ИЗМЕНЕНИЕ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ, ИНСУЛИНОВОГО

ÁÞËËÅÒÅÍÜ ÂÑÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ, 2011, ¹ 1 (77), ×àñòü 2
УДК 616.379-008.64
Д.Б. Бальжиров 1, Т.Г. Селиверстова 2, Б.Г. Бальжиров 3, Г.Ф. Жигаев 4, Т.А. Прокаева
5
ИЗМЕНЕНИЕ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ, ИНСУЛИНОВОГО СПЕКТРА КРОВИ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
2
1
Орликовская центральная районная блольница (с. Орлик)
Иркутский государственный институт усовершенствования врачей (Иркутск)
3
Министерство здравоохранения Республики Бурятия (Улан-Удэ)
4
Бурятский государственный университет (Улан-Удэ)
5
Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко (Улан-Удэ)
При сахарном диабете отмечены высокий уровень ИРИ и низкое содержание свободного инсулина при
высокой концентрации глюкозы. Выявлены значительные нарушения в системе гемостаза.
Ключевые слова: инсулиннезависимый сахарный диабет, инсулин, микроангиопатия
CHANGES IN THE VASCULAR WALL AND BLOOD INSULIN SPECTRUM IN PATIENTS
WITH PANCREATIC DIABETES
D.B. Balzhirov 1, T.G. Seliverstova 2, B.G. Balzhirov 3, G.F. Zhigaev 4, Ò.À. Prokaeva
5
1
Orlik Central Regional Hospital, Orlik
Irkutsk State Institute of Physicians’ Advanced Training, Irkutsk
3
Ministry of Public Health Care of Buryat Republic, Ulan-Ude
4
Buryat State University, Ulan-Ude
5
Republican Clinical Hospital named after N.A. Semashko, Ulan-Ude
2
The tests discovered that patients with pancreatic diabetes had high level of immunereactive insulin and low
concentration of free insulin at high concentration of glucose. We discovered considerable disorders in system
of hemostasis.
Key words: non-insulin-dependent pancreatic diabetes, insulin, microangiopathy
Хронические осложнения сахарного диабета
можно разделить на микрососудистые, свойственные исключительно состоянию нарушения
углеводного обмена (диабетическая нефропатия,
ретинопатия, нейропатия), и макрососудистые,
которые могут быть и у лиц без диабета.
Микрососудистые осложнения развиваются с
одинаковой частотой при сахарном диабете как I,
так и II типа, являясь результатом взаимодействия
ряда метаболических, генетических и других факторов, среди которых наибольшее значение имеет
фактор гипергликемии. Эпидемиологические и
проспективные исследования свидетельствуют
о наличии прямой зависимости между уровнем
гликемии и степенью прогрессирования микрососудистых осложнений.
Свидетельством того, что в основе различных
проявлений микрососудистых осложнений лежит
фактор гипергликемии, являются данные о сочетанном поражении глазного дна и почек, периферической нервной системы.
Так, риск развития пролиферативной стадии
диабетической ретинопатии в 5–10 раз выше у пациентов с протеинурической стадией нефропатии.
Изменения в системе мелких сосудов (микроангиопатии) носят функциональный и структурный характер (утолщение базальной мембраны
капилляров). Значительными функциональными
нарушениями являются повышения проницаемости сосудистой стенки, гемодинамические нарушения, изменение вязкости крови, нарушения
Êëèíè÷åñêàÿ ìåäèöèíà
функции тромбоцитов. Толщина базальной мембраны коррелирует с давлением внутри капиллярной системы. У больных сахарным диабетом
происходит накопление коллагена, снижение
сульфат протеингликана, хондротина, а также
таких гликопротеинов, как ламинин и энактин
[1, 2, 4].
Последняя играет важную роль в обеспечении
функции клеток в целом ряде ключевых направлений, включая передачу сигнала от гормонов,
факторов роста, лекарственных препаратов на
внутриклеточные структуры; в гладкомышечных
клетках сосудистой стенки модулирует синтез
ДНК, гормон-рецепторную активность.
Повышение проницаемости капилляров и
гемодинамические нарушения предшествуют
структурным изменениям стенки капилляров.
Наиболее показательным являются повышение
внутриклубочкового давления и экскреция альбумина с мочой в ответ на гипергликемию при плохом
метаболическом контроле заболевания [3, 10].
Гемодинамические нарушения приводят к
повышению внутрикапиллярного давления, что
способствует развитию и прогрессированию диабетической нефро- и ретинопатии.
