Занятие. Иммунология воспалительных заболеваний полости

1
Занятие. Иммунология воспалительных заболеваний полости рта
1.Особенности иммунной системы слизистых оболочек полости рта.
2.Признаки иммунопатологических процессов при заболеваниях полости рта.
3.Иммунные механизмы развития пародонтита.
4.Рецидивирующий афтозный стоматит
Полость рта представляет собой проксимальный отдел пищеварительного и
дыхательного трактов. Рот и нос – главные ворота, через которые в организм проникают
микробы и аллергены.
В полости рта функционируют сложная система иммунной защиты. Поверхность
зубов и слизистой оболочки постоянно омывается слюной из больших и малых слюнных
желез. В области десневой манжеты, охватывающей коронку зуба, вытекает жидкость
десневой борозды.
Все защитные механизмы организма человека, действующие в полости рта, можно
разделить на 3 уровня (линии) защиты.
1.Система врожденного иммунитета слизистой полости рта защищает
целостность барьеров слизистой и зубной эмали, уничтожая микробы до того, как они
смогут прикрепиться к этим поверхностям. Факторы врожденного иммунитета действуют
неспецифически, не требует предварительного контакта с антигеном, осуществляет
быструю защиту от инфекции.
 Барьерная функция слизистой оболочки (неповрежденная слизистая оболочка
непроницаема для большинства микробов).
 Десквамация. Эпителий слизистых оболочек постоянно слущивается, причем
скорость слущивания зависит от микробной нагрузки.
 Бактерицидные факторы слюны и десневой жидкости. Подобно иммунным
клеткам, эпителий полости рта экспрессирует Toll-подобные рецепторы (патогенассоциированные),
распознающие
микробные
паттерны
(липополисахариды,
пептидогликан, флагеллин, ДНК бактерий и т.д.). Активация Toll-рецепторов является
сигналом для эпителиальных клеток к продукции цитокинов, хемокинов и пептидных
антибиотиков, в первую очередь β-дефензинов.
β-дефензины вырабатываются клетками протоков слюнных желез. Образуют поры
в мембранах бактериальных клеток, что ведет к нарушению их проницаемости и
разрушению. Проявляют активность в отношении бактерий, грибов и оболочечных
вирусов. Вызывают активацию и дегрануляцию тучных клеток, стимулируют хемотаксис
нейтрофилов.
Кальпротектин секретируется клетками неороговевающего эпителия. Его
антибактериальная и противогрибковая активность связана со способностью связывать
цинк, лишая микробы способности к размножению.
Муциновый (гликопротеиновый) слой. Внутренняя поверхность полости рта
покрыта слизистой пленкой толщиной менее 0,1 мм, которая увлажняет и смягчает
слизистую оболочку. Пленка представляет собой липкий, гладкий полупроницаемый гель,
содержащий липиды, белки и ионы. Липиды расположены на поверхности слизистого
покрова. Непосредственно к поверхности эпителия примыкает гликокаликс, состоящий
их коротких нитей муцина и формирующий плотный гликопротеиновый слой. Через
поверхностные липиды и гликокаликс проходят питательные вещества, но не проходят
бактерии и их токсины. Липиды и полисахариды служат также ловушками для свободных
радикалов. Муцин постоянно расходуется или частично переваривается нормальной
микрофлорой, поэтому он непрерывно секретируется поднижнечелюстной, подъязычной
и малыми слюнными железами.
2
Пелликула эмали – бесклеточная органическая пленка на поверхности зубов.
Белки, содержащиеся в слюне и жидкости десневой борозды в течение нескольких минут
адсорбируются на чистой эмали и других поверхностях зубов (корнях) или протезов.
Пелликула формируется от нескольких часов до нескольких суток, ее толщина 30-100 нм.
Основными компонентами пелликулы являются белки, лизоцим, SIgA, муцин,
лактоферрин, амилаза слюны, IgG, IgM, С3-компонент комплемента. Вероятно, главная
функция пелликулы заключается в защите эмалевых поверхностей от трения и
деминерализации под действием бактериальных кислот и кислых пищевых продуктов.
С другой стороны, сформированная пелликула может служить субстратом для
начальной адгезии бактерий, формирующей зубную бляшку и являться предвестником
кариеса и пародонтита.
