МОНИТОРИНГ И РАССЛЕДОВАНИЕ ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ А.А. Арова, Л. В. Крамарь, В.А. Петров Кафедра детских инфекционных болезней Мониторинг поствакцинальных осложнений (ПВО) представляет собой систему постоянного слежения за безопасностью медицинских им­ мунобиологических препаратов (МИБП) в усло­ виях их практического применения. Целью мониторинга является получение материалов, свидетельствовавших о безопасности МИБП, и совершенствование системы мероприятий по предупреждению осложнений после их приме­ нения. По заключению ВОЗ, "выявление пост­ вакцинальных осложнений с последующим их расследованием и принятыми мерами повышает восприятие иммунизации обществом и улучшает медицинское обслуживание. Это, в первую оче­ редь, увеличивает охват населения иммуниза­ цией, что приводит к снижению заболеваемости. Даже если причина не может быть установлена или заболевание было вызвано вакциной, сам факт расследования случая медицинскими ра­ ботниками повышает доверие общества к при­ вивкам". С учетом этих факторов ВОЗ рекомендует проводить первичный учет всех необычных не­ благоприятных событий в поствакцинальном пе­ риоде с последующей расшифровкой их возмож­ ной связи с иммунизацией. Неблагоприятные события в поствакцинальном периоде, подлежащие регистрации для мониторинга Местные реакции: - абсцесс в месте введения: бактериальный, стерильный; - лимфаденит, включая гнойный; - тяжелая местная реакция: припухлость за пределами сустава, боль и покраснение кожи бо­ лее 3 дней. Побочные реакции со стороны ЦНС: -острый вялый паралич: все острые вялые па­ раличи, в т.ч. ВАП, синдром Гийена-Баре (кроме изолированного пареза лицевого нерва); - энцефалопатия: судороги, сопровождаю­ щиеся выраженными нарушениями сознания в течение 6 часов и более и/или выраженными изменениями поведения в течение 1 суток и бо­ лее; - энцефалит, возникший в течение 1-4 недель после вакцинации: те же признаки, что и при энцефалопатии + плеоцитоз СМЖ и/или выделение вируса; - менингит; - судороги без очаговых знаков (фебрильные или афебрильные). Лекарственный вестник, 1/2004 Другие побочные реакции: - аллергические реакции: анафилактический шок, анафилактическая реакция (ларингоспазм, ангионевротический отек, крапивница), высыпа­ ния на коже; - артралгии: персистирующие, транзиторные; - генерализованная БЦЖ-инфекция; - лихорадка: легкая (до 38,5°), тяжелая (до 40,0°) и гиперпирексия (выше 40,0°); - коллапс: внезапная бледность, атония мышц, потеря сознания - 1 -й день; -остеит/ остеомиелит: после БЦЖ через 6-16 мес; - длительный плач/крик: более 3 часов; - сепсис: с выделением возбудителя из кро­ ви; - синдром токсического шока: развивается через несколько часов с летальным исходом че­ рез 24-48 часов; - другие серьезные и необычные наруше­ ния в течение 4 недель после вакцинации, в т.ч. все случаи смерти при отсутствии дру­ гих причин. Учету должны также подлежать все леталь­ ные случаи, все заболевания, потребовавшие госпитализации, а также все прочие тяжелые или необычные состояния, в отношении которых у врачей или у населения есть подозрения о воз­ можной их связи с вакцинацией. Организация мониторинга Мониторинг поствакцинальных осложнений включает несколько последовательных шагов: • надзор за безопасностью отечественных и импортируемых МИБП путем выявления неблагоприятных событий после их приме­ нения; • эпидрасследование; • анализ полученных данных; • корректировку и другие действия; • окончательную оценку; • определение факторов, способствовавших развитию поствакцинальных осложнений (социальных, экологических, индивидуаль­ ных особенностей привитого). Мониторинг поствакцинальных осложнений проводится на всех уровнях медицинского об­ служивания населения - от районного до респуб­ ликанского (областного). Он распространяется на федеральные, муниципальные и частные орга­ низации здравоохранения, а также граждан, за­ нимающихся частной медицинской практикой при наличии лицензий на соответствующие виды деятельности в области иммунопрофилак­ тики. Оценка качества мониторинга проводится по следующим критериям: 1. Своевременность, полнота и точность реги­ страции. 