«Артериальная гипертензия и цереброваскулярная патология»
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ВОЕННО-ПОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ Избранные лекции Минск 2007 УДК 616.1/.4-07-08 (042.4) ББК 54.1 я 73 Д 44 Утверждено Научно-методическим советом университета в качестве лекций 27.12.2006 г., протокол № 4 А в т о р ы : д-р мед. наук, проф. А. А. Бова; д-р мед. наук, проф. Е. Л. Трисветова; канд. мед. наук, доц. С. С. Горохов; канд. мед. наук, доц. А. И. Близнюк; канд. мед. наук, доц. С. В. Давыдченко; канд. мед. наук, доц. Д. В. Лапицкий; ассист. В. М. Борисов; ассист. С. Е. Трегубов Р е ц е н з е н т ы : проф. Н. П. Митьковская; проф. каф. кардиологии и ревматологии Белорусской медицинской академии проследипломного образования, д-р мед. наук Т. Д. Тябут Диагностика и лечение заболеваний внутренних органов : избранные лекции / Д 44 А. А. Бова [и др.]. – Минск: БГМУ, 2007. – 270 с. ISBN 978-985-462-661-1. Обобщены современные представления о заболеваниях внутренних органов. Изложены основные проблемы кардиологии (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальные гипертензии, нейроциркуляторная астения), гастроэнтерологии (гастродуоденальные язвы, хронические гепатиты), ревматологии (остеоартроз), гематологии (анемии), пульмонологии (дифференциальный диагноз при одышке). Предназначается курсантам и слушателям военно-медицинского факультета, врачам последипломного обучения. УДК 616.1/.4-07-08 (042.4) ББК 54.1 я 73 © Оформление. Белорусский государственный ISBN 978-985-462-661-1 медицинский университет, 2007 2 1. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ Артериальная гипертензия (АГ) — независимый и важнейший фактор риска развития цереброваскулярных заболеваний. Повышение артериального давления (АД) и гипотензивная терапия у больного цереброваскулярным заболеванием представляют особый интерес, т. к. больные АГ лечатся у терапевтов, кардиологов, а при развитии у них цереброваскулярных заболеваний лечение продолжает врач-невролог. При этом до настоящего времени существуют разногласия между терапевтами и неврологами по тактике лечения АГ у данных пациентов. Это обусловлено тем, что, с одной стороны, АГ является важнейшим фактором риска инсульта, длительная антигипертензивная терапия предупреждает его развитие, с другой стороны, быстрое и чрезмерное снижение АД может привести к ишемическому поражению головного мозга. Смертность от цереброваскулярных болезней составляет в Беларуси 286 случаев на 100 тыс. населения (рис. 1). При этом летальность при инсультах достигает 35 %, риск повторного инсульта — от 8 до 20 %. Однако у больных АГ риск повторного инсульта возрастает до 34 %. Очень важными являются социальные последствия, т. к. 80 % больных, перенесших инсульт, имеют ограниченную трудоспособность; 10 % больных после инсульта становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи. При этом необходимо отметить, что острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) чаще развивается у лиц трудоспособного возраста. мужчины 400 350 300 250 200 150 100 50 0 женщины 220 255 120 125 Ро сс ия ,1 99 5 Ро сс ия ,2 00 0 75 Гр ец ия 105 Ф ин ля нд ия Ав с ве ци я Ш тр ия 62 52 52 35 Ф ра нц ия С Ш А 50 45 80 65 370 350 Рис. 1. Смертность от цереброваскулярных заболеваний на 100 тыс. населения Артериальная гипертензия является независимым и важнейшим фактором риска развития инсульта. Между степенью повышения как систолического, так и диастолического АД и риском инсульта установлена прямая связь во всех возрастных группах. 3 Особенно велика опасность возникновения инсульта у больных с умеренной и тяжелой АГ. Однако число таких больных составляет менее четверти от всей популяции страдающих АГ, поэтому среди больных инсультом преобладают лица с мягкой АГ. У больных АГ происходит множество изменений в сосудистой системе головного мозга (схема): − многообразный комплекс первичных деструктивных (острых, повторных) изменений; − вторичных репаративных изменений; − адаптивных процессов (гипертоническая ангиопатия головного мозга). Изменение сосудов мозга у больных АГ Гипертрофия мышечной оболочки Гиперэластоз Миоэластофиброз Пролиферация соединительнотканных элементов Потеря тонуса, повышение ригидности, сужение просвета сосудов В результате перенесенных плазморрагий «старых» артерий может происходить перекалибровка, т. е. формирование нового сосуда Схема. Этапы патологических процессов в сосудах головного мозга у больных АГ Комплекс патологических процессов, развивающихся в сосудах и веществе головного мозга при АГ, называется гипертонической ангиоэнцефалопатией. Поражение белого вещества полушарий головного мозга обозначается как «гипертоническая лейкоэнцефалопатия» — лейкоареоз. Факторами, влияющими на развитие лейкоареоза, являются: − гипертонические кризы; − ночная гипертензия; − повышенная вариабельность АД; − эпизоды ортостатической гипотонии. Факторами, определяющими прогрессирующее снижение цереброваскулярной реактивности, являются: − тяжесть и длительность АГ; 4 − нарушение суточного профиля АД; − возраст > 60 лет; − наличие окклюзирующего поражения экстра- и/или интракраниальных артерий; − наличие и особенности предшествующей антигипертензивной терапии. Маркерами выраженного нарушения реактивности церебральных сосудов являются: − наличие ишемических признаков экстрапирамидного и (или) псевдобульбарного синдрома; − деформация магистральных артерий головы; − очаговые (лакунарные) и диффузные (лейкоареоз) изменения вещества головного мозга; − ИБС. Пациенты с цереброваскулярной патологией на фоне АГ, при наличии этих маркеров, составляют группу высокого риска церебральных гипоперфузионных осложнений вследствие избыточного снижения АД при антигипертензивной терапии. Цереброваскулярные осложнения при АГ можно разделить на несколько групп: I. Острые нарушения мозгового кровотока: а) инсульт (ишемический, геморрагический); б) транзиторная ишемическая атака (динамическое нарушение мозгового кровообращения). II. Хронические формы сосудистой патологии мозга: а) начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга; б) дисциркуляторная энцефалопатия. Начальные проявления недостаточности кровоснабжения мозга характеризуются появлением субъективных жалоб (головная боль, головокружение, шум в голове, снижение памяти и работоспособности — не менее 2 указанных жалоб) у больного АГ, которые должны отмечаться постоянно или часто (еженедельно) в течение 3 последних месяцев. Возникновение данного синдрома у больного АГ указывает на более высокий риск развития инсульта по сравнению с больными без него. Довольно часто у больных АГ может развиваться острая гипертоническая энцефалопатия (ГЭ). ГЭ является ургентным состоянием, которое характеризуется АГ, головной болью, неврологическими синдромами, подвергающимися обратному развитию по мере снижения АД. Быстрый регресс неврологической симптоматики — ключевой аспект, подтверждающий диагноз. ГЭ частично является результатом выраженной дилатации сосудов мозга и нарушения функционирования гематоэнцефалического барьера, особенно посткапиллярных венул. 5 Клиническими проявлениями ГЭ могут быть головная боль, беспокойство, тошнота, рвота, спутанность сознания, судорожный синдром. У большинства пациентов с ГЭ АД достигает очень высоких значений (>250/150 мм рт. ст.), нередко, имеет место острое начало гипертонического синдрома. У больных с длительным анамнезом АГ наблюдается сдвиг кривой ауторегуляции, в результате чего энцефалопатия развивается только при очень высоком уровне АД. Пациенты с АГ могут иметь и другие ее проявления такие как отек соска зрительного нерва, гипертрофию левого желудочка или его дисфункцию, признаки сердечной недостаточности, поражение почек. Инсульт — это внезапное развитие очаговых и общемозговых нарушений с расстройством сознания продолжительностью более 24 ч. Инсульт является гетерогенным заболеванием. Он может быть 2 видов: I. Ишемический инсульт (80 %): − атеротромботические микроокклюзии — 34 %; − кардиоэмболические — 22 %; − гемодинамические — 15 %; − лакунарные — 22 %; − геморрагические — 7 %. II. Геморрагический инсульт (20 %): − субарахноидальные кровоизлияния; − кровоизлияния в мозг. Потенциальные механизмы развития ишемического инсульта Факторы риска у молодых людей: − церебральные эмболии; − травма экстракраниальных сосудов; − васкулопатии различного генеза; − нарушения коагулогических свойств крови; − использование оральных контрацептивов; − роды; − наркомания (кокаиновая зависимость); − заболевания, связанные с ВИЧ-инфицированием. Транзиторная ишемическая атака (ТИА) — характеризуется внезапным возникновением очаговых и/или общемозговых симптомов, которые сохраняются менее 24 ч и полностью исчезают без каких-либо последствий. ТИА могут часто повторяться или возникают всего 1–2 раза. Во многих случаях пациенты не придают преходящим кратковременным расстройствам существенного значения и не обращаются за консультацией к врачу, поэтому нельзя оценить распространенность ТИА. Однако у 30–40 % больных, перенесших ТИА, в течение последующих 5 лет развивается инсульт. Более 20 % этих инсультов возникает в течение первого месяца, а почти поло6 вина — в период первого года, после ТИА. Риск инсульта составляет примерно 10 % в первый год, а затем около 5 % ежегодно. Пациентам, перенесшим ТИА, требуется проведение обследования для выяснения причины ТИА с целью предупреждения ишемического инсульта и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. В план обследования входят: − ангиологическое исследование (пальпация и аускультация сосудов шеи и конечностей, измерение АД на обеих руках); − развернутый общий анализ крови; − биохимический анализ крови с определением липидного спектра; − исследование гемостаза; − ЭКГ; − ультразвуковые методы исследования прецеребральных и церебральных артерий; − магнитная резонансная ангиография. Таблица 1 Факторы риска мозгового инсульта Фактор риска Артериальная гипертензия Болезнь сердца Мерцание предсердий Перемежающаяся хромота Сахарный диабет 1 и 2 типа Инсульт или ТИА в анамнезе Курение Гиперхолестеринемия Диета с высоким содержанием натрия Злоупотребление алкоголем Относительный риск 2,0–4,0 1,0–3,0 6,0–18,0 1,0–4,0 2,0–8,0 1,0–10,0 2,0–4,0 1,0–2,0 1,0–2,0 1,0–4,0 Лечение Прием традиционных гипотензивных средств уменьшает риск развития ОНМК на 38 %. Основными вопросами выбора стратегии лечения больных АГ с цереброваскулярной патологией являются: − целевой оптимальный уровень АД при наличии больных с цереброваскулярными заболеваниями; − интенсивность/агрессивность лечения АГ у больных с ОНМК и хроническими формами ЦВЗ (темп снижения АД и степень снижения АД); − «предпочтительные» группы антигипертензивных препаратов для лечения больных с ЦВЗ. Цель антигипертензивной терапии — максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, что предполагает не только снижение АД, но и коррекцию имеющихся факторов риска. Достижение 7 тех значений АД, при которых угроза возникновения осложнений сведена к минимуму, т. е. целевого уровня АД, представляет собой главную задачу длительного антигипертензивного лечения. Продолжительность периода достижения целевого АД существенно отличается среди пациентов, страдающих АГ. В зависимости от степени исходного повышения АД и его продолжительности, степени поражения органов-мишеней этот период может варьировать от 6 нед. до 3 мес. и более. Необходимость замедления темпов снижения АД, как правило, обусловлена явлениями церебральной, коронарной, ренальной и другой недостаточности, которая может усиливаться при снижении АД. Следует особо подчеркнуть осторожность подхода при достижении жестких целевых значений АД в сжатые сроки, что, нередко, достигается при использовании коротко действующих средств, и, как правило, сопряжено с манифестацией либо усугублением симптомов региональной недостаточности кровообращения. 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 Бета-блокаторы, диуретики (SHEP, STOP-H) Ингибиторы АПФ (CAPPP) Антагонисты кальция (STONE, HOT, STOP-H-II) Рис. 2. Влияние различных групп антигипертензивных препаратов на риск инсульта и смертности у больных с АГ При острой гипертонической энцефалопатии нормализация АД представляет основное направление лечения. Рекомендуется снизить АД в течение 1 ч приблизительно на 15–20 % от исходного уровня, а в последующие 24 ч добиться обычных для данного больного значений, при этом диастолическое АД не следует уменьшать ниже 90 мм рт. ст. Первоначально быстрого снижения АД можно достигнуть внутривенным введением нитропруссида натрия (начиная с дозы 0,3–0,5 мкг/кг/мин) или лабетолола (в дозе 2 мг/мин), или диазоксида (в дозе 15–30 мг/мин). В дальнейшем назначаются лекарства основных классов гипотензивных препаратов: β-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 8 (ИАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II, антагонисты кальция длительного действия. Как снижать АД у больных артериальной гипертензией с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК)? 1. Опасность гипотензивной терапии в гипоперфузии зоны ишемии и увеличении размеров инфаркта мозга. 2. АГ у больных с ОНМК может предшествовать инсульту, быть физиологической реакцией на ишемию мозга или повышение внутричерепного давления, результатом стресса, связанного с госпитализацией и развитием опасного для жизни заболевания, реакцией на «белый халат». 3. Данные большинства исследований свидетельствуют о нецелесообразности применения дополнительных гипотензивных препаратов в течение первых нескольких дней и даже недель инсульта. 4. От ургентного парентерального применения антигипертензивных средств следует воздержаться, если систолическое АД ниже 180 мм рт. ст., а диастолическое АД не превышает 105 мм рт. ст. 5. Раннее парентеральное введение гипотензивных препаратов оправдано лишь в тех случаях, когда острое повышение АД сопровождает кровоизлияние в мозг, острую гипертоническую энцефалопатию, геморрагическую трансформацию инфаркта мозга, инфаркт миокарда, расслоение аорты. 6. Предпочтение следует отдавать препаратам, не приводящим «к срыву» реакции ауторегуляции мозгового кровотока, а также легко титруемым. По данным American Heart Association, указанным требованиям наиболее соответствует лабеталол (α-адреноблокатор) и эналаприл (ИАПФ). Для длительного управляемого градуированного снижения АД при АДс > 230 мм рт. ст. или АДд > 140 мм рт. ст. используется нитропруссид натрия. Оптимальным считается снижение АД на 10–15 % от исходного уровня, при АДс — 180–230 мм рт. ст. и АДд — 105–140 мм рт. ст. предпочтение отдается ИАПФ вводимым в/в, т. к. снижая АД они не оказывают отрицательного влияния на церебральную гемодинамику. Имеются многочисленные наблюдения, когда снижение АД вследствие применения гипотензивных средств сопровождалось нарастанием неврологической симптоматики и ухудшением состояния больного в первые сутки инсульта, что, вероятно, связано с падением мозгового кровотока при снижении АД [4]. Нарастание очаговых неврологических симптомов обычно происходит на фоне выраженного (30 % и более от исходного уровня) резкого снижения АД, вызванного проведением гипотензивной терапии. Такие осложнения чаще отмечаются у больных пожилого возраста, страдающих длительной АГ и имеющих стеноз прецеребральных и церебральных артерий. Поэтому использование гипотензивных средств остается дискутабельным, но преобладает точка зрения о целесообразности их применения только в 9 случаях очень высокого АД (АДс — 200 мм рт. ст. и более, АДд — 120 мм рт. ст. и более), а также при остром инфаркте миокарда, острой левожелудочковой недостаточности, расслоении грудной аорты. Чем выше было АД до развития инсульта, тем более высокий уровень АД может быть сохранен в первые сутки ишемического инсульта. Если до развития инсульта больной постоянно принимал гипотензивные средства, то их как правило добавляют к терапии и после развития инсульта. Литература 1. Болезни нервной системы : рук. для врачей / под. ред. Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульмана. М.: Медицина. 2001. С. 231–232. 2. Инсульт : практич. рук. для ведения больных / Ч. П. Варлоу [и др.]; пер. с англ. СПб. 1998. 3. Кобалава, Ж. Д. Современные проблемы артериальной гипертонии / Ж. Д. Кобалава. Вып. 6. М. 2003. 32 с. 4. Парфенов, В. А. Церебральные осложнения гипотензивной терапии / В. А. Парфенов, Ф. Е. Горбачева // Клин. мед. 1991. № 10. С. 46–48. 5. Парфенов, В. А. Повышение артериального давления и гипотензивная терапия при инсульте / В. А. Парфенов // Cousilium medicum. 2004. № 1. С. 12–15. 6. Суслина, З. А. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии / З. А. Суслина // Cousilium medicum. 2004. Экстравыпуск. С. 2–6. 2. НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ ИЛИ СОМАТОФОРМНАЯ ВЕГЕТАТИВНАЯ ДИСФУКЦИЯ В практике военного врача-терапевта постоянно встречаются военнослужащие молодого возраста, предъявляющие разнообразные, нередко, множественные жалобы, у которых при тщательных повторных обследованиях не удается обнаружить объективных изменений со стороны внутренних органов. Наиболее часто с жалобами данного характера встречаются войсковые врачи, к которым в первую очередь обращаются подобные «трудные» больные. В силу целого ряда причин: недостаточный клинический опыт, дефицит времени, недостаточная техническая оснащенность медицинских пунктов и т. д. возникают диагностические и терапевтические проблемы. При предъявлении симптомокомплекса жалоб, напоминающих патологию сердечно-сосудистой системы, все чаще врачи военных частей и поликлиник при наличии таких больных ставят диагноз нейроциркуляторной дистонии (НЦД). Эта нозологическая форма довольно часто встречается и в кардиологических отделениях госпиталей. Нами проанализирована частота диагноза НЦД в Государственном учреждении «432 Главный военный клинический медицинский центр» (ГУ «432 ГВКМЦ»). 10 В ГУ «432 ГВКМЦ» в 2004 г. с диагнозом НЦД направлено 623 больных, их возраст от 15 до 40 лет. Диагноз подтверждён у 356 больных (57 %). Из них уволено 15 человек (4 %). По данным В. И. Маколкина и С. А. Аббакумова (1985), верный диагноз НЦД был поставлен только 20 % больным, наблюдавшимся у них; 80 % больных были неправильно ориентированы относительно своего здоровья и не получали нужного лечения. При этом у 30 % из них последовательно диагностировали два органических заболевания, а у 10 % — 3 и более. У лиц моложе 35 лет среди ошибочных диагнозов преобладали ревматический и неревматический миокардиты, пороки сердца, тиреотоксикоз. В возрасте старше 35 лет — разные формы ИБС. В то же время обращает на себя внимание тот факт, что данная категория больных наблюдается чаще в период начала службы, когда военнослужащий попадает в новые, непривычные для него условия жизни, связанные с повышенными психоэмоциональными нагрузками. При этом, по данным Н. А. Яковлева и соавт. (1998), во время профилактических осмотров школьников, не предъявляющих «активных» жалоб, в 58,3–74,6 % случаев выявляют признаки функциональных расстройств системы кровообращения, проявляющиеся «синдромом общей дизадаптации» в виде снижения толерантности к физической нагрузке и измененного вегетативного статуса (вегетативная лабильность или вегетативная дисфункция). Проблема НЦД имеет большую социально-экономическую значимость. Это заболевание может быть препятствием при выборе ряда профессий, а при наличии вагоинсулярных или симпатоадреналовых пароксизмов, клинически значимых нарушений ритма сердца и т. д. у юношей, порой, и непригодности их для службы в армии. По данным ряда исследований, в структуре сердечнососудистых заболеваний функциональные отклонения встречаются в 3 раза чаще, чем органическая патология. Сегодня неоднозначно отношение врачей к тому, как оценивать эти функциональные изменения, сопровождающиеся вегетативной дисфункцией. Рассмотрим историю появления термина НЦД и его трактовку. Еще в 1867 г. W. Mclean назвал «раздраженным сердцем» комплекс характерных жалоб и преходящих расстройств, наблюдаемых им у некоторых больных. Первое же описание данного патологического состояния связано с именем врача армии северян Da Costa (1871), который во время Гражданской войны в США между севером и югом обратил внимание на появление у солдат симптомокомплекса в виде болей в области сердца, вялости, слабости, названного затем в его честь «синдромом Да Коста». В последующем этот синдром имел множество названий, что создало определенную путаницу в понимании сущности данного заболевания: синдром усилия, раздраженное сердце, солдатское сердце, беспорядочная деятельность сердца, военная усталость, снарядный шок, нервное серд11 це, соматическая психогенная кардиоваскулярная (астеническая) реакция, вазомоторный невроз, вегетативная дисфункция, вегетативно-эндокринная кардиопатия или миокардиодистрофия (George J. Caravasos, 1972). Среди зарубежных врачей в настоящее время наиболее употребляемым является термин «нейроциркуляторная астения», введенный в практику группой американских военных врачей во главе с Б. Оппенгеймером (1918). Под нейроциркуляторной астенией понималось и понимается состояние, идентичное астеническому неврозу (неврастении) с висцеральной симптоматикой, сфокусированной на сердце (T. Lewis, 1918; M. Cohen, P. White, 1972), т. е. «невротический сердечно-сосудистый синдром». В 1950 г. Г. Ф. Ланг впервые предложил термин «нейроциркуляторная дистония», представлявшим НЦД как синдром дизрегуляторных расстройств сердечно-сосудистой системы, создающий опасность для развития гипертонической болезни. В качестве самостоятельного заболевания НЦД впервые представил профессор Ленинградской военно-медицинской академии Н. Н. Савицкий (1952), который выделил три его варианта: кардиальный, гипертонический и гипотонический. До настоящего времени эта классификация используется в военном здравоохранении, в том числе и при решении экспертных вопросов. Вместе с тем клинические проявления вегетативной дисфункции не всегда укладываются в строго очерченные рамки этих форм заболевания, что приводит к появлению все новых и новых попыток классифицировать функциональные изменения в сердечно-сосудистой системе. Наиболее приемлемым на сегодняшний день является определение НЦД, данное В. И. Маколкиным и соавт. (1985): «Нейроциркуляторная дистония — самостоятельное заболевание, являющееся частным проявлением вегетативной дистонии, при котором имеются дизрегуляторные изменения преимущественно в сердечно-сосудистой системе, возникающие вследствие первичных или вторичных отклонений в надсегментарных и сегментарных центрах вегетативной нервной системы». Однако многие врачи оспаривают как сам термин НЦД, так и определение данной патологии как самостоятельной нозологической единицы. Так, А. М. Вейн и соавт. (1986) считают, что НЦД не может быть самостоятельным заболеванием, а является лишь «осколком» вегетососудистой дистонии (ВСД). В связи с этим при наличии у пациентов вегетативной дизрегуляции сердечнососудистой системы они предлагают использовать понятие «синдром вегетативной дистонии», характер течения которого будет определяться типом исходного вегетативного тонуса: эйтоничесий, ваготонический, симпатикотонический. В МКБ-10, утвержденной Всемирной организацией здравоохранения и предложенной к применению с 01.01.93 г., заболевания, вызванные нарушени12 ем регуляции со стороны центральной и вегетативной нервной системы, отнесены к двум классам — V и VI. К V классу болезней отнесены «психические расстройства и расстройства поведения» с шифром F00–F99 (т. 1, ч. 1). Это заболевания, возникшие при повреждении органа или системы, преимущественно или полностью иннервируемых и контролируемых вегетативной нервной системой. При этом «невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства», имеют шифр «F40–F48». К шифру «F45» отнесены соматоформные расстройства, главной особенностью которых являются повторно предъявляемые больными жалобы «одновременно с настойчивыми требованиями медицинских обследований, несмотря на отрицательные повторные результаты и заверения врачей о том, что данные симптомы не имеют органической природы». К шифру «F45.0» отнесены «соматизированные расстройства», основной характеристикой которых являются «множественные, повторные, часто меняющиеся симптомы (жалобы), относящиеся к любой части тела или системе органов с длительностью существования не менее 2 лет. Течение расстройства хроническое, неустойчивое, часто ассоциируется с нарушением социального, межличностного и семейного поведения». При этом в результате проведения клинико-функциональных исследований органов и систем органические изменения также не выявляются. Наличие у пациентов «менее ярко выраженных жалоб с их существованием менее 2 лет, уже классифицируется как недифференцированное соматоформное расстройство», и при постановке диагноза предлагается шифр «F45.1». Шифр «F45.3» включает в себя группу заболеваний, обозначенных как «соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы». При этом выделяют 2 типа больных в зависимости от предъявляемых ими жалоб. К первому типу относят пациентов, имеющих жалобы, общеневротического характера, основанные на объективных признаках вегетативного раздражения в виде сердцебиения, повышенной потливости и покраснения кожи, тремора кистей рук, страхов, беспокойства относительно возникшего нарушения здоровья и не характерных для поражения конкретного органа или системы. Ко второму типу относятся пациенты с жалобами неспецифического, изменчивого характера на быстро проходящие боли во всех участках тела (болит все), ощущение жара, повышенной усталости, вздутие живота, которые соотносятся с поражением какого-либо органа или системы. Именно к данному шифру отнесены заболевания, обозначенные как кардиальный невроз, синдром Да Коста, гастроневроз и нейроциркуляторная астения, психогенные формы (аэрофагия, навязчивый кашель, дизурии, метеоризм, икота, глубокое частое дыхание, т. е. гипервентиляция, учащенное мочеиспускание), вазомоторный и сердечно-сосудистый неврозы. Нарушение ритма сердца психогенного происхождения также относится к шифру «F45.3» (т. 3, с. 55). 13 Казалось бы, в данной классификации нет места привычному для терапевтов обозначению, касающемуся функциональных расстройств сердечнососудистой системы, в виде НЦД. Однако в алфавитном указателе болезней и травм МКБ-10 (т. 3, с. 334) указано, что «нейроциркуляторная дистония, астения» должны относиться к шифру «F45.3». Это дает врачам право на формулировку диагноза НЦД при соответствующей клинической симптоматике. На наш взгляд, приведенные выше данные, все же позволяют отдать предпочтение диагнозу «соматоформная вегетативная дисфункция». Среди СВД наибольшее значение в практике врача имеют вегетативнодисфункциональные расстройства сердечно-сосудистой, дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой сфер. Общими признаками СВД являются: • повторяющиеся множественные клинически значимые соматические жалобы в драматизированном изложении; • появление жалоб в возрасте до 30 лет; • поиск помощи у врачей разных специальностей; • стремление к обследованиям, в том числе и инвазивным; • длительность не менее 2 лет; • невозможность объяснить жалобы каким-либо имеющимся заболеванием; • неверие в медицину; • социальная или семейная дизадаптация; • преобладание множественных и пролонгированных болей; • отсутствие органической причины боли; • несоответствие жалоб больного с имеющейся органической патологией. Наряду с проявлениями вегетативной дисфункции различной степени выраженности, общим признаком всех невротических соматоформных расстройств является наличие у больных симптомов тревоги (тревожнофобические и другие тревожные расстройства). Многие из этих тревожных расстройств (агорафобии, социофобии, специфические фобии) и сопровождающие их вегетативные проявления оказываются ситуационно обусловленными, в связи с чем пациенты стараются избегать соответствующих ситуаций. Нередко симптомы тревоги сочетаются с проявлениями депрессии (смешанные тревожно-депрессивные расстройства). Основными соматоформными проявлениями со стороны сердечнососудистой системы являются кардиалгический синдром и нарушения ритма (чаще экстрасистолия), а также «сосудистые дисфункции», в виде синдрома Рейно, головокружения, зябкости пальцев и др. Клиническая симптоматика, не будучи специфической, продолжает оставаться ведущей в разграничении функциональных и органических нарушений сердечно-сосудистой системы. 14 Однако клиническая практика требует использования всего современного диагностического арсенала, включающего как неинвазивные (нагрузочные пробы, ЭхоКС, стресс-ЭхоКГ, сцинтиграфия миокарда), так и инвазивные методы (коронарография) для исключения ИБС. Кардиалгический синдром формируется обычно на фоне эмоциональных и аффективных нарушений в виде тревожно-ипохондрических и фобических проявлений. Наличие тревожных, панических проявлений у больных с кардиалгией, установление особенностей личности больного может быть одним из критериев диагностики психогенного генеза имеющихся у больных симптомов. Нарушения ипохондрического характера порой усиливаются до состояния выраженной тревоги, паники, возникновения страха смерти, являющихся составными частями так называемых вегетативных кризов (панических атак). Панические атаки или пароксизмальные вегетативные кризы возникают с разной частотой (от нескольких раз за сутки до единичных происшествий). Чаще всего они развиваются ночью. Криз может начинаться со «шквала» вегетативных расстройств, к которым тут же присоединяется эмоциональная реакция в виде «терроризирующего страха». Вторым вариантом начала криза может быть появление чувства тревоги, вслед за чем разражается «вегетативный шторм». В клинической картине преобладают симптомы симпатоадреналовой и вагоинсулярной направленности. Симпатоадреналовые проявления: внутренняя и внешняя дрожь (ознобоподобный гиперкинез), возбуждение, учащенное сердцебиение, головная боль с повышением АД, кардиалгия. Симптомы вагоинсулярные, такие как нарастание или появление нехватки воздуха и «удушья», частое мочеиспускание или выделение в финале приступа большого количества светлой мочи (urina spastica), усиление перистальтики кишечника с императивными позывами (или без) к дефекации. Криз оставляет после себя деморализованного, «раздавленного» больного, искренне считающего, что он был «на грани смерти» и с ужасом ожидающего нового приступа, на этот раз наверняка последнего. При отсутствии клинического опыта в период таких проявлений заболевания довольно часто допускаются диагностические ошибки и неправильная лечебная тактика. В связи с тем, что уровень «невротизации» населения постоянно растёт, несомненно будет расти и число таких больных. Поэтому на сегодняшний день стоит проблема научиться правильно диагностировать данную патологию и, соответственно, правильно лечить больных. Завершить рассмотрение данного вопроса можно следующим изречением: «Кто хорошо диагностирует — тот хорошо лечит». 15 Литература 1. Аникин, В. В. Клиническая медицина / В. В. Аникин, А. А. Курочкин. 2004. № 7. С. 69–72. 2. Вейн, А. М. Вегетососудистая дистония / А. М. Вейн, А. Д. Соловьёва, О. А. Колосова. М. 1981. 3. Дворецкий, Л. И. Русский медицинский журнал / Л. И. Дворецкий. 2002. Т. 10. С. 1–11. 4. Маколкин, В. И. Клиническая медицина / В. И. Маколкин, С. А. Абакумов. 1996. № 3. С. 22–34. 5. Мешков, А. П. Функциональные (неврогенные) болезни сердца / А. П. Мешков. Н. Новгород. 1999. 3 СТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ (подходы к диагностике и лечению в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов, 2006) В своей повседневной работе врачу любой специальности приходится иметь дело с больными ишемической болезнью сердца (ИБС). До 30 % больных, обращающихся к участковому терапевту, — это больные разными клиническими формами ИБС. Наиболее распространённой формой ИБС является стенокардия. В Республике Беларусь количество таких больных превышает 350 тыс., при этом в структуре заболеваемости болезнями системы кровообращения в 2005 г. ИБС составила 39,4 %. Стабильная стенокардия может трансформироваться в острые формы ИБС: нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, внезапную коронарную смерть. Вследствие этого ежегодная летальность среди больных стенокардией может составлять 2–3 %. Однако качество жизни больных стенокардией снижено за счёт нехватки энергии, недостаточного сна, снижения физической подвижности, психических расстройств. Несмотря на то, что патогенез, клиника ИБС хорошо изучены, уровень заболеваемости и смертности больных, а также экономические затраты государства на лечение больных ИБС остаются достаточно высокими. Это обусловило интерес к данной проблеме, о чём свидетельствует количество исследований (рис. 1), направленных на изучение качества оказания медицинской помощи при ИБС. Кроме того, за последние 3 года вышли Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии (2003, 2006), рекомендации Всероссийского общества кардиологов (2004), Национальные рекомендации (2006). Однако настораживают результаты клинической практики по вопросу лечения больных ИБС. По данным государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ РФ, реальные действия врачей расходятся с декларируемыми представлениями (рис. 2, 3). 16 СС смертность ИМ 3 % событий/год 2,5 2 1,5 1 0,5 0 Коронарный стеноз не менее 20% Стабильная ИБС Стабильная стенокардия Стабильная ИБС CAMELOT 2004 PEACE 2004 ACTION 2004 EUROPA 2003 СД с (70%) или без Стабильная Предшествующее (30%) стенокардия, 60% сосудистое предшествующего стеноз заболевание (88%) сосудистого коронарных или СД, или 1 и пораж ения и 1 и артерий более ФР, более ФР стенокардия у 55% HOPE 2000 IONA 2002 MICRO-HOPE 2000 Рис. 1. СС-смертность и ИМ в клинических исследованиях у больных ИБС и стенокардией Биологически активные добавки 1,4% Фитопрепараты 1,4% Метаболические препараты Сердечные гликозиды 5,5% 2,7% Ингибиторы АПФ 49,3% Антагонисты кальция 31,5% Нитраты Гиполипидемические препараты 63,0% 13,7% Бета-адреноблокаторы 79,5% Антиагреганты 43,8% Рис. 2. Классы препаратов, включённых участниками опроса в тройку важнейших при ИБС (Д. М. Аронов. «Кардиология», № 8. 2006) 17 Биологически активные добавки 12% Фитопрепараты Гомеопатические препараты 19% 8% 39% Витамины Метаболические препараты 62% 66% Сердечные гликозиды 89% Ингибиторы АПФ Антагонисты кальция 87% Нитраты 96% Гиполипидемические препараты 68% Бета-адреноблокаторы 100% Антиагреганты 83% Рис. 3. Классы препаратов, реально назначаемые участниками опроса при ИБС (Д. М. Аронов. «Кардиология», № 8. 2006). И даже тогда, когда назначается препарат с доказанной эффективностью, зачастую больной получает низкие дозы (рис. 4). 57,3% 53,0% 47,4% 40,6% 35,5% 21,7% Аспирин Бета-адреноблокаторы Нитраты Антагонисты кальция иАПФ Статины Рис. 4. Применявшиеся дозы основных классов препаратов (в % от рекомендуемых максимальных доз) (Д. М. Аронов. «Кардиология», № 8. 2006) Уже почти два столетия, как W. Heberden дал определение стенокардии: «Angina pectoris — это особое ощущение сжатия и боли в груди, отличающейся от боли иного происхождения». 18 Сейчас определение стенокардии выглядит более полным: «Стенокардия — это клинический синдром, проявляющийся чувством стеснения или болью в грудной клетке сжимающего, давящего характера, которая локализуется чаще всего за грудиной и может иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпигастральную область. Боль провоцируется физической нагрузкой, выходом на холод, обильным приёмом пищи, эмоциональным стрессом, проходит в покое, устраняется приёмом нитроглицерина в течение нескольких секунд или минут». Классификация стенокардии Стабильная стенокардия напряжения (ССН) — это приступы болей, которые продолжаются более 1 мес., имеют определённую периодичность, возникают при приблизительно одинаковых физических нагрузках и купируются нитроглицерином. В клинической практике чаще всего используют классификацию ВОЗ. Классификация ИБС (с учётом рекомендаций комитета экспертов ВОЗ) 1. Стенокардия: Стенокардия напряжения: 1.1. Стенокардия напряжения впервые возникшая. 1.2. Стенокардия напряжения стабильная с указанием функционального класса от I до IV. 1.3. Стенокардия напряжения прогрессирующая. 1.4. Стенокардия спонтанная (вазоспастическая, особая, вариантная, Принцметала). 2. Инфаркт миокарда: 2.1. Крупноочаговый (трансмуральный) — первичный, повторный (дата). 2.2. Мелкоочаговый — первичный, повторный (дата). 3. Постинфарктный кардиосклероз. 4. Нарушение сердечного ритма (с указанием формы). 5. Сердечная недостаточность (с указанием формы и стадии или функционального класса (ФК)). 6. Безболевая форма ИБС. 7. Внезапная коронарная смерть. К клиническим формам преходящей ишемии миокарда в последние годы в связи с внедрением в клиническую практику объективных методов исследования (ВЭМ, ХМЭКГ, КАГ) относят, кроме ССН, также безболевую («немую») ишемию миокарда и кардиальный синдром X (микроваскулярная стенокардия). Вазоспастическая («вариантная» стенокардия или стенокардия Принцметала) стенокардия характеризуется локальным спазмом коронарных артерий 19 при отсутствии выраженных атеросклеротических поражений. При этом возникает выраженное транзиторное снижение доставки кислорода к миокарду. Предполагают, что причиной интенсивного вазоспазма у таких больных является дисфункция эндотелия на фоне начального атеросклероза. Чаще всего болевой приступ развивается в покое или на фоне физической нагрузки в утреннее (а не дневное и вечернее) время. Сопровождается преходящим подъёмом (а не снижением) сегмента ST на ЭКГ. Болевые приступы купируются приёмом нитроглицерина и БКК, тогда как ББ менее эффективны. Безболевая («немая», бессимптомная) стенокардия. В рамках стабильной ИБС выделяют 2 типа ББИМ: I тип — полностью ББИМ; II тип — сочетание ББИМ и болевых эпизодов ишемии миокарда. Эпизоды ишемии миокарда развиваются в отсутствии субъективного дискомфорта или боли у 40–50 % пациентов с ССН и у 2,5–10 % мужчин среднего возраста, не предъявляющих жалоб. ББИМ — неблагоприятный прогностический признак. Повреждающее действие ишемии на миокард определяется не наличием боли, а выраженностью и продолжительностью нарушения его перфузии. Для диагностики эпизодов ББИМ большую роль играет СМЭКГ. Критерием ишемии миокарда является депрессия сегмента ST на 1 мм и более при её длительности не менее 1 мин и времени между отдельными эпизодами не менее 1 мин. Кардиальный синдром X (микроваскулярная стенокардия). КСХ — обозначают болевой синдром у лиц с нормальными или малоизменёнными (по данным коронароангиографии) коронарными артериями. Положительные результаты нагрузочных проб отмечаются у 10–20 % лиц с нормальными коронарными артериями и жалобами на боли в груди. Типичная стенокардия напряжения наблюдается менее чем у 50 % больных с КСХ. У большей части болевой синдром атипичен. Несмотря на атипичность, боли при КСХ бывают весьма интенсивными и могут существенно нарушать не только качество жизни, но и трудоспособность. Сопутствующие симптомы напоминают вегетососудистую дистонию, зачастую очень выражены, что требует консультации у психотерапевта или психиатра. КСХ объясняют по-разному, в том числе указывают развитие ишемии миокарда, эндотелиальную дисфункцию, патологическую болевую чувствительность, нарушение гормональной регуляции, резистентность к инсулину и психологические факторы. В основе лежит неадекватная вазодилатация коронарных артерий в период возрастания потребности миокарда в кислороде, как проявление дисфункции резерва вазодилатации на системном уровне. КСХ отличается хорошим отдалённым прогнозом в сочетании с низким качеством жизни [2]. Нитраты для купирования болевого синдрома у 40–50 % больных оказываются неэффективны. Более эффективными оказываются БКК 20 (амлодипин) или ОКК (Никорандил). Объективный и положительный эффект наблюдается при лечении больных КСХ статинами. Это объясняется благоприятным влиянием статинов на эндотелиальную дисфункцию. Лечение стенокардии Цели лечения стенокардии: I. Профилактика развитых ИМ, ВКС и, соответственно, улучшение прогноза жизни. Усилия по профилактике ИМ и смерти при ИБС в основном сосредоточены на снижении частоты острых тромботических событий и риска развития сердечной дисфункции. Эти цели достигаются внедрением мероприятий по изменению образа жизни и фармакологических вмешательств, направленных: − на замедление прогрессирования атеромы; − стабилизацию атеросклеротической бляшки за счёт уменьшения выраженности воспаления сосудистой стенки и защиты эндотелиальной функции; − на профилактику развития тромбоза, если эндотелиальная дисфункция или разрыв атеромы всё же происходит. II. Уменьшение частоты и снижение интенсивности приступов стенокардии, что обеспечивает улучшение качества жизни. Стратегия ведения больного, прежде всего, определяется наличием факторов риска, клинической картиной и степенью риска осложнений. В рекомендациях ЕОК по лечению стабильной стенокардии (2006) [5] указывается необходимость устранения курения, соблюдения диетического режима и ограничения алкоголя (умеренное употребление может иметь благоприятное воздействие), особенно при наличии АГ и ХСН. Однако опрос участковых терапевтов показал, что 26 % из них вообще не уделяют внимания рекомендациям по устранению модифицируемых факторов риска, ограничиваясь только назначением лекарственных препаратов. А ещё 54 % уделяют этому поверхностное внимание, заключающееся в общих фразах — «бросить курить», «больше двигаться», «не употреблять жирную пищу» и т. д. Зачастую это объясняется тем, что врачи не владеют знаниями по конкретным программам физических нагрузок, методикой оценки пищевой ценности продуктов. Немалая роль в этом и в ограниченности времени на приём у участкового терапевта. Так, проведенный хронометраж показал, что на рекомендации больному у врача остаётся от 1 до 2 мин, что, естественно, не позволяет ему уделить внимание немедикаментозным методам лечения. К основным группам препаратов, позволяющим улучшить прогноз у больных ССН, относятся: 1) антитромботические препараты (аспирин, клопидогрель); 2) липидснижающие средства (статины); 3) иАПФ; 21 4) β-адреноблокаторы (у больных после инфаркта миокарда). Если мы сравним эти классы препаратов с тем, что было в рекомендациях ЕОК 2003 г., то увидим, что здесь не только появился новый класс — иАПФ (после завершения таких крупных исследований как HOPE, EUROPA, PEACE, CAMELOT), но изменился порядок построения этих классов. Приём антитромбоцитарных средств является обязательным компонентом лечения ИБС. Основным антитромбоцитарным препаратом остаётся аспирин (в дозе 75–100 мг, один раз в сутки, на ночь, после еды). В основе действия аспирина лежит ингибирование циклооксигеназы и синтеза тромбоцитарного тромбоксана A2. Клопидогрель рекомендуется в первую очередь больным с непереносимостью аспирина и высоким риском артериальных тромбозов. Доза клопидогреля от 75 до 325 мг в сутки. Клопидогрель в комбинации с аспирином может назначаться только после коронарного стентирования, острого коронарного синдрома или после ИМ с подъёмом сегмента ST на определённое время, однако комбинированная терапия не рекомендуется для антитромботического лечения всех больных ССН. Дипиридамол не рекомендуется для антитромботического лечения ССН (низкая антитромботическая эффективность и вероятность ухудшения симптоматики из-за синдрома коронарного обкрадывания). В связи с этим вызывает удивление включение дипиридамола в Национальные рекомендации по лечению стабильной стенокардии. Антикоагулянты (варфарин или ингибиторы тромбина), которые в определённых ситуациях высокого риска (после ИМ) могут быть альтернативой аспирину или назначаться вместе с ним, не показаны для рутинного лечения больных ССН без такого показания, как мерцательная аритмия. Липидснижающая терапия Наиболее эффективным классом для этой цели являются статины (ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы), они не только снижают уровень холестерина, но и риск сердечно-сосудистых осложнений. При этом снижение сердечнососудистого риска достигается не только за счёт снижения холестерина, но и за счёт антивоспалительного и антитромботического действия. В Европейских и Российских рекомендациях по профилактике атеросклероза в качестве цели выбраны следующие уровни липидных показателей (табл. 1): Основным показанием к назначению статинов служит ГХС любой степени выраженности с достижением целевых значений ХС ЛПНП. Терапию статинами начинают с небольшой дозы — 5–10 мг в сутки. Постепенно (через 4– 6 нед.) дозу повышают до той, при которой удаётся достичь целевого уровня (ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л для больных ИБС). Средняя терапевтическая доза статинов составляет 20–40 мг/сут. Дозы для представителей различных классов статинов приведены в таблице 2. 22 Таблица 1 Целевые уровни ХС ЛПНП. Значения ХС ЛПНП для начала терапии у больных с различными категориями риска ССЗ (Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», 2004 г.) Целевой Уровень ХС ЛПНП для Уровень ХС ЛПНП для начала медикауровень начала немедикаменХС ЛПНП тозной терапии ментозного лечения ∗ Категория риска ИБС или её эквиваленты ∗∗, или 10-летний фатальный риск (SCORE) > 5 % 2 и более ФР — 10-летний фатальный риск (SCORE) <5% 0–1 ФР < 2,5 > 2,5 > 3,0 < 3,0 > 3,0 > 3,5 < 3,0 > 3,5 > 4,0 Таблица 2 Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) («Диагностика и лечение стабильной стенокардии», ВНОК, 2004) Международное патентованное название Аторвастатин Ловастатин Правастатин Симвастатин Флувастатин Торговое название Липримар Мевакор Холетар Ровакор Липостат Симвахол Зокор Вазилип Симвор Лескол Производитель Пфайзер MSD КРКА Ранбакси BMS Польфа MSD КРКА Ранбакси Новартис Начальная Макс. суточсуточная ная доза, мг доза, мг 10 80 10 80 10 40 10 80 20 80 Противопоказания к назначению статинов: активные гепатиты, беременность, индивидуальная непереносимость. Среди побочных эффектов могут наблюдаться: повышение активности печёночных трансаминаз, миопатия, миалгия, рабдомиолиз. В случае недостижения целевого уровня ХС ЛПНП и отсутствия поражения печени (увеличение уровня АсТ и АлТ в 3 раза и более от верхнего предела нормы) и поражения мышечной системы (увеличение КФК в 10 раз и более) доза статинов удваивается. В период титрования анализы крови повторяются через 6–8 нед., далее — 1 раз в 3 мес. в течение первого года, ∗ Если в течение 1,5–2 мес. мероприятий по изменению образа жизни (коррекция веса, прекращение курения, повышение физической активности, диета с ограничением насыщенных жиров) недостаточно для достижения целевого уровня ХС ЛПНП, назначить медикаментозную терапию (препараты выбора — статины). ∗∗ Эквиваленты ИБС — СД, атеросклероз периферических и сонных артерий, аневризма брюшного ствола аорты. Значения ХС ЛПНП даны в ммоль/л. 23 в дальнейшем — 1 раз в 6 мес. Комбинация препаратов назначается осторожно из-за повышенного риска развития миопатии и гепатита. Однако даже назначение максимально разрешённых доз статинов не всегда приводит к достижению целевого уровня атерогенных фракций липидов крови. В реальной клинической практике целевого уровня липидов крови удаётся достигнуть лишь у 40 % пациентов, а в категории больных с высоким риском развития сердечнососудистых заболеваний целевой уровень ЛПНП достигается лишь в 18 % случаев. Больного перед назначением статинов необходимо предупредить о сроках приёма препаратов (не менее 1 года) и о том, что эффект снижения липидов после отмены препарата не сохраняется. В связи с тем, что в Республике Беларусь статины не вошли в перечень жизненно важных лекарственных средств, на XI съезде терапевтов принято решение ходатайствовать перед МЗ Республики Беларусь о включении их в протоколы лечения больных групп высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента Ранее этот класс препаратов был рекомендован больным с ХСН и дисфункцией левого желудочка после ИМ, однако результаты крупных клинических исследований применения иАПФ у больных стабильной ИБС и стенокардией без клинических проявлений недостаточности кровообращения показали, что иАПФ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ССН без сердечной недостаточности. Успех в лечении иАПФ был получен у больных на фоне применения антиагрегантов, ББ и статинов. Это подтверждает целесообразность такой схемы лечения у больных ССН для улучшения прогноза. В связи с длительным лечением стенокардии и необходимостью приёма нескольких препаратов целесообразно использовать пролонгированные лекарственные формы иАПФ (лизиноприл — Диротон). При выборе препарата можно ориентироваться на фармакокинетику иАПФ (табл. 3). В рекомендациях ЕОК (2006) уделяется большое внимание контролю за уровнем АД у больных с ИБС, причём не только у лиц с АГ, но и в диапазоне нормального АД. Клинические выгоды от снижения АД в диапазоне нормальных цифр наиболее велики у больных с установленным сосудистым заболеванием, например ИБС, хотя пределы такого снижения давления ещё предстоит определить [5]. Таблица 3 Ингибиторы АПФ Препарат Беназеприл Каптоприл Квинаприл Лизиноприл Моэксиприл Число исследований 2 2 3 7 2 Отношение ОЭ / НЭ средние значения диапазон колебаний 25 10–40 20 0–40 27 10–40 48 60–70 5 0–9 24 Окончание табл. 3 Препарат Периндоприл Рамиприл Трандоприл Эналаприл Число исследований 1 3 4 5 Отношение ОЭ / НЭ средние значения диапазон колебаний 35 50–60 56 50–63 84 50–80 51 40–54 При наличии сочетания ИБС и АГ у больных целесообразно назначение фиксированной комбинации, включающей иАПФ (лизиноприл) и АК (амлодипин) — Экватор — единственный препарат на фармацевтическом рынке Республики Беларусь с комбинацией препаратов этих классов. Бета-блокаторы Проведенные эпидемиологические исследования [1] показали, что наиболее часто назначаемыми β-блокаторами являются: атенолол (78 % врачей), метопролол (54 %), пропранолол (21 %), бетаксолол (15 %). Реже назначались: бисопролол (8 %), карведилол (2 %), соталол (1 %). При этом максимальная дозировка ББ была явно недостаточной и составляла до 35 % от максимальной дозы. Многие участковые терапевты плохо ориентировались в рекомендуемых максимально возможных дозах ББ. Так, 52,5 % врачей, применявших метопролол, считали максимально возможной дозой 100 мг/сут, 42,5 % — 50 мг/сут. Целевого уровня ЧСС (55–60 уд/мин в покое) на фоне приёма ББ добивались лишь 64 % опрошенных врачей. Риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин и ИМ снижается на фоне приёма ББ, после перенесенного ИМ до 30 %. ББ с внутренней симпатомиметической активностью обеспечивают меньшую кардиопротекцию у больных, перенесших ИМ на фоне длительной терапии, также как и атенолол. Недавно проведенный метаанализ поставил под сомнение эффективность атенолола в предупреждении осложнений, включая развитие ИМ у больных АГ. Основные исследования по оценке эффективности ББ после ИМ были проведены до широкого назначения статинов и иАПФ, что оставляет определённые сомнения в их значении на фоне современной стратегии ведения больных в постинфарктном периоде. В то же время селективные ББ бисопролол и метопролол эффективно снижают риск сердечно-сосудистых событий у больных с застойной сердечной недостаточностью, а карведилол (неселективный, блокирующий также α1-адренорецепторы) — риск смерти и госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми причинами у этой же группы больных. Таким образом, предпочтение следует отдавать β1-селективным ББ, не имеющим собственной симпатомиметической активности, обладающим значительным периодом полувыведения (метопролол и бисопролол), а также некардиоселективному карведилолу. Необходимо использовать достаточные, но не 25 малые дозы ББ, назначать по показаниям, отменять постепенно в течение 10–14 дней. Препараты, улучшающие качество жизни 9 β-адреноблокаторы. 9 Антагонисты кальция. 9 Нитраты и нитратоподобные препараты. 9 Миокардиальные цитопротекторы. Препараты этих классов назначаются для уменьшения частоты приступов стенокардии и признаков ишемии миокарда (в т. ч. и немой ишемии миокарда, выявляемой при инструментальной диагностике), за счёт снижения потребности миокарда в кислороде и/или увеличения кровотока в области ишемии. ББ уменьшают ЧСС и АД во время физической нагрузки и эмоционального стресса, задерживают или предотвращают развитие болей и ишемических изменений ЭКГ. При подборе дозы ориентиром служит частота приступов, обычно стараются замедлить ЧСС до 55–60 уд/мин. Новые представители класса ББ с дополнительными свойствами вазодилататоров, антиоксидантов и эндотелиальных протекторов (небиволол) в целом лучше переносятся и имеют более благоприятный метаболический профиль, однако пока неизвестно, насколько эти преимущества реализуются при длительном применении. Антагонисты кальция (АК) АК обычно назначаются при недостаточном антиангинальном эффекте βадреноблокаторов. АК особенно показаны для лечения вазоспастической стенокардии. АК — это препараты с различными гемодинамическими эффектами (группа дигидропиридинов и препараты с ритмозамедляющим эффектом — верапамил и дилтиазем). В фармакодинамике дигидропиридинов (амлодипин) преобладает эффект периферической вазодилатации. Они не влияют на сократимость миокарда и AV-проводимость, поэтому их можно назначать больным с синдромом слабости синусового узла, нарушенной атриовентрикулярной проводимостью, выраженной синусовой брадикардией. Кроме того, АК дигидропиридинового ряда могут назначаться больным ИБС с сопутствующими заболеваниями, там, где ББ не показаны — ХОБЛ, СД, дислипидемия, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей, эректильная дисфункция. Поскольку АК рекомендуются для лечения АГ, их использование особенно эффективно при сочетании АГ и ИБС. Недигидропиридиновые АК часто назначают в тех случаях, когда ББ противопоказаны. Для длительного лечения стенокардии рекомендуется использовать пролонгированные лекарственные формы АК или длительно действующие новые генерации (амлодипин). 26 Они имеют ряд преимуществ перед нитропрепаратами (табл. 4). Таблица 4 Эффективность и безопасность нормодипина по сравнению с нитратами Клиническое состояние Стенокардия Сопутствующие заболевания Артериальная гипертензия Сахарный диабет Эректильная дисфункция (лечение силденафилом) Нормодипин +++ Нитраты ++ +++ +++ НЕ противопоказан + ++ Побочные эффекты Головная боль Толерантность Тахикардия Гипотония Покраснение лица Отеки голеней Синдром отмены + – – – + ++ – противопоказаны +++ +++ ++ ++ +++ – +++ Нитраты Нитраты, в отличие от ББ и АК, не обладают никаким иным действием, кроме антиангинального. Единственным показанием для назначения нитратов является наличие приступов стенокардии у больного. При применении нитратов уменьшается частота и тяжесть приступов стенокардии, однако назначение длительно действующих нитратов после перенесённого ИМ не приводит к улучшению прогноза. При развитии толерантности к нитратам снижается эффективность контроля приступов стенокардии. Поэтому больные, получающие терапию нитратами, должны иметь свободный от нитратов период времени от 6 до 8 ч для восстановления терапевтического эффекта [4]. При ССН I–II ФК назначать нитраты необходимо прерывисто перед ситуациями, способными вызвать приступ стенокардии, лекарственные формы короткого или умеренно пролонгированного действия (аэрозоли нитроглицерина (НГ) или изосорбида динитрата (ИД)). При ССН III ФК нитраты назначают таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают или таблетки ИД, или изосорбида мононитрат (ИМН) 3–4 раза в день, либо, что удобнее, таблетки ИД или капсулы ИМН значительно пролонгированного действия (раз в день, утром). При ССН IV ФК — эффект необходимо обеспечить в течение 24 ч. Для этого назначают ИД или ИМН значительно пролонгированного действия 2 или 3 раза в день [3]. 27 If-ингибиторы Впервые в рекомендациях ЕОК 2006 г. представлен новый класс антиангинальных средств — If-ингибиторы. Первый представитель этого класса ивабрадин обладает способностью избирательно подавлять ионный ток If и замедлять ЧСС. Ивабрадин уменьшает частоту генерации импульсов синусового узла, не влияя на продолжительность потенциала действия. Он действует специфически на открытые в 1979 г. D. Di-Francesco и S. Noble в клетках синусового узла «f-каналы», через которые могут проникать положительные ионы K+ и Na+, практически не влияя на другие ионные токи. Снижение ЧСС непосредственно предотвращает развитие ишемии и её проявления — стенокардию у больных ИБС, как путём снижения потребности миокарда в кислороде, так и за счёт увеличения его доставки вследствие относительного удлинения диастолы. В ряде исследований показано, что ивабрадин сравним по антиишемической эффективности с ББ и АК. Однако в сравнении с ББ имеет ряд преимуществ (табл. 5). Таблица 5 Сопоставление эффектов ивабрадина и β-адреноблокаторов Состояния Ивабрадин β-блокаторы Сократительная функция миокарда Сохраняет Снижают Атриовентрикулярная проводимость Сохраняет Замедляют Артериальное давление Не влияет Снижают Нарушение дыхания — Сексуальные нарушения — Слабость, нарушения сна, депрессия — Зрительные симптомы Умеренные Обратимые Преходящие Вызывают — Ивабрадин назначают, прежде всего больным ССН, которым противопоказаны ББ (при наличии бронхиальной астмы, заболеваний периферических артерий, хронических обструктивных заболеваний лёгких), а также пациентам, у которых отмечается плохая переносимость ББ. В отличие от ББ, ивабрадин можно использовать при вазоспастической стенокардии, т. к. он не увеличивает склонность коронарных артерий к спазму. Ивабрадин может служить альтернативой ББ при таких нежелательных явлениях как слабость, усталость, депрессия, эректильная дисфункция. Миокардиальные цитопротекторы Миокардиальные цитопротекторы (триметазидин) имеют доказанную антиангинальную эффективность. Триметазидин как в монотерапии, так и в комбинации с любым классом антиангинальных средств не только уменьшает ко28 личество приступов стенокардии и потребность в приёме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки, время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ. Таким образом, антиангинальную терапию следует конструировать в соответствии с индивидуальными особенностями больного (табл. 6). Таблица 6 Алгоритм выбора первого антиангинального препарата в зависимости от профиля пациента Клиническое состояние Первый препарат ИБС, стенокардия ИБС + сахарный диабет ИБС + ХОБЛ либо ИБС + тяжелые нарушения периферического кровообращения ИБС + сердечная недостаточность ИБС + гипотония любой этиологии β-блокатор Антагонист кальция Антагонисты кальция Второй препарат при недостаточной эффективности терапии Триметазидин МВ Триметазидин МВ Статины Ингибиторы АПФ Триметазидин МВ β-блокатор Антикоагулянты, дезагреганты Назначение второго препарата следует производить только после оптимизации дозы первого. При неэффективности двух препаратов необходимо обсуждать вопрос о проведении КАГ (табл. 7). Таблица 7 Рекомендации ЕОК по ведению больных стабильной стенокардией: алгоритм медикаментозной терапии (2006) Действие Немедленное устранение симптомов Медикаментозное лечение Короткодействующий сублингвальный или буккальный нитрат Аспирин 75–100 мг B Противопоказания (напр., аллергия) Клопидогрель 75 мг Лечение для улучшения прогноза Уровень доказанности прогноз симптомы Статин ± титровать дозу до целевого холестерина иАПФ при подтверждённом диагнозе ИБС (например, периндоприл 8 мг) Непереносимость или п/показания A B A Заменить статин или эзетимиб с меньшей дозой статина или др. ЛСП B/C A/B β-блокаторы после ИМ A 29 A Окончание табл. 7 Действие Медикаментозное лечение β-блокаторы без ИМ Симптомы сохраняются после оптимизации доз Лечение для уменьшения симптомов Непереносимость (напр., слабость) или п/показания АК или нитраты или ОКК или If-ингибитор (ивабрадин) Непереносимость Добавить АК или нитраты Симптомы сохраняются после оптимизации доз Обсудить проведение реваскуляризации Уровень доказанности прогноз симптомы B A Либо заменить другой группой АК, либо длительными нитратами Симптомы сохраняются после оптимизации доз A/B Комбинация нитратов и АК или ОКК Симптомы сохраняются на двух препаратах после оптимизации доз B/C Критерием эффективности терапии следует считать устранение стенокардии полностью или перевод больного на один ФК ниже при сохранении хорошего качества жизни. Появление рекомендаций ЕОК 2006 г. по диагностике и лечению стабильной стенокардии значительно расширяет возможности лечения этой категории больных. Литература 1. Отношение участковых терапевтов к проблеме вторичной профилактики ишемической болезни сердца / Д. М. Аронов [и др.] // Кардиология. № 8. 2006. С. 18–26. 2. Вермель, А. Е. Кардиальный синдром X / А. Е. Вермель // Клиническая медицина. № 6. 2006. С. 5–10. 3. Диагностика и лечение стабильной стенокардии : национ. реком. Минск. 2006. 4. Мазур, И. А. Клиническая фармакология нитратов и их эффективность / И. А. Мазур // Кардиология. № 8. 2006. С. 55–63. 4. АТЕРОСКЛЕРОЗ Термин «атеросклероз» был предложен Маршаном в 1904 г. для выделения заболевания, при котором склероз артерий обусловлен нарушением метаболизма липидов и белков, так называемый «метаболический атеросклероз». Атеросклероз — разновидность артериосклероза. Термин «артериосклероз» применяют для обозначения склероза артерий, независимо от причины и механизма его развития. Частота атеросклероза за последние 50 лет значительно возросла и продолжает увеличиваться во всех европейских странах. Тенденция к ее снижению за последнее десятилетие отмечается лишь в США. 30 Осложнения атеросклероза являются одними из наиболее частых причин инвалидности и смертности. Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более 1 млн человек (примерно 700 человек на 100 тыс. населения). Среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) (51 %) и мозговой инсульт (27 %), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. В Республике Беларусь за последние 5 лет первичная заболеваемость атерогенными ССЗ возросла на 36,4 %, в том числе ИБС на 24 %, инфарктом миокарда на 8,9 %, цереброваскулярными заболеваниями на 4,5 %. Среди причин увольнения военнослужащих заболевания сердечнососудистой системы занимают ведущее место и составили в 2005 г. 37,4 %. Знание морфологического субстрата болезни, особенно ранних проявлений атеросклероза, позволяет специалисту проводить грамотное, патогенетически обоснованное лечение, определить характер и объем профилактических мероприятий. Определение Атеросклероз (от греч. athere — кашица и sclerosis — уплотнение) — это хроническое заболевание, возникающее в результате нарушения жирового и белкового обмена, характеризующееся поражением артерий эластического и эластическо-мышечного типа в виде очагового отложения в интиме липидов и белков и реактивного разрастания соединительной ткани. Этиология и патогенез Общепринятой теории возникновении атеросклероза в настоящее время не существует. Несколько причин рассматриваются как наиболее важные факторы риска развития атеросклероза: 1. Гиперхолестероловая теория. Избыточное поступление холестерина с пищей; избыточное образование холестерина в организме; нарушение выделения холестерина из организма. 2. Тромбогенная теория. Фибрин и тромбоциты являются важными и ранними составными частями повреждения артериальной стенки. Факторы, стимулирующие гликопротеиновые рецепторы на мембранах тромбоцитов (коллаген, тромбин, тромбоксан А, аденозинфосфат, норадреналин), способствуют формированию тромба и пролиферации гладкомышечных клеток. 3. Теория дефицита фолиевой кислоты. В результате дефицита фолиевой кислоты нарушаются многие обменные процессы. В результате нарушений метаболизма гомоцистеина, развивается гомоцистеинурия, которая прямо коррелирует с гиперхолестеринемией. Сторонники этой теории считают, что гомоцистеин напрямую повреждает эндотелий, а холестерин является лишь защитным механизмом. 31 4. Теория перекисного окисления липидов (ПОЛ). Мембраны клеток и субклеточных органелл, липопротеиды плазмы крови содержат фосфолипиды, в которых локализованы полиненасыщенные жирные кислоты, легко подверженные свободнорадикальному перекисному окислению с образованием перекиси липидов. 5. Теория «ответа сосудистой стенки на повреждение эндотелия». Повреждение эндотелия, а также его морфологические и функциональные изменения могут активизировать пролиферацию гладкомышечных клеток, в результате чего моноциты и липопротеины из крови проникают в стенку артерии и способствуют формированию атеросклеротической бляшки. 6. Вирусная теория. В атеросклеротической бляшке и крови больных атеросклерозом обнаруживаются: Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylory, энтеровирусы, цитомегаловирус, вирус простого герпеса и др. В механизме вирусного атерогенеза предполагается повреждающее действие вируса на эндотелий сосудов. Под действием вируса изменяется синтез гистамина, простациклина, тромбоксана, что приводит к изменению связей между звеньями системы регуляции функции сосудов (дисфункция эндотелия) и оказывает влияние на состояние соединительной ткани (пролиферация). 7. В настоящее время накоплены данные, дающие основание считать, что в развитии атеросклероза большое значение имеет воспалительный процесс, характерным лабораторным признаком которого является увеличение синтеза белков острой фазы воспаления: С-реактивный белок и сывороточный амилоид А. В основе патогенеза атеросклероза лежит дисфункция эндотелия, которая проявляется повышением проницаемости и адгезивности, а также увеличением секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов. Дисфункцию эндотелия могут вызвать инфекционные агенты (вирусы герпеса), токсические соединения (компоненты табачного дыма); избыточной уровень гормонов (гиперинсулинемия); гемодинамические факторы (артериальная гипертензия). Однако в качестве наиболее важного повреждающего фактора выступает гиперхолестеринемия. Доказано, что при гиперхолестеринемии изменяется структура эндотелия, увеличивается соотношение холестерин/фосфолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия и повышению его проницаемости для ЛПНП. Следующий этап атерогенеза — инфильтрация интимы циркулирующими моноцитами, которые трансформируются в макрофаги, осуществляющие захват окисленных ЛПНП с перерождением в так называемые пенистые клетки, которые дают начало липидным полоскам — первой морфологической стадии атеросклеротической бляшки. Кроме того, макрофаги секретируют биологически активные соединения (факторы роста), которые стимулируют миграцию из медии в интиму гладкомышечных клеток (ГМК) и фибробластов, их пролиферацию, репликацию и синтез соединительной ткани. 32 На относительно ранних этапах формирования атеросклеротическая бляшка содержит большое количество липидов и имеет тонкую соединительнотканную капсулу. Это так называемые ранимые, или желтые бляшки, которые занимают лишь небольшую часть окружности сосуда. Нарушение целостности фиброзной капсулы приводит к контакту содержащихся в бляшке детрита и липидов с тромбоцитами и формированию тромба. Выделение тромбоцитами тромбоксана А2 и других вазоактивных субстанций может привести к спазму артерий. Если этот процесс происходит в коронарных сосудах, то развивается острый коронарный синдром. На поздних стадиях развития фиброзные бляшки представляют собой плотные ригидные образования, имеющие прочную соединительнотканную капсулу и содержащие относительно мало липидов. В отличие от ранимых желтых бляшек, сквозь капсулу которых просвечиваются липиды, их называют белыми. Такие бляшки обычно расположены по всей окружности сосуда, вызывают гемодинамически значимые (на 75 % и более) сужения артерий, однако возможность разрыва ее значительно ниже, чем желтой бляшки. Патологическая анатомия и морфогенез Различают следующие стадии морфогенеза атеросклероза: 1. Долипидная. 