Нормальная микрофлора полости рта является важной системой естественной
противомикробной защиты слизистых оболочек. Бактерии-комменсалы конкурируют с
экзогенными бактериями за питательные вещества, кислород и места адгезии.
Липополисахариды эндогенных микробов являются иммуностимуляторами и
способствуют выработке антител. Подавление микрофлоры на фоне приема антибиотиков
и глюкокортикоидов приводит к колонизации слизистой бактериями и грибами.
Слюна выделяется парными большими слюнными железами и множеством
мелких, расположенных по всей слизистой оболочке полости рта в объеме 0,5-1,5 л/сутки.
При этом доля поднижнечелюстной железы составляет 65%, околоушной – 23%,
подъязычной – 4%, малых слюнных желез – 8%.Слюна – гипотонический водный раствор,
близкий по составу к плазме. Она содержит неорганические и органические вещества с
общей концентрацией белка 2-3 г/л. В слюне содержится амилаза, гликопротеины, кислые
белки, а также множество иммунных факторов.
Муцины присутствуют не только в слизистом покрове, но и слюне, участвуют в
агрегации микробов и удалении их из полости рта.
Белок эбнеровских желез удаляет продукты перикисного окисления, обладает
противовирусной активностью.
Гистатины многофункциональные белки, богатые гистидином. К их функциям
относятся регуляция роста кристаллов фосфата кальция, нейтрализация токсичных
молекул, подавление активности цитокинов. Они проявляют выраженное бактерицидное и
противогрибковое действие. Предполагают, что антимикробный эффект гистатинов
обусловлен увеличением проницаемости мембраны в результате образования ионных
каналов.
Цистатины – белки ингибиторы цистеиновых протеиназ. Участвуют в регуляции
воспаления, подавляя протеолитическую активность клеток хозяина и поддерживая
целостность эпителия.
Секреторный ингибитор лейкоцитарных протеаз защищает эпителий слизистой
от действия эластазы и катепсина В, вырабатываемых нейтрофилами при инфекции.
Проявляет бактерицидные и противогрибковые свойства.
Лизоцим поступает в слюну из слюнных желез и десневой борозды. Разрушает
пептидогликаны клеточной стенки бактерий, вызывает их лизис. Помимо бактерицидного
действия лизоцим обладает способностью к агрегации бактерий и подавлению их адгезии
к слизистой. При этом большинство представителей нормальной микрофлоры полости рта
к действию лизоцима не чувствительно.
Лактоферрин – железосодержащий белок, который синтезируют эпителиальные
клетки и нейтрофилы. Связывая железо, замедляет рост бактерий и грибов.
Нормальные (естественные) антитела полиреактивные SIgA, синтезируются
антигеннезависимой популяцией В1(CD5+) лимфоцитов, обеспечивают защиту слизистой
до того, как начнут синтезироваться специфические SIgA. Часто направлены против
пищевых продуктов, микробов-комменсалов.
3
Вторая линия защиты слизистой ротовой полости также представлена
факторами врожденного иммунитета. Это лейкоцитарные клетки (нейтрофилы,
макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы), которые локализуют микробы
посредством воспалительной реакции в очаге внедрения в слизистую. Воспаление
можно рассматривать, как связующее звено между врожденным и адаптивным
иммунитетом. С одной стороны воспаление – это неспецифическая реакция, с другой –
его интенсивность увеличивается под действием медиаторов Т- и В-лимфоцитов, а также
продуктов активации комплемента.
Третья линия защиты – это адаптивный иммунитет, действие которого
проявляется при несостоятельности первой и второй линии защиты. Основными его
участниками являются секреторные антитела SIgA на поверхности слизистой, SIgA, IgG
и IgM в жидкости десневой борозды, а также цитотоксические Т-лимфоциты (Ткиллеры).
Лимфоциты слизистой оболочки. Поступившие в полость рта антигены
взаимодействуют с лимфоцитами лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми:
орофарингеальной части кольца Вальдейера-Пирогова и пейеровых бляшек.
Активированные при контакте с антигеном лимфоциты по эфферентным лимфатическим
сосудам поступают в грудной лимфатический проток, а из него – в кровоток. Возвращаясь
в эпителий, выходят из сосудов в собственную пластинку и межэпителиальное
пространство над базальной мембраной, где выполняют свои эффекторные функции.
