35

35
Îáçîðû
ÎÁÇÎÐÛ
Ïîñòèíôàðêòíàÿ êëåòî÷íàÿ ðåãåíåðàöèîííàÿ òåðàïèÿ
ñåðäå÷íîé ìûøöû
À.Â. Êóðòîâà1,3, Å.Å. Çóåâà1, À.Ñ. Íåìêîâ2
1 - Ëàáîðàòîðèÿ êëèíè÷åñêîé èììóíîëîãèè è ìîëåêóëÿðíîé äèàãíîñòèêè,
Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé Ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. àêàä. È.Ï. Ïàâëîâà
2 - Êàôåäðà ôàêóëüòåòñêîé õèðóðãèè,
Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé Ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò èì. àêàä. È.Ï. Ïàâëîâà
3 - Êàôåäðà öèòîëîãèè è ãèñòîëîãèè, Áèîëîãî-ïî÷âåííûé ôàêóëüòåò,
Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé Ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò
Êëåòî÷íàÿ ðåãåíåðàöèîííàÿ òåðàïèÿ ÿâëÿåòñÿ íîâûì ìíîãîîáåùàþùèì ñïîñîáîì ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé ñèñòåìû.  äàííîì îáçîðå ðàññìîòðåíû ðàçëè÷íûå
ýêñïåðèìåíòàëüíûå è êëèíè÷åñêèå ïîäõîäû ê ïðîâåäåíèþ
êëåòî÷íîé ðåãåíåðàöèîííîé òåðàïèè, òàêèå êàê: ëîêàëüíàÿ
òåðàïèÿ öèòîêèíàìè, ñòèìóëÿöèÿ âûõîäà ðåçèäåíòíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà è ñîáñòâåííî òðàíñïëàíòàöèÿ
ñòâîëîâûõ êëåòîê. Â ðàáîòå ïðåäñòàâëåí äåòàëüíûé àíàëèç
ðàçëè÷íûõ òèïîâ äîíîðñêèõ êëåòîê, ïðèìåíÿåìûõ äëÿ êëåòî÷íîé êàðäèîìèîïëàñòèêè â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ. Îñîáîå âíèìàíèå óäåëåíî îáñóæäåíèþ
ñïîñîáîâ äîñòàâêè êëåòîê â îáëàñòü ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà è ìåòîäàì âèçóàëèçàöèè òðàíñïëàíòàòà.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: êëåòî÷íàÿ òåðàïèÿ, èíôàðêò ìèîêàðäà, ñòâîëîâûå êëåòêè.
Ââåäåíèå
Èíôàðêò ìèîêàðäà ÿâëÿåòñÿ îñíîâíîé ïðè÷èíîé èíâàëèäèçàöèè è ñìåðòíîñòè íàñåëåíèÿ â ðàçâèòûõ ñòðàíàõ [1].
Îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà ïðèâîäèò ê ðàçâèòèþ èçìåíåíèé
â îáëàñòè ïîðàæåíèÿ íà òðåõ óðîâíÿõ:
• íà óðîâíå îðãàíà (ôîðìèðîâàíèå íåêðîòè÷åñêîãî î÷àãà ñ ïîñëåäóþùèì îáðàçîâàíèåì ôèáðîçíîãî ðóáöà, íàðóøåíèå ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ñåðäöà);
• íà óðîâíå êëåòêè (íåêðîç êàðäèîìèîöèòîâ, óñèëåíèå
àïîïòîçà, ãèïåðòðîôèÿ êàðäèîìèîöèòîâ);
• íà óðîâíå êëåòî÷íîãî ÿäðà (èçìåíåíèå ýêñïðåññèè ãåíîâ) [2].
Ñîâðåìåííàÿ ôàðìàêîòåðàïèÿ, âêëþ÷àþùàÿ â ñåáÿ ôèáðèíîëèòèêè, àíòèàãðåãàíòû, èíãèáèòîðû àíãèîòåíçèí-ïðåâðàùàþùèõ ôåðìåíòîâ, β-áëîêàòîðû, àíòàãîíèñòû êàëüöèÿ
è íèòðàòû, äàåò ïîçèòèâíûå êëèíè÷åñêèå ðåçóëüòàòû [3].
Áàëëîííàÿ àíãèîïëàñòèêà ñî ñòåíòèðîâàíèåì êîðîíàðíûõ
àðòåðèé è ââåäåíèå òðîìáîëèòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ ïîçâîëÿþò çíà÷èòåëüíî óëó÷øèòü ñîñòîÿíèå ïàöèåíòà, âîññòàíîâèòü
íàðóøåííûé êîðîíàðíûé êðîâîòîê, íî íå ðåøàþò ïðîáëåìó
ïîâðåæäåííîé èíôàðêòîì òêàíè ìèîêàðäà [4]. Àîðòî-êîðîíàðíîå øóíòèðîâàíèå (ÀÊØ), íåñìîòðÿ íà çíà÷èòåëüíóþ
ýôôåêòèâíîñòü, èìååò ðÿä îãðàíè÷åíèé, ñðåäè êîòîðûõ:
àíàòîìè÷åñêè óçêèå ñîñóäû ó ïàöèåíòà, ðàññûïíîé òèï êðîâîñíàáæåíèÿ ñåðäöà, à òàêæå âîçìîæíîñòü âûïîëíåíèÿ
ýôôåêòèâíîé îïåðàöèè òîëüêî â òå÷åíèå 6-12 ÷àñîâ îò íà÷àëà áîëåâîãî ïðèñòóïà. ÀÊØ äëÿ ëå÷åíèÿ îñòðîãî èíôàðêòà
â íàñòîÿùåå âðåìÿ ïðèìåíÿþò ðåäêî, â îñíîâíîì áëàãîäàðÿ
óñïåõàì ýíäîâàñêóëÿðíîé õèðóðãèè, êîòîðàÿ ïîçâîëÿåò áûñòðåå è ìåíåå òðàâìàòè÷íî âîññòàíîâèòü êîðîíàðíûé êðîâîòîê. Îäíàêî ïîñëå çàâåðøåíèÿ îñòðîãî ïåðèîäà îïåðàöèÿ ÀÊØ
âûïîëíÿåòñÿ òàê æå ÷àñòî, êàê è áàëëîííàÿ àíãèîïëàñòèêà
êîðîíàðíûõ àðòåðèé. ×àñòè÷íîå óäàëåíèå ìèîêàðäà ïðè
òÿæåëîé êàðäèîìèîïàòèè, ïðåäëîæåííîå áðàçèëüñêèì õèðóðãîì Ð. Áàòèñòîé, íå ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíî äëÿ ëå÷åíèÿ
îñòðîãî èíôàðêòà ìèîêàðäà.  ñëó÷àå õðîíè÷åñêîé ñåðäå÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè îïåðàöèÿ Áàòèñòû èñïîëüçóåòñÿ â ïîñëåäíèå ãîäû ðåäêî â ñâÿçè ñ îãðàíè÷åííûì ïî âðåìåíè ïîëîæèòåëüíûì ýôôåêòîì (6-9 ìåñÿöåâ). Êðîìå òîãî, äàííûé
ìåòîä ñâÿçàí ñ ïîòåðåé çíà÷èòåëüíîé ÷àñòè çäîðîâîãî ìèîêàðäà è ìîæåò áûòü îïðàâäàí òîëüêî â ñëó÷àÿõ òÿæåëîé
äëèòåëüíîé êàðäèîìèîïàòèè ïðè ïëàíèðîâàíèè òðàíñïëàíòàöèè ñåðäöà [5]. Àëëîãåííàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ ñåðäöà ïîêàçàíà ïðè îáøèðíûõ ïîðàæåíèÿõ ñåðäå÷íîé ìûøå÷íîé
òêàíè, êîãäà ôàðìàêîòåðàïèÿ óæå íåýôôåêòèâíà, îäíàêî,
â ñâÿçè ñ íåîáõîäèìîñòüþ ïðîâåäåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè, âûñîêîé ñòîèìîñòüþ è îòñóòñòâèåì äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà äîíîðîâ ïðèìåíåíèå äàííîãî ïîäõîäà îãðàíè÷åííî [6]. Òàêèå ñïîñîáû ëå÷åíèÿ ñåðäå÷íîé
íåäîñòàòî÷íîñòè, êàê êñåíîòðàíñïëàíòàöèè è èìïëàíòàöèÿ
èñêóññòâåííîãî ìåõàíè÷åñêîãî ñåðäöà ïîêà íåäîñòàòî÷íî
ðàçðàáîòàíû äëÿ ìàñøòàáíîãî èñïîëüçîâàíèÿ â ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêå.
1. Ïîäõîäû ê ïðîâåäåíèþ êëåòî÷íîé
ðåãåíåðàöèîííîé òåðàïèè
 íàñòîÿùåå âðåìÿ íàèáîëåå ïåðñïåêòèâíûì ñïîñîáîì
ëå÷åíèÿ èíôàðêòà ìèîêàðäà è åãî ïîñëåäñòâèé ÿâëÿåòñÿ
êëåòî÷íàÿ òåðàïèÿ (êëåòî÷íàÿ êàðäèîìèîïëàñòèêà), âêëþ÷àþùàÿ â ñåáÿ òðè îñíîâíûõ ïîäõîäà:
• ïðîâåäåíèå ëîêàëüíîé òåðàïèè öèòîêèíàìè;
• ââåäåíèå êîëîíèåñòèìóëèðóþùèõ ôàêòîðîâ äëÿ ìîáèëèçàöèè âûõîäà ðåçèäåíòíûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà;
• òðàíñïëàíòàöèÿ ñòâîëîâûõ êëåòîê.
Ãëàâíàÿ öåëü ïîäîáíîé òåðàïèè ñîñòîèò â óëó÷øåíèè ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà è óñèëåíèè
êðîâîñíàáæåíèÿ ìèîêàðäà, ÷òî ìîæåò áûòü äîñòèãíóòî çà ñ÷åò:
• óâåëè÷åíèÿ è/èëè ñîõðàíåíèÿ êîëè÷åñòâà çäîðîâûõ
êàðäèîìèîöèòîâ;
• óëó÷øåíèÿ êðîâîñíàáæåíèÿ ìûøöû çà ñ÷åò àíãèîãåíåçà è/èëè íåîâàñêóëÿðèçàöèè.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ¹ 2(4), 2006
36
Îáçîðû
Ïðèìåðîì ëîêàëüíîé òåðàïèè öèòîêèíàìè ÿâëÿåòñÿ ñî÷åòàííîå ïðèìåíåíèå èíñóëèíîïîäîáíîãî ôàêòîðà ðîñòà è
ôàêòîðà ðîñòà ãåïàòîöèòîâ, êîòîðûå ñòèìóëèðóþò äèôôåðåíöèðîâêó ýíäîãåííûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê ñåðäöà â êàðäèîìèîöèòû. Ïîäîáíàÿ òåðàïèÿ ïîçâîëÿåò óëó÷øèòü ñîêðàòèòåëüíóþ
ôóíêöèþ ìèîêàðäà ó æèâîòíûõ ñ èíäóöèðîâàííûì èíôàðêòîì ìèîêàðäà. Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî èíñóëèíîïîäîáíûé ôàêòîð ðîñòà òàêæå ïðåäîòâðàùàåò ãèáåëü êàðäèîìèîöèòîâ è
ñòèìóëèðóåò âîññòàíîâëåíèå ëåâîãî æåëóäî÷êà [7].
Àíòèàïîïòîòè÷åñêèì è êàðäèîïðîòåêòèâíûì äåéñòâèåì îáëàäàåò òàêæå ýðèòðîïîýòèí, ðåöåïòîðû ê êîòîðîìó îáíàðóæåíû íà êàðäèîìèîöèòàõ, ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòêàõ è ôèáðîáëàñòàõ ñåðäöà. Ýðèòðîïîýòèí ñòèìóëèðóåò ìîáèëèçàöèþ
âûõîäà ýíäîòåëèàëüíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ è àêòèâèðóåò
àíãèîãåííóþ àêòèâíîñòü ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê ìèîêàðäà. Ýíäîêàðäèàëüíîå ââåäåíèå ýðèòðîïîýòèíà æèâîòíûì ñ èíäóöèðîâàííûì èíôàðêòîì ìèîêàðäà ñóùåñòâåííî ñíèæàåò
óðîâåíü àïîïòîçà êàðäèîìèîöèòîâ, óìåíüøàåò ðàçìåð èíôàðêòèçèðîâàííîé îáëàñòè è óëó÷øàåò ñåðäå÷íóþ ôóíêöèþ [8,9].