Роль повышенной клубочковой проницаемости в патогенезе диабетической нефропатии не
вызывает сомнения. При сахарном диабете субклиническая альбуминурия является предиктором
последующей протеинурии и развития почечной
недостаточности [5, 9].
19
ÁÞËËÅÒÅÍÜ ÂÑÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ, 2011, ¹ 1 (77), ×àñòü 2
Источником избыточной экскреции альбумина
и IgG являются почечные клубочки. Повышение
экскреции альбумина с мочой является показателем не только высокого риска развития нефропатии, ретинопатии, но и летальности от сердечнососудистых катастроф.
Важными составляющими при СД являются
нарушение вязкости крови и дисфункция тромбоцитов, в основе которых лежит нарушение баланса
между системой простагландинов и простациклинов, а также нарушения синтеза тканевого активатора плазминогена [2, 6].
Таким образом, повышенная экскреция альбумина с мочой является отражением сосудистой
дисфункции в широком смысле, включая как
капилляры клубочков, сетчатки, так и интимы
крупных сосудов.
Диабетические микроангиопатии (нефропатия, ретинопатия) являются одними из наиболее
тяжелых, частых и прогностически значимых
осложнений сахарно диабета. В последние годы
появился ряд публикаций, касающихся новых
представлений о механизмах возникновения
осложнений сахарного диабета. Эти механизмы
опосредованы межклеточными взаимодействиями клеток эндотелия и форменных элементов
крови (лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов)
при участии цитокиновой системы и адгезивных
молекул – белковые структуры, опосредующие
упомянутые взаимосвязи [10, 11].
Доказано, что СД I типа является заболеванием
аутоиммунного генеза с разрушением β-клеток
pancreas. Макрофаги и Т-лимфоциты участвуют в
деструкции β-клеток либо путем непосредственного контакта, либо через систему цитокинов,
которые и являются продуцентами этих клеток. В
исследовании A.K. Foulis et al. (1991) установлено,
что именно через систему лимфокинов имуннокомпетентные клетки опосредуют свое влияние
на экспрессию антигенов HLA.
В период активного формирования инсулита
(лимфоидной инфильтрации островков Лангерганса) значительно повышается уровень ИЛ-1, ИЛ-2,
ФНО и последующей манифестацией СД I типа.
Согласно датской концепции, «копенгагенская
модель» под действием факторов внешней среды
в β-клетках организма, имеющего наследственную
предрасположенность к СД, происходит усиление
свободнорадикального окисления, что вызывает
«денатурацию» белков. Измененные белки приобретают актуальность и поглощаются макрофагами с освобождением большого количества ИЛ-1,
γ-ИФН, ФНО, что приводит к повреждению новых
β-клеток [11, 13].
Аналогичные данные приводит I. Carel (1996).
Он показал, что в основе деструкции β-клеток лежит аутоиммунный процесс с развитием инсулита
и цитотоксическим действием лимфоцитов и вырабатываемыми ими цитокинами ИЛ-1, ФНО, γ-ИФН.
При достижении компенсации углеводного обмена
ИЛ-1 несколько снижается, но сохраняется достоверно выше в сравнении с контрольной группой.
20
Таким образом, для дебюта СД I типа характерно
стойкое повышение уровня ИЛ-1 сыворотки.
Кроме перечисленных провоспалительных
цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИФН), в последние годы
получены данные об участии других цитокинов
в деструкции β-клеток. Это ИЛ-16 и цилиарный
нейротрофический фактор (ЦНФ), а также относящийся к семейству ИЛ-6.
На экспериментальной модели было показано,
что ЦНФ потенцирует ингибирующее влияние
ИЛ-1 на высвобождение инсулина и увеличивает
активацию NO-синтеза,
-синтеза, в результате чего повышается синтез оксида азота в β-клетках с последующей их деструкцией.
СД II типа – это гетерогенное заболевание, в
патогенезе которого главенствует инсулинорезистентность, дисфункция β-клеток и связь с ожирением. Было установлено, что в жировой ткани
вырабатывается фактор, ингибирующий действие
инсулина – α-ФНО, – путем ингибирования тирозинкиназы рецептора к инсулину и уменьшения
экспрессии гена, ответственного за синтез транспортера глюкозы (ГЛЮТ-4). Снижение синтеза
ГЛЮТ-4 ведет к снижению поглощению глюкозы
жировой тканью и усилению инсулинорезистентности [7, 8, 12].