2. Липоидоз. 3. Липосклероз. 4. Атероматоз. 5. Изъязвление. 6. Атерокальциноз. Долипидная стадия — макроскопически не определяется. Микроскопические изменения проявляются в следующем: • очаговые повреждения эндотелия, повышение проницаемости мембран интимы, накопление во внутренней оболочке белков плазмы, фибриногена, образование плоских пристеночных тромбов; • накопление кислых гликозаминогликанов в интиме, мукоидное набухание внутренней оболочки, появление в ней ЛПНП, ЛПОНП, ХС, белков; • разрушение эластических и коллагеновых волокон, пролиферация ГМК. Стадия липоидоза — характеризуется очаговой инфильтрацией интимы липидами (холестерином), что ведет к образованию жировых пятен и полос. При липосклерозе происходит пролиферация фибробластов и разрастание в интиме молодой соединительной ткани с формированием фиброзной бляшки. При атероматозе липидные массы, коллагеновые и эластические волокна распадаются. В образованной аморфной массе выявляются кристаллы холестерина, жирных кислот, обрывки волокон. 33 Стадия изъязвления — сопровождается образованием атероматозной язвы. В результате некроза глубоких слоев стенки сосуда может формироваться аневризма. Если кровь отслаивает интиму от среднего слоя, то развивается расслаивающая аневризма. Атероматозные массы могут вымываться током крови и формировать эмболы. Атерокальциноз характеризуется отложением в фиброзные бляшки солей кальция (петрификация). Это завершающая стадия атеросклероза. Бляшки приобретают каменистую плотность, стенка сосуда в месте петрификации резко деформируется. Таким образом, атеросклероз — полиэтиологическое заболевание, в основе которого лежит нарушение липидного обмена. К липидам плазмы относят холестерин (ХС), триглицериды (ТГ) и фосфолипиды. Холестерин выполняет важные биохимические функции, он необходим для синтеза стероидных и половых гормонов, образования желчи, входит в состав клеточных мембран. ХС синтезируется главным образом в печени. Важным этапом синтеза ХС является превращение тригидрокситриметилглютерилкоэнзима–А (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту при участии фермента ГМГКоА-редуктазы. 20–30 % ХС поступает в организм с пищей и в тонком кишечнике в составе желчных кислот подвергается обратному всасыванию и вновь поступает в печень (энтеропеченочный путь обмена ХС). ХС бывает свободным и этерифицированным. Свободный ХС метаболически активен, в то время как эфиры ХС являются его транспортируемой и депонируемой формой. Триглицериды — это эфиры жирных кислот и спирта глицерина, входят в состав различных липопротеинов. Жирные кислоты (ЖК) синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей. ТГ и ЖК являются важнейшим источником энергии как для скелетной мускулатуры, так и для миокарда. Различают насыщенные жирные кислоты (пальмитиновая, стеариновая), мононенасыщенные ЖК (олеиновая) и полиненасыщенные ЖК (линолевая, арахидоновая). Фосфолипиды — структурные компоненты клеточных мембран; в атерогенезе не участвуют. ХС и ТГ — гидрофобные соединения, нерастворимые в воде и плазме крови. Они могут переноситься с током крови только в составе белковолипидных комплексов — липопротеидов (ЛП), которые представляют собой сферические частицы, имеющие электрический заряд. Наружный слой ЛП образуют белки — апопротеиды, или просто «апо», а ядро ЛП составляют ХС и ТГ. Выделяют 4 основных класса ЛП, отличающихся по размеру, удельному весу (плотности), подвижности при электрофорезе, содержанию ХС и ТГ и составу «апо»: хиломикроны (ХМ); ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП); ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП). 34 Хиломикроны (ХМ) образуются в стенке тонкого кишечника из экзогенных (поступающих с пищей) жиров. ХМ — крупные частицы, богатые ТГ и бедные ХС. Основное значение ХМ состоит в обеспечении скелетных мышц и миокарда энергией, заключенной во входящих в состав ТГ жирных кислотах. Атерогенность ХМ не доказана. ЛПОНП синтезируются в печени из эндогенных источников, представляют собой крупные частицы, богатые ТГ и бедные ХС. Обеспечивают энергией мышцы. После извлечения миоцитами из ЛПОНП части ТГ они трансформируются в ремонтантные частицы (их также называют липопротеидами промежуточной плотности — ЛППП), которые затем попадают в печень, трансформируясь в ЛПНП, являясь их предшественниками. ЛПНП синтезируются в печени и являются основным холестеринсодержащим классом ЛП, на долю которого приходится около 70 % общего ХС плазмы крови. Физиологическая роль ЛПНП заключается в транспорте ХС к его «потребителям». В состав ЛПНП входит единственный апопротеид — апо-В 100. Распознавание ЛПНП и их фиксация на поверхности клеток осуществляются с помощью В/Е-рецепторов, вступающих во взаимодействие с апо-В 100. ЛПНП — основной атерогенный класс ЛП. ЛПВП — самые маленькие частицы, богатые фосфолипидами и белком. Синтезируются преимущественно в печени. Основная роль ЛПВП заключается в эвакуации избытка ХС из сосудистой стенки и других тканей. ЛПВП считаются единственным антиатерогенным классом ЛП. Выделяют также липопротеид (а). В структурном отношении ЛП (а) идентичен ЛПНП, но содержит дополнительный апопротеид. ЛП (а) является независимым фактором атерогенеза. В связи со структурным сходством с молекулой плазминогена, они рассматриваются как конкурентные антагонисты плазминогена, ассоциирующиеся с повышенным риском возникновения тромбоза. Таблица 8 Спектр липопротеидов сыворотки крови в норме Содержание (норма) 4,5–7,0 5,2–5,72 0,44–2,0 Липопротеиды Общие липиды, г/л Холестерин, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л: – мужчины – женщины ХС-ЛПВП, ммоль/л ЛПНП, ммоль/л ХС-ЛПНП, ммоль/л ЛПОНП, ммоль/л 1,25–4,24 2,5–6,5 0,77–2,2 3,0–4,5 2,3–4,5 0,8–1,5 35 Гиперлипидемия — это патологическое состояние организма, при котором выявляется очень высокая концентрация липидов в крови, в составе ЛПНП, ЛПОНП или хиломикронов. В зависимости от характера нарушения липидного обмена, преобладания различных групп липопротеидов, выделены 5 групп гиперлипидемий (табл. 9). Таблица 9 Классификация гиперлипидемий Тип ГЛП I IIA ХС сыворотХС-ЛПНП ки крови ↑ или норма ↓ или норма ↑ или норма ↑ ТГ сыворотки ↑ Норма Дефект в составе ЛП Много ХМ ↑ ЛПНП ↑ ЛПОНП ЛПНП Распространение ГЛП Очень редко Часто Сравнительно редко Часто IIB ↑ ↑ ↑ III ↑ ↓ или норма ↑ ↑ ХМ IV ↑ или норма Норма ↑ Норма ↑ ↑ ЛПОНП ↑ ЛПОНП ХМ V Часто Редко Особенно атерогенным действием обладают гиперлипидемии III и IV степени. Таблица 10 Факторы риска атеросклероза Модифицируемые Курение сигарет Вне зависимости от количества Артериальная гипертензия, мм рт. ст. АД > 140/90 Сахарный диабет, ммоль/л Глюкоза натощак > 7 Гиперлипидемия, ммоль/л ОХС > 5 ХС-ЛПНП > 3 ТГ > 1,7 Низкий уровень ХС-ЛПВП, ммоль/л ХС-ЛПВП < 0,9 Абдоминальное ожирение, см Объем талии у мужчин > 102 Объем талии у женщин > 88 Немодифицируемые Возраст Мужчины > 45 лет Женщины > 55 лет или с ранней менопаузой Мужской пол Раннее начало ССЗ у ближайших родствен- Инфаркт миокарда или внезапная смерть у ников (семейная отягощенность по ИБС) мужчин < 55 лет; у женщин < 65 лет Течение атеросклероза В течении атеросклероза выделяют чередование трех основных фаз: 1. Прогрессирование: гиперхолестеринемия — увеличение концентрации и содержания холестерина в ЛПНП и ЛПОНП — формирование атеросклеротической бляшки. 36 2. Стабилизация: достигается относительное равновесие атеросклеротического процесса. 3. Обратное развитие: регрессия атеросклеротических бляшек. Диагностика атеросклероза В качестве скринингового обследования рекомендуется определять уровень общего ХС и ХСЛПВП всем лицам, достигшим 20 лет. Если уровень общего ХС < 5,2 ммоль/л, а ХС-ЛПВП не менее 0,9 ммоль/л, то повторное исследование необходимо проводить с интервалом в 5 лет. При уровне общего ХС > 5,2 ммоль/л, определить содержание ТГ и рассчитать ХС-ЛПНП по формуле Фридвальда: ХС-ЛПНП = (общий ХС – ХС-ЛПВП – ТГ)/2,2. Таблица 11 Классификация уровней ХС-ЛПНП, общего ХС и ХС-ЛПВП Холестерин ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП Содержание, мг/дл (моль/л) < 100 (2,6) 100–129 (2,6–3,34) 130–159 (3,34–4,12) 160–189 (4,14–4,9) > 190 (4,9) < 200 (5,17) 200–239 (5,17–6,18) > 240 (> 6,2) < 40 (< 1,04) ≥ 60 (≥ 1,55) Уровень Оптимальный Близкий к оптимальному Погранично повышенный Высокий Очень высокий Желательный Погранично повышенный Высокий Низкий Высокий Клинические признаки атеросклероза 1. Обнаружение ладонных полосок, выявление эруптивных ксантом (на локтях, коленях, ягодицах), ксантом сухожилий (на тыльной стороне ладоней, ступней, претибиальных бугорках и ахилловых сухожилий). 2. Липидная дуга роговицы, ксантелазмы или ксантомы — подкожные отложения холестерина, чаще в области век. 3. «Симптом червяка» — видимое под кожей движение склерозированной артерии в области локтевого сгиба в момент систолического тока крови в ней. 4. Вертикальная бороздка на мочке уха. 5. Клиническая симптоматика соответственно с преимущественной локализацией атеросклеротического процесса. 6. Выявление дислипидемии как фактора риска атеросклероза. Классификация МКБ-10 1.70.0 Атеросклероз аорты. 1.70.1 Атеросклероз почечных артерий. 1.70.2 Атеросклероз артерий конечностей. 37 1.70.8 Атеросклероз других артерий. 1.70.9 Генерализованный атеросклероз. Клинически важные формы атеросклероза внесены в соответствующие разделы: 1.67.2 Церебральных сосудов. 1.25.1 Коронарных сосудов. К 55.1 Мезентериальных сосудов. 1.27.0 Легочных сосудов. Атеросклероз аорты — это самая частая форма атеросклероза. В связи с появлением атеросклеротических бляшек в грудном отделе аорты, снижается ее эластичность. При уплотнении стенок аорты уменьшается их способность адекватно растягиваться в момент систолического выброса крови. За счет увеличения гемодинамического удара увеличивается систолическое артериальное давление, развивается изолированная артериальная гипертензия. При аускультации во втором межреберье справа определяется акцент II тона, систолический шум. Положительный симптом Сиротинина–Куковерова. При выраженном атеросклерозе возникает аорталгия — длительные боли в области верхней части грудины с иррадиацией в шею, руки, позвоночник. Атеросклерозу брюшного отдела аорты часто сопутствует атеросклеротическое поражение мезентериальных артерий, дающих клинику angina abdominalis. Атеросклеротические поражения аорты характеризуются обычно атероматозом, изъязвлениями, атерокальцинозом. В результате тромбоза, тромбоэмболии и эмболии атероматозными массами часто наблюдаются инфаркты органов и гангрена кишечника, нижних конечностей. При атеросклерозе в аорте часто развиваются аневризмы. Различают: цилиндрическую, мешковидную, грушевидную аневризмы аорты. Образование аневризмы опасно ее разрывом и кровотечением. Длительно существующая аневризма аорты приводит к атрофии окружающих тканей (грудины, тел позвонков). Атеросклероз венечных артерий лежит в основе ишемической болезни сердца. Атеросклероз артерий головного мозга является основой цереброваскулярных заболеваний. Длительная ишемия головного мозга на почве стенозирующего атеросклероза мозговых артерий приводит к атрофии коры мозга, развитию атеросклеротического слабоумия. Жалобы больных включают: снижение памяти, головокружение, пульсирующий шум в голове, неуверенную походку, семенящий укороченный шаг. Чаще страдает память на недавние события. Профессиональная память сохраняется значительно дольше. Постепенно суживается сфера интересов, появляются слабодушие, слезливость. При возникновении в ткани мозга очажков некроза развивается атеросклеротическая энцефалопатия, которая может прояв38 ляться в виде синдромов паркинсонизма, деменции, психоза или псевдобульбарного паралича. Для уточнения диагноза атеросклероза артерий головного мозга применяются инструментальные методы обследования: реоэнцефалография, транскраниальная допплерография, ультразвуковое допплеровское исследование брахиоцефальных сосудов, компьютерная томография, ЯМР. При атеросклерозе почечных артерий сужение просвета бляшкой обычно наблюдается у места ответвления основного ствола или деления его на ветви первого и второго порядка. Чаще процесс односторонний, реже двусторонний. В почках развиваются либо участки атрофии паренхимы с коллапсом стромы и замещением этих участков соединительной тканью, либо инфарктом с последующей организацией их и формированием втянутых рубцов. Возникает крупнобугристая атеросклеротическая сморщенная почка. В результате ишемии почечной ткани при стенозирующем атеросклерозе почечных артерий в ряде случаев развивается симптоматическая (почечная) гипертензия. Атеросклеротические поражения периферических артерий нижних конечностей чаще встречаются у мужчин. Наиболее ярким его симптомом является боль в икроножных мышцах, которая появляется при ходьбе и приводит к так называемой перемежающейся хромоте. В дальнейшем приступы болей начинают появляться и в покое. Если боль локализуется в области бедра или ягодичных мышц, можно предположить окклюзию аорты. Этот синдром называется высокой перемежающейся хромотой. При обследовании отмечается похолодание конечностей, выпадение волос, гипотрофия мышц, отсутствие пульса на артериях стоп. Важна аускультация брюшной аорты и бедренных артерий, где можно услышать систолический шум. Из инструментальных методов исследования следует выделить термографию (увеличение кожно-температурного градиента), реовазографию. Более детальную характеристику можно получить при использовании ультразвуковой допплерографии и рентгенконтрастной ангиографии аорты и сосудов конечностей. При этом выясняется точная локализация и протяженность атеросклеротических изменений, что важно при определении хирургической тактики. Осложнения атеросклероза Независимо от локализации атеросклеротических изменений различают две группы осложнений: хронические и острые. Хронические осложнения. Атеросклеротическая бляшка, выпячиваясь в просвет сосуда, ведет к сужению (стенозу) его просвета (стенозирующий атеросклероз). Поскольку формирование бляшки в сосудах — процесс медленный, то возникает хроническая ишемия в зоне кровоснабжения данного сосуда. Хроническая сосудистая недостаточность сопровождается гипоксией, дистрофиче39 скими и атрофическими изменениями в органе и разрастанием соединительной ткани. Острые осложнения. Они обусловлены возникновением тромбозов, эмболов, спазмом сосудов. Возникает окклюзия сосудов, сопровождающаяся острой сосудистой недостаточностью (острая ишемия), что ведет к развитию инфарктов органов (инфаркт миокарда, серое размягчение мозга, гангрена конечности и др.), иногда может наблюдаться разрыв аневризмы сосуда. Лечение атеросклероза В настоящее время убедительно доказано, что комбинированная диетическая и медикаментозная гиполипидемическая терапия замедляет прогрессирование атеросклероза и даже вызывает у части больных обратное его развитие. Способствует стабилизации атеросклеротических бляшек и значительно снижает заболеваемость инфарктом миокарда и уровень коронарной и общей смертности. Таблица 12 Целевые уровни ХС-ЛПНП и стартовые точки для терапевтических изменений образа жизни и применения лекарств в разных категориях риска (Национальная образовательная программа США по холестерину), 2004 г. Категория риска ИБС или ее эквиваленты (10-летний риск > 20 %) 2 и более факторов риска (10-летний риск 20 %) 0–1 факторов риска Целевой ХСЛПНП, мг/дл (моль/л) Уровень ХС-ЛПНП для начала терап. изм. обр. жизни < 100 (2,6) ≥ 100 (2,6) < 130 (< 3,36) ≥ 130 (≥ 3,36) < 160 (4,14) ≥ 160 (4,14) Стартовый уровень ХС-ЛПНП для применения лекарств ≥ 130 (≥ 3,36) (100–129 — лекарства возможны) 10-летний риск 10–20 % ≥ 130 (3,36) <10 % ≥ 160 (4,14) ≥ 190 (4,19) 160–189 — лекарства возможны Эквиваленты ИБС: • заболевания сонных артерий; • заболевания периферических артерий; • аневризма брюшной аорты; • диабет. Модификация образа жизни — важнейший этап гиполипидемической терапии. Уровень липидов плазмы крови зависит от многих взаимосвязанных факторов: характера питания, массы тела, степени физической активности, потребления алкоголя, курения. Гиподинамия приводит к снижению уровня ХС-ЛПВП и к избыточной массе тела, которая ассоциируется с гиперлипидемией как непосредственно, так 40 и через нарушение толерантности к углеводам вплоть до развития сахарного диабета II типа. Ожирение, особенно так называемое центральное, или андроидное (с избыточным отложением жира на животе, при худых бедрах и ягодицах), тесно связано с повышенной резистентностью к инсулину, гиперинсулинемией и с атерогенными сдвигами липидограммы. Для оценки оптимального веса можно пользоваться показателем ИМТ = масса тела (кг)/рост (м2), норма 20–25 кг/м2. В настоящее время для оценки избыточного веса или ожирения прибегают к измерению ОТ. В норме ОТ у мужчин не должен превышать 94 см, у женщин — 80 см. Курение приводит к снижению уровня ЛПВП примерно на 20 %, повышению уровня ХС, спазму артерий, нарушению микроциркуляции сосудистой стенки, повышению агрегации тромбоцитов, стимулированию пролиферации гладкомышечных клеток. Злоупотребление алкоголем — одна из причин повышения уровня ТГ, а в некоторых случаях она провоцирует ГЛП I и V типов с гиперхиломикронемией, что чревато возникновением острого панкреатита. Известные сведения об антиатерогенном эффекте алкоголя, связанным с повышением уровня ХС-ЛПВП, касаются его потребления лишь в минимальном количестве. Диетотерапия. Основная цель диетической терапии — уменьшение риска ИБС посредством снижения потребления насыщенных жиров, холестерина и общей калорийности рациона. Ликвидация энергетического дисбаланса обычно требует не только ограничения калорийности пищи, но и повышения физической активности. Таблица 13 Диета I и II ступени Составляющие диеты Жиры, % калорийности рациона Насыщенные жирные кислоты Мононенасыщенные жирные кислоты Полиненасыщенные жирные кислоты Углеводы, % калорийности рациона Белки, % калорийности рациона Холестерин, мг/сут Ступени диеты I II < 30 < 30 < 10 <7 5–15 5–15 < 10 < 10 50–70 50–70 10–20 10–20 < 300 < 200 Гиполипидемические диеты проверены многолетней практикой, безопасны и настоятельно рекомендуются всем пациентам, нуждающимся в первичной или вторичной профилактике ИБС. Медикаментозное лечение предполагает использование следующих препаратов: 1. Ингибиторы ГМГКоА-редуктазы (статины). 2. Секвестранты желчных кислот. 41 3. 4. 5. 6. 7. 8. Никотиновая кислота. Производные фиброевой кислоты. Пробукол. Эссенциальные фосфолипиды. Вещества растительного происхождения. Комбинированная медикаментозная терапия. Таблица 14 Выбор препарата в зависимости от характера дислипидемии Вид дислипидопротеинемии Гиперхолестеринемия Гиперхолестеринемия при неэффективности статинов Гипертриглицеридемия (может сочетаться с низким уровнем ХС-ЛПВП или высоким уровнем ХС-ЛПНП) Липидная триада (гипертриглицеридемия, высокий уровень ХС-ЛПНП, низкий уровень ХС-ЛПВП) Изолированное снижение уровня ХСЛПВП Препараты Ингибитор ГМГКоА-редуктазы (статины) Статины + анионообменная смола. При необходимости добавить никотиновую кислоту Производные фиброевой кислоты. При сопутствующем повышении уровня липопротеида (а) можно начинать с никотиновой кислоты Статины + производные фиброевой кислоты или статины + никотиновая кислота Статины при пограничном или высоком уровне ХС-ЛПНП Статины + никотиновая кислота — если монотерапия неэффективна Статины. Ингибируют активность фермента ГМГКоА-редуктазы в клетках печени, снижая синтез холестерина. К статинам относятся препараты: ловастатин (мевакор), флувастатин (лескол), симвастатин (зокор), провастатин (линостат), аторвастатин и др. Все статины, как правило, назначают в 19–20 ч во время ужина, т. к. в ночное время идет наиболее интенсивный синтез ХС. Начинать терапию статинами с минимальной дозы препарата, а повышать дозу при отсутствии желаемого эффекта (целевого уровня ХС-ЛПНП) следует не ранее, чем через 1–2 мес. лечения. Статины обычно хорошо переносятся. Побочные эффекты возможны в виде повышения активности трансаминаз, уровня креатинфосфокиназы или в виде изменения мышц (миозит, миалгии, мышечная слабость). Средняя терапевтическая доза для большинства статинов — 20–40 мг в сутки. Анионобменные смолы (холестирамин, колестинол, вазозан) нерастворимы в воде; они связывают желчные кислоты в кишечнике, предупреждая их реабсорбцию. Анионобменные смолы (секвестранты желчных кислот) не рекомендуется использовать у больных с гипертриглицеридемией (повышают уровень ТГ). В качестве монотерапии в настоящее время не применяются. Начальная доза холестирамина — 4,0 г 2 раза в сутки во время еды. В дальнейшем дозу увеличивают до 8–16 г 2 раза в сутки. Побочные эффекты: запоры, боли в животе, тошнота, рвота, вздутие живота, отрыжка. 42 Никотиновая кислота (ниацин) — водорастворимый витамин группы В. Снижает синтез ЛПОНП в печени и частично блокирует высвобождение жирных кислот из жировой ткани. Прием препарата следует начинать с небольших доз. Начальная доза — 100 мг 1–3 раза в день во время еды с постепенным увеличением суточной дозы (примерно на 300 мг еженедельно) до 2–4 г в сутки. Побочные эффекты: гиперемия кожи, зуд, сыпь, тошнота, головокружение, артериальная гипотония, повышение уровня мочевой кислоты в крови, снижение толерантности к глюкозе. Никотиновая кислота противопоказана при подагре, язвенной болезни, холецистите, выраженных нарушениях ритма сердца. Фибраты — производные фиброевой кислоты (гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат). Снижают уровень ЛПОНП. Эффективны при лечении больных с гипертриглицеридемией. Доза гемфибрата — 600 мг внутрь 2 раза в сутки перед едой. Побочные эффекты: вздутие живота, боли в животе, тошнота, диарея. Способствует камнеобразованию (ЖКБ). Другие препараты. Для лечения атеросклероза испытывали целый ряд средств, в числе которых были антиоксиданты: витамины А, Е, С, пробукол, препараты, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (максела, эйконол), гормонзаместительные препараты (эстрогены), ряд пищевых добавок (чеснок). Пробукол снижает уровень ХС-ЛПНП, на уровень ТГ пробукол не влияет. Доза — 500 мг внутрь 2 раза в день во время еды. Побочные эффекты: диарея, метеоризм, тошнота. На ЭКГ может наблюдаться удлинение интервала QT. Экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез и ЛПНП-ферез. ЛПНП-ферез — это совокупность экстракорпоральных способов лечения: каскадная плазмофильтрация, осаждение гепарином, плазмо- и гемосорбция на ионообменных и иммунных сорбентах. Перспективным направлением в лечении атеросклероза является назначение новой группы гиполипидемических лекарственных средств, уменьшающих поступление холестерина в кровоток путём ингибирования его абсорбции из полости кишечника. Одним из представителей этой группы является ЭЗЕТИМИБ (ЭЗЕТРОЛ). Оптимальная доза препарата — 10 мг один раз в сутки независимо от приёма пищи. Абсолютных противопоказаний для его назначения нет. Побочные эффекты проявляются в виде головной боли, боли в животе, диареи. Препарат хорошо сочетается со всеми известными гиполипидемическими лекарственными средствами. Применение эзетимиба в сочетании со статинами позволяет достигать целевых уровней ХСЛПНП у 71 % больных. 43 Комбинированный препарат ИНЕДЖИ (эзетимиб 10 мг + симвастатин 10 мг) снижает пятилетний коронарный риск дополнительно к эффекту статинов на 14 %. Литература 1. Горбачев, В. В. Атеросклероз : учеб. пособие / В. В. Горбачев, А. Г. Мрочек. Минск: Книжный дом. 2005. 608 с. 2. Эдейр, В. Секреты кардиологии / В. Эдейр; пер. с англ.; под общ. ред. В. Н. Хирманова. М.: МЕДпресс-информ. 2004. 456 с. 3. Климов, А. Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. СПб.: Питер Пресс. 1995. 304 с. 4. Руководство по кардиологии. / Н. А. Манак [и др.]. Минск: Беларусь. 2003. 624 с. 5. Карпов, Ю. А. Интенсивное медикаментозное лечение больных с атеросклерозом / Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин // Кардиология. 2005. № 8. С. 4–6. 5. ЭКСТРАСИСТОЛИЧЕСКАЯ АРИТМИЯ: ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА 5.1. Общая характеристика аритмий Под сердечными аритмиями следует понимать изменения нормальной частоты, регулярности и источника возбуждения сердца, а также нарушения связи и последовательности между активацией предсердий и желудочков. Нарушения ритма сердца многочисленны и разнообразны. Если их диагностика, как правило, не составляет труда, то этиопатогенетическое толкование, клинико-прогностическая трактовка и в особенности лечения по сей день остаются одним из самых сложных разделов клинической кардиологии (Е. И. Чазов, 1991). Не вступая в противоречие с теорией, все расстройства сердечного ритма допустимо подразделить на две большие группы: − обусловленные нарушением образования импульса возбуждения; − обусловленные нарушением проведения импульса возбуждения. В широком смысле понятие «аритмии» включает обе группы; в узком — только первую. Для обозначения второй часто используют термин «блокада сердца» (М. С. Кушаковский, Н. Б. Журавлева, 1981). Этиология. К расстройствам сердечного ритма приводят: − все заболевания сердечно-сосудистой системы, вызывающие структурные и метаболические изменения миокарда и расстройства регуляции сердечной деятельности; 44 − нарушения метаболизма и регуляции сердечно-сосудистой системы при экстракардиальном патологическом процессе (изменения нервнорефлекторной, гуморальной, эндокринной регуляции, нарушения электролитного обмена, кислотно-основного состояния); при поражении желудочнокишечного тракта (желчекаменная болезнь, диафрагмальная грыжа и т. д.); поражении центральной нервной системы, эндокринных и дисметаболических заболеваниях, интоксикациях и т. д.; − физические и химические воздействия, нарушающие регуляцию сердечной деятельности: повышенная чувствительность к кофеину, никотину, алкоголю и т. д.; аритмогенное воздействие лекарств; гипоксия; гипо- и гипертермия; механические воздействия (травмы, вибрация); ионизирующая радиация, СВЧ-поле и т. д. Этиопатогенетические разновидности аритмий. В отечественной и мировой медицине прочно укоренилось деление аритмий на функциональные (у людей со здоровым сердцем) и органические (при поражении миокарда или клапанного аппарата). Семантически оно небезупречно, но в качестве отправного пункта дифференциальной диагностики вполне приемлемо. 1. Функциональные аритмии правильнее именовать дисрегуляторными, т. е. связанными с нарушением вегетативной регуляции сердца. Основную массу дисрегуляторных аритмий составляют неврогенные (невротические, психогенные) аномалии ритма сердца. В клиническом понимании такие аритмии представляют собой частное проявление обязательной для невроза вегетативной дисфункции. С нозологических позиций их рассматривают в рамках невротического дисритмического синдрома, дисрегуляторных кардиопатий или кардиального типа нейроциркуляторной астении. Учитывая важность психосоматических расстройств для клиники внутренних болезней и явную тенденцию к увеличению, целесообразно хотя бы схематично обозначить некоторые механизмы их становления и закрепления, поскольку недооценка или недопонимание роли психогенных (эмоциогенных) факторов в провокации аритмий влечет за собой неадекватную терапию подобных состояний, порождая ятрогению и усугубление невроза. Невроз — психогенное, как правило конфликтного характера, нервнопсихическое заболевание, которое возникает под влиянием психотравмирующих раздражителей и внешне выражается патологией в сфере эмоций при отсутствии психотических расстройств. Важно подчеркнуть, что, вопреки внешним проявлениям, болезнь затрагивает не только эмоциональную сферу, ибо по определению Дж. Б. Фурста (1965) «эмоция является неотъемлемой частью понимания». Таким образом, при затянувшемся кортикальном конфликте «в случае повторных выходов возбуждения на внутренние органы появляются все усло45 вия для возникновения так называемых вегетативных неврозов», в том числе дисрегуляторных кардиопатий с разного рода нарушениями ритмической деятельности сердца. В их становлении особенно велика роль неотреагированных эмоций, когда «возбуждения с подчеркнутой интенсивностью устремляются к висцеральным органам через центры эмоционального разряда». В свою очередь перебои в работе сердца, сопровождаясь «витальным аффектом страха», сами становятся источником психогений, т. е. базой для формирования соматогенного невроза. Так или иначе, основная масса функциональных (дисрегуляторных) нарушений ритма, будь то синусовая тахикардия, экстрасистолия или пароксизмы тахиаритмий, либо инициируются неврозом, либо завершаются его развитием. 2. Органические или интракардиально обусловленные аритмии могут осложнить практически все заболевания, в той или иной форме затрагивающие миокард и клапанный аппарат сердца. Одни из них достаточно безобидны, лечение других обретает черты «драматической терапии». Наиболее распространенной причиной органических аритмий является ишемическая болезнь сердца. Например, при остром инфаркте миокарда те или иные расстройства сердечного ритма отмечаются у 85–90 % больных. К числу органических принадлежат и нарушения ритмичной работы сердца при синдромах предвозбуждения желудочков — синдромах WPW и CLC, обусловленных наличием дополнительных путей проведения импульса от предсердий к желудочкам в обход синоатриального (СА) узла. К этой же группе относятся аритмии, связанные с эндогенной и экзогенной интоксикацией, токсическим воздействием ряда лекарственных средств: сердечные гликозиды, адреналин, анестетики и др. В общем плане успех в разграничении функциональных и органических аномалий ритма обеспечивают два ключевых момента: 1) детальное клинико-инструментальное изучение сердца, включая подробный расспрос больного; 2) использование метода позитивной диагностики невроза. Патогенез. Патогенетические механизмы аритмий сложны и многообразны и заключаются в изменениях электрофизиологии миокарда, прежде всего проводящей системы. Основные электропатофизиологические механизмы аритмий: I. Нарушения механизмов формирования импульсов: нарушение автоматизма синусового узла и латентных центров автоматизма; формирование патологического автоматизма; механизмы осцилляторной (триггерной) активности. II. Нарушение проведения импульсов: удлинение рефрактерности и затухающее проведение в проводящей системе сердца; органическое повреждение проводящей системы сердца; феномен повторного входа возбуждения (re-entry). 46 III. Комбинированные механизмы нарушения образования и проведения импульсов. Нарушения ритма рассматриваются в зависимости от механизма возникновения, локализации источника возбуждения сердца или его отделов, клинической характеристики. Эти факторы определяют клиническую значимость аритмий и выбор методов лечения. Диагностика аритмий проводится с помощью ЭКГ, а также специальных методов исследования: суточного холтеровского мониторирования, электрофизиологического исследования сердца, в ряде случаев — при проведении нагрузочных проб. 5.2. Экстрасистолия Экстрасистолой (ЭС) называют преждевременное (внеочередное) эктопическое активное сокращение сердца или его отделов, вызываемое импульсом, возникающим вне СА-узла. Экстрасистолия — наиболее часто встречающийся вид нарушений ритма, диагностируемый у пациентов с самым широким спектром заболеваний, не только кардиологических. По этиопатогенетическому признаку различают следующие варианты ЭС: − функциональные (дисрегуляторные) — у людей со здоровым сердцем; − органические, обусловленные поражением миокарда и клапанного аппарата сердца; − токсические: при интоксикациях, лихорадочных состояниях, передозировке сердечных гликозидов, аритмогенном действии антиаритмических средств (АС). В рамках функциональной ЭС выделяют 2 подгруппы: а) неврогенные ЭС — при неврозе с вегетативной дистонией: аритмический вариант дисрегуляторной кардиопатии или, что то же самое, кардиального типа нейроциркуляторной астении; б) нейрорефлекторные ЭС — при наличии очага раздражения в одном из внутренних органов, чаще брюшной полости; при желчно-каменной и мочекаменной болезни, язве желудка и 12-перстной кишки, вздутии живота, опущении почки и т. д. Они реализуются по механизму висцеро-висцеральных рефлексов, через посредство блуждающего нерва. Наиболее известны холецисто(билиарно)-кардиальный рефлекс (синдром) С. П. Боткина (1913) и гастрокардиальный (рефлекс) синдром Roemhold (1912). Исходя из локализации гетеротопного очага, ЭС подразделяют: − на суправентрикулярные: предсердные (рис. 1) и атриовентрикулярные (узловые) (рис. 2); − на желудочковые (рис. 3). 47 Рис. 1. Предсердная экстрасистола Рис. 2. Атриовентрикулярная (узловая) экстрасистола Рис. 3. Желудочковая экстрасистола Общим признаком любой ЭС является досрочное возбуждение сердца — укорочение R-R на ЭКГ. Промежуток между синусовым и внеочередным комплексами называют предэкстрасистолическим интервалом или интервалом сцепления. После ЭС следует компенсаторная пауза — удлинение R-R. Исключение составляют вставочные (интерполированные) ЭС, примерно равноудаленные от смежных синусовых активаций (рис. 4). Рис. 4. Интерполированная (вставочная) экстрасистола При предсердных ЭС комплексу QRS предшествует измененный зубец Р. Степень его деформации зависит от удаленности эктопического очага от САузла (рис. 1). При нижнепредсердных ЭС, когда предсердия возбуждаются ретроградно, зубец Р становится отрицательным в отведениях II, III, aVF. Ком48 плекс QRST за редким исключением не отличается от синусового, т. к. деполяризация желудочков осуществляется обычным (антероградным) путем. При ЭС из АВ-соединения (рис. 2) зубец Р либо сливается с QRS и потому не виден, либо записывается в виде отрицательной волны на сегменте ST вслед за комплексом QRS. Отличить предсердные ЭС от атриовентрикулярных не всегда возможно. В спорных случаях допустимо ограничиться указанием на суправентрикулярный характер ЭС. Желудочковые ЭС (ЖЭС) (рис. 3) распознаются на основании отсутствия зубца Р, резкого уширения и деформации комплекса QRSТ с дискордантностью (разнонаправленностью) максимального зубца QRS и его конечной части — сегмента ST и зубца Т. В зависимости от количества функционирующих эктопических центров различают монотопные (монофокусные, моноформные) и политопные (полифокусные, полиформные) ЭС. Политопная суправентрикулярная ЭС (СВЭС) характеризуется следующими чертами: зубцы Р в пределах одного отведения разнятся по форме и полярности; интервалы PQ экстрасистол имеют разную продолжительность; предэкстрасистолические интервалы неодинаковы (рис. 5). Рис. 5. Политопная суправентрикулярная экстрасистолия Политопная ЖЭС опознается по следующим признакам: различная форма комплексов QRST внеочередных сокращений в пределах одного отведения; меняющаяся длительность интервалов сцепления даже при внешней схожести ЭС (рис. 6). Рис. 6. Политопная желудочковая экстрасистолия 49 ЭС могут быть одиночными, парными (2 подряд) (рис. 7) и групповыми (3–4 подряд). Некоторые авторы склонны считать «залп» из 3–4 ЭС скоротечным приступом или «пробежкой» тахикардии. Фактически это смежные формы, грань между которыми провести трудно. Не случайно они фигурируют в одной строке градационной классификации ЭС (см. ниже). Рис. 7. Парная желудочковая экстрасистолия Своеобразной формой ЭС является ритмированная аритмия, или аллоритмия: бигеминия (рис. 8), тригеминия, квадригеминия, когда внеочередные комплексы закономерно следуют после одного, двух, трех, четырех синусовых. Рис. 8. Желудочковая аллоритмия по типу бигеминии Классификация ЖЭС: 1. По локализации — синусовые, предсердные, из АВ-соединения (узловые), желудочковые. 2. По времени появления в диастоле — ранние, средние, поздние. 3. По частоте — редкие (менее 5 в 1 мин), средние (от 6 до 15 в 1 мин) и частые (более 15 в 1 мин). 4. По плотности — одиночные и парные. 5. По периодичности — спорадические и аллоритмированные (бигеминия, тригеминия и т. д.). 6. По скрытому характеру экстрасистолии — скрытые экстрасистолы. 7. По проведению экстрасистол — блокада проведения (антеро- и ретроградная), «щель» в проведении, сверхнормальное проведение. Классификация ЖЭС (по B. Lown, M. Wolf, M. Ryan, 1975): Класс 0 — отсутствие ЖЭС за 24 ч мониторирования. Класс 1 — не больше 30 ЖЭС за любой час мониторирования. Класс 2 — больше 30 ЖЭС за любой час мониторирования. Класс 3 — полиморфные ЖЭС. Класс 4А — мономорфные парные ЖЭС. Класс 4Б — полиморфные парные ЖЭС. 50 Класс 5 — желудочковая тахикардия (более 3 подряд экстрасистол). В предыдущей классификации B. Lown & M. Wolf (1971) к 5 классу относили ранние (R на T) ЖЭС, как наиболее прогностически неблагоприятные. Позднее выяснилось, что ранние ЭС не несут прогностической нагрузки. 5.2.1. Суправентрикулярные экстрасистолы Делятся на функциональные и органические. Этиология. Функциональные ЭС возникают у людей со здоровым сердцем в результате внешних воздействий или причин некардиального происхождения. Это могут быть нейрогенные, дисэлектролитные, интоксикационные факторы или повышенная чувствительность к некоторым воздействиям (кофеин, никотин, алкоголь). При разнообразных поражениях желудочно-кишечного тракта (хиатальная грыжа, патология желчевыводящих путей, кишечника и т. д.) причиной аритмий может быть вагусный механизм. Органические ЭС характерны для поражения сердечно-сосудистой системы, при котором нередко отмечается перегрузка предсердий (пороки сердца, пролапс митрального клапана и т. д.) или изменения в миокарде предсердий (ИБС, миокардиты, кардиомиопатии и т. д.). Патогенез. Основные электропатофизиологические механизмы ЭС — reentry и триггерная активность (постдеполяризации). Клиническая картина. Редкие СВЭС не имеют клинического значения, если есть уверенность, что они функциональные. Большая частота ЭС (более 5–6 в 1 мин), связь их с приступом стенокардии, признаками воспалительных и глубоких дистрофических изменений миокарда свидетельствует об их органической природе. ЭС сами могут нарушать гемодинамику, ухудшая наполнение желудочков, и способствовать прогрессированию сердечной недостаточности. СВЭС могут провоцировать суправентрикулярные тахикардии и фибрилляцию предсердий и приобретают прогностическое значение в отношении развития тяжелых нарушений ритма. Диагностика. ЭКГ-критерии. Синусовые экстрасистолы. На ЭКГ зубцы Р в ЭС и основном ритме одинаковы. Помогает в диагностике наличие одинаковых интервалов сцепления в ЭС, не укладывающихся в рамки обычных колебаний продолжительности сердечных циклов. Предсердные экстрасистолы: преждевременное появление предсердножелудочкового комплекса; наличие зубца Р перед экстрасистолическим желудочковым комплексом; как правило, суправентрикулярная форма экстрасистолического желудочкового комплекса; удлиненный по сравнению с величиной основного ритма постэкстрасистолический интервал; неполная компенсаторная пауза. 51 Экстрасистолы из АВ-соединения появляются при резком замедлении синусового ритма и после блокированных предсердных ЭС: преждевременное появление желудочкового комплекса; отсутствие зубца Р перед экстрасистолическим желудочковым комплексом или отрицательный зубец Р после внеочередного комплекса; как правило, суправентрикулярная форма экстрасистолического желудочкового комплекса; неполная компенсаторная пауза (но может быть и полной); если ЭС блокируются в пределах АВ-узла или предсердножелудочкового пучка, то ЭКГ выглядит как при АВ-блокаде II степени. 5.2.2. Желудочковые экстрасистолы Этиология. Редкие ЭС могут быть зафиксированы у 2/3 здоровых людей. Желудочковые ЭС также делятся на функциональные и органические. Функциональные ЭС имеют нейрогенное (психогенное, рефлекторное, дисрегуляторное), дисэлектролитное, дисгормональное происхождение. Органические желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) регистрируются у больных в остром периоде инфаркта миокарда, у больных хронической ИБС, при миокардитах, кардиомиопатиях, тяжелых миокардиодистрофиях, пороках сердца, артериальной гипертензии. «Лекарственные» ЖЭС связаны с дигиталисной интоксикацией, с воздействием антиаритмических препаратов, симпатомиметиков, многих других лекарств (эуфиллин, эфедрин, кофеин, диуретики, глюкокортикоиды, антидепрессанты и т. д.). Патогенез. Основные патогенетические механизмы — re-entry и триггерной активности (постдеполяризации). По связи с предшествующим циклом ЖЭС делятся на средние и поздние, а также ранние и сверхранние, различающиеся продолжительностью интервала сцепления. Клиническое значение. У здоровых людей редкие ЖЭС в большинстве случаев не ощущаются и никак не влияют на гемодинамику. Функциональные ЭС у невротизированных лиц субъективно переносятся тяжело, хотя и не являются признаком тяжелого поражения миокарда. При органических заболеваниях сердца ЖЭС влияют на гемодинамику и имеют определенное диагностическое и прогностическое значение. Частые ЖЭС свидетельствуют о серьезном поражении миокарда, достоверно снижают минутный объем кровообращения и ухудшают регионарную и системную гемодинамику. Особое внимание следует уделять частым и парным ЭС на фоне стенокардии — они могут иметь неприятное прогностическое значение с увеличением риска внезапной смерти. Прогностически наиболее неблагоприятны желудочковые экстрасистолы высоких градаций по В. Lown — 2-й класс и выше. Диагностика. ЭКГ-критерии: 1) преждевременное появление желудочкового комплекса; 2) уширение комплекса QRS более 0,1 с; 3) отсутствие экстрасистолической волны Р; 52 4) полная компенсаторная пауза после экстрасистолического комплекса (зародившийся в желудочках эктопический импульс не может попасть ретроградно в предсердия и не разряжает синусовый узел). В клинической практике иногда приходится оценивать топику ЖЭС и сопоставлять ее с состоянием сердечных камер. Так, например, ЭС из левого желудочка сопровождается отклонением электрической оси сердца вправо, а в грудных отведениях V1–3 имеют место высокие и с зазубринами зубцы R; в отведениях V4–6 отмечаются низкие зубцы R и глубокие S. ЭС из правого желудочка отклоняют электрическую ось сердца влево: в грудных отведениях V1–3 — глубокий и широкий зубец S с высокой и положительной волной Т; в отведениях V4–6 наблюдаются высокие, уширенные и расщепленные зубцы R с отрицательной и асимметричной волной Т. 5.2.3. Диагноз и дифференциальный диагноз ЭС легко диагностируется клинически. При аускультации сердца на фоне регулярного ритма периодически выслушиваются сближенные сокращения сердца с последующей длинной паузой. Первый тон ЭС усилен. Часть больных не ощущает ЭС, другие воспринимают их весьма болезненно как внезапный «толчок» или «удар» в грудь, «остановку сердца», мимолетное ощущение «пустоты в груди» и т. п. ЭКГ документирует факт ЭС, уточняет ее форму и варианты. В пользу неврогенной природы ЭС свидетельствуют: − наличие невротической симптоматики — психоэмоциональная лабильность, повышенная раздражительность, слезливость, ипохондрия и т. д.; − связь нарушения ритма с нервным возбуждением или наплывом тревожно-депрессивных мыслей; − периферические признаки вегетативной астении, чаще всего вагоинсулярного типа. Функциональные ЭС обычно бывают желудочковыми. В порядке возрастающей вероятности на их органическое происхождение указывают: предсердные ЭС → ЭС из АВ-соединения → аллоритмии (бигеминия, тригеминия) → групповые монотопные любой локализации → политопные ЭС из трех и более очагов → ранние желудочковые ЭС типа «R на Т» → сочетание СВЭС и ЖЭС. У одной категории больных ЭС манифестируют при нагрузке или эмоциональном напряжении — ЭС напряжения или ЭС эмоций; у другой — появляются или становятся чаще в положении лежа — ЭС покоя или вагусная ЭС. ЭС, возникающие или усиливающиеся при физической нагрузке, скорее всего, имеют органический генез. Достаточно вспомнить аритмическую форму ИБС. 53 ЭС, этиологически сопряженная с эмоциями, в первую очередь у молодых людей с вегетативной лабильностью, с большей уверенностью может быть отнесена к разряду функциональных. Но и она не исключает заболевания сердца, особенно в зрелом и пожилом возрасте. «Катехоламиновый всплеск», сопровождающий эмоцию, стимулирует метаболические процессы в миокарде. Возросшая потребность в кислороде способна вызвать или усугубить нарушение ритма, если пораженные атеросклерозом коронарные артерии не в состоянии обеспечить адекватного прироста кровоснабжения мышцы сердца. Однозначно трактуется ЭС покоя. Как правило, она является функциональной — вагусной. В пользу этого свидетельствуют: 1) молодой возраст пациентов; 2) другие признаки повышения тонуса блуждающего нерва: синусовая брадикардия, синусовая дыхательная аритмия; 3) склонность к артериальной гипотензии, периферические стигмы вагоинсулярного преобладания — цианоз и «мраморность» рисунка кожи кистей рук, холодный гипергидроз ладоней и стоп, ярко-красный, нередко спонтанный, дермографизм; 4) учащение ЭС при рефлекторной стимуляции вагуса; 5) урежение или исчезновение ЭС после перехода в вертикальное положение или нескольких приседаний; 6) урежение или исчезновение ЭС вслед за подкожным введением 1 мл 0,1 %-ного атропина. Клиническое значение ЭС у разных больных весьма неодинаково, поэтому лечение ЭС требует дифференцированного подхода. В данной лекции будут изложены основные принципы лечения различных видов ЭС. 5.2.4. Лечение Подбор лекарства осуществляется на основе оценки эффективности и наличия осложнений при плановом лечении. Необходимо учитывать ведущие фармакодинамические (электрофизиологические) эффекты лекарства, чему помогает классификация антиаритмических препаратов (ААП). На практике вопрос о назначении ААП чаще всего решается на основе сопоставления опасности его применения и опасности (симптомности) аритмии. Следует учитывать, что опасность аритмии для жизни определяется зачастую не столько ее разновидностью, сколько «подлежащим» заболеванием и функциональным состоянием миокарда (дилатация сердца, снижение сократительной способности, наличие постинфарктной аневризмы, рубцовых полей, поражения клапанов сердца и т. п.). В большинстве случаев специфической антиаритмической терапии при ЭС не требуется. Прогностически наиболее неблагоприятны ЖЭС высоких градаций по B. Lown — 2 класс и выше. 54 Необходимость лечения ЭС определяется после выявления этиологии, оценки состояния больного, особенностей гемодинамики, а также после уточнения локализации и частоты ЭС. Решающее значение имеют не столько субъективные ощущения пациента, сколько частота ЭС, ее опасность как возможного генератора других жизнеугрожающих аритмий. Лечебная программа-максимум предусматривает устранение ЭС и стабилизацию нормального синусового ритма. Терапия ЭС должна быть ориентирована на выполнение этой программы. Она реализуется применением этиотропных, «базисных» и симптоматических, т. е. собственно антиаритмических средств. Их приоритетная роль в разных случаях неодинакова. Большинство ЭС сопровождается психосоматическими расстройствами, которые требуют проведения психокоррекции. При недостаточности немедикаментозных мероприятий наиболее эффективны алпразолам (ксанакс), рудотель (мезапам) и современные антидепрессанты. Непременным слагаемым лечения, в первую очередь при невротических нарушениях ритма, является рациональная психотерапия. Этиотропное лечение, особенно в условиях текущего процесса, служит фундаментом дифференцированной терапии и нередко играет решающую роль в противоаритмическом эффекте. Перефразируя Б. Е. Вотчала, можно сказать, что аспирин при миокардите или психотропные препараты при неврогенных расстройствах ритма сердца зачастую дают лучший результат, чем специальные средства. В большинстве случаев ЭС является следствием основного заболевания (вторична), и поэтому лечение основного заболевания может способствовать лечению нарушения ритма. Например, ишемическая болезнь сердца при ЖЭС. В традиционное деление ЭС на функциональные и органические сейчас привнесено конкретное содержание. Обособление нейрогенных, коронарогенных, токсико-воспалительных, метаболических и дисгормональных нарушений ритма (Е. И. Чазов, 1990) облегчает причинную ориентацию и намечает пути этиотропного вмешательства. Базисная терапия подразумевает создание благоприятного электролитного фона для действия ААП. В клинической практике преобладают аритмии, обусловленные не критическим изменением плазменной концентрации К+ и Na+, а локальными электролитными сдвигами в мышце сердца. Несмотря на нозологическую неоднородность процессов, повреждающих миокард, они достаточно стереотипны и сводятся к уменьшению К+ и накоплению Na+ в клетках пораженной зоны. Основная роль в электрической дестабилизации миокарда отводится дефициту К+ и в особенности падению градиента Квнутр/Квнекл. К настоящему моменту твердо установлено аритмогенное значение снижения внутриклеточного содержания Mg2+ и увеличения Са2+. 55 Если к тому же учесть, что при недостатке К+ и Mg2+ ААП менее эффективны, а насыщение ими потенцирует их действие, станет понятно, почему применение солей калия и магния приобретает смысл «базисной» терапии активных эктопических аритмий и считается почти обязательным компонентом лечебных программ. С целью восполнения калий-магниевого дефицита используются панангин (аспаркам), поляризующая смесь. В оригинальной прописи смесь состоит из 1000 мл 5 %-ной глюкозы, 40 мэкв К+ (около 3 г калия хлорида) и 20–25 ЕД инсулина. Сейчас практикуют несколько модификаций поляризующей смеси, отличающихся как объемом, так и количественным содержанием ингредиентов. Приведем две: 250–500 мл 5 %-ной глюкозы, 3 г калия хлорида и 10 ЕД инсулина; 200 мл 5 %-ного раствора глюкозы, 1 г калия хлорида, 10 ЕД инсулина. В последние годы рецептуру смеси обогащают, добавляя 3–5 мл 25 %-ного раствора сульфата магния. Определенного успеха в лечении аритмий позволяет добиться метаболическая терапия. Однако препараты первого поколения (рибоксин) крайне низко эффективны. Более предпочтительны современные препараты: неотон, эспалипон, триметазидин, солкосерил, актовегин. Симптоматическая, или собственно антиаритмическая терапия. Нормализовать сердечный ритм способны вещества разных фармакологических групп: психотропные препараты, периферические М-холинолитики (атропин, препараты белладонны), адреномиметики (например, мезатон), сердечные гликозиды и т. д. Классификация антиаритмических средств: 1. Классификация E. Vaughan-Williams (1969): I класс — средства, действующие на натриевые каналы. IА — удлиняют реполяризацию (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин). IB — укорачивают реполяризацию (лидокаин, тримекаин, мексилетин, токаинид). IC — практически не влияют на реполяризацию (пропафенон, флекаинид, энкаинид, этмозин, этацизин, аллапинин). II класс — β-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, эсмолол, надолол, ацебутолол). III класс — средства, удлиняющие реполяризацию и действующие на калиевые каналы (амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид, бретилий). IV класс — кальциевые блокаторы (верапамил, дилтиазем). 2. Классификация Сицилианского гамбита (1994): Основная идея классификации — подбор препарата каждому конкретному больному индивидуально, с учетом всех особенностей того или иного лекарства. Классификация создавалась не для заучивания, ее применение упро56 щается с использованием компьютера. Состоит она из двух таблиц. По первой, определив механизм развития аритмии, находим уязвимые параметры и группы препаратов, которые могут на них повлиять. По второй таблице, выбирают конкретный препарат с учетом его клинических эффектов и действия на каналы, рецепторы, транспортные ферменты. Подробно с подходом Сицилианского гамбита можно ознакомиться в журнале Кардиология № 6. 1996. С. 19–27. 3. Препараты, не вошедшие в классификацию, но обладающие антиаритмическими свойствами: − холинолитики (атропин, препараты красавки) — используют для увеличения ЧСС при брадикардиях, особенно велико их значение в лечении вегетативных дисфункций синусового узла; − сердечные гликозиды (дигоксин, строфантин) — традиционные средства урежения сердечного ритма; − аденозин (АТФ) — препарат для купирования реципрокных тахиаритмий; − электролиты (растворы калия, магния, пероральные препараты калия и магния) — препараты калия, обладают урезающим действием. Действуя на патогенетические механизмы, электролиты способствуют нормализации ритма сердца; − дигидропиридиновые кальциевые блокаторы (нифедипин, нифедипин SR, амлодипин, фелодипин, лацидипин) — успешно применяются для лечения брадизависимых аритмий, поскольку приводят к умеренному увеличению ЧСС; − ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, рамиприл, трандолаприл, квинаприл, лизиноприл) — доказан положительный эффект при желудочковых нарушениях ритма. Немедикаментозное лечение ЭС: − имплантация кардиостимулятора; − радиочастотная абляция (интервенционное разрушение различных проводящих структур сердца: АВ-узла, дополнительных путей проведения, каналов АВ-узла, петли re-entry, эктопического очага); − хирургия на открытом сердце. Применение для лечения нарушений ритма операций на открытом сердце, оправдано только при наличии другой патологии, требующей подобного вмешательства (аневризма левого желудочка, критический порок клапанов сердца и т. п.). Первым этапом, необходимым для выбора адекватного лечения, является точная диагностика ЭС с определением ее происхождения (желудочковая или наджелудочковая). Заподозрить наличие у больного ЭС несложно в том случае, когда она субъективно ощущается. Нередко наиболее неприятной для больного является «безобидная» функциональная ЭС. При желудочковой экстрасистолии (ЖЭС) симптомы бывают более выраженными, видимо, ввиду увеличения длительности паузы (чувство «остановки сердца» и более сильного 57 первого постэкстрасистолического сокращения сердца). Для постановки диагноза ЭС достаточно стандартной ЭКГ в сочетании с холтеровским мониторированием (ХМ). Диагностика СВЭС может затрудняться при наличии на ЭКГ широкого (0,12 с, за счет аберрантного проведения) комплекса QRS, в большинстве случаев, — по типу блокады правой ножки пучка Гиса; «ранней» СВЭС (наложение зубца Р на предшествующий Т может вызвать ошибку в идентификации зубца Р); блокированной СВЭС (преждевременный зубец Р, не проведенный на желудочки). Для дифференцировки ЖЭС и СВЭС с аберрантным проведением следует использовать сравнение формы и интервала сцепления с ранее регистрировавшимися ЭС. Постоянство интервала сцепления и формы зубца Р (при СВЭС) либо комплекса QRS (при ЖЭС) является признаком монотопности ЭС. Необходимость в более точной топической диагностике ЭС возникает в случае хирургического лечения, которому предшествует электрофизиологическое исследование (ЭФИ) сердца. Индукция с помощью локализованного стимула ЭС, полностью идентичных «естественным», подтверждает точность топического диагноза. ХМ проводится с целью верификации диагноза СВЭС и ЖЭС (особенно при наличии редких ЭС, которые не удается зафиксировать на стандартной ЭКГ), определения моно- и полиморфности ЭС и, главным образом, для определения количества ЭС в течение суток, их распределения по времени суток и связи с различными факторами. Допустимым считается наличие не более 30 ЭС в час. Может использоваться менее длительный мониторный контроль (например, для оценки эффективности проводимого лечения). ЭС может быть также впервые выявлена при проведении различных нагрузочных ЭКГ-проб. При наличии четкой анамнестической связи возникновения ЭС с нагрузкой эти пробы могут быть проведены специально для верификации диагноза ЭС (чаще желудочковой); в таких случаях должны быть созданы условия для возможного проведения реанимации. Связь ЖЭС с нагрузкой с большой вероятностью указывает на их ишемическую этиологию. В то же время идиопатическая ЖЭС может подавляться физической нагрузкой. Вторым этапом (одним из важнейших) на пути к подбору адекватной терапии при ЭС является определение ее этиологии, знание которой, помимо возможности проведения этиотропной терапии при ряде заболеваний, позволяет определить прогностическое значение ЭС у конкретного больного и выбрать антиаритмический препарат. Поэтому должны быть использованы все возможности для постановки этиологического диагноза, который в терапевтической практике имеет гораздо большее значение, чем определение электрофизиологического механизма ЭС (re-entry или триггерная активность). 58 В первую очередь необходимо выявить те причины ЭС, которые могут быть устранены (возможна эффективная этиотропная терапия), без чего терапия ЭС не будет успешной: 1. Злоупотребление чаем, кофе, алкогольными напитками (включая пиво), интенсивное курение, прием психостимуляторов, наркотиков, метилксантинов, трициклических антидепрессантов, тиазидных и петлевых диуретиков, кавинтона, ноотропила, гормональных контрацептивов, использование ингаляционных β-адреномиметиков. Больной сам может отметить связь перебоев в работе сердца с одним из вышеперечисленных факторов, в этом случае, наряду с недооценкой, возможно и преувеличение их роли. В случае достаточно острого развития ЭС необходимо исключить гипокалиемию, в том числе обусловленную приемом диуретиков. Не следует забывать о возможном аритмогенном действии антиаритмических препаратов IA, IС, III классов и сердечных гликозидов (они способны провоцировать не только ЖЭС, но и НЖЭС). 2. Гипертиреоз (скрининг гормонов щитовидной железы обязателен у больных с ЭС). 3. Миокардит, в том числе в рамках инфекционных (включая инфекционный эндокардит) и аутоиммунных заболеваний. Связь первого эпизода и «обострений» экстрасистолии, которая протекает волнообразно (с периодами ремиссии) с интеркуррентными инфекциями, является наиболее характерным признаком перенесенного в анамнезе миокардита, который привел к формированию постмиокардитического кардиосклероза или сохраняет активность (кардиосклероз предлагают рассматривать лишь как одну из фаз течения латентного миокардита). При отсутствии явных клинических признаков миокардита в пользу данного диагноза могут свидетельствовать: неспецифические признаки воспаления; антитела к миокарду (особенно класса IgM), вирусам Коксаки группы В, ЕСНО, цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна–Барр, ВИЧ (до 10 % инфицированных страдают миокардитом), стрептококкам; неспецифические изменения зубца Т на ЭКГ и нарушения проводимости, нередко на разных уровнях; признаки перикардита в сочетании с мозаичными нарушениями сократимости, субклинической клапанной регургитацией, умеренной дилатацией камер (возможно — только предсердий), умеренным снижением фракции выброса; повышение уровня тропонина Т (определяется лишь в течение первого месяца болезни); снижение уровня интерферона и повышение фактора некроза опухоли (являются дополнительными маркерами иммунного миокардита). Наиболее точным методом диагностики вялотекущего миокардита, единственным проявлением которого может быть ЭС, является биопсия миокарда (в большинстве учреждений не выполняется). При отсутствии признаков миокардита и одновременном наличии воспалительного очага, который трудно «сбросить со счета» при попытках выявить 59 этиологию ЭС, уместно сделать предположение о токсико-инфекционной миокардиодистрофии. Диагноз «постмиокардитический кардиосклероз», который подразумевает завершенность процесса воспаления и невозможность этиотропного лечения, оправдан при выявлении признаков воспалительного поражения миокарда без иммунологических маркеров текущего воспаления. Следует отметить возможность существования триггерного механизма ЖЭС, чувствительной к верапамилу или β-блокаторам, у больных с постмиокардитическим кардиосклерозом. 4. Анемия. Ее значение для развития ЭС может недооцениваться, в то же время на фоне повышения уровня гемоглобина течение ЭС значительно улучшается. При остальных заболеваниях, сопровождающихся ЭС, возможности этиотропной терапии значительно ограничены (нередко ее проведение невозможно), однако постановка точного этиологического диагноза сохраняет свое значение. К подобным причинам ЭС относятся следующие факторы: 1. ИБС. ЭС может служить ранним клиническим проявлением инфаркта миокарда, носить реперфузионный характер (и в этом случае она не требует лечения), отражать электрическую нестабильность в зоне постинфарктной аневризмы (напоминает инфарктный QRS) и быть проявлением диффузного кардиосклероза. При проведении нагрузочного теста имеет значение появление парных ЖЭС при ЧСС < 130/мин в сочетании с ишемическими изменениями ST. О некоронарогенном характере ЖЭС с уверенностью можно говорить лишь после коронароангиографии. СВЭС также может быть проявлением ИБС, но в меньшей степени влияет на прогноз у этих больных. 2. Дисгормональная миокардиодистрофия, как правило, диагностируется у женщин. В этих случаях ЭС может возникать при дизовариальных расстройствах — в пубертате, при предменструальном синдроме, на фоне дисфункции яичников различного генеза, при миоме матки («миоматозное сердце») и, конечно, в климактерическом периоде. Нередко, стигматом неблагополучия в этой сфере является фиброзно-кистозная мастопатия. Наличие дисгормональной миокардиодистрофии можно предположить также и у лиц с признаками диспитуитаризма; при этом, конечно, следует учитывать и вегетативный дисбаланс — в рамках гипоталамо-гипофизарной дисфункции. ЭС у таких лиц может быть как желудочковой, так и наджелудочковой. 3. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП). ЖЭС является одним из самых ранних симптомов и во многом определяет прогноз; развитие СВЭС нехарактерно. 4. Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). Для нее характерно сочетание ЖЭС с СВЭС, которая со временем переходит в мерцательную аритмию (МА). Нередко ЖЭС развивается в рамках алкогольной кардиомиопатии. Для 60 семейных форм заболевания типично сочетание с АВ-блокадами различной степени, миодистрофией Дюшенна или Эмери–Дрейфуса. 5. Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) также может сопровождаться развитием ЖЭС и СВЭС в сочетании с блокадами, на ЭКГ определяется снижение вольтажа. Амилоидоз может протекать не только с рестриктивными изменениями, но и в форме изолированного поражения предсердий с развитием СВЭС и МА. Во всех случаях неясного заболевания сердца целесообразно проведение биопсии слизистой десны и прямой кишки на амилоид. Поражение сердца наиболее характерно для первичного и семейного амилоидоза. Изолированное поражение сердца не исключает наличия амилоидоза, но выявление слабости, лихорадки, похудания, пурпуры, макроглоссии, лимфоаденопатии, нейропатии, гепатоспленомегалии, энтеропатии, нефропатии делает диагноз более вероятным. 6. Пороки сердца (врожденные и ревматические). ЖЭС относительно рано появляется при аортальных пороках, может впервые развиться на фоне лечения МА сердечными гликозидами. Для митральных пороков (особенно митрального стеноза) характерно раннее появление СВЭС вследствие перегрузки правого желудочка. Раннее развитие ЖЭС при митральных пороках может отражать активный ревмокардит. 7. Артериальная гипертония. Тяжесть ЖЭС обычно четко коррелирует со степенью гипертрофии левого желудочка, провоцирующим фактором может стать прием калийнесберегающих диуретиков. СВЭС менее характерна и отражает, по-видимому, выраженную диастолическую дисфункцию с развитием митральной регургитации. 8. Хроническое легочное сердце. Характерно появление СВЭС и правожелудочковой ЭС, которая сочетается с отклонением оси сердца вправо, признаками гипертрофии правого желудочка, P-pulmonale, нарушением проводимости в системе правой ножки пучка Гиса. 9. Саркоидоз. Болеют преимущественно люди молодого и среднего возраста, чаще женщины, изолированное поражение сердца нехарактерно. При наличии типичных изменений в легких свидетельством саркоидозного поражения сердца могут служить: синкопе, упорные кардиалгии, картина дилатационной (реже — рестриктивной) кардиомиопатии, сочетание АВ-блокады, блокады правой ножки пучка Гиса и желудочковых аритмий. Методом верификации диагноза является биопсия (внутригрудных лимфоузлов, печени, кожи); дополнительным диагностическим тестом служит выявление повышенного уровня ангиотензинпревращающего фермента (синтезируется клетками гранулемы). 10. Гемохроматоз. Болеют преимущественно мужчины 40–60 лет, но сердце обычно оказывается поражено у заболевших в более молодом возрасте. Поражение сердца (по рестриктивному или дилатационному типу) возникает в 15–20 % случаев, может сочетаться с бронзовой окраской кожи, артропатии 61 второго и третьего пястно-фаланговых суставов, гепатомегалией, сахарным диабетом. Чаще встречается СВЭС, чем ЖЭС, возможны АВ-блокада различной степени, наджелудочковые тахиаритмии. Наиболее специфичны повышение уровня сывороточного железа, ферритина, высокий — до 55 % и более — процент насыщения трансферрина, снижение общей железосвязывающей способности сыворотки, гемосидерин с фиброзом и циррозом при биопсии печени, а также подтверждение специфической мутации при генетическом исследовании. 11. Пролапс митрального клапана, особенно при наличии удлиненного интервала QT (у 25 %), митральной регургитации и дополнительных хорд (чаще, но необязательно у лиц со стигмами мезенхимально-диспластического синдрома). ЖЭС чаще отмечается при наличии миксоматозной дегенерации клапана, митральной регургитации. СВЭС развивается на фоне выраженной митральной регургитации. 12. Операции на сердце. 13. Опухоли сердца (редко) с поражением желудочков, перикарда, предсердий. 14. Травмы сердца. 15. «Сердце спортсмена». Характерно сочетание различных нарушений ритма (в том числе ЭС) и проводимости на фоне гипертрофии миокарда с неадекватным кровоснабжением. 16. Особую этиологическую группу составляют генетически детерминированные заболевания, при которых аритмии (ЖЭС, желудочковая тахикардия (ЖТ), реже — СВЭС, суправентрикулярные тахиаритмии) являются основным клиническим проявлением. По степени злокачественности желудочковых аритмий данная группа близка к ИБС. К этим заболеваниям относится в первую очередь аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ), которую необходимо исключать у всех больных (особенно женщин молодого и среднего возраста без явной патологии сердца), имеющих моно- или политопную правожелудочковую ЭС. При появлении ЖТ большинство пациентов страдают синкопе. Критерии диагноза АДПЖ, предложенные Европейской ассоциацией кардиологов в 1998 г., представлены в таблице 1. Характерны также отклонение ЭОС вправо, нарушения проводимости в системе правой ножки пучка Гиса, соотношение ширины QRS в отведениях V2 и V4 более 1,1. Нормальная ЭКГ при аритмическом анамнезе более 5 лет делает диагноз АДПЖ маловероятным. Стандартом диагностики является магнитнорезонансная томография сердца: выявляются очаги диаметром от нескольких мм, производится расчет содержания жировой ткани. ЭхоКГ выявляет повышение конечного диастолического диаметра правого желудочка, нарушения его сократимости. При вентрикулографии специфично сочетание аневризм стенки правого желудочка и повышенной трабекулярности верхушки. 62 Таблица 1 Критерии диагноза АДПЖ Параметры обследования большие Семейный Доказанные аутопсией / анамнез биопсией случаи АДПЖ ЭКГ В грудных отведениях эпсилон-волна (ε) в конце QRS; QRS > 0,11 с (признаки замедленной деполяризации желудочков) Гистология Жировая ткань > 40 % Дисфункция правого желудочка Значимая дилатация со снижением фракции выброса. Сегментарное поражение с вовлечением левого желудочка. Аневризмы Критерии малые 1. Случаи внезапной смерти в молодом возрасте. 