Современные подходы к лечению хронической крапивницы

Аллергология
Артишевский С.Н.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Современные подходы
к лечению хронической
крапивницы
Одной из актуальных проблем современной медицины, которую
приходится решать врачам, причем не всегда успешно, является хроническая крапивница.
Под крапивницей понимают распространенное заболевание, характеризующееся образованием на коже зудящих волдырей, представляющих собой отек сосочкового слоя дермы.
По данным эпидемиологических исследований, крапивница является одним из самых распространенных заболеваний и встречается хотя
бы один раз в жизни у 15–25% населения. Причем у 70–75% заболевание
протекает остро, а у 25–30% приобретает хронический характер [2].
В соответствии с рекомендациями Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААКИ) принято подразделять крапивницу на:
1. Аллергическую:
ƒ IgE-опосредованная (при поллинозе по типу перекрестной пищевой);
ƒ не IgE-неопосредованная (при сывороточной болезни);
2. Неаллергическую (хроническую крапивницу).
При этом крапивница считается хронической, если продолжительность заболевания составляет не менее 6 недель [3, 5]. По характеру течения хроническая крапивница подразделяется на:
ƒ постоянную – симптомы проявляются ежедневно;
ƒ рецидивирующую – длительность ремиссии больше длительности
обострения.
Выделяют следующие основные клинические формы хронической
крапивницы [5]:
ƒ идиопатическая – 75–80%;
ƒ физические крапивницы – 10–15%;
ƒ другие формы крапивниц, включая аллергическую – 5%.
„ ЭТИОЛОГИЯ
С точки зрения этиологии существует ясность только с факторами,
вызывающими физические крапивницы (холод, тепло, контакт с водой
и т.д.). В большинстве же случаев (85–95%) истинная причина хрониче«Рецепт» № 5 (67), 2009
137
Популяционные
исследования
установили, что
распространенность
хронической
крапивницы
составляет от 0,1
до 3%, в Германии,
например, около
1,3% [10]. Кроме
того, если острой
крапивницей в равной
степени болеют
мужчины и женщины,
то хроническая
встречается чаще
среди городского
населения женского
пола в возрасте 20–40
лет [1, 5].
Современные подходы к лечению хронической крапивницы
ской крапивницы остается неизвестной [3, 14]. Однако часто клинические проявления хронической крапивницы ассоциируются с некоторыми заболеваниями [1, 4, 13]:
ƒ инфекционные заболевания (бактериальные, вирусные, грибковые);
ƒ паразитарные инвазии;
ƒ патология ЖКТ (гастриты, колиты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ДЖВП, холециститы);
ƒ эндокринная патология (сахарный диабет, тиреотоксикоз, тиреоидит);
ƒ аутоиммунная патология (СКВ, ревматоидный артрит, дерматомиозит);
ƒ онкопатология (лимфопролиферативные заболевания, опухоли печени, кишечника, легкого).
„ ПАТОГЕНЕЗ
Общим звеном патогенеза для всех форм крапивниц является активация тучных клеток с последующей дегрануляцией. Установлен феномен
преходящей гиперреактивности тучных клеток кожи при хронической
крапивнице под влиянием различных факторов. Выделяют иммунные и
Ряд факторов
неиммунные механизмы активации тучных клеток. Иммунная активация
неиммунной природы
опосредуются: IgE, цитокинами и анафилатоксинами (С3а, С5а).
(рентгенконтрастные
В последние десятилетия сформировались теория об аутоиммунвещества, яды
ном генезе хронической крапивницы. По данным зарубежных авторов
животного
у 30–52% больных с хронической крапивницей выявляются функциопроисхождения,
нальные специфические антитела к высокоаффинному IgE-рецептору
физические факторы,
тучной клетки (анти-FcεRIα антитела) и IgE [8]. В экспериментах in vitro и
НПВС, особенно
in vivo доказана способность аутоантител активировать тучные клетки
аспирин, эстрогены
[12]. Эти данные изменили подходы к диагностике и лечению тяжелых
и т.д.) обладают
форм хронических крапивниц.
