метаболические факторы формирования патологических
реклама
Журнал анатомии и гистопатологии. – 2015. – Т. 4, № 2 УДК 581.17: 577.121.7 © Л. Н. Цветикова, Д. Ю. Бугримов, Н. В. Лобеева, 2015 МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗМЕНЕНИЕМ ОКСИДАТИВНОГО СТАТУСА Л. Н. Цветикова, Д. Ю. Бугримов, Н. В. Лобеева ГБОУ ВПО “Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко” Минздрава РФ, г. Воронеж, Россия В статье представлен обзор литературных данных, посвященных метаболическим факторам формирования патологических состояний, связанных с изменением оксидативного статуса. Дано общее представление о химической природе процесса свободнорадикального окисления, действия активных форм кислорода, основах повреждения клеточной мембраны и возможных последствиях нарушения дисбаланса в про- и антиоксидантной системе. Проведен анализ методов оценки окисдативного статуса. Ключевые слова: окисдативный стресс, антиоксидантная система, методы оценки оксидативного статуса. © L. N. Tsvetikova, D. Yu. Bugrimov, N. V. Lobeeva, 2015 Voronezh N. N. Burdenko State Medical University Metabolic Factors of Pathological Conditions Formation Associated with Oxidative Status Changes The article presents a review of literature data devoted metabolic factor in the formation of pathological conditions associated with changes in oxidative status. A general view of the chemical nature of the process of free radical oxidation, action of reactive oxygen species, damage to the foundations of the cell membrane and the possible consequences of a breach of imbalance in pro- and antioxidant system. The analysis methods for assessing oxidative status has been done. Keywords: oxidative stress, system оf antioxidants, evaluation methods oxidative status. Прооксидантная система Свободные радикалы (СР) представляют собой молекулы или такие их структурные фрагменты, на внешней орбитали атомов которых располагается неспаренный электрон. При заполнении внешней орбитали атома или молекулы электронами частица вещества приобретает более или мене выраженную химическую стабильность, тогда как при наличии в орбитали всего лишь одного электрона в силу оказываемого им влияния – некомпенсированного магнитного момента и большой подвижности электронов в пределах молекулы – химическая активность вещества резко повышается. СР проявляют свойство отнимать недостающий электрон от других молекул, что придает им повышенную реакционную способность. Свободные радикалы могут быть электронейтральными частицами, либо частицами, несущими отрицательный или положительный заряды [18]. Свободно-радикальное окисление (СО) – один из фундаментальных процессов, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность организма [5]. СО участвует в обмене веществ, модификации клеточных мембран, обеспечивает защитные 14 функции организма, детоксикацию чужеродных соединений, микробицидное, иммуномодулирующее действие, передачу информации, адаптацию организма к воздействию факторов среды. В тоже время в живом организме СО служит одним из ведущих механизмов клеточной патологии, лежащим в основе многих заболеваний, включая сердечнососудистые, рак, аутоиммунные болезни, хронические воспаления, различные заболевания нервной системы и другие [8, 12, 20, 21]. Ключевое место в свободнорадикальной патологии (СР-патологии) занимают активные формы кислорода (АФК): супероксидный анион-радикала (О2•−), гидроксил-радикал (ОН•), оксид азота (NO), а также потенциальные эндогенные прооксиданты, такие, как пероксид водорода (Н2О2), синглентный кислород, гипохлорная кислота, пероксинитрит и др., которые инициируют СО и образование первичных и вторичных продуктов пероксидного окисления липидов (ПОЛ): гидроперекисей (ГП), диеновых конъюгатов (ДК), малонового диальдегида (МДА) и др. [8, 30]. АФК образуются при воспалении лейкоцитами с помощью мембраносвя- Л. Н. Цветикова, Д. Ю. Бугримов, Н. В. Лобеева занной NADPH-оксидазы, миелопероксидазой нейтрофилов, эозинофильной пероксидазой и NO-синтетазой [21]. NO• выполняет роль нейромедиатора и принимает участие в регуляции скорости кровотока [27]. Фагоциты и макрофаги разрушают поврежденные, старые или