Ïðîâåäåíèå êàðäèîìèîïëàñòèêè âîçìîæíî ñ ïîìîùüþ
ìîáèëèçàöèè âûõîäà ââåäåíèåì Ã-ÊÑÔ (ãðàíóëîöèòàðíîãî
êîëîíèåñòèìóëèðóþùåãî ôàêòîðà) ðåçèäåíòíûõ ñòâîëîâûõ
êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà, êîòîðûå çàòåì äîñòèãàþò ïîâðåæäåííîãî ó÷àñòêà ìèîêàðäà è ñòèìóëèðóþò åãî âîññòàíîâëåíèå [10]. Íåäàâíèìè èññëåäîâàíèÿìè ïîêàçàíî ñïîíòàííîå
óâåëè÷åíèå ñîäåðæàíèÿ Ã-ÊÑÔ â ñûâîðîòêå ïàöèåíòîâ â
ðàííèé ïîñòèíôàðêòíûé ïåðèîä, ïðèâîäÿùåå ê ìîáèëèçàöèè âûõîäà CD34+ êëåòîê ñ âûñîêèì óðîâíåì ýêñïðåññèè
CXCR4 – ðåöåïòîðà ê SDF-1 (stromal cell derived factor) [11].
Íåäîñòàòîê êèñëîðîäà â îáëàñòè ïîðàæåííîé òêàíè ìèîêàðäà ïðèâîäèò ê ðåçêîìó óâåëè÷åíèþ óðîâíÿ ýêñïðåññèè ôàêòîðà HIF-1 (hypoxia inducible factor-1), êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ
òðàíñêðèïöèîííûì ôàêòîðîì äëÿ ãåíà sdf-1 è àêòèâèðóåò
åãî ýêñïðåññèþ â êàðäèîìèîöèòàõ, êëåòêàõ ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ è ôèáðîáëàñòàõ [12,13]. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî âûñîêèé óðîâåíü SDF-1 ÿâëÿåòñÿ èíäèêàòîðîì ïîðàæåííîé îáëàñòè ìèîêàðäà è àêòèâíî ó÷àñòâóåò â ïðèâëå÷åíèè ñòâîëîâûõ êëåòîê
â äàííûé ó÷àñòîê, ò.å. ÿâëÿåòñÿ ëîêàëüíûì ìåäèàòîðîì ïðèæèâëåíèÿ. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî ïîâûøåíèå óðîâíÿ SDF â ñûâîðîòêå î÷åíü êðàòêîâðåìåííî è íàáëþäàåòñÿ ëèøü â ïåðâûå 12-24 ÷àñà ïîñëå èíôàðêòà [14, 15]. Ìàêñèìàëüíûé
óðîâåíü ýêñïðåññèè SDF è â áîëåå ïîçäíèå ñðîêè ìîæíî
âûÿâèòü ïî êðàÿì îáëàñòè ïîâðåæäåíèÿ, ïðè÷åì áåëîê àññîöèèðîâàí ñ ìåìáðàíàìè ïðîäóöèðóþùèõ åãî êëåòîê [16].
Ðåçóëüòàòû ðàíäîìèçèðîâàííîãî êëèíè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ REVIVAL-2 íå ïîäòâåðäèëè ïîçèòèâíûé ýôôåêò òåðàïèè Ã-ÊÑÔ ïàöèåíòîâ ñ îñòðûì èíôàðêòîì ìèîêàðäà.
Òåðàïèþ íà÷èíàëè íà 5-é äåíü ïîñëå âåðèôèêàöèè îñòðîãî
èíôàðêòà, îäíàêî äîñòîâåðíûõ ðàçëè÷èé ïî óëó÷øåíèþ ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ñåðäöà ìåæäó èññëåäóåìîé è êîíòðîëüíîé ãðóïïàìè ïîëó÷åíî íå áûëî [17].
Îòñóòñòâèå ðàçëè÷èé, âîçìîæíî, ñâÿçàíî ñ âðåìåííûìè
ðàìêàìè ïðîâåäåíèÿ ïîäîáíîé òåðàïèè. Penn et al. â ýêñïåðèìåíòàõ íà êðûñàõ ñ èíäóöèðîâàííîé êàðäèîìèîïàòèåé
ïîêàçàëè, ÷òî îòñðî÷åííîå ââåäåíèå Ã-ÊÑÔ íå âëèÿåò íà
ïðèæèâëåíèå êëåòîê â ìèîêàðäå è íå ïðèâîäèò ê óëó÷øåíèþ
ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ëåâîãî æåëóäî÷êà, íåñìîòðÿ íà óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà öèðêóëèðóþùèõ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè c-kit+ (CD117+) êëåòîê â 25 ðàç [18]. Êðîìå òîãî, Ã-ÊÑÔ
ïðèâîäèò ê çíà÷èòåëüíîé àêòèâàöèè ìàòðèêñíûõ ìåòàëëîïðîòåàç, êîòîðûå ïîìèìî äåãðàäàöèè âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà àêòèâíî ðàçðóøàþò SDF.  êîñòíîì ìîçãå ïîäîáíûé
ýôôåêò ïðèâîäèò ñîáñòâåííî ê ìîáèëèçàöèè âûõîäà êëåòîêïðåäøåñòâåííèêîâ â öèðêóëÿöèþ [19], íî â ïîâðåæäåííîì
ìèîêàðäå, íåñìîòðÿ íà ïîçèòèâíóþ ðîëü ìåòàëëîïðîòåàç â
ðåîðãàíèçàöèè âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà, ïàðàëëåëüíî ïðîèñõîäèò óíè÷òîæåíèå ãðàäèåíòà SDF, ÷òî çíà÷èòåëüíî çàòðóäíÿåò
íàïðàâëåííóþ ìèãðàöèþ CXCR4+ êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ â îáëàñòü ïîâðåæäåíèÿ.
Ñðåäè ìåòîäîâ êëåòî÷íîé òåðàïèè çàáîëåâàíèé ñåðäöà îñíîâíîå êëèíè÷åñêîå ïðèìåíåíèå ïîëó÷èë ïîäõîä, ñâÿçàííûé ñ
ïðîâåäåíèåì òðàíñïëàíòàöèé ñòâîëîâûõ êëåòîê. Â èäåàëå
ñòâîëîâàÿ êëåòêà äëÿ ïðîâåäåíèÿ êàðäèîìèîïëàñòèêè äîëæíà
îáëàäàòü ñïîñîáíîñòüþ ê ïðîëèôåðàöèè è äèôôåðåíöèðîâêå
â ñîêðàòèìûå êëåòêè, ê ôîðìèðîâàíèþ ýëåêòðîìåõàíè÷åñêèõ êîíòàêòîâ ñ îêðóæàþùèìè êëåòêàìè è íå äîëæíà âûçûâàòü èììóíîëîãè÷åñêèõ ðåàêöèé ñî ñòîðîíû ðåöèïèåíòà [20].
Ñðåäè âîçìîæíûõ êàíäèäàòîâ ðàññìàòðèâàþò:
1) ýìáðèîíàëüíûå ñòâîëîâûå êëåòêè;
2) ôåòàëüíûå ñòâîëîâûå êëåòêè:
• ôåòàëüíûå êàðäèîìèîöèòû;
3) ñîìàòè÷åñêèå ñòâîëîâûå êëåòêè è êëåòêè-ïðåäøåñòâåííèêè:
• ýíäîòåëèàëüíûå ïðåäøåñòâåííèêè,
• êëåòêè-ñàòåëëèòû ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòîé ìóñêóëàòóðû,
• ìåçåíõèìàëüíûå ñòâîëîâûå êëåòêè,
• ãåìîïîýòè÷åñêèå ñòâîëîâûå êëåòêè,
• ýíäîãåííûå ñòâîëîâûå êëåòêè ñåðäöà.
Òàáëèöà 1. Ìåõàíèçìû õîóìèíãà è îðãàí-ñïåöèôè÷íûå ñèãíàëû äëÿ ïðèâëå÷åíèÿ ñòâîëîâûõ êëåòîê
â îáëàñòü ïîâðåæäåíèÿ
Íà óðîâíå ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà
Íà óðîâíå òðàíñïëàíòèðóåìûõ êëåòîê
• Èøåìèÿ, ïðèâîäÿùàÿ ê óâåëè÷åíèþ óðîâíÿ ýêñïðåññèè
HIF-1 êëåòêàìè â ïîðàæåííîé îáëàñòè è ïîñëåäóþùåé
àêòèâàöèè ýêñïðåññèè SDF-1 [12]
• Õîóìèíã-ðåöåïòîðû, â ÷àñòíîñòè, CXCR4 – ðåöåïòîð
ê SDF-1 è c-kit (CD117) – ðåöåïòîð ê ôàêòîðó ðîñòà
ñòâîëîâûõ êëåòîê (stem cell factor, SCF) [25]
• Íåêðîç, êîòîðûé âûçûâàåò âûñâîáîæäåíèå áåëêà,
ñâÿçûâàþùåãî õðîìàòèí, HMGB1, äåéñòâóþùåãî êàê
âíåêëåòî÷íûé àòòðàêòàíò êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ [22]
• Èíòåãðèíû è äðóãèå àäãåçèîííûå ìîëåêóëû, êîòîðûå
îáåñïå÷èâàþò òðàíñìèãðàöèþ êëåòîê ÷åðåç ñòåíêó ñîñóäîâ,
â ÷àñòíîñòè, LFA-1 (lymphocyte function associated antigen-1),
VLA-4 (very late activation antigen-4) è VLA-5 [26]
• Ñíèæåííûé óðîâåíü ýêñïðåññèè VEGF. Ýêñïðåññèÿ
ãåíîâ ôàêòîðà ðîñòà ýíäîòåëèÿ ñîñóäîâ (VEGF) è åãî
ðåöåïòîðà (VEGF-R1) â íîðìå òàêæå êîíòðîëèðóåòñÿ HIF-1
ïî òèïó ïîëîæèòåëüíîé îáðàòíîé ñâÿçè, íî ó ïîæèëûõ
ëþäåé è ïàöèåíòîâ, ñòðàäàþùèõ äèàáåòîì, ãèïîêñèÿçàâèñèìàÿ ðåãóëÿöèÿ íàðóøåíà [23]
• Ôàêòîðû ìèêðîîêðóæåíèÿ, êîòîðûå ñòèìóëèðóþò ðîñò
è äèôôåðåíöèðîâêó ñòâîëîâûõ êëåòîê, â òîì ÷èñëå
êîíòàêòû ñòâîëîâàÿ êëåòêà-êàðäèîìèîöèò [24]
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ¹ 2(4), 2006
37
Îáçîðû
Ðèñ. 1. Êëåòêè, òðàíñïëàíòèðóåìûå ïðè èíôàðêòå ìèîêàðäà, è èõ ëå÷åáíûé ïîòåíöèàë
Ãåíåòè÷åñêèå è êëåòî÷íûå ìåõàíèçìû, ïðèâîäÿùèå ê
òðàíñäèôôåðåíöèðîâêå ñòâîëîâûõ êëåòîê â êàðäèîìèîöèòû, ïîêà âûçûâàþò ìàññó ñïîðîâ [3,11,18, 21].  òàáë. 1 ïðåäñòàâëåíû íåêîòîðûå âîçìîæíûå ìåõàíèçìû ïðèâëå÷åíèÿ
ñòâîëîâûõ êëåòîê â îáëàñòü ïîâðåæäåíèÿ.
Äàëåå èçëîæåíû ïðåèìóùåñòâà è íåäîñòàòêè âîçìîæíûõ
äîíîðñêèõ êëåòîê äëÿ ïðîâåäåíèÿ ðåãåíåðàöèîííîé êàðäèîìèîïëàñòèêè (ðèñ. 1).