2. Доказанные клинически случаи АДПЖ 1. Более 1000 ЖЭС в 1 час. 2. Мономорфная ЖТ с морфологией блокады левой ножки пучка Гиса. 3. Нарушение реполяризации в грудных отведениях (отрицательный зубец Т, подъем ST) у лиц старше 12 лет без блокады правой ножки пучка Гиса. 4. Поздние потенциалы желудочков 1. Жировая ткань > 3 %. 2. Лимфоцитарные инфильтраты Умеренная дилатация без снижения фракции выброса Другие моногенные каналопатии (врожденные синдромы удлиненного, укороченного интервала QT, синдром Бругада) проявляются почти исключительно желудочковой тахикардией — развитие ЖЭС (и тем более СВЭС) для них нехарактерно. При WPW-синдроме ЖЭС и СВЭС не являются частым симптомом, сочетаются с другими, более специфичными для синдрома аритмиями (в первую очередь суправентрикулярными тахикардиями и МА). В отсутствие всех вышеперечисленных причин ЭС расценивается как идиопатическая. Для так называемой «функциональной» (в отличие от органической) ЭС характерны следующие особенности, которые должны оцениваться в совокупности: отсутствие видимого органического поражения сердца; конституциональные особенности (в частности, синдром мезенхимальной дисплазии); признаки вегетативной астении; эмоциональная лабильность; возникновение ЭС в покое; чаще молодой и средний возраст. Нередко можно выделить связь СВЭС с активацией симпатической (при нагрузках) или парасимпатической (во сне, после приема пищи, при наличии грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, желчекаменной болезни, аденомы простаты) нервной системы. Идиопатические ЖЭС из передней стенки выводного тракта левого желудочка возникают на фоне ваготонии; эктопическая активность преобладает в ночное время на фоне урежения основного ритма, подавляется физической активностью, ЖЭС имеют большой (не «R на Т») и постоянный интервал сцепления, аритмии носят непрерывно рецидивирующий характер. ЖЭС из выводного тракта правого желудочка имеет морфологию блокады левой ножки пучка Гиса 63 с умеренным расширением комплекса QRS и «правой» осью, провоцируются стрессом и физической нагрузкой, являются триггерными. На третьем этапе принимается решение о необходимости лечения ЭС. Показанием к назначению антиаритмических препаратов (ААП) являются: а) плохая субъективная переносимость ЭС (в ряде случаев можно использовать психотропные препараты, назначать ААП ситуационно); б) прогностически неблагоприятная ЭС: частая (более 1–1,5 тыс./сут) СВЭС у больных с дилатацией предсердий, особенно на фоне органического поражения миокарда (пороки сердца, дилатационная кардиомиопатия) угрожает переходом в МА; злокачественная (по J. T. Bigger) ЖЭС (обмороки или остановка сердца в анамнезе, имеется заболевание сердца, частота ЖЭС 10–100/ч, часто выявляются устойчивые пароксизмы ЖТ) и потенциально злокачественная (отсутствуют обмороки и остановки сердца в анамнезе, ЖТ имеет неустойчивый характер) ЖЭС угрожают развитием фибрилляции желудочков; в) независимо от переносимости — частая ЭС (более 1,5–2 тыс./сут), которая сама по себе может приводить к аритмогенной кардиомиопатиии с падением сократимости миокарда. Таким образом, воздержаться от лечения можно лишь в случаях относительно редкой ЭС, которая хорошо переносится и возникает у больных без серьезного органического поражения миокарда, а также без эпизодов МА и желудочковой тахикардии в анамнезе. Причем это правило не касается острых случаев ЭС, когда причина ее появления не вполне очевидна, но тем не менее можно думать о действии каких-либо аритмогенных факторов, которые сохранятся во времени и в отсутствие лечения могут привести к закреплению ЭС. На четвертом этапе (после принятия решения о необходимости терапии) производится выбор ААП с учетом вида ЭС, ее этиологии, прогностической значимости, исходных ЭКГ-параметров (ЧСС, интервалы PQ, QT, продолжительность комплекса QRS), предшествующего опыта лечения, сопутствующих заболеваний и аллергических реакций. В соответствии с большей или меньшей активностью ААП в зависимости от местоположения очага патологического импульсообразования их можно разделить на три группы: 1) препараты, эффективные только или преимущественно при СВЭС (табл. 2); 2) препараты, эффективность которых не зависит или почти не зависит от формы ЭС (табл. 3); 3) препараты, более активные при ЖЭ (табл. 4). Следует помнить о том, что β-блокаторы и антагонисты Са (верапамил, дилтиазем) эффективны главным образом при СВЭС и лишь при отдельных (триггерных по механизму, обычно идиопатических), редких вариантах ЖЭС, особенности которых описаны выше. Из препаратов I класса универсальным 64 действием (и на СВЭС, и на ЖЭС) обладают аллапинин, этацизин, дизопирамид, пропафенон и флекаинид (в России отсутствует). Хинидин не должен назначаться при наличии желудочковой эктопии, этмозин и препараты IB класса (лидокаин, мексилетин, дифенин) эффективны лишь при ЖЭС. Представители III класса ААП d,L-соталол и амиодарон одинаково эффективны при ЖЭС и СВЭС, «чистые» ААП III класса при изолированной ЭС обычно не назначаются (ввиду их серьезного проаритмогенного эффекта они используются лишь при резистентных к иным препаратам пароксизмальных тахикардиях), хотя способны подавлять как ЖЭС, так и СВЭС. Таблица 2 Средства, действующие только или преимущественно при СВЭС СреднеСодержание Острый Разовая Кратность Максимальная суточная в 1 табл., мг тест, мг доза, мг приема доза, мг/сут доза, мг Верапамил 40–80 120 40–80 3–4 120–320 480 Кардил 60 120 60 3–4 180–240 360 Прокорум 50–100 75 50–100 2–4 100–200 300 Корданум 50 100 50–100 3 150–300 400 Спесикор 50–100 — 50–100 1–2 100–200 400 Сектраль 200–400 — 200–400 1–2 200–400 800 Атенолол 25–100 — 50–100 1 50–100 200 Коргард 80 — 40–80 1 40–80 160 Тобанум 5 10 5–10 2–3 15–30 45 Препарат Таблица 3 Средства, примерно одинаково влияющие на СВЭС и ЖЭС Содержание в 1 табл., мг Анаприлин 40 Тразикор 20 и 80 Вискен 5 и 15 Бетапрессин 40 Боннекор 50 и 100 Кинилентин и 250 аналоги Препарат Острый тест, мг Разовая доза, мг 60 80–120 10 — 100 — 20–40 40-S0 5–15 20–40 50–100 250 Кратность приема 2–4 3–4 2–3 1–2 2–3 2–3 Среднесуточная доза, мг 60–160 120–320 15–30 40–80 150–200 500–750 Максимальная доза, мг/сут 240 480 60 120 300 1500 Алгоритм назначения ААП Суправентрикулярная экстрасистолия I ступень или препараты выбора — антагонисты кальция: верапамил (изоптин, финоптин), кардил (дилтиазем, ангизем), прокорум. II ступень или препараты ближнего резерва — β-адреноблокаторы, более эффективные при наджелудочковых аритмиях: корданум, метопролол (бета65 лок), коргард, тенормин (атенолол), сектраль (ацебутолол), тобанум (хлоранолол). III ступень или препараты дальнего резерва в следующей последовательности: а) β-адреноблокаторы, эффективность которых мало зависит от локализации гетеротопного очага автоматизма: анаприлин (обзидан, пропранолол, индерал), тразикор, вискен, бетапрессин (пенбутолол); б) боннекор (тирацизин); в) препараты депо-хинидина — кинилентин. IV ступень — комбинация ААП. Среди наиболее апробированных комбинаций АС фигурируют нижеследующие: − β-адреноблокатор + ритмилен; − β-адреноблокатор + аллапинин или этмозин; − β-адреноблокатор + препарат депо-хинидина или новокаинамид; − β-адреноблокатор + кордарон; − кордарон + ритмилен или препарат депо-хинидина; − кордарон + верапамил; − верапамил + один из препаратов IA или IB групп. Таблица 4 Средства более активные при ЖЭС СреднеСодержание Острый Разовая Кратность Максимальная суточная в 1 табл., мг тест, мг доза, мг приема доза, мг/сут доза, мг Этмозин 100 300–400 100–200 3–4 400–800 1200 Этацизин 50 100 50–100 3 150–300 300 Аллапинин 25 50 25–50 3 75–150 200 Ритмилен 200 300 200 3–4 600–800 1200 Ритмонорм 150 и 300 300 150–300 3 450–900 1200 Аймалин 50 100 50–100 3–4 200–400 600 Неогилуритмал 20 40 20 3–4 60–80 100 Новокаинамид 250 1000 500–750 4–6 2500– 8000 4000 Мекситил 200 300–400 200 3–4 600–800 1200 Дифенин 100 150 100 3 300 500 Кордарон 200 — 200 3–2–1 600–400– 1200 200 Препарат Желудочковая экстрасистолия I ступень или препараты выбора в следующей последовательности: а) β-адреноблокаторы, одинаково активные независимо от локализации эктопического центра; б) пропафенон (пропранорм, ритмонорм). II ступень или препараты ближнего резерва: этмозин, этацизин, аллапинин, кинилентин и аналоги, ритмилен (дизопирамид), новокаинамид, аймалин (гилуритмал), пульснорма, неогилуритмал, мексилетин, дифенин. III ступень или препараты дальнего резерва: кордарон (амиодарон). IV ступень — комбинация ААП, представленная выше. 66 Этиология ЭС лишь до некоторой степени определяет выбор ААП. Так, при тиреотоксикозе, ИБС, артериальной гипертензии, ГКМП патогенетически обосновано назначение β-блокаторов (при ГКМП — и антагонистов Са), в то время как при ЭС в сочетании с пароксизмальной тахикардией на фоне WPW верапамил противопоказан, может использоваться аймалин; при АДПЖ наиболее эффективным оказывается d,L-соталол, при дигиталисной ЭС весьма эффективен (и безопасен) дифенин, при ЖЭС в остром периоде инфаркта миокарда используется преимущественно лидокаин. Этмозин наиболее эффективен при ЖЭС ишемического генеза. С учетом этиологии определяется и прогноз ЭС — серьезное органическое поражение миокарда в рамках различных заболеваний связано не только с высоким риском перехода ЭС в жизнеугрожающие аритмии, но и с риском развития проаритмического действия ААП IA, IC и III классов и требует осторожности при назначении этих препаратов. В раннем постинфарктном периоде безопасны лишь препараты IB класса, амиодарон и, по-видимому, d,L-соталол. При другой органической патологии подход должен быть индивидуальным. С целью снижения риска перехода ЖЭС в фибрилляцию, а также развития проаритмического действия ААП (в первую очередь — тахикардии типа «пируэт») дополнительно к АПП I и III классов должны по возможности (особенно при наличии синусовой тахикардии) назначаться βблокаторы. При высокой значимости СВЭС (к примеру, у больных с митральным стенозом) для ее подавления может быть сразу назначен амиодарон. При ЖЭС для повышения точности прогноза дополнительно используют комплекс предикторов внезапной смерти, каждый из которых в отдельности не имеет решающего значения: остановка сердца или устойчивая ЖТ в анамнезе; выраженная гипертрофия левого желудочка; фракция выброса левого желудочка менее 40 %; наличие поздних потенциалов желудочков; повышение дисперсии интервала QT во времени или пространстве; снижение вариабельности сердечного ритма. Следует помнить и о том, что большинство ААП приводят к увеличению интервала PQ (исключение составляет IB класс) и к снижению ЧСС на синусовом ритме, причем наиболее жестким действием обладают пропранолол, атенолол, бетаксолол, высокие дозы верапамила и дилтиазема (360–480 мг/сут), d,Lсоталола (160–320 мг/сут) и амиодарона (400–600 мг/сут); β-блокирующей активностью обладает также пропафенон. К учащающим ритм ААП относятся аллапинин (симпатомиметик), хинидин, дизопирамид и новокаинамид (холинолитики); гораздо в меньшей степени этот эффект присущ этацизину и этмозину. У больных с синдромом слабости синусового узла, исходной АВ-блокадой реакция на прием «учащающих» препаратов может быть обратной. К замедлению внутрижелудочковой проводимости (расширению QRS) приводят препараты IA, IC (этацизин, флекаинид) и в меньшей степени — «чистые» препараты III класса. Амиодарон и d,L-соталол могут назначаться при умеренном (с осто67 рожностью — при выраженном) расширении QRS. К удлинению интервала QT с риском развития тахикардии типа «пируэт» приводят в первую очередь препараты I класса и, в меньшей степени, IA и IC классов — при QT c более 460– 470 мс эти средства не должны назначаться. Расширение QRS и удлинение интервала QT не являются противопоказанием к назначению β-блокаторов и антагонистов Са. Следует отметить, что умеренное и не имеющее тенденции к прогрессированию увеличение длительности интервала PQ (до 0,22–0,24 с), а также умеренная синусовая брадикардия (до 50 уд/мин) не являются показаниями к отмене препаратов при условии регулярного контроля ЭКГ. Наконец, при неэффективности в анамнезе одного из β-блокаторов или антагонистов Са в адекватных дозах не имеет смысла назначение другого представителя того же класса ААП. В то же время представители I класса ААП, а также амиодарон и d,L-соталол имеют существенные различия и должны апробироваться независимо друг от друга (не имеет смысла лишь замена неэффективного этацизина на этмозин либо плохо переносимого этмозина на этацизин, поскольку этмозин является более слабым метаболитом этацизина). При желании назначить этацизин следует исключить аллергию на препарат. При редкой ЭС у молодых здоровых людей в противоаритмическом лечении нет необходимости. Лицам, страдающим функциональной ЭС гиперадренергической природы, можно рекомендовать β-адреноблокаторы: анаприлин или тразикор по 20 мг 3–4 раза в сутки. Используют верапамил по 40 мг 3–4 раза в сутки. Перечисленные препараты можно сочетать с назначением настоя из корня валерианы, валокордина, препаратов боярышника и пустырника. Итак, имеются все предварительные данные для того, чтобы остановить выбор на том или ином ААП. ЭС, возникающая на фоне клинических проявлений повышенного тонуса парасимпатической нервной системы и брадикардии, может купироваться препаратами, обладающими симпатомиметическими, холиномиметическими эффектами. Замечено положительное влияние β-стимулятора оксифедрина в суточной дозе 24 мл (до 32 мл) или препарата красавки (атропин 0,5 мг 3 раза в день, белласпон по 1 табл. 3 раза в день, беллатаминал по 1 табл. 3 раза в день). Иногда в таких случаях можно получить эффект при использовании трициклических антидепрессантов, приема кофе или кофеинсодержащих препаратов. У больных ИБС экстрасистолическая аритмия может вызвать приступ стенокардии, больные с атеросклерозом сосудов головного мозга могут жаловаться на появление сильных приступов головокружений и слабости. Эти обстоятельства следует также иметь в виду при назначении лечения. При остром инфаркте миокарда, миокардите, при наличии интоксикации сердечными гликозидами, гипокалиемии или воздействии наркотических средств ЭС необходимо лечить в неотложном порядке. Обязательно осуществляется лечение ЭС при различных формах ИБС у больных с установленными в 68 прошлом эпизодами мерцания или фибрилляции желудочков, после операций на сердце или при установленном искусственном водителе ритма. Устранять следует ЭС любой этиологии, если они политопные, частые, групповые или возникают у больных с синдромом WPW. При лечении ЭС важно также устранять нарушения кислотно-щелочного равновесия, корригировать электролитный дисбаланс, регулировать уровень АД, лечить сердечную недостаточность и ИБС. При остром инфаркте миокарда ЖЭС, не реагирующие на применение β-адреноблокаторов, устраняются назначением лидокаина (40–120 мг в/в в течение 2–3 мин с последующим капельным введением препаратов со скоростью 1–2 мг в мин). Препаратом «второго ряда» в этих случаях является амиодарон (от 450 до 1000 мг в/в под контролем ЭКГ до насыщения с последующим переходом на оральный прием 400–800 мг в сутки). Необходимо учитывать возможные осложнения. Подбор ААП на фоне хронической патологии сердца проводится тремя основными методами: 1. Скрининг препаратов. 2. Острый внутривенный лекарственный тест с электрофизиологическим исследованием. 3. Острая лекарственная проба с половиной суточной дозы ААП. С накоплением данных доказательной медицины стало ясно, что препараты первой группы, особенно Iа и Iс подгрупп, следует применять как можно реже из-за их негативного влияния на сократимость и способность сокращать продолжительность жизни больных. Из-за сокращения ассортимента применяемых ААП метод лекарственных тестов используется реже, предпочтение отдается скринингу (последовательному назначению) препаратов с учетом их доказанной клинической эффективности и безопасности. На практике самыми часто применяемыми являются амиодарон (насыщающая доза 800 мг/ сут в течение 10 дней, далее постепенное снижение дозы до поддерживающей 400 мг/сут), и соталол (160– 320 мг/сут). Особую проблему представляет предупреждение проаритмогенного эффекта, который у амиодарона, в силу его кумулятивного эффекта, чрезвычайно опасен. Основными предикторами опасной проаритмии являются изменение характера имеющегося нарушения ритма при лечении, развитие новых нарушений ритма, формирование внутрижелудочковых блокад, изменение интервала QT (самый ранний признак). По современным представлениям особую диагностическую ценность имеет так называемый QT-корригированный интервал, который рассчитывается по формуле: Q T ф а к т и ч еск и й . Q T к о р р и ги р о в а н н ы й = R R и н т ер в а л Нормальным значением QTкорр. является < 0,44 с. При удлинении до 0,50 с ААП срочно отменяют. 69 При СВЭС, особенно у больных с тахикардией, стресс-индуцированной ЭС, при наличии других показаний к назначению β-блокаторов (ИБС, артериальная гипертензия, симпатоадреналовые кризы и др.) или верапамила (бронхиальная астма, вариантная стенокардия, непереносимость нитратов у больных ИБС) лечение СВЭС начинают именно с этих ААП. Из β-блокаторов используются пропранолол 30–60 мг/сут, атенолол или метопролол 25–100 мг/сут, бисопролол 5–10 мг/сут, бетаксолол 10–20 мг/сут, небиволол 5–10 мг/сут); верапамил или дилтиазем назначаются в дозах 120–480 мг/сут. При одновременном наличии СВЭС и ЖЭС более рациональным препаратом является d,L-соталол (80–160 мг/сут). В то же время больным с вагус-опосредованной СВЭС показано назначение беллоида по 1 табл. 4–5 раз в день, небольших доз теопека (50–100 мг 2–3 раза в день и на ночь), нифедипина с учетом их учащающего ритм действия; при этом принимается во внимание циркадный ритм СВЭС (при возникновении СВЭС на фоне ночной брадикардии учащающие ритм препараты следует назначать на ночь). При тенденции к брадикардии могут быть сразу назначены учащающие ритм ААП (дизопирамид 200–400 мг/сут или хинидин-дурулес 400–600 мг/сут, или аллапинин 50–100 мг/сут), которые не только более безопасны, но и позволяют воздействовать на патогенез брадизависимой СВЭС. Начинать лечение с препаратов IA или IС класса (пропафенон назначается в дозе 600–900 мг/сут, этацизин — 100–200 мг/сут, флекаинид — 200–300 мг/сут, аймалин — 200– 400 мг/сут) имеет смысл у пациентов с высокой прогностической значимостью СВЭС, когда ААП II и IV класса в целом не столь эффективны. Назначение амиодарона (200–300 мг/сут) при СВЭС, с учетом многочисленности его побочных действий, целесообразно лишь при неэффективности прочей терапии; однако если необходимо быстро достичь максимального эффекта, амиодарон может назначаться сразу (без апробации других препаратов), в режиме быстрого насыщения. При лечении больных с волнообразным течением СВЭС следует стремиться к полной отмене препарата в периоды ремиссии (исключая случаи тяжелого органического поражения миокарда). При ЖЭС доброкачественного или потенциально злокачественного характера терапию начинают, как правило, с назначения ААП I класса (помимо названных ранее универсальных препаратов — этмозин 400–600 мг/сут), и лишь при их неэффективности — амиодарон или d,L-соталол. Мексилетин 400– 600 мг/сут и дифенин 0,117 по 1 табл. 3 раза в день (в отсутствие гликозидной интоксикации) обычно уступают другим ААП и назначаются лишь при наличии противопоказаний к более активному лечению. Иногда может использоваться новокаинамид — 2–4 г/сут, т. е. по 1–2 табл. 4–6 раз в сут, эффективность которого при ЖЭС довольно высока, однако режим дозирования при приеме внутрь неудобен. При злокачественной и потенциально злокачественной (в случае перенесенного инфаркта) ЖЭС предпочтительно назначение 70 амиодарона (300–400 мг/сут, эффективен примерно в 50 % случаев) или d,L-соталола (80–320 мг/сут). При этом d,L-соталол следует использовать лишь в тех случаях, когда амиодарон противопоказан или неэффективен. У больных с жизнеугрожающими желудочковыми нарушениями ритма развитие тиреоидной дисфункции не является поводом к отмене амиодарона. Г. А. Мельниченко, Н. Ю. Свириденко и соавт. (2004) разработали алгоритм контроля и нормализации функции щитовидной железы (как при гипотиреозе, так и при тиреотоксикозе) на фоне длительной терапии амиодароном. Необходимо отметить, что и у этой категории больных не исключена терапия антиаритмиками I класса. Их эффективность в целом существенно меньше, чем у амиодарона, а частота развития проаритмического эффекта выше, однако у конкретного больного препарат I класса может оказаться наиболее эффективным и безопасным. Частая ЖЭС требует парентеральной терапии в случаях ее острого появления или учащения у больных с высоким риском внезапной смерти. Внутривенно болюсно и в дальнейшем капельно вводятся лидокаин или амиодарон. Частота ЖЭС может уменьшаться на фоне терапии β-блокаторами (при инфаркте миокарда). Неэффективный препарат обычно полностью отменяется, назначается другой ААП в виде монотерапии — таким образом, последовательно апробируются все потенциально эффективные у данного больного ААП. При недостаточной эффективности монотерапии могут использоваться комбинации ААП; в частности, при плохой переносимости высоких доз d,L-соталола и аллапинина показана их комбинация с использованием меньших доз (40 мг × 2 раза в сутки соталола + 25 мг × 2 раза в сутки или 12,5 мг × 4 раза в сутки аллапинина); возможны комбинации аллапинина с β-блокаторами, антагонистами Са, в которых удачно сочетается разнонаправленное влияние препаратов на ЧСС, однако усиливается тормозящее влияние на АВ-проводимость; комбинации хинидина (0,4–0,6 мг/сут) с β-блокаторами, антагонистами Са. Оправдано назначение амиодарона в комбиниации с β-блокаторами при злокачественной ЖЭС, особенно при сохраняющейся синусовой тахикардии. Наиболее мощным действием обладают комбинации ААП I и III классов (особенно включающие амиодарон), однако при изолированной ЭС столь агрессивная (и небезопасная) терапия обычно не требуется. ЭС и нарушение проводимости. Мало влияют на проводимость верапамил и аналоги, кардил и аналоги. Из β-адреноблокаторов предпочтительны препараты, обладающие внутренней симпатомиметической активностью, которая ослабляет их отрицательное дромотропное действие: тразикор, вискен, сектраль (ацебутолол), бетапрессин (пенбутолол). Среди ААП I группы меньше других угнетают проводимость этмозин и ритмилен. 71 ЭС и нарушение сократимости миокарда. Все собственно ААП формально противопоказаны при сердечной недостаточности IIБ и III степени. В этом случае на первый план выдвигаются сердечные гликозиды, в первую очередь, целанид (изоланид) и дигоксин. При необходимости лечение дополняется β-адреноблокаторами с внутренней симпатомиметической активностью, что сглаживает их отрицательное инотропное действие. Под прикрытием сердечных гликозидов возможно использование и других ААП, кардиодепрессивное действие которых невелико — верапамил и аналоги, кардил и аналоги, кордарон и аналоги, боннекор. Наряду с назначением ААП должно использоваться следующее: − назначение на 1–2 мес. глюкокортикоидов (преднизолон 10–20 мг/сут), аминохинолонов (делагил 250–500 мг/сут, плаквенил 200–400 мг/сут) или НПВС (бутадион, ибупрофен, вольтарен) при подозрении на текущий миокардит; − назначение настойки боярышника, пустырника, а также бензодиазепинов, обладающих антиаритмическим (феназепам 0,5–1 мг) или вегетотропным (клоназепам 0,5–1 мг) действием и улучшающих субъективную переносимость СВЭС; − профилактика внезапной смерти (при злокачественной ЖЭС) с помощью аспирина, ингибиторов АПФ (обладающих, по-видимому, и антиаритмическим действием), статинов; − у больных с умеренной дилатацией предсердий, без пороков сердца, с ишемическим и алкогольным генезом ЭС, с сопутствующей гиперлипидемией — использование гемосорбции или плазмафереза при четкой связи «обострения» ЭС с инфекцией, учащении ЭС в течение последних 6 мес., при развитии резистентности к ранее эффективным антиаритмикам (особенно — к амиодарону), неэффективности медикаментозной терапии или противопоказаниях к ней, если необходимо достичь антиаритмического эффекта в ближайшие месяцы (перед операцией). Пятым этапом подбора терапии при ЭС можно считать адекватный контроль эффективности и безопасности лечения. Эффективность ААП может оцениваться эмпирически (наблюдение за больным на фоне приема терапевтических доз), в ходе острого теста (после одномоментного приема половины суточной дозы), с помощью стандартной ЭКГ (в большей степени оценивается безопасность лечения; эффект можно оценить лишь при частой ЭС) и оптимально — контрольного ХМ. Во-первых, препарат может оцениваться в остром тесте, однако экстраполяция полученных в остром тесте данных на результаты длительного приема ААП не всегда возможна. Во-вторых, с помощью ХМ оценивается эффект плановой терапии — суточное ХМ проводится до назначения ААП и на 2–3-й день его приема, лечение признается эффективным при исчез72 новении пробежек тахикардии, парной, ранней ЭС, снижении ЭС на 75–80 % за сутки; дается оценка проаритмическому действию, возникающему на фоне лечения нарушения проводимости. Наконец, на шестом этапе недостаточная эффективность медикаментозной терапии служит основанием для использования хирургических (интервенционных) методик. Во всех случаях частой (до 10 тыс./сут и более) ЭС — в том числе при известной этиологии — и резистентности к 3–5 ААП должен ставиться вопрос о проведении ЭФИ — картирования и абляции аритмогенных очагов. Для предварительного выявления таких очагов проводится МРТ сердца. Необходимость в назначении ААП после абляции нередко сохраняется (она ниже у больных с идиопатической ЖЭС и постмиокардитическим кардиосклерозом), однако эффективность их бывает значительно выше, чем до процедуры; реже удается полностью отказаться от ААП через 3–12 мес. после абляции. Достаточно ранним должно быть оперативное лечение (абляция аритмогенных очагов) при АДПЖ, т. к. одновременно с купированием аритмий (в 75–80 %; у 40–50 % больных — с последующим назначением ААП) приостанавливается жировое замещение миокарда. На поздних стадиях болезни необходима трансплантация сердца. Трудным для хирургов вариантом может оказаться левожелудочковая триггерная ЖЭС, при которой аритмогенный фокус находится субэпикардиально вблизи устьев коронарных артерий — риск развития стенозов коронарных артерий заставляет отказаться от радикального лечения, однако абляция зоны, прилежащей к аритмогенному очагу, может привести к изменению его электрических свойств и появлению чувствительности к ранее неэффективным ААП. У больных ЖЭС с постинфарктной аневризмой в принципе более предпочтительным вмешательством является аневризмэктомия, позволяющая одновременно с устранением субстрата аритмий улучшить гемодинамику, однако столь объемная операция не всегда выполнима. При отсутствии желудочковой тахикардии показанием к аневризмэктомии является застойная сердечная недостаточность в сочетании с ЖЭС, включая аллоритмию. Необходимость в другом виде хирургического лечения (имплантации постоянного водителя ритма) может возникать как на ранних этапах подбора терапии, так и после назначения ААП: невозможность назначения адекватных доз ААП из-за развития выраженной сопутствующей брадикардии, пауз > 3 с, нарушений проводимости является самостоятельным показанием к установке стимулятора. Важно также правильно определить длительность антиаритмической терапии. У больных со злокачественной ЖЭС либо при СВЭС, угрожающей развитием МА, терапия ААП должна проводиться неопределенно долго. При менее злокачественных видах ЭС терапия должна быть достаточно длительной (до нескольких месяцев), с возможностью постепенной (ввиду опасности эффекта рикошета) ее отмены. После отмены постоянной терапии следует посове73 товать больному постоянно носить с собой хорошо зарекомендовавший себя ААП и принимать его при возобновления перебоев в работе сердца. Обычно этого бывает достаточно. Проблема аритмий для многих врачей является наименее освоенной или, по выражению А. М. Сигала, «труднодоходчивой» главой кардиологии. Достаточно ясная в целом, она тут же становится сложной, когда дело касается конкретного больного, и врачу, будь то кардиолог или терапевт, приходится решать не общие, а частные вопросы, соизмеряя свои действия не с «книжной», а с реальной ситуацией. Надеемся, что представленный в лекции материал, поможет систематизировать представления о подходах к диагностике и лечению экстрасистолической аритмии и будет полезен в практической деятельности. Литература 1. Белялов, Ф. И. Аритмии сердца : практ. рук. для врачей / Ф. И. Белялов. М.: ООО «Медицинское информационное агентство». 2006. 352 с. 2. Латфуллин, И. А. Клиническая аритмология : учеб. пособ. / И. А. Латфуллин, О. В. Богоявленская, Р. И. Ахмерова. 2-е изд., перераб. и доп. М.: МЕДпресс-информ. 2002. 80 с. 3. Недоступ, А. В. Как лечить аритмии? Диагностика и терапия нарушений ритма и проводимости в клинической практике / А. В. Недоступ, О. В. Благова. М.: МЕДпрессинформ. 2006. 288 с. 4. Тарасов, В. А. Клиническая аритмология / В. А. Тарасов. СПб.: ВМедА. 2004. 72 с. 5. Тарасов, В. А. Стратегия лечения аритмий / В. А. Тарасов. СПб.: ВМедА. 2004. 48 с. 6. Фомина, И. Г. Нарушения сердечного ритма : рук. для врачей / И. Г. Фомина. М.: Издательский дом «Русский врач». 2003. 192 с. 6. ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ Функциональное состояние правого желудочка имеет важное прогностическое значение у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Чем ниже сократительная способность правого желудочка, тем выше смертность больных с ХСН. Наличие правожелудочковой недостаточности также ухудшает прогноз больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), пороками сердца, первичной легочной гипертензией. В общей популяции самой частой причиной легочной гипертензии (ЛГ) и правожелудочковой недостаточности (ПЖН) является различная патология левых отделов сердца, приводящая к повышению давления в левом предсердии (более 80 %). Вторая по частоте причина ЛГ и ПЖН — хронические заболевания легких (до 15 %). Третья причина ЛГ и ПЖН — это различные заболевания, ведущие к нарушению эффективности легочной вентиляции и вызывающие гипоксемию: кифосколиоз, нервно-мышечные заболевания, синдром сонных апноэ и др. (до 5 %). 74 На долю ЛГ, развившейся в результате тромбоэмболических поражений и врожденных пороков сердца, приходится менее 1 %. Физиологические особенности кровообращения в легких Прежде чем перейти к рассмотрению причин возникновения ЛГ необходимо вспомнить основные особенности кровообращения в легких. Следует отметить следующее: − среднее давление в легочной артерии (ЛА) составляет 9–15 мм рт. ст., что соответствует 1/8 величины давления в аорте. Соотношение систолического и диастолического давлений в ЛА — 25/10 мм рт. ст.; − легочное сосудистое сопротивление примерно в 10 раз ниже, чем общее периферическое сосудистое сопротивление в большом круге кровообращения. Увеличение давления в ЛА сопровождается снижением легочного сосудистого сопротивления. В связи с высокой растяжимостью сосудистого русла легкие способны депонировать до 1 л крови; − изменения объема грудной клетки влияют на легочное сосудистое сопротивление, повышая его на выдохе и понижая на вдохе; − кровоток неравномерно распределен по всему объему легких: сила тяжести обусловливает наличие трех зон, характеризующихся различными соотношениями объемов кровотока и вентиляции; − существуют характерные для легочного кровообращения сосудистые рефлексы: гипоксическая легочная вазоконстрикция или рефлекс Эйлера– Лильестранда (при снижении вентиляции альвеол возникает спазм прилегающих к альвеолам капилляров), рефлекс Китаева (спазм прекапилляров в случае повышения давления в левом предсердии, легочных венах); − легочное капиллярное русло является механическим и биохимическим фильтром организма, улавливающим и метаболизирующим различные активные биологические вещества, микротромбы, клеточные агрегаты. Различные продукты метаболизма оказывают влияние на регуляцию сосудистого тонуса; − основные медиаторы, регулирующие тонус легочных сосудов: простациклин, серотонин, эндотелиальный расслабляющий фактор, эндотелины; − эффективность оксигенации крови зависит от вентиляционноперфузионного соотношения, которое в норме составляет 0,8. Снижение этого соотношения приводит к возрастанию объема шунтированной крови; − легкие имеют весьма развитую лимфатическую систему, способную увеличить поток лимфы в 15 раз; − стенки правого желудочка втрое тоньше стенок левого, поэтому правый желудочек способен расширяться в значительной степени без повышения давления в его полости. Это свойство защищает его от перегрузки объемом. Однако ПЖ неустойчив к перегрузке давлением; 75 − следует также отметить наличие гемодинамически значимого систоло- диастолического взаимодействия желудочков сердца, которое особенно проявляется при их гипертрофии или поражении; − кровоснабжение правого желудочка происходит как в систолу, так и в диастолу и определяется уровнем давления в аорте. При повышении потребности миокарда правого желудочка в кислороде кровоснабжение его может стать неадекватным, если нет повышения системного давления в аорте. Определение легочной гипертензии Легочная гипертензия (ЛГ) — это повышение давления в системе легочной артерии, обусловленное увеличением сопротивления в сосудистом русле легких или значительным возрастанием объема легочного кровотока. Диагноз ЛГ устанавливается: а) при среднем давлении в легочной артерии более 25 мм рт. ст. в покое и более 30 мм рт. ст. при физической нагрузке (при прямом измерении давления в легочной артерии путем катетеризации правых отделов сердца); б) при систолическом давлении в легочной артерии более 35 мм рт. ст. (при допплерографическом измерении скорости систолического потока через трехстворчатый клапан). Этиология и классификация ЛГ Этиология ЛГ отражена в клинической классификации, принятой ВОЗ в 1998 г. I. Артериальная ЛГ: 1. Первичная ЛГ: а) спорадическая; б) семейная. 2. Вторичная ЛГ вследствие: a) системных заболеваний соединительной ткани; б) врожденных пороков сердца (системно-легочные шунты); в) портальной гипертензии; г) ВИЧ-инфекции; д) лекарственных и токсических воздействий: аноректики, другие; е) персистирующая ЛГ новорожденных; ж) другие причины ЛГ. II. Венозная ЛГ: 1. Нарушение наполнения левого желудочка (миксома левого предсердия). 2. Поражения клапанного аппарата сердца (митральные пороки). 3. Эксцентрическая компрессия центральных легочных вен: а) фиброзирующий медиастинит; б) аденопатия, опухоли. 76 4. Легочная веноокклюзионная болезнь. 5. Другие (левожелудочковая недостаточность, констриктивный перикардит и др.). III. ЛГ, ассоциированная с патологией дыхательной системы и/или гипоксемией: 1. Хронические неспецифические заболевания легких. 2. Интерстициальные заболевания легких. 3. Обструктивное апноэ сна. 4. Альвеолярная гиповентиляция. 5. Высокогорная ЛГ. 6. Неонатальные поражения легких. 7. Альвеолярно-капиллярная дисплазия. IV. ЛГ вследствие хронических тромботических или эмболических заболеваний: 1. Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий. 2. Обструкция дистального русла легочных артерий: a) легочные эмболии (тромбы, опухоли, паразитарные заболевания, инородные тела); б) тромбоз in situ; в) серповидно-клеточная анемия. V. ЛГ вследствие заболеваний, поражающих непосредственно легочные сосуды: 1. Воспалительные заболевания: a) шистосомоз; б) саркоидоз; в) другие. 2. Легочный капиллярный гемангиоматоз. С клинической точки зрения следует проводить различия между: • острой и хронической ЛГ; • прекапиллярной и посткапиллярной ЛГ; • ЛГ с нарушением соотношения вентиляция/перфузия или без него; • первичной и вторичной ЛГ. Патогенез легочной гипертезии Основными патогенетическими вариантами ЛГ являются: 1. Гиперкинетический, сопровождающийся увеличением объема крови, проходящей через легкие: дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок. 2. Пассивный, сопровождающийся повышением давления в венозном русле легких и левых отделах сердца: ИБС, пороки митрального и аортального клапанов. 77 3. Облитерирующий, сопровождающийся редукцией капиллярного русла из-за длительного течения воспалительного процесса и развития склеротических изменений: болезни легочной паренхимы, болезни соединительной ткани. 4. Обструктивный, проявляющийся закупоркой сосудов легких: эмболии. 5. Вазоконстрикторный, в основе которого лежит гипоксическая легочная вазоконстрикция: нервно-мышечные расстройства, деформации грудной клетки. В патогенезе развития ЛГ придается определенное значение следующим факторам: • увеличение минутного объема крови (МОК), проходящего через суженные артериолы. Увеличение МОК связано с гипоксической стимуляцией кровообращения и дыхания через аортокаротидные рецепторы; • повышение влияния активных сосудосуживающих веществ (серотонин, молочная кислота) и снижение активности вазодилатирующих факторов (простациклин, оксид азота); • повышение внутригрудного давления, возникающее главным образом при обструктивных заболеваниях; • повышение вязкости крови и склонность к гиперкоагуляции. Если давление в легочной артерии повышается постепенно, то развивается гипертрофия мышечного слоя стенки легочной артерии и правого желудочка. В результате этого правый желудочек приобретает способность преодолевать систолическое давление в легочной артерии выше 80–100 мм рт. ст. при условии его адекватного кровоснабжения. Если же гипертрофия правого желудочка недостаточна или вообще отсутствует, а ЛГ развивается быстро, то правожелудочковая недостаточность может возникнуть при повышении систолического давления уже до 70 мм рт. ст. Причиной правожелудочковой недостаточности всегда является легочная гипертензия. Патоморфология легочной гипертензии В настоящее время подразделяют выявленные гистопатологические изменения при ЛГ на 6 степеней тяжести (табл. 1): Таблица 1 Степени тяжести гистопатологических изменений при ЛГ Степень I II III IV V VI Определение Гипертрофия и гиперплазия медии Гиперплазия интимы Фиброз интимы с начинающимся сужением просвета сосуда Поражения с тонкостенными расширениями (дилатациями) сосудов Ангиоматозные поражения Фибриноидный некроз, некротизирующий васкулит 78 а в б г Рис. 1. Гистологическое исследование ткани легких (торакоскопическая биопсия): а — выраженная гипертрофия медии и адвентиции мелкой легочной артерии; б — концентрический фиброз интимы легочной артерии, отмечается также гипертрофия средней и наружной оболочек сосуда; в — облитерация просвета легочной артерии; г — плексиформное поражение (стрелка). Обращает на себя внимание отсутствие эластичной мембраны в стенке, гипертрофия медии, пролиферация и фиброз интимы вплоть до полного сужения сосудов — признаки легочной артериопатии Клинические признаки легочной гипертензии Первые клинические признаки ЛГ появляются при повышении артериального давления в легочной артерии в 2 раза и более по сравнению с нормой. Основные субъективные проявления ЛГ практически одинаковы при любых этиологических формах этого синдрома: 1. Одышка — наиболее ранняя и частая жалоба больных, вначале при физической нагрузке, а далее и в покое. 2. Слабость, повышенная утомляемость. 3. Обмороки при физической нагрузке (обусловлены гипоксией мозга в результате неспособности левого желудочка адекватно увеличить сердечный выброс). 4. Боли в области сердца постоянного характера (в результате относительной коронарной недостаточности из-за гипертрофии миокарда правого желудочка и отсутствия адекватного повышения давления в аорте). 5. Кровохарканье — достаточно частый симптом повышения ЛГ. 6. Охриплость голоса развивается при сдавлении левого возвратного нерва расширенной легочной артерией. 7. Боли в области печени и отеки в области стоп и голеней (при развитии сердечной недостаточности). 79 При объективном исследовании обнаруживается цианоз, набухание шейных вен, расширение правой границы сердца. При длительном существовании ЛГ дистальные фаланги пальцев приобретают форму «барабанных палочек», а ногти — вид «часовых стекол». При аускультации сердца выявляются характерные признаки ЛГ: − синусовая тахикардия; − акцент, расщепление второго тона над легочной артерией; − систолический шум над областью мечевидного отростка, усиливающийся на вдохе (симптом Риверо–Корвалло) — признак относительной недостаточности трехстворчатого клапана, формирующийся в связи с выраженной гипертрофией миокарда правого желудочка. В более поздних стадиях ЛГ может быть диастолический шум во втором межреберье слева, обусловленный относительной недостаточностью клапана легочной артерии при ее расширении (шум Грехема–Стилла). Патогномоничными признаками ЛГ являются гипертрофия и дилатация правого желудочка и правого предсердия. В клинической картине ЛГ могут наблюдаться гипертонические кризы в системе легочной артерии. Основные клинические проявления криза: − резкое удушье чаще вечером или ночью; − сильный кашель иногда с мокротой и примесью крови; − ортопное; − резко выраженный общий цианоз; − возбуждение; − частый слабый пульс; − выраженная пульсация а. pulmonalis во втором межреберье; − пульсация правого желудочка в эпигастрии; − акцент второго тона на легочной артерии; − набухание и пульсация шейных вен; − выделение большого количества светлой мочи с низкой плотностью и непроизвольная дефекация после окончания криза; − появление гепато-югулярного рефлекса. Следует помнить, что признаки основного заболевания могут дополнять клиническую картину у конкретного больного. Для характеристики тяжести ЛГ используется функциональная классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) (табл. 2): Таблица 2 Классификация тяжести ЛГ (NYHA) Классы ЛГ I Клиническая характеристика Больные с ЛГ без ограничения физической активности. Обычная физическая активность не вызывает появление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения 80 Окончание табл. 2 Классы ЛГ II III IV Клиническая характеристика Больные с ЛГ, приводящей к некоторому снижению физической активности. В покое они ощущают себя комфортно, однако обычная физическая активность сопровождается появлением одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения Больные с ЛГ, приводящей к выраженному ограничению физической активности. Небольшая физическая активность вызывает появление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения Больные с ЛГ, неспособные выполнять любую физическую нагрузку без перечисленных клинических симптомов. Одышка или слабость могут присутствовать даже в покое, дискомфорт возрастает при минимальной нагрузке Обсуждая проблему легочной гипертензии, следует отдельно остановиться на понятии легочного сердца. Название легочного сердца (ЛС) носят изолированные или преимущественные изменения правых отделов сердца в виде гипертрофии и дилатации, развившиеся в результате ЛГ вследствие: 1) заболеваний бронхов и легких; 2) поражений легочных сосудов; 3) состояний, связанных с нарушением движения грудной клетки и последующим развитием гипоксемии. В клинической практике наиболее применима классификация ЛС, предложенная Вотчалом (табл. 3): Таблица 3 Классификация ЛC Течение Компенсация Острое легочное Декомпенсиросердце (развива- ванное ется в течение часов, дней) Подострое легочное сердце (развивается в течение нескольких недель, месяцев) Компенсированное. Декомпенсированное по правожелудочковому типу Хроническое легочное сердце (развивается в течение лет) Компенсированное. Декомпенсированное Механизм развития Клиника Васкулярный ТЭЛА Бронхолегочный Пневмоторакс. Пневмомедиастинум. Тяжелый приступ бронхиальной астмы. Распространенная пневмония Васкулярный Повторные мелкие тромбоэмБронхолегочный болии. Торако-диафрагмаль- Повторные тяжелые приступы ный бронхиальной астмы. Раковый лимфангиит легких. Хроническая гиповентиляция центрального и периферического происхождения Васкулярный. Первичная легочная гипертенБронхолегочный. зия. Торако-диафрагмаль- Артерииты. ный Повторные эмболии. Резекция легкого. Обструктивные процессы в легких. 81 Окончание табл. 3 Течение Компенсация Механизм развития Клиника Рестриктивные процессы в легких. Поликистоз легких. Деформация грудной клетки. Плевральные шварты. Ожирение Диагностика ЛГ 1. Рентгенологическое исследование (рис. 2): позволяет выявить расширение ствола лёгочной артерии и корней лёгких, увеличение правого предсердия. Рентгенологическим признаком лёгочной гипертензии считают также расширение правой нисходящей ветви лёгочной артерии более 16–20 мм. 2. ЭКГ (рис. 3) может быть изменена в результате лёгочной гипертензии, поворота сердца и его диспозиции из-за эмфиземы лёгких, изменения газового состава крови, ишемии миокарда, метаболических нарушений. Следует помнить, что нормальная ЭКГ не исключает лёгочной гипертензии. Признаки гипертрофии миокарда правого желудочка делят: • на прямые: RV1 > 7 мм; RV1/SV1 > 1,0; RV1 + RV5 > 10,5 мм; неполная блокада правой ножки пучка Гиса и поздний RV1 > 15 мм; приРис. 2. Рентгенограмма грудной знаки перегрузки миокарда правого желудочка в клетки при ЛГ V1–V2, наличие QRV1; Рис. 3. Электрокардиограмма при ЛГ • на косвенные (появляются в ранней стадии и часто обусловлены изменением положения сердца): RV5 < 5 мм; SV5 > 5 мм; RV5/SV5 < 1,0; неполная бло82 када правой ножки пучка Гиса и поздний RV1 < 10 мм; полная блокада правой ножки пучка Гиса и поздний RV1 < 15 мм; отрицательные зубцы TV1–5; SV1 < 2 мм; PI-II pulmonale > 2 мм; S-тип ЭКГ; отклонение электрической оси вправо (α > +110°). 3. Лабораторные данные зависят от проявлений основного заболевания. При ЛГ может быть отмечен эритроцитоз и повышенное содержание гемоглобина, гиперкоагуляция, повышение СОЭ. 4. Катетеризация полостей сердца. «Золотым стандартом» в диагностике лёгочной гипертензии является катетеризация лёгочной артерии через вены большого круга кровообращения катетером Сван–Ганца с последующей прямой манометрией. При этом оценивается давление в лёгочной артерии и давление заклинивания лёгочных капилляров. По сочетанию этих параметров можно дифференцировать артериальную и венозную ЛГ. Однако катетеризация полостей сердца является инвазивной процедурой, требует специального оборудования и навыков, а также может вызвать определенные осложнения. Поэтому проводится в основном для мониторинга состояния больных в критических состояниях. Косвенно давление в правом желудочке можно оценить по показателям центрального венозного давления (ЦВД), которое измеряется после катетеризации подключичной вены. При наличии правожелудочковой недостаточности ЦВД превышает 120 мм водного столба. 5. Эхокардиография (Эхо-КГ). Метод прямой катетеризации правых отделов сердца недоступен в широкой клинической практике. Поэтому с целью выявления, ориенитировочной оценки степени ЛГ и сократительной функции правого желудочка используют метод эхокардиографии в сочетании с непрерывно-волновым допплеровским исследованием. Эхо-КГ позволяет также установить пороки развития сердца и его клапанов, определить неравномерность сокращения стенок желудочков, оценить систолическую (фракция выброса) и диастолическую функции миокарда. Полученная информация полезна не только для оценки степени ЛГ, но и для проведения дифференциальной диагностики. Оценка степени ЛГ проводится на основании данных допплерэхокардиографии. При этом определяется скорость систолического потока крови через трикуспидальный клапан. Затем рассчитывается уровень систолического давления по модифицированной формуле Бернулли: 4 × V² + ДПП, где V — скорость систолического тока крови через трикуспидальный клапан (м/с); ДПП — давление в правом предсердии. ДПП оценивается по способности нижней полой вены спадаться на вдохе. При спадении более 50 % этот показатель принимается равным 5 мм рт. ст. При спадении менее 50 % — 15 мм рт. ст. Сократительная способность правого желудочка достоверно определяется только методом радионуклидной вентрикулографии. Эхокардиографически этот показатель может быть оценен косвенно по систолической экскурсии трикуспидального кольца в четырехкамерной проекции. Также на Эхо-КГ определяют наличие гипертрофии и дилатации правого желудочка, парадоксальный 83 характер движения межжелудочковой перегородки (влево при систоле правого желудочка), состояние клапанов, наличие патологических регургитаций. 6. Радионуклидная вентрикулография проводится с использованием 99m Tc. Позволяет визуально обследовать камеры сердца и магистральные сосуды, провести достоверную оценку сократительной способности миокарда желудочков. В пользу ЛГ свидетельствует снижение фракции выброса правого желудочка ≤ 40 %, особенно при физической нагрузке. 7. Ангиопульмонография выполняется путем катетеризации полостей сердца и введении контраста в легочную артерию или ее ветвь. Метод исследования применяется для уточнения характера изменений сосудов легких с целью уточнения диагноза и выбора наиболее рационального метода лечения. 8. Открытая (т. е. со вскрытием грудной клетки) биопсия легких — метод, позволяющий получить ткань легкого с его сосудами для микроскопического изучения. Применяется в тех случаях, когда установить причину развития ЛГ после проведения полного обследования не удалось (в основном при первичной легочной гипертензии). Открытая биопсия легких также используется при отборе больных на операцию (пересадка комплекса «сердце–легкие»). Течение, осложнения и исходы ЛГ Течение ЛГ существенно зависит от течения основного заболевания. Основные осложнения, свойственные непосредственно ЛГ, следующие: − правожелудочковая недостаточность (как острая, так и хроническая) с развитием недостаточности трикуспидального клапана, застоем крови в большом круге кровообращения с увеличением печени, развитием асцита, периферических отеков; − дистрофические изменения внутренних органов в результате гипоксемии вследствие увеличения шунтирования крови; − нарушения системной гемодинамики с развитием артериальной гипотензии, обморочных состояний из-за снижения сократительной функции левого желудочка в результате межжелудочкового взаимодействия, прогрессирующей дистрофии миокарда; − стенокардия Катча: постоянный болевой синдром в области сердца в результате относительной коронарной недостаточности из-за гипертрофии миокарда правого желудочка; − застойная пневмония, экссудативный плеврит, гемодинамический отек легких в результате депонирования крови в легочных сосудах при снижении МОК, с присоединением инфекции. Эти осложнения наиболее характерны для венозной ЛГ; − тромбозы глубоких вен нижних конечностей и таза с последующим развитием ТЭЛА в результате снижения скорости кровотока при хронической 84 правожелудочковой недостаточности. Тромбоз in situ — образование тромбов непосредственно в сосудах легких при значительной легочной гипертензии, сопровождающейся замедлением кровотока; − стрессовые язвы желудка и/или 12-перстной кишки с возможными кровотечениями в ЖКТ; − склонность к частым легочным инфекциям (бронхитам и пневмониям). Прогноз ЛГ определяются характером основного заболевания, приведшего к развитию данного синдрома. Принципы лечения легочной гипертензии I. Этиологическое лечение ЛГ (если это возможно). II. Оксигенотерапия. Использование кислорода приводит к снижению давления в малом круге кровообращения. Также снижается гипоксемия, которая приводит к развитию тканевой гипоксии с последующей дистрофией органов и тканей. III. Использование препаратов, понижающих давление в малом круге кровообращения: периферические вазодилататоры (антагонисты Са, антагонисты рецепторов эндотелина), простагландины (эпопростенол, илопрост), ингаляция оксида азота. IV. Антикоагулянтная терапия. V. Лечение диуретиками. VI. Использование сердечных гликозидов. VII. Лечение вторичного эритроцитоза осуществляется кровопусканиями. Показание — гематокрит более 65 %. Центральное место в лечении непосредственно ЛГ занимает терапия, направленная на снижение давления в малом круге кровообращения с целью предотвращения ремоделирования легочных сосудов, а также антикоагулянтная терапия с целью профилактики эмболии легочных сосудов. История лечения ЛГ начиналась с применения вазодилататоров, поскольку вазоконстрикция является неотъемлемым звеном в патогенезе заболевания. Использовались препараты с различным механизмом действия — β-блокаторы, β-агонисты, ацетилхолин, гидралазин, нитропруссид, каптоприл. Однако на фоне их применения возникала значительная системная гипотония, не позволявшая применять адекватные дозы для достижения основной цели — снижения давления в легочной артерии и повышения сердечного выброса. Многочисленные клинические исследования последних лет, существенно расширив наши представления о патофизиологии ЛГ, сместили фокус хронической терапии вазодилататорами на новые группы препаратов, способных обеспечить существенный терапевтический эффект вследствие возможности предотвратить и, вероятно, реверсировать процессы ремоделирования легочных сосудов. 85 В начале 80-х гг. XX столетия выяснилось, что нифедипин значительно активнее снижает общее легочное сосудистое сопротивление, чем системное. Этот факт открыл эру антагонистов кальция в медикаментозном лечении пациентов с ЛГ. Простагландин Е1, был исторически первым из простагландинов, примененный при ЛГ в начале 80-х гг. прошлого века. В последние годы появились новые группы препаратов, воздействующих на процессы, повышающие давление в легочной артерии. Основные группы препаратов для лечения ЛГ 1. Антагонисты кальция. Препараты группы нифедипина (дигидроперидины) обладают наиболее выраженным действием на гладкую мускулатуру легочных сосудов. С целью длительного приема назначают дигидропиридины III поколения — амлодипин, исрадипин, лацидипин, обладающие исключительно высоким сродством к гладкой мускулатуре легочных сосудов, превышающим таковое у нифедипина. Отсутствие выраженных побочных реакций препаратов позволяет назначать их в довольно высоких дозах и достигать существенного снижения среднего давления в легочной артерии, регрессии гипертрофии и дилатации правого желудочка. В случаях выраженной тахикардии при ЛГ применяются бензотиазепины (дилтиазем), которые, однако, обладают более слабым вазодилатирующим действием по сравнению с дигидропиридинами. В отличие от них верапамил не должен применять для терапии больных с ЛГ, т. к. вызывает лишь незначительное снижение давления в легочной артерии, но обладает выраженным отрицательным инотропным эффектом. Терапия антагонистами кальция показана: • пациентам с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2; • и/или сатурацией венозной крови более 63 %; • и/или давлением в правом предсердии менее 10 мм рт. ст. Как правило, указанным критериям соответствуют больные ФК I–II (NYHA). Общие правила назначения антагонистов кальция при ЛГ: I. Оценить возможный эффект от назначения препаратов этой группы путем проведения «острой» пробы с нифедипином и оценить ответ на его прием по критериям ответа: 1. Снижение легочного сосудистого сопротивления более чем на 30 %. 2. Снижение легочного сосудистого сопротивления более чем на 20 %, сопровождающееся падением соотношения легочного сосудистого сопротивления к общему сосудистому сопротивлению. 3. Повышение сердечного выброса более 10 % вместе с таким же уменьшением среднего давления в легочной артерии. 4. Снижение легочного сосудистого сопротивления более чем на 30 % в сочетании с более чем 10 % снижением давления в легочной артерии. 86 II. Дозу препаратов следует титровать, начиная с небольших дозировок и постепенно увеличивая, довести до максимально переносимой. III. Подбирать дозу препарата необходимо с учетом уровня давления в легочной артерии. IV. Дифференцированно подходить к возникающим побочным эффектам при назначении антагонистов кальция: системную гипотонию и выраженную тахикардию можно отнести к серьезным побочным реакциям, требующим коррекции дозы. Такие побочные эффекты, как покраснение конечностей, лица, чувство жара, отеки лодыжек, не должны вызывать паники у лечащих врачей. V. Не ожидать немедленного эффекта от назначения антагонистов кальция. Заметное клиническое улучшение наблюдается, как правило, лишь через 3–4 недели. Важно подчеркнуть, что терапию антагонистами кальция следует начинать под строгим гемодинамическим контролем только больным с ЛГ, отвечающим на применение вазодилататоров. Пациенты, наилучшим образом реагирующие на назначение антагонистов кальция, демонстрируют снижение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, близкое к 50 %, а часто и до нормального уровня. У пациентов ФК I–II (NYHA) с отрицательной острой пробой успех назначения вазодилататора маловероятен и может вызвать побочные эффекты. Пациентам, не удовлетворяющим приведенным критериям, антагонисты кальция абсолютно противопоказаны. Таблица 4 Дозы антагонистов кальция в зависимости от уровня давления в легочной артерии Препарат Нифедипин (пролонгированные формы) Исрадипин Амлодипин Лацидипин Дилтиазем Началь- Прирост доная доза, зы каждые мг 3–5 дней, мг Суточная Суточная Суточная доза, мг доза, мг доза, мг (СДЛА (СДЛА < (СДЛА > 50–100 мм рт. ст.) 50 мм рт. ст.) 100 мм рт. ст.) 20–40 На 20 40–60 80–120 120–180 2,5–5 2,5–5 2–4 30–60 На 2,5–5 На 2,5 На 2 На 30 7,5–10 10 4 120–180 10–12,5 12,5 4–8 180–240 12,5–15 15 8 240–360 2. Антикоагулянты. ЛГ сопровождается гиперкоагуляцией и снижением фибринолитического потенциала, что объясняет высокую частоту выявления тромботических поражений легочных сосудов у больных с этой патологией. Высокое легочное сосудистое сопротивление и низкий сердечный выброс приводят к резкому снижению скорости кровотока, а, следовательно, к повышению вероятности тромбоэмболических осложнений. Стартовая доза варфарина составляет 2,5–5 мг. Дальнейший режим дозирования устанавливается индивидуально под контролем международного нормализованного отношения (МНО) до 87 уровня 2–3. Полную дозу препарата нужно давать один раз после вечернего приема пищи. Наиболее частые побочные эффекты варфарина — это кровоточивость, редко диарея, повышение активности ферментов печени, экзема, васкулиты, выпадение волос. Все пациенты с первичной ЛГ или тромбоэмболической формой ЛГ должны пожизненно принимать варфарин. Раннее начало такой терапии у больных с первичной ЛГ является решающим фактором благоприятного прогноза. При других формах ЛГ варфарин следует назначать только при отсутствии противопоказаний. В качестве альтернативы варфарину ряду пациентов с ЛГ с повышенным риском кровотечений или не переносящих этот препарат ранее предлагалось использовать небольшие дозы гепарина (до 15 000–20 000 ЕД в сутки) до повышения активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5–1,7 раза по сравнению с исходным уровнем. В последние годы успешно внедрен в клиническую практику новый класс антикоагулянтов — низкомолекулярные гепарины. Это фрагменты стандартного гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 дальтон. Изменение молекулярной массы существенно изменило фармакокинетику препаратов: большинство белков плазмы крови с ними не связываются, что выражается в отличной биодоступности при применении низкомолекулярных гепаринов в небольших дозах и «предсказуемости» антикоагулянтного эффекта при фиксированной дозе. Важно помнить о возможности назначения дезагрегантов у больных с ЛГ. Наиболее популярным препаратом из этой группы является аспирин (кислота ацетилсалициловая), простой в применении препарат, назначение которого не сопряжено с необходимостью лабораторного контроля. Предпочтительно использование специальной формы аспирина, покрытой кишечно-растворимой оболочкой, высвобождаемой в щелочной среде кишечника, что сводит к минимуму риск ульцерогенного эффекта. Другой формой ацетилсалициловой кислоты является комбинированный препарат «Кардиомагнил», состоящий из 75 мг ацетилсалициловой кислоты и 150 мг гидроксида магния, обладающего антацидными свойствами. Современные дозировки и низкий спектр побочных эффектов позволяют рассматривать кардиомагнил как один из наиболее предпочтительных препаратов для лечения данной патологии. 3. Простагландины. Это мощные эндогенные вазодилататоры с целым спектром дополнительных эффектов: антиагрегационным, антипролиферативным и цитопротективным, которые по существу направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов: уменьшение повреждения эндотелиальных клеток и гиперкоагуляции. Позитивный эффект отмечается при длительном назначении простагландинов даже у пациентов с ЛГ и отрицательной острой пробой с вазодилататором. Терапия простагландинами показана: • пациентам с сердечным индексом менее 2,1 л/мин/м2; 88 • и/или сатурацией венозной крови менее 63 %; • и/или давлением в правом предсердии более 10 мм рт. ст., т. е. относящимся к ФК III-IV (NYHA). Таким пациентам необходимо длительное назначение простагландинов независимо от результатов острой пробы с нифедипином, причем эта терапия не должна прекращаться из-за риска синдрома отмены. Простагландины также должны назначаться больным, не отвечающим на традиционную терапию перед легочной трансплантацией. Простагландины инактивируются в кислой среде желудка, поэтому изначально они применялись в виде постоянной внутривенной инфузии. Эпопростенол — форма внутривенного простациклина. Имеет короткий период полужизни (около 5 мин), увеличивает сердечный выброс и уменьшает легочное сосудистое сопротивление, а при длительном применении улучшает качество жизни больных с ЛГ, увеличивая их толерантность к физическим нагрузкам. После постановки катетера инфузию начинают со стартовой дозы 2 нг/кг/мин и увеличивают на 2 нг/кг/мин через 15 мин под контролем состояния (появление побочных эффектов, уменьшение системного давления, тахикардии). Максимально переносимая доза — 4 нг/кг/мин. Эффективность препарата оценивают по динамике давления в легочной артерии. Инфузионная терапия эпопростенолом с применением центрального катетера чрезвычайно дорогостоящая (до 60 тыс. долларов США в год). Поэтому в странах СНГ более доступным является простагландин Е1 (альпростадил, вазапростан), который исторически первым из простагландинов применен при ЛГ в начале 80-х гг. XX в. Препарат обладает очень коротким периодом полужизни — около 3 мин 90 % простагландина Е1 инактивируется в легких, поэтому в большой круг кровообращения при внутривенном введении он поступает в крайне малых концентрациях, не вызывая системной гипотонии. Стартовая доза препарата составляет 5–10 нг/кг/мин, затем ее постепенно увеличивают до 30 нг/кг/мин. В настоящее время также применяются илопрост для внутривенного, ингаляционного и перорального назначения, трепростинил для подкожного и внутривенного введения и берапрост для приема per os. 4. Антагонисты рецепторов эндотелина. Эндотелин-1 (ЭТ-1) — мощный вазоконстриктор эндотелиального происхождения, обладающий пролиферативным и профибротическим эффектами, играет важную патогенетическую роль в развитии ЛГ. Его уровень в крови повышен у больных при всех формах ЛГ. Оправдан интерес исследователей к препаратам-антагонистам рецепторов эндотелина. Бозентан — специфический антагонист рецепторов ЭТ-1 — блокирует его связывание с рецепторами. Эти воздействия приводят к уменьшению воспалительных реакций, предотвращают увеличение проницаемости легочных сосудов, развитие фиброза, ремоделирования легочных сосудов. Бозентан ре89 комендуется для лечения больных с легочной артериальной гипертензией ФК III–IV по NYHA для улучшения физической активности и замедления темпов прогрессирования заболевания. Бозентан следует назначать в стартовой дозе 62,5 мг 2 раза в день. Через 4 недели терапии доза возрастает до 125 мг 2 раза в день. Препарат имеет биодоступность 50 %, которая не изменяется под воздействием приема пищи. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–5 ч после приема дозы и стабилизируется через 3–5 дней лечения. В результате метаболизма в печени бозентан превращается в три активных метаболита, каждый из которых обеспечивает до 20 % его фармакологической активности. Метаболиты экскретируются с желчью. Только 3 % препарата выводится в неизмененном виде с мочой. Из побочных эффектов следует отметить гепатотоксичность и тератогенность. У 11 % больных возникает повышение АЛТ и АСТ более чем в 3 раза по сравнению с нормой. Поэтому рекомендуется мониторное наблюдение за уровнем печеночных ферментов и билирубина ежемесячно. 5. Оксид азота и его аналоги. Оксид азота — мощный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения. Эндогенный оксид азота образуется из L-аргинина при помощи кальцийзависимой NO-синтазы. Диффундируя через альвеолярную мембрану, оксид азота попадает в гладкомышечные клетки резистивных сосудов, повышая уровень цГМФ. Последний запускает каскад реакций приводящих к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем оксид азота поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином и образования метгемоглобина и нитратов. Нарушение продукции оксида азота вовлекается в патогенез ЛГ. В настоящее время ингаляционный оксид азота широко применяется при различных формах ЛГ. Описаны случаи эффективного и безопасного применения длительных ингаляций оксида азота до 1,5 лет при тяжелой ЛГ, прежде всего у больных с первичной ЛГ. Для лечения ЛГ возможно использование субстрата для синтеза NO L-аргинина и ингибиторов фосфодиэстеразы. Силденафил — селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы. Предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. К настоящему времени уже накоплен материал, демонстрирующий хорошую переносимость и эффективность силденафила у больных с ЛГ различной этиологии. Силденафил применяют в разовых дозах по 25–100 мг 2–3 раза в день. Препарат пациентами переносится хорошо, побочные действия не выражены. Данные о применение нитратов как донаторов NO для лечения ЛГ в настоящее время противоречивы. 6. Диуретики (салуретики и антиальдостероновые препараты) используются при развитии правожелудочковой недостаточности. При проведении диуретической терапии следует стремиться к увеличению суточного диуреза до 2 л 90 (в условиях ограничения потребления жидкости и соли) и к ежедневному снижению массы тела на 500–750 г. 7. Сердечные гликозиды целесообразно применять при правожелудочковой недостаточности в следующих случаях: − выраженная правожелудочковая недостаточность (фракция выброса менее 40 %, выраженные отеки, увеличение размеров печени, набухание шейных вен) в сочетании с левожелудочковой недостаточностью; − гипокинетический тип гемодинамики. Надежными критериями контроля эффективности лечения СГ являются: увеличение фракции выброса и изменение типа центральной гемодинамики. Следует помнить, что артериальная гипоксемия способствует развитию стойкой тахикардии, резистентной к действию сердечных гликозидов. Повышение дозы СГ в этих условиях может привести к интоксикации. Первичная легочная гипертензия Первичная легочная гипертензия (ПЛГ) — редкое заболевание, при котором происходит постепенное закрытие просвета средних и мелких ветвей легочной артерии с развитием правожелудочковой недостаточности. Первичная (идиопатическая) ЛГ является самостоятельным заболеванием в отличие от вторичной ЛГ, возникающей как осложнение различных болезней органов кровообращения и дыхания. Причины возникновения ПЛГ неизвестны. Отмечены семейная и спорадическая формы первичной ЛГ. Женщины (обычно 20– 40 лет) заболевают чаще, чем мужчины. В настоящее время выделяют 4 морфологических типа ПЛГ: 1. Плексогенная легочная артериопатия — поражение мышечных артерий и артериол легких. 