способностью прямого
Кроме того, усиливать клинические проявления крапивницы могут
повреждающего
неспецифические факторы – триггеры: стресс, алкоголь, предменструдействия на клеточные
альный период, ОРВИ и др. [3].
мембраны тучных
клеток и вызывают их
дегрануляцию [1, 14].
„ КЛИНИКА
Основным клиническим проявлением хронической крапивницы
является волдырь. Волдырь – это бесполостной элемент, возникающий
над поверхностью кожи, бледнеющий при надавливании, сопровождающийся кожным зудом и бесследно исчезающий в течение суток. Сыпь
может иметь любую локализацию, включая волосистую часть головы и
шею, и проходит без образования вторичных элементов. Особенностью
сыпи при хронической крапивнице является:
ƒ наличие немногочисленных единичных элементов;
ƒ относительно длительно сохраняется на коже;
ƒ усиление высыпаний и зуда в вечернее и ночное время.
Наличие суточного паттерна высыпаний объясняется усилением
синтеза гистамина и повышения чувствительности к нему кожи в вечернее время после 19.00 [2, 14]. Зависимость тяжести заболевания от выраженности клинических проявлений представлена в таблице 1.
При сумме баллов от 0 до 2 течение заболевания считается легким,
от 3 до 4 – средней тяжести, а 5-6 – тяжелым [5].
138
Аллергология
Таблица 1
Оценка степени тяжести хронической крапивницы
Баллы
0
1
2
3
Количество волдырей/24 ч
отсутствуют
<20
20-50
>50
Зуд
отсутствует
легкий
умеренный
выраженный
Вне зависимости от генеза клинические симптомы хронической
крапивницы всегда идентичны. В то же время имеются многочисленные
свидетельства о более тяжелом течении аутоиммунной формы крапивницы и не эффективности антигистаминных препаратов.
Кроме того, у 48–50% больных хроническая крапивница сопровождается развитием рецидивирующих отеков Квинке с возможным вовлечением в процесс слизистых оболочек и развитием асфиксии.
Считается, что острая крапивница разрешается в течение нескольких дней, физические виды крапивниц, за редким исключением, – до
нескольких часов (2–3 часа), а хроническая крапивница разрешается в
течение нескольких лет (средняя продолжительность заболевания 2,5
года, а средняя продолжительность обострения более 6-и месяцев).
Кроме того, в течение жизни у 50% больных возникает хотя бы один рецидив заболевания [1, 11].
На прогноз при хронической крапивнице влияют ряд факторов:
ƒ возраст больного – чем старше, тем хуже;
ƒ сочетание крапивницы с отеками Квинке – неблагоприятно;
ƒ длительность заболевания – чем больше болеет, тем хуже прогноз.
„ ДИАГНОСТИКА
Диагностика хронической крапивницы осуществляется на основе
международного консенсуса, принятого в 2009 году. Выделяют следующие основные аспекты:
ƒ сбор аллергологического анамнеза;
ƒ физикальное обследование;
ƒ лабораторно-диагностические методы.
При сборе аллергологического анамнеза необходимо уточнить характер высыпаний, их локализацию, продолжительность наличия элементов сыпи, суточный паттерн высыпаний и факторы, провоцирующие
обострение.
В основе хронической крапивницы лежат, в основном, не-IgEопосредованные механизмы, поэтому распространенность атопии у таких больных не превышает таковую в популяции и проводить рутинное
аллергологическое обследование (кожные пробы) нецелесообразно
без существенных на то показаний [3, 5, 14].
В то же время протокол обследования при хронической крапивнице
требует проведения всестороннего обследования для выявления клинически ассоциированной патологии: ЖКТ (УЗИ ОБП, ФГДС с биопсией
на Helicobacter pylori), системных заболеваний (ревмопробы, специфические антитела), вирусных инфекций (гепатитов, герпетической), эндокринной патологии (УЗИ щитовидной железы, тиреоидный статус), пара«Рецепт» № 5 (67), 2009
139
Диагностика
уртикарных элементов
при физикальном
осмотре, как
правило, не вызывает
затруднений.