иммунологически несовместимые клетки, а также способствуют уничтожению злокачественных клеток и клеток, пораженных вирусами [37]. СР образуются в дыхательной цепи митохондрий (МТХ) в монаминооксидазной реакции, протекающей на внешней митохондриальной мембране [1, 24, 30] в реакциях микросомального окисления с участием цитохрома Р-450 [39]. Интенсивность генерации АФК зависит от степени восстановления молекулы О2 до воды в МТХ. Наряду с полным, четырехвалентным восстановлением молекулы О2 до воды в аэробных клетках происходит неполное его восстановление с последовательным образованием О2•−, Н2О2 и ОН•. Одноэлектронное восстановление кислорода с образованием O2•− происходит главным образом на III комплексе ЭТЦ [32, 40]. В присутствии ионов двухвалентного железа и O2- происходит образование ОН•: Н2О2 + Fe2+ → НО+OH- + Fe3+ (реакция Фентона) Н2О2 + O2- → HO+OH- + О2 (реакция Хабер-Вайса) НОСl + O2- → HO+Сl- + О2 При окислении липидов образуются липидные перекиси (LOOH), которые затем разлагаются до липоксильных радикалов (LO) [19, 58]. ОН может воздействовать на пуриновые и пиримидиновые основания, а также на остатки рибозы и дезоксирибозы [50]. O2- – более избирательным действием, взаимодействуя с гуаниновыми основаниями, в результате чего образуются окисленные производные, в том числе и 8-гидроксигуанин. Радикалы, образующиеся при ПОЛ (RO2, RO) также повреждают молекулы ДНК. Митохондриальная ДНК подвергается окислительному действию АФК в большей степени, чем ядерная. Модификация ДНК при СО приводит к появлению мутаций [35, 41, 56]. Окисление липидов, входящих в состав клеточных мембран, приводит к нарушению их структурной целостности, что может вызвать повреждение мембраносвязанных белков. Продукты ПОЛ инактивируют мембранные рецепторы, принимающие непосредственное участие в поддержании ионного гомеостаза клетки [24, 36]. В митохондриях могут повреждаться как ферменты матрикса, так и компоненты дыхательной цепи. При стимуляции ПОЛ спектр фосфолипидов клеточных мембран изменяется таким образом, что они обогащаются фосфатидилхолином и сфингомиелином, которые являются наиболее устойчивыми к окислению [7]. ПОЛ представляет собой важнейший универсальный механизм обновления мембранных липидов, в результате которого удаляются легко окисляющиеся липиды фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол. Поэтому в мембранах возрастает доля упорядоченных липидов с ограниченной подвижностью. Вязкость мембраны повышается. Отрицательный заряд на поверхности мембраны повышается в связи с тем, что вторичные продукты ПОЛ (альдегиды, кетоны, эпоксиды) несут карбонильные и карбоксильные группы. При этом проницаемость плазматических и внутриклеточных мембран резко изменяется для ионов, неэлектролитов и даже макромолекул. Это приводит к потере митохондриями способности осуществлять синтез АТФ, и клетка оказывается в условиях энергетического голода, а также к уменьшению стабильности липидного слоя, что может привести к электрическому пробою мембраны собственным мембранным потенциалом. Электрический пробой приводит к полной потере мембраной ее барьерных функций [9, 29]. Липиды клеточной мембраны являются гидрофобными, сосредоточиваются в середине липидного слоя, став в результате такого процесса гидрофильными, оказываются на поверхности мембраны, что приводит к ее структурной дезорганизации, т.е. к мембранной патологии. Из мембраны исчезают лeгкooкиcляeмыe фосфолипиды (кeфaлины и сфенгозины), обусловливающие текучесть, малую микpoвязкocть клетки, в результате чего мембрана обогащается насыщенными, 15 Метаболические факторы формирования патологических состояний, связанных с изменением … малоподвижными фосфолипидами и “стареет”. При взаимодействии МДА с аминогруппами ФЛ образуются конечные продукты ПОЛ – основания Шиффа. Это соединения довольно плотной структуры, вызывающие нарушение фильтрационной функции клубочков почек, артериоло- и пневмосклероз. СО сопровождается окислением белков. В активных центрах ферментов могут окисляться SH-группы (тиоловые, сульфгидрильных групп) либо сами аминокислоты [8, 55]. Карбонильные интермедиаты (глиоксаль, метилглиоксаль, 3деоксиглюкозон) обеспечивают