2. Рецидивирующая легочная тромбоэмболия — органическое обструктивное поражение артерий мышечного типа и артериол легких, тромбы различной давности локализации. 3. Легочная венооклюзионная болезнь — пролиферация и фиброз интимы мелких легочных вен и венул, окклюзия прекапиллярных сосудов. 4. Легочный капиллярный гемангиоматоз — доброкачественные неметастазирующие сосудистые образования. Таким образом, заболевание заключается в разрастании и утолщении внутренней выстилки мелких и средних ветвей легочной артерии с прогрессирующим сужением их просвета. На последних стадиях заболевания возможно развитие воспаления мышечного слоя легочной артерии с последующим его разрушением. В результате перечисленных изменений в легочной артерии постепенно повышается давление, т. е. развивается ЛГ. Давление в капиллярах малого круга кровообращения остается нормальным. 91 Постоянный рост давления в легочной артерии передается правому желудочку, вызывая утолщение его стенки (гипертрофию). Со временем правый желудочек перестает справляться с прогрессирующей ЛГ, что приводит к снижению его сократительной (насосной) функции (правожелудочковая недостаточность). В клинической картине ПЛГ преобладают следующие симптомы: ощущение удушья даже при небольшой физической нагрузке, частые гипертонические кризы в малом круге кровообращения, отсутствие кашля с мокротой, выраженный цианоз. Окончательный диагноз ПЛГ выставляется, когда после тщательного обследования не удается выявить заболевание, ведущее к синдрому ЛГ. Диагноз базируется на результатах катетеризации сердца и легочной артерии, а также ангиокардиопульмонографии, открытой биопсии легких. Эти методы позволяют исключить порок сердца, определить степень гипертензии малого круга и перегрузки правых отделов, констатировать очень высокие цифры легочного сопротивления при нормальном легочно-капиллярном давлении. Ангиопульмонография выявляет аневризматически расширенный ствол легочной артерии, широкие ее ветви, сужение артерий периферических отделов легких. Сегментарные ветви легочной артерии как бы обрублены, мелкие ветви не видны, паренхиматозная фаза не выделяется. Скорость кровотока резко замедлена. Открытая (т. е. со вскрытием грудной клетки) биопсия легких — метод, позволяющий получить для микроскопического изучения ткань легкого с его сосудами. Открытая биопсия легких в основном используется при отборе больных на операцию. В лечении ПГЛ первостепенное значение приобретает комплексное использование антикоагулянтов, антагонистов кальция, простагландинов, ингаляционной терапии (кислородотерапия, ингаляции оксида азота), коррекции правожелудочковой недостаточности. Такое лечение способствует улучшению качества жизни пациента, улучшению прогноза и позволяет подготовить больного к трансплантации комплекса «сердце-легкие». Течение заболевания тяжелое, как правило, осложняется ранним развитием правожелудочковой недостаточности, тромбозом легочных сосудов (in situ). Прогноз неблагоприятный: пятилетняя выживаемость больных составляет 22–38 %. Вторичная легочная артериальная гипертензия Диффузные заболевания соединительной ткани и системные васкулиты Системные заболевания соединительной ткани относятся к аутоиммунным заболеваниям человека. В основе их развития лежит нарушение иммунологической толерантности к элементам собственной соединительной ткани, аутосенсебилизацией к ним лимфоцитов и выработкой специфических антител и 92 цитотоксических клеток. Указанные процессы стимулируют развитие иммунного воспаления с поражением соединительной ткани и ее производных. Поэтому диффузные заболевания соединительной ткани имеют такие общие и распространенные проявления, как полиартриты, полиартралгии, миозиты, миалгии, характерные поражения кожи, полисерозиты, синдром Рейно, периферические васкулиты, гепатоспленомегалия, поражения легких и ЦНС, повышение СОЭ, диспротеинемия. В основе развития системных васкулитов лежит генерализованное поражение сосудов с воспалением и некрозом сосудистой стенки. Развитие иммунного воспаления в сосудах легких проявляется синдромом легочной гипертензии. Основные системные заболевания, способные приводить к развитию ЛГ: − системная красная волчанка; − системная склеродермия; − ревматоидный артрит; − узелковый периартериит; − гранулематоз Вегенера; − неспецифический аортоартериит. Диагноз системного заболевания соединительной ткани и системных васкулитов устанавливается с использованием разработанных диагностических критериев. В процессе обследования может быть применен весь арсенал клинико-лабораторные методов: а) ОАК, ОАМ, БХ исследование крови; б) иммунологическое исследование крови; в) ЭКГ, Эхо-КГ, УЗИ органов брюшной полости и сосудов, спирография; г) ФГДС с исследованием биоптата слизистой; д) рентгенография, КТ, ЯМР органов грудной клетки, брюшной полости, костей; е) биопсия кожно-мышечного лоскута, лимфоузлов, почек, печени; ж) исследование неврологического статуса, осмотр глазного дна. Специфическими методами для установления ЛГ являются: а) рентгенография ОГК: выбухание ствола легочной артерии, расширение правых отделов сердца; б) ЭКГ: признаки гипертрофии правых желудочка и предсердия; в) катетеризация правых отделов сердца и прямая манометрия; г) допплерэхокардиография; д) ангиопульмонография. Основой лечения системных заболеваний соединительной ткани является базисная терапия с использованием негормональных и гормональных иммунодепрессантов (глюкокортикоидов). Также применяется симптоматическая терапия с использованием НПВС, иммуномодуляторов и других средств. При по93 явлении ЛГ может понадобиться включение в схему терапии периферических вазодилататоров, простагландинов, кислородотерапии, ингаляций оксида азота, диуретиков, сердечных гликозидов. Обязательно назначение антикоагулянтов и/или антиагрегантов, поскольку системные заболевания соединительной ткани в сочетании с ЛГ приводят к высокому риску тромбоэмболии легочной артерии. Течение и прогноз вторичной ЛГ при системных заболеваниях соединительной ткани определяется характером течения основного заболевания. Прогноз существенно ухудшается при поражении почек, сердца. Врожденные системно-легочные шунты Врожденные пороки сердца характеризуются наличием дефектов в стенках камер сердца, аномалиями строения и расположения сосудов. 1. Дефекты межпредсердной перегородки включают в себя следующие пороки: • первичный и вторичный дефекты межпредсердной перегородки; • открытое овальное окно; • единственное предсердие; • трехпредсердное сердце. Существование сброса крови слева направо приводит к увеличению объема крови, поступающей в малый круг кровообращения с развитием его гиперволемии, спазма легочных артериол. При этом развивается гипертрофия правых отделов сердца. С течением времени развивается ЛГ, связанная со склерозированием легочных сосудов. При значительном повышении давления в правых отделах может быть смена направления шунта справа налево с поступлением в большой круг кровообращения неоксигенированной крови. Клиническая картина складывается: 1) из одышки при физической нагрузке, а затем и в покое; 2) сердцебиения, которое обусловлено наличием мерцательной аритмии, экстрасистолии; 3) обмороков; 4) при внешнем осмотре можно установить признаки дисплазии соединительной ткани, отставание в физическом развитии; 5) из признаков правожелудочковой недостаточности с увеличением печени, отеками, цианозом (в случае смены направления шунта), набуханием шейных вен, пальцы в виде «барабанных палочек», ногти в виде «часовых стекол»; 6) аускультативно: – усиление (раздвоение) первого тона на верхушке (уменьшение кровенаполнения левого желудочка и более раннее закрытие митрального клапана); – усиление (раздвоение) второго тона на легочной артерии; 94 – негрубый систолический шум во 2–3 межреберьях слева от грудины, проводится по направлению к левой ключице. Происхождение шума объясняется относительным стенозом пульмонального фиброзного кольца при значительном возрастании объема и скорости кровотока через расширенный ствол легочной артерии; – при развитии правожелудочковой недостаточности появляются систолический шум Риверо–Корвалло и диастолический шум Грехема–Стилла. Диагноз порока устанавливается на основании Эхо-КГ и ангиокардиографии. Лечение оперативное при отсутствии необратимости легочной гипертензии (ФК I–II по NYHA). В случае развившегося склероза сосудов малого круга — консервативное лечение или пересадка комплекса «сердце–легкие». Прогноз заболевания определяется величиной дефекта: при незначительном дефекте больные длительно сохраняют трудоспособность и доживают до 50–60 лет. При выраженном дефекте средняя продолжительность жизни без операции составляет не более 40 лет. При проведенном оперативном лечении прогноз благоприятный. 2. Дефекты межжелудочковой перегородки подразделяются: – на мембранозные; – мышечные; – надгребневые; – на перимембранозные. Нарушения гемодинамики и клиническая картина зависят от размера дефекта. Существование сброса крови слева направо приводит к увеличению объема крови, поступающей в малый круг кровообращения с развитием его гиперволемии. При этом развиваются гипертрофия правых отделов сердца. Поступление большого объема крови в левые отделы сердца также вызывает их гипертрофию. С течением времени развивается ЛГ, связанная со склерозированием легочных сосудов. При значительном повышении давления в правых отделах может быть смена направления шунта справа налево с поступлением в большой круг кровообращения неоксигенированной крови. Клиническая картина складывается: – из одышки при физической нагрузке, а затем и в покое; – сердцебиения; – отставания в физическом развитии; – признаков правожелудочковой недостаточности с увеличением печени, отеками, цианозом (в случае смены направления шунта), набухания шейных вен, пальцев в виде «барабанных палочек», ногтей в виде «часовых стекол»; – систолического «кошачьего мурлыкания» в 3–4 межреберьях у левого края грудины при пальпации грудной клетки; 95 – расщепления 2 тона над легочной артерией, постепенно сменяющегося его акцентом; – систолического шума в 3–4 межреберьях у левого края грудины на протяжении всей систолы; – из диастолического шума Кумбса из-за относительного стеноза митрального клапана (на верхушке) и диастолического шума аортальной недостаточности (во 2 межреберье справа); – при развитии правожелудочковой недостаточности появляются систолический шум Риверо–Корвалло и диастолический шум Грэхема–Стилла. Следует остановиться на характеристике синдрома Эйзенменгера. При длительном течении дефекта межжелудочковой перегородки, в сущности, в терминальной фазе порока, развивается синдром Эйзенменгера — тяжелая легочная гипертензия с развитием сброса крови справа налево и высоким легочным сопротивлением, обусловленным обширными склеротическими облитерирующими изменениями в легочных артериолах. Для синдрома характерно: – наличие венозноартериального сброса через дефект МЖП с появлением цианоза; – расширение ствола ЛА с синдрома ампутации периферических сосудов малого круга кровообращения с обеднением периферического легочного рисунка; – гипертрофия и дилатация правых отделов сердца; – уменьшение или даже полное исчезновение систолического шума в 3– 4 межреберьях у левого края грудины и появление диастолического шума Грэхема–Стилла; – исчезновение раздвоения 2 тона над легочной артерией с увеличением его акцента; – развитие бивентрикулярной сердечной недостаточности. Диагноз порока устанавливается на основании эхокардиографии и ангиокардиографии. Лечение оперативное при отсутствии необратимости легочной гипертензии (ФК I–II по NYHA). В случае развившегося склероза сосудов малого круга — консервативное лечение или пересадка комплекса «сердце–легкие». Прогноз заболевания определяется величиной дефекта: небольшие дефекты не оказывают существенного влияния на продолжительность жизни. При больших размерах дети могут погибать уже в раннем возрасте. Средняя продолжительность жизни при ДМЖП составляет 23–27 лет. При проведенном оперативном лечении прогноз достаточно благоприятный. 3. Открытый артериальный (боталов) проток между аортой и легочной артерией. Существование сброса крови слева направо из аорты в легочную артерию приводит к увеличению объема крови, поступающей в малый круг кровообращения с развитием его гиперволемии, спазма легочных артериол. Боль96 шой объем крови, поступающий из малого круга в левые отделы сердца, приводит к их гипертрофии. Также развивается гипертрофия правых отделов сердца. С течением времени развивается ЛГ, связанная со склерозированием легочных сосудов. При значительном повышении давления в ЛА может быть смена направления шунта справа налево с поступлением в аорту неоксигенированной крови. Клиническая картина определяется размером дефекта: – слабость, снижение работоспособности, утомляемость, слабое физическое развитие; – одышка, сердцебиение, склонность к обморокам; – возможна охриплость голоса вследствие сдавления левого возвратного нерва расширенной легочной артерией; – формируется сердечный горб из-за гипертрофии ЛЖ и выраженная пульсация верхушечного толчка, который усилен и смещен вниз; – непрерывный систолодиастолический шум Гибсона выслушивается во 2–3 межреберьях у левого края грудины. При развитии выраженной ЛГ шум Гибсона сменяется систолическим шумом (смена направления сброса); – акцент и расщепление 2 тона на легочной артерии; – признаки правожелудочковой недостаточности с увеличением печени, отеками, цианозом (в случае смены направления шунта), набуханием шейных вен, изменение дистальных фаланг пальцев рук по типу «барабанных палочек», а ногтей по типу «часовых стекол». Появляются систолический шум Риверо– Корвалло и диастолический шум Грэхема–Стилла. Диагноз порока устанавливается на основании Эхо-КГ и ангиокардиографии. Лечение оперативное при отсутствии необратимости легочной гипертензии (ФК I–II по NYHA). В случае развившегося склероза сосудов малого круга — консервативное лечение или пересадка комплекса «сердце-легкие». Прогноз заболевания определяется величиной дефекта. При небольшом дефекте больные могут доживать до 50–60 лет. При значительном дефекте продолжительность жизни — 35–40 лет. При оперативном лечении прогноз благоприятный. Портальная гипертензия Синдром портальной гипертензии развивается при нарушении оттока крови из системы воротной вены и встречается при различных заболеваниях. По уровню развития блока СПГ делится: – на предпеченочный: тромбоз воротной вены, гемангиоматоз воротной вены, сдавление воротной вены извне лимфоузлами, опухолью; – печеночный: фиброз и цирроз печени, опухоли печени, поражение печени при системных заболеваниях соединительной ткани; – на надпеченочный: тромбоз печеночных вен (синдром Бадда–Киари). 97 В патогенезе развития портальной гипертензии имеют значения следующие факторы: 1) затрудненный отток крови из воротной вены приводит к развитию системной гиповолемии и активации механизмов задержки жидкости в организме: активация РААС, повышение выработки АДГ, периферический вазоспазм, снижение выработки натрий-уретического пептида. Активация указанных механизмов может приводить к развитию острой почечной недостаточности (гепаторенальный синдром, ГРС); 2) повышение давления в системе воротной вены сопровождается пропотеванием жидкости в третье пространство (брюшную полость) с развитием асцита. Как компенсаторная реакция развиваются портосистемные анастомозы между воротной веной и системами нижней и верхней полых вен; 3) выключение печени из обменных процессов сопровождается нарушением инактивации большого колическтва метаболитов: альдостерона, ангиотензина-II, эндотелина, гистамина, серотонина, оксида азота, простогландинов и др. Повышение концентрации этих веществ в крови способствует развитию региональных расстройств микроциркуляции в разных органах и тканях, что в свою очередь отражается на общей гемодинамике. В целом формируется гиперкинетический тип гемодинамики с пониженным системным АД. Причины формирования ЛГ при синдроме портальной гипертензии: – ограничение движения диафрагмы, сопровождающееся гиповентиляцией легких, которая приводит к вазоспазму и шунтированию крови в легких (рефлекс Эйлера–Лильестранда); – задержка жидкости в организме приводящая к повышению содержания крови в венозной системе. В результате увеличивается нагрузка объемом на правые отделы сердца; – печеночный гидроторакс в результате пропотевания асцитической жидкости через диафрагму и ателектазы в нижних долях легких при асците сопровождаются нарушением вентиляции; – нарушение метаболизма биологически активных веществ в печени. Увеличение содержания вазоспастических медиаторов способствует спазму артериол и прекапилляров в системе легочной артерии. Клинические проявления синдрома портальной гипертензии: – вздутие живота и чувство переполнения желудка, метеоризм; – периодические поносы без болей и лихорадки; – спленомегалия, асцит, отеки, олигурия; – наличие признаков портокавальных анастомозов; – желудочные и геморроидальные кровотечения; – спленомегалия, гиперспленизм; – признаки дыхательной недостаточности; 98 – признаки правожелудочковой недостаточности могут маскироваться клиникой портальной гипертензии и дыхательной недостаточности. Подозрение на ЛГ возникает при появлении выраженной одышки, цианоза, набуханием шейных вен, появлением характерных шумов при аускультации сердца, характерных изменений на ЭКГ. Эхокардиография, катетеризация сердца позволяют верифицировать ЛГ. Диагностика причин развития синдрома портальной гипертензии может потребовать применения многочисленных исследований: – ОАК, ОАМ, биохимическое исследование крови, исследование крови на маркеры вирусных гепатитов; – иммунологическое исследование крови; – ЭКГ, Эхо-КГ, УЗИ органов брюшной полости и сосудов, спирография; – ФГДС с исследованием биоптата слизистой; – рентгенография, КТ, ЯМР органов грудной клетки, брюшной полости; – биопсия кожно-мышечного лоскута, лимфоузлов, почек, печени; – исследование неврологического статуса, осмотр глазного дна; – сцинтиграфия печени; – контрастное исследование систем воротной, нижней и верхней полой вен. Специфическими методами для установления ЛГ являются: – рентгенография ОГК: выбухание ствола легочной артерии, расширение правых отделов сердца; – ЭКГ: признаки гипертрофии правых желудочка и предсердия; – катетеризация правых отделов сердца и прямая манометрия; – ангиопульмонография. Лечение должно быть этиологическим. Удаление асцитической жидкости и жидкости из плевральной полости при гидротораксе. При развитии ГРС усилия врача направлены на восстановление диуреза в сочетании с внутривенным введением белковых препаратов. Профилактика кровотечения из варикозных вен пищевода осуществляется применением бета-блокаторов (анаприллин 80 мг в сутки) в комбинации с пролонгированными нитратами (изосорбида мононитрат 40 мг в сутки). Если указанные мероприятия не приводят к устранению ЛГ, проводится ее лечение согласно указанным принципам. Прогноз ЛГ определяется течением основного заболевания. Легочная венозная гипертензия Легочная венозная гипертензия относится к посткапиллярной форме и развивается при нарушении оттока крови из легочных вен. Причинами венозной ЛГ являются: 1. Повышение диастолического давления в ЛЖ: – поражение аортального клапана; – артериальная гипертензия; 99 – поражение коронарных артерий; – кардиомиопатии; – аритмии; – повышение нагрузки на миокард (тиреотоксикоз); – гиперволемия. 2. Повышение давления в левом предсердии: – поражение митрального клапана; – миксома левого предсердия. 3. Повышение давления в легочных венах: – фиброзирующий медиастинит; – сдавливающий перикардит. Патогенез ЛГ при указанных поражениях легких следующий: – затруднение оттока из левых отделов сердца приводит к увеличению давления в легочных венах и капиллярах; – повышение давления в легочных венах приводит к спазму артериол малого круга (рефлекс Китаева); – увеличение сосудистого сопротивления и объема крови в малом круге приводит к повышению нагрузки на правый желудочек с постепенным развитием ЛГ. Клинические проявления зависят от основного заболевания. Характерны: одышка, тахикардия, акроцианоз, отеки, нарушение ритма сердца, гипертрофия и дилатация левых отделов сердца. Поражение правых отделов наступает значительно позже. Данная клиническая картина определяется как хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Диагностика основного заболевания, приведшего к развитию венозной легочной гипертензии, осуществляется с применением специфических методов, к которым относятся: – ЭКГ, холтеровское мониторирование, мониторирование АД; – нагрузочные и медикаментозные пробы; – рентгенография, КТ ОГК; – катетеризация камер сердца с манометрией давления в ЛА, давления заклинивания в легочных капиллярах; – коронарография; – ангиопульмонография; – сцинтиграфия миокарда. Лечение ХСН приводит к устранению (уменьшению) вторичной легочной венозной гипертензии. При этом следует отдавать предпочтение препаратам, снижающим давление в малом круге кровообращения (антагонисты кальция, антагонисты эндотелиновых рецепторов), не использовать бета-блокаторы с системным вазоспастическим действием. Также необходимо решить вопрос об использовании антикоагулянтной терапии. Основные принципы лечения ХСН: 100 – лечение основного заболевания (в том числе и хирургическое); – диетическое питание; – устранение отечного синдрома; – уменьшение пост- и преднагрузки на ЛЖ; – снижение активности симпатоадреналовой системы и защита миокарда; – повышение сократительной способности миокарда; – метаболическая терапия; – рациональный двигательный режим, реабилитация. При венозной ЛГ высока вероятность развития гемодинамического отека легких. Для этого состояния характерны: резко выраженная одышка, удушье, особенно в положении лежа, ортопноэ, кашель с пенистой мокротой, выраженные хрипы в легких, тахикардия, цианоз. При этом также развивается перегрузка правых отделов сердца. Лечение отека легких проводят по следующим принципам: – мониторинг жизненно важных функций; – оксигенотерапия, ингаляция пеногасителей; – введение гепарина; – купирование нарушений ритма (ЭИТ, медикаментозное); – купирование повышенного АД, снижение пост- и преднагрузки; – при низком АД: введение кардиотоников в сочетании с периферическими вазодилататорами («гемодинамические качели»). Прогноз легочной венозной гипертензии определяется течением основного заболевания, результатами его хирургического и медикаментозного лечения. Легочная гипертензия, связанная с расстройствами дыхательной системы и гипоксемией Развитие ЛГ осложняет течение следующих болезней легких: 1. Хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ): – хронический обструктивный бронхит; – бронхиальная астма; – бронхоэуктатическая болезнь; – эмфизема; – муковисцидоз. 2. Интерстициальные болезни легких: – идиопатический фиброзирующий альвеолит; – экзогенный аллергический альвеолит; – токсический фиброзирующий альвеолит; – саркоидоз; – идиопатический гемосидероз легких. 3. Заболевания, связанные с гиповентиляцией: – синдром сонных апноэ; 101 – нарушения нервно-мышечной передачи (миастения, последствия полиомиелита); – деформации грудной клетки (кифосколиоз); – употребление наркотических средств. 4. Длительное пребывание на большой высоте, дыхание воздухом с пониженным содержанием кислорода. Патогенез ЛГ при указанной патологии связан: – с альвеолярной гипоксией, провоцирующей спазм легочных сосудов (рефлекс Эйлера-Лильестранда); – повышением внутригрудного давления, что способствует сдавлению сосудов малого круга и повышению сосудистого сопротивления; – с редукцией сосудистого русла при длительно текущих воспалительно-дегенеративных процессах. При указанных заболеваниях ЛГ проявляется клиникой легочного сердца. Для постановки диагноза применяют: а) ОАК, ОАМ, БХ исследование крови, бактериологическое исследование мокроты; б) иммунологическое исследование крови, бронхиальных смывов; в) исследование функции внешнего дыхания с использованием медикаментозных проб; г) фибробронхоскопию, исследование промывных вод бронхов; д) ЭКГ, Эхо-КГ, УЗИ органов брюшной полости и сосудов; е) рентгенографию, КТ, ЯМР органов грудной клетки; ж) исследование газового и электролитного состава крови. Специфическими методами для установления ЛГ являются: а) рентгенография ОГК: выбухание ствола ЛА расширение правых отделов сердца; б) ЭКГ: признаки гипертрофии правых желудочка и предсердия; в) катетеризация правых отделов сердца и прямая манометрия; г) ангиопульмонография. Лечение строится на следующих принципах: I. Лечение основного заболевания, приведшего к развитию ЛГ. II. Кислородная терапия (гипоксия является существенным патогенетическим звеном и приводит к развитию дистрофии органов и тканей). III. Использование препаратов, понижающих давление в малом круге кровообращения (антагонисты Са, антагонисты рецепторов эндотелина, простагландинов, ингаляция оксида азота). IV. Антикоагулянтная терапия. V. Лечение диуретиками. VI. Использование сердечных гликозидов. 102 VII. Лечение вторичного эритроцитоза (прогноз определяется течением основного заболевания). Прогноз ЛГ, связанной с заболеваниями органов дыхания, определяется течением вызвавшего ее заболевания, результатами проводимого лечения. Легочная гипертензия, связанная с тромботическими пораже ниями сосудов легких Достаточно часто развитие ЛГ связано с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА). По данным литературы, ТЭЛА наблюдается у 3 % населения. У 38 % из них заканчивается летально. В клинической практике применяют следующую классификацию ТЭЛА (табл. 5): Таблица 5 Классификация ТЭЛА Форма ТЭЛА Тяжелая Среднетяжелая Легкая Уровень поражения Легочный ствол, главные ветви ЛА Долевые, сегментарные ветви Мелкие ветви Течение Молниеносное Острое Рецидивирующее Факторы риска, предрасполагающие к развитию венозных тромбозов и ТЭЛА: 1) длительный постельный режим, длительная иммобилизация; 2) ортопедические операции на нижних конечностях (протезирование тазобедренного, коленного суставов); 3) обширный передний Q-инфаркт; 4) застойная сердечная недостаточность; 5) мерцательная аритмия; 6) пороки клапанов сердца ревматической природы, протезы клапанов; 7) массивная диуретическая терапия; 8) полицитемия; 9) длительный прием гормональных контрацептивов; 10) системные заболевания соединительной ткани; 11) септический процесс; 12) антифосфолипидный синдром; 13) тромбофилические состояния; 14) избыточная масса тела, сахарный диабет, гиперлипидемия (метаболический синдром); 15) варикозное расширение вен нижних конечностей; 16) нефротический синдром; 17) злокачественные новообразования; 18) инсульты и травмы спинного мозга; 19) длительно (более 5 сут) находящийся катетер в центральной вене. 103 Патогенез ЛГ при ТЭЛА обусловлен: • уменьшением объема сосудистого русла; • спазмом прекапилляров вследствие высвобождения серотонина из тромбоцитов в тромбах, нарушение взаимодействия между эндотелиальными сосудосуживающими и сосудодилатирующими факторами; • шунтированием неоксигенированной крови; • бронхоспазмом в результате выделения медиаторов бронхоспазма; • развитием альвеолярной гипоксии и артериальной гипоксемии; • перегрузкой правых отделов сердца в результате возросшего сосудистого сопротивления; • снижением наполнения ЛЖ с падением сердечного выброса. Клиническая картина зависит от массивности ТЭЛА и проявляется как острым, так и хроническим легочным сердцем. Характерны следующие проявления: – болевой синдром: внезапная боль за грудиной разнообразного характера; – синдром дыхательной недостаточности: кашель, одышка, бронхоспазм; – синдром острой сосудистой недостаточности: артериальная гипотензия; – синдром легочного сердца: сердцебиение, набухание шейных вен, расширение правых границ сердца, усиление пульсации в эпигастральной области, повышение ЦВД, болезненное набухание печени, характерные изменения на ЭКГ; – церебральный синдром: общемозговые и очаговые проявления; – лихорадочный синдром; – легочно-плевральный синдром: инфаркт-пневмония. Диагностика 1. ЭКГ. В острой стадии (до 1 нед): – глубокие SI, QIII; – отклонения ЭОС вправо; – смещение переходной зоны к V4–6; – Р-pulmonale в II–III; – подъем ST кверху в III, V1–2 и смещение книзу в I, II, V5–6; – Т в III, V1–2 снижены или слабо отрицательны. В течение 3 мес. ЭКГ возвращается к норме. В дальнейшем при формировании хронического легочного сердца развиваются характерные ЭКГ-признаки. 2. Селективная ангиопульмонография является «золотым стандартом» в диагностике ТЭЛА. 3. Рентгенография ОГК: изменения правых отделов, инфаркт-пневмония. 4. Вентиляционно-перфузионное сканирование легких: дефект перфузии при ТЭЛА. 104 5. Ультразвуковая допплеровская флоуметрия периферических вен: диагностика венозных тромбов. 6. Рентгеноконтрастная флебография: диагностика венозных тромбов. Лечение ТЭЛА I. Догоспитальный этап: 1. Обезболивание: в/в НЛА (фентанил 0,005 %-ный 2 мл; дроперидол 0,25 %-ный 2 мл). 2. Введение гепарина в/в 15 000 ЕД. 3. Введение эуфиллина в/в 2,4 % 10 мл. 4. Инфузионная терапия: реополиглюкин 400 мл, изотонический р-р NaCl 400 мл. 5. В случае острой дыхательной недостаточности и остановки кровообращения — ИВЛ, реанимационные мероприятия. II. Стационарный этап: 1. Мониторинг жизненно важных функций организма. 2. Кислородотерапия. 3. Инфузионная терапия в сочетании с кардиотониками для предотвращения сосудистой недостаточности. 4. Тромболитическая терапия в первые 6 ч: в/в стрептокиназа 1 000 000– 1 500 000 ЕД в сочетании с 30 мг преднизолона. Клинические показания к тромболитической терапии: – шок; – острая правожелудочковая недостаточность; – выраженная легочная гипертензия; – повторные эпизоды тромбоэмболии. 5. Антикоагулянтная терапия проводится после тромболизиса или сразу (если тромболизис не проводился). Назначается гепарин в дозе 1000 ЕД/ч в течение 6–7 сут. За 5 сут до отмены гепарина назначают непрямые антикоагулянты (варфарин), лечение которыми продолжают 3 мес. под контролем МНО (рекомендуемые значения в пределах 2,0–3,0). Далее проводится терапия антиагрегантами (аспирин, дипиридамол, трентал). 6. Терапия, направленная на снижение давления в легочной артерии. 7. Хирургическое лечение: удаление тромботических масс. Профилактика ТЭЛА. Профилактические мероприятия разделяют на первичные и вторичные (у лиц, перенесших ТЭЛА). Вторичная профилактика ТЭЛА включает длительный прием варфарина или инъекции низкомолекулярных гепаринов, а также постановку кава-фильтра (по показаниям). Мероприятия по первичной профилактике ТЭЛА разрабатываются строго индивидуально для каждого пациента. Врачом осуществляется установление степени риска ТЭЛА (высокая, средняя, низкая) на основе анализа состояния 105 пациента, выявления факторов риска. Далее необходимо предпринять определенные усилия для устранения выявленных факторов риска. В случае невозможности полной их ликвидации осуществляется индивидуальный выбор метода профилактики ТЭЛА с учетом степени риска. С профилактической целью в настоящее время применяют: назначение прямых (низкомолекулярные гепарины), непрямых (варфарин) антикоагулянтов, антиагрегантов. Выбор метода диктуется клинической ситуацией. Так, например, у лиц молодого возраста без сопутствующей патологии и при наличии варикозно расширенных поверхностных вен голени риск ТЭЛА расценивается как низкий. При этом может быть эффективным бинтование конечности или хирургическое устранение дефекта. У лиц среднего возраста с метаболическим синдромом и предстоящим оперативным лечением, после которого последует длительный постельный режим, существует средний риск ТЭЛА. Методом выбора может явиться послеоперационная гепаринотерапия с переходом на прием антиагреганта. У лиц старших возрастных групп, перенесших нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, и имеющих мерцательную аритмию, риск ТЭЛА расценивается как высокий. Методом выбора служит длительная терапия варфарином с контролем МНО. Прогноз ТЭЛА зависит от массивности эмболии, сроков и качества оказанной помощи. После благополучно разрешившейся клинически ТЭЛА с течением времени развивается и прогрессирует повышение давления в легочной артерии. Это требует организации регулярного наблюдения за такими пациентами, своевременного подключения терапии, направленной на снижение давления в легочной артерии. Литература 1. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Ч. I. Классификация, анатомия, патофизиология / Т. А. Бутыралиев [и др.] // Кардиология. 2006. № 2. С. 74–82. 2. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Ч. II. Классификация, анатомия, патофизиология / Т. А. Бутыралиев [и др.] // Кардиология. 2006. № 3. С. 79–84. 3. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Ч. III. Классификация, анатомия, патофизиология / Т. А. Бутыралиев [и др.] // Кардиология. 2006. № 4. С. 64–70. 4. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Ч. IV. Классификация, анатомия, патофизиология / Т. А. Бутыралиев [и др.] // Кардиология. 2006. № 5. С. 77–88. 5. Гриппи, М. А. Патофизиология легких / М. А. Гриппи. М.: Бином. 1997. Гл. 12. С. 179–194. 6. Мартынюк, Т. В. Современные подходы к медикаментозному лечению легочной гипертензии / Т. В. Мартынюк, И. Д. Коносова, И. Е. Чазова. [Электрон. ресурс]. 2003. № 5. Режим доступа: http://consilium-medicum.соm. 7. Легочная гипертензия в детском и юношеском возрасте. Ч. 1, 2. [Электрон. ресурс] : статьи для врачей / Кафедра педиатрии факультета повышения квалификации специалистов Северного государственного медицинского университета; пер. с нем. Ю. М. Богданов // Monatsschr Kinderheilkd. 2003. № 151. Р. 424–441. Режим доступа: http://medafarm.ru. 8. Терапия : рук. для врачей / пер. с англ.; под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР Медицина. 1998. 106 7. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Повышение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с метаболическим синдромом (МС), а также высокая распространённость пациентов с артериальной гипертензией (АГ) при метаболическом синдроме, привлекает внимание кардиологов и терапевтов. Это обусловлено тем, что выделение метаболического синдрома имеет большое клиническое значение, т. к. он предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет (СД) типа 2 и атеросклероз, являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности. При этом остаются до настоящего времени нерешёнными вопросы точной оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных с метаболическим синдромом. При сочетании метаболического синдрома и ИБС смертность возрастает в 23 раза, при сочетании с АГ — в 2,5–3 раза, с СД типа 2 — в 4 раза больше, чем в популяции. Распространённость метаболического синдрома среди населения в Европе — 25–35 %; в США — 22 %. Частота встречаемости увеличивается с возрастом: 20–29 лет — 6,7 %; после 60 лет — 43,5 %. При этом у мужчин и у женщин наблюдается примерно одинаково — 23–24 %. При нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) метаболический синдром встречается у 50 %, при СД — у 80 % лиц. В 1988 г. G. Reaven высказал предположение, что основной причиной метаболического синдрома, определяющей развитие полиметаболических нарушений, АГ и сердечно-сосудистых осложнений, является инсулинорезистентность. На сегодняшний день наиболее отвечают клинической практике критерии МС экспертов Национального института здоровья США (ATP III, 2004): Абдоминальное ожирение + любые 2 фактора из нижеперечисленных: а) повышенный уровень триглицеридов ≥1,69 ммоль/л или проведение специфического лечения, направленного на это липидное нарушение; б) сниженный холестерин ЛПВП — меньше 1,04 ммоль/л для мужчин и 1,29 ммоль/л для женщин или проведение специфического лечения, направленного на это липидное нарушение; в) повышенное АД: систолическое ≥130 и диастолическое ≥85 мм рт. ст. или проведение лечения в связи с ранее диагностированной гипертонией; г) повышенный уровень глюкозы в плазме натощак более 5,6 ммоль/л или ранее диагностированный СД типа 2. Критериями абдоминального ожирения являются соотношение индексов объёма талии и объёма бёдер > 94 см у мужчин и > 80 см у женщин (европеоидов). 107 Патогенез Ведущими причинами развития МС рассматриваются инсулинорезистентность (ИР), абдоминальное ожирение и АГ. При этом каждая из этих причин может быть запускающим фактором. Нерешёнными остаются вопросы вклада наследственных и метаболических компонентов в развитие МС. Схема патогенеза МС, представленная G. M. Reaven в 1996 г. (рис. 1), объединяет все эти механизмы. ИР, по мнению большинства авторов, играет ведущую роль в патогенезе МС. Избыточная масса тела Резистентность к инсулину Повышенный уровень инсулина Метаболический синдром Артериальная гипертензия Гиперлипидемия Задержка натрия почками Повышенный симпатический тонус Повышенный сердечный выброс Вазоконстрикция Высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний Атеросклероз Рис. 1. Патогенез метаболического синдрома (G. M. Reaven and al., 1996) ИР — снижение действия инсулина, направленного на стимуляцию утилизации глюкозы тканями при нормальной концентрации инсулина. Нарушение действия инсулина на пострецепторном уровне в тканях-мишенях — печени, скелетных мышцах и жировой ткани — вызывает патофизические изменения, которые реализуются в развитии метаболического синдрома. Схема патофизиологических нарушений при ИР представлена на рисунке 2. Инсулинорезистентность периферических тканей Снижение утилизации глюкозы Нарушение толерантности к нагрузке глюкозой Гипергликемия - развитие ИНСД Рис. 2. Патофизиологические нарушения при метаболическом синдроме 108 Гиперинсулинемия блокирует инсулиновые рецепторы, в результате поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью, что усиливает ИР. С другой стороны, гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует перераспределению ожирения. Образуется порочный круг. Предполагается также, что абдоминальное ожирение сопровождается повышенным выделением биологически активных веществ. Адипоциты жировой ткани выделяют большое количество свободных жирных кислот, цитокины, резистин, адипонектин, лептин и др., которые в свою очередь приводят к развитию ИР. ИР и компенсаторная гиперинсулинемия посредством нескольких механизмов (повышение реабсорбции натрия, активация САС и усиление митотической активности) приводят к развитию АГ (рис. 3). Рис. 3. Механизмы развития артериальной гипертензии при метаболическом синдроме Вопрос о том, что же первично, АГ или МС, — один из нерешённых. Существуют исследования, показавшие, что длительное течение АГ приводит к развитию МС. ИР ассоциируется с атерогенной дислипидемией и провоспалительным состоянием. Некоторые данные свидетельствуют о том, что ИР и сопутствующая ГИ являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Взаимосвязь между инсулином и уровнем АД у больных АГ, связанной с ожирением, представлена на рисунке 4. 109 ОЖИРЕНИЕ Термогенез ПИЩА Инсулинорезистентность Активность симпатической нервной системы Вазоконстрикция Гиперинсулинемия Сердечный выброс Реабсорбция натрия Давление крови Рис. 4. Взаимосвязь между инсулином и уровнем АД у больных АГ, связанной с ожирением На каждые лишние 4,5 кг систолическое АД повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. Таким образом, при ИР развивается дисфункция эндотелия сосудов. При этом повышается секреция вазоконстрикторов (эндотелина, тромбоксана) и снижается секреция вазодилататоров (оксида азота (NO) и простациклина), что способствует развитию АГ. Воздействуя на гипоталамические ядра, ГИ приводит к повышению активации симпатической нервной системы и снижению активности парасимпатической нервной системы, что приводит к увеличению сердечного выброса, ЧСС, снижению вариабельности сердечного ритма. Это способствует повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). ГИ, воздействуя на гипоталамические ядра, вызывает нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, приводя к повышенной активации РААС. ГИ вызывает задержку натрия почками и гиперволемию. Инсулин, как митогенный фактор, вызывает усиление пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, сужая их просвет, что еще более повышает ОПСС. Адипоциты висцеральной жировой ткани при ожирении в избытке синтезируют ряд гормонально активных веществ: лептин, свободные жирные кислоты, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), инсулиноподобный фактор роста (ИФР), ингибитор активатора плазминогена (ИАП-1), ангиотензиноген, интерлейкины, простагландины, эстрогены. 110 Лептин-гормон продуцируется только адипоцитами висцеральной жировой ткани. В норме он регулирует чувство насыщения. Однако при МС, несмотря на повышенное его содержание в крови, утрачивается чувствительность к нему гипоталамических центров и развивается относительная лептинорезистентность. Лептин оказывает подобное инсулину влияние на СНС и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. При ИР снижается активность фибринолитической системы за счет повышенного содержания в крови ИАП-1, который усиленно вырабатывается в эндотелии, адипоцитах, печени, клетках мышечной ткани и высвобождается из тромбоцитов. Это создает предрасположенность к тромбозам и способствует ремоделированию сосудов и образованию атеросклеротических бляшек. Гипергликемия, ГИ, АГ, нарушения фибринолиза создают условия для раннего развития атеросклероза. По данным РКНПК МЗ РФ установлено, что характерными и постоянными признаками МС, лежащими в основе его развития, являются: – ИР; – гиперинсулинемия; – абдоминальное ожирение. К типичным, но не постоянным симптомам, дополняющим клиническую картину МС и патогенетически связанным с каждым из его основных признаков, относятся: – гипергликемия натощак; – НТГ; – дислипидемия; – гиперурикемия; – АГ. С целью облегчения работы врачей в амбулаторных условиях для диагностики МС были выделены следующие варианты клинического течения (сочетания метаболических нарушений): – абдоминальное ожирение (АО), НТГ и гиперлипидемия; – АО и гиперлипидемия без явных признаков нарушения углеводного обмена; – АО и НТГ без признаков гиперлипидемии; – АО и гипергликемия натощак без признаков нарушения липидного обмена; – АО без явных признаков нарушений как углеводного, так и липидного обмена. АГ может не выявляться на ранних стадиях МС, т. е. отсутствие АГ не исключает наличия у пациента с АО МС. К группе лиц с повышенным риском выявления МС относятся: 111 – пациенты с любыми проявлениями ИБС или других атеросклеротических заболеваний; – здоровые люди, у которых при любом профилактическом обследовании выявлена 1 из 3 комбинаций ранних проявлений метаболического синдрома или его латентная форма; – близкие родственники больных с ранними (у мужчин — до 55 лет, у женщин — до 65 лет) проявлениями атеросклеротических заболеваний; – возраст старше 40 лет для мужчин и старше 50 лет для женщин; – малоподвижный образ жизни; – курение; – патологические пищевые привычки; – низкий вес при рождении и/или медленный набор веса в 1-й год жизни; – наследственность (наличие АГ, ожирения, СД типа 2 у родственников). Обследование больных из группы риска на стадии доклинических проявлений должно включать: – выявление наследственной предрасположенности к ожирению, СД, ИБС, АГ; – социальный анамнез: особенности образа жизни, пищевые привычки; – антропометрические измерения: рост, вес, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ; – мониторинг артериального давления, ЭКГ-исследование; – определение биохимических показателей уровня триглицеридов, холестерина, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, апо-В плазмы; – определение глюкозы крови натощак; – определение инсулина крови натощак; – по показаниям проведение глюкозо-толерантного теста. Диагностика ИР проводится следующими методами: эугликемический гиперинсулинемический Клэмп-метод — «золотой стандарт»; HOMA-индекс. ИРИ МЕ × гликемия натощак ( ммоль / л ) мл ИР = . 22, 5 Нерешённым остаётся вопрос — насколько эффективно воздействие на ИР в отношении снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение ( ) Комплексная терапия МС включает модификацию каждого компонента МС. К терапии первой линии относится модификация образа жизни, направленная на снижение массы тела и увеличение физической активности. При сравнении эффективности методов лечения Европейское исследование, длившееся около 1 года, изучало влияние изменения пищевых привычек и повышение физической активности: – снижение массы тела на 4,2 кг (против 0,8 кг в контрольной группе); 112 – снижение систолического АД на 5 мм рт. ст. (против 3 мм рт. ст. в контрольной группе); – повышение ЛПВП на 2 мг/дл (против 1 мг/дл в контрольной группе); – снижение триглицеридов на 18 мг/дл (против 1 мг/дл в контрольной группе). Новые случаи СД типа 2 составляют 1 %, против 2–3 % в контрольной группе. Эффект от уменьшения массы тела на уровень АД был продемонстрирован в ряде крупных многоцентровых исследований (TOHP-I, TAIM, TOMHS). Уменьшение массы тела на 10 % приводит к снижению общей смертности на 10 %. Программа по уменьшению массы тела включает: 1. Немедикаментозные мероприятия: – диету; – обучение больных; – ведение дневника питания; – изменение пищевых привычек; – повышение физической активности. 2. Медикаментозные методы лечения: Правила питания: – снижение массы тела за счет уменьшения калорийности питания, рационализации состава потребляемой пищи, за счет увеличения расхода энергии при физической активации пациента; – снижение общего количества жира — ниже 27 % калорийности; на жиры должно приходиться не более 30 % от общей калорийности рациона, насыщенный животный жир заменять растительным; – на долю углеводов — не более 50 % калорийности пищи, они должны поступать в организм в составе растительных продуктов, имеющих большой процент нерастворимой и не всасывающейся в кишечнике клетчатки; – резкое ограничение простых сахаров и сахаросодержащих продуктов; – диета должна содержать не более 300 мг ХС в день и включать выводящую холестерин растворимую клетчатку зерновых продуктов и фруктов; – вклад белков в калорийность — примерно 20 %, в основном это белки растительного происхождения (бобовые), нежирных сортов мяса, птицы и любой рыбы; Физические нагрузки: – стандартные рекомендации — это минимум 30 мин (суммарно) физической активности умеренной интенсивности ежедневно; – начать физические упражнения и сохранить режим физической активности может помочь включение множества коротких (10–15 мин) периодов активности (быстрая ходьба); 113 – в свободное время следует избегать пассивного отдыха (просмотр телевизора, компьютерные игры), оптимальны систематические физические упражнения (быстрая ходьба, бег, прыжки, игра в гольф, командные виды спорта); – более длительные упражнения (например, 1 ч ежедневно) для снижения веса еще более эффективны. Ориентиром для назначения лекарственных препаратов, способствующих снижению массы тела, является индекс массы тела (ИМТ): – ИМТ > 30 кг/м2; – ИМТ > 27 кг/м2 в сочетании с АО, наследственной предрасположенностью к СД типа 2 и/или наличием факторов риска (дислипидемия, АГ и СД типа 2). Нерешённым является вопрос оптимальной стратегии снижения и поддержания веса и увеличения физической активности. Очень трудно сочетать эти два направления. Лечение НТГ Большинство пациентов с высокой гликемией натощак и НТГ вначале обращаются к терапевту с различными жалобами. При НТГ немедикаментозное лечение гипергликемии оказывается недостаточно эффективным в плане предотвращения СД и снижения риска сердечно-сосудистой смерти. Необходимо добавить к лечению медикаментозные препараты. Одним из которых является акарбоза (глюкобай), блокирующая α-глюкозидазу. Поступающие с пищей полисахариды под влиянием панкреатической α-амилазы расщепляются до олигосахаридов и дисахаридов. α-глюкозидаза является ферментом тонкой кишки, который расщепляет олигосахариды и дисахариды до молекулы глюкозы. Акарбоза — псевдосахарид, который поглощается α-глюкозидазным комплексом и блокирует его работу. Это приводит к тому, что на эпителии тонкой кишки практически не образуется глюкозы. В результате значительно снижается её поступление в кровь после еды. К настоящему времени проведено несколько многоцентровых клинических исследований, в которых применялись различные способы лечения НТГ. В исследовании DPP показано, что немедикаментозное лечение позволило снизить частоту ежегодного превращения НТГ в СД типа 2 на 5,4 %. В этом же исследовании установлено, что метформин (группа бигуанидов) снизил этот показатель на 7,8 %. Акарбоза в исследовании STOP-NIDDM позволила снизить эту трансформацию на 9 %. Однако наибольшее снижение риска развития СД типа 2 при НТГ было отмечено в исследовании TRIPOD, в котором сенситайзер троглитазон ежегодно снижал риск развития НТГ на 12,3 %. Учитывая, что на фоне лечения акарбозой могут возникнуть побочные эффекты (дискомфорт, боль в животе, метеоризм, понос), необходимо титрование дозы: на 1-й неделе лечения акарбоза назначается по 50 мг во время ужина 114 (с первым глотком пищи); со 2-й недели — по 50 мг во время обеда и ужина; с 3-й недели — по 50 мг 3 раза в день во время основных приёмов пищи, с первой ложкой или разжёвывая во время еды. Средняя терапевтическая доза акарбозы составляет 150 мг/сут, максимальная — 300 мг/сут в 3 приёма. Противопоказаниями к назначению акарбозы являются: заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания; дивертикулы, язвы, трещины и стенозы кишечника; лактация; повышенная чувствительность к акарбозе; повышенный уровень активности печёночных ферментов. В связи с этим, если при назначении акарбозы постпрандиальная гликемия нормализовалась, но уровень гликемии утром натощак превышает норму, в дополнение к акарбозе пациенту на ночь назначают 500 мг метформина. Механизмы действия метформина следующие: увеличивает чувствительность ткани к инсулину; тормозит всасывание глюкозы в тонком кишечнике; снижает окисление жирных кислот в адипоцитах; подавляет продукцию глюкозы печенью. В исследовании UKPDS показано, что метформин при ожирении на 39 % снижает риск инфаркта миокарда, на 36 % — риск смерти (от всех причин), на 42 % — риск смерти от СД. Гиполипидемическая терапия Назначается при неэффективности диетических мероприятий и уровне ХС ЛПНП более 3,25 ммоль/л. Цель терапии — достижение уровня ХС ЛПНП 2,6 ммоль/л и ХС ЛПВП более 1,15 ммоль/л. Поскольку уровень триглицеридов (ТГ) является независимым фактором риска ИБС, то рекомендуется назначать гиполипидемическую терапию больным с МС при уровне ТГ выше 2,3 ммоль/л. У лиц с наличием подтверждённого атеросклероза гиполипидемическую терапию рекомендуется начинать при уровне ТГ выше 1,75 ммоль/л. При сочетании гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии, что наблюдается у 80 % больных с МС, назначают статины, снижая уровень ХС на 20–40 %, снижают уровень ТГ на 18–20 % и повышают уровень ХС ЛПВП на 10–15 % (исследования 4S, LIPID, CARE). При выраженной гипертриглицеридемии препаратами выбора являются фибраты — снижают уровень ТГ на 20–40 % (исследование DAIS и VAHIT). Никотиновая кислота может применяться, когда требуется повышение уровня ХС ЛПВП, но в высоких дозах она может привести к росту концентрации глюкозы в крови. У больных с нарушением гликемии натощак, НТГ или СД типа 2 доза никотиновой кислоты должна быть не более 1–2 г в день. Нерешённым остаётся вопрос оценки значимости методов терапии атерогенной дислипидемии, кроме той, что направлена на снижение ХС ЛПНП (значимость коррекции других нарушений липидного обмена, помимо снижения ХС ЛПНП или других медикаментов помимо снижающих ХС ЛПНП). 115 Лечение артериальной гипертензии Гипотензивная терапия с достижением целевого уровня АД менее 140/90 мм рт. ст., а при наличии СД типа 2 — менее 130/80 мм рт. ст. является патогенетической при МС. Множество исследований с использованием широкого спектра антигипертензивных средств продемонстрировало, что эффективный контроль АД значительно снижает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [5]. Более того, строгий контроль АД у пациентов с диабетом даёт большее снижение макрососудистых осложнений, чем контроль глюкозы крови. Выбор антигипертензивных препаратов у больных с МС должен строиться с учётом патогенетических механизмов и особенности клинического течения, а также их влияния на липидный спектр, ИР, углеводный и пуриновый обмен [2]. Таблица Влияние антигипертензивных препаратов на липидный и углеводный обмены Класс препаратов Тиазидные диуретики Петлевые диуретики Индапамид Спиронолактон Неселективные β-адреноблокаторы Селективные β-адреноблокаторы Антагонисты кальция ИАПФ α1-адреноблокаторы Блокаторы АТ1-рецепторов Агонисты I1-имидазолиновых рецепторов ХС ХС ХС ЛПНП ЛПВП ТГ Чувстви- Толерантельность тность к к инсулину глюкозе Гликемия ⇑ ⇑ ⇔ ⇑ ⇓ ⇓ ⇑ ⇑ ⇔ ⇔ ⇑ ⇔ ⇔ ⇔ ⇑ ⇔ ⇑ ⇔ ⇔ ⇓ ⇔ ⇔ ⇓ ⇔ ⇑ ⇔ ⇔ ⇔ ⇔⇑ ⇓ ⇔ ⇓ ⇓ ⇑ ⇔ ⇔ ⇔ ⇔ ⇔⇓ ⇔⇓ ⇔⇑ ⇔⇓ ⇔⇓ ⇔⇑ ⇔ ⇔⇑ ⇔⇑ ⇔⇓ ⇔ ⇓ ⇔ ⇓ ⇔ ⇑ ⇔ ⇑ ⇑ ⇔⇑ ⇑ ⇑ ⇔⇓ ⇔⇓ ⇔ ⇔ ⇔ ⇔ ⇑ ⇔ ⇔ ⇓ ⇓ ⇑ ⇓ ⇑ ⇑ ⇔⇓ ⇔ «Идеальным» средством был бы препарат, сочетающий высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость и положительное влияние на метаболизм липидов и углеводов. Наиболее часто употребляемые для лечения АГ диуретики и β-блокаторы в больших дозах могут усиливать ИР и атерогенную дислипидемию. В исследованиях ABCD, UKPDS, CAPPS, FASET было показано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) обладают выраженным гипотензивным, нефро- и кардиопротективным эффектами при СД типа 2. 116 Благоприятное влияние ИАПФ у больных АГ при МС обосновано следующими положениями: – снижение ИР и улучшение гликемического контроля; – отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (FASET, ABCD, CAPPP, HOPE, UKPDS); – вазопротективное действие — регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротическое действие (SECURE-HOPE-substudy); – нефропротективное действие при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET, MICRO- HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT); – коррекция эндотелиальной дисфункции; – благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз, NO, простациклин, эндотелин, эндотелийзависимый фактор гиперполяризации, прокоагулянтный потенциал, тканевой активатор плазминогена, агрегацию тромбоцитов (TREND). Необходимость назначения ИАПФ при АГ и СД подтверждается и основными принципами антигипертензивной терапии, изложенными в рекомендациях Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов (2003 г.): – немедикаментозные мероприятия (снижение массы тела, ограничение употребления соли) независимо от исходного уровня АД должны проводиться всем пациентам; – для достижения целевых уровней АД (менее 130/80 мм рт. ст.) в большинстве случаев необходима комбинированная антигипертензивная терапия; – рекомендуется применять наиболее эффективные и хорошо переносимые антигипертензивные препараты, используя обычно их сочетания; – учитывая их ренопротективное действие, в комбинации для лечения пациентов с СД типа 1 должны присутствовать ИАПФ, у больных с СД типа 2 — АРА; – у пациентов с СД типа 2 и высоким нормальным АД (130–139/85– 89 мм рт. ст.) возможно достижение целевых уровней АД при монотерапии (в таких случаях лечение нужно начинать с ИАПФ или АРА); – наличие микроальбуминурии у пациентов с СД является показанием к началу антигипертензивной терапии независимо от уровня АД, при этом преимуществом должны пользоваться препараты, влияющие на РААС. Один из наиболее обсуждаемых на сегодняшний день вопросов — являются ли диабетогенными и антидиабетогенными эффекты антигипертензивных препаратов? Особое внимание с точки зрения «диабетогенного действия» привлекают β-блокаторы и тиазидные диуретики, с точки зрения «противодиабетогенного» — ИАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина АII (АРА) и антагонисты кальция. 117 В когортном исследовании ARIC (n = 13877) при анализе подгруппы больных с АГ (n = 3804) по сравнению с нелеченными больными, терапия β-адреноблокаторами приводила к увеличению новых случаев СД (ОР 1,28; 95 %, ДИ 1,04–1,57; р < 0,05), в то время как терапия тиазидными диуретиками (ОР 0,91; 95 %, ДИ 0,73–1,13) и антагонистами кальция (ОР 1,17; 95 %, ДИ 0,83–1,66) не сопровождалась достоверным увеличением его частоты. В исследовании САРРР в группе терапии на каптоприле, частота новых случаев диабета оказалась ниже на 21 %, чем в группе лечения диуретиком/ β-блокатором. При этом следует отметить, что диуретики были препаратами второй линии в ветви ИАПФ. В исследовании INSIGHT терапия, основанная на нифедипине, сопровождалась меньшей частотой новых случаев диабета, по сравнению с терапией, основанной на амилориде/гидрохлортиазиде. В исследовании ALLHAT СД развивался реже в группе лечения амлодипином и лизиноприлом по сравнению с терапией хлорталидоном. В недавно опубликованном исследовании ASCOT-BPLA (n = 19257, 41 месяц) была продемонстрирована на 30 % меньшая частота развития новых случаев СД при использовании терапии, основанной на амлодипине в комбинации с периндоприлом по сравнению с комбинацией атенолол и бендофлуметиазид. В этой связи интерес для лечения АГ у больных с МС представляет новый комбинированный препарат, появившийся на фармацевтическом рынке Республики Беларусь — «Экватор» (производства АО «Гедеон Рихтер»), в состав которого входят 10 мг лизиноприла и 5 мг амлодипина. Достоинствами такой комбинации являются: – взаимно потенцирующий эффект; – эффективность как у больных с высокорениновыми, так и с низкорениновыми формами АГ; – ИАПФ подавляют активность РААС и САС, активация которой снижает эффективность АКК; – отрицательный баланс натрия, вызываемый АКК, усиливает антигипертензивную эффективность ИАПФ; – исчезает или значительно уменьшается отек голеней, вызываемый АКК; – уменьшается частота сухого кашля, вызываемого ИАПФ; – усиливается нефропротективное действие, в первую очередь у больных с диабетической нефропатией; – метаболически нейтральны и ИАПФ и АКК. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные рандомизированных контрольных исследований подтверждают сведения о различной эффективности антигипертензивных препаратов в отношении развития СД. Наи118 Кол-во больных, % большая частота новых случаев СД отмечается при применении β-адреноблокаторов (атенолола). Современные международные руководства по АГ не выделяют МС (в том числе с наличием или без нарушения функции почек) в качестве специального показания для предпочтения или отказа от того или иного класса антигипертензивных препаратов. В качестве относительного противопоказания для назначения β-адреноблокаторов выделяют нарушенную толерантность к глюкозе. Важным является и приверженность больных к тем или иным гипотензивным препаратам. И здесь (рис. 5) мы видим, что наиболее привержены больные к приему иАПФ и комбинированных препаратов. Время лечения, мес. Рис. 5. Эффективность применения препаратов при лечении артериальной гипертензии Таким образом, грамотно подобранная гипотензивная терапия помимо основного действия нередко улучшает показатели липидного и углеводного обмена и повышает чувствительность тканей к инсулину. Эффективность лечения зависит от знания врачом механизмов действия лекарственных препаратов и патогенеза МС. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Литература Котовская, Ю. В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии / Ю. В. Котовская // Сердце. 2005. Т. 4. № 5. С. 239–246. Мамырбаева, К. М. Артериальная гипертензия и метаболический синдром / К. М. Мамырбаева, В. Б. Мычка, И. Е. Чазова // Consilium Medicum. 2004. № 5. С. 28–31. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка // Consilium Medicum. 2002. № 11. С. 45–49. Чазова, И. Е. Основные принципы диагностики и лечения метаболического синдрома / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка // Сердце. 2005. Т. 4. № 5. С. 232–236. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. 2000. V. 356. P. 1955–1964. Insulin resistance in essentional hypertension / E. Ferrantini [et al.]. // N. Engl. J. Med. 1987. V. 317. P. 370–377. Wilson, P. W. F. HDL-cholesterol and coronary artery disease: a Framingham update on their interrelations. // Can. J. Cardiol. 1994. 10. 5B-9B. 119 8. ОСТЕОАРТРОЗ: ПАТОГЕНЕЗ, ФАКТОРЫ РИСКА, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ Определение Остеоартроз — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц. Эпидемиология Остеоартроз (ОА) встречается в популяции в 10–20 % случаев и относится к наиболее распространенным заболеваниям населения всех стран мира. Рост числа больных ОА отмечается с увеличением возраста: в 50 лет у каждого второго имеют место проявления ОА, в 70 лет и более клинические и/или рентгенологические признаки выявляют у 80–90 % людей. Отмечают половую и возрастную детерминированность заболевания: для ОА коленных суставов — болеют преимущественно женщины старше 50–55 лет; ОА тазобедренных суставов (односторонний коксартроз) встречается часто у мужчин до 50 лет, после 70 лет двусторонний коксартроз — у женщин; ОА шейного отдела позвоночника — у мужчин моложе 55 лет; ОА межфаланговых суставов — у женщин старше 50 лет. Отмечают характерную локализацию и частоту при первичном ОА (табл.1). Таблица 1 Характерная локализация первичного остеоартроза Частота, % женщины мужчины 68 76,8 50,3 27,0 41,6 47,7 24,2 18,1 12,8 7,7 Сустав Коленные суставы Межфаланговые суставы кистей Позвоночник Мелкие суставы стопы Тазобедренные суставы Классификация Остеоартроз наряду с другими заболеваниями суставов относится к XIII классу Международной классификации болезней — 10. Класс XIII Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (M00-M99) M00-M25 Артропaтии M00-M03 Инфекционные артропaтии M05-M14 Воспалительные полиартропaтии M15-M19 Артрозы 120 M20-M25 Другие поражения суставов В клинической классификации остеоартроза выделяют две основные формы — первичный (идиопатический) и вторичный, развивающийся на фоне различных заболеваний. I. Первичный (генуинный, идиопатический): А. Локализованный (<3 суставов): 1. Суставы кистей. 2. Суставы стоп. 3. Коленные суставы. 4. Тазобедренные суставы. 5. Позвоночник. 6. Другие суставы. Б. Генерализованный (3 и более суставов): 1. С поражением дистальных и проксимальных межфаланговых суставов. 2. С поражением крупных суставов. 3. Эрозивный. II. Вторичный: А. Посттравматический. Б. Врожденные, приобретенные или эндемические заболевания (болезнь Пертеса, синдром гипермобильности и др.). В. Метаболические болезни: 1. Охроноз. 2. Гемохроматоз. 3. Болезнь Вильсона. 4. Болезнь Гоше. Г. Эндокринопатии: 1. Акромегалия. 2. Гиперпаратиреоз. 3. Сахарный диабет. 4. Гипотиреоз. Д. Болезнь отложения кальция (фосфат кальция, гидроксиапатит). Е. Нейропатии (болезнь Шарко). Ж. Другие заболевания (аваскулярный некроз, ревматоидный артрит, болезнь Педжета и др.). Факторы риска К основным факторам риска ОА относятся генетические, приобретенные и внешнесредовые факторы. Генетические факторы — женский пол, дефекты гена коллагена типа II (синдром Стиклера), врожденные заболевания костей и суставов: варусное и вальгусное положение коленного сустава (сочетаются с 4-кратным увеличением прогрессирования поражения медиальных, латеральных составляющих ко121 ленного сустава и феморо-пателлярного), врожденная дислокация бедра, дисплазия вертлужной впадины, сколиоз, кифоз, гиперлордоз, плоскостопие, гипермобильность суставов. Наследственный фактор играет роль в возникновении двух типов артроза: первичного генерализованного ОА (болезнь Келлгрена) и узелкового полиостеоартроза. Установлено, что один ген кластера ИЛ-1 на хромосоме 2q13 или более влияет на предрасположенность к ОА коленных суставов. Идентифицированы 2 локуса, связанные с ОА — COL 9А3 связан с развитием ОА коленных суставов и COL 2A1 — с развитием коксартроза. Приобретенные факторы — пожилой возраст, избыточный вес (у мужчин и женщин с индексом массы тела 30–35 кг/м2 в 4 раза возрастает частота развития ОА коленных суставов по сравнению с людьми с нормальным индексом массы тела. Каждые 5 кг лишней массы тела обладают 40 %-ным риском развития ОА коленных суставов), дефицит эстрогенов в постменопаузе у женщин, приобретенные заболевания костей и суставов, операции на суставах. Факторы внешней среды — переохлаждение, нарушение экологического равновесия, действие химических токсинов, избыточная нагрузка на суставы: механическая перегрузка на здоровый хрящ, физиологическая относительная перегрузка, при которой происходит изменение структуры и трофики хряща; перегрузка хряща вследствие неравномерного распределения нагрузки на всей поверхности хряща; травмы суставов и др. Патологическая анатомия и гистология сустава Строение сустава В суставах различают следующие образования: суставные поверхности, суставной хрящ (гиалиновый или стекловидный), покрывающий суставные поверхности; суставная капсула, образованная плотноволокнистой соединительной тканью, окружающая в виде замкнутого чехла сочленяющиеся концы костей и, не переходя на суставные поверхности, продолжающаяся в надкостницу этих костей. Суставная капсула имеет толстую наружную волокнистую фиброзную мембрану и внутреннюю тонкую синовиальную мембрану, выделяющую в полость сустава синовиальную жидкость. Суставная полость представляет собой щелевидное пространство между суставными поверхностями сочленяющихся костей, замкнутое со всех сторон суставной сумкой. Помимо четырех основных образований, имеются связки, внесуставные и внутрисуставные, в некоторых суставах имеются суставные диски и суставные мениски. Суставной хрящ, ткань белого цвета с блестящей, очень гладкой поверхностью, состоит из плотной соединительной ткани, в которой отмечают преобладание межклеточного вещества (матрикса) над клеточным компонентом. Матрикс содержит две основные молекулы — протеогликаны и коллаген, состоящий в основном из коллагена II типа, обеспечивающего сопротивление растяжению. 