У больных СД II содержание α-ФНО в сыворотке крови составляет 90 ± 10 пг/мл, тогда
как у больных, страдающих только ожирением, – 78 ± 12 пг/мл, в контрольной группе –
22 ± 80 пг/мл; концентрация С-пептида составляет
у больных СД II типа 1,8 ± 0,4 нг/мл, у больных
только ожирением – 1,3 ± 0,4 нг/мл, в контрольной
группе – 0,6 ± 0,1 нг/мл. Эти взаимоотношения
между уровнем α-ФНО и содержанием в сыворотке крови С-пептида свидетельствует об участии
α-ФНО в патогенезе инсулинорезистетности при
ожирении и СД II.
Наличие микроангиопатий не влияло на концентрацию в крови ИЛ-1, тогда как уровень α-ФНО
был повышен (2116 пг/мл) в сравнении с таковым
без микроангиопатии (1406 пг/мл), т.е. роль α-ФНО
играет определяющую роль в развитии диабетической ангиопатии [8].
При СД II типа за счет гликозилирования липопротеидов низкой плотности начинается их проникновение в стенку сосуда и модифицирование
этих липопротеидов.
Модифицированные липопротеиды активируют макрофаги с увеличением продукции ИЛ-1,
ФНО и последующим повреждением эндотелия
сосудов.
Были исследованы концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6,
ИЛ-8, ФНО в моче у больных СД II с нефропатией
при разной степени выраженности протеинурии и
выявлено, что их уровни не изменяются при нарастании протеинурии и, вероятно, не играют роли в
развитии диабетической нефропатии. Уровень же
ИЛ-6 повышался по мере нарастания протеинурии.
Значимость ИФН является неблагоприятным
фактором, определяющим быстроту развития и
тяжесть сосудистых осложнений при СД.
Êëèíè÷åñêàÿ ìåäèöèíà
ÁÞËËÅÒÅÍÜ ÂÑÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ, 2011, ¹ 1 (77), ×àñòü 2
Цитокины – это белки, вырабатывающие
преимущественно активированными клетками
иммунной системы, лишенные специфичности в
отношении антигенов и являющиеся медиаторами
межклеточных контактов при иммунном ответе,
гемоноэзе, воспалении, а также межсистемных
взаимодействиях.
К числу важных принципов работы системы
цитокинов относятся: индивидуальность (т.е.
зависимость их выработки от стимулирующих
воздействий), локальность функционирования,
избыточность, взаимосвязанность и взаимодействие компонентов, приводящее к усилению или
ингибиции их синтеза и секреции [12, 13].
При неблагоприятных для организма метаболических, гемодинамических и реологических
сдвигах подобные реакции внутри сосудов мелкого
калибра приводят к тому, что адгезивные молекулы,
экспрессируемые одними клетками, связываются
со своими контррецепторами, находящимися на
других клетках, что вызывает их присоединения
друг другу. Это способствует локальному накоплению клеток, развитию стаза и тромбоза в сосудах,
что может приводить к возникновению зон окклюзии, ускоряя развитие микроангиопатий.
В этой связи необходим поиск маркеров, которые могли бы отражать активность описываемых процессов, причем на самых ранних сроках
заболевания; к ним относятся молекулы адгезии:
ICAM-1 (СД 54, гликопротеид, молекулярная масса
– 90–115 кД) – адгезивная молекула, относящаяся
к семейству иммуноглобулинов, представлена как в
гемопоэтических, так и в негеопоэтических клетках.
Усиление экспрессии этой молекулы вызывается воздействием интерлейкина-2 (ИЛ-2), фактора
некроза опухоли-альфа (ФНО-α). ICAM-1 может
существовать как в мембраносвязанной, так и в
сывороточной форме.
Количество сывороточной S ICAM-1
-1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений
заболевания и может служить признаком активности процесса.
Растворимая (сывороточная) биологически активная форма S VCAM-1 в сыворотке также может
проявляться в результате протеолиза и отражать
активность процесса.
Обусловленные взаимодействием активированных эндотелиальных клеток и форменных
элементов крови процессы микротромбоза, которые в капиллярах сетчатки и почечных клубочков
способствуют формированию участков ишемии,
активации секреции ростовых факторов и прогрессированию диабетических ангиопатий.