2. Оперативность эпидрасследования после регистрации события. 3. Эффективность принятых мер. 4. Отсутствие негативного влияния неблаго­ приятного события на уровень охвата населения прививками. Регистрация, учет и оповещение о поствакцинальных осложнениях В соответствии с Федеральным законом РФ "Об иммунопрофилактике инфекционных болез­ ней" от 17.09.1998 г. к поствакцинальным ослож­ нениям относятся тяжелые и/или стойкие нару­ шения состояния здоровья вследствие профилак­ тических прививок, а именно (табл. 1): - анафилактический шок и другие аллергиче­ ские реакции немедленного типа; синдром сыво­ роточной болезни; - энцефалит, энцефаломиелит, миелит, моно(поли)нсврит, полирадикулоневрит, энцефало­ патия, серозный менингит, афебрильные судоро­ ги, отсутствовавшие до прививки и повторяю­ щиеся в течение 12 месяцев после прививки; - острый миокардит, острый нефрит, тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, системные заболевания соединительной ткани, хронический артрит; - различные формы генерализованной БЦЖинфекции. Согласно ст. 17, п. 1 Закона сведения о ПВО подлежат государственному статистическому учету. В России при установлении диагноза ПВО, подозрении на ПВО, а также необычной реакции в поствакцинальном периоде врач (фельдшер) обязан: - оказать больному медицинскую помощь, при необходимости обеспечить своевременную госпитализацию в стационар; - зарегистрировать данный случай в специ­ альной учетной форме или в журнале учета инфекционных заболеваний (ф. 060/у) на специ­ ально выделенных листах журнала. В журнал в последующем вносятся уточнения и дополне­ ния. Все данные о больном подробно заносятся в медицинскую документацию: историю развития новорожденного - ф. 097/у, историю развития ребенка - ф. 112/у, медицинскую карту ребенка ф. 026/у, медицинскую карту амбулаторного больного - ф. 025-87, медицинскую карту стаци­ онарного больного - ф. 003-1/у, а также в карту вызова скорой медицинской помощи - ф. 110/у, карту обратившегося за антирабической по­ мощью - ф. 045/у и в сертификат профилактиче­ ских прививок — ф. 156/у-93. 14 Об осложненных сильных местных (отек, ги­ перемия выше 8 см в диаметре) и сильных общих (температура >40°) реакциях, которые указаны в соответствующих инструкциях по применению вакцин, а также легких проявлениях кожной и респираторной аллергии (обструктивный синд­ ром, незначительные кожные проявления и др.) вышестоящие органы здравоохранения не ин­ формируются, эти реакции регистрируются в ис­ тории развития ребенка, сертификате профилак­ тических прививок и в журнале записей о при­ вивках, ведущемся в поликлинике. При установлении диагноза ПВО или подо­ зрении на него врач (фельдшер) обязан немед­ ленно информировать главного врача ЛПУ. По­ следний в течение 6 часов после установления предварительного или окончательного диагноза направляет информацию в городской (район­ ный) центр Госсанэпиднадзора. За полноту, до­ стоверность и своевременность учета заболева­ ний, подозрительных на ПВО, и за оперативное сообщение о них ответственность несет руково­ дитель ЛПУ. Территориальный центр Госсанэпиднадзора, получивший экстренное извещение о ПВО (по­ дозрении на ПВО), регистрирует информацию и передаст ее в центр Госсанэпиднадзора в субъек­ те РФ в день ее поступления. В соответствии с Приказом Минздрава РФ от 29.07.98 г. № 230 "О повышении готовности ор­ ганов и учреждений Госсанэпидслужбы России к работе в чрезвычайных ситуациях" при выявле­ нии необычной реакции (осложнение, шок, смерть) после применения МИБП (вакцины, анатоксина, сыворотки, иммуноглобулина, ин­ терферона и др. цитокинов) центр Госсанэпид­ надзора в субъекте РФ направляет в Департа­ мент Госсанэпиднадзора России предварительное внеочередное донесение. Окончательное доне­ сение представляется в Департамент не позднее чем через 15 дней после завершения расследова­ ния. Акт расследования (табл. 2) каждого подоб­ ного случая необычных реакций [перечисленных в пп. 1, 4, 7, 9, 10 табл. 1] с копией истории болез­ ни направляется в ГИСК им. Л.