2.Òèïû êëåòî÷íûõ òðàíñïëàíòàòîâ
äëÿ ðåãåíåðàöèîííîé êàðäèîìèîïëàñòèêè
2.1. Ýìáðèîíàëüíûå ñòâîëîâûå êëåòêè
Ýìáðèîíàëüíûå ñòâîëîâûå êëåòêè (ÝÑÊ) ÷åëîâåêà ïëþðèïîòåíòíû è îáëàäàþò âûñîêèì ïðîëèôåðàòèâíûì ïîòåíöèàëîì. Ïîëó÷àþò ÝÑÊ èç âíóòðåííåé êëåòî÷íîé ìàññû (ýìáðèîáëàñòà) äîíîðñêèõ ýìáðèîíîâ íà ñòàäèè ðàííåé áëàñòîöèñòû
[27]. Ïîêàçàíî, ÷òî ïîìèìî êàðäèîìèîöèòîâ èç ÝÑÊ ìîæíî
ïîëó÷àòü êëåòêè-âîäèòåëè ðèòìà è êëåòêè Ïóðêèíüå, ïðè÷åì
âñå îíè îáëàäàþò ñïåöèôè÷åñêèìè èîííûìè êàíàëàìè è ñòðóêòóðíûìè áåëêàìè äëÿ îáåñïå÷åíèÿ ýëåêòðîôèçèîëîãè÷åñêîé
ôóíêöèè ñåðäöà [28]. Èññëåäîâàíèÿìè Min et al. ïîäòâåðæäåíî óñïåøíîå ñîçðåâàíèå êëåòîê, ïðèæèâëåíèå òðàíñïëàíòàòà è âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèè ìèîêàðäà ïîñëå èíòðàìèîêàðäèàëüíîé òðàíñïëàíòàöèè ÝÑÊ êðûñàì [29]. Ñóùåñòâóþò
äàííûå î âîçìîæíîñòè âîçíèêíîâåíèÿ àðèòìèè ïðè òðàíñïëàíòàöèè ìûøèíûõ ÝÑÊ [30]. ÝÑÊ, êîììèòèðîâàííûå â
ñòîðîíó êàðäèîìèîöèòîâ, äåéñòâèòåëüíî èìåþò íåñêîëüêî
èçìåíåííóþ ýëåêòðè÷åñêóþ àêòèâíîñòü ïî ñðàâíåíèþ ñ íàòèâíûìè êàðäèîìèîöèòàìè, îäíàêî ïîäîáíîå ÿâëåíèå áûëî
îòìå÷åíî è ó äèôôåðåíöèðîâàííûõ ìèîöèòîâ ïðè àíàëèçå
èçîëèðîâàííûõ êëåòîê èëè êëåòîê â êóëüòóðå [31]. Òåì íå
ìåíåå, êëèíè÷åñêîå èñïîëüçîâàíèå ÝÑÊ ñîïðÿæåíî ñ ðÿäîì
òðóäíîñòåé, ñðåäè êîòîðûõ:
• íåñîâåðøåíñòâî çàêîíîäàòåëüíîãî ðåãóëèðîâàíèÿ â
îáëàñòè èñïîëüçîâàíèÿ ÝÑÊ [3];
• íèçêèé ïî ñðàâíåíèþ ñ ýêñïåðèìåíòàëüíûìè æèâîòíûìè óðîâåíü äèôôåðåíöèðîâêè ÷åëîâå÷åñêèõ ÝÑÊ â êàðäèîìèîöèòû [3];
• íåîáõîäèìîñòü ïðîâåäåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè, ò.ê. òðàíñïëàíòàöèÿ ÝÑÊ ÿâëÿåòñÿ àëëîãåííîé [25].
Âîçìîæíî, íåèììóíîãåííûé òðàíñïëàíòàò áóäåò ïîëó÷åí ñ
ïîìîùüþ ìåòîäîâ òåðàïåâòè÷åñêîãî êëîíèðîâàíèÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì ÝÑÊ è íàòèâíûõ êàðäèîìèîöèòîâ [32];
• ïîâûøåííûé óðîâåíü ãèáåëè êëåòîê çäîðîâîãî ìèîêàðäà ïðè òðàíñïëàíòàöèè êàðäèîìèîöèòîâ, ïîëó÷åííûõ èç ÝÑÊ,
÷òî ñòàâèò ïîä âîïðîñ ýôôåêòèâíîñòü ïîäîáíûõ òðàíñïëàíòàöèé [33];
• âîçìîæíîñòü ôîðìèðîâàíèÿ òåðàòîì, ÷òî ìîæåò áûòü
ñâÿçàíî ñ îòñóòñòâèåì ôàêòîðîâ-èíäóêòîðîâ êàðäèîãåíåçà
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ¹ 2(4), 2006
38
Îáçîðû
(áåëêîâ èç ñåìåéñòâ fibroblast growth factor (FGF), transforming
growth factor (TGF-β), bone morphogenetic protein (BMP), à
òàêæå Wnt) â ñåðäöå âçðîñëîãî îðãàíèçìà [34].
2.2. Ôåòàëüíûå êàðäèîìèîöèòû
 ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîòàõ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ôåòàëüíûå êàðäèîìèîöèòû îáëàäàþò ñïîñîáíîñòüþ ê äåëåíèþ,
è ïðè òðàíñïëàíòàöèè â îáëàñòü ìèîêàðäèàëüíîãî ðóáöà
ôîðìèðóþò íîðìàëüíî ôóíêöèîíèðóþùèå âñòàâî÷íûå äèñêè
ñ êàðäèîìèîöèòàìè ðåöèïèåíòà [35, 36]. Èçâåñòíî òàêæå,
÷òî ôåòàëüíûå êàðäèîìèîöèòû âîâëå÷åíû â ïðîöåññ âûäåëåíèÿ àíãèîãåííûõ ôàêòîðîâ, òàêèõ, êàê VEGF [3]. Óëó÷øåíèå ìèêðîöèðêóëÿöèè â îáëàñòè ïîâðåæäåíèÿ ïðèâîäèò íå
òîëüêî ê óâåëè÷åíèþ ïåðôóçèè, íî òàêæå ïîçâîëÿåò óäàëèòü
îñòàòêè ïîãèáøèõ êëåòîê èç íåêðîòèçèðîâàííîãî ó÷àñòêà.
Îñîáåííîñòüþ ôåòàëüíûõ êàðäèîìèîöèòîâ, òðàíñïëàíòèðîâàííûõ â îáëàñòü ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà, ÿâëÿåòñÿ
î÷åíü íèçêàÿ âûæèâàåìîñòü. Ìåòîäàìè êîëè÷åñòâåííîãî
ÏÖÐ àíàëèçà â îïûòàõ íà êðûñàõ áûëà âûÿâëåíà çíà÷èòåëüíàÿ ïîòåðÿ äîíîðñêèõ êëåòîê â îáëàñòè ïîðàæåíèÿ ïîñëå
òðàíñïëàíòàöèè. ×åðåç ÷àñ ïîñëå èíòðàìèîêàðäèàëüíîãî ââåäåíèÿ ôåòàëüíûõ êàðäèîìèîöèòîâ òîëüêî 57% îò îáùåãî êîëè÷åñòâà òðàíñïëàíòèðîâàííûõ êëåòîê áûëè îáíàðóæåíû â
ïîâðåæäåííîì ó÷àñòêå, ÷åðåç ñóòêè – 24%, à ÷åðåç 12 íåäåëü –
15%, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò îá îáøèðíîì ïðîöåññå ãèáåëè êëåòîê ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè [37]. Óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà
òðàíñïëàíòèðóåìûõ êëåòîê íå ïðèâîäèò ê èçìåíåíèþ óðîâíÿ
ïðèæèâëåíèÿ êëåòîê [33]. Âàæíî òàêæå ïîìíèòü î íåîáõîäèìîñòè ïðîâåäåíèÿ èììóíîñóïðåññèâíîé òåðàïèè ïåðåä àëëîãåííîé òðàíñïëàíòàöèåé êàðäèîìèîöèòîâ è îá ýòè÷åñêèõ
îãðàíè÷åíèÿõ èñïîëüçîâàíèÿ ôåòàëüíûõ êëåòîê [38].
2.3. Êëåòêè-ñàòåëëèòû ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòîé
ìóñêóëàòóðû
Êëåòêè-ñàòåëëèòû ÿâëÿþòñÿ ïðåäøåñòâåííèêàìè ìèîöèòîâ ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòîé ìóñêóëàòóðû è ðàñïîëàãàþòñÿ
ïîä áàçàëüíîé ìåìáðàíîé ìûøå÷íîãî âîëîêíà [39].  íîðìå
ýòè êëåòêè íàõîäÿòñÿ â ñîñòîÿíèè ïîêîÿ, íî â ïåðèîä ïîñòíàòàëüíîãî ðîñòà èëè ïðè íåîáõîäèìîñòè ðåãåíåðàöèè ìûøå÷íîãî âîëîêíà îíè ñïîñîáíû ê ïðîëèôåðàöèè. Êîëè÷åñòâî
êëåòîê-ñàòåëëèòîâ â òå÷åíèå æèçíè îñòàåòñÿ ïðàêòè÷åñêè
êîíñòàíòíûì, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î âîçìîæíîñòè èõ ñàìîâîçîáíîâëåíèÿ [39]. Ïîêàçàíî, ÷òî êëåòêè-ñàòåëëèòû ñïîñîáíû ê ôîðìèðîâàíèþ ñèíöèòèÿ, à òàêæå âûñîêî óñòîé÷èâû ê
èøåìèè [6]. Àóòîãåííûå êëåòêè-ñàòåëëèòû ìîãóò áûòü ïîëó÷åíû ñ ïîìîùüþ áèîïñèè ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòûõ ìûøö
ïàöèåíòà, íàïðèìåð, ëàòåðàëüíîé øèðîêîé ìûøöû áåäðà
[40], ïîýòîìó ïîäîáíàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ íå èìååò èììóíîëîãè÷åñêèõ è ýòè÷åñêèõ çàòðóäíåíèé.
Èíòðàìèîêàðäèàëüíàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ ïðåäâàðèòåëüíî
êóëüòèâèðîâàííûõ êëåòîê-ñàòåëëèòîâ ïàöèåíòàì ñ èíôàðêòîì
ìèîêàðäà ïðèâîäèò ê óëó÷øåíèþ ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè
ëåâîãî æåëóäî÷êà [40, 41], íî ìîæåò âûçûâàòü òàõèêàðäèþ
[42]. ßâëÿåòñÿ ëè íàðóøåíèå ðèòìà åñòåñòâåííûì îòâåòîì
ñåðäå÷íîé òêàíè íà òðàíñïëàíòàöèþ êëåòîê èëè ýòî êàêèìòî îáðàçîì ñâÿçàíî ñ èíòåãðàöèåé òðàíñïëàíòàòà è íàòèâíûõ êàðäèîìèîöèòîâ, äèôôåðåíöèàöèåé êëåòîê-ñàòåëëèòîâ
èëè äàæå èõ ãèáåëüþ, íåèçâåñòíî [43]. Îäíàêî, íåîáõîäèìîñòü èìïëàíòàöèè êàðäèîâåðòåðîâ-äåôèáðèëëÿòîðîâ â
25% ñëó÷àåâ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ êàðäèîìèîïëàñòèêè ñ ïîìîùüþ êëåòîê-ñàòåëëèòîâ [44] íå ïîçâîëÿåò øèðîêî ðåêîìåíäîâàòü äàííûé ìåòîä äëÿ êëèíè÷åñêîãî èñïîëüçîâàíèÿ.
Ñ áèîëîãè÷åñêîé òî÷êè çðåíèÿ, òåì íå ìåíåå, èíòåðåñíà
âîçìîæíîñòü òðàíñäèôôåðåíöèðîâêè ñàòåëëèòîâ ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòîé ìóñêóëàòóðû â êëåòêè ñ èñòèííûì êàðäèîìèîãåííûì ôåíîòèïîì, à òàêæå âîçìîæíîñòü íîðìàëüíîãî
ýëåêòðîìåõàíè÷åñêîãî ôóíêöèîíèðîâàíèÿ ïîñëå ñëèÿíèÿ ñ
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ¹ 2(4), 2006
íàòèâíûìè êàðäèîìèîöèòàìè.  îòëè÷èå îò êàðäèîìèîöèòîâ,
êëåòêè-ñàòåëëèòû ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòîé ìóñêóëàòóðû íå èìåþò ñïåöèôè÷åñêèõ êîíòàêòîâ êëåòêà-êëåòêà, îáåñïå÷èâàþùèõ
ýëåêòðè÷åñêîå (gap-junction) è ìåõàíè÷åñêîå (adhesionjunction) ñëèÿíèå. Õîòÿ íà ðàííèõ ñòàäèÿõ äèôôåðåíöèðîâêè
êëåòêè-ñàòåëëèòû ýêñïðåññèðóþò äâà ãëàâíûõ áåëêà äàííûõ
êîíòàêòîâ (êîííåêñèí-43 è N-êàäãåðèí), íà áîëåå ïîçäíèõ
ñòàäèÿõ ýêñïðåññèÿ ýòèõ áåëêîâ ðåçêî ñíèæàåòñÿ, ÷òî äåëàåò íåâîçìîæíûì ôîðìèðîâàíèå êîíòàêòà ñ êàðäèîìèîöèòàìè [45]. Òåì íå ìåíåå, ïðè èíòðàêîðîíàðíîì ââåäåíèè
êëåòîê-ñàòåëëèòîâ ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòîé ìóñêóëàòóðû â
íåïîâðåæäåííûé ìèîêàðä â ìåæêëåòî÷íûõ êîíòàêòàõ ìåæäó òðàíñïëàíòèðîâàííûìè ìûøå÷íûìè êëåòêàìè è íàòèâíûìè êàðäèîìèîöèòàìè áûë âûÿâëåí êîííåêñèí-43 [46].