В собственной пластинке преобладают Т-лимфоциты памяти,
2/3 из них
4+
+
составляют Т-хелперы (CD ), 1/3 – Т-цитотоксические (CD8 ). Внутриэпителиальные Тлимфоциты лежат между эпителиальными клетками над базальной мембраной, среди них
преобладают клетки с фенотипом CD8+. На 5-6 эпителиальных клеток – 1 лимфоцит.
В-лимфоциты полости рта располагаются в собственной пластинке и особенно
вблизи ацинусов больших и малых слюнных желез, где большинство из них синтезируют
SIgA. Например, почти 90% В-лимфоцитов околоушной и поднижнечелюстной желез
синтезируют IgA, остальные – IgG и IgM.
Гуморальный иммунитет слизистых опосредуется в основном SIgA, однако в
жидкости десневой борозды присутствуют IgG и IgM. SIgA состоит из 2-х или 4-х
мономеров. Существует 2 подкласса IgA – IgA1 и IgA2, содержание которых в слюне
почти одинаково. IgA1 связывает в основном белковые антигены, IgA2 – полисахаридные.
Благодаря секреторному компоненту IgA устойчив к протеолитическим ферментам.
К основным функциям SIgA относят: предотвращение адгезии микробов к
слизистой оболочке, нейтрализацию вирусов, токсинов и ферментов, элиминацию
аллергенов.
Между индигенной флорой полости рта и защитными реакциями организма в
норме устанавливается динамическое равновесие. Главные заболевания полости рта –
кариес и пародонтит являются результатом экологического дисбаланса между нормальной
микрофлорой и местным иммунитетом слизистых оболочек.
Иммунные механизмы развития пародонтита
Пародонтит – инфекционно-воспалительное повреждение поддерживающих
структур зубов с прогрессирующей деструкцией пародонтальной связки и альвеолярной
кости, ведущей к выпадению зубов. Различают 2 формы пародонтита – хронический и
агрессивный. Хронический – наиболее частая форма пародонтита, которая встречается
преимущественно у взрослых. Тяжесть заболевания при этом согласуется с местными
факторами – выраженностью бляшко- и камнеообразования. Деструкция развивается
относительно медленно. Характер течения может усугубляться системными
заболеваниями (диабет) или внешними факторами (курение). При агрессивном
пародонтите заболевание быстро прогрессирует, тяжесть заболевания не согласуется с
4
выраженностью
местных
факторов,
часто
отмечается
наследственная
предрасположенность.
Различают две формы агрессивного пародонтита – локализованную (ЛАП) и
генерализованную. ЛАП манифестирует в периоде полового созревания и поражает
обычно резцы и первые моляры, генерализованная форма диагностируется, как правило,
у лиц старше 30 лет и поражает не менее 3-х зубов (кроме резцов и первых моляров).
В соответствии с современными представлениями комменсальная флора десневой
борозды становится патогенной под влиянием факторов, запускающих изменение ее
пропорций или патогенного потенциала.
Частые возбудители хронического пародонтита – грамотрицательные анаэробы
(P.gingivalis, T.forsythia, T.denticola, P.intermtdia). Агрессивный пародонтит обычно связан
с A. actinomycetemcomitans.
1.Колонизация. В десневой борозде бактерии прикрепляются к эпителиальным
клеткам и другим бактериям поддесневой зубной бляшки.
2.Инвазия. P.gingivalis и A. actinomycetemcomitans проникают в ткани десны,
вызывая их воспаление и повреждение. Под влиянием хемокинов, секретируемых
поврежденными клетками пародонта и бактериальных хемоаттрактантов в очаг
поражения привлекается большое количество нейтрофилов и макрофагов.
При взаимодействии с бактериями десневого кармана (Toll-рецепторы) фагоциты
секретируют множество цитокинов и других медиаторов воспаления. Это интерлейкины
(ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, ИЛ12), ФНОα, простагландины, лейкотриены, кислородные радикалы,
окись азота.
В начале заболевания нейтрофилы и макрофаги с помощью хелперов 1 типа (Th1)
еще могут ограничивать активность бактерий. Однако с образованием биопленки
бактерии десневого кармана становятся недоступными для фагоцитов. Если патогены не
элиминируются в ходе острой воспалительной реакции, процесс приобретает характер
хронического, при котором преобладает активность хелперов 2 типа (Th2) с увеличением
количества плазматических клеток.