А. Тарасевича (121002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41, тел./факс (095)241-39-22). При необходимости ГИСК им. Л. А. Тарасевича может дополнительно запрашивать необходимую медицинскую доку­ ментацию, а в случае летального исхода - про­ токол вскрытия, гистологические препараты, блоки и формалиновый архив. В адрес ГИСК им. Л.А.Тарасевича также направляется информа­ ция о случаях, когда реактогенность конкретной серии препарата превышает лимиты, определен­ ные инструкцией по применению. При запросе ГИСК им. Л.А.Тарасевича о на­ правлении на повторный контроль серии препа­ рата, вызвавшего ПВО, высылают следующее количество ампул: АКДС и другие инактивированные вакцины и анатоксины - 50; коревая и па- ротитная вакцины- 120; полиомиелитная вакци­ на - 4 флакона; вакцина БЦЖ - 60; туберкулин 10-20 (2 коробки); иммуноглобулин человека 30; гетерологичные сыворотки - 30 мл. Расследование поствакцинальных осложнений. Клинический анализ Каждый случай ПВО (подозрения на ПВО), потребовавший госпитализации (или завершив­ шийся летальным исходом), должен быть рас­ следован комиссионно специалистами (педиат­ ром, терапевтом, иммунологом, эпидемиоло­ гом), назначаемыми руководителем центра Госсанэпиднадзора в субъекте РФ. При этом сле­ дует руководствоваться схемой-вопросником (табл. 2), формой (табл. 3) и сроками развития ПВО (табл. 1). Следует иметь в виду, что патогномоничных симптомов, позволяющих одно­ значно считать каждый конкретный случай пост­ вакцинальным осложнением или необычной реакцией, не существует. Поэтому каждый слу­ чай заболевания, развившегося в поствакциналь­ ном периоде, трактуемый как ПВО, требует диф­ ференциальной диагностики. Ниже приведены некоторые клинические критерии, которые могут быть использованы при дифференциальной диагностике поствакциналь­ ных осложнений: - общие реакции с повышенной температу­ рой, фсбрильными судорогами на введение АКДС, АДС, АДС-М или АС появляются не позже 48 часов после прививки; - реакции на живые вакцины (кроме аллер­ гических реакций немедленного типа в первые несколько часов после прививки) не могут появиться раньше чем через 4 и более чем через 12-14 дней после введения ОПВ и паротитной вакцины; - менингеальные явления не характерны для осложнений после введения АКДС-вакцины, анатоксинов и живых вакцин (за исключением паротитной вакцины); - энцефалопатия не характерна для реакций на введение паротитной и полиомиелитной вак­ цины и анатоксинов; она чрезвычайно редко воз­ никает после АКДС-вакцинации; возможность развития поствакцинального энцефалита после прививки АКДС в настоящее время оспаривается; - диагноз поствакцинального энцефалита тре­ бует, прежде всего, исключения других заболе­ ваний, которые могут протекать с общемозговой симптоматикой; - неврит лицевого нерва (паралич Белла) не является осложнением ОПВ и других вакцин; - аллергические реакции немедленного типа развиваются не позже чем через 24 часа после любого вида иммунизации, а анафилактический шок не позже чем через 4 часа; - кишечные, почечные симптомы, сердечная и дыхательная недостаточность не характерны Лскарствснный вестник, 1/2004 для осложнений вакцинации и являются призна­ ками сопутствующих заболеваний; - катаральный синдром может быть специфи­ ческой реакцией на коревую вакцинацию, если возникает не ранее 5 дней и не позже 14 дней по­ сле прививки: он не характерен для других вак­ цин; - артралгии и артриты характерны только для краснушной вакцинации; - заболевание вакцинассоциированным по­ лиомиелитом развивается в срок с 4-го по 30-й день после иммунизации у привитых и до 60 дней у контактных . 