окислительное гликирование белков, формируя конечные продукты неферментативного гликозилирования, которые связываясь с рецепторами на клеточной мембране, могут вызывать прооксидантное состояние в клетках эндотелия, характеризующееся активацией пострецепторного сигнала, генерацией внутриклеточных супероксидных радикалов и активацией экспрессии генов [21, 25, 33]. Все эти факторы влияют на структурное состояние и функциональную активность мембраносвязанных ферментов (АТФ-аз, родопсина, ацетилхолинэстеразы, фосфолипаз) [10, 14]. Оразование АФК приводит к обновлению липидных и белковых компонентов мембран, синтезу ряда биологически активных веществ (простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов), предупреждает злокачественную трансформацию клеток. Вместе с тем, метаболиты СО способствуют агрегации тромбоцитов, усилению синтеза простагландинов, разрушению клеточных мембран и повышению их проницаемости (формирование цитолиза), выходу факторов свертывания крови, подавлению деления и регенерации клеток. Изменение структурного состояния мембраны приводит к нарушению сродства мембранных рецепторов к гормонам [2, 15]. Совокупность всех этих процессов определяет физиологическое проявление различных патологических состояний организма [4, 6, 28, 45]. Поврежденные макромолекулы либо подвергаются репарации, либо уничтожаются, однако темпы репарации отстают от темпов появления нарушений, и в ходе онтогентического развития в орга- 16 низме накапливаются поврежденные молекулы [44, 51]. Накопление неисправимых повреждений макромолекул может приводить к смерти клетки либо по пути некроза, либо по пути апоптоза. Во время некроза наблюдается потеря целостности всех клеточных мембран, включая плазматическую, митохондриальную, пероксисомальную и лизосомальную. После этого происходит разрыв мембран клетки и выход ее содержимого в окружающую среду. Таким образом, затрагиваются и все окружающие клетки, так как наружу попадают лизосомальные ферменты и различные прооксиданты, включая ионы металлов с переменной валентностью. В отличие от некроза, на ранних стадиях апоптоза наблюдается конденсация и фрагментация хроматина. Кроме этого, наблюдается нарушение структуры цитоскелета, фрагментация ядра и распад клетки на апоптотические тельца, в результате чего не происходит нарушения целостности лизосомальной и митохондриальной мембран и высвобождения содержимого органелл в окружающую среду [57]. Антиоксидантная система Все живые организмы (за исключением облигатных анаэробов) обладают рядом наследуемых, генетически детерминированных антиокислительных систем (АОС). Процессу запуска и развития свободными радикалами ПОЛ в организме противостоит система защиты, которая во многом реализуется путем детоксикации потенциально опасных АФК (супероксидного анион радикала и перекиси водорода) с участием ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, что позволяет предотвратить образование весьма реакционноспособного гидроксилрадикала. В случае, если функциональная активность антиоксидантной системы оказывается не способной “противостоять” темпу образования продуктов СО, возникает оксидативный или окислительный стресс. К биохимическим проявлениям окислительного стресса относят повышение уровня в крови уровня супероксидных радикалов и малонового диальдегида (как Журнал анатомии и гистопатологии. – 2015. – Т. 4, № 2 проявление увеличения активности перекисного окисления липидов), снижение содержания аскорбиновой кислоты, повышение активности фосфолипазы А2 и эластазы сегментоядерных лейкоцитов. Активация ферментов антиоксидантной защиты – супероксиддисмутазы, каталазы, глютатионпероксидазы – наблюдается на начальных стадиях заболевания, а затем их активность быстро снижается. Антиоксиданты имеют подвижный атом водорода и поэтому реагируют со СР и с инициаторами СО. Подвижность атома водорода обусловлена нестойкой связью с атомами углерода (С-Н) или серы (S-Н). В результате взаимодействия возникают малоактивные радикалы самого антиоксиданта, гидроперекиси разлагаются без диссоциации на активные радикалы, образуются комплексоны с металлами переменной валентности. Ряд антиоксидантов не обрывает, а замедляет продолжение цепи, т.