Известно, что бактерии обладают способностью подавлять фагоцитоз и проявляют
устойчивость к уничтожению.
3.Токсины. A. Actinomycetemcomitans вырабатывают мощный лейкотаксин,
разрушающий нейтрофилы и моноциты человека. P.gingivalis образует протеолитические
ферменты, деградирующие белки системы комплемента и антитела, а также жирные
кислоты, подавляющие хемотаксис нейтрофилов.
A. Actinomycetemcomitans образует токсин летального набухания клеток, который
подавляет деление лимфоцитов, синтез антител и цитокинов.
4. Устойчивость к уничтожению. Одни микроорганизмы могут предотвращать
слияние фагосомы и лизосомы, другие – проявляют устойчивость к бактерицидным
факторам нейтрофилов.
5.Иммунная система – обоюдоострое оружие. Повышенные продукции ИЛ1,
ФНОα, а в последующем простагландинов в очаге воспаления способствуют деструкции
коллагена и костной ткани.
По характеру иммунопатологических изменений поражение пародонта можно
разделить на 4 стадии:
Начальная стадия соответствует острому воспалению и характеризуется
изменением сосудов, внешнего вида эпителиальных клеток, разрушением коллагена и
нейтрофильной инфильтрацией тканей.
Для раннего поражения характерно появление лимфоидной инфильтрации с
преобладанием Th1- иммунного ответа, при котором увеличивается выработка ИЛ12,
ИЛ2, ИФγ, что приводит к активации нейтрофилов, макрофагов и стимуляции фагоцитоза.
5
Постепенное накопление В-лимфоцитов ведет к переходу в стадию стойкого
поражения, когда доминируют В-лимфоциты, плазмоциты, что соответствует Th2иммунному ответу с продукцией ИЛ4, ИЛ10, ИЛ13.
Основной линией защиты от микробов зубной бляшки являются нейтрофилы,
которые создают барьер вдоль соединительного эпителия в десневой борозде или
десневом канале.
Известно, что врожденный дефицит функции нейтрофилов (циклическая
нейтропения, дефицит адгезии) клинически проявляется ранним и тяжелым
пародонтитом.
На восприимчивость к пародонтиту может оказывать влияние функциональная
недостаточность нейтрофилов, обусловленная внешними факторами (курение, стресс) или
системными заболеваниями (сахарный диабет).
Однако функция нейтрофилов может быть не только защитной. При
взаимодействии нейтрофилов с бактериями могут избыточно выделяться токсические
вещества, способные повреждать ткани парадонта.
При агрессивном парадонтите выявляются высокие уровни IgG2. Отмечается
преобладание функции Th1. В процессах деструкции ткани и костной резорбции виновны
ИЛ1 и ФНОα.
Хронический рецидивирующий афтозный стоматит
По данным ВОЗ хроническим афтозным стоматитом страдает до 20% населения,
преимущественно люди старше 45 лет. Заболевание характеризуется рецидивирующим
течением с появлением в полости рта болезненных афт. Этиология до настоящего
времени не определена.
Факторы риска
 Генетическая предрасположенность выявляется у 40% пациентов.
 Травмы, в том числе при проведении стоматологических манипуляций и
введении местных анестетиков.
 Использование лекарственных средств (каптоприл, диклофенак, пироксикам,
гипохлорид натрия).
 Пищевая аллергия (шоколад, клубника, яйца, орехи, сыр).
 Дефицит витаминов – железа, витамина В12 и фолиевой кислоты.
 Стресс преимущественно у пациентов, имеющих привычку кусать губы.
 Целиакия. Рецидивирующий афтозный стоматит может быть единственным
проявлением заболевания.
Патогенез и иммунитет. В основе заболевания лежат иммунопатологические
процессы. Значение инфекционного фактора до конца не определено. Дискутируется роль
α-гемолитический стрептококков, Streptococcus sanguis, Н.pylori, и герепесвирусов – ЦМВ,
ВЭБ. Под действием неуточненных антигенов у пациентов, имеющих факторы риска,
происходит активация кератиноцитов и Т-лимфоцитов с гиперпродукцией цитокинов и
хемокинов. Существенная роль принадлежит ФНОα и ИЛ1. Увеличение плотности
молекул адгезии на клетках эпителия приводит к активной миграции нейтрофилов и
лимфоцитов, инфильтрации слизистой, ее деструкции и формированию язв.