80% всех случаев заболе­ вания связано с первой прививкой. При этом риск развития заболевания у иммунодефицитных лиц в 3-6 тыс. раз превышает таковой у здо­ ровых. ВАП обязательно сопровождается оста­ точными явлениями (вялые периферические па­ резы и/или параличи и мышечные атрофии); - лимфадениты, вызванные вакцинным штам­ мом БЦЖ, развиваются, как правило, на стороне прививки. В процесс обычно вовлекаются под­ мышечные, значительно реже под- и надключич­ ные лимфоузлы. Отличительным признаком осложнения является отсутствие болезненности лимфоузла при пальпации; цвет кожи над лим­ фоузлом обычно не изменен; - критерием, позволяющим предположить БЦЖ-этиологию остеита, являются возраст ре­ бенка от 6 мес. до 1 года, первичная локализация очага поражения на границе эпифиза и диафиза, локальное повышение кожной температуры без ишемии - "белая опухоль", наличие припухлости ближайшего сустава, ригидность и атрофия мышц конечности (при соответствующей лока­ лизации поражения). Существенную помощь в постановке диагноза имеют анамнестические сведения: о состоянии здоровья перед прививкой, о времени появле­ ния и характере первых симптомов и их динами­ ке, о реакциях на предшествовавшие прививки, которые могут быть получены от родителей. При расследовании любого случая тяжелого события в поствакцинальном периоде следует запросить места рассылки рекламируемой серии вакцины о возможных необычных реакциях по­ сле ее применения и о числе привитых (исполь­ зованных доз). Помимо этого, следует проанализировать об­ ращаемость за медицинской помощью 80-100 привитых данной серией вакцины в первые трое суток после введения инактивированных вакцин и на 5-21-е сутки после введения живых вирус­ ных вакцин. Дополнительные исследования При развитии тяжелых форм неврологиче­ ских заболеваний (энцефалит, миелит, полирадикулоневрит, менингит и др.) с целью исключе15 ния интеркуррентных заболеваний необходимо обеспечить проведение серологических исследо­ ваний парных сывороток. Первая сыворотка дол­ жна быть взята в возможно более ранние сроки от начала заболевания, а вторая — на 14-21-е сут­ ки. В сыворотках надлежит определить титры антител к вирусам гриппа, парагриппа, герпеса, Коксаки, ЭХО, аденовирусам. При этом титрова­ ние первой и второй сывороток следует осущест­ влять одновременно. Перечень проводимых се­ рологических исследований по показаниям мо­ жет быть расширен. Так, например, в районах, эндемичных по клещевому энцефалиту, при раз­ витии неврологических заболеваний после вак­ цинации, проведенной в весенне-летний период, оправдано определение антител к вирусу клеще­ вого энцефалита. Если производят люмбальную пункцию, не­ обходимо провести вирусологическое исследо­ вание спинномозговой жидкости с целью инди­ кации как вакцинных вирусов (при прививках живыми вакцинами), так и диких. При серозном менингите, развившемся после паротитной вак­ цинации, и при подозрении на ВАП особое вни­ мание следует уделять индикации энтеровирусов. Индикацию вирусов следует проводить и в случае летальных исходов после вакцинации, в т.ч. при внезапной смерти. В последнем случае следует уделить особое внимание индикации ви­ русов Коксаки. Таблица 1 Заболевания в поствакцинальном периоде, подлежащие регистрации и последующему расследованию Сроки развития после вакцинации Диагноз Инактивированные препараты Живые вакцины 1 Анафилактический шок, реакция, коллапс До 12 часов 2 Тяжелые аллергические: генерализованные сыпи, синдром Лайела, отек Квинке До 3 дней 3 Синдром сывороточной болезни До 15 дней 4 Энцефалит, энцефалопатия, полирадикулоневрит, мононеврит До 10 дней От 5 до 15 дней (до 15 дней по окончании антирабических прививок) 5 Серозный менингит 6 Энцефалитическая реакция • Фебрильные судороги • Афебрильные судороги Первые 48 ч. До 15 дней От 4 до 15 дней От 4 до 15 дней 7 Миокардит, нефрит, тромбоцитопеническая пур­ пура, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, коллагеноз 8 Артрит 9 Внезапная смерть, другие случаи летальных исхо­ дов, имеющих временную связь с прививками До 30 дней 10 Вакциноассоциированный полиомиелит: • у привитых • у контактных с привитым До 30 дней До 60 дней 11 После прививки БЦЖ: лимфаденит