е. обладает пролонгирующим действием [34]. Супероксиддисмутаза (СОД) – один из основных внутриклеточных ферментов АОС. Представляет собой группу металлоферментов, катализирующих реакцию дисмутации O2•−, что обеспечивает поддержание их концентрации в клетке на низком уровне. Механизм функционирования СОД включает последовательное восстановление и окисление ионов металла переменной валентности в активном центре фермента. Существует несколько изоферментов СОД, отличающихся строением активного центра Cu-, Zn-, Mn-, Fe-СОД. Для каталитической активности фермента нужны ионы меди [59]. Ионы цинка выполняют структурную роль, обеспечивая конформацию белка, необходимую для работы активного центра фермента [42]. Mn-СОД локализована в митохондриях печени и миокарда эукариот, вблизи анионных каналов. Железо-содержащая СОД обнаружена только у прокариот. Каталаза – гемсодержащий фермент, разрушающий H2O2 без участия акцепторов кислорода, а донором электронов служит сам H2O2. Молекула каталазы состоит из 4 одинаковых субъединиц, образующих тетраэдр, и содержит четыре гемовых группы на одну молекулу фермента. Локализуется в основном в пероксисомах, частично – в микросомах и в меньшей мере – в цитозоле. Фермент не имеет высокого сродства к Н2О2 и не может эффективно обезвреживать это соединение при низких концентрациях, имеющихся в цитозоле. В пероксисомах, где концентрация Н2О2 высока, каталаза активно разрушает его [23]. Каталаза содержится во всех органах и тканях организма, но свою наивысшую активность она проявляет в печени. Разложение H2O2 каталазой осуществляется в два этапа: Fe3+-каталаза + 2 H2O2 → окисленная каталаза + H2O2 → Fe3+-каталаза + H2O2 + O2. При этом в окисленном состоянии каталаза работает как пероксидаза. Субстратами в пероксидазной реакции могут быть этанол, метанол, формиат, формальдегид и другие доноры водорода. Следует отметить, что около 0.5% кислорода, образующегося в результате разложения Н2О2, возникает в возбужденном, синглетном состоянии и таким образом в процессе разложения Н2О2 вновь генерируются АФК. Активности каталазы и СОД коррелируют между собой, что может быть связано с переключением потока электронов с одной цепи транспорта на другую. В этих условиях СОД и каталаза действуют как звенья одной системы утилизации кислорода, размещенные в разных участках клетки. Глутатион (GSH) синтезируется в печени, откуда транспортируется в различные органы и ткани. GSH, может функционировать как антиоксидант несколькими способами: химически взаимодействовать с 1О2, O2•−, ОН•; на прямую разрушать СР; стабилизировать мембранную структуру перемещением ацилпероксидов, образующихся путем ПОЛ [17]. GSH является коферментом ряда ферментов, активность которых основана на изменении редокс-потенциала глутатиона. Активность ГП и скорость утилизации Н2О2 напрямую зависят от концентрации GSH в клетке. Конъюгирование ксенобиотиков и удаление пероксидов липидов клеточных мембран, осуществляемое ГТ, не происходит без GSH [16]. GSH необходим для поддержания реакций аскорбатглутатионового цикла, связанного с нейтрализацией Н2О2. Здесь его основная роль, как восстанавливающего агента, заключается в рециклировании аскорбиновой кислоты от окисленной до восстанов- 17 Л. Н. Цветикова, Д. Ю. Бугримов, Н. В. Лобеева ленной формы с помощью фермента дегидроаскорбатредуктазы. Основной же пул GSH поддерживается ГР, которая, является неотъемлемым элементом этого цикла [31]. Разнообразные и очень важные функции глутатиона связаны с наличием в молекуле SH-группы, принадлежащей остатку цистеина [53]. Окисляясь по SH-группе, он становится участником многих важных процессов. GSH во многих реакциях является донором атомов водорода, при этом из двух молекул при окислении образуют димер через дисульфидную связь, который является окисленной формой глутатиона (GSSG). Глутатионпероксидаза (ГП) инактивирует Н2О2 и органических гидроперекисей происходит в следующих реакциях: 2GSH + Н2О2 → GSSG + 2Н2О, 2GSH + ROOH → GSSG + ROH + Н2О. ГП катализирует реакцию восстановления гидроперекиси с помощью глутатиона, обладает широкой субстратной специфичностью