Проведенные эпидемиологические исследования показывают, что при СД II типа риск развития
ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается
в 3–6 раз по сравнению с таковым в популяции
без СД, у 25 % больных первичным инфарктом
миокарда определяется вновь выявленный СД II
типа. Высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете объясняется не
только наличием таких факторов риска, как дисÊëèíè÷åñêàÿ ìåäèöèíà
липидемия и гипертония, но и других осложнений
СД: гиперкликемия, гликозилирование белков,
окислительный стресс, гиперинсулинемия и инсулинрезистентность.
Окислительный стресс, являющий следствием
повышенного аутоокисления глюкозы, проявляется
в увеличении содержания продуктов перекисного
окисления липидов (ПОЛ), окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и производных
арахидной кислоты, участвующих в патогенезе
сосудистых осложнений СД. Авторы [3, 11, 13] показали, что основная роль в развитии сосудистых
осложнений СД принадлежит неферментативному аутоокислительному гликозилированию и
оксидантному стрессу, вызванному нарушением
углеводного обмена. Оксидантный стресс сопровождается повышением количества свободных
радикалов, что способствует усилению процессов
пероксидации липидов и изменению качественных
характеристик липопротеидов с их накоплением в
пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического поражения крупных сосудов.
Модифицированные липопротеиды также принимают участие в повреждении эндотелиальных
клеток, способствуя развитию не только макро-,
но и микроангиопатий [8].
Беспредельное увеличение количества свободных радикалов и гидроперекисей липидов должно
было бы приводить к быстрому разрушению клеточных структур, но в естественных условиях этого
не происходит благодаря наличию в организме
сложной, многокомпонентной системы биоантиокислителей и естественных антиоксидантов, способных при химическом воздействии ингибировать
свободнорадикальное окисление липидов [6, 11].
При нормальных условиях в организме сохраняется равновесие между скоростью ПОЛ и активностью антиоксидантной системы (витамины Е, С,
В, супероксиддисмутаза, каталаза, глутатмонтрансфераза, глутатионпероксидаза и др.), что является
одним из основных показателей гомеостаза.
Избыточное образование продуктов ПОЛ (как
было отмечено выше) оказывает цитотоксическое
действие, что проявляется в повреждении мембран
эритроцитов, лизосом. При этом изменяется структура мембран клеток вплоть до их разрыва, ингибируется активность цитохромооксидазы. Свободные
радикалы прямо или опосредованно участвует в
механизмах некроза и апоптоза, т.е. в процессах,
регулирующих длительность функционирования
тканей, органов и систем организма, в процессах
старения и в конечном итоге – в контроле длительности его жизни. В этой связи особое значение в
лечении СД – это борьба с оксидантным стрессом
и достаточное своевременное применение антиоксидантных веществ.
В патогенезе сосудистых осложнений определенную роль отводят инсулиновой резистентности
(ИР). В исследованиях последних 10 лет показано,
что два цитокина – ФНО-α и ИЛ-6, – образующиеся в жировой ткани, также могут влиять на чувствительность периферических тканей к инсулину.
21
ÁÞËËÅÒÅÍÜ ÂÑÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ, 2011, ¹ 1 (77), ×àñòü 2
Хроническое субклиническое воспаление
является частью синдрома ИР, а указанные противовоспалительные цитокины (ФНО-α, ИЛ-6 и
С-реактивный белок) – предикторы сосудистых
осложнений СД. Таким образом, СД II типа сопровождается тенденцией к снижению функциональной активности антиоксидантной защиты.
Одним из наиболее важных механизмов развития сахарного диабета считается инсулинрезистентность и повышенная продукция глюкозы
печенью [1, 8].
В то же время печень не только участвует в
патогенезе СД, но и сама страдает от хронической
гипергликемии в 20,3–88,5 % случаев. Инсулин
поступает в печень с кровью, здесь реализуется
его гормональный эффект, опосредуются нарушения углеводного, жирового и белкового обменов. Исследователи выделяют патологическое
поражение печени при СД – диабетическую
гепатологию.
Наряду с иммунологическими факторами прогрессирования болезни широко обсуждается роль
неиммунных механизмов, среди которых уделяют
внимание нарушениям белкового, углеводного,
липидного обмена – критериев, характеризующих метаболическую функцию печени. Интерес к
проблеме метаболизма липидов в нефрологии обусловлен доказанным участием почек в липидном
обмене, увеличением доли атеросклероза среди
причин инвалидизации и смерти больных почечной патологией, возможностью отрицательного
воздействия на обмен липидов ряда препаратов
(глюкокортикоидов, цитостатиков, диуретиков,
нестероидных противовоспалительных препаратов
и др.), используемых в лечении этой категории
больных. Большое внимание уделяют изучению
дисбаланса в системе перекисного окисления липидов (ПОЛ) – антиоксидантная защита (АОЗ) как
фактору хронизации патологического процесса.