регионарный, абсцесс, остеомиелит, келоидный рубец 12 16 От 5 до 30 дней Абсцесс в месте введения До 30 дней 7-15 дней (краснушная вакцина) В течение 1,5 лет До 7 дней Таблица 2 Схема-вопросник для составления акта расследования осложнения после вакцинации Направившее учреждение (адрес) Фамилия, имя, отчество Год рождения, месяц, число Место работы (детское учреждение) Домашний адрес Сведения о препарате Наименование препарата. Серия. Дата выпуска. Срок годности. Предприятие-изготовитель Препарат получен в количестве... Дата получения Условия и температурный режим хранения в области, городе, районе, месте применения Нарушение процедуры вакцинации (метода введения, дозировки, условий хранения, из вскрытой ам­ пулы и т.п.) Число лиц, привитых данной серией в районе, области, или число использованных доз препарата Наличие у привитых необычных реакций на вакцинацию Сведения о состоянии здоровья привитого Дата вакцинации Кем осмотрен перед прививкой (врачом, фельдшером, медсестрой); температура перед вакцинацией Индивидуальные особенности (недоношенность, родовая травма, черепномозговая травма, предшест­ вовавшая терапия кортикостероидами и пр.) Перенесенные заболевания (для детей первых 3 лет жизни с указанием даты и продолжительности бо­ лезни); указать дату и длительность последнего заболевания Заболевания аллергического характера (в том числе реакции на лекарственные препараты и пищевые продукты) Наличие судорог в анамнезе у привитого, у его родителей, братьев и сестер, при высокой температуре или без неё, как давно Проведенные прививки с указанием дат введения препарата: БЦЖ, АКДС, АДС, полиовакцина, коре­ вая, паротитная, прочие Наблюдались ли у привитого или близких родственников необычные реакции на прививки (какие, ха­ рактер реакции) Дополнительные данные (контакт с инфекционным больным в семье, детском учреждении, переох­ лаждение и др.) Клиническое течение Дата заболевания, жалобы Дата обращения Объективно: симптомы местной и общей реакции, диагноз Дата и место госпитализации Течение заболевания (кратко) Заключительный диагноз: основной, осложнения, сопутствующие заболевания Дата выписки Исход. Остаточные явления. В случае смерти: дата, патологоанатомический диагноз Заключение комиссии о причинах осложнения Должности и подписи членов комиссии Дата обследования Внеочередное донесение послано по телефону, телеграфу (подчеркнуть) Дата Лекарственный вестник, 1/2004 17 Материал в вирусологическую лаборато­ рию следует доставлять или в замороженном состоянии, или при температуре тающего льда. В клетках осадка ликвора, полученного цент­ рифугированием, возможна индикация вирус­ ных антигенов в реакции иммунофлюоресценции. При постановке клинического диагноза БЦЖ-ита его верификация бактериологически­ ми методами предусматривает выделение куль­ туры возбудителя с последующим доказатель­ ством его принадлежности к Mycobakterium bovis BCG. При невозможности проведения идентификации штаммов на местах их следует направлять в установленном порядке в Санкт-Петербургский НИИ фтизиопульмонологии или в Центральный НИИ туберкулеза РАМН (г. Москва). Отдельную группу составляют осложнения, развившиеся вследствие так называемых про­ граммных ошибок. К последним относятся: на­ рушение дозы и способа введения препарата, ошибочное введение другого препарата, несо­ блюдение общих правил проведения прививок. Как правило, подобного рода нарушения допус­ кают медицинские работники, в первую очередь медицинские сестры, не прошедшие подготовку по вакцинопрофилактике. Отличительной чер­ той подобного рода осложнений является их раз­ витие у лиц, привитых в одном учреждении или одним и тем же медицинским работником. При расследовании следует руководствовать­ ся схемой-вопросником (табл. 2). Вне зависимости от формы, все случаи небла­ гоприятных событий в ноствакцинальном пери­ оде должны проходить полноценное лечение. Очень важна разъяснительная работа среди насе­ ления и медицинских работников, также иногда склонных преувеличивать