по отношению к гидроперекисям, но абсолютно специфична к глутатиону. Глутатионредуктаза (ГР) поддерживает уровень активного глутатиона путем восстановления его дисульфидной формы с помощью NАDРН как донора водорода: GSSG + 2NАDРН → 2GSH + 2NАDР Донором электронов служит NADPH, образование GSH в отсутствии восстановительных эквивалентов активирует трансмембранную ЭТЦ, которая использует цитоплазматические доноры электронов [49, 54]. Глутатионтрансфераза (ГТ) выполняет защитную функцию клеток печени от ксенобиотиков и продуктов ПОЛ посредством их восстановления при участии глутатиона, использующих его для конъюгации с гидрофобными соединениями и восстановления органических перекисей [47]. GSH, ГП, ГТ, ГР и NАDРН образуют глутатионовую антиоксидантную систему, в которой ГР и NАDРН необходимы для восстановления GSSH и, следовательно, рециклирования GSH. Эта система особенно важна при окислительном стрессе, т.е. при накоплении АФК, который вызывается гипербарическим кислородом, ионизирующим излучением и многими ксенобиотиками-пероксидантами. 18 α-Токоферол – инактивирует радикалы жирных кислот. Около 50% клеточного токоферола локализовано в ядре, 30% – в мембранах митохондрий, 20% – в микросомальной мембране. Недостаток витамина Е способствует деструкции мембран и экскреции креатина с мочой. Витамин Е – мощный антимутаген, в физиологических концентрациях является регулятором тканевого дыхания [3]. Аскорбиновая кислота может выступать в качестве донора и акцептора ионов водорода благодаря наличию в структуре двух фенольных групп, ее антиоксидантные свойства характеризуются широким спектром инактивирующего действия на различные СР. Аскорбиновая кислота превосходит другие антиоксиданты плазмы крови в защите липидов. Мочевая кислота, как и аскорбат, способна вступать в обменные реакции с АФК, ингибировать ПОЛ, оказывает выраженный протективный эффект по отношению к Fe- и рН-индуцированному окислению аскорбата в сыворотке крови. β-Каротин – один из наиболее эффективных «тушителей» синглетного кислород. При взаимодействии с богатыми двойными связями β-каротиноидами 1О2 переходит в триплетное состояние. Одна молекула β-каротина способна инактивировать около 1000 молекул 1О2 [26]. Таурин – аминокислота, непосредственно реагирует с АФК, образуя менее реакционноспособные соединения и защищая, тем самым, клетки от повреждения [38, 52]. Эффективными “перехватчиками” радикалов являются фенольные антиоксиданты: простые фенолы, нафтолы и оксипроизводные других ароматических соединений, витамины Е и К, убихиноны, триптофан и фенилаланин, большинство растительных и животных пигментов (каротиноиды, флавоноиды, фенокарбоксильные кислоты) [11–12, 43, 48]. Соединения, хелатирующие ионы железа и других металлов с переменной валентностью, например, цитрат – трехосновная органическая оксикислота, широко распространенная в растительном мире, известная как интермедиат ЦТК. Антиоксидантные свойства определяются наличием у нее диссоциирующих карбоксильных групп [45]. Метаболические факторы формирования патологических состояний, связанных с изменением … Таблица Метаболические факторы формирования патологических состояний, связанных с изменением оксидативного статуса: возможные последствия, методы оценки Эндогенные факторы Образование АФК Экзогенные факторы Ферментативное звено Антиоксидантная система Неферментативное звено Молекулярные повреждения Последствия образования АФК Морфофункциональные изменения Клинические проявления Методы оценки оксидативного статуса (важное диагностическое и прогностическое значение имеет определение совокупности нескольких показателей про-и антиоксидантной системы) Спектрофотомерия или колориметрия Хемилюминесценция Цикл развития клетки Метаболические реакции Детоксикация Цитохром P 450 Фагоцитирующие клетки Ишемия/реперфузия Инфекции Лекарственные препараты Никотин Алкоголь Наркотики Ионизирующая радиация Травмы Психоэмоциональные стрессовые ситуации Супероксиддисмутаза Каталаза Глутатионпероксидаза Глутатионредуктаза Глутатионтрансфераза Глутатион Витамины A, Е ,С, К Мочевая кислота Церулоплазмин Трансферрин Гаптоглобины Металлотионин Карнозин Билирубин