Современные подходы к лечению хронической крапивницы
Дифференциальная
диагностика
Следует проводить с
рядом заболеваний:
уртикарный васкулит,
мультиформная
эритема, буллезный
пемфигоид,
герпетиформный
дерматит, чесоткой. В
сложных случаях для
уточнения диагноза
показано проведение
биопсии кожи.
Гипоаллергенная
диета запрещает
употреблять: цельное
молоко, курицу
и яйцо, рыбу и
морепродукты, кофе
и шоколад, сладости
и цитрусовые, орехи
и мед, алкоголь,
крашенные напитки,
овощи и фрукты.
Таким больным
показаны: нежирные
сорта говядины на
вторичном бульоне,
каши, сухари без
добавок, бананы,
овощи и фрукты
светлой окраски,
кисломолочные
продукты.
Только строгая
самодисциплина
пациентов позволяет
добиться успеха.
зитарных инфекций (бактериологическое исследование фекалий, выявление антител к паразитам), лимфопролиферативных заболеваний и т.д.
При подозрении на аутоиммунные механизмы заболевания больным проводят иммунологическое исследование в два этапа: на первом –
внутрикожная проба с аутологичной сывороткой, и при положительном
результате на втором – тест гистаминолиберации базофилов здоровых
доноров с сывороткой крови больных хронической крапивницей [7, 12].
Последний этап этой схемы диагностики аутоиммунной крапивницы в
Республике Беларусь не проводится.
„ ЛЕЧЕНИЕ
В соответствии с международным консенсусом по лечению хронической крапивницы от 2009 года выделяют следующие основные аспекты успешной индукции ремиссии хронической крапивницы:
ƒ обучение пациента;
ƒ нелекарственная терапия (гипоаллергенная диета);
ƒ фармакотерапия.
Учитывая, что заболевание протекает длительно, необходимо сразу
ориентировать пациента не на достижение быстрого результата, а на
попытку установления контроля над течением заболевания и устранения зуда. Кроме того, пациент должен стараться избегать воздействия
триггеров (алкоголя, стрессов, приема НПВС, особенно аспирина, перегрева тела и т.д.).
Крайне редко удается идентифицировать истинную причину заболевания и в таких случаях ее исключение приносит разительный
клинический эффект. Чаще в основе хронической крапивницы лежат
не-IgE-опосредованные механизмы (псевдоаллергические реакции)
на различные пищевые продукты, добавки и красители [15]. Особенно
выражены эти реакции при хронической воспалительной патологии
в ЖКТ (гастриты, колиты, эрозии, язвы, холециститы), поскольку через
воспаленную слизистую легче всасываются различные аллергены [4,
13]. С этой целью больным с хронической крапивницей назначают гипоаллергенную диету на срок от 21 дня до 6-и месяцев с обязательным
ведением пищевого дневника и постепенным расширением рациона
питания. Считается, что за 3 недели строгой диеты слизистая оболочка
полностью восстанавливается и обеспечивает надежную барьерную
функцию.
Базисной терапией хронической крапивницы является назначение
системных антигистаминных препаратов [1, 6, 14]. Общеизвестно, что все
антигистаминные препараты подразделяют на две большие группы:
ƒ седативные антигистаминные препараты (H1): хлорфенирамин (супрастин), клемастин (тавегил), хифенадин (фенкарол) и т.д.
ƒ неседативные антигистаминные препараты (Н1): лоратадин (кларитин), цетиризин (зиртек, парлазин, аллергкапс), эбастин (кестин),
фексофенадин (телфаст), дезлоратадин (эриус).
Применение классических антигистаминных препаратов ограничивается рядом их свойств:
1. Высокая липофильность позволяет им легко проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать сонливость головокружение,
угнетение ЦНС.
140
Аллергология
2. Низкая селективность сопровождается антихолинергическими эффектами: сухость слизистых оболочек, задержка мочи, сердцебиение и т.д.
3. Тахифилаксия характеризуется снижением эффективности препарата через 5–7 дней от начала приема и требует его замены на препарат другой химической структуры.
Единственным преимуществом классических антигистаминных препаратов является наличие парентеральных форм введения, что позволяет практически сразу получить необходимый клинический эффект.