Клинические проявления. Формирование афты начинается с появления на
слизистой красного пятна округлой или овальной формы. Через 8-20 часов на поверхности
пятна появляется эрозия с фибринозным налетом, который плотно фиксирован. Вокруг
афты имеется венчик гиперемии. Характерной особенностью является резкая
болезненность. Наиболее часто афты располагаются в преддверии полости рта – в
переходных складках, на слизистой губ и щек, на боковых поверхностях языка.
6
Промежутки между обострениями могут быть различными и зависят от особенностей
течения заболевания и действия факторов риска. При непрерывно рецидивирующем
течении нарушаются настроение, сон, физическая активность, возможно появление
депрессивных состояний, апатии, головной боли, канцерофобии.
Клинические варианты рецидивирующего афтозного стоматита
 Малые афты (афты Микулича) встречаются у 80% пациентов. Характерны
единичные элементы, не более 3, диаметром до 10 мм. Афты заживают в течение 10-14
дней баз образования рубцов.
 Большие афты (афты Сеттона) встречаются у 10-15% пациентов.
Характеризуются более глубоким поражением слоев слизистой, имеют диаметр более 1
см, резко болезненны. Локализуются на слизистой губ, мягкого неба и глотки. Заживают в
течение 3-6 недель, нередко с образованием рубцов. Появление афт Сеттона может
сопровождаться повышением температуры до 37,5-38°, нарушением самочувствия.
 Герпетиформные язвы (множественные афты) составляет 1-10%. Процесс
отличается большим количеством элементов (до 100) диаметром 2-3 мм, которые могут
сливаться в более крупные афты. Период заживления составляет 10-14 дней. Чаще
встречаются у пожилых женщин.
Дифференциальный диагноз: хронический рецидивирующий герпетический
стоматит, хроническая травматическая эрозия слизистой полости рта, многоформная
экссудативная эритема, медикаментозный стоматит, красный плоский лишай – эрозивноязвенная форма, болезнь Бехчета.
Диагностика. На основании клинических проявлений и анамнеза.
Лечение делится на местное и общее. Местное лечение включает обезболивание,
антисептическую обработку, очищение от омертвевших тканей, с начала заживления
кератопластические средства. Могут использоваться гели с бензокаином и медокаином,
0,2% хлоргесидин, гели «Гексаметазон» и «Амлексанокс», мази с антибиотиками
(тетрациклин), 0,2% гиалуроновая кислота, а также топические НПВС и ГКС. Общее
лечение включает назначение витаминов В12, С, А, препаратов цинка.
При
неэффективности назначается преднизолон в начальной дозе 25 мг/день с последующем
уменьшением в течение 2-х месяцев. В качестве альтернативных средств может
использоваться дапсон 50 мг/сут, пентоксифиллин 200 мг/3 раза в день в течение месяца.
Иммунореабилитация
Больные с хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом нуждаются в
диспансерном наблюдении у стоматолога (2-3 раза в год). В полости рта должны
отсутствовать очаги хронической инфекции, следует тщательно и своевременно
проводить санацию полости рта.
Список литературы
1.Микробиология и иммунология для стоматологов: [пер. с англ.] / под ред. Р. Дж.
Ламонта, М.С. Лантц, Р.А. Берне, Д.Дж. Лебланка; пер. с англ. под ред. В.К. Леонтьева. –
М.: Практическая медицина, 2010. – 504 с.
2. Recurrent aphthous stomatitis / L. Preeti, K.T. Magesh, K. Rajkumar, Raghavendhar
Karthik // J. Oral Maxillofac. Pathol. – 2011. – № 15(3). – P. 252–256. www.jomfp.in/article.asp
3. Recurrent Aphthous Stomatitis: An Update on Etiopathogenia and Treatment / Julieta
Ruiz Beguerie, Mariana Sabas // Journal of the Dermatology Nurses' Association. – 2015, Vol.7.
– № 1. – P. 8-12. nursingcenter.com/JournalArticle?Article_ID
7