Гистидин Белки теплового шока Оксидативное повреждение белков, липидов, ДНК Повреждение мембраны органелл Повреждение клеточной мембраны Апоптоз Некроз Атеросклероз Злокачественные новообразования Нейродегениративные заболевания Старение Окисление белков (концентрация производных 2,4-динитрофенилгидразина) Окисление липидов (концентрация активных форм тиобарбитуровой кислоты, например, малонового диальдегида) Окисление ДНК (содержание 8-гидрокис-2диоксигуанозина) Определение активности ферментов антиоксидантной системы и уровня неферментативного антиоксидантного звена клетки Готовые тест системы для определения общей антирадикальной способности Определение интенсивности свободнорадикальных процессов и антиокислительной активности по светосумме и максимальной амплитуде свечения 19 Журнал анатомии и гистопатологии. – 2015. – Т. 4, № 2 продолжение таблицы Определения экспрессии митохондриальной супероксиддисмутазы и малонового диальдегида Метод полихромной окраски сафраниномО (Т) по Яцковскому А.Н., дающую возможность судить о клеточной активности по степени конденсации хроматина Содержания АФК Визуализация митохондрий и других внутриклеточных структур Изучение клеточного цикла Определение клеточной гибели Иммуногистохимия Цитофлуориметрия В таблице представлены некоторые метаболические факторы формирования патологических состояний, связанных с изменением оксидативного статуса и указаны возможные методы оценки антиоксидантного статуса. Список литературы 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 20 Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях / В.В. Ляхович [и др.] // Бюллетень СО РАМН. 2005. Т.118, №4. С. 7–12. Алмазов В.А. Роль гиперпероксидации липидов в нарушении структурной организации тромбоцитарных мембран / В.А. Алмазов, В.С. Гуревич, Л.В. Шатилина // Бюлл. экспер. биол. 1992. Т. 9. С. 265–267. Антиоксиданты и антигипоксанты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом / Е.А. Уклистая [и др.] // Южно-российский журнал. 1998. №4. С. 94– 98. Артюхов В.Г. Биологические мембраны (структурная организация, функции, модификация физико-химическими агентами) / В.Г. Артюхов, М.А. Наквасина. Воронеж: Изд-во ВГУ, 2000. 296 с. Афанасьев В.Г. К микрометоду определения лимонной кислоты в сыворотке крови с помошыо фотоэлектроколориметра / В.Г. Афанасьев, B.C. Зайцев, Т.И. Вольфсон // Лаб. дело. 1973. №4. С. 115–116. Болдырев А. А. Окислительный стресс и мозг / А. А. Болдырев // Соросовский Образовательный Журнал. 2001. Т. 7, вып. 4. С. 21–28. Бурлакова Е.В. Изменение структуры и состава липидной фазы биологических мембран при действии синтетических антиоксидантов. Влияние на передачу информационного сигнала на клеточном уровне/ Е.В. Бурлакова, А.П. Хохлов // Биологические мембраны. 1985. Т. 2. С. 557–561. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. 252 с. Владимиров Ю.А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран / Ю.А. Владимиров // Биофизика. 1987. Т. 32, вып. 5. С. 830–844. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика. 1991. Т. 29. C. 110– 122. Влияние витамина D3 и экдистерона на свободно-радикальное окисления липидов / А.И. Кузьменко [и др.] // Биохимия. 1997. Т.62, вып.6. С. 712–715. Воскресенский О.Н. Биоантиоксиданты – облигатные факторы питания / О.Н. Воскресенский, В.Н. Бобырев // Вопр. мед.химии. 1992. Т. 4. С. 21–26. Воскресенский О.Н. Перекиси липидов в живом организме / О.Н. Воскресенский, А.П. Левицкий // Вопр. мед.химии. 1970. Т. 16, вып. 6. С. 563–583. Горбунов Н.В. Влияние структурной модификации мембранных белков на липидбелковое взаимодействие в мембранах эритроцитов человека / Н.В. Горбунов // Бюлл. экспер. биол. 1993. Т. 11. С. 488–491. Иванов В.В. Соотношение интенсивности перекисного окисления липидов и рецепции инсулина в адипоцитах / В.В. Иванов, М.П. Стенникова // Вопр. мед.химии. 1993. Т. 11. С. 23–25. Керимов Б.Ф. Глутатиондефицитное состояние нервной ткани голодавших животных интенсифицирует пероксидное окисление липидов и окисление белковых SH групп / Б.Ф. Керимов // Укр. біохім. журн. 2004. Т. 76, № 1. С. 108–113. Кулинский В.