Все это и позволяет использовать седативные антигистаминные препараты для лечения острой крапивницы и тяжелых обострений хронической в течение первой недели заболевания.
Новые неседативные антигистаминные препараты лишены всех
указанных недостатков: не проникают через гематоэнцефалический барьер, высокоселективны, к ним не развивается тахифилаксия. Однако у
ряда препаратов этой группы при превышении среднетерапевтических
доз возможно развитие кардиотоксических эффектов в виде желудочковой тахикардии. Это возможно при совместном их назначении с лекарственными препаратами, также метаболизирующихся системой цитохромов Р450 (антибиотики – макролиды, противогрибковые препараты
производные кетоконазола – имидазол и грейпфруктовый сок) [3, 6].
Важным преимуществом неседативных препаратов является длительный период полувыведения, что позволяет их использовать однократно в сутки. Поэтому их считают «золотым стандартом» или препаратами первого выбора в лечении хронической крапивницы на протяжении длительного времени (недель, месяцев). Необходимо заметить,
что эффективность антигистаминных препаратов выше, если их прием
адаптирован к суточному паттерну высыпаний.
Кроме того, для усиления проводимой терапии можно использовать
Н2-антигистаинные препараты (циметидин, ранитидин) коротким курсом 2–4 недели и только совместно с Н1-антигистаминными препаратами. Хотя некоторыми авторами такая схема считается неоправданной.
В европейских странах в схемах лечения хронической крапивницы
используются антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст и др.). К сожалению, в нашей стране пока они не получили широкого распространения в клинической практике.
В тяжелых случаях и при отсутствии эффекта от антигистаминных
препаратов для лечения крапивницы прибегают к назначению системных кортикостероидов. Механизм действия кортикостероидов
обусловлен подавлением воспалительной реакции (синтеза цитокинов,
интерлейкинов) и стабилизации мембран тучных клеток. Учитывая, что
при их отмене возможно обострение заболевания, а при длительном
приеме – серьезные осложнения, рекомендуется использовать данные
препараты коротким курсом (5–7 дней) в среднесуточной дозировке
преднизолона 1–2 мг/кг в сутки.
Наибольшие сложности возникают при ведении больных с аутоиммунной крапивницей. Для этой формы характерно длительное упорное
течение заболевания с выраженным зудом и низкой эффективностью
антигистаминных препаратов. В таких случаях назначают системные
кортикостероиды. С целью купирования обострения таким больным
«Рецепт» № 5 (67), 2009
141
Современные вновь
синтезированные
неседативные
антигистаминные
препараты
(дезлоратадин,
фексофенадин,
цетиризин) не
подвергаются
биотрансформации
в печени и лишены
этого недостатка.
Кроме того, они
подавляют хемотаксис
эозинофилов и
тучных клеток в очаг
аллергического
воспаления
и уменьшают
инфильтрацию тканей,
что особенно ценно.
Современные подходы к лечению хронической крапивницы
1-ый шаг. Высокий уровень качества жизни.
Неседативные антигистаминные препараты.
нет эффекта
через 2 недели
2-ой шаг. Средний уровень качества жизни.
Увеличить дозу неседативных антигистаминных препаратов.
нет эффекта
через 1–4 недели
3-ий шаг. Низкий уровень качества жизни.
Добавить антилейкотриеновые препараты или поменять антигистаминный препарат.
Возможен короткий курс системных кортикостероидов (3–7 дней).
нет эффекта
через 1-4 недели
4-ый шаг. Очень низкий уровень качества жизни.
Добавить циклоспорин А, Н2-антигистаминные препараты, анти-IgE (Омализумаб)
Возможен короткий курс системных кортикостероидов (3–7 дней).
Схема 1
Алгоритм лечения хронической крапивницы по рекомендациям ЕААИ 2009 год
обоснованно проведение плазмофереза с целью удаления циркулирующих аутоантител. Кроме того, в очень тяжелых случаях показано назначение цитостатиков (циклоспорина А) с иммуносупрессивной целью
или введение внутривенного иммуноглобулина [3, 6, 9].