Âîçìîæíî, ýêñïðåññèÿ áåëêîâ ñïåöèôè÷åñêèõ êëåòî÷íûõ
êîíòàêòîâ çàâèñèò îò èñõîäíîãî óðîâíÿ èøåìèè è ñïîñîáà
äîñòàâêè êëåòîê. Äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ àðèòìîãåííîãî ýôôåêòà ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè êëåòîê-ñàòåëëèòîâ â íàñòîÿùåå
âðåìÿ ðàçðàáàòûâàþò ïîäõîä, îñíîâàííûé íà ãåíåòè÷åñêîé
ìîäèôèêàöèè êëåòîê-ñàòåëëèòîâ ñ öåëüþ ýêñïðåññèè â íèõ
êîííåêñèíà-43 [47].
 ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòûõ ìûøöàõ ÷åëîâåêà ïðèñóòñòâóåò
åùå îäíà íåáîëüøàÿ ïîïóëÿöèÿ ñòâîëîâûõ êëåòîê, èçâåñòíàÿ êàê SP-ïîïóëÿöèÿ (side population) [48]. Âûäåëèòü äàííóþ
ãðóïïó êëåòîê ìîæíî ñ ïîìîùüþ ñîðòèíãà (fluorescenceactivated cell sorting, FACS) ñ èñïîëüçîâàíèåì ìåòêè Hoechst
33342 [49]. Êëåòêè SP-ïîïóëÿöèè ýêñïðåññèðóþò ìàðêåðû
CD45 è stem cell antigen (Sca-1) (ó ãðûçóíîâ), õàðàêòåðíûå
äëÿ ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê, ñïîñîáíû ê âîññòàíîâëåíèþ ãåìîïîýçà ó ëåòàëüíî îáëó÷åííûõ ìûøåé [50], à
â ïðèñóòñòâèè ìèîãåííîãî ìèêðîîêðóæåíèÿ îïðåäåëåííî
äàþò íà÷àëî êëåòêàì-ñàòåëëèòàì [49]. Ðàñïîëàãàþòñÿ êëåòêè
SP-ïîïóëÿöèè ìåæäó ìûøå÷íûìè âîëîêíàìè è òåñíî ñâÿçàíû ñ êðîâåíîñíûìè ñîñóäàìè [49]. Óêàçàííûå ôàêòû ïîçâîëÿþò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî êëåòêè SP-ïîïóëÿöèè îáëàäàþò
êàê ìèîãåííûì, òàê è ãåìîïîýòè÷åñêèì ïîòåíöèàëîì. Âîçìîæíî, ÷òî ïðè òðàíñïëàíòàöèè â ñåðäå÷íóþ òêàíü, îíè áóäóò
äàâàòü íà÷àëî êàê ýíäîòåëèàëüíûì êëåòêàì, òàê è êàðäèîìèîöèòàì èëè èõ ïðåäøåñòâåííèêàì (ïî àíàëîãèè ñ ôîðìèðîâàíèåì êëåòîê-ñàòåëëèòîâ â ìèîãåííîì ìèêðîîêðóæåíèè).
Ïðèíèìàÿ âî âíèìàíèå òîò ôàêò, ÷òî íà ðàííèõ ýòàïàõ äèôôåðåíöèðîâêè ìèîáëàñòû ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòîé ìóñêóëàòóðû ýêñïðåññèðóþò áåëêè êëåòî÷íûõ êîíòàêòîâ, õàðàêòåðíûå
äëÿ êàðäèîìèîöèòîâ, ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî êëåòêè SPïîïóëÿöèè, ÿâëÿþùèåñÿ ïðåäøåñòâåííèêàìè êëåòîê-ñàòåëëèòîâ, òàêæå ýêñïðåññèðóþò äàííûå áåëêè èëè èõ ýêñïðåññèÿ
ìîæåò áûòü èíäóöèðîâàíà êàðäèîìèîãåííûì îêðóæåíèåì.
2.4. Ýíäîòåëèàëüíûå ïðåäøåñòâåííèêè
Áîëüøàÿ ÷àñòü ýíäîòåëèàëüíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ ÿâëÿåòñÿ ðåçèäåíòàìè êîñòíîãî ìîçãà. Ýíäîòåëèàëüíûå êëåòêè òàêæå ìîæíî ïîëó÷èòü èç ìåçåíõèìàëüíûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê, SP-ïîïóëÿöèè, ýíäîãåííûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê ñåðäöà è
êëåòîê-ïðåäøåñòâåííèêîâ íåéðîíîâ [51]. Èç ìîíîíóêëåàðíîé ôðàêöèè ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ýíäîòåëèàëüíûå ïðåäøåñòâåííèêè ìîæíî âûäåëèòü ïî îäíîâðåìåííîé ýêñïðåññèè
ðåöåïòîðà-2 ê VEGF, èçâåñòíîãî òàêæå êàê fetal liver kinase
(Flk-1), CD34 è ÑD133. Ýòè êëåòêè äèôôåðåíöèðóþòñÿ â
ýíäîòåëèé ñîñóäîâ è ó÷àñòâóþò â íåîâàñêóëÿðèçàöèè. In vivo
ýíäîòåëèàëüíûå ïðåäøåñòâåííèêè çàñåëÿþò èøåìèçèðîâàííûå ó÷àñòêè ìèîêàðäà, ñòèìóëèðóþò íåîâàñêóëÿðèçàöèþ
è ñíèæàþò óðîâåíü àïîïòîçà â ãèïåðòðîôèðîâàííûõ ìèîöèòàõ ïåðèèíôàðêòíîé îáëàñòè [6]. Ïîêàçàíî, ÷òî in vitro
ýíäîòåëèàëüíûå ïðåäøåñòâåííèêè ñïîñîáíû ê äèôôåðåíöèðîâêå â êàðäèîìèîöèòû ïðè óñëîâèè íàëè÷èÿ êîíòàêòîâ
«êëåòêà-êëåòêà» ñ êàðäèîìèîöèòàìè. Ñëèÿíèÿ êëåòîê (fusion)
ïðè ýòîì âûÿâëåíî íå áûëî [52].
39
Îáçîðû
Åñòåñòâåííî, âîçíèêàåò âîïðîñ, ïî÷åìó ýíäîòåëèàëüíûå
ñòâîëîâûå êëåòêè, åñëè îíè ñïîñîáíû ê òðàíñìèãðàöèè, ñòèìóëÿöèè íåîâàñêóëÿðèçàöèè è äàæå òðàíñäèôôåðåíöèðîâêå â êàðäèîìèîöèòû, íå ìîãóò ïîëíîñòüþ îáåñïå÷èòü âîññòàíîâëåíèå ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà â ïîñòèíôàðêòíûé ïåðèîä?
Ïîêàçàíî, ÷òî ó ëþäåé, ñòðàäàþùèõ ñåðäå÷íûìè çàáîëåâàíèÿìè, ñïîñîáíîñòü ýíäîòåëèàëüíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ ê
òðàíñäèôôåðåíöèðîâêå çíà÷èòåëüíî ñíèæåíà [53]. Ó ïîæèëûõ ëþäåé è ïàöèåíòîâ, ñòðàäàþùèõ äèàáåòîì, îòìå÷åíî
óõóäøåíèå ôóíêöèîíàëüíûõ êà÷åñòâ ýíäîòåëèàëüíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ [54]. Ýêñïðåññèÿ ôàêòîðà VEGF, êîòîðûé ÿâëÿåòñÿ ãëàâíûì àòòðàêòàíòîì, ó÷àñòâóþùèì â ïðèâëå÷åíèè
ýíäîòåëèàëüíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ â îáëàñòü ïîðàæåíèÿ,
îáû÷íî óñèëèâàåòñÿ ïîä äåéñòâèåì ãèïîêñèè. Ïî íåïîíÿòíûì ïîêà ïðè÷èíàì ó íåêîòîðûõ ëþäåé òàêàÿ ðåãóëÿöèÿ íå
ðàáîòàåò [23].
Äëÿ äîñòàâêè â ïîðàæåííóþ îáëàñòü äîñòàòî÷íîãî êîëè÷åñòâà ýíäîòåëèàëüíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ, èõ ìîæíî âûäåëÿòü èç ìîíîíóêëåàðíîé ôðàêöèè ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè ñ
ïîìîùüþ ìàãíèòíîé ñåïàðàöèè, óâåëè÷èâàòü êîëè÷åñòâî çà
ñ÷åò êóëüòèâèðîâàíèÿ (ex vivo ýêñïàíñèè), à çàòåì òðàíñïëàíòèðîâàòü èíòðàâåíîçíî. Òðóäíîñòÿìè äàííîãî ïîäõîäà
ÿâëÿþòñÿ, ïðåæäå âñåãî, îãðàíè÷åííàÿ ðåïëèêàöèîííàÿ ñïîñîáíîñòü ýíäîòåëèàëüíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ ïðè ex vivo ýêñïàíñèè, à òàêæå ñíèæåíèå ñïîñîáíîñòè êëåòîê ê õîìèíãó
ïîñëå êóëüòèâèðîâàíèÿ [53].
Èçâåñòíî, ÷òî òåðàïèÿ ñòàòèíàìè (èíãèáèòîðàìè ðåäóêòàçû ãèäðîêñèìåòèëãëóòàðèë CoA) ïàöèåíòîâ ñ êîðîíàðíîé
íåäîñòàòî÷íîñòüþ ïðèâîäèò íå òîëüêî ê óìåíüøåíèþ ñîäåðæàíèÿ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ (Il-6, TNF-β), íî è
çíà÷èòåëüíî óâåëè÷èâàåò êîëè÷åñòâî ýíäîòåëèàëüíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè [55]. Âîçìîæíî, ñòàòèíîâàÿ òåðàïèÿ ïîçâîëèò ðàñøèðèòü ïðèìåíåíèå ýíäîòåëèàëüíûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ â êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêå.
2.5. Ìåçåíõèìàëüíûå ñòâîëîâûå êëåòêè
Êîñòíûé ìîçã è æèðîâàÿ òêàíü ñîäåðæàò ìàëî÷èñëåííóþ ïîïóëÿöèþ CD34-CD45--êëåòîê, êîòîðûå íàçûâàþò
ìåçåíõèìàëüíûìè ñòâîëîâûìè êëåòêàìè (ÌÑÊ). ÌÑÊ ýêñïðåññèðóþò CD105, CD73, CD166, CD44 è STRO-1, à òàêæå
îáëàäàþò ñïîñîáíîñòüþ ê äèôôåðåíöèðîâêå â õîíäðîöèòû,
îñòåîáëàñòû, àäèïîöèòû, ôèáðîáëàñòû è ìîãóò ôîðìèðîâàòü ñòðîìó êîñòíîãî ìîçãà [56]. Â ýêñïåðèìåíòàëüíûõ
ðàáîòàõ ïîêàçàíà âîçìîæíîñòü äèôôåðåíöèðîâêè ÌÑÊ
â ñåðäå÷íóþ è ñêåëåòíóþ ìûøå÷íóþ òêàíü ïîä äåéñòâèåì
5-àçàöèòèäèíà (âåùåñòâà, äåìåòèëèðóþùåãî ÄÍÊ) è ìèêðîîêðóæåíèÿ, íàïðèìåð, âçàèìîäåéñòâèÿ «êëåòêà-êëåòêà»
ìåæäó ÌÑÊ è ìûøå÷íûìè êëåòêàìè [24]. Òðàíñïëàíòàöèÿ
ÌÑÊ ïîçâîëÿåò çíà÷èòåëüíî óëó÷øèòü ñîêðàòèòåëüíûå
ôóíêöèè ìèîêàðäà ó ìûøåé ïîñëå èíäóöèðîâàííîãî èíôàðêòà [57]. Ïîêàçàíî, ÷òî ñîâìåñòíàÿ òðàíñïëàíòàöèÿ
ÌÑÊ è êîñòíîãî ìîçãà óñèëèâàåò ýêñïðåññèþ ãåíîâ ñåìåéñòâà òåíàñöèíà è âûçûâàåò óñèëåíèå ñèìïàòè÷åñêîé
èííåðâàöèè ñåðäöà [58]. Òåíàñöèíû îòíîñÿòñÿ ê áåëêàì
âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà, êîòîðûå ó÷àñòâóþò â âîññòàíîâëåíèè ñåðäå÷íîé ìûøå÷íîé òêàíè. Ïîäîáíûé ìåõàíèçì
îáúÿñíÿåò ïîçèòèâíûé ýôôåêò òðàíñïëàíòàöèè ÌÑÊ äëÿ
ëå÷åíèÿ êàðäèîëîãè÷åñêèõ áîëüíûõ, íî íåîáõîäèìî ïîìíèòü, ÷òî ñèìïàòè÷åñêàÿ ãèïåðèííåðâàöèÿ ìîæåò ïðèâîäèòü ê æåëóäî÷êîâîé òàõèàðèòìèè, îïàñíîé äëÿ æèçíè.