Изучение нарушений системы ПОЛ – АОЗ определяется их связью с воспалением и деструкцией
мембран, отрицательным воздействием продуктов
пероксидации на почечные структуры (накопление
в клубочках, инактивация ключевых ферментов
гликолиза и т.д.), участием в иммунном конфликте,
а также возможностью развития атеросклероза,
холестатического цирроза печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абусуев С.А., Кадиева Г.М., Джамалутдинова
Н.А. Гепатопатин при сахарном и несахарном диа-
бете // Активная проблема современной эндокринологии. – СПб., 2001 – С. 2–5.
2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его
осложнений: руководство для врачей. – М.,
2005. – С. 69–77.
3. Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н. Молекулярные
механизмы функционирования канальцев почки
при сахарном диабете: выбор новой стратегии профилактики и лечения диабетический нефропатии
// Нефрология. – 2008. – Т. 12, № 2. – С. 29–35.
4. Борисовская Л.И. Клинико-морфологические изменения печени при сахарном диабете :
автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1981 – 24 с.
5. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник РАМН. – 1988. –№ 7. –
С. 43–51
6. Галенок В.А., Диккер В.Е. Патогенетическая
терапия гипоксии тканей, гемореологических нарушений и микроангиопатии при сахарном диабете // Терапевтический архив. – 1990. – Т. 62,
№ 12. – С. 87–90.
7. Brod S.A., Mallon M., Darcan S. et al. Ingestion
interferon-alfa suppressed type 1 diabetes in non-obese
diabetic mice // Diabetologia. – 1998. – N 41. –
P. 1227–1232.
8. Cakatay U., Kayali R., Sivas A. et al. Prooxidant
activities of alpha-lipoic acid on oxidative protein damage in the aging rat heart muscle // Arch. Gerontol.
Geriatr. – 2005 – Vol. 40, N 3. – P. 231–240.
9. Forhan J.M., Balkan B. et al. Igmicroalbuminuria egrated risk marker for cardiovascular disease and
insulin ance in both men and women? // J. Cardiovasc.
Risk. – 2001. – Vol. 8. – P. 736–749.
10. Garsa R., Medina R., Basu S. et al. Predictors
of the rate of renal function decline in non-insulindependent diabetes mellitus // Amer. J. Nephrol. –
1997. – Vol. 17, N 1. – P. 59–67.
11. Han D., Hamilton R.T., Lam P.Y., Packer L.
Lipoic acid: energy production, antioxdant activity and
health effects / Eds. M.S. Patel., L. Packer. – N.-Y. :
CRC Press, 2008. – P. 293–315.
12. Hazuda H.P., Monterrosa A. Social class
predicts 8-year incidence of diabetes in Mexican
americans (MAS) and non hispanic whites (NHWs)
// Diabetes. – 1992. – Vol. 41, Suppl. 1. – P. 179.
13. Januszewski A.S., Alderson N.L., Metz T.O.
et al. Role of lipids in chemical modification of proteins and development of complications in diabetes
// Biochem Soc. Trans. – 2003. – Vol. 31, N 6. –
P. 1413–1416.
Сведения об авторах
Бальжиров Доржи Баирович – главный врач Орликовской ЦРБ (тел.: 8 (924) 357-74-97).
Селиверстова Татьяна Геннадьевна – кандидат медицинских наук, ассистент кафедры эндокринологии ИГИДУВа (тел.:
8 (908) 641-34-62).
Бальжиров Баир Гвибалович – кандидат медицинских наук, заместитель председателя Правительства Республики Бурятия по социальному развитию (тел.: 8 (924) 756-21-24).
Жигаев Геннадий Федорович – доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры госпитальной хирургии Бурятского государственного университета (тел.: 8 (924) 393-51-62).
Прокаева Татьяна Александровна – врач-невролог нейрохирургического отделения Республиканской клинической
больницы им. Н.А. Семашко (670031, г. Улан-Удэ, ул. Павлова, 12; тел.: 8 (3012) 43-70-03).
22
Êëèíè÷åñêàÿ ìåäèöèíà