122 К наиболее активным функционально клеткам соединительной ткани хряща относятся хондроциты. Они продуцируют углеводно-белковые комплексы основного вещества (протеогликаны, гликозаминогликаны), участвуют в образовании волокнистых структур (эластин, коллаген), регулируют метаболизм и структурную стабильность волокнистых элементов соединительной ткани, осуществляют эпителиально-мезенхимальное взаимодействие, пространственную структуру соединительной ткани. Рост хондроцитов и продукция ими волокон соединительной ткани регулируются факторами, секретируемыми макрофагами (интерлейкины, простагландины, компоненты комплемента, лизоцим, интерфероны и др.). Хрящ лишен сосудов и его обновление хондроцитами поддерживается при активном обмене с внутрисуставной синовиальной жидкостью. Синовиальная жидкость (диализат плазмы крови с высоким содержанием гиалуроновой кислоты и отсутствием фибриногена) содержит все необходимые компоненты, в том числе, обеспечивающие местный гомеостазис клеточные элементы — широкий спектр мононуклеарных лейкоцитов. В физиологических условиях в 1 мл синовиальной жидкости содержится до 200 мононуклеарных лейкоцитов, при воспалении их количество может возрастать на несколько порядков, при этом состав лейкоцитов изменяется. Протеогликаны (несульфатированные и сульфатированные) — это комплекс белка и гликозамингликанов (ГАГ), представленных несколькими фракциями (гиалуроновая кислота, гепарин, кератансульфат и др.), функциональное значение которых обусловлено свойствами ГАГ, содержащихся в них, а также взаимодействием последних с волокнистыми структурами. От состава и пространственной структуры протеогликанов зависят механические свойства соединительной ткани, прочность, упругость. Значительное влияние на синтез протеогликанов оказывают гормоны: соматотропин, тироксин, глюкокортикостероиды, инсулин. В синтезе протеогликанов участвуют также витамины (А, Д, С), интерлейкин-1, ростовые факторы, макро- и микроэлементы. Основным компонентом коллагенового волокна являются цепи коллагеновых белков, соединенных между собой с помощью ГАГ и гликопротеидов. Коллаген относится к активно обновляющимся белкам. Его метаболизм, биосинтез и катаболизм зависят от типа ткани, возраста, условий питания. В зрелом организме эти процессы находятся в динамическом равновесии и контролируются хондроцитами. Функциональные способности хряща, способность выдерживать значительное давление, равномерное распределение нагрузки, а также восстановление ткани после нагрузки, обеспечивают ГАГ, ограничивающие содержание воды, а также протеогликаны и коллаген II типа. Хрящ выдерживает высокие статические и динамические нагрузки благодаря организованной структуре 123 матрикса, в частности высокой концентрации протеогликанов. С их потерей прочность хряща снижается, создаются предпосылки для его повреждения. Анатомические изменения суставов при остеоартрозе ОА развивается в результате механических и биологических воздействий, которые дестабилизируют в суставном хряще и субхондральной кости нормальные взаимоотношения между деградацией и синтезом хондроцитами компонентов матрикса. Наблюдаются нарушения нормального обмена хрящевой ткани с преобладанием катаболических процессов над анаболическими. Характерным признаком деструкции хряща является уменьшение концентрации ГАГ, в результате которого сопротивление межклеточного вещества к физическому воздействию снижается, поверхность хряща становится чувствительной к повреждению. На ранних стадиях ОА незначительное снижение содержания ГАГ восполняет повышение функциональной активности хондроцитов. Однако при прогрессировании заболевания содержание ГАГ не нормализуется полностью, поскольку пролиферация хондроцитов не полноценна. Хондроцит быстро реагирует на изменения матрикса, в результате происходит синтез не фибриллярного коллагена и не свойственных хрящевой ткани протеогликанов. Биомеханические свойства межклеточного вещества утрачиваются, происходит разволокнение и расщепление матрикса. Хрящ становится мутным, сухим, разрыхленным, с глубокими эрозиями, распространяющимися до кости, утрачиваются основные его свойства — амортизатора давления на подлежащую ткань. В участках, воспринимающих давление, поверхность, лишенная хряща, под влиянием постоянного трения отшлифовывается, появляются «желобообразные вмятины». В субхондральных отделах отмечаются явления лакунарной резорбции и новообразования кости, в зонах костных «вмятин» развивается остеосклероз. В более глубоких отделах эпифизов преобладает остеопороз с образованием кист, окруженных поясом склерозированной ткани. Кривизна суставных поверхностей изменяется, появляются разрастания костно-хрящевых образований (остеофиты) по краям сустава, которые не несут физической нагрузки и приводят к деформации суставов. Следствием воспалительных изменений мягких тканей становится диффузное разрастание фиброзной ткани в субсиновиальном слое, в капсуле сустава, толщина которой увеличивается. Развивается гипотрофия прилежащих к суставам мышц вследствие хронического болевого синдрома, ограничивающего двигательную активность больных ОА. Для целости хряща и сохранения его функции необходимо, чтобы происходил постоянный синтез ГАГ, протеогликанов и коллагена в объеме, равном 124 количеству теряемого. Однако при ОА преобладают катаболизм, деградация компонентов матрикса, а синтетическая активность оказывается не достаточной. Деградация экстрацеллюлярного матрикса происходит под влиянием эндопептидаз, нейтральных металлопротеиназ (ММР) — стромелизина, желатиназы, коллагеназы. Увеличение синтеза ММР в пораженном хряще, вероятно, генетически обусловленное, находится под контролем цитокинов, освобождаемых из синовиальной мембраны. Цитокины, интерлейкин-1 (ИЛ), синтезируемый хондроцитами, и фактор некроза опухоли альфа (ФНО) стимулируют катаболизм матрикса и ингибируют синтез его молекул. Поражение хряща при ОА — процесс активный в связи со способностью хондроцитов на определенном этапе развития болезни продуцировать провоспалительные компоненты: циклоогсигеназу-2 (ЦОГ-2), простагландины, ММР, а также ИЛ-6. Взаимодействия цитокинов, ферментов, продуктов распада матрикса приводит к уменьшению содержания протеогликанов в хряще, нарушению архитектоники матрикса, появлению микротрещин и надрывов хряща. Деградацию межклеточного вещества хряща стимулируют освобождаемые мононуклеарами синовиальной жидкости провоспалительные ММР, цитокины (ИЛ-1,ФНО), ЦОГ-2, другие структуры. Мигрирующие в места повреждений мононуклеары становятся основой воспалительных инфильтратов с развитием хондрита, они являются «поставщиками» провоспалительных цитокинов, однако последние могут секретироваться при ОА хондроцитами. Эти процессы могут усиливаться при прорастании в хрящ элементов микроциркуляторного русла. В воспалительный процесс вовлекается синовиальная оболочка и субхондральные кости. На этом этапе возможно появление боли, поскольку хрящ не иннервируется, боль — признак вовлечения в патологический процесс периартикулярных тканей. Причинами боли при ОА могут быть также синовит, трабекулярные микропереломы, давление на обнаженную субхондральную кость, формирование остеофитов, повышение внутрикостного давления в связи с венозным застоем, спазм близлежащих мышц, дегенеративные изменения связок. Влияние гормонов на хрящ Несмотря на то, что поступление гормонов к хондроцитам ограничено их диффузией через матрикс, гормональные влияния вносят существенный вклад в регуляцию роста и развитие хрящевой ткани. Доказано, что хондроциты имеют специфические рецепторы к тироксину, инсулину, глюкокортикоидам, соматотропину, эстрадиолу, тестостерону. Отмечено, что глюкокортикостероиды оказывают угнетающее действие на активность хондроцитов, выработку коллагена и протеогликанов, они тормозят процессы гликолиза, основного пути энергетического обмена в хряще. 125 Гипогликемия неблагоприятно влияет на регенерацию хряща, инсулин в эксперименте стимулирует синтез сульфатированных протеогликанов и коллагена. Гормон роста оказывает стимулирующее влияние на пролиферацию хрящевых клеток и продуцирование матрикса. Предполагают, что соматотропный гормон регулирует процессы синтеза стержневых белков, но с возрастом реакция хряща на соматотропный гормон ослабевает. Гормоны щитовидной железы регулируют синтез и дифференцировку хондроцитов в условиях низкого парциального давления. Установлено, что рецепторы к эстрогенам существуют в тканях сустава: синовиоцитах, хондроцитах, фибробластах, синовиальном эпителии, стенках сосудов сустава, суставной строме. Половые гормоны по-разному действуют на этапах развития хряща. В момент его роста тестостерон оказывает стимулирующее действие, эстрогены — угнетающее. Эффекты гормонов матриксом хряща модифицируются. Гистопатология хряща Выделяют степени изменений в хряще при гистологическом исследовании (табл. 2). Таблица 2 Классификация степени поражения хряща OARSI, 2000 г. Степень (ключевое отличие) 0 — поверхность интактна, хрящ не изменен 1 — поверхность интактна 2 — нарушение поверхности Степень (ключевое отличие) 3 — вертикальные фиссуры 4 — эрозии 5 — обнажение подлежащей кости Градация Нет Критерии оценки Интактный здоровый хрящ Клетки интактны Гибель клеток Матрикс: поверхностная зона интактна, отек и/или разволокнение Клетки: пролиферация (кластеры), гипертрофия Разволокнение через поИзменения 1 степени + нарушения верхностную зону целостности поверхностной зоны ± Дефекты поверхности с по- уменьшение матрикса в верхней 1/3 терей матрикса в поверхно- хряща (средняя зона) ± нарушение ориентации клеточных колон стной зоне Окончание табл. 2 Градация Простые фиссуры Разветвленные/ сложные фиссуры Отслоение поверхностной зоны Дефекты средней зоны Подлежащая кость интактна 126 Критерии оценки Степень 2 ± уменьшение матрикса в нижних 2/3 хряща (глубокая зона) ± новообразование коллагеновых волокон Потеря матрикса хряща, формирование кист в матриксе Поверхностью является склерозированная кость или репаративная Степень (ключевое отличие) 6 — деформация Градация Критерии оценки Репаративная поверхностная реакция кости Краевые остеофиты Краевые и центральные остеофиты ткань, включая фиброхрящ Ремоделирование кости. Нарушение контура суставной поверхности Микропереломы и репаративные явления Предложена классификация поражения хряща при ОА по стадиям (табл. 3). Таблица 3 Классификация стадии поражения хряща OARSI, 2000 г. Стадия 0 1 2 3 4 Площадь вовлечения, % (поверхность, зона, объем) Нет признаков <10 10–25 25–50 >50 Субхондральная кость также вносит свой вклад в развитие и прогрессирование ОА за счет снижения опорной функции и в связи с альтерацией хряща, связанной с нарушением функции остеобластов и остеокластов, которые могут продуцировать щелочную фосфатазу, остеокальцин, систему IGF1, а также ИЛ-6 и т. д., и изменять соотношение плазминоген/активатор плазмин, что может ассоциироваться с прогрессированием ОА. Немаловажное значение в развитии синовита, осложняющего течение ОА коленных суставов, имеет проникновение кристаллов гидроксиапатитов из неполноценной субхондральной кости. Патогенез К основным факторам патогенеза относятся следующие: − нарушение обмена хондроцитов и матрикса суставного хряща: недостаточный синтез протеогликанов хондроцитами, количественное и качественное нарушение протеогликановых агрегатов; − нарушение структуры коллагена с уменьшением его устойчивости к механическим нагрузкам: активация коллагеназы, фосфолипазы А2; − синтез провоспалительных цитокинов, под действием которых хондроциты синтезируют матриксные протеиназы, вызывающие деградацию коллагена и протеогликанов хряща; − гиперэкспрессия ЦОГ-2, индуцирующей синтез простагландинов, участвующих в развитии воспаления; 127 − гиперэкспрессия индуцируемой формы синтетазы оксида азота, регу- лирующей образование оксида азота, оказывающего токсическое действие на хрящ; − нарушение синтеза инсулиноподобного фактора роста — 1 (анаболический медиатор); − нарушение синтеза трансформирующего фактора роста (анаболический медиатор); − нарушение кровообращения в суставных тканях (синовиальной оболочке, субхондральной кисти); − синовит. Отмечают возможность патогенетической роли снижения плотности костной массы в инициации ОА за счет неэффективности протективной роли костей в отношении защиты хряща, его более быстрой перегрузки и деградации. Немаловажное значение имеет и мышечная слабость, например, слабость квадрицепса, которой отводится роль фактора риска развития ОА коленного сустава. Обнаружено доказательство прогрессивного развития проприцептивного дефекта у больных с ОА коленного сустава на стороне пораженного и на стороне непораженного сустава. Клинические признаки Основные клинические проявления ОА включают боль, утреннюю скованность, локальную боль при пальпации, тугоподвижность в суставе. Болевой синдром имеет разные механизмы развития и носит неоднородный характер (тип) при поражении кости (остеофиты, микроинфаркты, увеличение давления в субхондральной кости и костномозговом канале), суставов (воспаление синовиальной оболочки и растяжение капсулы сустава), околосуставных тканей (повреждение связок, мышечный спазм, бурсит), психоэмоциональных факторах. Механический тип боли — боль возникает под влиянием дневной физической нагрузки и ослабевает за период ночного отдыха. Возникновение боли связано со снижением амортизационных способностей хряща и костных подхрящевых структур. Непрерывные тупые ночные боли — появляются в первой половине ночи, развиваются в результате венозного стаза в субхондральной спонгиозной части кости и повышения внутрикостного давления. «Стартовые» боли — возникают после периодов покоя, проходят после двигательной активности. Обусловлены трением суставных поверхностей, на которых оседает детрит (фрагменты хрящевой и костной деструкции). Постоянные боли — обусловлены рефлекторным спазмом прилежащих мышц, развитием реактивного синовита. 128 Утренняя скованность — чувство «вязкости геля» в пораженном суставе до 30 мин. Крепитация в суставах, треск, хруст, скрип — возникают при движении вследствие нарушения конгруентности суставных поверхностей, ограничения подвижности в суставе или блокады «суставной мышью». Боль при пальпации — в местах прикрепления сухожилий к суставным сумкам. При развитии синовита, помимо боли в покое и при движении в области сустава, характерны утренняя скованность, припухлость сустава, локальное повышение кожной температуры. Увеличение объема суставов происходит за счет пролиферативных изменений (остеофиты) или вследствие отека околосуставных тканей. Начало заболевания незаметное, первые симптомы неотчетливы и обычно не служат причиной обращения больного к врачу, определить давность заболевания при опросе больного трудно. В начале появляется хруст в суставах при движении, небольшие периодические боли после длительной физической нагрузки, проходящие в покое. Боль появляется в одном или нескольких несимметричных суставах, позвоночнике, исключение составляют суставы кисти. Известны три основные локализации первичного ОА: коленный сустав, тазобедренный сустав, мелкие суставы кистей, включая дистальные межфаланговые и I запястно-пястный суставы, а также редкая локализация в I плюснефаланговом суставе — hallux rigidus (характеризуется ограничением тыльного сгибания I пальца стопы без его вальгусного отклонения). Наиболее значимыми и инвалидизирующими формами ОА являются коксартроз и гонартроз. Коксартроз Тазобедренный сустав выполняет важнейшую физиологическую функцию эффективного движения, его особенность состоит в создании правильной осанки человека, естественно, в сочетании с функцией позвоночника. Нарушение взаимоотношений нормальных составляющих структур тазобедренного сустава может привести к патологическим изменениям. В норме угол между головкой бедренной кости и шейкой составляет 125–140°, при уменьшении его до 100° развивается coxa vara, при увеличении до 170° — coxa valga, приводящие к значительной патологии. Развитие коксартроза сопровождается болями механического характера в области тазобедренного сустава и прихрамыванием. Боль может локализоваться в ягодице, паху, по передней поверхности бедра, иррадиировать в коленный сустав или поясничную область. Боли в положении лежа на больной стороне свидетельствуют о развитии бурсита большого вертела. В начале болезни боли носят периодический характер, возникая при выраженном или длительном перенатяжении, по мере прогрессирования приобре129 тают постоянный характер, не исчезая в покое. Отмечают симптом «блокады» сустава (заклинивание при малейшем движении). При обследовании пальпаторно определяют болезненность вокруг сустава, в паху, в области большого вертела, в случае бурсита такового, при длительном течении заболевания происходит атрофия мышц бедра. Конечность принимает вынужденное положение — небольшое сгибание в тазобедренном суставе с нарушением ротации и отведения. В результате возникает компенсаторный поясничный лордоз, наклон таза в сторону пораженного сустава и сколиоз. Происходит сдавление бедренного, седалищного и запирательного нерва, появляются боли в спине, нарушение походки — прихрамывание, затем укорочение конечности и хромота. При двустороннем поражении у больных коксартрозом формируется «утиная походка». Выделяют три анатомические модели развития ОА тазобедренных суставов (рис. 1). Верхнебоковая модель наиболее частая (60 % и более всех случаев ОА тазобедренных суставов), в этом случае максимальная зона поражения локализуется по верхнему полюсу головки бедра, ближе к латеральному краю вертлужной впадины. Реже встречается (≈25 %) медиальная локализация, основной полюс поражения при которой нижняя часть — головки бедра и соответственно медиальный край вертлужной впадины. Верхнебоковой (~60 %; М > Ж) Медиальной зоны (~25 %; Ж > М) Концентрический (~15 %; Ж > М) Рис. 1. Распределение остеоартроза При этих анатомических моделях обычно наблюдаются очаговая локализация фибрилляции хряща и сужение щели при рентгенологическом исследовании. Редко (≈15 %) наблюдается концентрический тип ОА тазобедренных суставов, при котором поражется вся головка бедра и, соответственно, развивается более обширная зона фибриллярных изменений суставного хряща. Анатомические модели ОА тазобедренных суставов различаются скоростью прогрессирования. Для концентрического типа характерно доброкачественное течение, при верхнебоковом и медиальном типах развиваются подвыви130 хи в латеральную и медиальную стороны соответственно, а также остеонекрозы, а при медиальном типе — протрузия вертлужной впадины. ОА развивается с одинаковой частотой у мужчин и женщин, но у женщин протекает гораздо тяжелей. Отмечено, что если коксартроз развивается в возрасте до 40 лет, то это обычно связано с дисплазией сустава (врожденная дисплазия вертлужной впадины). Согласно критериям Американской коллегии ревматологов (АРА), для диагностики коксартроза необходимо наличие боли в тазобедренном суставе и двух признаков из трех нижеприведенных: 1) СОЭ < 20 мм в час; 2) рентгенологические признаки остеофитов головки тазобедренной кости или вертлужной впадины; 3) рентгенологические признаки сужения суставной щели в верхнем, аксиальном и/или медиальном отделах. При распознавании ОА тазобедренных суставов полезны классификационные критерии Американского ревматологического колледжа (R. Altman и соавт., 1991), в соответствии с которыми диагностическое значение имеют следующие признаки: I. Клинические: 1. Боль в тазобедренном суставе. 2. а) внутренняя ротация менее 15°; б) СОЭ < 45 мм/ч или сгибание в тазобедренном суставе менее 115° или альтернативно. 3. а) внутренняя ротация менее 15°; б) боль при внутренней ротации; в) утренняя скованность менее 60 мин; г) возраст старше 50 лет. II. Клинические и рентгенологические: 1. Боль в тазобедренном суставе. 2. СОЭ менее 20 мм/ч. 3. Рентгенологические — остеофиты (головка бедренной кости или вертлужная впадина). 4. Рентгенологические — сужение суставной щели (верхнелатерально и/или медиально). Гонартроз Коленный сустав состоит из 3 компонентов: феморопателлярного (надколеннико-бедренной), медиального и латерального (большеберцовые мыщелки). Особенностью коленного сустава являются медиальный и латеральный мениски, обеспечивающие конгруэнтность сустава. Особую опорную устойчивость суставу придает наличие мощных боковых (большеберцовой и малоберцовой) связок и двух внутренних — передней и задней крестообразных. 131 Гонартрозом часто страдают женщины, имеющие ожирение и нарушение кровообращения в нижних конечностях. Гонартроз диагностируется в случае боли механического типа, возникающей при ходьбе и при спуске или подъеме по лестнице, длительном стоянии. Появляется ощущение «подкашивания» ног. Боли локализуются в передней или внутренней части сустава и иррадиируют в голень, усиливаются при сгибании. Боль по задней поверхности колена свидетельствует о развитии кисты Бейкера. При объективном исследовании могут быть обнаружены болезненные точки в местах прикрепления сухожилий к суставным сумкам, формирование остеофитов, приводящих к дефигурации суставных краев, крепитация и потрескивание в суставе при движении, ограничение при пассивном движении и боль, «тугоподвижность». Обнаруживают девиацию коленного сустава, за счет ослабления боковых связок появляется нестабильность сустава при латеральных движениях в суставе или симптом «выдвижноРис. 2. Патологические изменения, характерные го ящика». Из других признадля гонартроза ков прогрессирования болезни обычно обращают внимание на нарастающие функциональные ограничения в подвижности вплоть до неполного сгибания и разгибания пораженного сустава, ощущение ненадежности и нестабильности (рис. 2). ОА коленного сустава встречается часто в виде нескольких вариантов заболевания: бедренно-надколенникового сочленения, медиальной и латеральной части бедренно-большеберцового сустава. У большинства пациентов наблюдается поражение медиального бедренно-большеберцового сустава, которое считают первичным, поскольку в норме именно эта часть сустава испытывает наибольшую нагрузку. Быстрое прогрессирование заболевания наблюдается у больных, имеющих избыточный вес, ортопедические аномалии в виде genu varum, genu valgum, плоскостопие, частые эпизоды вторичного синовита. В диагностике гонартроза используют критерии M. Leuquene (1980): − ограничение подвижности и/или болезненность при пассивном сгибании коленного сустава (сгибание в норме не менее 135°, разгибание — 0°); 132 − сужение щели бедренно-большеберцового или бедренно-надколенни- кового сустава; − остеофиты и/или субхондральный склероз, субхондральные кисты. При наличии трех признаков и в случае исключения ишемического некроза кости, болезни Педжета, хондрокальциноза, гемохроматоза, охроноза, гемофилии, артритов, сустава Шарко, пигментного виллезонодулярного синовита, хондроматоза устанавливается диагноз ОА. В 1991 г. предложены классификационные критерии ОА R. Altman и соавт.: Клинические — боль и крепитация, утренняя скованность менее 30 мин, возраст более 38 лет; или крепитация, утренняя скованность менее 30 мин, костные разрастания; или отсутствие крепитации, костные разрастания. Рентгенологические, клинические и лабораторные — боль и остеофиты; или синовиальная жидкость, характерная для ОА (или возраст более 40 лет), утренняя скованность более 30 мин, крепитация. Остеоартроз суставов кистей Наиболее доброкачественной формой первичного ОА является узелковый ОА кистей, при котором болевой синдром встречается редко. Больные, преимущественно женщины, обращаются за медицинской помощью вследствие возникающего косметического недостатка. Остеоартроз дистальных межфаланговых суставов может протекать как самостоятельное заболевание либо в сочетании с другими формами артроза. При поражении дистальных межфаланговых суставов кисти, определяют плотные, величиной с горошину, иногда болезненные при пальпации, множественные образования, узелки Гебердена, обусловленные костными краевыми остеофитами. Узелки Гебердена встречаются у каждого пятого больного ОА, преимущественно у женщин в период менопаузы. Чаще всего узелки Гебердена множественные, в начале заболевания они появляются на I и III пальце. В период формирования узелков больные отмечают жжение, покалывание, эти симптомы исчезают после образования узелков. Узелки располагаются на тыльно-боковой поверхности суставов с каждой стороны. Размеры узелков не больше горошины, они образованы костными остеофитами и плотные на ощупь. При длительном течении заболевания узелки могут охватывать весь сустав в виде кольца. В области проксимальных межфаланговых суставов по боковой поверхности сустава локализуются узелки Бушара, также возникающие при появлении костных разрастаний. Развитие узелков приводит к деформации пальцев, изменению ногтей, отмечается умеренное ограничение подвижности в пораженных суставах, с латеральной гипермобильностью при пассивных движениях (рис. 3). 133 Течение ОА дистальных межфаланговых суставов часто осложняется реактивным синовитом. Реактивный синовит сопровождается иногда появлением пузырьков со студенистым содержимым и сопровождается сильными пульсирующими болями, которые уменьшаются после их вскрытия. ОА проксимальных межфаланговых суставов кистей, узелки Бушара встречаются у половины больных с узелками Гебердена. Они отличаются от узелков Гебердена локализацией на боковой поверхности сустава. Развитие узелков Бушара приводит к веретенообразной деформации пальцев и ограничению объема движений. Рис. 3. Изменения суставов кисти при остеоартрозе: узелки Гебердена в области проксимальных межфаланговых суставов, узелки Бушара в области дистальных межфаланговых суставов, веретенообразная форма пальцев Классификационные критерии остеоартроза кистей (R. D. Althman и соавт., 1991): 1) боль продолжительная или скованность; 2) костные разрастания 2 и более суставов из 10 оцениваемых ∗; 3) менее 2 припухших пястно-фаланговых суставов; 4) а) костные разрастания, включающие 2 и более дистальных межфаланговых суставов*; б) или деформация одного или более суставов из 10 оцениваемых ∗∗. Полиостеоартроз ∗ 2 и 4а. 2-й и 3-й дистальные межфаланговые суставы могут приниматься в двух критериях: ∗∗ 2-й и 3-й дистальные межфаланговые суставы; 2-й и 3-й проксимальные межфаланговые суставы; 1-й запястно-пястный сустав обеих кистей. 134 Множественное поражение суставов «полиостеоартроз» или «артрозная болезнь», болезнь Келлгрена часто имеет семейный характер и более характерна для женщин в период менопаузы. В случае небольшой функциональной нагрузки болезнь протекает латентно, при относительной перегрузке суставов развивается клиника полиостеоартроза. Наряду с проявлениями поражения периферических суставов развиваются признаки поражения межпозвоночных дисков и сухожилий в месте прикрепления их к кости. Часто определяют симметричное поражение коленных, тазобедренных, дистальных межфаланговых суставов. Редко обнаруживают клинические признаки поражения голеностопных и других суставов кисти и стоп, однако рентгенологические проявления, характерные для артроза, выявляют и в этих суставах. Диагностика Диагностика ОА осуществляется на основании особенностей клинических признаков, где ведущим рассматривают механический тип болевых реакций сустава, связанный с физической нагрузкой на него, рентгенологических проявлениях, результатах лабораторных исследований синовиальной жидкости. При ранней стадии артроза рентгенологическими признаками ОА являются неравномерное сужение суставной щели, уплотнение пограничной суставной пластинки (субхондральный остеосклероз), заострение краев суставных поверхностей (начальные остеофиты), кистовидная перестройка костной ткани (субхондральные кисты). Поздняя стадия артроза характеризуется краевыми остеофитами различной степени выраженности, изменением формы суставных поверхностей, подвывихами в суставе. Могут быть выявлены «суставные мыши» и оссифицированные участки суставной капсулы. Рентгенологическая диагностика коксартроза Точность оценки ширины суставной щели в тазобедренных суставах определяют 3 фактора: позиция больного, поворот конечности и правильная центрация рентгеновского луча при рентгенографии сустава. Практическое значение имеют проекции рентгенологического исследования тазобедренных суставов, предложенные в 1987 г. (А. Н. Кишковский): − прямая задняя обзорная рентгенография таза с внутренней ротацией стоп под 20° — стандартное рентгенологическое исследование тазобедренных суставов и наиболее часто используемая проекция (рис. 4); − рентгенография тазобедренного сустава в боковой проекции с отведением и без отведения бедра — дополнительный метод исследования тазобедренного сустава для отображения передней и задней поверхности головки бедренной кости; 135 − прицельная рентгенография тазобедренных суставов в собственно бо- ковой проекции применяется для выявления подвывиха бедренной головки вперед или назад. Различают четыре рентгенологических стадии ОА тазобедренных суставов. Стадия 1: − незначительное сужение суставной щели в верхнемедиальном отделе сустава; − появление заострений или небольших остеофитов на верхних краях суставных поверхностей бедренных головок и/или в области наружных краев крыш вертлужных впадин; − точечные кальцификаты в мягких тканях в области наружных краев крыш вертлужных впадин (зачаток остеофитов); − заострение краев ямки бедренной головки в области прикрепления круглой связки бедренной головки. Стадия 2: 1 − сужение суставной щели (менее чем на /3 от нормальной ширины суставов). В норме ширина суставной щели тазобедренного сустава составляет 4 мм. Ширину суставной щели определяют в наиболее суженном участке сустава (чаще это верхнемедиальные отделы, реже верхнелатеральные отделы тазобедренного сустава); − небольшие (1–2 мм) и различные по форме (чаще линейные и заостренные) остеофиты на краях суставной поверхности и ямки бедренной головки, в области наружного края крыши вертлужной впадины; − слабовыраженный субхондральный остеосклероз (на этой стадии может не определяться). Стадия 3: 2 − значительное сужение суставной щели (до /3 от нормальной ширины сустава; − формирование различной формы и размеров остеофитов на краях суставных поверхностей вертлужной впадины, бедренной головки, со временем она приобретает грибовидную форму; в средней части вертлужной впадины возможно формирование клиновидного остеофита, который может обусловить латеральное смещение бедренной головки; − углубление вертлужной впадины, что может быть связано с увеличением размеров остеофитов или развитием протрузии вертлужной впадины на фоне остеопороза и истончения костей, составляющих дно вертлужной впадины; − умеренный или выраженный субхондральный остеосклероз, определяемый в первую очередь в области крыши вертлужной впадины, затем в верхнем отделе бедренной головки; − появление мелких кистовидных просветлений костной ткани в наиболее нагруженных участках суставных поверхностей бедренной головки и /или в 136 субхондральном отделе крыши вертлужной впадины, уплощения и нечеткости на отдельных участках суставной поверхности бедренной головки. Стадия 4: − резкое сужение суставной щели (более чем на 2/3 от нормальной ширины сустава). На фоне выраженного субхондрального остеосклероза, который может занимать большую часть бедренной головки и тела подвздошной кости, суставная щель может местами или на значительном протяжении не прослеживаться; − уменьшение в объеме и уплощение суставной поверхности бедренной головки на фоне выраженной кистовидной перестройки костной ткани, чередующейся с участками субхондрального остеосклероза. Кистовидные просветления костной ткани единичные или множественные, размерами до 1–1,5 см в диаметре, возникают в субхондральном отделе тела подвздошной кости или в верхнем отделе, в зоне наибольшей механической нагрузки на суставную поверхность бедренной головки; − крупные остеофиты различной формы и размеров на краях суставных поверхностей; − уплотнение костной ткани и укорочение шейки бедренной кости. На фоне околосуставного остеопороза и кистовидной перестройки костной структуры могут выявляться компрессионные эрозии — провал (коллапс) субхондральной части губчатой кости, что приводит к инвагинации суставной поверхности внутрь эпифиза. Эти изменения обнаруживаются в суставах, подверженных большим мышечным нагрузкам и движениям. Наиболее характерным местом компрессионных эрозий является тазобедренный сустав, а именно суставная поверхность головки бедренной кости. Деструктивные изменения в тазобедренном суставе захватывают суставную поверхность не только бедренной головки, но и крыши, и дна вертлужной впадины, что приводит к формированию типичных для артрита деформаций суставов с развитием протрузии вертлужной впадины и с подвывихами в суставах, чаще кверху и медиально. В отдельных случаях деформации суставов могут быть связаны непосредственно с костной или хрящевой деструкцией, что можно видеть при протрузии вертлужной впадины. Бедренная головка может значительно уменьшиться в размерах или быть полностью разрушена (лизирована). 137 Рис. 4. Рентгенограмма больного ОА тазобедренного сустава Рентгенологическая диагностика гонартроза При рентгенологическом исследовании можно выявить признаки гонартроза на ранней стадии заболевания. Сустав необходимо исследовать в трех проекциях: фронтальной, боковой и аксиальной для оценки медиального, латерального, феморопателлярного и феморотибиального отделов сустава. На рентгеновском снимке коленного сустава в боковой проекции кроме собственно феморопателлярного сустава оценивается высота стояния надколенника и состояние мест прикрепления четырехглавой мышцы бедра к верхнему полюсу надколенника и собственной связки надколенника к большеберцовой кости. Низкое стояние надколенника определяется в случае нарушений функционирования разгибательного аппарата коленного сустава и может быть причиной болевых ощущений. Высокое стояние надколенника часто выявляется при нарушениях разгибательного аппарата коленного сустава, дисплазиях феморопателлярного сочленения, избыточной подвижности надколенника. На аксиальном снимке коленного сустава оценивается состояние щелей латерального и медиального отделов феморопателлярного сочленения, костные составляющие, правильность положения надколенника по отношению к межмыщелковой ямке бедренной кости, а также проводится ряд измерений для выявления дисплазии этого сочленения. Для выявления сужения щели коленного сустава (точнее, щелей, т. к. в коленном суставе принято выделять три сочленения, которые могут поражаться при остеоартрозе изолированно: наружный и внутренний отделы бедреннобольшеберцового сочленения и бедренно-надколенниковое сочленение) очень важны стандартные условия проведения рентгенографии. 138 Снимок коленных суставов в переднезадней проекции должен выполняться в положении пациента стоя с целью снизжения частоты ошибочных суждений (рис. 5). Рис. 5. Рентгенограмма коленного сустава одного и того же больного гонартрозом, выполненная в положении лежа (слева) и в положении стоя (справа) Вопрос о том, имеется или нет сужение рентгеновской щели коленного сустава, не всегда прост. Для его решения (в отношении бедренно-большеберцового сочленения) широко используются критерии S. Ahlbak, 1968 г.: 1. Различия ширины щели в положении пациента лежа и стоя. 2. Различия ширины щели (не менее чем в 2 раза) между правым и левым отделами одного бедренно-большеберцового сочленения или между одноименными отделами в разных суставах. 3. Сужение щели на 3 мм и менее. Уменьшение объема суставного хряща (и, соответственно, сужение щели сустава на рентгенограмме) само по себе не является патогномоничным признаком ОА. Подобное происходит и при других самых различных заболеваниях суставов: ревматоидном артрите, инфекционных, микрокристаллических артритах и т. д. Поэтому сужение суставной щели рассматривается как диагностический признак остеоартроза только при одновременном выявлении других характерных рентгенологических симптомов: остеофитов, склероза подлежащей кости и субхондральных кист. Предложены критерии I. Kellgren и I. Lawrence для оценки степени тяжести ОА коленных суставов при рентгенологическом исследовании (K. Brandt, 2000) (табл. 4). 139 Таблица 4 Критерии степени тяжести остеоартроза коленных суставов по результатам рентгенологического исследования Стадия 0 I II III IV Тяжесть Не определяется Сомнительная Минимальная Умеренная Тяжелая Рентгенологический признак Не выявляется Мелкие остеофиты, сомнительная значимость Очевидные остеофиты, суставная щель не изменена Умеренное уменьшение суставной щели Суставная щель значительно сужена, склероз субхондральной кости Остеофиты становятся видны на рентгенограмме при ОА обычно раньше других изменений, однако их специфичность невелика. Остеофиты могут быть признаком патологии и отражать процесс физиологического старения скелета. Частота обнаружения остеофитов закономерно увеличивается с возрастом, особенно после 50 лет. Диагностическую ценность имеют только краевые остеофиты, а изолированная пролиферация костной ткани в области межмыщелковых бугорков большеберцовой кости с их утолщением и заострением диагностического значения не имеет. Остеофиты следует отличать от энтезофитов — оссификации мест прикрепления к костям связок, сухожилий и капсулы сустава. Энтезофиты не имеют значения в диагностике гонартроза, хотя могут быть источником боли. Их частота так же, как и частота остеофитов, закономерно увеличивается по мере старения. В области коленного сустава энтезофиты чаще всего развиваются в области надколенника, в местах прикрепления четырехглавой мышцы и собственной связки. В случае 0–1-й рентгенологической стадии боли в коленном суставе определяются у 20 % женщин и 25 % мужчин, при 3–4-й стадии — у 80 % женщин и 60 % мужчин. Рентгенологическая диагностика остеоартроза проксимальных и дистальных межфаланговых суставов Рентгенография кистей проводится в прямой проекции. Начальные проявления ОА диагностируют при наличии небольших заострений краев или остеофитов с нерезким субхондральным остеосклерозом, мелких субхондрально расположенных кистах при нормальной или незначительно суженной суставной щели. В мягких тканях в области боковых краев суставных поверхностей кости могут определяться мелкие кальцификаты. В случае значительных изменений определяют умеренно выраженные или крупные остеофиты, деформацию краев суставных поверхностей, сужение суставных щелей, остеосклероз — узелки Гебердена и Бушара (рис. 6). 140 Рис. 6. Рентгенограмма суставов кисти при выраженном остеоартрозе Могут выявляться кисты со склеротическим ободком, краевые дефекты суставных поверхностей, при этом костные выступы с одной стороны могут вклиниваться в выступы другой. Краевые дефекты обычно окружены зоной остеосклероза Исследование синовиальной жидкости При анализе синовиальной жидкости отмечается снижение ее прозрачности, нормальная вязкость, хороший муциновый сгусток, отсутствие кристаллов, количество клеток нормальное или слегка увеличено, не более 5000 клеток/мм3, при наличии синовита — количество нейтрофилов не должно превышать 50 %. При морфологическом исследовании биопсированной синовиальной оболочки наблюдается ее фиброзно-жировое перерождение без пролиферации покровных клеток, очаги слабой степени выраженной лимфоидной инфильтрации. Другие методы диагностики Исследование суставов проводится методами компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, сцинтиграфии, ультрасонографии, артроскопии, денситометрии субхондральных участков кости. Магнитно-резонансная томография (МРТ) относится к одному из самых «молодых» и информативных методов исследования опорно-двигательного аппарата. С помощью МРТ можно оценить толщину, объем суставного хряща, степень его потери, а также визуализировать изменения во внутри- и периартикулярных структурах и субхондральной кости. Методом МРТ определяют кортикальный и губчатый слои кости, гиалиновый и фиброзный суставной хрящ, синовиальную оболочку, мышцы и связки, минимальный объем жидкости в полости сустава, зоны отека костномозгового вещества. По классификации, основанной на результатах МРТ, выделяют 4 стадии поражения суставного хряща при ОА: 1 — повышение гидратации хряща (повышение интенсивности сигнала); 2 — фибрилляция хряща или фокальная по141 теря менее 50 % толщины хряща; 3 — появление эрозий с фокальной потерей более 50 %, но менее 100 % хряща; 4 — глубокие эрозии с обнажением субхондральной кости. Для ранней диагностики патологических изменений в суставах может быть использована сцинтиграфия скелета с радиоактивным пирофосфатом технеция. В случае развития реактивного синовита отмечается гиперфиксация с диффузным распределением радионуклида. В участках эпифизов костей в зонах ишемии обеднение кровотока на сцинтиграммах определяется в виде снижения накопления радиофармпрепарата, в местах усиленного кровоснабжения, что соответствует участкам перестройки кости, накопление его равномерно повышено. Венозный стаз и повышенное давление в костномозговом канале, выявляемые методом флебограбии, сочетаются с аномально высоким поглощением радиофармпрепарата. При коксартрозе распределение радионуклида неравномерное: повышенное накопление отмечается в зонах усиленной нагрузки, в основном в кистозных стенках и остеофитах, а также в зонах образования новой кости. С помощью ультрасонографии, оценивают толщину хряща и синовиальной оболочки, выявляют эрозии в хряще и кисты в субхондральной костной ткани, определяют количество жидкости в суставных заворотах. Артроскопию выполняют с целью выяснения причин артроза, для диагностики повреждения внутрисуставных структур, а также для определения состояния суставного хряща и синовиальной оболочки на ранних стадиях артроза. При артроскопии артрозного сустава синовиальная оболочка выглядит бледнокрасной, гиперемия и отечность менее выражены, чем при синовите. Синовиальные гипертрофические складки имеют специфическую мелкоразволокненную форму. Нередко в жидкости в поле зрения в виде взвеси определяются разные по размеру хондромные тельца и фибринные нити. Видны различные степени изменения суставных хрящей: от легкой шероховатости в ранних стадиях, до глубоких эрозий и отслоения хряща в поздних стадиях. Лечение Основной целью лечения ОА является уменьшение патологических симптомов с помощью нефармакологических (немедикаментозные), фармакологических, инвазивных методов. К задачам лечения относят: обучение пациентов основам знаний об ОА и методам его лечения; уменьшение болевого синдрома; улучшение функции пораженного сустава; предотвращение или замедление прогрессирования заболевания и его осложнений. Немедикаментозные методы К немедикаментозным методам лечения относится применение образовательных программ, которые помогают управлять болевыми ощущениями и 142 усиливать действие лекарственных средств. Обучение пациентов и их родственников навыкам ежедневных тренировок умеренно уменьшает болевой синдром и улучшает функцию суставов. Режим и физическая активность также относятся к способам снижения интенсивности боли и сохранения функциональной активности суставов. К важным моментам в лечении ОА относится механическая разгрузка сустава. Следует рекомендовать больному ОА поддерживать нормальную массу тела, исключить длительные статические нагрузки, ношение тяжестей. На начальных стадиях заболевания полезны занятия плаванием, езда на велосипеде. Лечебной физкультурой (ЛФК) рекомендуют заниматься в положении лежа или сидя, при максимальном снижении нагрузки весом на суставы. Упражнения, преимущественно плавные, выполняют в случае отсутствия боли. Объем движений увеличивают постепенно. Применяют специальные приспособления в виде повязок или наколенников, фиксирующих колено в вальгусном положении, используют ортопедические стельки при гонартрозе. Ортезы и шинирование 1-го запястно-пястного сустава применяют для устранения подвывихов в случае поражения сустава кисти. Рекомендуют ходить с тростью, костылем в руке противоположной пораженной нижней конечности, при выраженных изменениях вследствие коксартроза и гонартроза. Физиотерапевтические методы лечения в виде тепла или холода оказывают обезболивающее действие. Медикаментозное лечение Отсутствие методов ранней клинической диагностики начальных изменений в хряще при ОА затрудняет назначение эффективных средств. Медикаментозные средства применяют при появлении клинических и рентгенологических симптомов болезни. В настоящее время в фармакологическом лечении ОА существуют два направления: быстрое уменьшение болевого синдрома и воспалительных изменений в суставах; замедление деградации компонентов хряща и прогрессирования болезни. Симптоматические средства быстрого действия. Первое направление в лечении ОА осуществляется с помощью симптоматических средств быстрого действия, включающих анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС) для внутрисуставного введения при гонартрозе и явлениями вторичного синовита. Применение системных фармакологических средств при обострении заболевания с целью купирования острой боли начинают с простых анальгетиков. Парацетамол относится к препаратам первой линии и в суточной дозе 2,0–4,0 г 143 может быть эффективен у больных с умеренными не постоянными болями и отсутствием признаков воспаления. Механизм действия парацетамола до конца не ясен, известно, что препарат влияет на центральную нервную систему через ингибицию синтеза простагландина Е2, не оказывая влияния на синтез простагландинов в периферических тканях. Парацетамол блокирует преимущественно циклооксигеназу-3 (ЦОГ), локализующуюся в клетках коры головного мозга, что лежит в основе его центрального механизма жаропонижающего и анальгетического действия. Недавние исследования показали, что парацетамол в высоких дозах (4,0 г/сут и более) не отличается от нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) по риску развития осложнений со стороны желудочнокишечного тракта, а также достоверно увеличивает риск развития артериальной гипертензии (АГ). К тому же применение парацетамола увеличивает риск возникновения агранулоцитоза, тромбоцитопении, анемии, поражения почек в виде интерстициального гломерулонефрита, асептической пиурии с развитием почечной недостаточности. Доказана безопасность применения парацетамола в дозе 2,0 г/сут в течение двух лет. С целью купирования болевого синдрома в случае неэффективности парацетамола, применяемого в течение 4 недель, а также при наличии воспаления, используют препараты второй линии — НПВП. Анальгетические свойства НПВП основаны на их способности блокировать образование простагландинов, за счет подавления активности ЦОГ-2, играющих важную роль в развитии гипервозбудимости и гиперчувствительности ноцицепторов. Купирование боли осуществляется вследствие ограничения поступления ноцицептивной импульсации из зоны воспаления в центральную нервную систему и подавления синтеза медиаторов воспаления, а также активации антиноцицептивной системы. Нестероидные противовоспалительные препараты различаются по степени выраженности противовоспалительного, анальгетического эффекта, индивидуальной чувствительности и переносимости пациентами. Клиническое применение НПВП рекомендуют осуществлять, руководствуясь следующими принципами: − начинать лечение с наименее токсичных препаратов, производных пропионовой кислоты; − титровать дозу препарата; − оценивать эффективность лечения через 1–2 недели; − подбирать индивидуально НПВП; − назначать препарат в соответствии с суточным ритмом боли и особенностями его фармакокинетики; − учитывать лекарственные взаимодействия и сопутствующую патологию; 144 − учитывать повреждающее действие на суставной хрящ, доказанное для индометацина и салицилата натрия. Напротив, установлено, что мелоксикам и нимесулид увеличивают синтез компонентов суставного хряща и предотвращают апоптоз хондроцитов; − нецелесообразно комбинировать НПВП из разных групп. Дозы НПВП, применяемые при ОА, обычно ниже, чем при ревматоидном артрите и других воспалительных заболеваниях суставов. Препараты рекомендуют принимать не постоянно, а в период усиления боли. Для достижения анальгезирующего эффекта НПВП сочетают с миорелаксантами и средствами, влияющими на нейропатический и психогенный компоненты боли. По механизму действия все НПВП делят на препараты, подавляющие синтез обеих изоформ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен и др.) и селективно подавляющие синтез ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, коксибы). ЦОГ-1 регулирует нормальные клеточные процессы и стимулируется гормонами или факторами роста. ЦОГ-1 экспрессируется на большинстве тканей организма и в различной степени ингибируется всеми НПВП, поэтому многие побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта объясняются именно этой ингибицией. Подавление ЦОГ-1 приводит к развитию повреждения тех органов, функция тканей которых регулируется простагландинами: развиваются повреждения желудочно-кишечного тракта (гастропатия, энтеропатия, колонопатия — эрозии, язвы, перфорации, кровотечения), печени, почек (повреждение интерстиция почек), сосудистой стенки; ухудшается микроциркуляция сосудистого русла; подавляется агрегация тромбоцитов. У 50 % больных развитие НПВПгастропатии не сопровождается симптомами и своевременно не распознается. Частота возникновения неблагоприятных явлений со стороны органов желудочно-кишечного тракта при приеме большинства неселективных НПВП достигает 30 %, а госпитализация пациентов пожилого возраста с ОА в результате развития пептической язвы в 4 раза выше по сравнению с лицами той же возрастной группы, не принимающими НПВП. Низкий риск развития побочных эффектов в виде поражения желудочнокишечного тракта наблюдают при использовании диклофенака, ибупрофена, ацеклофенака, высокий риск — у индометацина, пироксикама, кеторолака. Пациенты с высоким гастроинтестинальным риском должны принимать гастропротективные препараты или использовать селективные ингибиторы ЦОГ-2. К нежелательным эффектам некоторых неселективных НПВП при длительном применении относится неблагоприятное воздействие на суставной хрящ, обусловленное угнетением синтеза простагландинов, пролиферации хондроцитов, способствующее усилению процессов деградации хряща. В зависимости от влияния на хрящевую ткань НПВП разделили на три группы: 145 1) ингибирующие — индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид; 2) нейтральные — пироксикам, набуметон; 3) стимулирующие — тенидап, ацеклофенак. При назначении неселективных НПВП предпочтительно выбирать препараты короткого действия, быстро всасывающиеся и быстро выводящиеся, совместимые с другими часто применяемыми лекарственными средствами (кардиологическими, гипогликемическими, мочегонными и др.). Препаратами выбора являются ибупрофен по 400 мг 2–3 раза в сутки, ретардированная его форма — по 600 мг 2 раза в сутки; диклофенак натрия — до 75 мг в сутки или ретардированная форма — 100 мг 1 раз в сутки. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 назначают больным, имеющим факторы риска развития НПВП-гастропатии. К основным факторам риска развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта относятся следующие: − наличие язвенных осложнений в анамнезе; − возраст более 65 лет; − необходимость длительного приема НПВП в высоких дозах,; − одновременный прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск развития осложнений — глюкокортикостероидов, антикоагулянтов и др.; − наличие тяжелых сопутствующих заболеваний; − курение; − употребление алкоголя. Применение ингибиторов ЦОГ-2 ассоциируется со снижением частоты развития язвенного поражения ЖКТ по сравнению с неселективными НПВП. Однако при длительном приеме высоких доз специфических ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб) возникает риск развития кардиоваскулярных осложнений, ограничивающий широкое использование препаратов. Основное значение в профилактике НПВП-гастропатий имеет рациональное применение НПВП с учетом индивидуальных особенностей пациента, клинической ситуации, фармакологических свойств препаратов и, особенно, наличия факторов риска развития. Положения, касающиеся влияния H.pylori на развитие НПВП-гастропатий, были сформулированы в Маастрихтском соглашении: «НПВП и H.pylori являются независимыми факторами риска развития пептической язвы и кровотечения, связанного с ней. Эрадикация H.pylori не достаточна для предотвращения рецидива язвенного кровотечения у лиц, принимающих НПВП с высоким риском. Она не улучшает заживление пептической язвы у пациентов, получающих антисекреторную терапию, у лиц, продолжающих принимать НПВП». Миорелаксанты. Учитывая патогенетические механизмы формирования боли при ОА, в лечение болевого синдрома при ОА включают препараты, купирующие мышечный спазм — миорелаксанты. Большинство центральных миорелаксантов обладает побочными эффектами в виде головокружения, на146 рушения координации, слабости, синдрома отмены. Миорелаксирующим и обезболивающим действием обладают тизанидин, баклофен, толперизона гидрохлорид. Толперизона гидрохлорид обладает мембраностабилизирующим эффектом, помимо центрального миорелаксирующего эффекта, установлено его многоуровневое воздействие, результатом которого является прерывание патологической рефлекторной дуги, «порочного круга», возникающего при хронической боли. Препарат оказывает местноанестезирующее действие, снижает чувствительность периферических ноцицепторов к болевым импульсам, блокирует спинномозговые моно- и полисинаптические эффекты, избирательно снижает активность каудальной части ретикулярной формации мозга, уменьшая спастичность. Центральный н-холинолитический эффект мидокалма приводит к ослаблению мышечного гипертонуса и мышечной ригидности. Помимо миорелаксирующего действия мидокалм проявляет вазодилатирующие свойства, обусловленные блокирующим влиянием на αадренорецепторы сосудов. В результате вазодилатации происходит улучшение микроциркуляции в спазмированных мышцах. Среди миорелаксантов центрального действия толперизона гидрохлорид отличается хорошей переносимостью, он не ухудшает психомоторные функции и не оказывает седативного действия. Назначение одновременно с НПВП не вызывает нежелательных эффектов, антагонистического влияния. Средняя дозировка при миофасциальных синдромах толперизона гидрохлорида — Мидокалма, АО Гедеон Рихтер — составляет 150–250 мг в сутки. Комбинированная терапия, включающая мидокалм, позволяет снизить дозу НПВП и, следовательно, уменьшить риск развития дозозависимых осложнений. Симптоматические средства замедленного действия. Второе направление в лечении ОА реализуется с использованием симптоматических препаратов замедленного действия — SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis) — так называемые хондропротекторы или структурно-модифицирующие средства. К медленнодействующим препаратам относятся глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, диацереин, неомыляющиеся соединения авокадо и сои (НСАС), гиалуроновая кислота, препарат из экстракта морских организмов (алфлутоп). Согласно рекомендациям EULAR, 2003 г., для ОА коленных суставов доказанным является симптоматический эффект глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата и, возможно, их влияние на структуру болезни (табл. 5). Для ОА тазобедренных суставов определенными являются симптоматический эффект и низкая токсичность глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата, однако выраженность их влияния на восстановление хряща не достаточна, четкие крите147 рии отбора больных для лечения отсутствуют. В 2005 г. были разработаны рекомендации по немедикаментозным, медикаментозным, инвазивным и хирургическим методам лечения коксартроза (табл. 6). Таблица 5 Рекомендации EULAR, 2003, по лечению гонартроза, основанные на результатах доказательной медицины Уровень Класс доказательности доказательств Быстродействующие симптоматические Ацетоаминофен 1b А Опиоидные анальгетики 1b В Местные НПВП 1a А Традиционные НПВП 1a А Коксибы 1b А Глюкокортикостероиды внутрисуставно 1b А Медленнодействующие симптоматические Глюкозамина сульфат 1a А Хондроитина сульфат 1a А Диацереин 1b В Гиалуроновая кислота внутрисуставно 1b В Лекарственное средство Особенностью медленнодействующих симптоматических препаратов является время наступления эффекта, спустя 2–8 недель от начала лечения и сохранение в течение 2–3 месяцев после окончания лечения. Действующим началом глюкозамина сульфата является сульфатное производное природного моноаминосахарида глюкозамина, обычного компонента ГАГ и протеогликанов в матриксе хряща и синовиальной жидкости. Существуют три основные соли глюкозамина: глюкозамина гидрохлорид, глюкозамина сульфат и N-ацетил-глюкозамин. Лекарственные препараты, часто применяемые для лечения ОА, включают две соли — глюкозамина гидрохлорид и глюкозамина сульфат. Глюкозамина сульфат — соединение, получаемое из глюкозамина хлорида путем добавления сульфата калия или натрия. Таблица 6 Рекомендации экспертов EULAR по лечению коксартроза, 2005 г. Вид лечения Образовательная программа Уменьшение массы тела Нестероидные противовоспалительные препараты Опиоиды Хондроитина сульфат Глюкозамина сульфат Неомыляемые соединения авокадо/сои Диацереин Гиалуроновая кислота 148 Уровень Класс доказательности доказательств Ib A III D Ia A Ib A Ib A — N/A Ib Не рекомендуется Ib Не доказан III C Окончание табл. 6 Вид лечения Кортикостероидные препараты (внутрисуставное введение) Остеотомия Тотальная артропластика тазобедренного сустава Уровень доказательности Класс доказательств Ib Не рекомендуется III III C C Данные о механизме действия глюкозамина сульфата свидетельствуют об эффективности при системном пероральном использовании препаратов. Глюкозамина сульфат стимулирует синтез физиологических протеогликанов и снижает активность катаболических ферментов, включая ММР. Под действием глюкозамина сульфата оказывается обратимым процесс ИЛ-1 — ингибиция синтеза суставного хряща. Снижается зависимая от ИЛ-1 экспрессия ферментов, участвующих в воспалении и деградации суставных тканей. Глюкозамина сульфат увеличивает резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, активирует метаболические процессы в матриксе хряща, тем самым, способствует формированию устойчивого хряща. Считают, что неорганические сульфаты влияют на фармакологическую эффективность глюкозамина сульфата, поскольку они необходимы для синтеза ГАГ и протеогликанов. К симптоматическим препаратам замедленного действия с доказанным эффектом относится хондроитина сульфат. Хондроитина сульфат — группа структурно подобных полисахаридов, состоящих из сульфатированных и несульфатированных остатков глюкуроновой кислоты, являющихся главным компонентом экстрацеллюлярного матрикса многих тканей, включая хрящ, кость, кожу, связки и сухожилия. В суставном хряще хондроитина сульфат поддерживает необходимое для создания нормального напряжения матрикса и коллагеновой сети осмотическое давление. Механизм действия хондроитина сульфата до конца не выяснен, однако известно, что он подавляет ИЛ-1, стимулированный синтез простагландинов синовиальными фибробластами, подавляет ИЛ-1 зависимую ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, ингибирует ИЛ-1 зависимый синтез коллагеназы. Таким образом, хондроитина сульфат способен уменьшить коллагенолитическую активность и увеличить продукцию компонентов матрикса (табл. 7). Таблица 7 Фармакодинамические свойства глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата Фармакодинамические Глюкозамина сульфат Хондроитина сульфат свойства Анаболическое Является субстратом для син- Увеличивает содержание теза ГАГ, стимулирует синтез РНК в хондроцитах, отменяет протеогликанов ИЛ-1 зависимую ингибицию синтеза гиалуроновой кислоты, стимулирует синтез протеогликанов 149 Окончание табл. 7 Фармакодинамические Глюкозамина сульфат свойства Антикатаболическое Ингибирует действие катаболических ферментов, активирует адгезию хондроцитов к фибронектину Противовоспалительное Препятствует образованию супероксидных радикалов, ингибирует активность лизосомальных ферментов, снижает уровень ИЛ-1 в синовиальной жидкости, ингибирует синтез оксида азота Хондроитина сульфат Ингибирует активность лейкоцитарной эластазы, синтез коллагеназы и активность аггреканазы Подавляет стимулированный ИЛ-1-синтез простагландинов Клинические эффекты хондроитина сульфата подобны таковым при применении глюкозамина сульфата. Отмечают уменьшение болевого синдрома, признаков воспаления, улучшение функциональной способности суставов, что позволяет снизить дозу принимаемых НПВП. Способность хондроитина сульфата, так же и глюкозамина сульфата, проявлять анальгетический эффект обусловлена подавлением образования супероксидных радикалов и синтеза оксида азота. Препараты хондроитина сульфата хорошо переносятся больными, редко вызывают нежелательные эффекты. Для препаратов хондроитина сульфата, как и глюкозамина сульфата, в длительных контролируемых исследованиях было показано замедление рентгенологического прогрессирования ОА, оцениваемое по темпам сужения суставной щели коленного сустава. Поскольку фармакологическое воздействие на метаболизм хряща у препаратов глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата несколько отличается, и есть основания предполагать аддитивный эффект при совместном использовании, проводятся клинические исследования, направленные на изучение влияния сочетания препаратов, а также фиксированных комбинаций препаратов. Помимо глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата, к хондропротекторам относятся также румалон, представляющий собой вытяжку из хрящевой ткани и костного мозга телят, диацериин — ингибитор интерлейкина-1, альфлутоп и пиасклидин. Альфлутоп (экстракт из нескольких видов морских животных) вводится как внутримышечно, так и внутрисуставно. При гонартрозе препарат вначале вводят внутрисуставно по 2,0 мл 2 раза в неделю на протяжении 3 недель, а затем переходят на внутримышечное введение, которое проводят также в течение 3 недель. Повторные курсы лечения альфлутопом можно проводить до 3–4 раз в течение года, причем на протяжении нескольких лет. Действующим началом пиасклидина являются негидролизирующие соединения, полученные с помощью особой технологии из экстрактов сои и авокадо. 150 Отмечают эффективность препарата при остеоартрозе, он активно воздействует на основные его проявления — боль и ограничение подвижности суставов. Положительный эффект пиасклидина опосредуется снижением спонтанной продукции хондроцитами стромелизина, интерлейкина-6, интерлейкина-8 и простагландина Е2. Локальное лечение. Внутрисуставное введение при ОА применяют в случае развития реактивного синовита. Хороший противовоспалительный и обезболивающий эффект отмечают при внутрисуставном введении глюкокортикостероидных препаратов (ГКС). Сустав до введения ГКС должен быть промыт физиологическим раствором, после введения препарата больной должен соблюдать постельный режим, чтобы ограничить выход лекарства из сустава вследствие усиления кровообращения. Предпочтение отдается препарату, представляющему собой комбинацию двух солей бетаметазона — натрия фосфата и пропионата, обладающих быстрым всасыванием, анальгетическим эффектом и длительным локальным действием. Кроме того, достоинством бетаметазона является наиболее низкая концентрация и наименьшая величина кристаллов ГКС, что способствует хорошей переносимости внутрисуставной инъекции и длительности эффекта. Количество инъекций ГСК в сустав не должно превышать 4 в год, а в тазобедренный сустав не рекомендуют введение ГСК. Применяют для внутрисуставного введения дериваты гиалуроновой кислоты, которые оказывают симптомодифицирующий (анальгетический) эффект в течение длительного времени в сочетании с улучшением подвижности суставов. Для лечения ОА применяют локальное введение анальгетиков и НПВП в виде мазей, гелей, кремов. Больным ОА с выраженным болевым синдромом и значительными функциональными нарушениями суставов показано ортопедическое, хирургическое лечение, включающее эндопротезирование, артроскопические манипуляции, остеотомию. Течение В большинстве случаев течение артроза длительное, хроническое с медленным нарастанием симптомов. Постепенно усиливается деформация суставов за счет развития остеофитов, фиброзно-склеротических и гипотрофических изменений параартикулярных тканей. На ранней стадии артроза нарушения функции сустава обусловлены болевым синдромом и рефлекторным спазмом мышц, при прогрессировании заболевания на снижение объема движений в суставе преимущественно влияют сухожильно-мышечные контрактуры, остеофиты, внутрисуставные «свободные тела». В конечном итоге нарушение конгруэнтности суставных поверхностей, слабость сухожильно-связочного аппарата, гипотония и атрофия региональных мышц способствуют возникновению подвывихов. 151 Литература 1. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е. Л. Насонова. М.: ГЭОТАРМедиа. 2006. 288 с. 2. Алексеева, Л. И. Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза / Л. И. Алексеева // Рус. мед. жур. 2003. Т. 8. № 9. С. 377–382. 3. Насонова, В. А. Остеоартроз в пожилом возрасте — растущая медицинская проблема в XXI в. / В. А. Насонова // Consilium medicum, 2003. Т. 5. № 1. www.consilium-medicum.com. 4. EULAR standardized operating procedures for the elaboration, evaluation, dissemination, and implementation of recommendations endorsed by the EULAR standing committees. Ann heum Dis. 2004. V. 63. С. 1172–1176. 5. Насонова, В. А. Остеоартроз тазобедренного сустава: течение, лечение и профилактика / В. А. Насонова // Consilium medicum, 2003. Т. 05. № 8. www.consilium-medicum.com. 6. Лесняк, О. М. Боль при остеоартрите крупных суставов / О. М. Лесняк // Consilium medicum. 2006. Т. 08. № 2. www.consilium-medicum.com. 7. Бунчук, Н. В. Диагностические критерии остеоартроза коленного сустава / Н. В. Бунчук // Consilium medicum. 2002. 04. № 8. www.consilium-medicum.com. 9. ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫЕ ЯЗВЫ (язвенная болезнь, пептическая язва) ПАТОГЕНЕЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА,ОСЛОЖНЕНИЯ Гастродуоденальная язва (ГДЯ) — это хроническое рецидивирующее заболевание, при котором в результате нарушения нейроэндокринной регуляции секреторно-эвакуаторных и трофических процессов в гастродуоденальной зоне, в 12-перстной кишке и желудке образуются язвы. Основным признаком обострения является образование дефекта (язвы) в стенке желудка и 12-перстной кишки, проникающего, в отличие от поверхностных повреждений слизистой оболочки (эрозий), в подслизистый слой. Эпидемиология Распространенность ГДЯ среди взрослого населения составляет в разных странах от 5 до 15 % (в среднем 7–10 %). Встречается ГДЯ преимущественно в возрасте 25–40 лет. Дуоденальная язва встречается значительно чаще, чем желудочная (4:1) соответственно. Юношеские язвы также чаще локализуются в 12-перстной кишке. Среди больных с дуоденальными язвами мужчины значительно преобладают над женщинами (5:1), тогда как среди пациентов с язвами желудка соотношение мужчин и женщин оказывается примерно одинаковым (2:1). ГДЯ относится к наиболее распространенным заболеваниям, является важнейшей проблемой как гражданского здравоохранения, так и военно152 медицинской службы. Это заболевание поражает людей в наиболее активном, творческом возрасте, часто обусловливая временную, а нередко и стойкую потерю трудоспособности. Среди военнослужащих срочной военной службы на долю ГДЯ, по отношению ко всем хроническим заболеваниям желудочнокишечного тракта, приходится до 35 %. ГДЯ является наиболее частой причиной досрочного увольнения рядового состава из Вооруженных Сил как в Республике Беларусь, так и в Российской Федерации. Заболеваемость офицерского состава не имеет тенденции к снижению и составляет 5–6 %, т. е. соответствует среднему уровню в популяции. В последние годы отмечена тенденция к снижению числа госпитализированных больных с неосложненным течением язвенной болезни, но к увеличению частоты язвенных кровотечений, обусловленному возрастающими стрессовыми нагрузками и растущим приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Патанатомия Различают: острые эрозии, острые язвы, хронические язвы, рубцовоязвенную деформацию. Отмечаются единичные язвы, две или несколько, одновременно в желудке и 12-перстной кишке. Множественные язвы характерны для острых язв. В 12-перстной кишке язвы локализуются, как правило, в луковице. Диаметр язв — 0,5–2 см. Рубцевание и спаечный процесс ведут к деформации желудка (улиткообразный, в виде песочных часов, стенозирование, дивертикулез, образование опухолевидного инфильтрата). Этиология и патогенез Предложены механическая, кислотно-пептическая, воспалительная, сосудистая, кортиковисцеральная, аллергическая, инфекционная (Helicobacter pylori (Hp)) и другие теории развития ГДЯ, однако ни одна из них не может объяснить происхождение болезни и особенности ее клинического течения. В последние годы существенную роль в развитии ГДЯ приписывают бактериям Hр, которые обнаруживаются в антральном отделе желудка и способствуют развитию хронического воспаления под влиянием выделяемых протеолитических ферментов и токсинов. В связи с этим разрушается защитный слой слизистой оболочки с последующим развитием язвенных дефектов. Кроме того, Hp вызывает гипергастринемию, которая усугубляет гиперацидное состояние. Однако общепризнано, что выраженный у большинства больных ГДЯ гиперацидный фактор оказывает антибактериальное стерилизующее действие, что является контрверсией хеликобактерной теории ГДЯ. Наиболее убедительно развитие первичных гастродуоденальных язв объясняется психосоматической концепцией медицины. В рамках данного учения язвенная болезнь — это психосоматическое заболевание, относящееся к группе больших психосоматозов. В основе ее развития лежит психоэмоциональный 153 дисстресс, обусловленный внутренним психологическим конфликтом зависимости/независимости или близости/дистанциирования. Для проявления язвенной болезни 12-перстной кишки решающее значение имеет подавление сознательных или подсознательных зависимых желаний, что сопровождается реакцией агрессивного разочарования объектом. Таким объектом могут являться ключевые для пациента фигуры, фактические или угрожающие события. Однако пациенты вынуждены подавлять свои агрессивные тенденции из-за страха дальнейшего лишения данного объекта. Эти защитные фрустрационноагрессивные желания, в свою очередь, приводят к гастродуоденальной дисмоторике, стимулированию секреции желудочного сока, и нарушению состояния равновесия между агрессивными и защитными факторами в области желудочно-дуоденальной слизистой оболочки. Определяющими для развития данного заболевания условиями считаются: наследственная предрасположенность с некоторыми, генетически обусловленными, антигенными характеристиками (О (I) группа крови, В-5, В-15 антигены HLA системы), психологические особенности личности (слабость «Эго», «невроз характера» с депрессивными чертами), вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), лекарственная интервенция (нестероидные противовоспалительные препараты, аналгетики, кортикостероиды и др.). Для больных язвенной болезнью характерна ориентация на социальные и производственные достижения. Патогенез заболевания по современным представлениям рассматривается с локалистической точки зрения как результат нарушения равновесия между факторами агрессии и факторами защиты слизистой гастродуоденальной зоны за счет усиления первых и снижения вторых. К факторам агрессии относят: − увеличение выработки соляной кислоты (в результате увеличения массы обкладочных клеток, гиперпродукции гастрина); − повышение образования пепсиногенов и пепсина; − инфицированность слизистой грамотрицательными спиралевидными подвижными бактериями — Helicobacter pylori (pyloridis); − нарушение гастродуоденальной моторики; − воздействие химических агентов, вызывающих повреждение слизистой оболочки желудка. Защитные факторы: − секреция в достаточном количестве полноценной слизи; − бикарбонатная пристеночная защита слизистой; − нормальная регенерация эпителия слизистой; − адекватное кровоснабжение слизистой оболочки желудка; − содержание простагландинов, обладающих цитопротективным действием; 154 − адекватная иммунная защита. Ведущая роль в развитии язвенного дефекта принадлежит кислотнопептическому фактору. Пептические язвы обнаруживаются только на тех участках пищевого канала, слизистая оболочка которых непосредственно контактирует с хлористоводородной кислотой желудочного сока. Определенное место в патогенезе язвенной болезни занимают эндокринные и паракриновые расстройства регуляции трофических процессов: гормональные факторы (половые гормоны, гормоны коры надпочечников, гастроинтестинальные пептиды), биогенные амины (гистамин, серотонин, катехоламины), иммунные механизмы. В настоящее время важнейшая роль в усилении агрессивных свойств желудочного содержимого и ослаблении защитных свойств слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки придается инфицированности слизистой антрального отдела желудка кислотоустойчивыми жгутиковыми микроорганизмами Helicobacter pylori (Нр), обнаруженными в 1983 г. австралийскими учеными Б. Маршаллом (B. Marshall) и Дж. Уорреном (J. Warren). Эти микроорганизмы выявляются у 90–95 % больных с язвами 12-перстной кишки и у 70–85 % пациентов с язвами желудка. Инфицированность взрослого населения Нр в странах мира колеблется от 35 до 90 % и выше. Спектр неблагоприятного влияния Нр на слизистую оболочку желудка и 12-перстной кишки достаточно многообразен. Эти бактерии вырабатывают целый ряд ферментов (уреаза, протеазы, фосфолипазы), повреждающих защитный барьер слизистой оболочки, а также различные цитотоксины. Наиболее патогенными являются VасА-штамм Нр, продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, и CagA-штамм, экспрессирующий ген, ассоциированный с цитотоксином. В настоящее время достоверно установлено, что инфекция H. pylori может влиять на секрецию хлористоводородной кислоты и гастрина. Инфицирование H. pylori сопровождается повышением концентрации гастрин-рилизингфактора и уровня сывороточного гастрина, а также уменьшением плотности Dклеток в антральном отделе и снижением концентрации соматостатина, в норме тормозящего выработку гастрина и играющего ключевую роль в регуляции секреции. Установлено, что после эрадикации H. pylori уровень сывороточного гастрина и концентрация соматостатина возвращаются к норме. Не все из выделенных на сегоднешний день штаммов H. pylori являются патогенными. Определенные штаммы бактерий H. pylori (тип 1) экспрессируют специфический ген — Cag A (cytotoxin-associated gene) ответственный за продукцию цитотоксина (белок массой 128 кДа), а также выделяют вакуолизирующий токсин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток. Данные токсины стимулируют выработку интерлейкина-8, лизосомальных энзимов, фактора некроза опухолей и вызывают интенсивное воспаление слизистой оболочки желудка (вплоть до развития ге155 моррагического гастрита и изъязвлений). Эти штаммы встречаются примерно у 70 % больных дуоденальной язвой, и только у 30 % больных неязвенной диспепсией. Считается, что в большинстве случаев заражение H. pylori происходит в детском (от 4 до 8 лет) и подростковом возрасте, а частота инфицирования с возрастом увеличивается во всех группах. Условием колонизации слизистой оболочки желудка H.pylori является снижение местной иммунной защиты. Избыточное количество соляной кислоты, попадая в просвет 12-перстной кишки, в условиях относительного дефицита панкреатических бикарбонатов способствует прогрессированию дуоденита и, кроме того, обусловливает появление в 12-перстной кишке участков желудочной метаплазии (перестройки эпителия дуоденальной слизистой оболочки по желудочному типу), которые быстро заселяются Нр. В дальнейшем в участках метаплазированной слизистой оболочки желудка формируется язвенный дефект. У 5–10 % больных с дуоденальными язвами и у 15–30 % пациентов с язвами желудка развитие заболевания может происходить без участия Нр. В первую очередь, это относится к симптоматическим гастродуоденальным язвам. Другой теорией язвообразования остается теория «обратной диффузии ионов водорода». Градиент концентрации Н+-ионов в просвете желудка по отношению к слизистой достигает 1 млн. Согласно данной теории, местный механизм язвообразования состоит в следующем. Водородные ионы, преодолевая все уровни защиты (особенно в условиях нарушенного слизистого барьера), попадают в слизистую оболочку, где создают очаг(и) закисления и вызывают «индуцированный аутолиз» — лизис или «самопереваривание» участка слизистой оболочки. Над очагом аутолиза происходит некроз эпителия и образуется язвенный дефект. Образование язвенного дефекта активизирует факторы защиты (увеличивает воспалительную экссудацию плазменных буферов, усиливает дуоденогастральные рефлюксы), которые блокируют дальнейшее закисление слизистой и образование новых язв. В развитии стрессовых язв ведущее значение имеет фактор ишемии слизистой оболочки желудка и ДПК, вызванной выбросом адреналина и других вазопрессорных субстанций, что приводит к ишемическим некрозам слизистой и образованию язв. Такие язвы часто осложняются кровотечением. Статистическая классификация язвы желудка и 12-перстной кишки по МКБ-10 (К25-К28) К 25 Язва желудка (острая эрозия желудка, пептическая язва пилорической части желудка). К 26 Язва 12-перстной кишки (острая эрозия 12-перстной кишки, постпилорической части). К 27 Пептическая язва неуточненной локализации (гастродуоденальная язва, пептическая язва). 156 К 28 Гастроеюнальная язва (пептическая язва или эрозия анастомоза, желудочно-ободочнокишечная, желудочно-тонкокишечная, желудочно-тощекишечная, тощекишечная, краевая, язва соустья). Клиническая классификация язвенной болезни Общепринятой классификации язвенной болезни нет. С точки зрения нозологической обособленности различают первичные ГДЯ (язвенную болезнь) и вторичные (симптоматические) гастродуоденальные язвы. В зависимости от локализации и характера клинического течения выделяют язвы желудка (кардиального и субкардиального отделов, тела желудка, антрального отдела) и пилородуоденальные язвы (пилорического канала желудка, луковицы и постбульбарного отдела), а также сочетанные язвы желудка и 12-перстной кишки. При этом язвы могут располагаться на малой или большой кривизне, передней и задней стенках желудка и 12-перстной кишки. По числу язвенных поражений различают одиночные и множественные язвы, а в зависимости от размеров язвенного дефекта — язвы малых (до 0,5 см в диаметре), средних (0,6–1,5–1,9 см в диаметре) размеров, большие (2,0–3,0 см в диаметре желудочные и 1,5–2,0 см дуоденальные) и гигантские (свыше 3,0 см в диаметре желудочные, и свыше 2,0 см дуоденальные) язвы. Классификация гастродуоденальных язв (П. Я. Григорьев, 1986) I. Локализация язвенного дефекта. 1. Язва желудка: 1.1. Кардиального и субкардиального отделов желудка. 1.2. Медиогастральная. 1.3. Антрального отдела. 1.4. Пилорического канала и препилорического отдела или малая и большая кривизна: − передняя стенка; − задняя стенка. 2. Язва 12-перстной кишки. 2.1. Бульбарная локализация: − передняя стенка; − задняя стенка. 2.2. Постбульбарная локализация: 2.2.1. Проксимальный отдел 12-перстной кишки. 2.2.2. Дистальный отдел 12-перстной кишки. II. Фаза течения заболевания. 1. Обострение. 2. Рецидив. 3. Затухающее обострение. 157 4. Ремиссия. III. Характер течения. 1. Впервые выявленная. 2. Латентное течение. 3. Легкое течение (обострение 1 и менее раз в год). 4. Средней степени тяжести (обострения 1–2 раза в год). 5. Тяжелое или непрерывно рецидивирующее течение (рецидивы 3 и более раз в год). IV. Размеры язв. 1. Малая язва — до 0,5 см в диаметре. 2. Большая язва — более 1 см в желудке и 0,7 см в луковице 12-перстной кишки. 3. Гигантская — более 3 см в желудке и более 2 см в 12-перстной кишке. 4. Поверхностная — до 0,5 см в глубину от уровня слизистой оболочки желудка. 5. Глубокие — более 0,5 см в глубину от уровня слизистой оболочки желудка. V. Стадия развития язвы (эндоскопическая). 1. Стадия увеличения язвы и нарастания воспалительных явлений. 2. Стадия наибольшей величины и наиболее выраженных признаков воспаления. 3. Стадия стихания эндоскопических признаков воспаления. 4. Стадия уменьшения язвы. 5. Стадия закрытия язвы и формирования рубца. 6. Стадия рубца: 6.1. Фаза «красного» рубца. 6.2. Фаза «белого» рубца. VI. Состояние слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с указанием локализации и степени активности 1. Поверхностный гастрит I, II, III степени активности: 1.1. Диффузный. 1.2. Ограниченный. 2. Гипертрофический. 3. Атрофический: 3.1. Очаговый. 3.2. Диффузный. 4. Бульбодуоденит катаральный I, II, III степени активности. 5. Атрофический бульбит, дуоденит. 6. Гипертрофический бульбит, дуоденит. VII. Нарушение секреторной функции желудка. 158 VIII. Нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка и 12-перстной кишки. 1. Гипертоническая и гиперкинетическая дисфункция. 2. Гипотоническая и гипокинетическая дисфункция. 3. Дуоденогастральный рефлюкс. IX. Осложнения язв. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Кровотечение. Перфорация. Пенетрация с указанием органа. Перивисцерит. Стеноз привратника. Реактивный панкреатит, гепатит, холецистит. Малигнизация. X. Сроки рубцевания язвы. 1. Обычные сроки рубцевания (язва 12-перстной кишки — 3–4 недели, язва желудка — 6–8 недель). 2. Длительно не рубцующиеся (язва 12-перстной кишки — более 4 недель, язва желудка — более 8 недель). Степень активности воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки Активность I степени (умеренно выраженное воспаление) — характеризуется неравномерной отечностью слизистой оболочки с участками гиперемии в виде пятен с наличием слизи. Активность II степени (выраженное воспаление) — слизистая оболочка значительно и диффузно отечна, резко гиперемирована с участками подслизистых геморрагии, легко ранима, кровоточит, местами покрыта клейкой белой слизью. Активность III степени (резко выраженное воспаление) — наряду с отеком и гиперемией, подслизистыми геморрагиями обнаруживаются эрозии, нередко множественные. В диагнозе отмечаются фаза течения заболевания: обострения, рубцевания (эндоскопически подтвержденная стадия «красного» и «белого» рубца) и ремиссии, а также наличие рубцово-язвенной деформации желудка и 12-перстной кишки. При формулировке диагноза гастродуоденальных язв указываются осложнения заболевания (кровотечение, прободение, пенетрация, перигастрит и перидуоденит, рубцово-язвенный стеноз привратника), в том числе и анамнестические, дата развития осложнения, а также перенесенные по поводу ГДЯ операции. 159 К вторичным гастродуоденальным язвам относятся: − стрессовые язвы: при черепно-мозговых травмах (язвы Кушинга), ожогах (язвы Курлинга), инфаркте миокарда, инсультах, сильных эмоциональных дистрессах; − лекарственные язвы (стероидные, НПВП-ассоциированные); − язвы, возникающие при ряде заболеваний внутренних органов, сопровождающихся органной недостаточностью (сердечной, печеночной, почечной, легочной); − эндокринные язвы: синдром Золлингера–Эллисона (гастринома), при гиперпаратиреозе. Клиническая картина рецидива гастродуоденальной язвы Ведущие симптомы рецидива ГДЯ — боли в подложечной области, возникающие натощак («голодные» боли), в ночное время, купируются приемом пищи, антацидов, и возобновляющиеся через некоторое время после еды. Для язв тела желудка характерны ранние постпрандиальные (послеобеденные) боли (через полчаса–час после еды), для язв пилорического канала и дуоденальных язв типичны поздние постпрандиальные боли (возобновляются через 2–3 ч после еды). Боли могут возникать через несколько минут (5–15) после приема пищи при язвах кардиального и субкардиального отделов желудка. Боли могут иррадиировать в левую половину грудной клетки и под левую лопатку, грудной или поясничный отдел позвоночника. Прием антацидов, антисекреторных и спазмолитических препаратов купируют боль на продолжительное время, применение тепла уменьшает боль. При обострении заболевания часто встречаются и диспепсические расстройства: отрыжка кислым, изжога, запоры. Характерным симптомом является рвота кислым желудочным содержимым, возникающая на высоте болей и приносящая облегчение, в связи с чем, больные могут вызывать ее искусственно. Однако в настоящее время этот симптом встречается не так часто. Следует считаться также и с возможностью бессимптомного течения язвенной болезни. По некоторым данным, частота таких случаев может достигать 30 %. Типичными для гастродуоденальных язв является сезонность обострений (весной и осенью наблюдаются периоды усиление болей и диспепсических расстройств). При обострении заболевания часто отмечается похудание, поскольку, несмотря на сохраненный аппетит, больные ограничивают себя в еде, опасаясь усиления болей. Клиническая картина ГДЯ у женщин молодого возраста с нормальной функциональной деятельностью половых желез отличается легким течением. Более тяжелое течение ГДЯ имеет место у женщин в климактерическом периоде, а также у молодых женщин с нарушенным менструальным циклом. 160 У лиц молодого возраста отмечается преобладание дуоденальных язв, выраженность болевого синдрома при обострениях, нейровегетативные сдвиги. У больных пожилого и старческого возраста ГДЯ встречается в трех вариантах: 1) длительно протекающая ГДЯ, возникшая в молодом возрасте и сохранившая характерную периодичность течения; 2) ГДЯ с типичным течением, возникшая в пожилом и старческом возрасте («поздняя» ГДЯ); 3) «старческая» язва, которую в связи с особенностями ульцерогенеза (трофические нарушения стенки желудка, обусловленные недостаточностью регионального и локального кровоснабжения) следует с большим основанием рассматривать как симптоматическую. Наблюдается ряд особенностей течения ГДЯ у военнослужащих в период боевых действий. Болевой синдром становится более выраженным, утрачивает свою периодичность, учащаются случаи кровотечений и перфораций. Следует отметить, что бессимптомно протекающие гастродуоденальные язвы встречаются намного чаще, чем ранее предполагалось (до 25 % ко всем язвам, выявленным при профилактических эндоскопических осмотрах больных). В 15–20 % случаев в течении ГДЯ наблюдаются те или иные осложнения. Выделяют осложнения, возникающие внезапно и непосредственно угрожающие жизни больного (кровотечение, перфорация), а также развивающиеся постепенно (пенетрация, стенозирование привратника и 12-перстной кишки). Диагностика гастродуоденальных язв Стандарты диагностики Обязательные исследования: эзофагогастродуоденоскопия, тест на Н. pylori, тест на скрытую кровь в кале, анализ крови общий, биохимические тесты: билирубин, АсАТ, АлАТ, общий белок, альбумин, мочевина. При диагностической необходимости — рН-метрия, в т. ч. суточный мониторинг рН, рентгеноскопия, консультация хирурга, онколога. Диагноз ГДЯ подтверждается с помощью рентгенологического и эндоскопического методов. Рентгенологический метод выявляет прямые и косвенные симптомы заболевания. К наиболее важным косвенным рентгенологическим признакам ГДЯ относятся: рубцовая деформация органа, конвергенция складок и дискинетические нарушения гастродуоденальной зоны. «Язвенная ниша» — прямой признак заболевания. Однако уровень рентгенологических ошибок при выявлении гастродуоденальных язв достаточно велик и составляет 18–35 %. Преимущество метода — доступность документации. Для повышения информативности рентгенодиагностики необходимо придерживаться следующих методических приемов: исследование должно проводиться с двойным контрастированием; быть полипозиционным; сопровождаться прицельными рентгенограммами. Подобная документация обязательна для экспертного заключения военно-врачебной комиссии при обследовании военнослужащего, больного ГДЯ. 161 Эндоскопический метод — самый надежный. Он позволяет обнаружить небольшие по размерам дефекты слизистой оболочки, установить доброкачественный или злокачественный характер изъязвления, контролировать темпы заживления язвы. Однако следует учитывать, что в связи с несовершенством стерилизации фиброэндоскопической аппаратуры исследование может стать источником инфицирования вирусным гепатитом, пилорическим хеликобактером и даже ВИЧ. Поэтому каждое эндоскопическое исследование должно проводиться по обоснованным показаниям. Так, контроль за рубцеванием язвы следует осуществлять в зависимости от размеров язвы и проводимого лечения: при гастродуоденальной язве размером менее 0,5 см первое контрольное исследование можно назначать через 2 недели от начала лечения; при язве 0,5–1,0 см — через 4 недели; если размер язвы превышает 1,0 см, контролировать ее заживление следует через 6 недель. При назначении блокаторов протонной помпы (омепразол, пантопразола, рабепрозола) срок назначения контрольного исследования может быть сокращен. Исследование желудочной секреции, которое проводится с помощью фракционного желудочного зондирования или рН-метрии (в последние годы — с помощью суточного мониторирования внутрижелудочного рН), необходимо не столько для диагностики заболевания, сколько для выявления степени нарушения секреторной функции желудка и его моторики, что весьма важно для прогноза и выбора терапевтической тактики. Только значительное повышение кислотопродукции, обнаруженное при фракционном зондировании (дебит-час базальной HCl свыше 12 ммоль/ч, дебит-час HCl после субмаксимальной стимуляции гистамином свыше 17 ммоль/ч), следует учитывать как диагностический признак ГДЯ. Дополнительные сведения можно получить при исследовании интрагастральной рН. Для ГДЯ, особенно пилородуоденальной локализации, характерна выраженная гиперацидность в теле желудка (рН 1,0–1,5) с непрерывным кислотообразованием и декомпесацией ощелачивания среды в антральном отделе (рН 1,5–2,5). Установление истинной ахлоргидрии при рНметрии практически исключает данное заболевание. Определенное место в диагностике обострений язвенной болезни занимает анализ кала на скрытую кровь — положительная реакция Григерсена. Инфекция Н. pylori в настоящее время считается важнейшим фактором патогенеза ГДЯ, поэтому рекомендуется больных данным заболеванием обследовать на ее наличие. Диагностика инфекции Н. pylori должна осуществляться методами, непосредственно выявляющими бактерию или продукты ее жизнедеятельности в организме больного. Данным требованиям удовлетворяют следующие методы диагностики: − бактериологический — посев биоптата слизистой оболочки желудка на дифференциально-диагностические среды (без или с антибиотиками, подавляющими рост другой микрофлоры); 162 − морфологический; − гистологический — окраска бактерии в гистологических препаратах слизистой оболочки желудка по Гимзе, толуидиновым синим, Вартину–Старри, Генте; − цитологический — окраска бактерии в мазках-отпечатках биоптатов слизистой оболочки желудка по Гимзе, Граму; − уреазный — определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка путем помещения его в жидкую или гелеобразную среду, содержащую субстрат, буфер и индикатор (быстрый уреазный тест, CLO-тест). Чувствительность его резко снижается при кровотечении; − дыхательный (уреазный) тест (УДТ) — определение в выдыхаемом больным воздухе изотопов 14С или 13С; выделяющейся в результате расщепления в желудке больного под действием уреазы бактерии Нр принятой внутрь меченой изотопом углерода мочевины; − иммуноферментный метод определения антител к Нр. Обычно для выявления Нр пользуются гистологическим или цитологическим методом, а жизнедеятельность микроба определяют с помощью уреазного теста. Гистологический метод ранее считался «золотым» стандартом диагностики Нр. Метод позволяет не только достоверно выявлять наличие Нр, но и определять степень обсемененности по следующим критериям: 0 — бактерии в препарате отсутствуют; 1 — слабая обсемененность (до 20 микробных тел в поле зрения); 2 — умеренная обсемененность (от 20 до 50 микробных тел в поле зрения); 3 — выраженная обсемененность (свыше 50 микробных тел в поле зрения). Бактериоскопия мазка-отпечатка является высокочувствительным методом диагностики Нр, который значительно сокращает время исследования (до 15–20 мин вместо 5–7 дней при гистологическом исследовании). К недостатку метода можно отнести невозможность определять степень обсеменения. Наиболее перспективным для определения жизнедеятельности Нр считается дыхательный тест, поскольку он неинвазивный и позволяет выявлять активно функционирующие бактерии, что особенно важно для оценки эффективности проведенной санации. В настоящее время он признан «золотым» стандартом диагностики Нр. Однако данный метод требует специального оборудования, что в настоящее время ограничивает его широкое применение. Поэтому для определения жизнедеятельности Нр чаще используется уреазный тест. Метод иммуноферментного анализа, основанный на обнаружении специфических антихеликобактерных антител классов А и G в сыворотке, плазме или капиллярной крови, является неинвазивным высокочувствительным методом диагностики Нр-инфекции. Однако этот метод не позволяет установить, имеет163 ся ли в настоящее время активная инфекция или был только контакт с микробом в прошлом. В связи с этим метод ИФА может быть использован только для проведения скрининга с целью эпидемиологических исследований распространенности Нр-инфекции и выявления групп риска развития гастродуоденальной патологии, ассоциированной с Нр, особенно бессимптомно протекающей. Для практических целей наиболее удобен метод бактериоскопии для быстрой диагностики Нр-инфекции и уреазный тест для оценки проведенной эрадикации. Дифференциальная диагностика Дифференциальная диагностика ГДЯ проводится с хроническим гастродуоденитом, панкреатитом, холециститом (особенно калькулезным), раком желудка. Верификация диагноза в этих случаях основывается на учете различий клинических симптомов, результатах эндоскопического (ЭГДС) и ультразвукового исследований. Труднее дифференцировать первичные и вторичные гастродуоденальные язвы. В настоящее время принято выделять вторичные симптоматические язвы. Симптоматические гастродуоденальные язвы (СГДЯ) — это неоднородная по своему составу группа, объединенная общим признаком — образованием язвенного дефекта слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в ответ на воздействие различных ульцерогенных факторов. Симптоматические язвы возникают в стрессовых ситуациях (травмы, ожоги, обширные оперативные вмешательства, острые эмоциональные стрессы), на фоне тяжело протекающих заболеваний внутренних органов (инфаркт миокарда, цирроз печени, ХПН, инсульт и др.) или бывают следствием терапии, лекарственными средствами, обладающими побочным ульцерогенным действием (нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды). Соответственно выделяют язвы: 1) стрессовые; 2) лекарственные; 3) возникающие при ряде заболеваний внутренних органов; 4) эндокринные (синдром Золлингер–Эллисона, язвы при гиперпаратиреозе). Таким образом, СГДЯ следует заподозрить при обнаружении изъязвлений слизистой оболочки у больных с факторами риска их образования. Для стрессовых и медикаментозных язв характерна локализация в выходном отделе желудка, острые множественные поверхностные эрозии слизистой оболочки. Стрессовые язвы часто осложняются кровотечением. Язвы, сопутствующие другим заболеваниям, нередко бывают хроническими, например, трофические язвы при стенозирующем атеросклерозе висцеральных ветвей брюшной аорты. Эндокринные язвы обычно локализуются в 12-перстной кишке. Гастродуоденальные язвы при синдроме Золлингера–Эллисона (гастриноме) отличаются от первичных ГДЯ (язвенной болезни) крайне тяжелым течением, множественной локализацией язв (нередко даже в тощей кишке) и их рефрактерностью к проводимой терапии, упорными поносами. При обследовании таких больных отмечается резко повышенный уровень желудочного кислотовыделе164 ния (особенно в базальных условиях), определяется увеличенное содержание гастрина в сыворотке крови (в 3–4 раза по сравнению с нормой). В распознавании синдрома Золлингера–Эллисона помогают провокационные тесты (с секретином, глюкагоном, кальцием и др.), ультразвуковое исследование поджелудочной железы. Гастродуоденальные язвы у больных гиперпаратиреозом отличаются от язвенной болезни (помимо тяжелого течения, с частыми рецидивами, наклонностью к кровотечениям и перфорации) наличием признаков повышенной функции паращитовидных желез (мышечной слабости, болей в костях, жажды, полиурии). Диагноз ставится на основании исследования содержания кальция и фосфора в сыворотке крови, выявления признаков гиперпаратиреоидной остеодистрофии, характерных симптомов поражения почек и неврологических расстройств. Для всех СГДЯ характерна стертость клинической картины и высокая частота язвенных кровотечений. При обнаружении язвенных поражений в желудке необходимо обязательно проводить дифференциальную диагностику между доброкачественными язвами, малигнизацией язвы и первично-язвенной формой рака желудка. В пользу злокачественного характера поражения говорят его очень большие размеры (особенно у больных молодого возраста), локализация язвенного дефекта на большой кривизне желудка, наличие повышения СОЭ и гистаминустойчивой ахлоргидрии. При рентгенологическом и эндоскопическом исследовании в случаях злокачественных изъязвлений желудка выявляют неправильную форму язвенного дефекта, его неровные и бугристые края, инфильтрацию слизистой оболочки желудка вокруг язвы, ригидность стенки желудка в месте изъязвления. Большую помощь в оценке характера поражения стенки желудка в месте изъязвления, а также состояния региональных лимфатических узлов может дать эндоскопическая ультрасонография. Окончательное заключение о характере язвенного поражения выносится после гистологического исследования биоптатов язвы. С учетом возможности ложноотрицательных результатов биопсию следует проводить повторно, вплоть до полного заживления язвы, с взятием при каждом исследовании не менее 3–4 кусочков ткани. Течение и осложнения гастродуоденальных язв В неосложненных случаях первичные ГДЯ протекают обычно с чередованием периодов обострения заболевания (продолжительностью, в среднем, от 3–4 до 6–8 нед.) и ремиссии (длительностью от нескольких месяцев до нескольких лет). Под влиянием неблагоприятных факторов (например, физическое перенапряжение, злоупотребление алкоголем, прием ульцерогенных лекарственных препаратов и др.) возможно развитие осложнений. К ним относятся кровотечение, перфорация и пенетрация язвы, развитие перивисцерита, формирова165 ние рубцово-язвенного стеноза привратника, возникновение малигнизации язвы. Осложнения ГДЯ подразделяют на две группы, требующие особого диагностического подхода и лечебной тактики: 1) осложнения, развивающиеся внезапно (кровотечения, перфорация); 2) осложнения, развивающиеся постепенно и имеющие хроническое течение (пенетрация, стеноз привратника и 12-перстной кишки, малигнизация). Язвенное кровотечение наблюдается у 15–20 % больных язвенной болезнью, чаще при желудочной локализации язв. Оно проявляется рвотой содержимым типа «кофейной гущи» (гематемезис) или черным дегтеобразным стулом (мелена). При массивном кровотечении и невысокой секреции соляной кислоты, а также локализации язвы в кардиальном отделе желудка в рвотных массах может отмечаться неизмененная кровь. Иногда на первое место в клинической картине язвенного кровотечения выступают общие жалобы (слабость, головокружение, шум в ушах, мелькание перед глазами, обморок, снижение артериального давления, тахикардия), тогда как мелена может появиться лишь спустя несколько часов. Синдром острой кровопотери развивается при потере 1500 мл крови или 25 % ОЦК и сопровождается коллапсом и гиповолемическим шоком, почечной и печеночной недостаточностью, снижением диуреза до 20 мл/час. Выделяют 4 степени кровотечения: легкую, средней тяжести, тяжелую и крайне тяжелую. Степень определяется по ОЦК. Легкая степень — дефицит ОЦК не превышает 20 %, общее состояние удовлетворительное. Могут отмечаться слабость, головокружение, умеренная тахикардия, гемоглобин выше 100 г/л, гематокрит более 0,30. Средняя степень — дефицит ОЦК 20–30 %. Общая слабость, пульс до 100 уд/мин, умеренная гипотония, гемоглобин снижается до 70 г/л, гематокрит — 0,25–0,30. Кровопотеря тяжелой степени — дефицит ОЦК 30–40 %, тяжёлое состояние, пульс 100–150 уд/мин, САД ниже 60 мм рт. ст., гемоглобин до 50 г/л, гематокрит менее 0,25. Крайне тяжелая степень кровопотери — сознание отсутствует, дефицит ОЦК снижается более чем на 40 %, АД и пульс часто не определяются, гемоглобин ниже 50 г/л. Эндоскопия позволяет выявить источник кровотечения (92–98 %) и его динамику. Перфорация. Встречается у 5–20 % больных язвенной болезнью, у мужчин в 10–20 раз чаще, чем у женщин. 80 % перфораций приходится на язвы передней стенки луковицы 12-перстной кишки. К ее развитию предрасполагают физическое перенапряжение, прием алкоголя, переедание. Иногда перфорация возникает внезапно, на фоне бессимптомного («немого») течения язвенной бо166 лезни. Перфорация язвы клинически проявляется острейшими («кинжальными») болями в подложечной области, развитием коллаптоидного состояния. При обследовании больного обнаруживаются «доскообразное» напряжение мышц передней брюшной стенки и резкая болезненность при пальпации живота, дефанс передней брюшной стенки, положительный симптом Щеткина– Блюмберга, свободный газ в брюшной полости (75–80 %), перитонит, прогрессирующее ухудшение состояния больного. В дальнейшем, иногда после периода мнимого улучшения прогрессирует картина разлитого перитонита. У больных старческого возраста перфорация может протекать без выраженного болевого синдрома. Атипичная клиническая картина может быть при прикрытой перфорации язвы. При ней после возникновения симптомов перфорации резчайшая боль и дефанс передней брюшной стенки постепенно уменьшаются, формируются спайки, возможно образование абсцессов. Пенетрация — распространение язвы за пределы стенки желудка и 12перстной кишки в окружающие ткани и органы: поджелудочную железу, малый сальник, желчный пузырь. Клиника определяется глубиной проникновения язвы и органом, вовлеченным в процесс. Возможно поражение серозной оболочки желудка или 12перстной кишки, при этом язва не контактирует с соседними органами. Усиливается болевой синдром и его стойкость к проводимому лечению. Определяется местное напряжение мышц брюшной стенки и локальная болезненность. При пенетрации язвы в окружающие ткани и смежные органы боль утрачивает суточный ритм и связь с приемом пищи (не проходят и не уменьшаются после приема пищи), не купируется антацидами. Язва задней стенки луковицы 12перстной кишки и пилорического отдела желудка пенетрирует в поджелудочную железу, боль иррадиирует в спину или становится опоясывающей. Язва малой кривизны тела желудка пенетрирует в малый сальник и сопровождается болями в правом подреберье. Язва субкардиального и кардиального отделов желудка приводит к иррадиации боли вверх и влево, имитируя ИБС. При пенетрации язвы в брыжейку тонкой кишки (постбульбарная язва) боль локализуется в области пупка. В области патологического очага пальпаторно определяются выраженная болезненность и воспалительный инфильтрат, наблюдаются признаки воспаления (субфебрильная температура, лейкоцитоз, увеличение СОЭ). Эндоскопически прямые признаки пенетрации отсутствуют; косвенные признаки: глубокая язва с обрывистыми подрытыми краями и выраженным воспалительным валом. Рентгенологически определяется дополнительная тень взвеси бария рядом с силуэтом органа, трехслойность в язвенной нише (взвесь бария, жидкость, воздух), пальпаторная неподвижность дополнительного образования, наличие перешейка, длительная задержка бария. 167 Перивисцеритом обозначают спаечный процесс, который развивается при язвенной болезни между желудком или 12-перстной кишкой и соседними органами (поджелудочной железой, печенью, желчным пузырем). Перивисцерит характеризуется более интенсивными болями, усиливающимися после обильной еды, при физических нагрузках и сотрясении тела, иногда повышением температуры и ускорением СОЭ. Рентгенологически и эндоскопически при этом обнаруживаются деформации и ограничение подвижности желудка и 12перстной кишки. Стеноз привратника встречается у 6–15 % больных ГДЯ. Чаще встречается постбульбарный стеноз (постязвенные рубцовые изменения) и функциональный стеноз (спастическое сокращение в период обострения ГДЯ). Стеноз привратника формируется обычно после рубцевания повторных язв, расположенных в пилорическом канале или начальной части 12-перстной кишки. Нередко развитию данного осложнения способствует операция ушивания прободной язвы данной области. Наиболее характерными клиническими симптомами стеноза привратника являются рвота пищей, съеденной накануне, а также отрыжка с запахом «тухлых» яиц. При пальпации живота в подложечной области можно выявить «поздний шум плеска» (симптом Василенко), иногда становится видимой перистальтика желудка. При декомпенсированном стенозе привратника может прогрессировать истощение больных, присоединяются электролитные нарушения, положительные симптомы Хвостека и Труссо. Клиника стеноза определяется степенью его выраженности. При компенсированном стенозе общее состояние больного не нарушается, наблюдается чувство тяжести в эпигастрии после еды, отрыжка кислым, рвота, приносящая облегчение. При субкомпенсированном стенозе преобладает интенсивная боль в подложечной области, чувство распирания после приема небольшого количества пищи, отрыжка тухлым, обильная рвота, приносящая облегчение, наличие в рвотных массах пищи, съеденной накануне. Декомпенсированный стеноз — учащение рвоты, прогрессирующее обезвоживание, тяжелое состояние больных, кожа сухая, дряблая, резкое похудание. Функциональное сужение — симптоматика нарушений проходимости исчезает по мере заживления язвы и уменьшения воспалительного отека, в фазе ремиссии сохраняется только рубцово-язвенная деформация и нарушения эвакуаторной функции желудка. Рентгенодиагностика выявляет стеноз, его локализацию, степень эвакуаторных нарушений. ФГДС с прицельной биопсией выявляет стеноз, уточняет его природу. Малигнизация язв. Малигнизация (озлокачествление) доброкачественной язвы является не таким частым осложнением язв желудка, как считалось ранее. За малигнизацию язвы нередко ошибочно принимаются случаи своевре168 менно не распознанного инфильтративно-язвенного рака желудка. Диагностика малигнизации язвы не всегда оказывается простой. Клинически иногда удается отметить изменение течения язвенной болезни с утратой периодичности и сезонности обострений, появления «синдрома малых признаков», похудением. В анализах крови выявляют анемию, повышенное СОЭ. В настоящее время отсутствуют абсолютные дифференциальные эндоскопические признаки доброкачественного и злокачественного изъязвления желудка. Поэтому в каждом случае язвенной болезни желудка необходимо производить прицельную биопсию (5–6 биоптатов из края и дна язвы) с последующим гисто- и цитологическим исследованием. Литература 1. Руководство по гастроэнтерологии / под ред. Ф. И. Комарова, А. Л. Гребенева. М.: Медицина. 1995. Т. 1. С. 456–534. 2. Григорьев, П. Я. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения / П. Я. Григорьев, Э. П. Яковенко. М. 1996. 3. Калинин, А. В. Язвенная болезнь: диагностика, современные принципы лечения и профилактики : метод. реком. / А. В Калинин. М. 1999. 30 с. 4. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни : метод. пособ. для врачей / В. Т. Ивашкин [и др.]. М. 2002. 15 с. 5. Близнюк, А. И. Лечение и вторичная профилактика язвенной болезни (гастродуоденальных язв) : метод. реком. / А. И. Близнюк. Минск. 1998. 22 с. 6. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori, современные представления / Доклад второй конференции по принятию консенсуса в Маастрихте 21–22 сентября 2000 г. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. № 6. С. 7–9. 7. Soll, A. H. Peptic ulcer and its complications / A. H. Soll // Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. Philadelphia-London-Toronto-Montreal-Sydney-Tokyo. 1998. V. 1. P. 620–678. 10. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ, ВОЕННО-ВРАЧЕБНАЯ ЭКСПЕРТИЗА Язвы желудка и 12-перстной кишки (синонимы: пептические язвы, гастродуоденальные язвы — ГДЯ, язвенная болезнь) относятся к наиболее распространенной гастроэнтерологической патологии и являются важнейшей проблемой как гражданского здравоохранения, так и военно-медицинской службы. Эта патология поражает людей в наиболее активном, творческом возрасте, часто обусловливая временную, а нередко и стойкую потерю трудоспособности. Распространенность ГДЯ среди взрослого населения составляет в Западных странах от 5 до 15 % (в среднем 7–10 %). Язвы 12-перстной кишки встречаются в 4 раза чаще, чем язвы желудка. Среди больных с дуоденальными язвами мужчины значительно преобладают над женщинами, тогда как среди пациентов с язвами желудка соотношение мужчин и женщин оказывается примерно одинаковым. В последние годы отмечена тенденция к снижению числа 169 госпитализированных больных с неосложненным течением ГДЯ, но к увеличению частоты язвенных кровотечений, обусловленному возрастающими стрессовыми нагрузками и растущим приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Среди военнослужащих срочной военной службы на долю ГДЯ по отношению ко всем хроническим заболеваниям желудочно-кишечного тракта приходится до 35 %. ГДЯ являются наиболее частой причиной досрочного увольнения рядового состава из Вооруженных Сил как в Республике Беларусь, так и в Российской Федерации. Заболеваемость офицерского состава не имеет тенденции к снижению и составляет 5–6 %, т. е. соответствует среднему уровню в популяции. Лекарственная терапия неосложненных гастродуоденальных язв на сегодняшний день хорошо разработана. Однако осложнения ГДЯ остаются не решенной проблемой. Лечение рецидива ГДЯ предполагает ограничение физических нагрузок, психологического (эмоционального) напряжения, прекращения командировок, исключения приема алкоголя и курения, работы в ночное время, соблюдение диеты в пределах 1-го стола (физическое, химическое и термическое щажение), исключение жареных и острых блюд, ограничение сладостей. Лечение обострений язвенной болезни у солдат должно проводиться в стационарных условиях, у офицеров — в амбулаторных или в госпитале. Показаниями к госпитализации являются: наличие осложнений, часто рецидивирующее течение, выраженный болевой синдром, неблагоприятные материально-бытовые условия, не соблюдение пациентом предписанного режима и лечения. Консервативное лечение проводится при неосложненной ГДЯ. Оно включает: режим, лечебное питание, медикаментозное лечение, физиолечение, санаторно-курортное лечение. Консервативное лечение должно быть комплексным. Режим. При обострении неосложненной формы язвенной болезни проводят прерывистую госпитализацию или амбулаторное лечение. Прерывистая госпитализация на 10–15 дней до купирования болевого синдрома, затем больной переводится на домашнее лечение с выдачей больничного листа или лечится амбулаторно и продолжает трудовую деятельность. При отсутствии выраженного болевого синдрома показано амбулаторное лечение. Больные с осложненным и часто рецидивирующим течением заболевания, впервые выявленной язвой желудка, с выраженным болевым синдромом, крупных размеров (более 1 см) и глубокой язвой, с сопутствующими заболеваниями подлежат обязательной госпитализации. Диетотерапия. В нашей стране получила распространение противоязвенная диета — №1а, 16, 1 по Певзнеру. Диета №1а назначается в дебюте лечения на 10–14 дней. Пища дается в жидком и кашицеобразном виде без хлеба и сухарей. Суточный рацион состав170 ляет 80 г белков, 100 г жиров, 200 г углеводов; калорийность пищи — около 2000 ккал. Диета № 16 назначается на следующие 10–14 дней с расширенным пищевым режимом за счет 100 г белых сухарей, протертых мясных, рыбных блюд и каш. Состав рациона включает 100 г белка, 110 г жиров, 300 г углеводов, калорийность — около 2500 ккал. На 4 неделе назначается диета № 1, которую составляют белый хлеб, мясо, птица, рыба, протертые каши. Во всех трех диетах исключаются сокогонные и раздражающие продукты и рекомендуется режим питания — 5–6 раз/день. В последние годы пересматривается тактика диетотерапии и считается целесообразным в период обострения ГДЯ сохранить принцип умеренного механического и химического щажения с регулярным приемом пищи 5–6 раз/день, т. е. предпочтительна диета № 1, а диеты № 1а и 16 назначают на 5 дней. Лекарственная терапия. Многообразие различных патогенетических факторов язвенной болезни обусловило в свое время появление и большого числа лекарственных препаратов, избирательно воздействовавших, как предполагалось первоначально, на те или иные патогенетические механизмы заболевания. Медикаментозные средства, применяемые в лечении язвенной болезни А. Базисные препараты: 1. Антисекреторные средства. 1.1. Блокаторы Н+/К+-АТФазы (протонового насоса): − омепразол (омез, лосек, антра, зероцид, рамесек, тимопразол, омепрокар); − лансопразол (ланзал); − пантопразол (контролок); − рабепразол (париет). 1.2. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов: − циметидин (гистодил, беломет, тагомет, цинамет, циметекс) — в настоящее время не применяются из-за выраженных побочных действий; − ранитидин (ранисан, рантак, гистак, ги-кар, ацилок-Е, зантак, раниберл, ранигаст); − фамотидин (квамател, ульфамид, панабла, фамосан, фамо, пепсид); − низатидин (аксид); − роксатидин. 1.3. Антихолинергические средства (М-холиноблокаторы): − неселективные (атропин, платифиллин, метацин, белладонна); − селективные М1 холиноблокаторы (гастроцепин, телензепин). 171 1.4. Блокаторы рецепторов гастрина проглумид (эффективен в дозе 1,2 г/сут). 1.5. Антациды: − не всасывающиеся, созданные, в основном, на основе следующих ингредиентов: алюминия фосфат, алюминия гидроокись, магния гидроокись, трисиликат магния (маалокс, мегалак, гастал, фосфалюгель, гастрогель, гастрацид, альмагель, ренни, гефал, алюмаг, алмол, афломаг, викалин и др.); − всасывающиеся (натрия гидрокарбонат, карбонат кальция, окись магния). 2. Гастроцитопротекторы: 2.1. Синтетические простагландины: − мизопростол (цитотек, сайтотек); − энпростил. 2.2. Образующие защитную пленку: − коллоидный субцитрат висмута или висмута трикалий дицитрат (де-нол), висмута субсалицилат; − сукральфат (вентер, алсукрал, ульгастран). 3. Антихеликобактерные средства: − амоксициллин (амоксикар, оспомокс, данемокс, флемоксин, хиконцил, жульфамокс); − кларитромицин (клацид, кларикар, фромилид, клабакс, клеримед, клерон); − тетрациклин; − эритромицин; − левофлоксацин; − метронидазол (клион, трихопол); − фуразолидон; − висмута субсалицилат; − висмута субцитрат (де-нол). Б. Вспомогательные средства: 4. Средства, влияющие на моторную функцию желудка: 4.1. Прокинетики: − блокаторы допаминовых рецепторов: метоклопромид (церукал, реглан, метамол), домперидон (мотилиум); − агонисты серотониновых 5-НТ4-рецепторов: цизаприд (координакс), мозаприд (мозакс). 4.2. Спазмолитики (бускопан, папаверин, мебеверин, дротаверин). 5. Средства центрального (ЦНС, паракриновая система) регуляторного действия: − транквилизаторы (нозепам, мезапам, клоназепам, альпрозалам); 172 − снотворные (хальцион, радедорм, рогипнол); − нейролептики (эглонил); − антидепрессанты (амитриптилин, ладисан, азафен, коаксил, зо- лофт); − аналоги регуляторных пептидов (даларгин). 6. Средства, стимулирующие репаративные процессы-репаранты (солкосерил, актовегин, этаден, облепиховое масло, гастрофарм). Основные принципы лекарственной терапии обострений явенной болезни 12-перстной кишки и желудка Основные цели медикаментозного лечения и средства их до тижения при пептических язвах: 1. Быстрое купирование болей и диспепсических явлений. Как правило, данная цель достигается путем снижения или блокады кислотной секреции под воздействием Н2-гистаминоблокаторов, ингибиторов протонного насоса или же путем связывания хлористоводородной кислоты при помощи высоких доз антацидов. 2. Ускорение заживления язвы. Эта цель достигается с помощью монотерапии или комбинированного применения антисекреторных препаратов, антацидов, цитопротекторов, эрадикации Н. pylori. 3. Предупреждение осложнений и рецидивов язв. Достигается, в первую очередь, эрадикацией Н. pylori, являющейся важнейшим доказанным фактором рецидивирования. Поддерживающая терапия (длительный прием антисекреторных препаратов) — второй возможный путь достижения этой цели. 4. Стремление к полному излечению язвенной болезни. Достижение данной цели возможно при психотерапевтической коррекции личностных установок и выработке новых копинг-стратегий. Основные пути достижения терапевтических целей: − стойкое снижение кислотной продукции (рН > 3 не менее 16–18 ч в сутки); − обязательная эрадикация Н. pylori; − повышение цитопротекции; − использование средств с минимальными побочными эффектами; − применение личностно ориентированной реконструктивной психотерапии; − соблюдение больными программы лечения. Базисную терапию язвенной болезни по степени сложности фармакологической нагрузки можно разделить на три уровня: 1-й уровень включает одновременное назначение селективных холиноблокаторов и антацидов; 2-й — применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов второго– четвертого поколений и/или гастроцитопротекторов; 173 3-й — назначение ингибиторов протонового насоса и проведение эрадикационной терапии. Терапия первого – второго уровней оказывается достаточной для заживления язвенного дефекта у 80–90 % пациентов с язвенной болезнью. Показаниями к ее назначению является обострение неосложненной язвенной болезни с нечастыми рецидивами и с обычными темпами заживления, высокое расположение язвенного дефекта (фундальные язвы), высокая кислотопродуцирующая функция желудка. Однако данная терапия не гарантирует продолжительную ремиссию, не предупреждает повторные обострения и осложнения язвенной болезни при ее отмене. «Ахиллесовой пятой» консервативного лечения язвенной болезни препаратами первого — второго уровней является, как известно, высокая частота рецидивов язв после прекращения курсового лечения обострения заболевания, которая составляет в среднем 70 % в течение первого года после достижения рубцевания язвы. Этот факт послужил основанием для разработки схем поддерживающей фармакотерапии, назначаемых больным после окончания курсового лечения. Однако более эффективным методом профилактики обострений стала эрадикационная терапия. Примерно 10–20 % больных язвенной болезнью для заживления язвы нуждаются в применении терапии третьего уровня. Показаниями к ее назначению являются: − массивное обсеменение слизистой желудка бактериями Н. pylori; − частые и упорные рецидивы пилоробульбарных язв; − сопутствующие эрозивные поражения слизистой желудка, луковицы 12-перстной кишки, пищевода; − наличие осложнений язвенной болезни в анамнезе; − рефрактерность к действию современных антисекреторных фармакопрепаратов. Стандарты лечения язвенной болезни В соответствии с современными представлениями об этиологии и патогенезе язвенной болезни методами лечения ее обострений с доказанной эффективностью признаны: − эрадикационная терапия Нр; − антисекреторная терапия Н2 — блокаторами гистаминовых рецепторов, ингибиторами протонового насоса; − курсовое лечение гастроцитопротекторами. В 1990 г. W. Burget и соавт. опубликовали данные мета-анализа 300 работ, на основании которого пришли к заключению, что язвы желудка и 12-перстной кишки рубцуются почти во всех случаях, если в течение суток удается поддерживать уровень внутрижелудочного рН > 3 около 18 ч. Как известно, указанному правилу отвечают лишь блокаторы протонного насоса (ни Н2-блокаторы, ни 174 селективные холинолитики, ни, тем более, антациды выполнить его не могут), что и объясняет, почему препараты данной группы оказываются при лечении язвенной болезни наиболее эффективными. Антисекреторные препараты (в настоящее время с этой целью чаще всего применяются блокаторы протонного насоса) являются средством базисной терапии обострения язвенной болезни; они назначаются с целью купирования болевого синдрома и диспепсических расстройств, а также для достижения рубцевания язвенного дефекта в возможно более короткие сроки. Продолжительность приема антисекреторных препаратов при обострении язвенной болезни ДПК составляет 6–8 недель, язвенной болезни желудка — 8–12 недель. В настоящее время существует строгий протокол фармакотерапии обострения язвенной болезни, который предусматривает назначение выбранного препарата в определенной дозе: париета (рабепразола) — в дозе 20 мг в сутки, омепразола — в дозе 20 мг в сутки, лансопразола — 30 мг в сутки, пантопразола — 40 мг в сутки. Продолжительность лечения определяется результатами эндоскопического контроля, который проводится с двухнедельным интервалом (т. е. через 2, 4, 6, 8 недель). Для оценки эффективности того или иного противоязвенного препарата используется подсчет не средних сроков рубцевания, а частоты зарубцевавшихся язв за 4, 6, 8 недель и т. д. Такой подход дает возможность проведения многоцентровых и мета-аналитических исследований, когда результаты десятков и сотен работ, выполненных в разных странах по одному и тому же протоколу, суммируются и получающиеся, таким образом, группы больных численностью в десятки и сотни тысяч человек позволяют затем с высокой степенью вероятности оценить эффективность препарата и влияние на нее тех или иных факторов. Важным моментом в современной фармакотерапии язвенной болезни является отсутствие принципиальных различий в подходах к лечению язв желудка и язв 12-перстной кишки. Длительное время считалось, что язвы 12-перстной кишки требуют назначения антисекреторных препаратов, а язвы желудка — препаратов, стимулирующих процессы регенерации. Сейчас уже считается общепризнанным, что после подтверждения доброкачественного характера язв желудка лечение этих больных проводится точно так же, как и лечение больных с дуоденальными язвами. Единственное различие заключается в продолжительности курса фармакотерапии. Учитывая, что язвы желудка рубцуются медленнее, чем дуоденальные, контроль рубцевания язв желудка проводится не через 4 и 6 недель, как при язвах 12-перстной кишки, а, соответственно, через 6 и 8 недель после начала приема препаратов. Накоплен большой опыт применения с целью противорецидивной терапии ежедневных поддерживающих (половинных) доз блокаторов протонного насоса, которые снижают частоту возникновения рецидивов язвенной болезни в течение года до 15 %. Позже на смену постоянному поддерживающему приему 175 блокаторов протонного насоса пришли схемы прерывистой поддерживающей фармакотерапии. К ним относятся «поддерживающее самолечение» (yourself treatment) или терапия «по требованию» (on demand), когда больные сами определяют необходимость приема препаратов исходя из своего самочувствия, и т. н. «терапия выходного дня» (weekend treatment), когда больной остается без лечения с понедельника до четверга и принимает антисекреторные препараты с пятницы по воскресенье включительно. Эффективность поддерживающей прерывистой фармакотерапии уступает таковой при ежедневном приеме препаратов; частота обострений язвенной болезни на ее фоне составляет 30–35 %. В настоящее время, когда краеугольным камнем противорецидивного лечения язвенной болезни признано проведение эрадикационной антихеликобактерной терапии, показания к поддерживающей фармакотерапии антисекреторными препаратами значительно сузились. Длительная антисекреторная терапия показана больным, у которых язвенная болезнь протекает без обсеменения слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori (таковыми являются 15–20 % больных с язвами желудка и около 5 % пациентов с дуоденальными язвами); больным, по меньшей мере, с двумя попытками неудачного антихеликобактерного лечения, а также пациентам с осложненным течением заболевания (в частности, при наличии в анамнезе перфорации язв). Протокол эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции По современным представлениям, курс эрадикационной терапии следует проводить у каждого больного язвенной болезнью вне зависимости от стадии течения заболевания (обострения или ремиссии), если у него обнаруживается пилорический хеликобактер в слизистой оболочке желудка. Однако на практике в подавляющем большинстве случаев эрадикация осуществляется в период обострения язвенной болезни, когда эндоскопическое обнаружение язвы сопровождается и подтверждением наличия Нр в слизистой оболочке желудка (морфологическим или уреазным методом). Научные исследования, подтверждающие роль Hp в возникновении болезней человека, и создание антисекреторных и антибактериальных препаратов позволяют принять новые рекомендации по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции, в соответствии с рекомендациями второй и третьей конференций согласительной комиссии, проводившейся по инициативе Европейской группы по изучению Helicobacter pylori в Маастрихте 21–22 сентября 2000 г., и 17–18 марта 2005 г. Важнейшими аспектами Маастрихтских соглашений являются положения о том, как надо лечить больных язвенной болезнью и кому следует проводить терапию, направленную на уничтожение (эрадикацию) Hp-инфекции, персистирующей в слизистой желудка и луковицы ДПК. Абсолютными показаниями к проведению курса (курсов) эрадикационной терапии являются: 176 рецидивирующие язвы или острые эрозии слизистой желудка, и/или слизистой ДПК, независимо от фазы развития болезни (обострение, затухающее обострение, осложнение, оперативное вмешательство), т. е. при ГДЯ, ассоциированной с Hp-инфекцией; • язвенное кровотечение; • MALTома (лимфома) или рак желудка, независимо от проводимого лечения (химиотерапия, операция и др.); • хронический антральный гастрит; • хронический атрофический гастрит. Для таких заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), функциональная диспепсия, НПВП-гастропатия этиологическая роль Н. pylori не доказана, поэтому проведение эрадикационной терапии при данной патологии необязательно. Однако, при наличии обсемененности слизистой желудка Н. pylori, проведение эрадикации оказывало положительное влияние на течение данных заболеваний, хотя и в небольшом проценте случаев. Независимо от успеха эрадикационной терапии обследование и лечение больных язвенной болезнью осуществляются в объеме, который предусматривается европейскими и национальными стандартами и протоколами. Эрадикация Нр с помощью какого-либо одного препарата является недостаточно эффективной, поэтому она обязательно проводится с применением комбинации нескольких антихеликобактерных средств. Та или иная схема считается эффективной, если она позволяет достичь эрадикации Нр более чем в 80–90 % случаев. В большинство схем антихеликобактерной терапии включаются блокаторы протонного насоса (Н+/К+-АТФазы), которые повышая рН содержимого желудка, создают неблагоприятные условия для жизнедеятельности Нр и, кроме того, повышают эффективность действия многих антибактериальных препаратов. При этом применение париета в схемах эрадикационной терапии следует считать более предпочтительным по сравнению с другими блокаторами протонного насоса, учитывая быстрое наступление его антисекреторного действия и более выраженной прямой антихеликобактерной активности (в условиях in vitro), что благоприятствует и потенцирует эффект антибиотиков. Это позволяет избежать предварительного назначения антисекреторных препаратов. Современный подход к устранению (эрадикации) инфекции в гастродуоденальной СО базируется на использовании многокомпонентных схем из 3 и даже 4 лекарственных средств. Установлено, что для успешной эрадикации Hp необходимо на период лечения повысить уровень внутрижелудочного рН до 5,0–7,0 с помощью включенного в лекарственную комбинацию антисекреторного препарата. Предпочтение отдается ингибитору протонного насоса (омепразол, рабепразол, лансопразол, пантопразол). В схемы эрадикации, согласно европейским стандартам, включен также пилорид (ранитидин висмута цитрат). • 177 Такое комбинированное лечение, несомненно, является трудоемким, дорогостоящим и не лишено побочных эффектов. Однако пока что других подходов, позволяющих достичь эрадикации Hp, не существует. Причиной неудачной эрадикации чаще всего является применение заведомо неэффективных лекарственных комбинаций, когда не принимаются во внимание биологические особенности Hp и среды обитания, делающие микроорганизм малодоступным для терапии. Эрадикационная терапия первой линии Трехкомпонентная схема включает: ингибитор протонной помпы (омепразол по 20 мг 2 раза в сутки, или лансопразол по 30 мг 2 раза в сутки, или пантопразол по 40 мг 2 раза в сутки, или рабепразол по 20 мг 2 раза в сутки) и два следующих препарата: кларитромицин (клацид, фромилид) по 500 мг 2 раза в сутки + амоксициллин (флемоксин, хиконцил) по 1000 мг 2 раза в сутки. Второй вариант трехкомпонентной схемы: ингибитор протоновой помпы (рабепразол 20 мг 2 раза/сут, омепразол 20 мг 2 раза/сут) + кларитромицин (клацид, фромилид) по 500 мг 2 раза/сут + метронидазол по 500 мг 2 раза/сут. Курс лечения составляет 7–10–14 дней. Ниже приведены возможные сочетания лекарственных препаратов при проведении трехкомпонентной схемы эрадикационной терапии первой линии. Омепразол 20 мг 2 раза/сут Рабепразол 20 мг 2 раза/сут Омепразол 20 мг 2 раза/сут Пилорид 400 мг 2 раза/сут Пилорид 400 мг 2 раза/сут + Кларитромицин 500 мг 2 раза/сут + Кларитромицин 500 мг 2 раза/сут + Амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут + Кларитромицин 500 мг 2 раза/сут + Кларитромицин 500 мг 2 раза/сут + Амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут + Метронидозол 500 мг 2 раза/сут + Метронидозол 500 мг 2 раза/сут + Амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут + Метронидозол 500 мг 2 раза/сут В качестве альтернативной схемы была предложена комбинация пилорида (ранитидин висмут цитрата) в дозе 400 мг × 2 раза в сутки + кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в день + амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в день (или метронидазол в дозе 500 мг 2 раза в день). Курс лечения — 7–10–14 дней. Четырехкомпонентная схема эрадикационной терапии: блокатор протоновой помпы (омепразол по 20 мг 2 раза/сут, или лансопразол по 30 мг 2 раза/сут, или пантопразол 40 мг 2 раза/сут, или рабепразол по 20 мг 2 раза/сут) + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут + фуразолидон по 200 мг 2 раза/сут + коллоидный висмут по 120 мг 4 раза/сут. 178 Омепразол 20 мг 2 раза/сут + Амоксициллин 1000 мг 2 раза/сут +Фуразолидон 200 мг 2 раза/сут + Де-нол 120 мг 4 раза в сутки Курс лечения составляет 10–14 дней. Кларитромицин и амоксициллин относятся к кислотонеустойчивым антибиотикам, их бактерицидное действие распространяется на бактерии Hp, находящиеся в стадии деления (размножения) при рН среды от 6,0 до 7,0. Такой уровень рН в желудке может быть создан только с помощью ингибитора протонной помпы (с первого дня париетом и с третьего дня другими препаратами этой группы), принимаемого в удвоенной (эффективной) суточной дозе, а метронидазол (или тинидазол), тетрациклин и висмут оказывают бактерицидное действие на бактерии Hp, потерявшие способность к размножению. Однако следует иметь в виду, что висмут также предупреждает адгезию Hp к желудочному эпителию. При отсутствии побочных эффектов от комбинированной терапии целесообразно пролонгирование ее до 14 дней, как это практикуется, например, в США и некоторых других странах. С целью упрощения схемы лечения в последнее время специалисты все настойчивее рекомендуют сокращать кратность приема препаратов, приурочивая его к приему пищи при сохранении суточных дозировок. В случае неудачи эрадикационной терапии, т. е. если через 4–6 нед. после окончания лекарственной терапии любой из тестов на Hp (уреазный, дыхательный и др.) оказывается положительным, или если спустя 5–6 мес. после окончания лечения возникает обострение болезни с рецидивом язвы или острых эрозий в слизистой оболочке СО желудка, или в СО 12-перстной кишки на фоне хронического активного гастрита (гастродуоденита), то во всех этих ситуациях рекомендуется провести повторный курс эрадикационной терапии, включающей любой из перечисленных ранее ингибиторов протонного насоса в стандартной разовой дозе 2 раза в день + коллоидный висмут субцитрат по 120 мг 4 раза в день (3 раза за 30 мин до еды и 4-й раз — спустя 2 ч после еды перед сном), или 2 раза в день по 240 мг за 30 мин до еды + метронидазол (трихопол и др.), или тинидазол по 500 мг 3 раза в день с едой + тетрациклин 500 мг 4 раза в день с едой. Четырехкомпонентная схема эрадикации второй линии: блокатор протоновой помпы (омепразол по 20 мг 2 раза/сут, или лансопразол по 30 мг 2 раза/сут, или пантопразол 40 мг 2 раза/сут, или рабепразол по 20 мг 2 раза/сут) + + тетрациклин по 500 мг 4 раза/сут + метронидазол по 500 мг 3 раза/сут + коллоидный висмут по 120 мг 4 раза/сут. Омепразол 20 мг + Тетрациклин 500 мг + Метронидазол 500 мг 2 раза/сут 4 раза/сут 3 раза/сут Курс лечения составляет 7–10 дней. 179 + Коллоидный висмут 120 мг 4 раза/сут Бактерии Hp могут быть резистентны к основным антибиотикам, применяемым для эрадикации этой инфекции. В последние годы при проведении эрадикационной терапии выявились серьезные проблемы, связанные с растущей устойчивостью штаммов Нр к антибактериальным препаратам, в первую очередь, к метронидазолу (более чем в 30 % случаев) и кларитромицину (более чем в 10 % случаев). В практическом плане это означало существенное снижение частоты эрадикации при применении схем, в состав которых входили указанные антибактериальные препараты. Так, например, в случаях резистентности Нр к метронидазолу эффективность схем, содержащих кларитромицин и метронидазол, амоксициллин и метронидазол, снижалась соответственно с 93 и 91 % до 76 и 61 %. Частота эрадикации при применении схем, содержащих кларитромицин, снижалась при их использовании у больных с кларитромицинустойчивыми штаммами до 44–69 %. Резистентность Hp не установлена только к висмутсодержащим препаратам (де-нол, вентрисол, пилорид). В связи с этим данные препараты теперь включаются во все резервные классические эрадикационные схемы. Для преодоления резистентности штаммов Нр к антибактериальным препаратам рекомендуется увеличить продолжительность эрадикационной терапии с 7 до 10–14 дней, повысить суточную дозу кларитромицина с 500 до 1000 мг. Протокол эрадикационной терапии предполагает обязательный контроль ее эффективности, который проводится через 4–6 нед. после ее окончания (в этот период больной не принимает никаких антибактериальных препаратов). «Золотым стандартом» диагностики на данном этапе становится дыхательный тест, однако, при его отсутствии можно воспользоваться морфологическим методом диагностики. При сохранении Нр в слизистой оболочке желудка показано проведение повторного курса эрадикационной терапии с применением терапии второй линии с последующим контролем его эффективности также через 4–6 нед. Только строгое соблюдение такого протокола дает возможность провести надлежащим образом санацию слизистой оболочки желудка и предотвратить риск возникновения рецидивов язвенной болезни. Согласно рекомендациям второго Маастрихтского консенсуса (2000), при неосложненной язвенной болезни ДПК после эрадикационной терапии антисекреторные препараты не назначаются. При проведении эрадикационной терапии необходимо: − строго следовать установленным схемам; − соблюдать режим приема и продолжительность курсов. Осложнения эрадикационной терапии отмечаются в 30 % случаев, обусловлены побочными действиями лекарственных препаратов, входящих в схему эрадикации и их потенцированием. Наиболее тяжелыми из осложнений эрадикационной терапии являются лекарственный гепатит, псевдомембранозный колит (вызывается Cl. Dificile). 