 íàñòîÿùåå âðåìÿ íåèçâåñòíî, ìîæíî ëè ñ ïîìîùüþ
5-àçàöèòèäèíà ñïåöèôè÷íî àêòèâèðîâàòü ýêñïðåññèþ â ÌÑÊ
òîëüêî ãåíîâ êàðäèîìèîãåíåçà, îáëàäàåò ëè îí ñõîäíûì äåéñòâèåì íà ãåíû êëåòî÷íîé ïðîëèôåðàöèè è ìîæåò ëè ñòèìóëèðîâàòü îíêîãåíåç. Ïîêàçàíî, ÷òî â êëåòêàõ ìèåëîèäíîé ëèíèè
P39 äàííûé àãåíò ãèïîìåòèëèðóåò ïðîìîòåðû ãåíîâ, îòâåòñòâåííûõ çà êîíòðîëü êëåòî÷íîãî öèêëà [59].  ñâÿçè ñ ýòèì,
òðàíñïëàíòàöèÿ êóëüòèâèðîâàííûõ ñ 5-àçàöèòèäèíîì ÌÑÊ
îãðàíè÷åíà ýêñïåðèìåíòàëüíûìè ðàáîòàìè.
 òàêîé ñèòóàöèè âîçíèêàåò âîïðîñ îá ýôôåêòèâíîñòè
òðàíñïëàíòàöèè ÌÑÊ, íå êîììèòèðîâàííûõ â ñòîðîíó êàðäèîìèîöèòîâ. Íåäàâíî áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî âîññòàíîâëåíèå
ñåðäå÷íîé ôóíêöèè ïðè ó÷àñòèè ÌÑÊ, íå êóëüòèâèðîâàííûõ
ñ 5-àçàöèòèäèíîì, ìîæåò áûòü îïîñðåäîâàíî âûäåëÿåìûì
èìè ôàêòîðîì ðîñòà ñòâîëîâûõ êëåòîê (SCF) [60]. SCF îáëàäàåò ìîùíûì àíòèàïîïòîòè÷åñêèì äåéñòâèåì, óñèëèâàåò õîìèíã, ïðèæèâëåíèå è ôóíêöèîíèðîâàíèå ýíäîòåëèàëüíûõ è
äðóãèõ ïðåäøåñòâåííèêîâ â îáëàñòè ïîâðåæäåíèÿ [61]. Êðîìå òîãî, SCF ÿâëÿåòñÿ ãëàâíûì àêòèâàòîðîì c-kit+ òó÷íûõ êëåòîê, êîòîðûå èíôèëüòðèðóþò ïîâðåæäåííóþ îáëàñòü ìèîêàðäà è ñòèìóëèðóþò ïðîëèôåðàöèþ è ñîêðàòèòåëüíóþ
àêòèâíîñòü ìèîôèáðîáëàñòîâ [62], ïðîèñõîäÿùèõ èç ðåçèäåíòíûõ êàðäèàëüíûõ ôèáðîáëàñòîâ, à íå èç êîñòíîãî ìîçãà
[63]. Òàêèì îáðàçîì, äàæå ïðè îòñóòñòâèè èíäóöèðîâàííîãî
êàðäèîìèîãåíåçà ÌÑÊ ó÷àñòâóþò â ïðîöåññàõ ñòèìóëÿöèè
àíãèîãåíåçà è âîññòàíîâëåíèè ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè
ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà ïîñðåäñòâîì äåéñòâèÿ SCF íà ðàçëè÷íûå c-kit+ ïðåäøåñòâåííèêè è êëåòêè.
2.6. Ýíäîãåííûå ñòâîëîâûå êëåòêè ñåðäöà
Äî íåäàâíåãî âðåìåíè ñ÷èòàëè, ÷òî ñåðäöå âçðîñëîãî
÷åëîâåêà ÿâëÿåòñÿ îðãàíîì, íå îáëàäàþùèì ïîòåíöèàëîì ê
ðåãåíåðàöèè. Íåñêîëüêî ãðóïï èññëåäîâàòåëåé íåäàâíî âûäåëèëè ïîïóëÿöèþ æåëóäî÷êîâûõ ìèîöèòîâ, ñïîñîáíûõ ê
äåëåíèþ [64, 65]. Ïîêàçàíî, ÷òî â ÿäðàõ îêîëî 4% ìèîöèòîâ
â ñåðäöå ó ïàöèåíòîâ, ñêîí÷àâøèõñÿ îò èíôàðêòà ìèîêàðäà,
ýêñïðåññèðóåòñÿ ìàðêåð ïðîëèôåðàòèâíîé àêòèâíîñòè Ki67 [66]. Âîçìîæíî, ÷òî óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà ìèîöèòîâ,
íàáëþäàåìîå ïðè ãèïåðòðîôèè ñåðäå÷íîé ìûøöû ïîñëå
èíôàðêòà, ñâÿçàíî èìåííî ñ ïðîëèôåðàöèåé ýíäîãåííûõ
ñòâîëîâûõ êëåòîê [67]. Ýíäîãåííûå ñòâîëîâûå êëåòêè ñåðäöà
ÿâëÿþòñÿ ìóëüòèïîòåíòíûìè è äàþò íà÷àëî êëåòêàì ýíäîòåëèÿ, ãëàäêèì ìèîöèòàìè è ôóíêöèîíèðóþùèì êàðäèîìèîöèòàì, èìåþò ôåíîòèï c-kit+ ó âñåõ ìëåêîïèòàþùèõ, à ó ãðûçóíîâ òàêæå sca-1+.  îòëè÷èå îò ãåìîïîýòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ
êëåòîê îíè íå ýêñïðåññèðóþò íè ïàíëåéêîöèòàðíûé ìàðêåð
CD45, íè ìàðêåð CD34. Ïðè òðàíñïëàíòàöèè ìå÷åíûõ sca1+ ýíäîãåííûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê ñåðäöà ìûøàì ñ èíäóöèðîâàííîé èøåìèåé áûëî âûÿâëåíî, ÷òî ýòè êëåòêè çàñåëÿþò
êðàÿ ïîâðåæäåííîé îáëàñòè è ïðåòåðïåâàþò äèôôåðåíöèðîâêó â êàðäèîìèîöèòû [68]. Íåÿñíî, îäíàêî, ïî÷åìó æå
ñîáñòâåííûõ ýíäîãåííûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê ìèîêàðäà íåäîñòàòî÷íî äëÿ ïîëíîãî âîññòàíîâëåíèÿ ìûøå÷íîé ìàññû è
óëó÷øåíèÿ ôóíêöèé ëåâîãî æåëóäî÷êà. Âîçìîæíî, ÷òî ñàìè
ïî ñåáå ýíäîãåííûå ñòâîëîâûå êëåòêè íå ñïîñîáíû ðåàãèðîâàòü íà îñòðûé èíôàðêò èëè èì íåîáõîäèìû êàêèå-ëèáî
äîïîëíèòåëüíûå ñòèìóëû. Äðóãèì âîçìîæíûì îáúÿñíåíèåì ìîæåò áûòü èõ ñîáñòâåííîå ñòàðåíèå è íåñïîñîáíîñòü ê
èíäóêöèè ïðîëèôåðàöèè â äîñòàòî÷íîì îáúåìå ó ïîæèëûõ
ïàöèåíòîâ [32].
Ïîêà íå ðàçðàáîòàíà òåõíîëîãèÿ ïîëó÷åíèÿ ýòèõ êëåòîê, îòêðûò âîïðîñ î âîçìîæíîñòè èõ êóëüòèâèðîâàíèÿ â
äîñòàòî÷íûõ êîëè÷åñòâàõ in vitro è ýêçîãåííîé àêòèâàöèè in
vivo. Ïîêàçàíî, ÷òî êîìáèíàöèÿ èíñóëèíîïîäîáíîãî ôàêòîðà ðîñòà è ôàêòîðà ðîñòà ãåïàòîöèòîâ ñïîñîáíà àêòèâèðîâàòü ýíäîãåííûå ñòâîëîâûå êëåòêè ñåðäöà â óñëîâèÿõ in situ
[69]. Íåîáõîäèìî òàêæå ó÷èòûâàòü, ÷òî äëÿ âûæèâàíèÿ
òðàíñïëàíòèðîâàííûõ êàðäèîìèîöèòîâ â îáëàñòè èíôàðêòà
âàñêóëÿðèçàöèÿ äàííîãî ó÷àñòêà äîëæíà áûòü áîëüøå, ÷åì
ýòîãî òðåáóþò ìèîáëàñòû, è çíà÷èòåëüíî áîëüøå, ÷åì òà, ÷òî
ïðèñóòñòâóåò â îáëàñòè ïîâðåæäåíèÿ. Òàêèì îáðàçîì, ýôôåêò
îò òðàíñïëàíòàöèè êëåòîê ñ íèçêîé óñòîé÷èâîñòüþ ê èøåìèè
ìîæåò áûòü äîñòèãíóò òîëüêî ñîâìåñòíî ñ íåîâàñêóëÿðèçàöèåé èëè àíãèîãåíåçîì.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ¹ 2(4), 2006
40
Îáçîðû
2.7. Ãåìîïîýòè÷åñêèå ñòâîëîâûå êëåòêè
Ãåìîïîýòè÷åñêèå ñòâîëîâûå êëåòêè (ÃÑÊ) îáëàäàþò ìàðêåðàìè CD34 è CD133 è ÿâëÿþòñÿ îäíèìè èç íàèáîëåå äîñòóïíûõ êëåòîê äëÿ ïðîâåäåíèÿ êàðäèîìèîïëàñòèêè. ÃÑÊ íå
îáëàäàþò ñïîñîáíîñòüþ ê äèôôåðåíöèðîâêå â êàðäèîìèîöèòû [70], íî, âîçìîæíî, ñïîñîáíû ê ñëèÿíèþ ñ íèìè. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ äëÿ òðàíñïëàíòàöèè ïàöèåíòàì èñïîëüçóþò
ôðàêöèè CD34+CD45+ êëåòîê [71] èëè CD133+ êëåòîê [72].
Âîçìîæíûìè îáúÿñíåíèÿìè óëó÷øåíèÿ ôóíêöèè ñåðäöà
ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè ÃÑÊ ìîãóò áûòü:
• íåîâàñêóëÿðèçàöèÿ çà ñ÷åò äèôôåðåíöèðîâêè â ýíäîòåëèàëüíûå ïðåäøåñòâåííèêè;
• âûäåëåíèå öèòîêèíîâ è õåìîêèíîâ, ñíèæàþùèõ âîñïàëåíèå â ïîâðåæäåííîé îáëàñòè è ó÷àñòâóþùèõ â ïðèâëå÷åíèè äðóãèõ ïðåäøåñòâåííèêîâ;
• âîññòàíîâëåíèå âíåêëåòî÷íîãî ìàòðèêñà;
• âîâëå÷åíèå ýíäîãåííûõ ïðåäøåñòâåííèêîâ ñåðäöà [73].
Îäíèì èç íàèáîëåå ÷àñòî ïðèìåíÿåìûõ òèïîâ òðàíñïëàíòàòà äëÿ ðåãåíåðàöèîííîé êàðäèîìèîïëàñòèêè ÿâëÿåòñÿ ôðàêöèÿ ìîíîíóêëåàðîâ êîñòíîãî ìîçãà.  íåé ïðèñóòñòâóþò, ïî
ìåíüøåé ìåðå, äâå ïîïóëÿöèè ñîìàòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê: ãåìîïîýòè÷åñêèå è ìåçåíõèìàëüíûå. Âûäåëåíèå ôðàêöèè
ìîíîíóêëåàðîâ íå òðåáóåò ñëîæíûõ ìàíèïóëÿöèé èëè êóëüòèâèðîâàíèÿ. Ïðèñóòñòâèå âî ôðàêöèè ìîíîíóêëåàðîâ êëåòîê
ñ àíãèîãåííûì, ìèîãåííûì ïîòåíöèàëîì, à òàêæå íåäàâíî
âûäåëåííîé ïîïóëÿöèè ìóëüòèïîòåíòíûõ ñîìàòè÷åñêèõ ñòâîëîâûõ êëåòîê (multipotent adult progenitor cells, MAPC) ïîçâîëÿåò ñ÷èòàòü åå îäíèì èç íàèáîëåå óíèâåðñàëüíûõ òèïîâ òðàíñïëàíòàòà. Èçâåñòíûå ðàíäîìèçèðîâàííûå èññëåäîâàíèÿ,
íàïðàâëåííûå íà èçó÷åíèå ýôôåêòà ââåäåíèÿ ñâåæåâûäåëåííîé àóòîãåííîé ìîíîíóêëåàðíîé ôðàêöèè êîñòíîãî ìîçãà ó
áîëüíûõ, ïåðåíåñøèõ îñòðûé èíôàðêò ìèîêàðäà (TOPCAREAMI, BOOST), ñâèäåòåëüñòâóþò î áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ
ýòîãî âèäà êëåòî÷íîé òåðàïèè è ïîëüçå â ïëàíå âîññòàíîâëåíèÿ ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè ìèîêàðäà ëåâîãî æåëóäî÷êà ïî
ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíîé ãðóïïîé áîëüíûõ [71, 74].