опасности, связанные с вакцинацией. Важно, чтобы при проведении этой работы излагалась только правда без сокры­ тия каких-либо фактов; опыт показывает, что знакомство с фактами об истинной частоте и тя­ жести прививочных осложнений (находящихся на очень низком уровне), а не со слухами способ­ ствует повышению доверия к иммунопрофилак­ тике. Окончательное заключение по материалам исследования Работу по регистрации ПВО и первичной экс­ пертизе материалов, запросу недостающих дан­ ных, представлению сводных материалов по осложнениям в Минздрав России проводит в со­ ответствии с возложенными на него функциями национальный орган контроля МЕИБП-ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Таблица 3 Содержание внеочередного донесения о ноствакцинальном осложнении Диагноз: поствакцинальное осложнение Основные проявления: тяжелые аллергические, со стороны нервной системы, прочие (указать основные симптомы) Какой препарат введен_ Изготовитель Контрольный номер Дата обращения в ЛПУ "_ Дата установления диагноза_ 200 г. Фамилия, имя, отчество Дата рождения (возраст) Адрес места жительства Где работает ЛПУ (место нахождения)"_ 200 Пол Школа Дата госпитализации "_ 200 Диагноз при госпитализации Дополнительные сведения: Информацию передал (должность, фамилия, телефон) Дата извещения " 18 " 200 г. г. Диагноз _Серия_ Таблица 4 АКТ расследования осложнений после вакцинации Направившее учреждение (адрес) Фамилия, имя, отчество Год рождения Место работы (детское учреждение) Домашний адрес Сведения о препарате Наименование препарата Контр. № Срок годности Предприятие-изготовитель Серия Препарат получен в количестве Дата получения Условия и температурный режим хранения в обл.(гор., край) Центре санэпиднадзора Нарушения процедуры вакцинации (метод введения, дозировка, условия хранения вскрытой ампулы и т.п.) Число лиц, привитых данной серией в районе (обл.), или число использованных доз препарата Наличие у привитых необычных реакций на вакцинацию Сведения о состоянии здоровья привитого Дата вакцинации Кем осмотрен перед прививкой (врачом, фельдшером, медсестрой) Температура перед вакцинацией Индивидуальные особенности (недоношенность, родовая травма, черепная травма, предшествовавшая терапия кортикостероидами и пр.) Перенесенные заболевания (для детей первых 3 лет жизни с указанием даты и продолжительности болез­ ни); указать дату и длительность последнего заболевания Заболевания аллергического характера (в том числе реакции на лекарственные препараты и пищевые продукты) Наличие судорог в анамнезе у привитого, у его родителей, братьев и сестер, при высокой температуре или без нее, как давно Проведение прививки с указанием дат введения препарата: БЦЖ полиовакцина коревая паротитная АКДС АДС прочие Наблюдались ли у привитого или близких родственников необычные реакции на прививки (какие, харак­ тер реакций) Дополнительные данные (контакт с инфекционным больным, в семье, учреждении, переохлаждение и др.) Лекарственный вестник, 1/2004 19 Клиническое течение Дата заболевания " " Дата обращения " " 200 г. 200 г. Жалобы Объективно: симптомы местной и общей реакции, диагноз Дата и место госпитализации" " 200 г. Течение заболевания (кратко) Заключительный диагноз: основной Осложнения Сопутствующие заболевания Дата выписки " " 200 т. Исход Остаточные явления В случае смерти: " " 200 г. 200 г. Патологоанатомический диагноз Заключение комиссии о причинах осложнения Должности и подписи членов комиссии Дата обследования " " Внеочередное донесение послано по телефону, телеграфу 200 г. ЛИТЕРАТУРА 1. Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья: Практическое руководство для врачей / Под ред. М.П. Костинова.Изд. 3-е, испр. и доп. -- М.: Медицина для всех, 2002. - 160 с. 2. Иммунопрофилактика-2003: Справочник/Под ред. В.К. Тагоченко, И.А. Озерецковского. - М.: Изд-во "Остоженка-инвест", 2 0 0 3 . - 168 с. 3. Учайкин В.Ф., Шамшсва О.В. Вакцинопрофилактика: настоящее и будущее. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 400 с.