И. Система глутатиона. Синтез, транспорт глутатионтрансферазы, глутатионпероксидазы / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Биомед. химия. 2009. Т.55, №. 3. С.255–277. Кунцевич Н.В. Оксидативный стресс – универсальный механизм повреждения клеток / Н.В. Кунцевич, Е.А. Стаханова, Л. Н. Цветикова, Д. Ю. Бугримов, Н. В. Лобеева 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. О.П. Шевченко // Лаборатория. 2012. № 3. С. 3–6. Ланкин В. З. Свободнорадикальные процессы в норме и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В. З. Ланкин, А. К. Тихазе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 2000. Т. 40, вып. №7. С.48–61. Ланкин В.З. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза / В.З. Ланкин, А.М. Вихерт, А.К. Тихазе // Вопр. мед.химии. 1989. № 3. С. 18–24. Лукомская И.С. Нейтральная глюкозидаза мочи человека как маркер повреждений почек / И.С. Лукомская, Т.П. Лавренева, Н.А. Томилина// Вопр. мед.химии. 1984. Т.4. С. 74–76. Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс при воспалении / Е.Б. Меньщикова, Н. К. Зенков // Успехи современной биологии. 1997. Т. 117. С. 155–171. Мирошниченко О.С. Биогенез, физиологическая роль и свойства каталазы / О.С. Мирошниченко // Биополимеры и клетка. 1992. Т8, №6. С. 3–9. Митохондрии как источники активных форм кислорода при окислительном стрессе / Д.С. Изюмов [и др.] // Биохимия. 2010. Т. 75, № 2. С. 149–158. Недосугова Л.В. Окислительный стресс при сахарном диабете типа 2 и возможности его медикаментозной коррекции: дис. … докт. мед. наук / Л.В. Недосугова. М., 2006. 356 с. Осипов А.Н. Активные формы кислорода и их роль в организме / А.Н. Осипов, О.А. Азизова, Ю.А. Владимиров // Успехи биол. химии. 1990. Т. 31, № 2. С. 180–208. Роль оксида азота в регуляции микроциркуляторного звена системы гемостаза (обзор литературы) / А. Е. Викторович [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. 2007. Т. 3, № 3. С. 39–44. Свободнорадикальное окисление и старение / В. Х. Хавинсон [и др.]. СПб.: Наука, 2003. 327 с. Скулачев В.П. Законы биоэнергетики / В.П. Скулачев // Соросовский Образовательный Журнал. 1997. №1. C. 9–14. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев // Соросовский Образовательный Журнал. 2001. Т. 7, № 6. С. 4–10. Толпыгина О.А. Роль глутатиона в системе антиоксидантной защиты (обзор) / О.А. Толпыгина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2012. Т.84, № 12. С. 178–181. Чеснокова Н.П. Общая характеристика источников образования свободных радикалов и антиоксидантных систем / Н.П. Чеснокова, Е.В. Понукалина, М.Н. Бизен- 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. кова // Успехи современного естествознания. 2006. № 7. C. 37–41. Advanced glycation end products (AGEs) induced activation of NF-κB is suppressed by alpha-lipoic acid in cultured endothelial cells/ A. Bierhaus [et al].// Diabetes. 1997. V. 46. P. 1481–1490. Antioxidants in therapy and preventive medicine / P. M. Dansette [et al.] //. N.Y.: Plenum press., 1990. 209 p. Barja G. Oxidative damage to mitochondrial DNA is inversely related to maximum life span in the heart and brain of mammals / G. Barja, A. Herrero // FASEB J. 2000. V. 14. P. 312–318. Changes in lipid environment decrease Na/K-ATPase activity in obstructive nephropathy / N. Brunskill [et al.] // Kidney Int. V. 39. P. 843–849. Changes in phagocyte activity in patients with ischaemic stroke / M. L. Alexandrova [et al.] // Luminescence. 2001. V. 16, № 6. P. 357–365. Cotgreave I.A. Host biochemical defense mechanisms against prooxidants / I.A. Cotgreave, P. Moldeus, S. Orrenius // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1988. V. 28. P. 189–212. Cytochrom P-450-mediated differential oxidative modification of proteins: albumin, apoliprotein E and CYP2E1 as targets / D.W. Choi [et al.] // J. Toxicol. Environ. Health A. 2004. V. 67. P. 2061–2071. Dhaunsi G. S. Peroxisomal participation in the cellular response to oxidative stress of endotoxin / G. S. Dhaunsi, I. Singh, C. D. Hanevold // Molec. cell. Biochem. 1993. V. 126, № 1. P. 25–35. Finkel T. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing / T. Finkel, N. J. Holbrook // Nature. 