3. Ñïîñîáû äîñòàâêè êëåòîê â ïîâðåæäåííûé
ìèîêàðä
Äëÿ äîñòàâêè êëåòîê â îáëàñòü ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà
ðàçðàáîòàíî òðè ïðèíöèïèàëüíûõ ïîäõîäà, êîòîðûå èìåþò
ðàçëè÷íûå âàðèàöèè (ðèñ. 2):
• ïðÿìîå èíòðàìèîêàðäèàëüíîå ââåäåíèå;
• âíóòðèñîñóäèñòîå ââåäåíèå;
• òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ.
3.1. Ïðÿìîå èíòðàìèîêàðäèàëüíîå ââåäåíèå
Ñòâîëîâûå êëåòêè ìîãóò áûòü ïðÿìî ââåäåíû ïî êðàÿì
çîíû èíôàðêòà èëè â îáëàñòü ðóáöà âî âðåìÿ îïåðàöèè ÀÊØ
èëè âî âðåìÿ îòäåëüíîé îïåðàöèè [75]. Äàííûé ñïîñîá ïîçâîëÿåò ÷åòêî êîíòðîëèðîâàòü òîïîãðàôèþ òðàíñïëàíòàöèè
è òðåáóåò íåáîëüøîãî êîëè÷åñòâà êëåòîê äëÿ äîñòèæåíèÿ
êëèíè÷åñêè âûðàæåííîãî ïðèæèâëåíèÿ. Òåì íå ìåíåå, ýòî
èíâàçèâíàÿ êàðäèîõèðóðãè÷åñêàÿ ïðîöåäóðà, êîòîðàÿ ñîïðÿæåíà ñ âûñîêèì îïåðàöèîííûì ðèñêîì, à òêàíåâàÿ ãèïîêñèÿ è ôèçè÷åñêèé ñòðåññ îò ââåäåíèÿ âûçûâàþò ãèáåëü
çíà÷èòåëüíîãî ÷èñëà òðàíñïëàíòèðîâàííûõ êëåòîê [20].
Ñåðüåçíûì íåäîñòàòêîì ÿâëÿåòñÿ âîçìîæíîñòü ôîðìèðîâàíèÿ â ïîâðåæäåííîì ìèîêàðäå «îñòðîâêîâ» êëåòîê èç-çà
èõ íåðàâíîìåðíîãî ðàñïðåäåëåíèÿ. Ïîäîáíûå ñêîïëåíèÿ
êëåòîê ìîãóò ñòàòü ïðè÷èíîé ýëåêòðè÷åñêîé íåñòàáèëüíîñòè
è âûçâàòü òàõèàðèòìèþ [3].
Àëüòåðíàòèâíûé ìàëîèíâàçèâíûé ïîäõîä ñâÿçàí ñ
ââåäåíèåì êëåòîê ÷åðåç æåëóäî÷êîâûé êàòåòåð â ìèîêàðä
ñ ïîìîùüþ ýëåêòðîìåõàíè÷åñêîãî êàðòèðîâàíèÿ, êîòîðîå
ïîçâîëÿåò ÷åòêî èäåíòèôèöèðîâàòü ïîâðåæäåííóþ îáëàñòü
ìèîêàðäà. Òàêîå ñîïðîâîæäåíèå ïîìîãàåò íàïðàâëÿòü êëåòêè
â îáëàñòè æèçíåñïîñîáíîãî ãèïåðòðîôèðîâàííîãî ìèîêàðäà, ÷òîáû èçáåæàòü òêàíåâîé ãèïîêñèè [76].
 ýêñïåðèìåíòàõ íà êðûñàõ ïîêàçàíà âîçìîæíîñòü èíòðàìèîêàðäèàëüíîé òðàíñïëàíòàöèè ñóñïåíçèè êëåòîê-ñàòåëëèòîâ ïîïåðå÷íî-ïîëîñàòîé ìóñêóëàòóðû â ôèáðèíîâîì êëåå,
÷òî ïîçâîëÿåò ïîâûñèòü ïðèòîê êðîâè â èøåìèçèðîâàííóþ
îáëàñòü è æèçíåñïîñîáíîñòü òðàíñïëàíòàòà [77].
Ðèñ. 2. Ñïîñîáû äîñòàâêè ñòâîëîâûõ êëåòîê ê ìèîêàðäó
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ¹ 2(4), 2006
Îáçîðû
3.2. Âíóòðèñîñóäèñòîå ââåäåíèå
Ââåäåíèå êëåòîê ÷åðåç êîðîíàðíûé êàòåòåð ÿâëÿåòñÿ
ìåíåå òðàâìàòè÷íîé ïðîöåäóðîé ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðÿìûì
ââåäåíèåì â ìèîêàðä [78]. Äàííûé ñïîñîá ïîçâîëÿåò äîñòè÷ü áîëåå ðàâíîìåðíîãî ðàñïðåäåëåíèÿ êëåòîê ïî êðàÿì
ïîâðåæäåíèÿ. Âàæíûì ïðåèìóùåñòâîì èíòðàêîðîíàðíîãî
ââåäåíèÿ ÿâëÿåòñÿ âîçìîæíîñòü äîñòàâêè ìàêñèìàëüíîãî
êîëè÷åñòâà êëåòîê â îáëàñòü èíôàðêòà è ïåðèèíôàðêòíîé
çîíû çà îäèí ðàç. Êðîìå òîãî, ââåäåíèå ñòâîëîâûõ êëåòîê ïîä
âûñîêèì äàâëåíèåì â îáëàñòü èíôàðêòà ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü ïðîíèêíîâåíèþ êëåòîê ÷åðåç ýíäîòåëèé è ìèãðàöèè â
ïîâðåæäåííûå ó÷àñòêè [78]. Âî èçáåæàíèå äîïîëíèòåëüíîãî íåêðîçà ìûøå÷íîé òêàíè è ïîâðåæäåíèÿ êîðîíàðíîãî
òîêà íåîáõîäèìî òî÷íî îïðåäåëÿòü îáúåì òðàíñïëàíòàòà è
ñêîðîñòü åãî ââåäåíèÿ [79].
Èíòðàâåíîçíîå ââåäåíèå ÿâëÿåòñÿ íàèáîëåå ïðèâëåêàòåëüíûì ñ òî÷êè çðåíèÿ êëèíè÷åñêîé ïðàêòèêè, ïîñêîëüêó íå
òðåáóåò õèðóðãè÷åñêîãî âìåøàòåëüñòâà èëè êàòåòåðèçàöèè.
Îäíàêî òàêîé ñïîñîá ââåäåíèÿ îïðàâäàí ïðè èñïîëüçîâàíèè êëåòîê ñ âûñîêèì ïîòåíöèàëîì ê õîìèíãó è çíà÷èòåëüíî
áîëüøèì (â äåñÿòêè è ñîòíè ðàç) êîëè÷åñòâîì òðàíñïëàíòèðóåìûõ êëåòîê ïî ñðàâíåíèþ ñ ëîêàëüíûì èíòðàêîðîíàðíûì ââåäåíèåì.  ýêñïåðèìåíòàõ íà êðûñàõ ïîêàçàíî, ÷òî
êëåòêè-ïðåäøåñòâåííèêè çàñåëÿþò ïîâðåæäåííûé ìèîêàðä
çíà÷èòåëüíî èíòåíñèâíåå, ÷åì çäîðîâûé [80]. Âîçìîæíî,
òðàíñïëàíòèðóåìûå êëåòêè ñïîñîáíû çàñåëÿòü äðóãèå îðãàíû
è òêàíè, ÷òî ìîæåò ñòàòü îãðàíè÷åíèåì ïðèìåíåíèÿ äàííîãî
ïîäõîäà [20].
3.3. Òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ
Èñêóññòâåííûå òêàíè, ñîçäàííûå ìåòîäàìè òêàíåâîé
èíæåíåðèè, ìîãóò ñëóæèòü äëÿ òðàíñïîðòèðîâêè çíà÷èòåëüíîãî êîëè÷åñòâà ôóíêöèîíèðóþùèõ êëåòîê èëè öåëüíîãî
ìèîêàðäà â îáëàñòü ïîâðåæäåíèÿ. Äàííûå êîíñòðóêöèè ìîãóò áûòü ñîçäàíû íà îñíîâå ôåòàëüíûõ êàðäèîìèîöèòîâ ñ
èñïîëüçîâàíèåì ñïåöèàëüíîãî îñòîâà (ñêýôôîëäà) èç ìàòåðèàëîâ, ñïîñîáíûõ ê áèîäåãðàäàöèè, íàïðèìåð, ïîëèóðåòàíà.  îñòîâ ñ áîëüøèì êîëè÷åñòâîì ïîð (>90% ñóììàðíîãî
îáúåìà) ïîãðóæàþò îêîëî 5 ìèëëèîíîâ êóëüòèâèðîâàííûõ
ôåòàëüíûõ êàðäèîìèîöèòîâ, êóëüòèâèðóþò åùå 2 íåäåëè, à
çàòåì ïîëó÷åííóþ êîíñòðóêöèþ íàêëàäûâàþò íà îáëàñòü ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà [20]. Êëåòêè èç èìïëàíòàòà íå ìèãðèðóþò â îáëàñòü ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà, ÷òî ñíèæàåò
ðèñê ðàçâèòèÿ àðèòìèè, îäíàêî çà ñ÷åò íåïîñðåäñòâåííîãî
êîíòàêòà ñ ïîâðåæäåííûìè ó÷àñòêàìè ìîãóò âîññòàíàâëèâàòü
ñîêðàòèòåëüíûå ôóíêöèè, âîçìîæíî, çà ñ÷åò ïàðàêðèííîãî
ýôôåêòà [81]. Áåçóñëîâíî, ïîêà ýòî òîëüêî ýêñïåðèìåíòàëüíûå ðàáîòû íà æèâîòíûõ, è âðÿä ëè â áëèæàéøåì áóäóùåì
òêàíåâûå êîíñòðóêöèè íà îñíîâå ôåòàëüíûõ êàðäèîìèîöèòîâ ïîëó÷àò øèðîêîå ðàñïðîñòðàíåíèå.
Âèçóàëèçàöèÿ ïðèæèâëåíèÿ êëåòîê ïîñëå ðåãåíåðàòèâíîé êàðäèîìèîïëàñòèêè èãðàåò îäíó èç âåäóùèõ ðîëåé â îöåíêå óñïåøíîñòè ïðîâåäåííîãî ëå÷åíèÿ. Èäåàëüíàÿ òåõíèêà âèçóàëèçàöèè ïðèìåíèòåëüíî ê êëèíè÷åñêèì èññëåäîâàíèÿì
äîëæíà ïîçâîëÿòü â ëó÷øåì ñëó÷àå íàáëþäàòü çà êëåòêàìè
â ðåàëüíîì âðåìåíè, íàáëþäàòü èõ ðàñïðåäåëåíèå ïî òêàíè, èëè, êàê ìèíèìóì, ôèêñèðîâàòü ýôôåêò ïîäîáíîãî ëå÷åíèÿ íà ñíàáæåíèå êðîâüþ èëè ñîêðàòèìîñòü ìèîêàðäà
[82]. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ â îñíîâíîì èñïîëüçóþò òàêèå òåõíèêè âèçóàëèçàöèè ñîêðàòèòåëüíîé ôóíêöèè, ïåðôóçèè è
æèçíåñïîñîáíîñòè, êàê ÿäåðíî-ìàãíèòíûé ðåçîíàíñ (MRI,
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ:
1. Marthur A., Martin J.F. Stem cells and repair the heart. Lancet 2004;
364: 183-92.
