Нейрокогнитивные расстройства при ВИЧ

Нейрокогнитивные
расстройства при ВИЧинфекции у детей
Фомина М.Ю., Титова М.А.
РКИБ
СПб ГПМУ, кафедра психоневрологии ФП и ДПО
Нейрокогнитивные нарушения
Понятие введено для пациентов с подавленной репликацией ВИЧ
Серьезные не связанные со СПИДом осложнения – СНСО
Основная причина нарушения качества жизни и гибели
пациентов с ВИЧ
АРВТ не полностью устраняет воспаление в ЦНС и активацию
неспецифического иммунитета
В плазме и ликворе высокий уровень маркеров воспаления (СРБ,
интерлейкины и другие)
Прогрессирование неврологических нарушений
при нормализации иммунологических и
вирусологических показателей на фоне АРВТ
1.
генетическая дивергенция и несовпадение профилей
лекарственной устойчивости субпопуляций ВИЧ
циркулирующих в СМЖ и крови
2. забарьерная репликация ВИЧ в спинномозговой
жидкости взаимосвязана с прогрессивным ухудшением
неврологических функций у ВИЧ-инфицированных
пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в
крови на фоне приема антиретровирусной терапии
Феномен забарьерной репликации в спинномозговой
жидкости (СМЖ) ВИЧ -состояние, при котором
концентрация РНК ВИЧ в СМЖ превышает уровень РНК
ВИЧ в плазме в 10 раз
Длительное персиcтирование вируса в ЦНС
• Автономная репликация связана с недостаточным проникновением
антиретровирусных препаратов
• На фоне недостаточной приверженности к терапии, либо выборочной
приверженности к препаратам, риск автономной активной репликации ВИЧ в
различных отделах организма увеличивается. Эти особенности наиболее
характерны для тканей, обладающих барьером для свободного перемещения
лекарственных веществ из крови, таких как ЦНС (гематоэнцефалический барьер)
и генитальный тракт (гематотестикулярный барьер)
• Формирование избирательной репликации и селекции устойчивых вариантов
ВИЧ в тканях, где ингибирующие концентрации препаратов снижены. Такие
резервуары становятся источником генетически различающихся вариантов
вируса и прогрессирования заболевания, несмотря на кажущуюся
эффективность схемы терапии, и способствуют микроэволюции вируса по пути
увеличения сопротивляемости иммунной системе и антиретровирусным
препаратам.
Роль в передаче ВИЧ, распространении вируса и
формировании резервуаров инфекции макрофагов и
моноцитов
• Длительное время остаются носителями ВИЧ, не подвергаясь цитолизу.
• Свойственные ВИЧ-инфекции воспаление и периферическая активация
иммунной системы, сопровождается увеличением количества
циркулирующих моноцитов CD14CD16 (промежуточного типа) и
СD14СD16 (неклассических).
• В ЦНС в клетках микроглии, менингеальных макрофагах, макрофагах
сосудистых сплетений желудочков и периваскулярно экспрессируются
вирусные корецепторы. В головном мозге мишенью ВИЧ чаще всего
становятся периваскулярные макрофаги, вирус выделятся из этих
клеток на разных стадиях болезни, что свидетельствует об их роли в
качестве резервуара инфекции.
• Стойкое повышение абсолютного и относительного числа моноцитов
CD16 коррелирует с прогрессированием неврологических расстройств
убедительнее, чем число инфицированных клеток в ЦНС или уровень
РНК ВИЧ в ЦСЖ
Роль в передаче ВИЧ, распространении вируса и
формировании резервуаров инфекции макрофагов и
моноцитов
Снижение фагоцитарной
активности моноцитов и
макрофагов повышает
восприимчивость к
оппортунистическим инфекциям
Моноциты и макрофаги
присутствуют в тканях и органах анатомических резервуарах,
позволяющими возбудителю
укрыться от иммунной системы
Триггерные факторы нейрональных повреждений
• Триггерные факторы нейрональных повреждений так же
связывают с активацией моноцитов и макрофагов, являющихся
источниками медиаторов воспаления. Повреждающее действие
в ЦНС оказывают неспецифические воспалительные
макрофагальные поражения, воздействие различных
цитокинов на нейроны, усиление апоптоза, нарушение
целостности жидкостных, электролитных и белковых
взаимоотношений в тканях мозга.