180 После проведения курса эрадикационной терапии необходимо продолжить лечение одним из антисекреторных препаратов (ингибиторы протоновой помпы или Н2-гистаминоблокаторы) в средней терапевтической или половинной дозе (омепразол, квамател по 20–40 мг/сут) в течение 5–7 нед. при дуоденальной язве, 7–11 нед. при язве желудка). Физиотерапия язвенной болезни В фазе обострения заболевания может применяться физиотерапевтическое лечение. Например, при неосложненной язвенной болезни и выраженном болевом синдроме уместно назначать СМТ (синусоидальные модулированные токи) на подложечную область длительностью 6–8 мин на сеанс курсом 8–10 процедур. СМТ оказывают анальгезирующее и противовоспалительное действие, способствуют купированию болевого синдрома и заживлению язвенного дефекта. Положительный эффект на течение обострения заболевания оказывает местная микроволновая терапия (аппараты «Волна-2» или «Ромашка»), а также магнитотерапия (переменным магнитным полем), оказывающая общеуспокаивающее, местнообезболивающее, противоотечное действие, нормализующая микроциркуляцию, повышающая иммунную реактивность организма. Тепловые процедуры (грелки, парафиновые и озокеритовые аппликации). С этой целью используется дециметровая терапия (ДМВ). Тепловое лечение противопоказано при осложнениях ГДЯ и малигнизации. Уместно применение гидротерапии (душ, хвойные, кислородные и жемчужные ванны), гипербарической оксигенотерапии, лазеротерапии. Местное лечение гастродуоденальных язв через эндоскоп (введение в края язв различных лекарственных веществ, лазерного свечения) в настоящее время практически не используется из-за обременительности для больного, опасности осложнений и риска заражения вирусным гепатитом. Тактика лечения при неэффективности консервативной терапии Неэффективность консервативного лечения больных язвенной болезнью может проявляться в двух вариантах: часто рецидивирующем течении язвенной болезни (т. е. с частотой обострений более 2 раз в год) и формировании рефрактерных гастродуоденальных язв (язв, не рубцующихся в течение 12 нед. непрерывного лечения). Проведенный тщательный анализ показал, что факторами, определяющими часто рецидивирующее течение язвенной болезни, являются обсемененность слизистой оболочки желудка микроорганизмами Нр, прием НПВП, наличие в анамнезе язвенных кровотечений и перфорации язвы, а также низкий «комплайенс» (compliance), т. е. отсутствие готовности больного к сотрудничеству с врачом, проявляющееся в отказе больных прекратить курение и употребление алкоголя, их нерегулярном приеме лекарственных препаратов. Соответ181 ственно, к мероприятиям, повышающим эффективность лечения больных с часто рецидивирующим течением язвенной болезни, можно отнести: проведение эрадикации Нр, снижающей при ее успешном завершении частоту рецидивов язв в течение года с 70 до 4–5 % и уменьшающей также риск повторных язвенных кровотечений с 25 до 5 %; назначение длительной поддерживающей терапии антисекреторными препаратами в случаях язвенной болезни, не ассоциированной с Нр, замена НПВП парацетамолом или селективными блокаторами циклооксигеназы-2, а также назначение при необходимости продолжения приема НПВП соответствующего «прикрытия» из блокаторов протонного насоса или мизопростола, повышение «комплайенса» больных (прекращение курения, приема алкоголя и др.). Фактором формирования рефрактерных гастродуоденальных язв может выступать скрыто протекающий синдром ЗоллингераЭллисона. Таким образом, показаниями к хирургическому лечению язвенной болезни в настоящее время являются лишь осложненные формы заболевания. При соблюдении всех необходимых протоколов консервативного лечения случаи его неэффективности (как показание к операции) могут быть сведены до минимума. Показания к хирургическому лечению Несмотря на достигнутые успехи консервативной терапии ГДЯ, у 10–15 % больных не удается достигнуть стойкой ремиссии или возникают осложнения, в связи с чем они подвергаются хирургическому лечению. Показания к хирургическому лечению ГДЯ принято делить на абсолютные и относительные. К абсолютным показаниям относятся осложнения гастродуоденальных язв: 1) перфорация язвы; 2) профузное желудочно-кишечное кровотечение; 3) стеноз, сопровождающийся выраженными эвакуаторными нарушениями. Лечение данных больных — компетенция хирургов. Терапевт приобретает ведущую роль при отборе больных на плановые операции по относительным показаниям. Он должен уметь установить показания к хирургическому лечению и быть ориентирован, какую операцию следует предложить больному: органосохраняющую или резекцию желудка. Относительными показаниями к хирургическому лечению язвы являются: 1) неэффективность неоднократно проводимой адекватной по подбору медикаментов и срока лечения консервативной терапии (в течение 4-х мес.); 2) многократные профузные желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе; 3) рецидив заболевания после ушивания перфоративной язвы; 4) крупные каллезные пенетрирующие язвы, резистентные к медикаментозному лечению. 182 При локализации язвы в 12-перстной кишке широкое распространение получили органосохраняющие операции с различными типами ваготомий. При неотложных состояниях наиболее часто выполняется стволовая ваготомия с дренирующими желудок операциями, при плановых операциях — селективная ваготомия с экономной резекцией желудка или селективная проксимальная ваготомия. Основным методом хирургического лечения желудочных язв остается резекция желудка. Вторичная профилактика язвенной болезни Больные ГДЯ должны находиться под диспансерным динамическим наблюдением, в первую очередь это относится к кадровым военнослужащим. Диспансеризация предусматривает учет, составление медицинской документации, динамическое наблюдение и проведение лечебно-профилактических мероприятий. Прикрепленный контингент больных ГДЯ заносят в специальный журнал, два раза в год (обычно весной и осенью) их осматривают врачиспециалисты. Активное участие в диспансеризации больных ГДЯ должны принимать врачи — гастроэнтерологи, эндоскописты и рентгенологи. Диспансеризация требует от врача терпения, высокого профессионального мастерства; предполагает полное доверие со стороны больного на протяжении длительного времени. Врач должен дать больному в доступной форме общее представление о заболевании, о возможных признаках обострения и осложнения. Следует убедить больного в серьезности заболевания, в необходимости отказа от вредных привычек (курение, употребление алкоголя, крепкого кофе), соблюдения правильного режима питания, здорового образа жизни. Необходимо выработать у больного твердое убеждение в целесообразности лечебных и профилактических мероприятий не только в период обострения, но и во время ремиссии. Для этой работы целесообразно создание школ больных ГДЯ. Профилактические мероприятия для больных ГДЯ должны состоять из следующих основных компонентов: 1) мероприятия, направленные на оздоровление образа жизни и улучшение условий труда, снижения уровня конфликтогенности отношений; 2) организация рационального питания; 3) медикаментозное профилактическое лечение; 4) фитотерапия; 5) санаторно-курортное лечение. Один наиболее сложный, но необходимый компонент профилактики рецидивов ГДЯ — улучшение психосоциальной адаптации больного, по возможности устранение отрицательных эмоций, психотерапия, направленная на изменения стереотипа эмоционального реагирования, социального поведения, цен183 ностных ориентации. Необходим отказ от вредных привычек (курение, употребление алкоголя). Больной должен быть информирован о лекарственных препаратах, обладающих побочным ульцерогенным действием. В наиболее угрожаемые периоды возникновения рецидивов (весна, осень), по возможности, следует освобождать от ночных дежурств и командировок офицеров, больных ГДЯ. Питание больного ГДЯ в фазе ремиссии не следует строго ограничивать, оно должно приближаться к рациональному, сбалансированному. Больной должен соблюдать режим питания, принимать пищу 3–4 раз в день в одни и те же часы, не есть на ночь. Принципы медикаментозного противорецидивного лечения. Согласно решению третьего Маастрихтского консенсуса (2005), единственно эффективной мерой профилактики язвенной болезни является эрадикация Нр. Тройная терапия (ингибиторы протонной помпы + два антибиотика) достаточно эффективна. При продолжительности курса 7–10 дней удается уничтожать бактерию Нр, как минимум, в 80 % случаев; реинфекция у больных, прошедших успешную эрадикационную антихеликобактерную терапию, встречается редко (в течение первого года у 5–8 %). Реинфекция часто сопровождается рецидивом ГДЯ, а успешная повторная эрадикация приводит к стойкой ремиссии. У больных с четкими сезонными обострениями целесообразно проводить противорецидивное лечение, которое следует назначать за месяц до предполагаемого начала обострения. Необходимо учитывать, что кратковременные курсы (2–3 нед.) противорецидивного лечения не эффективны. Курс лечения должен продолжаться в зависимости от тяжести и длительности предшествующего рецидива от 1 до 3 мес. В этот период больной должен соблюдать диету, близкую к 1 столу, по возможности соблюдать режим труда и отдыха, из медикаментозных препаратов рекомендуется прием невсасывающихся антацидов (альмагель, маалокс, фосфалугель и др.). Пролонгированное профилактическое лечение с помощью антисекреторных средств (блокаторов Н2-рецепторов, ингибиторов протонной помпы) в настоящее время практически не проводится из-за недостаточной эффективности, высокой стоимости препаратов и их побочных действий на организм при длительном применении. Больным с рецидивирующим течением заболевания можно рекомендовать так называемое лечение «по требованию» (начинать при первых признаках обострения). С этой целью назначаются антагонисты Н2-рецепторов (ранитидин, фамотидин) или блокаторы Н+/К+-АТФазы (омепразол, пантопразол). Если субъективная симптоматика стихает в течение 1 нед., то следует перейти на поддерживающую терапию еще на 2–3 нед. 184 Прием медикамента целесообразно дополнять фитотерапией. С этой целью применяются растения с антиспастическим (календула, ромашка, зверобой, фенхель, солодка и др.), противовоспалительным (кора дуба, подорожник, тысячелистник, девясил), слабительным (ревень, крушина, жостер), седативным (корень валерианы, синюха голубая, пион, пустырник) действием. Фитотерапия может проводиться самостоятельно и изолировано от других видов лечения в период неполной ремиссии заболевания. Пациентам с тревожно-депрессивными расстройствами, нередко встречающимися у больных язвенной болезнью, с целью вторичной профилактики язвенной болезни целесообразно проводить курсовое лечения антидепрессантами: амитриптилин 12,5–50 мг в сутки, ладисан 25–50 мг в сутки, феварин 50– 100 мг в сутки, коаксил 50–75 мг в сутки в течение 6–8 нед. Важным звеном противорецидивиой терапии больных ГДЯ является санатарно-курортное лечение. К основным лечебным факторам комплексной курортной терапии относятся санаторно-курортный режим, диета, климатолечение, применение минеральных вод, по показаниям физио- и медикаментозная терапия. Санаторно-курортное лечение показано больным неосложненной ГДЯ в фазе ремиссии. Положительное действие комплекса курортных факторов наиболее выражено при направлении больных в течение первых 3-х мес. после купирования обострения заболевания. Рекомендуемые курорты: в Республике Беларусь имеются следующие санатории гастроэнтерологического профиля: Криница, Нарочь, Летцы, Беларусь (курорт Ждановичи), Сосновый Бор (г. п. Радошковичи), Поречье (Гродненский район), Белая Русь, Лепельский военный санаторий. В Российской Федерации — Ессентуки, Железноводск, Боржоми, Старая Русса, Феодосия, Юрмала, Одесса и местные гастроэнтерологические санатории и курорты. Противопоказаниями для направления на санаторное лечение является обострение заболевания, суб- и декомпенсированный стеноз, первые 6 мес. после желудочно-кишечного кровотечения, подозрение на малигнизацию язвы желудка. Санаторный этап лечения целесообразно использовать для проведения реконструктивной личностно ориентированной терапии, которая является наиболее эффективным методом как первичной, так и вторичной профилактики язвенной болезни. Вторичная профилактика ГДЯ (профилактика рецидивов) основывается на следующих мероприятиях: − психотерапевтическая коррекция стрессовых состояний; − курсовое лечение трициклическими антидепрессантами (амитриптилин); − проведение эрадикационной терапии; 185 − сбалансированное и фиксированное по времени питание; − избавление от вредных привычек (курение). Военно-врачебная экспертиза Заболевания гастроэнтроэнтерологического профиля относятся к статье 57 «Постановления ….» (требований к здоровью военнослужащих). Статья 57. Пункт «а» (НГИ — негоден с исключением с воинского учета): − язва желудка или 12-перстной кишки, осложненная пенетрацией, стенозом привратника (луковицы), сопровождающиеся нарушением статуса питания, при наличии противопоказаний к хирургическому лечению или отказе от него; − язва желудка или 12-перстной кишки в течение первого года после массивного кровотечения, при сохранении анемии средней степени тяжести; − субтотальная резекция или экстирпация желудка. Статья 57. Пункт «б» (НГМ — не годен в мирное время, годен к нестроевой в военное): − язва желудка или 12-перстной кишки с частыми рецидивами (2 и более раз в год); − гигантская, каллезная, длительно не рубцующаяся (более 2–3 мес.) язва желудка или 12-перстной кишки; − язва 12-перстной кишки с выраженной рубцовой деформацией луковицы; − последствия резекции желудка: демпинг-синдром средней степени, диарея, нарушение состояния питания (ИМТ 18,5 и менее). Статья 57. Пункт «в» (II гр. — НГМ и III гр. — ГО — годен с ограничениями): − язва желудка или 12-перстной кишки с редкими обострениями (один раз в год и реже); − последствия резекции желудка: демпинг-синдром легкой степени, неустойчивый стул без нарушения состояния питания. Литература 1. Руководство по гастроэнтерологии / под ред. Ф. И. Комарова, А. Л. Гребенева. М.: Медицина. 1995. Т. 1. С. 456–534. 2. Григорьев, П. Я. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения / П. Я. Григорьев, Э. П. Яковенко. М. 1996. 3. Калинин, А. В. Язвенная болезнь: диагностика, современные принципы лечения и профилактики : метод. реком. / А. В. Калинин. М. 1999. 30 с. 4. Рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни : метод. пособ. для врачей / В. Т. Ивашкин [и др.]. М. 2002. 15 с. 5. Близнюк, А. И. Лечение и вторичная профилактика язвенной болезни (гастродуоденальных язв) : метод. реком. / А. И. Близнюк. Минск. 1998. 22 с. 186 6. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori, современные представления / Доклад второй конференции по принятию консенсуса в Маастрихте 21–22 сентября 2000 г. // Рос. жур. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. № 6. С. 7. 11. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Хронический гепатит — это группа воспалительных заболеваний печени, вызванных первичным поражением гепатоцитов (дистрофия, некроз), не разрешающихся в течение 6 мес. и эволюционизирующих в цирроз печени. Хронический гепатит рассматривают не как единую болезнь, а как клинический и морфологический синдром, опирающийся на два основополагающих фактора: этиологический и клинико-морфологический. Согласно современному определению, хронический гепатит — это диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией и некрозом печеночных клеток при сохранении дольковой структуры печени. Актуальность проблемы Хронические гепатиты (ХГ) остаются серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения, что обусловлено неуклонным ростом заболеваемости и летальности, широкой распространенности среди населения гемоконтактных вирусов (В, С, D, G, F), являющихся причиной хронических гепатитов в 70–80 % случаев. При всеобщем признании полиэтиологичности этой патологии ведущая роль в ее возникновении принадлежит гепатотропным вирусам, на фоне которых проявляется выраженное патологическое воздействие других агентов. В настоящее время известны вирусы гепатитов А, В, С, D, E, F, G, TTV, SENV, способных вызвать поражение печени. Наиболее изученными являются гепатиты А и В, хотя уже многое известно и о гепатитах D, С, Е. Менее изученными гепатитами являются TTV и SENV. По даным ВОЗ, в мире около 2 млрд человек инфицированы вирусом гепатита B, более 400 млн хронических носителей вируса, 350 млн человек инфицировано вирусом гепатита С. Ежегодно в мире регистрируется примерно 50 млн заболевших гепатитом В, 100 млн — гепатитом С. В Европе число инфицированных HCV составляет 2 % от всей популяции (5 млн в Западной Европе), в России — от 3 до 4 млн человек. Высокий уровень заболеваемости чаще наблюдается в возрастных группах от 15 до 22 и от 22 до 29 лет, что обусловлено преимущественно половым путём распространения вируса гепатита B в настоящее время, а также внутривенным введением наркотиков. По прогнозам ВОЗ, к 2010 г. показатель заболеваемости может утроиться. 187 Классификация хронического гепатита по МКБ-10 (К73.0–К73.9): К73.0 Хронический персистирующий гепатит. К73.2 Хронический активный гепатит. К73.1 Хронический лобулярный гепатит. К73.9 Хронический гепатит неуточненный. Данная классификация по сути является морфологической. Морфологические критерии хронических гепатитов: – хронический персистирующий гепатит: его морфологическими критериями являются воспалительная клеточная инфильтрация, локализованная главным образом в портальных трактах; расширение портальных трактов; сохранение дольковой структуры печени; – хронический лобулярный гепатит характеризуется мелкими единичными некрозами и внутридольковыми инфильтратами, локализующимися преимущественно в средних отделах долек при интактных или умеренно измененных портальных трактах с сохраненной пограничной пластинкой; – хронический активный гепатит: при этом типе гепатитов выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация со значительным числом плазматических клеток и эозинофилов в портальных полях с распространением воспалительных инфильтратов в паренхиму, нарушением целостности пограничной пластинки и ступенчатыми некрозами гепатоцитов; фиброзные тяжи и воспалительные инфильтраты, проникающие из портальных полей в дольки, нарушают ее архитектонику; изменения паренхимы полиморфны, преобладает баллонная дистрофия; помимо ступенчатых некрозов, выделяются мостовидные и мультилобулярные некрозы; появление узловой регенерации свидетельствует о формировании цирроза. Клиническая классификация хронических гепатитов: В соответствии с решением Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994), предлагается выделять следующие хронические гепатиты: I. По этиологии: − вирусный (хронический вирусный гепатит В, С, D, хронический вирусный гепатит неопределенный F, G, и др.); − аутоиммунный; − хронический медикаментозный; − алкогольный; − токсический; − криптогенный (идиопатический) хронический. II. Морфологически: − хронический активный (агрессивный) с различной степенью активности (с умеренной активностью; с резко выраженной активностью; некротизирующая форма; с внутрипеченочным холестазом); 188 − хронический лобулярный; − хронический персистирующий. III. По фазе течения: − обострение; − ремиссия. Ряд других заболеваний печени может иметь клинические и гистологические черты хронического гепатита: − первичный билиарный цирроз; − болезнь Вильсона–Коновалова; − первичный склерозирующий холангит; − α-1-антитрипсиновая недостаточность печени. Кроме того, выделяют вторичный хронический реактивный гепатит (гранулематозный гепатит), наблюдаемый при других болезнях органов пищеварения: язвенная болезнь, хронический панкреатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона. Хронические вирусные гепатиты Этиологическим фактором хронических вирусных гепатитов являются гемоконтактные гепатотропные вирусы: В, С, D, G, F. Вирусные гепатиты составляют 70–80 % всех гепатитов и развиваются как иммунокомплексные заболевания с различными вариантами соотношений вируса и клетки печени: 1) литическая инфекция — лизис гепатоцитов, образование большого количества антигенов, запуск иммунной реакции, образование аутоантигена, формирование аутоиммунного процесса; 2) персистирующая инфекция — лизис гепатоцитов сопровождается их делением, сохранением вируса внутри делящейся и дочерней клетки, однако антигенообразование и аутоиммунные реакции менее выражены; 3) латентная инфекция — также происходит проникновение вируса в клетку, однако гепатоцит при делении копирует и себя и вирус; образуется большое количество клеток печени, содержащих вирус с латентным течением гепатита, и только на определенном этапе происходит взрыв размножения вируса и его выброс, т. е. развивается вариант литической инфекции. Внедрение вируса в гепатоциты вызывает образование антител, развитие иммунной фазы воспаления, нарушение микроциркуляции. Все эти процессы носят латентный характер. Клинические признаки заболевания появляются в период развития воспаления. Патогенез хронического вирусного гепатита В патогенезе хронического гепатита B рассматриваются репликация вируса HBV в печени, а также вне ее; гетерогенность генотипов и мутации генома вируса; иммуногенетическая основа хозяина; прямой цитотоксический эффект вируса и индуцированные им иммунные нарушения. Установлено наличие реп189 ликации HBV вне печени (в мононуклеарных клетках крови, клетках лимфатических узлов селезенки, костного мозга, почек, поджелудочной железы, надпочечников, кишечника, кожи и др.). Инфицирование лимфоцитов и моноцитов нарушает их иммунную функцию. В патогенезе поражения органов при HBVинфекции в качестве главной детерминанты рассматривается взаимодействие факторов хозяина и вируса. От их взаимодействия зависит тот или иной ответ на инфект: возможность его персистенции, репликации, продукция антител, характер иммунного ответа. При HBV-индуцированном поражении печени более важное значение имеют не факторы вируса, а генетическая основа хозяина, составляющая не менее 50 % в детерминировании персистенции HBV-инфекции. В течении хронической НBV-инфекции выделяют три фазы. При первичном инфицировании хроническая персистенция HBVинфекции отмечается в 90–95 % случаев в неонатальном периоде, у 50 % детей младшего школьного возраста, у 5–10 % взрослых. Основной путь распространения инфекции у взрослых это половые контакты. Инкубационный период составляет 40–160 дней. В первой фазе (иммунной толерантности) происходит активная репликация вируса с продукцией антигенов: HBcAg обнаруживается в значительной части гепатоцитов, HBsAg и HBeAg — в сыворотке крови. Наблюдается высокий уровень виремии (108/мл и более). В печени отмечается морфологическая картина неактивного гепатита. Вторая фаза — иммунная элиминация, или сероконверсия. Характеризуется лизисом HBcAg-содержащих гепатоцитов, что сопровождается нарастанием активности сывороточных аминотрансфераз, наличием активного воспалительного процесса в печени с различной степенью воспаления и фиброзирования, элиминацией HBeAg из сыворотки. Неэффективность лизиса гепатоцитов, в которых реплицируется вирус, связывают со снижением уровня эндогенного интерферона. В третьей фазе (интеграции) виремия значительно уменьшается или отсутствует, появляются НВеАb, наблюдается интеграция ДНК вируса в геном гепатоцитов. Клонами гепатоцитов, содержащих интегрированную HBV ДНК, продуцируется HBsAg. Длительность каждой фазы достигает нескольких лет, после наступления сероконверсии может происходить реактивация процесса с возвратом к стадии виремии. У части больных наступает стойкая ремиссия (неактивный хронический гепатит, нередко, стадия цирроза печени, отсутствие HBcAg-содержащих гепатоцитов), сопровождающаяся сероконверсией HBsAg в HBsAb. Возможно так называемое «здоровое» носительство HBV, при котором фаза интеграции достигается без наличия портальных некрозов и развития фиброза. Представленные три фазы хронической HBV-инфекции развиваются только у больных, инфицированных «диким» типом вируса. После третьей фа190 зы у больных с наличием HBeAg-отрицательного мутанта или смешанной популяции («дикий» тип и HBeAg-отрицательный мутант) может развиваться четвертая фаза — возобновление репликации HBV и иммунологически опосредованное поражение печени. Четвертая фаза может возникнуть через 30 лет после сероконверсии HBeAg и характеризуется нарастанием сывороточных уровней HBV ДНК, аланинаминотрансферазы и высокими титрами HBcAb IgM. При этом наблюдается повышение В- и Т-клеточного ответа на эпитопы HbcAg, нарастание уровней фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина-2 (ИЛ-2), свидетельствующих о сильном ответе Т-хелперов (Тх1). В печени наблюдается тяжелое повреждение (некрозы и воспаление) с иммуногистохимическими признаками иммуноопосредованного поражения. Функции Т-клеток и клинические исходы различаются в зависимости от вирусного антигена (HBsAg, HBcAg, HBeAg). Отсутствие HBeAg характерно для мутантного вируса, который устойчив к интерферонотерапии. Вирусный гепатит C. Наиболее важной особенностью HCV-инфекции является способность вируса к длительной персистенции в организме человека. До настоящего времени не установлены все факторы вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать инфекцию. Данные о биологических свойствах HCV и частоте хронизации (до 85 %) свидетельствуют о решающей роли факторов вируса, направленных на модулирование иммунного ответа хозяина. На ранних этапах инфекции решающую роль играет подавление индукции иммунного ответа. Вирус способен влиять на процесс активации CD4+ Тх, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов. В процессе хронизации HCV-инфекции важное значение имеют механизмы подавления реализации иммунного ответа, среди которых наибольшую роль приобретает избегание вирусом гуморального и клеточного иммунного ответа путем мутации. Мутация эпитопов HCV, являющихся мишенями цитотоксических Т-лимфоцитов, ведет к нарушениям процессинга антигена и распознавания эпитопов, антагонистическим взаимоотношениям цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). Отсутствие эффективного Т-клеточного иммунного ответа связано также с низким уровнем репликации HCV, наблюдающимся почти в 100 % гепатоцитов, что обусловливает низкую экспрессию HLA и других иммуновоспалительных молекул на поверхности инфицированных клеток. На исход и течение процесса большое влияние оказывает количество инфицировавшего материала. Темпы прогрессирования обусловлены генотипом хозяина и степенью гетерозиготности популяции HCV. Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение HCV-инфекции, изучено значение возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкоголем, коинфекция гепатотропными вирусами, нарушений липидного обмена, сахарного диабета. В поражении инфицированных HCV-гепатоцитов рассматриваются: 191 – прямой цитопатический эффект вируса — действие компонентов вириона или вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита. Показано, что core-протеин HCV вовлечен в целый ряд клеточных процессов. Он способен модулировать транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и вызывать фенотипические изменения гепатоцитов; – иммуноопосредованное повреждение, направленное на внутриклеточные антигены HCV, представляющие собой либо непосредственное взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишеныо (цитотоксическая реакция, результатом которой является коллоидно-осмотический лизис клеткимишени), либо опосредованное цитокинами. Выявлены активированные CD4- и СD8-лимфоциты в портальных трактах и внутри долек, а также экспрессия молекул HLA I и II классов и молекул адгезии на поверхности гепатоцитов и клеток желчных протоков. Для вирусного гепатита С характерны: высокая генетическая изменчивость HCV, высокий уровень накопления вируса, нестерильный иммунитет, отсутствие протективного иммунитета, отсутствие вакцины, наличие внепеченочных поражений. Отсутствует прямая корреляция между уровнем виремии, HCV РНК в печени, а также экспрессией антигенов вируса в ткани печени и активностью печеночного процесса (лабораторной и гистологической). У больных с более активным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-инфекцию наблюдается более низкий уровень виремии, более высокая активность печеночного процесса. Иммунная реакция на антигены вируса, осуществленная Т-лимфоцитами, является основной причиной апоптоза, что рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при HCV-инфекции. Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени доказано на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у 1/3 больных выявляются неорганоспецифические аутоантитела. Поскольку вирус реплицируется в клетках иммунной системы, достаточно часто инфицируемость вирусом гепатита С сочетается с заболеваниями, в патогенезе которых заметную роль играют иммунные механизмы. К ним относятся следующие: • криоглобулинемия; • синдром Шегрена; • поздняя кожная Порфирия; • хронический гломерулонефрит; • кожные васкулиты; • синдром Рейно; • узелковый полиартериит; • идиопатический фиброз легких; • ревматоидный артрит; 192 красный плоский лишай; В-клеточные лимфомы. Установлено, что при вирусных гепатитах в сыворотке крови обнаруживаются аутоантитела: гепатит В — антинуклеарные антитела (ANA), антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антиактиновые антитела; гепатит С — ANA, SMA, антитела к микросомам клеток печени и почек (LKM-1), антитела к GORэпитопу гепатоцитов; гепатит D — LKM-3. • • Клиническая картина хронических вирусных гепатитов Характер клинической симптоматики при хронических вирусных гепатитах зависит от степени активности воспалительного процесса в печени и длительности течения заболевания. Часто выявляется астеновегетативный синдром. Больные обычно жалуются на повышенную утомляемость и слабость, более выраженную при ходьбе, особенно после тяжелых физических нагрузок; становятся раздражительными, эмоционально лабильными, нередко агрессивными по отношению к близким. В части случаев наблюдаются головная боль, нарушение сна, вялость, повышенная потливость, субфебрильная температура. Диспептический синдром при хроническом вирусном гепатите возникает как в связи с функциональной неполноценностью печени, так и в связи с весьма частым поражением желчевыводящих путей, гастродуоденальной зоны и поджелудочной железы. Отмечается чувство тяжести в правом подреберье и эпигастральной области, вздутие и боли в животе, тошнота, отрыжка и непереносимость жирных блюд. Вместе с тем ухудшение аппетита наблюдается лишь у небольшого числа больных. Желтуха не относится к числу характерных для хронического вирусного гепатита симптомов. Заболевание, как правило, протекает без нарушений билирубинового обмена. Лишь у отдельных больных может отмечаться субиктеричность или легкая истеричность склер, однако в особо тяжелых случаях хронического вирусного гепатита с переходом в цирроз становится постоянным симптомом, являясь проявлением печеночно-клеточной недостаточности. Синдром желтухи наблюдается также при редком варианте хронического процесса — хроническом холестатическом гепатите. У этих больных выраженность желтухи варьируется от легкой до интенсивной и может носить застойный характер, при котором цвет кожи со временем приобретает зеленовато-желтый оттенок. Геморрагический синдром отмечается у половины больных. Он характеризуется кожными кровоизлияниями в виде синяков, носовыми кровотечениями, петехиальными высыпаниями. Синяки чаще обнаруживаются на конечностях и на туловище. Носовые кровотечения весьма непродолжительны и спонтанно прекращаются. Петехиальные сыпи необильные и локализуются на коже лица, шеи, туловища, реже — конечностях. Геморрагические проявления обу193 словлены снижением синтеза протромбина и других факторов свертывания крови, в частности тромбоцитопенией. Сосудистые проявления (так называемые внепеченочные знаки) встречаются у 70 % больных. К ним относятся телеангиоэктазии (сосудистые звездочки), капилляриты и пальмарная эритема. Размер сосудистых звездочек колеблется от 1 до 10 мм в диаметре. Количество и величина их тем больше, чем тяжелее поражение печени. Капилляриты, или расширение капилляров, чаще выявляются на щеках и в межлопаточной области и реже — на всей грудной клетке. Помимо капилляритов, порой диагностируется усиленный сосудистый рисунок (расширение вен) на груди. Механизм возникновения сосудистых знаков связывают с обменными нарушениями в печени и циркуляцией избыточного количества биологически активных веществ (кининов, простагландинов и др.) вследствие недостаточной инактивации их в печени. Активные гуморальные факторы вызывают периферическую вазодилатацию и открытие артериовенозных шунтов. Пальмарная эритема (печеночные ладони) наиболее характерна для больных с умеренной и выраженной степенью активности хронического вирусного гепатита. Она выражается симметричным мелкопятнистым (иногда точечным) покраснением ладоней и подошв, более значительным в области тенара и гипотенара. Появление пальмарной эритемы связано с микроциркуляторными нарушениями. Гепатомегалия — главный симптом заболевания. Она может быть единственным клиническим признаком хронического вирусного гепатита. Печень пальпируется из-под реберного края в пределах от 0,5 до 8 см, а верхняя граница перкуторно определяется в VI–V межреберьях. Консистенция органа варьирует от плотноэластической до плотной в зависимости от степени активности хронического вирусного гепатита и стадии процесса (обострение или ремиссия). У многих бальных отмечается чувствительность и даже болезненность печени, особенно в периоде обострения заболевания, а также при наличии воспалительных изменений со стороны желчевыводящих путей. Поверхность органа обычно гладкая, край закругленный или острый. В большинстве случаев отмечается равномерное увеличение правой и левой долей печени. Спленомегалия типична для хронического вирусного гепатита, но не столь постоянна, как увеличение печени. Поэтому отчетливый гепатолиенальный синдром наблюдается не у всех больных, с большей закономерностью проявляясь при умеренно выраженной степени активности хронического вирусного гепатита. Селезенка может выступать из подреберья на 0,5–5 см и больше, имеет плотноэластическую или плотную консистенцию с ровной поверхностью. В период обострения хронического вирусного гепатита гепатолиенальный синдром обнаруживается наиболее часто. Хронический гепатит В часто имеет клинически малосимптомное течение. Диагноз нередко первично устанавливают на основании результатов лабо194 раторных исследований (повышение уровня АлАТ, определение маркеров HBV) и биопсии печени. Отличительной особенностью хронического гепатита С является торпидное, латентное или малосимптомное течение; большей частью в течение длительного времени инфекционный процесс остается нераспознанным. Заболевание постепенно прогрессирует с дальнейшим бурным развитием цирроза печени и/или первичной гепатокарциномы. Существуют внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции: − эндокринные — гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит Хашимото, сахарный диабет; − гематологические — смешанная криоглобулинемия, идиопатическая тромбоцитопения, неходжкинская В-лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема, апластическая анемия; − поражение слюнных желез (лимфоцитарный сиалоаденит) и глаз (язвы роговицы, увеит); − кожные — кожный некротизирующий васкулит, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, мультиформная эритема, узловатая эритема, лейкоплакия, крапивница; − нейромышечные и суставные — миопатический синдром, периферическая полинейропатия, синдром Гийена–Барре, артриты, артралгии; − почечные — гломерулонефрит; − аутоиммунные — узелковый полиартериит, интерстициальный легочный фиброз, легочный васкулит, CREST-синдром, антифосфолипидный синдром, аутоиммунный гепатит 1 и 2 типа, синдром Бехчета, дерматомиозит. Течение болезни волнообразное. Заболевание характеризуется последовательной сменой острой, латентной фаз и фазы реактивации, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В острую фазу HСV-инфекции в 10–15 % случаев возможна полная элиминация вируса и выздоровление, несмотря на сниженную активность клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Острая фаза ХВГ С чаще характеризуется волнообразным течением с повторным повышением температуры тела до субфебрильных цифр и пиками повышения активности АлАТ, а также наличием в крови HCV РНК и HCVAb IgM. Периоды обострения сменяются фазами ремиссии. Латентная фаза характеризуется несостоятельностью иммунокомпетентных механизмов для элиминации вируса. Однако иммунная система частично способна поддержать защитные механизмы, в результате чего при сохранении слабоактивной репродукции вируса клинические проявления заболевания отсутствуют. Латентную фазу чаще регистрируют у женщин как «хроническое вирусоносительство». При объективном исследовании выявляется незначительное увеличение печени, имеющей плотную консистенцию. У некоторых 195 больных наблюдается периодическое повышение активности АлАТ. При морфологическом исследовании ткани печени выявляются признаки лобулярного гепатита. Наличие в крови HCV РНК необязательно говорит о репликации вируса, т. к. при этом патологические изменения в ткани печени могут отсутствовать или быть минимальными. Наличие вируса в крови при отсутствии гистологических изменений в биоптате предполагает инфицирование невирулентными штаммами вируса, толерантностью организма к HCV, а также возможной внепеченочной репликацией вируса. При «вирусоносительстве» чаще выявляется генотип 3а и реже генотип 1b. В период реактивной фазы иммунокомпетентные клетки полностью утрачивают свою функциональную активность, защитную функцию, что приводит к прогрессированию инфекционного процесса. Данная фаза обычно развивается спустя многие годы после инфицирования и означает начало манифестного течения хронического вирусного гепатита С. Хронический гепатит D — основная форма болезни при HDV/HBVсуперинфекции, может протекать от клинически бессимптомной формы до манифестной, нередко отличается быстрым прогрессирующим течением. Более 5 % больных хроническим вирусным гепатитом В инфицированы HDV. Вирусоносители в подавляющем большинстве случаев оказываются больными хроническим вирусным гепатитом, причем, нередко, в фазе репликации. Клиническая симптоматика хронического вирусного гепатита во многом зависит от репликативной активности вирусов и выраженности воспалительного процесса в печени. Хронический вирусный гепатит с минимальной степенью активности (или хронический персистирующий гепатит) Заболевание характеризуется слабо выраженными клиническими проявлениями. Общее состояние и самочувствие больных остаются удовлетворительными. Обычно они жалоб не предъявляют. При обострении преобладают общие симптомы: недомогания, вялость, утомляемость, снижение аппетита, нарушение сна, эмоциональная лабильность, головные боли, непостоянные боли в животе, плохая переносимость жира, овощей, алкоголя, ощущение переполнения, вздутие, распирание живота после еды, иногда тошнота, реже рвота. Еще реже проявляются субиктеричность склер и кожных покровов и необильные кратковременные носовые кровотечения. Обнаруживаются синяки на конечностях. Иногда выявляется сосудистый рисунок на коже груди. Нередко, основным и единственным признаком является увеличение и уплотнение печени. Край печени остается подвижным, гладким и пальпируется на 3–4 см ниже реберной дуги. Селезенка увеличивается редко (до 1–3 см), консистенция ее мягкая или плотноэластическая, болезненности не бывает. 196 При биохимическом исследовании в сыворотке крови обнаруживаются умеренные признаки цитолиза — повышение активности АлАТ и АсАТ в 1,5–2 раза. Чрезвычайно редко отмечается повышение общего количества билирубина за счет прямой фракции. Тимоловая проба, протромбиновый индекс находятся в норме или незначительно изменены. Бывает гипергаммаглобулинемия (22–24 %) без диспротеинемии. Может быть высокое содержание общего белка — 8,8–9,0 г/л. Иммунологические сдвиги мало выражены. Хронический вирусный гепатит с низкой степенью активности По анамнестическим проявлениям этот гепатит напоминает хронический вирусный гепатит с минимальной степенью активности. Вместе с тем у больных хроническим вирусным гепатитом с низкой степенью активности в сыворотке крови определяют более высокий уровень содержания АлАТ и АсАТ — в 2,5 раза выше нормы. Более часто выявляются гипергаммоглобулинемия и высокое содержание общего белка. У трети больных в биоптатах печени диагностируют гистологические признаки гепатита с минимальной степенью активности патологического процесса в печени (по индексу гистологической активности, предложенному R.G. Knodell и соавт. в 1981 г.). Хронический вирусный гепатит с умеренной степенью активности (или хронический активный гепатит с умеренной активностью) Хронический вирусный гепатит с умеренной степенью активности является наиболее частой формой хронического гепатита. В клинике наблюдаются астеновегетативные явления — слабость, вялость, утомляемость, потливость, повышенная возбудимость, плохой сон, головная боль, пониженное питание, тошнота, отрыжка, болевой синдром — тупые боли в правом подреберье возникают (не всегда) чаще после физической нагрузки (бег прыжки и т. д.). Отмечаются внепеченочные знаки — синяки на ногах, руках, телеангиэктазии; пальмарная эритема наблюдается у 50 % больных. Иктеричность кожных покровов бывает редко и разной степени. Постоянным симптомом является гепатомегалия. Печень выступает из-под реберной дуги на 4–5 см, умеренно плотная, малоподвижная, иногда болезненная. Почти всегда определяется увеличение селезенки (2–3 см). Иногда появляется сыпь, артралгия, лихорадка, поражение почек. В биохимических анализах крови определяются гипербилирубинемия, постоянное или временное резкое повышение активности АлАТ и АсАТ (в 5–10 раз больше нормы). Количество общего белка увеличено (более 90 г/л). Отмечается гипергаммаглобулинемия (больше 20 %) с диспротеинемией. Хронический вирусный гепатит с высокой степенью активности (или хронический активный гепатит с высокой активностью) Характеризуется резко выраженными клинико-иммунологическими нарушениями, напоминающими системную красную волчанку. Отмечается боль197 шое количество жалоб, укладывающихся в астеновегетативный и диспептический синдромы. Часто у больных имеются иктеричность кожных покровов и склер, внепеченочные знаки. Печень достигает больших размеров, плотная и твердая. Край ее неровный, фестончатый, но гладкий. Пальпируется увеличенная и плотная селезенка (3–4 см). Печень не всегда больших размеров, иногда может быть небольшой и дрябловатой. В этих случаях селезенка больших размеров принимает на себя часть нагрузки. У части больных наблюдаются сыпи, артралгии, лихорадка, поражения, похожие на коллагеноз (артропатии, полисерозит, васкулит, гиперпротеинемия). В крови обнаруживаются LE-клетки. На фоне постоянного или периодического повышения активности АлАТ и АсАТ (в 10 раз выше нормы) определяются гипербилирубинемия, гипергаммаглобулинемия, диспротеинемия. Коэффициент Де Ритиса (АсАТ/АлАТ) находится в пределах 1–2. Повышены показатели тимоловой пробы (до 10 и выше) и количество липопротеидов, снижен протромбиновый индекс и сулемовый титр. Хронический вирусный гепатит с холестазом (или хронический активный гепатит с холестазом) Довольно редкая форма. Самочувствие больного удовлетворительное. Интоксикации нет. Гепатомегалия умеренная (4–6 см), не всегда увеличена селезенка. Нередко больные поступают в стационар с диагнозом вирусного гепатита А. Выраженная желтуха и зуд кожи. Кожный зуд предшествует желтухе, появляясь за несколько месяцев и даже лет до окрашивания кожных покровов. Быстро ухудшаются показатели крови — билирубин до 300 мкмоль/л и выше, нарастает активность ферментов. Происходит развитие билиарного цирроза печени. Главные признаки — затянувшаяся желтуха (2–4 мес.) и признаки нарушения экскреторной функции печени (гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, повышенная активность щелочной фосфатазы, 5-нуклеотидазы и др.), гипергаммаглобулинемия и гиперферментемия. При хроническом вирусном гепатите обычно в патологический процесс вовлекаются многие органы и системы. Изменения сердечно-сосудистой системы обычно незначительны и выявляются редко. У ряда больных диагностируются приглушение тонов сердца, короткий систолический шум у верхушки сердца, снижение артериального давления. В отдельных случаях определяется акцент II тона на легочной артерии. У больных хроническим вирусным гепатитом в фазе обострения может понижаться диурез, иногда развиваются альбуминурия, микрогематурия, цилиндурия. Не исключается как прямое воздействие вирусов на канальцевый аппарат почек, так и поражение почек за счет токсических метаболитов. Поражение центральной нервной системы характеризуется появлением таких симптомов, как головная боль, раздражительность, возбудимость, расстройство сна, снижение памяти, головокружения. Реже определяются нарушения в поведении — больные становятся агрессивными и негативными. При поражении межуточных отделов головного мозга 198 могут возникать длительное повышение температуры тела, гинекомастия, извращение обмена веществ и как следствие — ожирение или, наоборот, похудание. Важными критериями оценки течения хронического вирусного гепатита являются характеристика и частота обострений. Последние могут быть обусловлены интеркуррентными заболеваниями, употреблением наркотиков, алкоголя и погрешностями в диете. Наиболее частым признаком обострения служит повышение активности АлАТ («биохимическое обострение» при отсутствии клинических симптомов). Кроме того, могут быть клинико-биохимические обострения с развитием клинической симптоматики, свойственной хроническим вирусным гепатитам. Следует отметить, что хронические вирусные гепатиты с минимальной и низкой степенью активности и хронические вирусные гепатиты с умеренной и высокой степенью активности у части больных могут протекать бессимптомно вплоть до момента развития цирроза печени. Цирроз печени соответствует следующей стадии морфогенеза хронического вирусного гепатита прогрессирующего течения. Он характеризуется образованием паренхиматозных узелков, окруженных фиброзными септами. Это приводит к нарушению печеночной архитектоники и сосудистой системы печени с формированием ложных долек и внутрипеченочных анастомозов, а также к нарушению функции печени. Диагностика хронических вирусных гепатитов Хронический вирусный гепатит диагностируют на основании длительно протекающего (более 6 мес.) воспалительного процесса в печени, обусловленного вирусами гепатита В, С, D, F и G, при этом ведущим клиническим симптомом является различной степени выраженности гепатоспленомегалия в сочетании с признаками астенического и диспептического синдрома, а также сосудистыми изменениями. Критерии ранней диагностики хронического вирусного гепатита: − стойкое увеличение печени (плотная, реже болезненная); − стойкое увеличение селезенки; − стойкое или волнообразное повышение активности ферментов, билирубина, β-липопротеидов, показателей тимоловой пробы, прогрессирующая диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия, частое обнаружение маркеров гепатита В, С, D, F и G. Для диагностики особенное значение имеют лабораторные методы исследования, и в первую очередь определение в сыворотке крови маркеров вирусных гепатитов В, С, D, F и G. У больных хроническим гепатитом В в период обострения болезни в сыворотке крови с большим постоянством обнаруживаются HBsAg, HBeAg, ДНК HBV и анти-НВсore IgG, тогда как в период ремиссии в сыворотке крови выяв199 ляются HBsAg, анти-НВе, анти-НВсore IgG и непостоянно — ДНК HBV. Независимо от фазы патологического процесса в печени в сыворотке крови постоянно определяются HBsAg и анти-НВе IgG. Наряду с этим, при гистологическом исследовании биоптатов печени обнаруживают ДНК HBV и антигены вируса. В биоптатах печени обнаруживают дистрофию и некроз гепатоцитов, воспалительную клеточную инфильтрацию и фиброзные изменения в дольках и портальных трактах. Характерна гидропическая дистрофия гепатоцитов, включая крайнюю ее форму — баллонную дистрофию. При хронической HBVинфекции некроз гепатоцитов сочетается с апоптозом. Морфологическими критериями хронического вирусного гепатита В являются следующие: − гидропическая дистрофия гепатоцитов; − «ацидофильные» тельца (тельца Каунсильмена) — маркеры апоптоза; − очаги некроза гепатоцитов; − лимфогистиоцитарная инфильтрация; − фиброз портальных трактов; − «матовостекловидные» гепатоциты — маркеры HBsAg; − «песочные» ядра — маркеры HBcoreAg. О полном выздоровлении можно говорить в случае полного прекращения репликации вируса, когда в сыворотке крови определяются анти-HBs, анти-НВе и анти-НВс IgG, а в ткани печени отсутствуют ДНК HBV и антигены вируса (табл.1). 200 Таблица 1 Серологические признаки различных форм вирусного гепатита В Фульминантный гепатит HBsAg +/– HBsAg – HBsAg +/– Анти-HBs – Анти-HBs +/– Анти-HBs + АнтиАнтиАнтиHBcIgM + HBcIgM – HBcIgM + АнтиАнтиАнтиHBcIgG + HBcIgG + HBcIgG + HBeAg +/– HBeAg – HBeAg + Анти-НВе –/+ Анти-НВе + Анти-НВе – Острый гепатит В Выздоровление HBV Хр. персистир. гепатит HBsAg +/– Анти-HBs – АнтиHBcIgM +/– АнтиHBcIgG + HBeAg +/– Анти-НВе +/– Хр. актив- «Здоровое ноный гепатит сительство» HBsAg +/– Анти-HBs – АнтиHBcIgM + АнтиHBcIgG + HBeAg + Анти-НВе – HBsAg + Анти-HBs –/+ АнтиHBcIgM – АнтиHBcIgG + HBeAg – Анти-НВе – Диагностика хронического гепатита С Хронический гепатит С подтверждается качественными и количественными определениями РНК HCV в сыворотке крови с помощью ПЦР. РНК HCV можно обнаружить в тканях печени также методом ПЦР. Наличие в сыворотке крови общих анти-HCV антител в подавляющем большинстве случаев служит маркером хронического гепатита С. Для диагноза ВГС необходимо учитывать эпидемиологические данные, указывающие на гемотрансфузии, оперативные вмешательства, гемодиализ, наркоманию и т. д., а также неспецифические клинические проявления болезни (слабость, повышенная утомляемость, небольшое увеличение печени и др.). Согласно критериям Американского консенсуса по гепатиту С от 2000 г., в настоящее время разработаны оптимальные подходы для диагностики и мониторинга заболевания. Существуют различные методы для диагностики и мониторинга НСV-инфекции. К тестам, с помощью которых определяют антитела к вирусу, относятся метод ИФА, включающий наборы, содержащие антигены HCV из core и неструктурных генов, и рекомбинантные иммуноблотинговые методы (RIBA). Одни и те же антигены используются в ИФА и RIBA. Тесты направленной амплификации, включающие полимеразную цепную реакцию (ПЦР) или транскрипционно-опосредованную амплификацию (ТОА) разработаны для выявления HCV РНК. Биопсия может дать гистологическую характеристику поражения печени, но не диагностировать HCV-инфекцию. Серологические методы диагностики HCV-инфекции. Методы ИФА являются воспроизводимыми, недорогими и одобренными FDA для диагностики HCV-инфекции. Они пригодны для скрининга групп риска и рекомендованы как тесты первичной диагностики для пациентов с клиническими признаками заболевания печени. Высокая чувствительность и специфичность методов ИФА третьего поколения (чувствительность выше 99 %, специфичность 99 %) позволили отказаться от проведения подтверждающих тестов при постановке диагноза лиц из групп риска. Отрицательные результаты в ИФА являются доста201 точными для исключения диагноза HCV-инфекции у иммунокомпетентных лиц. Редко ложноотрицательные результаты встречаются у больных с иммунодефицитами и лиц, находящихся на гемодиализе. С другой стороны, ложноположительные результаты ИФА отмечаются у пациентов с аутоиммунными расстройствами, что свидетельствует о необходимости выявления HCV РНК. RIBA остается полезным дополнительным методом при проведении массового скрининга продуктов крови. У пациентов с положительными результатами в ИФА наличие персистирующей HCV-инфекции необходимо подтвердить методом качественного определения HCV РНК. Хронический гепатит D подтверждается обнаружением в сыворотке крови РНК HDV в ПЦР или косвенно — наличием анти-HDV IgM и антигеном вируса. При этом маркеры репликативной активности вируса гепатита В (HBeAg, анти-НВс IgM и ДНК HBV) либо отсутствуют, либо выявляются в низких титрах. Однако HBsAg обнаруживается практически у всех больных. Хронические гепатиты F и G подтверждаются такими же методами, как и хронический гепатит С. Биохимические методы. С наибольшим постоянством обнаруживается активность АлАТ и АсАТ, причем активность АсАТ больше, чем АлАТ, в результате чего коэффициент Де Ритиса, отражающий отношение АсАТ/АлАТ, превышает единицу, но меньше двух. Меньшее диагностическое значение имеет определение фосфатдегидрогеназ, сорбитдегидрогеназы и др. С большим постоянством, даже в фазе ремиссии, отмечается повышение 5-й фракции ЛДГ и 3-й фракции ЛДГ, поэтому для диагностики хронического гепатита целесообразно определять изоэнзимный спектр ЛДГ. Достоверно рано у больных с хроническим вирусным гепатитом повышается содержание общего белка (более 88–90 г/л) в сыворотке крови. В крови определяется пониженное количество α2-макроглобулина (ингибитор протеолиза). Это очень информативный показатель, который снижается у больных с хроническим вирусным гепатитом в 2 раза по сравнению с нормой. Для хронических вирусных гепатитов с умеренной и выраженной степенью активности характерна стойкая диспротеинемия за счет повышения содержания глобулиновых фракций (обычно гаммаглобулина) и снижения, количества альбуминов. У многих больных выявляется стойкое повышение показателей тимоловой пробы, β-липопротеидов и снижение сулемового титра. Определение содержания билирубина для диагностики хронического гепатита имеет ограниченное значение, т. к. повышенное его количество бывает только во время обострения. С большим постоянством при хроническом вирусном гепатите повышается содержание общего холестерина и возрастает активность щелочной фосфатазы, нередко отмечается снижение протромбина и фибриногена. 202 Необходимо отметить отсутствие корреляции между биохимической активностью, гистологической активностью и клинической симптоматикой при HCV-инфекции. Из дополнительных методов для диагностики хронического вирусного гепатита большое значение имеют: метод эхогепатографии, который отражает степень уплотнения и склерозирования печеночной паренхимы, т. к. склерозированная ткань более интенсивно отражает ультразвук, чем непораженная или воспалительная ткань без выраженных признаков фиброза. Этот метод дает информацию о циррозе на поздних стадиях гепатита. Метод реогепатографии позволяет получать дополнительную информацию о состоянии внутрипеченочного кровообращения. Пункционная биопсия печени, которая должна проводиться на заключительном этапе обследования больного и главным образом при решении вопроса о характере активности патологического процесса в печени. Результат биопсии необходимо учитывать в совокупности с клинической симптоматикой и результатами лабораторного обследования. Биопсию надо проводить осторожно, т. к. возможно развитие желчного перитонита. Дифференциальная диагностика Хронический вирусный гепатит чаще всего приходится дифференцировать: − от так называемых остаточных явлений острого гепатита; − с наследственными пигментными гепатозами; − с болезнью Вильсона–Коновалова и другими наследственно обуслов- ленными болезнями обмена веществ (гликогеноз, тирозиноз, амилоидоз и др.); − с фиброхолангиокистозом, или врожденным фиброзом; − с аутоиммунным гепатитом; − с жировым гепатозом (стеатозом печени). Лечение хронических вирусных гепатитов Цели лечения: − снижение смертности; − предотвращение осложнений (цирроз, рак печени); − улучшение гистологической картины печени; − сероконверсия HbeAg → анти-Hbe; − элиминация сывороточной HBV ДНК; − нормализация уровня трансаминаз сыворотки крови. При хроническом вирусном гепатите в стадии ремиссии больным не требуется лечения. Необходимо соблюдать режим и диету. С целью профилактики обострений можно назначать периодически прием гепатопротекторов, поливитаминов и желчегонных средств. 203 При обострении хронического гепатита больного нужно госпитализировать в стационар и проводить адекватную терапию. Базисная терапия включает: диету — стол № 5 с индивидуальными модификациями, с ограничением соли, минеральной воды; показаны витамины С, Р, Е и др. Лекарственная терапия вирусных гепатитов Лекарственными препаратами, применяемыми для лечения вирусных гепатитов, являются интерфероны: реаферон, интрон А, роферон А, виферон; индукторы интерферонов: циклоферон, амиксин, полудан, полигуацил, ридостин, ларифан; противовирусные препараты: аденин-арабинозид (видарабин); синтетические нуклеотиды, ингибиторы обратной транскриптазы: рибавирин (вираза), ламивудин, ретровир (зидовудин), адефовир; препараты тимуса: имунофан, миелопид. Показано, что репликация HBV подавляется аденин-арабинозидом (видарабином) и его монофосфатом, широкого распространения эти препараты не получили из-за высокой частоты развития нейромышечной токсичности. Ацикловир оказался клинически не эффективным как при HBV, так и при HCVинфекции. Рибаверин оказывает отчетливый противовирусный эффект, однако при его отмене наступает рецидив заболевания. Основными препаратами являются α-интерфероны (реаферон, роферон А, интрон А, виферон). В настоящее время получены препараты длительного действия посредством технологии пегилирования интерферона — присоединения нетоксичного инертного полимера полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 12 и 40 кДа. Цель пегилирования — увеличение периода полувыведения интерферона, снижение его иммуногенности. Медикаментозная терапия вирусного гепатита В Показанием для интерферонотерапии является наличие хронического активного гепатита с выраженной активностью (повышение уровня трансаминаз в 5–10 и более раз), наличие серологических признаков вирусной инфекции. При HBeAg-позитивном гепатите В назначают α-интерферон п/к 5–6 МЕ/сут, 4– 6 мес. или 10 МЕ 3 раза в нед., 4–6 мес. В отсутствие HbeAg назначается α-интерферон по 10 МЕ 3 раза/нед., 12 мес. Согласно другой схеме лечения, α-интерферон вводится по 5 МЕ 5 дней в неделю и 2 дня перерыв в течение 9–12 мес. Ответ на терапию интерфероном начинается с пикового подъема активности АлАТ через 4–8 нед. и более от начала лечения (цитолитический криз), что предполагает наличие иммунного клиренса зараженных HBV-гепатоцитов. При условии положительного эффекта лечения, обычно после цитолитического криза, из сыворотки крови исчезают HBV ДНК и HbeAg, нормализуется активность аминотрансфераз. При отсутствии эффекта после перерыва можно про204 должить лечение интерфероном в вышеуказанных дозах после предварительного лечения преднизолоном в течение 1 мес. В лечении HBV-инфекции применяются также антивирусные препараты: ламивудин, видарабин, рибаверин. Ламивудин (аномальный нуклеозид, 3-тиацитидин) ингибирует ДНК и РНК-зависимую обратную транскрипцию. Быстро восстанавливает активность СД4+ Т-клеток, стимулирующих цитотоксические Т-лимфоциты СД8+. Снижает концентрацию HBV ДНК в сыворотке на 97 % через 2 нед. от начала приема, однако после прекращения лечения уровень ДНК вируса обычно повышается. Развиваются мутантные резистентные штаммы. Ламивудин назначается внутрь по 100 мг/сут не менее 12 мес. Аденин-арабинозид (видарабин) назначается в дозах 7,5–15 мг/сут продолжительностью 3 нед. Рибаверин — в дозе 1–1,2 г/сут в течение 3–4 мес. В лечении вирусного гепатита В могут быть использованы индукторы интерферона. Циклоферон (индуктор интерферона) вводится внутримышечно по 2 мл на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 14, 16, 18-е сутки и далее 1 раз в 5 дней в течение 3 мес. Курсовая доза — 7 г. Целесообразно сочетание циклоферона и интерферона. В комбинированной лекарственной терапии применяется также амиксин по 0,125 г/сут 10–14 дней. Лечение вирусного гепатита С Основное средство лечения HCV-инфекции — α-интерферон, назначаемый п/к или в/м по 3–6 МЕ 3 раза в нед. в течение 12–18 мес. Наиболее эффективным оказывается лечение пегилированными интерферонами (длительного действия): Пег (40 кDa) α2а-интерферон (пегасис) п/к 180 мкг 1 раз/нед., 12 мес.; или Пег (12 кDa) α2b-интерферон (пегинтрон) 0,5– 1,5 мкг/кг 1 раз/нед., 12 мес. При лечении пегилированными интерферонами эффективность лечения повышается примерно в 1,5 раза, а частота побочных действий снижается почти в 2 раза. При назначении комбинированной терапии к интерферону добавляют рибаверин 800–1000 мг/сут в 2 приема во время еды, и амантадин 200 мг/сут в течение 12 мес. Отдаленный положительный эффект лечения вирусного гепатита С интерфероном 13–20 %, интерфероном и рибаверином — 40 %, ПЕГ-интерфероном — 39 %, ПЕГ-интерфероном и рибаверином — 61 %. Новые стратегии в лечении гепатита С включают ингибиторы NS3-протеиназы, NS3-геликазы, NS5B-полимеразы. При сочетании вирусного гепатита В и С применяется тройная терапия: интерферон+рибаверин+ламивудин в течение 12 мес. Лечение вирусного гепатита D. Проводится α-интерфероном 10 МЕ подкожно 3 раза в неделю в течение 12 мес. 205 Побочные эффекты интерферонотерапии: – часто: гриппоподобный синдром, анорексия, тошнота, рвота; – редко: обострение язвенной болезни, головокружение, депрессия, нарушение зрения, расстройство сна, выпадение волос, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Абсолютные противопоказания к интерферонотерапии: − тяжелая депрессия или депрессия в анамнезе; − неконтролируемая эпилепсия или судорожный синдром; − тромбоцитопения (менее 50 000 клеток в 1 мкл), лейкопения (менее 1500 клеток в 1 мкл); − трансплантация органов; − наличие декомпенсированного цирроза печени; − тяжелые заболевания сердца. Относительные противопоказания: − тяжелые сопутствующие заболевания легких, почек, сердечнососудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет; − некорригируемые заболевания щитовидной железы; − злоупотребление алкоголем; − психические заболевания; − аутоиммунный гепатит; − сопутствующие аутоиммунные заболевания; − СПИД; − наркомания; − злокачественные опухоли; − наличие антител к митохондриям и другим клеточным структурам. В качестве вспомогательной терапии при хронических вирусных гепатитах целесообразно использовать лактулозу, энтеродез, энтерол; при необходимости — панкреатин, энзистал, фестал, креон и др. Холестатический синдром купируют путем назначения адсорбентов желчных кислот (холестирамин, билигнин), адсорбентов (полифенам, карболен), препаратов ненасыщенных жирных кислот (урсофальк, хенофальк и др.). Не показаны желчегонные средства, настои лекарственных трав, печеночные экстракты, липотропные препараты, ФТЛ, минеральные воды. Избегать седативных средств. Беременность и роды не противопоказаны. При персистирующем хроническом гепатите применяют следующие группы лекарственных препаратов. 1) гепатопротекторы — эссенциале, силимарин (карсил), силибор, катерген (антиоксидант), зиксорин, гептрал, гепарген, гепалиф, цитохром С и др.; 2) гепаторепаранты — безбелковые печеночные гидролизаты (сирепар, прогепар, рипазон). Их не рекомендуют при активном процессе; 206 3) при холестазе — липоевая кислота, амид липоевой кислоты, холестирамин и др.; 4) витаминотерапия (В2, В6, В12, фолиевая кислота). Возможно применение настоев и отваров лекарственных трав, обладающих противовирусным (зверобой, календула, чистотел и др.) и слабовыраженным желчегонным и преимущественно спазмолитическим действием (чертополох, мята, спорыш и др.); Хронический аутоиммунный (люпоидный) гепатит (ХАИГ) Люпоидный гепатит протекает как хронический активный гепатит и сопровождается значительными иммунными нарушениями, проявляющимися поражением кожи, серозных оболочек, плевры, миокарда, перикарда, почек, развитием язвенного колита, синдрома Шегрена, лимфоаденопатии, тиреоидита, гемолитической анемии, различных легочных и неврологических нарушений. Различают 3 типа аутоиммунного гепатита (АИГ), каждый из которых имеет не только своеобразный серологический профиль, но и особенности естественного течения, а также ответа на иммуносупрессивную терапию и прогноз. В зависимости от определяемых аутоантител выделяют: а) тип 1 (антиSMA, анти-ANA позитивный); б) тип 2 (анти-LKM-1 позитивный); в) тип 3 (анти-SLA позитивный). Тип 1. Характеризуется циркуляцией антинуклеарных (ANA) аутоантител у 70–80 % больных и/или антигладкомышечных аутоантител (SMA) у 50–70 %, нередко, в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (pANCA). Может развиваться в любом возрасте, однако типичны характерные возрастные пики (10–20 лет и постменопаузальный период). У 43 % пациентов при отсутствии патогенетического лечения цирроз формируется в течение 3 лет. У большинства больных этой группы отмечается хороший ответ на кортикостероидную терапию, при этом у 20 % сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров. Тип 2 с антителами к микросомам печени и почек 1 типа (анти-LKM-1), которые определяются у 100 % больных, иногда в сочетании с анти-LKM-3 и антителами к печеночно-цитозольному антигену (анти-LC-1). Наблюдается существенно реже (10–15 % больных АИГ) и преимущественно у детей. Течение заболевания характеризуется более высокой биохимической и гистологической активностью. Цирроз за 3-летний период формируется в 2 раза чаще, чем при АИГ типа 1, что определяет худший прогноз. Тип 2 более резистентен к медикаментозной иммуносупрессии, а отмена препаратов обычно ведет к рецидиву заболевания. Тип 3. Характеризуется наличием антител к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). 207 Помимо традиционных типов аутоиммунных гепатитов, в клинической практике нередко встречаются нозологические формы, имеющие, наряду с классическими признаками, черты первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ), первичного склерозирующего холангита (ПСХ) или хронического вирусного гепатита. Данные формы обозначают как overlap-синдромы или перекрестные аутоиммунные синдромы. Варианты атипичного аутоиммунного гепатита: − перекрестные синдромы: АИГ/ПБЦ, АИГ/ПСХ, АИГ/АИХ (аутоиммунный холангит); − неклассифицируемые заболевания: АИХ (АМА-негативный ПБЦ), криптогенный гепатит; − изменение диагноза: ПБЦ — на АИГ, АИГ — на ПСХ. Клиника аутоиммунного (люпоидного) гепатита Чаще болеют женщины в возрасте 10–30 лет. Отмечается медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боли в животе, кожный зуд, геморрагические высыпания, гепато- и спленомегалия, сосудистые звездочки, холестаз, частое рецидивирование, развитие синдрома портальной гипертензии, печеночной недостаточности и печеночной комы. Иногда бывает узловатая эритема, псориаз, очаговая склеродермия; нередко аменорея, угри, полосы растяжения на коже, гирсутизм. Для ХАИГ характерно прогредиентное непрерывное или часто рецидивирующее течение на протяжении ряда лет с короткими светлыми промежутками продолжительностью до 1 мес. Обострения проявляются повторными эпизодами невыраженной желтухи, увеличением печени и/или неспецифическими синдромами. Гепатомегалия — характеризуется постоянством, печень выступает на 5– 7 см из-под реберной дуги, уплотнена, край заострен, болезненная при пальпации. Если очевидного диагноза нет, а печень увеличена, то можно ставить диагноз «хронический гепатит» почти безошибочно. Спленомегалия — находится в прямой зависимости от степени активности гепатита. Активность гепатита проявляется степенью выраженности синдрома цитолиза — повышение активности трансаминаз (АлАТ, АсАТ в 5–10 раз), монофосфатальдолазы, лактатдегидрогеназы. Синдром холестаза: желтуха, кожный зуд, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, повышение щелочной фосфатазы сыворотки крови. Астеновегетативный синдром: слабость, утомляемость, снижение работоспособности, нервозность, ипохондрия, похудение. 