2. Dimarakis I., Habib N.A., Gordon M.Y.A. Adult bone marrow-derived stem
cells and the injured heart: just the beginning? Eur. J Cardiothorac. Surg. 2005;
41
magnetic resonance imaging) [83], ñöèíòèãðàôèÿ, îäíîôîòîííàÿ ýìèññèîííàÿ êîìïüþòåðíàÿ òîìîãðàôèÿ (SPECT,
single photon emission computed tomography), ýõîêàðäèîãðàôèÿ èëè ïîçèòðîííàÿ ýìèññèîííàÿ òîìîãðàôèÿ (PET,
positron emission tomography) [25, 82]. Îäíàêî, âñå ýòè
ìåòîäû íå ïîçâîëÿþò äèôôåðåíöèðîâàòü òðàíñïëàíòèðîâàííûå íåìå÷åíûå êëåòêè îò íàòèâíûõ êàðäèîìèîöèòîâ
è, òåì áîëåå, âûÿâèòü âçàèìîñâÿçü ìåæäó ñïîñîáîì èíòåãðàöèè òðàíñïëàíòàòà â ñèíöèòèé ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà
è íàáëþäàåìîé ýôôåêòèâíîñòüþ ëå÷åíèÿ.
 Ðîññèè ê òåìå ðåãåíåðàöèîííîé êàðäèîìèîïëàñòèêè
êàê ñïîñîáó ëå÷åíèÿ ðÿäà ïàòîëîãèé ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé
ñèñòåìû òàêæå ïðîÿâëÿþò çíà÷èòåëüíûé èíòåðåñ. Ïîìèìî
ýêñïåðèìåíòàëüíûõ ðàáîò [84, 85], âî ìíîãèõ ìåäèöèíñêèõ
öåíòðàõ ñòðàíû ïðîâîäÿò êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ýôôåêòèâíîñòè ïðèìåíåíèÿ êëåòî÷íîé òåðàïèè, ÷àùå â ôîðìå òðàíñïëàíòàöèè ôðàêöèè ìîíîíóêëåàðîâ àóòîãåííîãî êîñòíîãî ìîçãà, äëÿ ëå÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ ñåðäå÷íûõ
çàáîëåâàíèé [86, 87, 88]. Âàæíî îòìåòèòü, ÷òî ïîÿâëÿþòñÿ
äàííûå íå òîëüêî î ôóíêöèîíàëüíûõ èçìåíåíèÿõ ðàáîòû
ñåðäöà â ïåðèîäû äî 6 ìåñÿöåâ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ êàðäèîìèîïëàñòèêè, íî è ðåçóëüòàòû îòñðî÷åííûõ íàáëþäåíèé [89],
à òàêæå ñâåäåíèÿ îá èììóíîôåíîòèïå òðàíñïëàíòàòà [90].
Êëåòî÷íàÿ ðåãåíåðàöèîííàÿ òåðàïèÿ äëÿ ëå÷åíèÿ êàðäèîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïîêà íàõîäèòñÿ íà çàðå ñâîåãî
ñòàíîâëåíèÿ. Áîëüøàÿ ÷àñòü ýêñïåðèìåíòîâ ïðîâåäåíà íà
æèâîòíûõ, à äàííûõ ïî ìîíèòîðèíãó ñîñòîÿíèÿ ïàöèåíòîâ,
ïåðåíåñøèõ êëåòî÷íóþ êàðäèîìèîïëàñòèêó, êðàéíå ìàëî.
Ñðåäè áèîëîãè÷åñêèõ âîïðîñîâ, êîòîðûå ïîêà îñòàþòñÿ
îòêðûòûìè, ñëåäóåò îñîáî âûäåëèòü ñëåäóþùèå:
• êàêîâà âîçìîæíîñòü òðàíñïëàíòèðîâàííûõ êëåòîê
äèôôåðåíöèðîâàòüñÿ â òèïè÷íûå êàðäèîìèîöèòû, è â ÷åì
çàêëþ÷àåòñÿ ñîáñòâåííî ìåõàíèçì âîññòàíîâëåíèÿ ïîâðåæäåííîãî ìèîêàðäà;
• êàêîâû ðåàêöèè òðàíñïëàíòèðîâàííûõ êëåòîê íà åñòåñòâåííûå ôèçèîëîãè÷åñêèå ñòèìóëû è ñòèìóëû ïðè
ïàòîëîãè÷åñêèõ ïðîöåññàõ;
• ñóùåñòâóåò ëè âîçìîæíîñòü êîíòðîëèðóåìîé ïðîëèôåðàöèè è äèôôåðåíöèðîâêè ñòâîëîâûõ êëåòîê ïîñëå òðàíñïëàíòàöèè?
Ïîèñê ðåøåíèÿ ýòèõ çàäà÷ îòêðûâàåò ó÷åíûì øèðîêèå
ãîðèçîíòû äëÿ èññëåäîâàòåëüñêîé äåÿòåëüíîñòè, à èñïîëüçîâàíèå ñòâîëîâûõ êëåòîê â ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêå òðåáóåò
êîíêðåòíûõ îòâåòîâ íà åæåäíåâíî âîçíèêàþùèå âîïðîñû.
Ñàìûå âàæíûå èç íèõ êàñàþòñÿ:
• àëãîðèòìà âûáîðà îïòèìàëüíîé òåðàïèè äëÿ êàæäîãî
ïàöèåíòà;
• äëèòåëüíîñòè ïðèæèâëåíèÿ òðàíñïëàíòàòà;
• âûáîðà îïòèìàëüíîãî òèïà òðàíñïëàíòàòà è âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ ñî÷åòàííûõ òðàíñïëàíòàòîâ;
• ñïîñîáà äîñòàâêè êëåòîê â ìèîêàðä;
• êîëè÷åñòâà êëåòîê â òðàíñïëàíòàòå è ñïîñîáîâ åãî ïîäãîòîâêè;
• âðåìåííûõ ðàìîê ïðîâåäåíèÿ êàðäèîìèîïëàñòèêè;
• âîçìîæíîñòè ñî÷åòàíèÿ ðåãåíåðàöèîííîé òåðàïèè ñ
êîíñåðâàòèâíûìè è îïåðàòèâíûìè ìåòîäàìè ëå÷åíèÿ.
Íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü îáøèðíûå äâîéíûå ñëåïûå êîíòðîëèðóåìûå èññëåäîâàíèÿ äëÿ äåòàëüíîãî âûÿñíåíèÿ ðîëè
òðàíñïëàíòàöèè ñòâîëîâûõ êëåòîê â âîññòàíîâëåíèè ìèîêàðäà, îöåíêè áåçîïàñíîñòè è ýôôåêòèâíîñòè ïðîâåäåíèÿ
ïîäîáíîé òåðàïèè.
28: 665-76.
3. Lee M.S., Makkar R.R. Stem-cell transplantation in myocardial infarction:
a status report. Ann. Intern. Med. 2004; 140(9): 729-37.
4. Heng B.C., Husnain K.H., Kwang-Wei Sim E. et al. Strategies for directing
the differentiation of stem cells into the cardiomyogenic lineage in vitro. Cardiovasc.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ¹ 2(4), 2006
42
Îáçîðû
Res. 2004; 62: 34-42.
5. Batista R.J., Verde J., Nery P., et al. Partial left ventriculoctomy to treat
end-stage heart disease. Ann. Thorac. Surg. 1997; 64(3): 634-38.
6. Davani S., Deschaseaux F., Chalmers D. et al. Can stem cells mend a
broken heart? Cardiovasc. Res. 2005; 65: 305-16.
7. Welch S., Plank D., Witt S. et al. Cardiac specific IGF-1 expression
attenuates dilated cardiomyopathy in tropomodulin-overexpressing transgenic
mice. Circ. Res. 2002; 90: 641-48.
8. Parsa C.J., Matsumoto A., Kim J. et al. A novel protective effect of
erythropoietin in the infarcted heart. J. Clin. Invest. 2003; 112: 999-1007.
9. Moon C., Krawczyk M., Ahn D. et al. Erythropoietin reduces myocardial
infarction and left ventricular functional decline after coronary ligation in rats.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 100: 11612-7.
10. Orlic D., Kajstura J., Chimenty S. et al. Mobilized bone marrow cells repair
the infracted heart, improving function and survival. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
2001; 98: 10344-9.
11. Leone A.M., Rutello S., Bonanno G. et al. Endogenous G-CSF and CD34+
cell mobilization after acute myocardium infarction. Int. J. Cardiol. In Press 2005.
12. Ceradini D.J., Gurther G.C. Homing to hypoxia: HIF-1 as a mediator of
progenitor cell recruitment to injured tissue. Trends Cardiovasc. Med. 2005;
15: 57-63.
13. Yamani M.H., Ratliff N.B., Cook D.J. et al. Peritransplant ischemic injury
is associated with up regulation of SDF-1. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46(6):
1029-35.
14. Schober A., Knarren S., Lietz M. et al. Crucial role of stromal cell-derived
factor-1á in neointima formation after vascular injury in apolipoprotein-Edeficient mice. Circulation 2003; 108: 2491-7.
15. Massa M., Rosti V., Ferrario M. et al. Increased circulating hematopoietic
and endothelial progenitor cells in the early phase of acute myocardial infarction.
Blood 2005; 105(1): 199-206.
16. Abbott J., Huang Y., Liu D. et al. Stromal cell-derived factor-1á plays a
critical role in stem cell recruitment to the heart after myocardial infarction but
is not sufficient to induce homing in the absence of injury. Circulation 2004;
110: 3300-5.
17. Zohlnhofer D., Ott I., Mehilli J. et al. Stem cell mobilization by granulocyte
colony-stimulating factor in patients with acute myocardial infarction: a
randomized controlled trial. JAMA 2006; 295(9): 1003-10.
18. Penn M.S., Zhang M., Deglurkar I. et al. Role of stem cell homing in
myocardial regeneration. Int. J. Cardiol. 2004; 95 Suppl 1: 23-5.
19. Lapidot T., Dar A., Kollet O. How do stem cells find their way to home?
Blood 2005; 106(6): 1901-10.
20. Siepe M., Heilmann C., von Samson P. et al. Stem cell research and cell
transplantation for myocardial infarction. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2005; 28:
318-24.
21. Shah R.V., Mitchell R.N. The role of stem cells in the response to myocardial
and vascular wall injury. Cadriovasc. Pathol. 2005; 14: 225-31.
22. Palumbo R. Extracellular hmgp1, a signal of tissue damage, induces
mesangioblast migration and proliferation. J. Cell Biol. 2004; 164: 441-9.
23. Cao Y., Hong A., Schulten H. et al. Update on therapeutic
neovascularization. Cardiovasc. Res. 2005; 65: 639-48.
24. Wang T., Xu Z., Jiang W., Ma A. Cell-to-cell contact induces mesenchymal
stem cells to differentiate into cardiomyocyte and smooth muscle cell. Int. J.
Cardiol. In Press 2005.
25. Abbott J.D., Giordano F.J. Stem cells and cardiovascular disease. J. Nucl.
Cardiol. 2003; 10: 403-12.
26. Quesenberry P., Colvin G., Abedi M. Perspective: Fundamental and clinical
concepts on stem cell homing and engraftment: A journey to niches and beyond.
Exp. Hematol. 2005; 33: 9-19.
27. Dvash T., Benvenisty N. Human embryonic stem cells as a model for
early human development. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004; 18(6):
929-40.
28. Goldenthal M.J., Marin-Garcia J. Stem cells and cardiac disorders: an
appraisal. Cardiovasc. Res. 2003; 58: 369-77.
29. Min J.Y., Yang Y., Converso K.L. et al. Transplantation of embryonic
stem cells improves cardiac function in postinfarcted rats. J. Appl. Physiol. 2002;
92: 288-96.
30. Zhang Y.M., Hartzell C., Narlow M. et al. Stem cells derived cardiomyocytes
demonstrate arrythmic potential. Circulation 2002; 106(10): 1294-99.
31. Rosen M.R., Brink P.R., Cohen I.S. et al Genes, stem cells and biological
pacemakers. Cardiovasc. Res. 2004; 64: 12-23.
32. Torella D., Ellison G.M., Nadal-Ginard B. et al. Cardiac stem and
progenitor cell biology for regenerative medicine. Trends Cardiovasc. Med. 2005;
15: 229-36.
33. Zhang M., Methot D., Poppa V. et al. Cardiomyocytes grafting for
cardiac repair: graft cell death and antideath strategies. J. Mol. Cell. Cardiol.
2001; 33: 907-21.
34. Foley A., Mercola M. Heart induction: embriology to cardiomyocyte
regeneration. Trends Cardiovasc. Med. 2004; 14: 121-25.
35. Koh G.Y., Soonpaa M.H., Klug M.G. et al. Stable fetal cardiomyocytes grafts
in the hearts of dystrophic mice and dogs. J. Clin. Invest. 1995; 96: 2034-42.
36. Scorcin M., Hagege A.,Vilquin J.T. et al. Comparison of the effects of fetal
cardiomyocyte and skeletal myoblast transplantation on postinfarction left
ventricular function. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000; 119(6): 1169-75.