• Противовоспалительные цитокины (ИЛ1, βинтерферон, ФНОα),
экскрипторы адгезии моноцитов (VCAM, фактор межклеточной
адгезии), хемокины (CCL2, CCL7, CXCL5), NO, ФАТ, арахидоновая
и хинолиновая кислоты оказывают повреждающие воздействие
на ткани нервной системы.
ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства
Активация, пролиферация
и инфицирование моноцитов
ГЭБ
активация
макрофагов и микроглии,
в которых реплицируется ВИЧ
хемокины
Проницаемость ГЭБ для АРВП
• Антиретровирусные препараты плохо проникают через ГЭБ
• Хорошо проникающие оказывают нейротоксическое воздействие
• Поэтому даже эффективная терапия не позволяет полностью уничтожить ВИЧ и
устранить воспаление в ЦНС
• Эти особенности создают условия для избирательной репликации и селекции
устойчивых вариантов ВИЧ в ЦНС на фоне низкой концентрации
антиретровирусных препаратов
• Часто это приводит к избирательной репликации и селекции устойчивых
вариантов ВИЧ в тканях, где концентрации препаратов снижены. Например,
большой размер молекулы энфувиртида не позволяет ему проникать через ГЭБ.
Концентрация эфавиренза в смж 0,5% по сравнению с плазмой крови.
Концентрации лопинавира, ампренавира, саквинавира не достигают
эффективного терапевтического уровня в спинномозговой жидкости
• В нескольких исследованиях показано, что наиболее точным показателем
эффективности АРВТ служит способность препарата воздействовать на
макрофаги ЦНС
Митохондриальная токсичность
• Следствие терапии препаратами класса НИОТ, оказывающих тканеспецифическое
поражение митохондрий в следствии подавлении активности ДНК-полимеразы.
• Выраженный лактоацидоз является редким, но, крайне опасным осложнением,
связанным АРВТ. В проспективном исследовании на взрослых обнаружено, что
частота симптоматической гиперлактатемии составляет 0,4-0,8 на 100-пациентолет.
• отдельные наблюдения о случаях с развития фульминантного тяжелого
лактоацидоза и смерти детей
• У детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, подвергшихся воздействию
препаратов класса НИОТ in utero, встречаемость транзиторной гиперлактатемии
выше, что позволяет предположить наличие обратимой дисфункции митохондрий.
У таких новорожденных имеются более высокий риск развития митохондриальных
нарушений, прежде всего неврологических (митохондриальной
энцефаломиелопатии, полинейропатии)
Основные направления в терапии
•
•
•
Устранение воспаления и активации моноцитов
Изучение способности противовоспалительного препарата из
группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) –
розувастатина
Интенсификация АРВТ с применением новых классов
(уменьшают периферический латентный резервуар в СД4 и
инфицированные моноциты)
Активация латентной инфекции в Т-лимфоцитах. Стимуляция
транскрипции ВИЧ с последующим уничтожением
инфицированных клеток – простатрин, ингибиторы
гистонгдеацетилаза (вориностат), иммунная терапия
Стадия 4А. АРВТ. Подострый ВИЧ-энцефалит. Постгипоксические изменения
очаги сливного характера в субкортикальных отделах белого вещества
обеих лобных долей (проявление энцефалита). МРТ признаки гипоксическиишемического поражения белого вещества обеих теменных долей
Стадия 4В. АРВТ. ВИЧ-васкулит Острый лакунарный инфаркт
Последствия ОНМК. Постишемическая киста в проекции левого
лентикулярного ядра, зона постишемических глиозно-атрофических
изменений в кортико-субкортикальных отделах левой височной доли,
очаг острой ишемии в перивентрикулярных отделах белого вещества
левой лобной доли ( бассейн левой СМА).
В, ВИЧ-энцефалит, последствия ОНМК, очаги острой и подострой
ишемии в левой гемисфере большого мозга (бассейн левой СМА). Очаг в
субэпендимальных отделах белого вещества левой височной доли.