В соответствии с последними рекомендациями Европейской академии аллергологии и иммунологии (ЕААИ) от 2009 года рекомендован 4-х
шаговый алгоритм лечения хронической крапивницы (схема 1).
Как видно из схемы, в европейских странах широко используются
анти-IgE препараты (Омализумаб), которые особенно эффективны при
хронической идиопатической крапивнице, холинергической, холодовой и солнечной крапивницах.
Подводя итог выше сказанному, нельзя забывать о терапии сопутствующей патологии (ЖКТ, особенно с Helicobacter pylori, гельминтозах,
эндокринной системы и т.д.), без успешного лечения которой невозможно добиться индукции ремиссии хронической крапивницы. В целом
весь комплекс мер по диагностике и лечению хронической крапивницы является очень затратным и трудоемким мероприятием, и требует
согласованных действий не только аллергологов и дерматологов, но и
врачей смежных специальностей: гастроэнтерологов, эндокринологов
и др.
142
Аллергология
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Горячкина Л.А., Ненашева Н.М., Борзова Е.Ю. Острая и хроническая крапивница и отек
Квинке: учебное пособие. – М., 2003. – 47 с.
2. Горячкина Л.М., Борзова Е.Ю. Крапивница и отек Квинке. / сб. ст.: Атопический дерматит и
другие проявления кожного процесса. – М., 2003. – С. 41–49.
3. Крапивница и ангиотек: рекомендации для практических врачей. / Российский национальный согласительный документ. – М.: Фармус Принт Медиа, 2007. – 54 с.
4. Buhner S, Reese I, Kuehl F, Lochs H, Ziberbier T. Pseudoallergic reactions in chronic urticaria are
associated with altered gastroduodenal permeability. // Allergy 2004; Vol. 59: p. 1118–1123.
5. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis urticaria. // Allergy.
2009; Vol. 64: p. 1417–1426.
6. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. // Allergy. 2009; Vol. 64: p. 1427–
1443.
7. EAACI/GA2LEN task force consensus report: the autologous serum skin test in urticaria. // Allergy.
2009; Vol. 64: p. 1256–1268.
8. Fiebiger E, Hammerschmid F, Stingl G, Maurer D. AntiFcepsilonRIalpha autoantibodies in
autoimmunemediated disorders. Identification of a struturefunction relationship. // J Clin
Invest. 1998 Jan 1; Vol. 101 (1): p. 243–51.
9. Grattan CE, ODonnell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, Kobza Black A, Greaves MW.
Randomized doubleblind study of cyclosporine in chronic idiopathic urticaria. // Br J Dermatol.
200 Aug; Vol. 143 (2): p. 365–72.
10. Mlynek A, Margerl M, Hanna M, Lhachimi S, BaiardiniI, Canonica G et al. Thr German version
of the chronic urticaria quality-of-life-questionnaire (CU-Q2oL):Validation and initial clinical
findings. // Allergy. 2009; Vol. 64: p. 927–936.
11. ODonnell BF, Lawlor F, Simpson J, Morgan M, Creaves MW. The impact of chronic urticaria on the
quality of life. // Br J Dermatol. 1997 Feb; Vol. 136 (2): p. 197–201.
12. Sabroe RA, Grattan CE, Francis DM, Barr RM, Kobza Black A, Greaves MW. The autologous serum
skin test: a screenings test for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria. // Br J Dermatol.
1999 Mar; Vol. 140 (3): p. 446–52.
13. Wedi B, RaapU, kapp A. Chronic urticaria and infections. // Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004;
Vol. 4: p. 387–396.
14. Zuberbier T, Maurer M. Urticaria: current opinions about etiology, diagnosis and therapy. Acta
Derm Venereol 2007; Vol. 87: p. 196–205.
15. Zuberbier T, Chantraine-Hess S, Hartmann K, Czarnetzki BM. Pseudoallergen-free diet in the
treatment of chronic urticaria. A prospective study. Acta Derm Venereol 1995; Vol. 75: p. 484–
487.
«Рецепт» № 5 (67), 2009
143