37. Muller-Ehmsen J., Whittaker P., Kloner R.A. et al. Survival and
development of neonatal rat cardiomyocytes transplanted into adult myocardium.
J. Mol. Cell Cardiol. 2002; 34: 107-16.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ¹ 2(4), 2006
38. O’Donoghue K., Fisk N.M. Fetal stem cells. Best Pract. Res. Clin. Obstet.
Gynaecol. 2004; 18(6): 853-75.
39. Asakura A. Stem cells in adult skeletal muscle. Trends Cardiovasc. Med.
2003; 13: 123-28.
40. Menasche P., Hagege A., Scorsin M. et al. Myoblast transplantation for
heart failure. Lancet 2001; 357: 279-80.
41. Herreros J., Prosper F., Perez A. et al. Autologous intramyocardial
injection of cultured skeletal muscle-derived stem cells in patients with non-acute
myocardial infarction. Eur. Heart. J. 2003; 24: 2012-20.
42. Dai W., Hale S., Kloner R. Stem cell transplantation for the treatment of
myocardial infarction. Transpl Immunol 2005: In Press.
43. Taylor D.A. Cell-based myocardial repair: how should we proceed? Int. J.
Cardiol. 2004; 95 Suppl: 8-12.
44. Menasche P. Autologous skeletal myoblast transplantation for
severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003;
41:1078-83.
45. Kessler P.D., Byrne B.J. Myoblast cell grafting into heart muscle: cellular
biology and potential application. Annu. Rev. Physiol. 1999; 61: 219-42.
46. Suzuki K., Brand N.J., Smolenski R.T. et al. Development of novel
method for cell transplantation through tne coronary artery. Circulation 2002;
102: 359-64.
47. Abraham M.R., Henrikson C.A., Tung L. et al. Antiarrythmic
engineering of skeletal myoblasts for cardiac transplantation. Circ. Res.
2005; 97(2): 159-67.
48. Goodell M.A., Brose K., Paradis G. et al. Isolation and functional properties
of murine hematopoietic stem cells that are replicating in vivo. J. Exp. Med. 1996;
183: 1797-06.
49. Asakura A., Seale P., Girgis-Gabardo A. et al. Myogenic specification of
side population in skeletal muscle. J. Cell Biol. 2002; 159: 123-34.
50. Geiger H., True J.M., Grimes B. et al. Analysis of the hematopoietic potential
of muscle-derived cells in mice. Blood 2002; 100: 721-23.
51. Urbich C., Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: functional
characterization. Trends Cardiovasc. Med. 2004; 14(8): 318-22.
52. Badorff C., Brandes R.P., Popp R. et al. Transdifferentiation of blood
derived human adult endothelial progenitor cells into functionally active
cardiomyocytes. Circulation 2003; 107: 1024-32.
53. Rupp S., Badorff C., Koyanagi M. et al. Statin therapy in patients with
coronary artery disease improves the impaired endothelial progenitor cell
differentiation into cardiomyogenic cells. Basic Res. Cardiol. 2004; 99: 61-8.
54. Hristov M., Erl W., Weber P.C. Endothelial progenitor cells:
mobilization, differentiation and homing. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
2003; 23: 1185-89.
55. Sola S., Mir M., Rajagopalan S. et al. Statin therapy is associated with
improved cardiovascular outcomes and levels of inflammatory markers in patients
with heart failure. J. Card. Fail. 2005; 11(8): 607-13.
56. Kan I., Melamed E., Offen E. Integral therapeutic potential of bone marrow
mesenchymal stem cells. Curr. Drug. Targ. 2005; 6: 31-41.
57. Gojo S., Gojo N., Takeda Y. et al. In vivo cardiovasculogenesis by direct
injection of isolated adult mesenchymal stem cells. Exp. Cell Res. 2003; 288:
51-9.
58. Pak H.N., Qayyum M., Kim D.T. et al. Mesenchymal stem cell injection
induces cardiac nerve sprouting and increased tenascin expression in a swine
model of myocardium infarction. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2003; 14:
841-48.
59. Daskalakis M., Nguyen T.T., Nguyen C. et al. Demethylation of a
hypermethylated P15/INK4B gene in patients with myelodisplastic syndrome by
5-Aza-2'-deoxycytidine (decitabine) treatment. Blood 2002; 100: 2957-64.
60. Fazel S., Chen R., Wiesel R.D. et al. Cell transplantation preserves cardiac
function after infarction by infarct stabilization: augmentation by stem cell factor.
J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005; 130(5): 1310.
61. Heissig B., Hattori K., Dias S. et al. Recruitment of stem and progenitor
cells from bone marrow niche requires MMP-9 mediated release of kit-ligand.
Cell 2002; 109: 625-37.
62. Gailit J., Marches M.J., Kew P.P. et al. The differentiation and function of
myofibroblasts is regulated by mast cell mediators. J. Invest. Dermatol. 2001;
117: 1113-9.
63. Yano T., Miura T., Ikeda Y. et al. Intracardiac fibroblasts, but not bone
marrow derived cells, are the origin of myofibroblasts in myocardial infarct repair.
Cardiovasc. Pathol. 2005; 14: 241-6.
64. Balsam L.B., Wagers A.J., Christensen J.L. et al. Haematopoietic stem
cells adopt mature haematopoietic fates in ischemic myocardium. Nature 2004;
428: 668-73.
65. Kajstura J., Leri A., Finato N. et al. Myocyte proliferation in end-stage
cardiac failure in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 8801-5.
66. Beltrami A.P., Barlucchi L., Torella D. et al. Adult cardiac stem cells are
multipotent and support myocardial regeneration. Cell 2003; 114: 763-7.
67. Urbanek K., Quaini F., Taska J. et al. Intense myocyte formation from
cardiac stem cells in human cardiac hypertrophy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003;
100: 10440-5.
68. Oh H., Bradfute S.B., Gallardo T.D. et al. Cardiac progenitor cells from
adult myocardium: homing, differentiation, and fusion after infarction. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 2003; 100: 12313-8.
69. Torella D., Rota A., Nurzynska D. et al. Cardiac stem cells and myocyte
aging, heart failure and insulin-like growth factor-1 overexpression. Circ. Res.
2004; 94: 514-24.
70. Murry C.E., Soonpaa M.H., Reinecke H. et al. Haematopoietic stem cells
Îáçîðû
do not transdifferentiate into cardiac myocytes in myocardial infarcts. Nature
2004; 428: 664-8.
71. Schachinger V., Assmus B., Britten M.B. et al. Transplantation of
progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction.
Final one-year resultsof the TOPCARE-AMI trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44(8):
1690-9.
72. Stamm C., Westphal B., Kleine H.D. et al. Autologous bone marrow
transplantation for myocardial regeneration. Lancet 2003; 361: 45-6.
73. Keating A. Bone marrow cells for cardiac repair. Biol. Blood Marrow
Transplant. 2005; 11: 2-6.
74. Wollert K.C, Meyer G.P., Lotz J. et al. Intracoronary autologous bonemarrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised
controlled clinical trial. Lancet 2004; 364: 141-8.
75. Ghodsizad A., Klein H.M., Borowski A., et al. Intraoperative isolation and
processing of BM-derived stem cells. Cytotherapy 2004; 6(5): 523-6.
76. Perin E.C., Silva G.V., Sarmento-Leite R. et al. Assessing myocardial
viability and infarct transmurality with left ventricular electromechanical mapping
in patients with stable coronary artery disease: validation by delayedenchancement magnetic resonance imaging. Circulation 2002; 107: 957-61.
77. Christman K.L., Vardanian A.J., Fang Q. et al. Injectable fibrin scaffold
improves cell transplant survival, reduces infarct expansion, and induces
neovasculature formation in ishemic myocardium. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;
44(3): 654-60.
78. Strauer B.E., Brehm M., Zeus T. et al. Repair of infracted myocardium by
autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in
humans. Circulation 2002; 106: 1913-18.
79. Perin E.C., Geng Y.J., Willerson J.T. Adult stem cell therapy in perspective.
Circucation 2003; 107: 935-8.
80. Nagaya N., Fujii T., Iwase T. et al. Intravenous administration of
mesenchymal stem cells improves cardiac function in rats with acute myocardium
infarction through angiogenesis and myogenesis. Am. J. Physiol. Heart. Circ.
Physiol. 2004; 287: 2670-6.
81. Zimmermann W.H., Didie M., Wasmeier G.H. et al. Cardiac grafting of
43
engineered heart tissue in syngenic rats. Circulation 2002; 106: 1151-7.
82. Marzullo P. Nuclear imaging after cell implantation. Int. J. Cardiol. 2004;
95 Suppl1: 53-4.
83. Weber A., Pedrosa I., Kawamoto A. et al. Magnetic resonance mapping
of trasplanted endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization in
ischemic heart disease. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2004; 26: 137-43.
84. Ìàõíåâ Ä.À. Èñïîëüçîâàíèå êóëüòóðû êàðäèîìèîöèòîâ â
ýêñïåðèìåíòàëüíîé êàðäèîõèðóðãèè. Øåâ÷åíêî Þ.Ë., Ìàòâååâ Ñ.À.
Êëåòî÷íûå òåõíîëîãèè â ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé õèðóðãèè. Ì.: Ìåäèöèíà;
2005; 31-75.
85. Øàõîâ Â.Ï., Ðÿáîâ Â.Â., Ïîïîâ Ñ.Â. è äð. Ïîçèòèâíûå è íåãàòèâíûå
ïîñëåäñòâèÿ ïðîâåäåíèÿ êëåòî÷íîé òåðàïèè îñòðîãî èíôàðêòà ìèîêàðäà.
Ìàòåðèàëû êîíôåðåíöèè «Êëèíè÷åñêèå è ôóíäàìåíòàëüíûå ïðîáëåìû
êëåòî÷íûõ áèîòåõíîëîãèé»; 2005, Íîâîñèáèðñê: 50-1.
86. Øóìàêîâ Â.È., Êàçàêîâ Ý.Í., Ãóðååâ Ñ.Â. è äð. Òðàíñïëàíòàöèÿ
àóòîëîãè÷íûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà êàê áèîëîãè÷åñêèé ìîñò ê òðàíñïëàíòàöèè
ñåðäöà. Âåñòíèê òðàíñïë. è èñêóññòâåí. îðãàíîâ 2005; 3: 10.
87. Ìàðêîâ Â.À., Ñóñëîâà Ò.Å., Ðÿáîâ Â.Â. è äð. Ðåçóëüòàòû
òðàíñïëàíòàöèè àóòîëîãè÷íûõ ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà ïðè
ïåðâè÷íîì òðàíñìóðàëüíîì èíôàðêòå ìèîêàðäà. Ìàòåðèàëû êîíôåðåíöèè
"Êëèíè÷åñêèå è ôóíäàìåíòàëüíûå ïðîáëåìû êëåòî÷íûõ áèîòåõíîëîãèé";
2005, Íîâîñèáèðñê: 39.
88. Áåëûé Ñ.À., Çóåâà Å.Å., Êóðòîâà À.Â., Íåìêîâ À.Ñ. Òðàíñïëàíòàöèÿ
àóòîëîãè÷íûõ ìîíîíóêëåàðíûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà êàðäèîëîãè÷åñêèì
áîëüíûì. Ìåäèöèíñêàÿ èììóíîëîãèÿ 2004; 6(3-5): 432.
89. Íåìêîâ À.Ñ., Ñåäîâ Â.Ì., Àôàíàñüåâ Á.Â. Êëèíè÷åñêîå ïðèìåíåíèå
àóòîëîãè÷íûõ ìîíîíóêëåàðîâ êîñòíîãî ìîçãà ó áîëüíûõ èøåìè÷åñêîé
áîëåçíüþ ñåðäöà. Ìàòåðèàëû êîíôåðåíöèè «Áèîòåõíîëîãèÿ è îíêîëîãèÿ»,
2005, ÑÏá.: 65-6.
90. Ñóñêîâà Â.Ñ., Îíèùåíêî Í.À., Øàëüíåâ Á.È. è äð. Òðàíñïëàíòàöèÿ
àóòîëîãè÷íûõ ñòâîëîâûõ êëåòîê êîñòíîãî ìîçãà ó êàðäèîëîãè÷åñêèõ áîëüíûõ:
èììóíîôåíîòèïè÷åñêàÿ è öèòîêèíîâàÿ õàðàêòåðèñòèêà àóòîòðàíñïëàíòàòîâ.
Âåñòíèê òðàíñïë. è èñêóññòâåí. îðãàíîâ 2005; 3: 42-3.
Êëåòî÷íàÿ òðàíñïëàíòîëîãèÿ è òêàíåâàÿ èíæåíåðèÿ ¹ 2(4), 2006