2000. V. 408. P. 239–247. Forman H. J. On the stability to bovine superoxide dismutase / H. J. Forman, I. Fridovich // The J. of Biol. Chem. 1973. V. 248, N 8. P. 2645–2649. Frei B. Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides and cholesterol as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion-dependent and independent oxidation / B. Frei, J.M. Gaziano // J. Lipid. Res. 1993. V. 34, № 12. Р. 2135–2145. Grune T. Degradation of oxidized proteins in mammalian cells / T. Grune, T. Reinheckel, K. J. Davies // The FASEB J. 1997. V. 11. P. 526–534. Gutteridge J. M. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damage / J. M. Gutteridge // Clinical Chemistry. 1995. V. 41, № 12. P. 1819–1828. Gutteridge J.M.C. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of tissue damages / J.M.C. Gutteridge // Clin. Chem. 1995. V. 41, № 12b. P. 1819–1828. 21 Метаболические факторы формирования патологических состояний, связанных с изменением … 47. Identification, characterization, and crystal structure of the Omega class glutathione transferases / P. G. Board [et al.] // J. Biol. Chem. 2000. V. 275, № 32. P. 24798–24806. 48. Krinsky N.L. Membrane antioxidants / N.L. Krinsky // Ann. N Y. Acad. Sci. 1988. V. 551. Р. 17–33. 49. Low activity of superoxide dismutase and high activity of glutathione reductase in erythrocytes from centenarians / H. R. Anderson [et al.] // Age and ageing. 1998. V.27, № 5. P.643–648. 50. Newcomb T. G. Mechanisms of mutagenicity of oxidatively-modified bases/ T. G. Newcomb, L. A. Loeb // In: Molecular Biology of Free Radicals in Human Disease. – London: Oica International. 1998. P. 139–166. 51. Newcomb T.G. Detection of tandem CC->TT mutations induced by oxygen radicals using mutation-specific PCR / T.G. Newcomb, K.J. Allen, L. Tkeshelashvili, L.A. Loeb // Mutat. Res. 1999. V. 427, №1. P. 21–30. 52. Pasantes-Morales H. Taurine protection of lymphablastoid cells from iron-ascorbate induced damage / H. Pasantes-Morales, C. Wright, G. Ganll // Biochem. Pharmacol. 1985. V. 34. Р. 2205–2207. 53. Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress / U. Keil [et al.] // Br. J. Pharmacol. 2006. 147, № 2. P. 199–208. 54. Platelet surface glutathione reductase – like activity / D. W. Essex [et al.] // Blood. 2004. V. 104, №5. P. 1383–1385. 55. Raha S. Mitochondria, oxygen free radicals, and apoptosis/ S. Raha, B.H. Robinson // Am J Med Genet. 2001. V. 106, № 1. P. 62– 70 56. Richter C. Normal oxidative damage to mitochondrial and nuclear DNA is extensive / C. 22 Richter, J.W. Park, B.N. Ames // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. V. 85. P. 6465–6467. 57. Vermes I. Molecular biology of apoptosis and programmed cell death / I. Vermes, C. Haanen, C. Rentelingsperser // In: Molecular Biology of Free Radicals in Human Disease. London: Oica International, Saint Lucia. 1998. P. 226–286. 58. Vladimirov Y. Studies of antioxidants with chemiluminescence / Y. Vladimirov, L. Packer, M. Traber // Molecular Mechanisms and Health Effects. - Proceedings of the International Symposium on Natural Antioxidants. 1996. P. 37–53. 59. Yamazaki Y. Metalation states versus enzyme activities of Cu, Zn-superoxidedismutase probed by electrospray ionization mass spectrometry / Y. Yamazaki, T. Takao // Anal. Chem. 2008. V. 80, № 21. P. 8246–8252. Информация об авторах Цветикова Любовь Николаевна – канд. биол. наук, ст. научн. сотр., руководитель отделения клинико-лабораторной диагностики НИИ экспериментальной биологии и медицины ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет» Минздрава России. 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10. Бугримов Даниил Юрьевич – канд. мед. наук, ст. научн. сотр., директор НИИ экспериментальной биологии и медицины ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет» Минздрава России. 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10. Лобеева Нелли Васильевна – канд. сельхоз. наук, научный сотрудник НИИ экспериментальной биологии и медицины ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет» Минздрава России. 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10. Поступила в редакцию 02.03.2015 г.