208 Болевой синдром: постоянные ноющие боли, усиливающиеся после физической нагрузки, или чувство тяжести и переполнения в области правого подреберья. Диспепсический синдром: неприятный вкус пищевых продуктов, тошнота, усиливающаяся после приема пищи и лекарств, которую можно связать с нарушением детоксикационной функции печени и сочетанным поражением поджелудочной железы. Синдром «малой» печеночной недостаточности: сонливость, кровоточивость. Синдром внепеченочных проявлений: артралгии, миалгии, повышение температуры, увеличение лимфоузлов, аменорея, снижение либидо, гинекомастия, сосудистые звездочки, «печеночные ладони», синдром Шегрена, сухость кожных покровов, серозиты, плевриты, вторичный гиперальдостеронизм, гидроперикард, сухой перикардит, экссудативный плеврит, «печеночный диабет», интерстициальный нефрит. Лабораторная диагностика:. основана на выявлении гипербилирубинемии, повышения аминотрасфераз, в большей степени АлАТ (коэффициент Де Ритиса меньше 1), гипергаммаглобулинемии, гиперпротеинемии, положительной тимоловой пробы, тромбоцитопении, лейкопении, наличия LE-клеток, антинуклеарного фактора, положительной реакции связывания комплемента, наличии в сыворотке антитканевых антител к мышцам, слизистой оболочке желудка, щитовидной железе, к клеткам почечных канальцев и паренхимы печени. Согласно рекомендациям ВОЗ, выделяют три этапа диагностики ХГ: 1) целенаправленный анализ, выявление клинических печеночных знаков (гепатомегалии, желтухи, сосудистых звездочек и телеангиоэктазии), лабораторная диагностика (исследование билирубина, аланин- и аспартатаминотрансферазы, ЛДГ, австралийского антигена, сулемовой и тимоловой пробы, протеинограммы); 2) инструментальная диагностика (УЗИ, лапароскопия); 3) морфологическое исследование печени со светооптическим, иммуногистологическим и электронно-микроскопическим анализом. Диагностика функционального состояния печени: определение аммиака в сыворотке крови, проба с бромсульфалеином, вофавердином, изотопная гепатография, определение холестерина (повышение его в крови говорит о холестазе, снижение — о нарушении синтетической функции печени); исследование прокоагулянтов, протеинограмма (эти показатели зависят от протеиносинтетической функции печени). 209 Лечение хронического аутоиммунного гепатита Режим — физический и психический покой; при обострении — постельный режим. Противопоказано: прием барбитуратов, наркотиков, выполнение хирургических операций, прививок. Диета — стол № 5 по Певзнеру. Суточный рацион содержит белков 100 г, жиров 80 г, углеводов 450–600 г, что составляет 3000–3500 ккал. Прием пищи не менее 4–5 раз/сут. Медикаментозное лечение Противовоспалительные иммунодепрессивные средства. Глюкокортикостероиды — 60–40 мг/сут. Курс — 2–3 мес. с последующим переходом на поддерживающие дозы 15–10–5 мг до 4 мес., у ряда больных — до 4-х лет или пожизненно. Возможно сочетание преднизолона 10–15 мг/сут и делагила 0,25–0,5 мг/сут. Длительность курса лечения — 2–6 мес. Схемы лечения аутоиммунного гепатита преднизолоном и азатиоприном: 1. Схема лечения активного АИГ, предложеная ВОЗ, включает сочетанное применение имурана (азатиоприна) и преднизолона: 150 мг имурана/день в течение 5 нед., перерыв 5 нед. и вновь 100 мг имурана/день в течение 5 нед., затем по 50 мг/сут в течение 1 года; преднизолон 30 мг/сут первую неделю, 20 мг/сут вторую неделю, 15 мг/сут следующие две недели, 10 мг/сут в течение 1 года. Эффективность у 50–70 % больных. 2. Назначается азатиоприн по 50–100 мг/сут и преднизолон 15–30 мг/сут. Курс лечения — от 2-х мес. до 2-х лет. 3. Преднизолон 30 мг/сут — 1-я неделя; 20 мг/сут — 2-я неделя; 15 мг/сут — 3-я и 4-я недели; 10 мг/сут — поддерживающая доза; азатиоприн 100 мг/сут — 1-я неделя, 50 мг/сут — постоянно после 1-й недели. Монотерапия преднизолоном и комбинированная терапия преднизолоном и азатиоприном продемонстрировали одинаковую эффективность: 5- и 10-летняя выживаемость больных на фоне адекватной иммуносупрессии составляет 94 и 90 % соответственно. Однако комбинированная терапия позволяет использовать более низкие дозы преднизолона, что снижает вероятность осложнений терапии. Полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, наблюдается лишь у 31 % больных. Добавление циклофосфамида в дозе 1–1,5 мг/кг к базисной терапии глюкокортикостероидами позволяет добиться гистологически верифицируемой ремиссии, сохраняющейся при поддерживающей дозе преднизолона 2,5–10 мг/сут и циклофосфамида 50 мг через день. Перспективным представляется применение глюкокортикостероида нового покаления будесонида, обладающего высокой аффинностью к кортикостеро210 идным рецепторам и минимальными системными побочными эффектами. При пероральном приеме 90 % препарата задерживается в печени, где он воздействует на патогенные лимфоциты. Проводятся исследования по применению при аутоиммунных заболеваниях микофенолата мофетила, применяемого в трансплантологии при угрозе отторжения. Трансплантация печени — произведено более 1000 операций, выживаемость в течение 1 года достигла 60–75 % у взрослых и 90 % у детей. Показания для трансплантации: исходы ХГ (цирроз печени, глубокие метаболические нарушения). Наибольшая продолжительность жизни больных после трансплантации — 8 лет. Алкогольные гепатиты (МКБ-10; К70.1) Употребляют алкогольные напитки, по данным ВОЗ, более 90 % населения, причем 40–45 % (преимущественно мужчины) употребляют алкоголь ежемесячно в течение 1–2 дней, в связи с чем у них возникают проблемы со здоровьем. Ежедневно алкоголь употребляют 10 % мужчин и 3–5 % женщин. Среди причин смерти населения алкоголизм стоит на 3–4-м месте в большинстве стран мира. Алкоголизм развивается у 10–15 % людей, злоупотребляющих спиртным. При высоком содержании алкогольдегидрогеназы в печени алкоголь хорошо и быстро метаболизируется и хронический алкоголизм с морфологическими изменениями в органах не развивается в течение 25 лет и более. При низком содержании алкогольдегидрогеназы хронический алкоголизм развивается при меньших дозах алкоголя (40 мл алкоголя) и в более короткие сроки. Средние сроки развития алкоголизма варьируют от 2 до 20–25 лет и наиболее часто развиваются через 5–10 лет злоупотребления алкоголем. Описаны случаи развития алкоголизма через 1 год. Морфологические изменения в органах, в частности печени, выявляются на 3–5-й день ежедневного употребления алкоголя, при дозах, в 2–5 раз превышающих критические. Выявляется макро- и микронодулярная жировая дистрофия клеток. При дальнейшем злоупотреблении алкоголем (запои по 5–10 дней и более, при употреблении токсических доз алкоголя от 500–2000 мл водки в сутки) развивается картина острого алкогольного гепатита (ОАлГ), для которого характерны следующие проявления: некроз гепатоцитов, выраженная нейтрофильная инфильтрация дольки в месте некроза, выраженная жировая дистрофия гепатоцитов, отек дольки и изменения сосудов печени. При клиническом исследовании больных ОАлГ характеризуется как среднетяжелый или тяжелый. Легкие формы наблюдают и диагностируют редко, т. к. эти больные не обращаются к врачу. Тяжесть течения заболевания определяют количеством и качеством выпитых спиртных напитков, продолжи211 тельностью запоя, стадией заболевания, количеством алкогольдегидрогеназы в печени, выраженностью морфологических и функциональных нарушений в печени и других органах и системах, генетическими факторами. ОАлГ — это полисистемное поражение всех жизненно важных органов, и методически более правильно в этих случаях выставлять диагноз хронического алкоголизма с последующим перечислением пораженных органов и систем, среди которых важнейшее место принадлежит печени. Чаще всего диагностируют ОАлГ, алкогольную интоксикацию. Поражение других органов не диагностируют. Больные ОАлГ обращаются к врачу самостоятельно, в сопровождении и по настойчивому требованию ближайших родственников или доставляются врачами скорой помощи в стадии алкогольного опьянения. Выделяют следующие варианты течения ОАлГ: желтушный, холестатический, отечно-асцитический и смешанный. Наиболее часто наблюдают смешанный вариант течения, когда выявляются признаки всех вариантов течения. Клинически для острого алкогольного гепатита характерна триада Циве: желтуха, гемолитическая анемия, гиперлипидемия. Кроме того, отмечается слабость, сердцебиение, бессонница, потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, понос, повышение температуры, боли в мышцах ног, рук, судороги, кровоточивость. Лапароскопическое исследование выявляет плотную печень, светлокоричневого цвета с красноватым крапом и рубцовыми западаниями. При биопсии определяется наличие алкогольного гиалина в центральной зоне печеночной дольки, коагуляционные некрозы гепатоцитов с инфильтратами из гранулоцитов, центролобулярный фиброз. Хронический алкогольный гепатит Для алкогольных поражений печени характерна гепатомегалия, в случаях жировой дистрофии печени — умеренная (2–5 см), при хроническом гепатите — более выраженная (3–15 см). При лапароскопии на поверхности печени видны мелкие (до 1 см) красно-буроватые пятна, гистологическое исследование этих участков выявляет некроз гепатоцитов, выраженную нейтрофильную инфильтрацию. Наряду с печенью поражаются сердце, головной мозг и другие органы. На стадии хронического алкогольного гепатита (ХАлГ) в стенках артерий развивается фибриноидный некроз, в клетках печени выявляются тельца Мэллори (алкогольный гиалин). Резко нарушается микроциркуляция в органах. При прекращении употребления алкоголя на стадии ХАлГ морфологические изменения в органах обратимы. Жировая дистрофия печени развивается вследствие длительного систематического употребления алкоголя в нетоксических и субтоксических дозах. Основное проявление заболевания — умеренная гепатомегалия. Болевой синдром в правом подреберье отсутствует в 50–75 % случаев. 212 Возможны легкие нарушения функций печени (в 10–30 %). Часто развиваются гастродуодениты. В 50 % случаев и чаще выявляется ожирение. Описаны три пути повреждения печеночной клетки: токсический, метаболический (жировая дегенерация), а также образование алкогольного гиалина с чужеродными и антигенными свойствами. Повторные атаки острого алкогольного гепатита приводят к ХАлГ, который признается не всеми исследователями. ХАлГ с клинических позиций существует и внесен в классификацию болезней человека. При морфологическом исследовании печени, наряду с некрозом гепатоцитов, жировой дистрофией, нейтрофильной инфильтрацией в дольке печени наблюдается разрастание соединительной ткани (фиброз). Процесс медленно переходит в цирроз печени. В других органах (сердце, поджелудочная железа) также развиваются склероз, дистрофия, функциональная недостаточность. ХАлГ развивается при 2–3-й, реже 3-й стадии алкоголизма, для которой характерен алкогольный цирроз печени. В отличие от больных ОАлГ, при ХАлГ больные тщательно скрывают злоупотребление алкоголем (более 80 %), лишь небольшая часть из них признает умеренное употребление алкоголя (пиво, вино, реже водка). И в этих случаях важное значение имеют беседы с ближайшими родственниками и сослуживцами по работе. Большинство пациентов употребляет, преимущественно ежедневно, субтоксические дозы алкоголя. Относительно редко наблюдаются запои (20–30 %), при этом преобладают полиорганные поражения, в результате чего больные проходят лечение как соматические больные в терапевтических, кардиологических, неврологических отделениях. Некоторые авторы считают, что 30–35 % мужчин терапевтических, гастроэнтерологических и кардиологических отделений имеет алкогольную природу внутренних заболеваний. Большое внимание уделяется полиорганности поражений (печень, сердце, поджелудочная железа, желудок, 12-перстная кишка, ЦНС и периферическая нервная система). При осмотре в 85–90 % случаев выявляются «малые» признаки поражения печени (чаще — сосудистые звездочки на коже лица, шеи, груди, спины, контрактуры Дюпюитрена, дистрофические изменения ногтей, реже — яркий, малиновый язык) и стигмы алкоголизма: гиперемия и дутловатость лица, инъекция сосудов конъюнктив, гипертрофия околоушных слюнных желез, следы травм и переломов костей, полинейропатия, «плоский» юмор и др. Снижается синтез факторов свертывания крови, уменьшаются синтез белков, прежде всего, альбуминов и углеводосинтетическая функция печени, снижается питание больных. Патология внутренних органов определяется и вне периодов злоупотребления алкоголем. Клинические проявления, поражения органов и систем во многом повторяют клинические, морфологические и функциональные синдромы при ОАлГ. Клинически для ХАлГ характерны: астенический синдром, гипотрофия, боли в животе, желтуха, лихорадка, гепатомегалия стойкая, печень плотная и 213 болезненная при пальпации, синдром портальной гипертензии, гипер-α- и βглобулинемия, увеличение содержания в крови IgA, уменьшение циркулирующих Т-клеток, увеличение внутрипеченочных Т-клеток, образование алгокольного гиалина, лимфокинов. Нельзя ставить знак равенства между злоупотреблением алкоголем и хроническим гепатитом. Алкогольному гепатиту всегда сопутствует поражение других органов, в частности желудочно-кишечного тракта. При нем более выражены диспепсический и абдоминальный синдромы, «алкогольное поражение сердца», дистрофическое изменение кожи, общее исхудание. Полиорганные поражения главенствуют над проявлением гепатита. Часты полиневриты, миопатии, авитаминозы. Гепатомегалия более выражена, чем при гепатите другого генеза, поскольку гепатиту сопутствует алкогольная жировая дегенерация печени, край печени закруглен, печень менее плотная (тестоватая). Лабораторная диагностика ХАлГ основывается на следующих признаках: гипопротеинемия, увеличение IgA, умеренное увеличение активности трансаминаз (в 3–5 раз), глутаматдегидрогеназы, выраженное повышение гаммаглютамилтраспептидазы (ГГТП, в 3–5 и более раз) при умеренном увеличении щелочной фосфатазы (2–3 раза). Гистологическое исследование биоптата выявляет портальный и центролобулярный склероз, пролиферацию холангиол, круглоклеточную инфильтрацию полей фиброза с гиалином. Дифференциальный диагноз при жировой дистрофии проводят с ожирением, сахарным диабетом. ХАлГ дифференцируют от вирусных гепатитов. Сочетание алкогольного гепатита с вирусными гепатитами наблюдается в 8–12 % случаев. В настоящее время увеличивается число поражений печени наркотического генеза. В тяжелых случаях проводится дифференциальный диагноз со злокачественными новообразованиями, туберкулезом органов пищеварения. В этих случаях проводится лапароскопия с биопсией печени, компьютерная томография и другие исследования. Лечение алкогольных гепатитов Лечение больных алкогольным гепатитом представляет трудную задачу и проводится в стационарных условиях. Алкоголизм, патологическое влечение к алкоголю, излечивается не более чем в 10 % случаев. При тяжелом течении ОАГ 5–8 % больных погибают от печеночной недостаточности. При настойчивом лечении в 70–90 % удается достигнуть хороших результатов, возможна полная клиническая, морфологическая и функциональная реабилитация больных. Для снятия алкогольной интоксикации используют гептрал, метадоксил, инфузии 5 %-ного раствора глюкозы, солевые растворы. 214 Хорошим эффектом обладает адеметионин (гептрал). Это гепатопротектор с антидепрессивной активностью. Обладает детоксикационным, регенерирующим, антиоксидантным, антифиброзирующим и нейропротективным действием. Адеметионин — донатор метиловой группы, участвует в метилировании фосфолипидов гепатоцитов, он является предшественником тиоловых соединений — цистеина, таурина, глютатиона, участвует в транссульфурировании и других биохимических процессах в печени, стимулирует регенерацию гепатоцитов. Выпускается во флаконах (5 мл, 400 мг) и таблетках (400 мг) и применяется в первые 7–14 дней внутривенно (реже внутримышечно) 400– 800 мг (1–2 раза) в сутки с последующим приемом в таблетках 2–4 раза в сутки в течение 1–1,5 мес. Глюкокортикоиды назначают только при тяжелом остром гепатите с печеночно-клеточной недостаточностью и энцефалопатией. Назначается преднизолон 40 мг/сут или метилпреднизолон 32 мг/сут 4–6 нед. с постепенным снижением дозы до полной отмены. При хроническом алкогольном гепатите показаны полноценное питание, витамины В12, В6, трансфузии аминокислот, гепатил. При холестатической форме применяется урсодеоксихолевая кислота 15 мг/кг/сут (принимать всю дозу вечером однократно) в течение 1–6 мес. Выраженным антитоксическим и гепатопротекторным действием обладает метадоксил. Он усиливает и восстанавливает активность печеночных ферментов, повышает выработку алкогольдегидрогеназы и ацетальдегидрогеназы в печени, выработку глютатиона, окисляет и ускоряет выведение алкоголя, обладает регенерирующим действием. Одним из важных его свойств является снятие беспокойства, психоневрологических проявлений, он снижает влечение к алкоголю, улучшает умственные способности. Метадоксил выпускается в ампулах по 5 мл (300 мг) и таблетках по 500 мг. Применяется в первые 7–14 дней внутривенно 1–2 ампулы с последующим приемом в таблетках (2–3) в течение 1–1,5 мес. Одним из распространенных и хорошо зарекомендовавших себя средств для лечения больных ОАлГ и ХАлГ является эссенциале. Эссенциале представляет эссенциальные фосфолипиды (фосфатидилхолин) и комплекс витаминов (В1, В2, В6, В12, РР, Е). Механизм действия — мембраностабилизирующий, уменьшение некрозов гепатоцитов, обратное развитие жировой дистрофии, печени, улучшение всех видов обмена веществ в печени и клетках всего организма (за счет витаминов), снижение коллагенообразования в печени, обратное развитие фиброза печени. Предпочтение отдается эссенциале форте, содержащему комплекс витаминов. Выпускается эссенциале в ампулах и капсулах. В первые 2 нед. лечения предпочтительно внутривенное введение 10–20 мл ежедневно с последующим лечением в капсулах по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2–3 нед., а затем — 1 капсула 3 раза в день в течение 1 мес. при тяжелом 215 течении и средней тяжести. Препарат хорошо переносится, возможны аллергические проявления. При тяжелом течении ХАлГ возможно применение стероидных гормонов (преднизолон, дексаметазон). Механизм их действия связан с торможением аутоиммунной реакции антиген–антитело, выраженным противовоспалительным, антинекротическим и антиаллергическим и заместительным действием. Применяются суточные дозы преднизолона 30–40 мг в течение 2–3 нед. с последующим снижением и отменой препарата (до 1–1,5 мес.), при течении средней тяжести стероидные гормоны не рекомендуются. Важное значение в лечении алкогольной интоксикации ХАлГ принадлежит витаминам. Аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в окислительновосстановительных процессах в печени и клетках других органов, повышает тканевое дыхание и усиливает окислительное фосфорирование в печени, участвует в окислении аминокислот тирозина и фенилаланина, участвует в образовании стероидных гормонов, тормозит окисление адреналина, повышает свертываемость крови (уменьшение кровоточивости), повышает регенерацию (печени), снижает гиперхолестеринемию, повышает устойчивость к инфекции, способствует усвоению других витаминов. Аскорбиновую кислоту вводят внутривенно капельно по 5–10 мл 5 %-ного раствора ежедневно в течение 2–3 нед. Важнейшим фактором коррекции метаболических нарушений при алкоголизме являются витамины группы В. Витамин В1 (тиамин) принимает активное участие в углеводном обмене (простое и окислительное декарбоксилирование кетокислот, фосфорокластическое расщепление кетосахаров) в синтезе белков и аминокислот. Применяют кокарбоксилазу (50 мг) по 2 мл подкожно или внутривенно капельно (15–20 инъекций) или тиамин хлорид 6 %-ный — 1 мл подкожно. Витамин В2 (рибофлавин) входит в состав ферментов, участвующих в углеводном, белковом и жировом обмене, в окислительном фосфорилировании в печени, обеспечивает световое и цветовое зрение. Применяют подкожно 1 %-ный — 1 мл через день (15–20 инъекций). Применяют и другие жизненно важные витамины (В6, РР, А, Е, К), а также липоевая кислота (липамид, амид липоевой кислоты) по 0,025–0,05 г 3–4 раза в день, глутаминовая кислота по 0,25 г в таблетках, суточная доза 1–1,5 г. Возможно применение инфузий растворов аминокислот и белковых гидролизатов. При алкогольных панкреатитах, синдроме нарушенного всасывания, атрофическом гастрите для уменьшения и снятия синдромов желудочной и кишечной диспепсии широко и с хорошим эффектом используют панкреатические ферменты. Панкреатические ферменты (фестал, панкреатин, мезимфорте, дигестал, мексаза, панзинорм, креон, панцитрат и др.) способствуют конечному гидролизу белков, жиров, углеводов, предупреждают и лечат поносы, вздутия живота, уменьшают абдоминальный синдром. Улучшение гидролиза основных пищевых веществ уменьшает дисбактериоз и раздражение слизистой 216 оболочки толстой кишки, активность панкреатита. Панкреатические ферменты применяют в зависимости от выраженности клинических проявлений, чаще в умеренных дозах (3–8 таблеток в сутки) в течение 10–14 дней. Для уменьшения и снятия алкогольной интоксикации применяют энтеросорбенты (угольные таблетки, энтеросгель, полифепан), которые абсорбируют и уменьшают всасывание кишечных токсинов. Наиболее выраженным эффектом обладает энтеросгель, который применяют по 1–2 столовые ложки 3–4 раза в день в течение 10–14 дней. Лекарственные гепатиты Лекарственные или токсические гепатиты встречаются реже вирусных. Описано около 200 потенциально гепатотоксических лекарственных препаратов (фторотан, аминозин, изониазид, тубазид, метотрексат, допегит и др.). Они вызывают повышение продуктов ПОЛ и проницаемости мембран. Близки к лекарственным гепатитам токсические гепатиты, вызванные ксенобиотиками. Лекарства, оказывающие патологическое воздействие на печень. Противотуберкулезные препараты: ПАСК, тубазид, этионамид, пиразинамид, рифампицин, стрептомицин. Психотропные средства: аминазин, пропазин, мепробамат, элениум, мелипрамин, амитриптилин, ипрониазид. Сульфаниламиды. Антибиотики: пенициллин, бициллин, оксациллин, эритромицин, тетрациклин, левомицетин. Противовоспалительные средства: аспирин, бутадиен, индометацин, парацетамол. Гормональные препараты: синэстрол, метилтестостерон, диэтилстильбэстрол, метандростенолон (неробол), гестагены. Препараты для наркоза: галотан (фторотан), гексенал. Другие лекарственные средства: фенилин, фенобарбитал, этаминалнатрий, меркаптопурин, метотрексат, хлорпропамид, хлорохин, α-метилдопа (допегит) и др. Лекарственные поражения печени могут проявлятся различными формами печеночной патологии. Хронический гепатит с выраженной активностью и исходом в цирроз печени могут вызвать следующие препараты: α-метилдофа, изониазид, парацетамол, галотан, нитрофураны, сульфаниламиды, оксифенизатин. Хронический холестаз вызывают стероидные контрацептивы, тестостерон, пеницилламин, аймалин, хлорпромазин, тибендазол, толбутамид, фенилбутазон. Фиброз печени — метотрексат, витамин А. Различные лекарственные препараты могут быть антигенами, химически активными веществами или протоплазматическими ядами. По механизму дей217 ствия лекарства подразделяют на две группы: прямого и непрямого гепатотоксического действия. Прямое гепатоксическое действие медикаментов зависит от восприимчивости к ним, пола, возраста, тучности, алкоголизма и недостаточного питания. При внутривенном массивном введении антибиотиков возможно развитие жировой дистрофии печени. Антиметаболиты повышают активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы сыворотки крови, задержку бромсульфалеина и редко вызывают гипербилирубинемию. Производные фенотиазина (аминазин) вызывают кожный зуд, лихорадку, эозинофилию, желтуху различной степени выраженности, обусловленной холестатическим гепатитом. Идентичная клиника может развиваться на фоне лечения мерказолилом, фенилбутазоном, ПАСК, сульфаниламидами. Непереносимость барбитуратов сопровождается умеренной желтухой, обесцвеченным калом, темной мочой, кореподобной сыпью, буллезными и макулезно-папулезными высыпаниями, лихорадкой, гепатомегалией. Аутоиммунный характер лекарственных гепатитов подтверждается обнаружением антинуклеарных антител и антител к протоплазме гепатоцитов и желчных протоков. Холестатическая желтуха развивается при приеме андрогенов и анаболических стероидов. Гестаны — оральные контрацептивные препараты также вызывают холестаз. При электронно-микроскопическом исследовании установлено повреждение гестанами гладкой эндоплазматической сети и микроворсинок желчных канальцев. Заболевания печени и ферментные нарушения — противопоказание для применения оральной контрацепции. Среди поражений сосудов печени лекарственного происхождения выделяют несколько морфологических вариантов: расширение синусоидов I зоны печеночного ацинуса, пелиоз, веноокклюзионная болезнь. Прием контрацептивов, анаболических стероидов, азатиоприна может привести к фокальному расширению синусоидов печеночной дольки, что клинически проявляется болевым синдромом в брюшной полости, гепатомегалией, повышением активности ферментов. Пероральные контрацептивы, андрогены, анаболические стероиды, антиэстрогеновые (тамоксифен), антигонадотропные (даназол) препараты могут способствовать развитию пелиоза. При данном процессе происходит образование крупных полостей, нередко выстланных синусоидальными клетками и заполненных эритроцитами. Полости распределены неравномерно, имеют диаметр от 1 мм до нескольких сантиметров. В основе развития пелиоза наблюдается проникновение эритроцитов через эндотелиальную выстилку синусоидов с дальнейшим развитием перисинусоидального фиброза. Повреждение мелких печеночных вен III зоны ацинуса с развитием субэндотелиального отека и коллагенизации характеризует веноокклюзионную болезнь. Клинически данное состояние проявляется умеренной желтухой, увеличением и болезненностью печени, асцитом. Развитию веноокклюзионной бо218 лезни может способствовать прием азатиоприна, циклофосфана, бисульфана, цитостатиков — производных мочевины. В литературе описана окклюзия печеночных вен (синдром Бадда–Киари) после приема пероральных контрацептивов, азатиоприна. Стеатогепатит может возникнуть после приема амиодарона, синтетических эстрогенов, делагила, плаквенила и др. Спектр клинических проявлений стеатогепатита очень широк: от бессимптомного течения на фоне повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита. Описано течение стеатогепатита с проявлениями холестатического синдрома. Гистологические изменения печени напоминают острый алкогольный гепатит с усиленным фиброзированием, иногда с пролиферацией желчных протоков. На фоне стеатогепатита возможно формирование цирроза печени. Острый гепатит чаще возникает через 5–8 дней после начала приема лекарственного препарата. Заболевание описано на фоне приема противотуберкулезных препаратов (изониазид), аминогликозидных антибиотиков (стрептомицин, рифампицин), гипотензивных (метилдофа, атенолол, метопролол, производные гидралазина, эналаприл, верапамил) и противогрибковых (кетоконазол, флуконазол) средств, пемолина, клозапина, препаратов никотиновой кислоты пролонгированного действия (ниацин, эндурацин) и др. Клинически острый лекарственный гепатит напоминает острый вирусный. Преджелтушный период характеризуется адинамией, анорексией, диспепсией. Желтушный период проявляется ахолией, потемнением мочи, гепатомегалией, повышением активности аминотрансфераз, уровня билирубина. Гистологические изменения в печени характеризуются некротическим процессом. Лечение хронического лекарственного гепатита заключается в отмене препарата, вызвавшего лекарственный гепатит, назначаются метаболические гепатопротекторы. При выраженной активности с аутоиммунным компонентом назначаются глюкокортикостероиды в среднетерапевтических дозах (20– 40 мг/сут) до достижения клинико-лабораторного эффекта (купирование синдрома цитолиза) с последующей постепенной отменой препарата. Литература 1. Хронический вирусный гепатит / З. Г. Апросина [и др.]; под ред. В. В. Серова, З. Г. Апросиной. 2002. 384 с. 2. Болезни печени и желчевыводящих путей / П. О. Богомолов [и др.]. 2005. 536 с. 3. Болезни печени и желчевыводящих путей : рук. для врачей / А. О. Буеверов [и др.]; под ред. В. Т. Ивашкина. 2002. 432 с. 4. Полный справочник гастроэнтеролога / Л. А. Гоголев [и др.]; под ред. Ю. Ю. Елисеева. М. 2005. С. 346–394. 5. Хронический гепатит C: клинико-морфологическая характеристика, течение, лечение : автореф. … дис. док. мед. наук.: 14.00.06 / Т. М. Игнатова. М. 2000. 46 с. 6. Подымова, С. Д. Болезни печени / С. Д. Подымова. 1998. 704 с. 219 7. Чесноков, Е. В. Хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии / Е. В. Чесноков. М. 2000. 288 с. 12. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИЙ Актуальность темы Анемии — наиболее распространённая патология среди болезней системы крови. В 80 % случаев выявленных анемий определяют железодефицитную анемию (ЖДА), уровень заболеваемости которой в мире зависит от социальноэкономических условий населения: в развивающихся странах он достигает 50 %, в развитых странах — 12 %. Общая заболеваемость анемиями в Республике Беларусь (на 100 тыс. взрослого населения составила в 2000–2001 гг.: железодефицитные анемии — 119,7 и 124,8; гемолитические анемии — 4,2 и 3,9; апластические анемии — 1,5 и 1,9, соответственно. Отмечают половую детерминированность: у женщин — 10–25 %, у мужчин 3–6 % и неоднородность встречаемости в различных регионах. Анемии могут быть первичными и выступать как основное заболевание, однако часто встречаются вторичные анемии, существующие в комплексе признаков многих заболеваний внутренних органов. В любом случае проводится лечение анемий, согласно существующим протоколам и рекомендациям. Определение Анемия — патологическое состояние, характеризующееся понижением концентрации гемоглобина: у мужчин <130 г/л, у женщин <120 г/л, и/или количества эритроцитов: у мужчин < 4,0 × 1012/л, у женщин < 3,7 × 1012/л, в единице объёма крови, в ряде случаев появлением патологических форм эритроцитов. Определяющим анемию признаком является снижения гемоглобина. При анемиях уменьшается способность эритроцитов связывать, переносить и отдавать кислород, в результате возникает гемический тип гипоксии тканей, их кислородное голодание с характерной клинической картиной в виде анемического синдрома. Необходимо отличать истинную анемию с уменьшением количества эритроцитов и гемоглобина от анемии, вызванной разжижением крови в период схождения отеков, когда в кровяное русло поступает тканевая жидкость (гидремия). В таких случаях определяют соотношение между эритроцитами и плазмой крови (в норме — 45:55). Классификация Совершенной (нозологической) классификации анемий создать не удалось из-за многообразия этиологии и механизмов их развития. Предприняты многочисленные попытки классифицировать анемии, исходя из различных 220 принципов и признаков (патофизиологических, морфологических, феррокинетических и т. д.). В Республике Беларусь с 2002 г. активно используется международный классификатор болезней (МКБ-10), в котором в классе III «Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм» анемии систематизированы на следующие группы и формы: (D50–D53) Анемии, связанные с питанием. (D55–D59) Анемии вследствие ферментных нарушений. (D60–D64) Апластические и другие анемии. Анемии, связанные с питанием: D50 Железодефицитная анемия. D51 Витамин-В12-дефицитная анемия. D52 Фолиеводефицитная анемия. D53 Другие анемии, связанные с питанием. Анемии вследствие ферментных нарушений: D55 Анемия вследствие ферментных нарушений. D56 Талассемия. D57 Серповидно-клеточные нарушения. D58 Другие наследственные гемолитические анемии. D59 Приобретенная гемолитическая анемия. Апластические и другие анемии: D60 Приобретенная чистая красноклеточная аплазия (эритробластопения). D61 Другие апластические анемии. D62 Острая постгеморрагическая анемия. D63* Анемия при хронических болезнях, классифицированных в других рубриках. D64 Другие анемии. МКБ-10, как и этиологическая классификация анемий, не отвечает целям дифференциального диагноза, т. к. во многих случаях непосредственная причина анемии является только кажущейся. Патогенетическая классификация анемий учитывает 2 основных механизма их развития: − повышенное разрушение (гемолиз) эритроцитов; − недостаточная продукция эритроцитов вследствие: • дефицита важнейших гемопоэтических факторов; • неэффективного эритропоэза; • угнетения костномозговой функции. Она включает следующие группы анемий: 1. Анемии вследствие нарушения синтеза гемоглобина и обмена железа (гипохромная, микроцитарная): 221 • анемия железодефицитная; • талассемия; • анемия сидеробластная; • анемии при хронических заболеваниях (в 60 % — гипохромные, нормоцитарные). 2. Анемии вследствие нарушения синтеза ДНК (гиперхромные макроцитарные с мегалобластическим типом кроветворения): • анемия пернициозная и другие В12-дефицитные анемии; • анемия фолиеводефицитная. 3. Прочие патогенетические механизмы (как правило, нормохромные нормоцитарные анемии): • апластическая, гипопластическая анемия; нарушения, характеризующиеся клеточной инфильтрацией костного мозга (миелофтизные) анемии; • гиперрегенераторные анемии: постгеморрагическая острая, гемолитическая. Патогенетическая классификация широко используется в диагностике анемий, однако механизмы развития анемий изучены ещё недостаточно. Кроме анемий с механизмами повышенного разрушения эритроцитов или уменьшения их продукции в последнее время большое внимание привлекают анемии, которые развиваются у больных без повышенных кровопотерь и с нормальными возможностями костного мозга. Поэтому дифференциальный диагноз анемий основывается на результатах клинического синтеза существующих классификаций. Оценка клиники и лабораторных исследований Развитие симптомов анемий зависит от воздействия трёх факторов: 1) причина (первичное заболевание); 2) степень и скорость уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК); 3) уровень снижения кислородотранспортной функции (КТФ) крови. При значительной степени анемии или быстром её развитии наступают выраженные нарушения, связанные, в первую очередь, с гипоксией, которая отражается на функциях ЦНС и ССС; проявляется утомляемостью, слабостью, головокружением, одышкой, тахикардией и другими клиническими признаками, определяющими анемический синдром. Развитие симптомов при постгеморрагической анемии связано с величиной кровопотери, временем, прошедшим с момента заболевания (травмы) или скорости истечения крови. При медленной кровопотере (в течение нескольких дней) даже потеря 75 % циркулирующей крови не приводит к смерти. Быстрая потеря 25 % массы крови приводит к состоянию опасного шока, а внезапная потеря 50 % всей крови несовместима с жизнью. 222 Само снижение уровня гемоглобина не всегда отражает тяжесть состояния больного. При медленном развитии анемии, наблюдаемом во внутренних болезнях, нарушения общего состояния могут отсутствовать из-за физиологических компенсаторных реакций, включающих: 1) увеличение ЧСС, скорости кровотока, объёма циркулирующей плазмы, сердечного выброса, размеров сердца, лёгочной вентиляции, утилизации кислорода, уровня 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах (увеличивающего выход кислорода в ткани); 2) уменьшение времени циркуляции крови, вязкости крови, периферического сопротивления, ОЦК, артериовенозной разницы по кислороду, сродства гемоглобина к кислороду. При этом адаптационные возможности настолько высоки, что у больных с уменьшением гематокрита до 25–30 % и содержания гемоглобина до 60 г/л могут отсутствовать жалобы на нарушения общего состояния, а выраженная клиническая симптоматика развивается поздно — при снижении гемоглобина до 30–50 г/л. Степень тяжести анемии в данных условиях дифференцируется по уровню снижения гемоглобина: 120–90 г/л — лёгкая степень тяжести; 90–70 г/л — средняя степень тяжести; < 70 г/л — тяжёлая степень тяжести. Помимо общих для всех анемий симптомов, каждая форма имеет свои специфические признаки (дефицит железа при железодефицитных анемиях, геморрагии и инфекционные осложнения при апластических анемиях и т. д.). Анемии выявляются при плановых лабораторных исследованиях периферии крови (ПК), а также: – при обращении больного с жалобами на субъективные проявления малокровия; – при наличии признаков обострения другого заболевания, обусловленного анемическим синдромом: стенокардия, появление или усиление признаков сердечной недостаточности, симптоматика церебральной ишемии. Анемия выявляется и как сопутствующий синдром при ряде заболеваний и состояний, например, при ХПН, сепсисе и т. д. В случае выявления анемии проводится диагностический поиск основного механизма, обусловливающего снижение уровня гемоглобина. Значение придаётся лабораторным исследованиям периферии крови: гемоглобин, количество эритроцитов и изменения их размеров и формы, цветовой показатель или среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH — N 27–35 пг). Важно определение ретикулоцитов, которые отражают эритропоэтическую функцию костного мозга. Биохимические исследования при анемиях включают: а) при сниженном цветовом показателе (≤ 0,8) — исследование феррокинетики (сывороточное железо (СЖ), железосвязывающая способность сыворотки, ферритин в сыворотке), что позволяет провести дифференциальную диагностику ЖДА, железоперераспределительных заболеваний (инфекции, опухоли и т. д.), сидероахре223 стических анемий и талассемий; б) при выявленном ретикулоцитозе (2 % и более) — СЖ, билирубин, АЛАТ, АСАТ. Микроскопическое исследование периферической крови при наследственных гемолитических анемиях показывает характерные изменения формы эритроцитов (сфероциты, овалоциты, стоматоциты, акантоциты, мишеневидные и серповидные эритроциты и др.). Высокую диагностическую ценность имеют тесты на выявление аутоиммунного гемолиза — реакция Кумбса (прямая и непрямая), проба Хема и др. При выявленном гемолизе эритроцитов с целью дифференциального диагноза определяется их осмотическая резистентность. В норме гемолиз начинается при 0,44 % раствора NaCl (min резистентность — 0,46– 0,42 %). Полный гемолиз наступает при 0,32 % (max резистентность — 0,34– 0,30 %). Снижение резистентности с начальным гемолизом от 0,50 до 0,70 % отмечается при наследственном сфероцитозе и аутоиммунных гемолитических анемиях. Повышение резистентности с полным гемолизом при 0,30 % и менее — при талассемии. В дифференциальной диагностике при подозрении на миелопролиферативные процессы в ранних стадиях проводится цитологическое исследование стернального пунктата для оценки состояния гемопоэза и исключения неопластических заболеваний. Следует учитывать то, что терапевтические вмешательства до начала этого исследования могут изменить морфологию костного мозга. Так, введение даже однократно суточной дозы витамина B12 переводит мегалобластический тип кроветворения в нормальный. 224 Схема 1. Алгоритм лабораторных исследований в дифференциальной диагностике анемий Клинико-лабораторные критерии основных форм анемий и принципы их лечения Железодефицитная анемия Это заболевание, обусловленное нарушением гемоглобинообразования в результате дефицита железа в организме. Основным патогенетическим механизмом развития ЖДА является недостаток в организме железа — основного строительного материала для построения молекул гемоглобина, в частности, их железосодержащей части — гема. Этиологические факторы ЖДА 1. Повышенные потери железа из организма, из которых важнейшими являются хронические кровопотери различной локализации (с 10 мл крови организм теряет 5 мг железа). 2. Нарушение всасывания железа (энтериты различного генеза, синдром недостаточности всасывания, резекции тонкой кишки, резекция желудка с выключением 12-перстной кишки). 3. Повышенная потребность в железе (беременность, лактация, интенсивный рост и пубертатный период). 225 4. Нарушение транспорта железа (гипопротеинемии различного генеза). 5. Алиментарная недостаточность. Патогенез ЖДА В норме поступившее в желудок алиментарным путем железо подвергается ионизации и образует в желудочном соке крупномолекулярные комплексные соединения. В просвете кишечника происходит расщепление крупномолекулярных и образование низкомолекулярных комплексов, наличие которых обязательно для его всасывания. Железо всасывается в двухвалентной форме в 12-перстной и, главным образом, в верхнем отделе тонкой кишки. Основным фактором, регулирующим всасывание железа, является потребность в нем организма. Всасывание железа происходит в два этапа: поглощение железа клетками слизистой оболочки с последующей транспортировкой из клеток в плазму. Поступившее в плазму железо соединяется с белком глобулиновой фракции трансферином (сидерофиллином). Коэффициент насыщения трансферина характеризует общую железосвязывающую способность плазмы. В норме трансферин насыщен только на 30 %. Остальная его часть представляет свободный ненасыщенный белок и характеризует латентную железосвязывающую способность трансферина связывать железо при соответствующих нуждах организма. 80 % сывороточного железа идет на нужды эритропоэза для синтеза гемоглобина. Независимо от причины развития анемии изначально уменьшаются запасы железа, представленные гемосидерином в костном мозге и печени, других фондах негемового железа. Поэтому ЖДА предшествует латентный дефицит железа — состояние, обусловленное снижением уровня железа в организме на фоне нормального содержания гемоглобина. Вследствие дефицита железа развивается нарушение активности ферментов: • снижение активности гемсодержащих ферментов (цитохромоксидаза); • снижение активности ферментов, для активации которых необходимо железо (сукцинатдегидрогеназа); • снижение активности пероксидазы и цитохромоксидазы в нейтрофилах; • снижение активности в мышцах α-глицерофосфатоксидазы — резкая мышечная слабость. Гемоглобиновый фонд расходуется в последнюю очередь. С прогрессированием дефицита железа отмечается декомпенсация гемопоэза со снижением гематокрита, гемоглобина, эритроцитов, микроцитоз, анизоцитоз. Вследствие нарушения образования гемоглобина развивается: • снижение сродства гемоглобина к кислороду; • увеличение выхода кислорода в ткани; • увеличение минутного объема и снижение ОПС; 226 • гипоксия тканей, дистрофические процессы. Результатом чего является тканевая и органная гипоксия, нарушение метаболических и репаративных процессов в коже, ее придатках, слизистых оболочках и снижение иммунологической реактивности организма. Клиническая картина железодефицитной анемии включает 2 синдрома: 1. Общеанемический — частично зависит от уровня железа: слабость, головокружение, обморок, сердцебиение, одышка. 2. Сидеропенический — сухость и атрофия кожи, ломкость ногтей и волос, выпадение волос, ангулярный стоматит, глоссит, койлонихий (впалый ноготь). Характерно извращение вкуса и запаха, поедание глины, мела; мышечная гипотония (снижение силы сфинктеров и другой мускулатуры, т. е. императивные позывы на мочеиспускание, ночной энурез у детей, дисфагия). Пристрастие к запаху бензина, керосина, извести и т. д., влечение к употреблению льда. Атрофический гастрит, ахлоргидрия. Отеки на голенях, стопах, границы сердца смещены влево, приглушение 1-го тона, снижение аппетита, резкая слабость. Диагностика железодефицитной анемии Несмотря на многообразие причин, вызывающих ЖДА, сложность механизмов её развития, дифференциальная диагностика этой анемии наиболее проста. При выявлении анемического и сидеропенического синдромов проводится целенаправленное лабораторное исследование периферии крови. Основные лабораторные критерии ЖДА: • низкий цветовой показатель (норма 0,85–1,05); • гипохромия эритроцитов, микроцитоз; • снижение уровня сывороточного железа (норма: М — 8,8–28,6 мкм/л; Ж — 7,2–26,8 мкм/л); • повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (норма 30–84 мкм/л); • снижение содержания ферритина в сыворотке (М — 106 ± 21,5 нг/мл; Ж — 75,8 ± 42,3 нг/мл). Проводится инструментальное исследование для исключения источников хронического кровотечения, уточнения состояния ЖКТ, ЩЖ, почек и других органов с целью установления причины анемии (первичного заболевания). Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии проводится: − с анемиями хронических железоперераспределительных заболеваний (опухоли, инфекции и др.); − с талассемией; − с сидеропеническими анемиями. 227 Принципы лечения ЖДА Важно выявить и по возможности установить причину дефицита железа. Для успешного лечения ЖДА должны быть использованы лекарственные формы железа. Восполнить необходимое его количество путем поступления из пищи даже теоретически невозможно из-за ограничения его всасывания. Из лекарственных источников у больных с ЖДА всасывание железа увеличивается как минимум в 10 раз по сравнению с всасыванием из пищи, т. е. составляет 20– 25 мг/сут. При таком уровне всасывания повышение содержания гемоглобина происходит примерно на 1 % в день. Для лечения ЖДА оптимальная суточная доза составляет 120 мг Fe2+. Применение высокодозированных препаратов железа для быстрой компенсации его дефицита может вызвать диспептические явления вследствие раздражения ЖКТ, особенно если дозы железа превышают 180 мг/сут. Этапы восстановления уровня железа в крови: 1) купирование анемии: через 12–14–18 нед. происходит полное восстановление содержания эритроцитов и гемоглобина; 2) восстановление запасных фондов железа — 5–6 мес.; необходимо принимать половинную дозу препаратов; 3) профилактический период — каждый месяц по 7 дней необходимо принимать препараты (только для женщин); фитосборы: листья череды, крапивы, земляники, черной смородины. Показания к парентеральному введению: • неэффективность перорального приема препаратов; • необходимость быстрого восстановления запасов железа; • массивная кровопотеря; • резекция кишечника; • вторая половина беременности. Сидероахрестические анемии Группа гипохромных анемий, при которых содержание железа в организме и его запасы в депо находятся в пределах нормы или даже повышены, однако, в связи с нарушением включения его в молекулу гемоглобина (в силу различных причин) железо не используется для синтеза гема. Их удельный вес в структуре гипохромных анемий невелик. Тем не менее, верификация сидероахрестической анемии (СА) имеет важное практическое значение. Известно несколько форм СА: − наследственные формы (аутосомные и рецессивные, чувствительные и рефрактерные к применению пиридоксина); − связанные с дефицитом фермента гемсинтетазы (обеспечивающей включение железа в молекулу гема); 228 − приобретённые формы (алкогольная интоксикация, хроническая свин- цовая интоксикация, воздействие некоторых медикаментов, миелопролиферативные заболевания, кожная порфирия, идиопатические). Критерии сидероахрестических анемий: − низкий цветовой показатель; − гипохромия эритроцитов; − повышенное (реже нормальное) содержание железа в сыворотке; − нормальная или сниженная железосвязывающая способность сыворотки; − нормальное или повышенное содержание ферритина в сыворотке; − повышенное количество сидеробластов в костном мозге. Принципы лечения сидероахрестических анемий: − коррекция основного патологического процесса (отмена подозреваемого медикамента, ЭДТА при свинцовой интоксикации и др.); − назначение пиридоксина при некоторых формах (наследственных); − назначение десфериоксиамина при высоком уровне СЖ; − трансфузии эритроцитов по строгим показаниям (выраженная анемия — Hb < 70 г/л, у больных с сопутствующей патологией); − противопоказание к назначению препаратов железа. Железоперераспределительные анемии Наиболее частыми инфекционно-воспалительными заболеваниями, при которых возникают железоперераспределительные анемии (ЖПА), являются активный туберкулез различных локализаций, инфекционный эндокардит, нагноительные заболевания (абсцессы брюшной полости, легких, почек и др.), инфекции мочевыводящих путей, холангит. Среди неинфекционных заболеваний подобный вариант анемий может развиваться при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит и инфекционные артриты с высокой активностью), хронических гепатитах, опухолях различной локализации при отсутствии хронических и острых кровопотерь. При всём многообразии патогенетических механизмов анемий в ситуациях с хроническими заболеваниями одним из основных считается перераспределение железа в клетки макрофагальной системы, активирующейся при различных воспалительных (инфекционных и неинфекционных) или опухолевых процессах. Критерии железоперераспределительных анемий: − нормохромный или умеренно гипохромный характер анемии; − нормальное или умеренно снижение содержание сывороточного железа; − нормальная или сниженная железосвязывающая способность сыворотки; − повышение содержания ферритина в сыворотке; − повышение количества сидеробластов в костном мозге; 229 − клинико-лабораторные признаки активного процесса (воспалительно- го, опухолевого). Лечение анемии при хронических заболеваниях заключается в купировании обострений и проведении симптоматической терапии. При ХПН хороший эффект лечения анемии отмечается при применении эритропоэтина. Назначение препаратов железа, цианкобаламина в этих ситуациях обычно неэффективно и лишь затягивает своевременное выявление основной причины анемии и соответствующую терапию. В12-дефицитная анемия Это — заболевание, обусловленное истощением запасов витамина В12 в организме, что ведет к нарушению синтеза ДНК в клетках. Его основными проявлениями является резкое нарушение гемопоэза с развитием гиперхромной (макроцитарной) анемии, нейтропении, тромбоцитопении, а также нарушение функции нервной системы. Этиологические факторы В12-дефицитной анемии 1. Недостаточное поступление витамина В12 в организм (его дефицит в продуктах питания, нерациональное несбалансированное питание). 2. Отсутствие или снижение депо витамина В12. 3. Нарушение выработки внутреннего фактора Касла (ВФ) в результате заболеваний желудка (атрофия желез фундального отдела желудка, рак желудка, операции на желудке) или образование антиВФ-антител и АТ к париетальным клеткам дна желудка. 4. Нарушение всасывания витамина В12 в тонком кишечнике (заболевания кишечника — спру, терминальный илеит, дивертикулез, кишечные свищи, опухоли; операции на тонком кишечнике). 5. Повышенный конкурентный расход и нарушение утилизации в костном мозге (паразитирование ленточных червей, дисбактериоз, заболевания печени — гепатит, цирроз, гемобластозы — острый лейкоз, эритромиелоз, остеомиелофиброз). 6. Прием лекарственных препаратов (цитостатики, противосудорожные препараты, бисептол и др.). Клиника В12-дефицитной анемии: Болезнь начинается обычно незаметно, чаще в возрасте около 40 лет. Включает ряд синдромов: − анемический: слабость, вялость, потеря аппетита, бледность кожи и слизистых с иктеричным оттенком, утомляемость, систолический шум, головная боль и др.); − неврологический (раздражительность, анорексия, беспокойство, плохой сон, атаксия, парестезия, гипорефлексия, появление рефлексов Бабинского, развитие клональных судорог); 230 − субфебрилитет, асептическая лихорадка; − сглаженность и атрофия сосочков языка (глоссит Гентера у 25 % боль- ных), язык имеет малиновую окраску; − атрофические стоматиты; − диспептические расстройства (тошнота, рвота, понос, запоры и др.); − геморрагический синдром (мелкоточечная сыпь на коже и слизистых оболочках, кровотечение из носа, десен) при тяжелой выраженности анемии. Незначительное увеличение селезенки, которая пальпируется на 1–2 см ниже края реберной дуги; − желтуха — увеличивается количество непрямого билирубина вследствие повышенного распада эритроцитов в селезёнке. Анемический синдром примерно у 80 % больных сочетается с изменениями в нервной системе. В самых лёгких случаях больные жалуются на онемение, покалывание в конечностях, нарушение чувствительности, болевые ощущения в кончиках пальцев. В более тяжёлых случаях наблюдаются нарушения походки, отсутствие сухожильных рефлексов, параплегия. Диагностика В12-дефицитной анемии Клиническая картина подтверждается лабораторным исследованием в 2 этапа: 1. Исследование периферической крови. Критериями В12-дефицитной анемии являются: • высокий цветовой показатель; • макроцитоз, мегалоцитоз; • эритроциты с остатками ядер (тельца Жолли, кольца Кэбота); • ретикулоцитопения; • гиперсегментация нейтрофилов; • лейкопения, нейтропения; • тромбоцитопения. 2. Стернальная пункция и исследование стернального пунктата, при котором определяется мегалобластический тип кроветворения (большое количество промегалобластов, базофильных и полихромофильных мегалобластов, гигантские метамиелоциты и полисегментированные нейтрофилы). Устанавливается этиологический фактор мегалобластной анемии, т. е. проводится лабораторное и инструментальное исследование с целью выявления причины заболевания. Дифференциальная диагностика В12-дефицитной анемии Проводится со следующими заболеваниями: − гемолитические анемии; − фолиеводефицитные анемии; − миелодиспластический синдром; 231 − − − − апластическая анемия; пароксизмальная ночная гемоглобинурия; гипопластические и алейкемические типы острых лейкозов; метастазы рака в костный мозг. Принципы лечения В12-дефицитной анемии При установлении конкретного фактора дефицита витамина В12 обязательно проводится этиотропное лечение дегельминтизация, оперативное лечение опухолей желудка, кишечника, лечение заболеваний ЖКТ и т. д. Патогенетическое лечение заключается в парентеральном введении витамина В12 (цианкобаламина). В зависимости от исходных показателей красной крови его назначают по 200–500 мкг до начала гематологической ремиссии, затем дозу препарата можно уменьшить или вводить его через день. Первым признаком ремиссии является резкое повышение ретикулоцитов — ретикулоцитарный криз. При достижении нормализации показателей гемограммы больным назначают витамин В12 в поддерживающих дозах 100–200 мкг 2–4 раза в месяц, т. е. создается депо витамина В12 на 2–5 лет. Фолиеводефицитная анемия Это заболевание, обусловленное истощением запасов фолиевой кислоты в организме, следствием чего является нарушение синтеза ДНК в клетках. Основное проявление заболевания — гиперхромная (макроцитарная) анемия. Этиологические факторы ФДА 1. Недостаточное поступление фолиевой кислоты с пищей у лиц, злоупотребляющих алкоголем, наркоманов, у малообеспеченных, престарелых людей, которые употребляют в пищу дешевые консервные продукты. 2. Хронические функциональные или органические заболевания ЖКТ с нарушением всасывания фолиевой кислоты в тонкой (особенно тощей) кишке. 3. Повышенное потребление ФК при различных заболеваниях: гемолитической анемии, лимфомы, карциномы, туберкулез, болезнь Крона и т. д. 4. Применение лекарственных препаратов, обладающих токсичным действием на активность и уровень ФК (хлоридин, бактрин, цитостатики). Клиника ФДА Жалобы связаны с наличием анемии (слабость, вялость, потеря аппетита, утомляемость, головная боль и др.). При осмотре — бледность кожи и слизистых оболочек с легкой иктеричностью склер, геморрагический синдром. Анемия имеет ряд общих черт с клинической картиной В12-дефицитной анемией. Однако у этих больных не бывает глоссита, фуникулярного миелоза, ахилии. Вместе с тем, могут быть очень ярко выражены психические расстройства. 232 Диагностика ФДА Подозрение на дефицит фолиевой кислоты возникает при выявлении в гемограмме гиперхромной (макроцитарной) анемии с нормальным или низким количеством ретикулоцитов при отсутствии изменений в количестве гранулоцитов и тромбоцитов. Выявление характерной картины мегалобластного кроветворения позволяет с 50 %-ной вероятностью говорить о дефиците фолиевой кислоты. Решающий метод диагностики — определение фолиевой кислоты в эритроцитах. В норме ее содержание колеблется от 100 до 450 нг/л. При ФДА содержание ФК в эритроцитах снижается. Дифференциальная диагностика ФДА • В первую очередь проводится с В12-дефицитной анемией, затем — с гемолитическими анемиями, миелодиспластическим синдромом (МДС). • При покраске маков костного мозга олизариновым красителем при дефиците витамина В12 мегалобласты окрашиваются в фиолетово-розовый цвет, а при дефиците фолиевой кислоты — мегалобласты окрашиваются в оранжевожелтый цвет. • В ряде случаев с диагностической целью прибегают к назначению ex juvantibus цианкобаламина и фолиевой кислоты поочередно. Принципы лечения ФДА Используют препараты фолиевой кислоты в дозе 5–10 мг/сут. Длительность курса определяется сроком нормализации содержания гемоглобина и эритроцитов в крови. Гемолитические анемии Это группа заболеваний, имеющих общую особенность патогенеза: уменьшение количества эритроцитов и концентрации гемоглобина вследствие укорочения жизни эритроцитов. При этом способность костного мозга реагировать на анемические стимулы не изменена. Гемолитические анемии разделяют на наследственные (обусловленные дефектами структуры и функции эритроцитов) и приобретённые (при которых разрушение эритроцитов наступает под влиянием факторов окружающей среды). Из наследственных гемолитических анемий в Беларуси наиболее часто встречается наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского–Шоффара). Приобретённые гемолитические анемии подразделяют на изоиммунные, гетероиммунные (гаптеновые), аутоиммунные. Примерами изоиммунной гемолитической анемии являются: гемолитическая болезнь плода и новорождённого при несовместимости матери и плода по одному из эритроцитарных антигенов, чаще это антигены системы Резус, АВО; острая гемолитическая анемия при посттрансфузионных осложнениях, обусловленных несовместимыми по АВО, Резус переливаниями эритромассы. 233 Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии обусловлены чаще всего фиксацией на поверхности эритроцита гаптена, в роли которого может выступать какой-либо лекарственный препарат или его фрагмент, вирус, изредка гаптены растительного происхождения. В практической деятельности чаще встречаются аутоиммунные гемолитические анемии (симптоматические и идиопатические). Симптоматические аутоиммунные гемолитические анемии возникают на фоне лимфопролиферативных заболеваний (хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз и др.), системных васкулитов (системная красная волчанка, ревматоидный артрит), хронического активного гепатита, некоторых инфекций, в частности, вирусных; при приёме ряда медикаментов. Аутоиммунные гемолитические анемии могут быть спровоцированы многими инфекционными болезнями (корь, краснуха, эпидемический паротит, ангина и пр.), что представляет особый интерес для дифференциальной диагностики. Общим является появление желтухи гемолитического характера на фоне инфекционных болезней, которым желтуха несвойственна. Если причина аутоиммунного гемолиза не выявляется, то аутоиммунная гемолитическая анемия рассматривается как идиопатическая, возникает не как следствие или симптом какого-либо заболевания, а как единственное самостоятельное проявление болезни. К приобретённым гемолитическим анемиям относятся болезнь Маркиафавы (перманентный внутрисосудистый гемолиз), микроангиопатические гемолитические анемии (гемолиз вследствие ДВСсиндрома на фоне различных заболеваний), механический гемолиз при протезированных сосудах и клапанах сердца, маршевой гемоглобинурии, гемолитические анемии при воздействии различных токсических веществ (уксусная кислота, мышьяк и др.). Все гемолитические процессы патогенетически в зависимости от места распада эритроцитов делятся на 2 вида: внутрисосудистые и внутриклеточные. Активность гемолитического процесса прямо пропорциональна концентрации антител на поверхности эритроцита, выраженности дефицита и активности компонента эритроцитарной мембраны и фермента, дефекта структуры и синтеза гема, белка глобина. Степень гемолиза зависит от активности клеток системы мононуклеарных фагоцитов. Внутриорганный гемолиз характерен для наследственных мембранопатий, АИГА с неполными тепловыми и полными холодовыми агглютининами в тканевых макрофагах и проявляется гепатоспленомегалией, гипербилирубинемией. Внутрисосудистый гемолиз развивается при гемолитических формах АИГА, гетероиммунных ГА, маршевой гемоглобинурии, дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при несовместимых гемотрансфузиях. Характеристикой этого вида гемолиза является гемоглобинемия. Во всех случаях установления гемолитической анемии проводится дифференциальный диагноз желтух с учётом патогенетического механизма. Гемолитические анемии протекают с надпечёночной желтухой. 234 Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского–Шоффара) Заболевание, связанное с генетически детерминированным дефектом белков мембраны эритроцитов, вследствие чего нарушается проницаемость мембраны эритроцитов и внутрь клетки поступает избыточное количество натрия. Это приводит к избыточному накоплению в эритроцитах воды, их набуханию, изменению формы (с двояковогнутой на сферическую) и нарушению способности изменять формы при прохождении через сосуды микроциркуляторного русла. Так как деформированные эритроциты не могут проходить через селезеночные синусы, то уже при рождении у ребенка увеличена селезенка и печень. Бывают и висцеральные аномалии (башенный череп, зубы веером, готическое нёбо, микроофтальмия, короткие кости и пальцы). В психическом плане эти больные полноценны, но они слабо успевают вследствие постоянной гипоксии мозга. Очень рано развивается желчекаменная болезнь, трофические язвы голеней. Очень редко может быть приобретенный микросфероцитоз (при длительно существующей железодефицитной анемии, свинцовой интоксикации, аутоиммунные). Клиническая картина включает желтуху, увеличение печени, селезенки, проявления желчекаменной болезни, признаки нарушения микроциркуляции. Диагностика НМС Подозрение на гемолитическую природу заболевания возникает при анализе гемограммы. Характерно в крови: ретикулоцитоз (прямо коррелирует со степенью выраженности анемии), изменение осмотической резистентности эритроцитов, повышение концентрации уробилината кальция, снижение содержания гемоглобина и эритроцитов, увеличение содержания железа, холестерина в сыворотке, увеличение СОЭ за счет эритропении, кривая Прайс–Джонса сдвинута влево, изменена форма и величина эритроцитов. В моче: уробилин, гемосидерин. Дифференциальная диагностика проводится в первую очередь с заболеваниями, сопровождающимися желтухой и иммунными ГА с внутриклеточным механизмом разрушения эритроцитов. Принципы лечения НМС 1. Во время гемолитических кризов — переливание эритроцитарной массы, гепарин 5 тыс. ЕД — для предупреждения ДВС-синдрома. 2. Спленэктомия, показанием для выполнения которой являются: а) частые гемолитические кризы; б) постоянная анемия без кризов; в) желчекаменная болезнь. 235 После спленэктомии практически у всех больных повышается уровень гемоглобина и эритроцитов, улучшается самочувствие. Талассемия Возникновение болезни обусловлено наследственным нарушением синтеза глобина. Некоторые формы талассемии сопровождаются желтухой, значительным увеличением печени и селезенки. Содержание билирубина в крови повышено за счет прямой фракции пигмента. Для диагностики важно изучение периферической крови. Повышено содержание ретикулоцитов, характерны морфология эритроцитов (анизопойкилоцитоз, «мишеневидность») и множественные базофильные включения в них. Аутоиммунная гемолитическая анемия с неполными тепловыми агглютининами протекает с желтухой и должна учитываться при дифференциальной диагностике желтух. Клинические проявления при идиопатической и симптоматической гемолитических желтухах существенно не различаются. Начало болезни острое или даже бурное. Появляются резкая слабость, боли в области сердца, одышка, боли в пояснице, сердцебиение, повышается температура тела. Очень быстро развивается желтуха. Обычно в таких случаях ставят ошибочный диагноз вирусного гепатита. В других случаях эта форма гемолитической анемии начинается постепенно. Появляются артралгия, боли в животе, слабость. При обследовании отмечаются субфебрилитет, бледность кожных покровов и умеренно выраженная желтуха. Печень и селезенка, как правило, увеличены. Содержание билирубина повышено до 40–60 мкмоль/л за счет непрямой фракции пигмента. При острых гемолитических кризах содержание гемоглобина в крови быстро падает до 50 г/л и ниже, при постепенном развитии (или при хроническом течении) болезни снижение содержания гемоглобина выражено умеренно (до 90 г/л). Количество ретикулоцитов повышено. В периферической крови отмечаются как макроцитоз, так и микросфероцитоз. Иногда обнаруживаются фрагментированные разрушенные эритроциты. Осмотическая резистентность эритроцитов снижена. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы–Микели) Это приобретенная форма гемолитической анемии, связанной с изменением структуры эритроцитов. Поражаются также лейкоциты и тромбоциты. Количество форменных элементов уменьшается. Клинически болезнь проявляется постепенным началом, слабостью, умеренно выраженной желтухой. Больные жалуются на головную боль, боли в животе, обусловленные тромбозом мелких сосудов. Боли в животе иногда настолько выражены, что больных оперируют с подозрением на аппендицит или другое хирургическое заболевание. Печень, а иногда и селезенка умеренно увеличены. Характерно выделение ге236 мосидерина с мочой. Содержание гемоглобина в период обострения снижено (30–50 г/л), в период ремиссии — в пределах нормы. Содержание билирубина в крови умеренно повышено за счет непрямой фракции. Характерна лейкопения — (1,5–3) × 109/л. Содержание железа в крови снижено за счет потери его с мочой. Характерен темный цвет мочи при отсутствии в ней эритроцитов. Бензидиновая проба Грегерсена с мочой положительная. Протеинурия резко выражена. Выделение с мочой гемосидерина в сочетании с болями в животе и гипохромной анемией бывает иногда при тяжелой свинцовой интоксикации, но для нее характерен полиневрит, которого не бывает при болезни Маркиафавы– Микели. Другие варианты надпечёночных желтух бывают редко. Клинический протокол обследования больных c медикаметозной аутоиммунной гемолитической анемией (Пр. МЗ РБ № 126 от 29.05.2001) Обязательное обследование (в гематологических кабинетах ДЦ) включает: − общий анализ крови с ретикулоцитами, тромбоцитами; − биохимический анализ крови: билирубин прямой и непрямой, АСТ, АЛТ, ЛДГ; − стернальную пункцию с подсчетом миелограммы; − осморезистентность эритроцитов; − пробу Кумбса; − мочу на уробилин и желчные пигменты; − УЗИ органов брюшной полости. Дополнительное обследование (по показаниям) включает: − сывороточное железо; − свободный гемоглобин плазмы и мочи; − пробу Хема; − сахарозную пробу; − определение холодовых агглютининов, гемолизинов; − коагулограмму; − LE-клетки, анти-ДНК антитела. Принципы лечения аутоиммунных гемолитических анемий Ведение больных АИГА определяется вариантом (симптоматический или идиопатический). Лечение включает: глюкокортикоиды, плазмаферез, коррекцию ДВС-синдрома, введение альбумина, гемодеза, при острой почечной недостаточности — гемодиализ. 237 Аутоиммунная гемолитическая анемия есть Наличие фонового заболевания Эффект есть Лечение основного заболевания Продолжить лечение нет Глюкокортикоиды Эффекта нет Спленэктомия Эффекта нет Рецидив после снижения дозы или отмены Иммунодепрессанты Схема 2. Алгоритм лечения аутоиммунной гемолитической анемии Апластическая анемия Заболевание, возникающее в результате повреждения стволовой клетки крови, следствием чего является глубокое угнетение гемопоэза. Встречается с частотой 5 случаев на 1 млн населения в год, чаще у лиц молодого возраста. Характеризуется анемическим геморрагическим, а также синдромом инфекционных осложнений. Апластическая анемия — одно из самых тяжёлых заболеваний с летальностью, превышающей 80 %. Этиологические факторы апластической анемии: − инфекция (цитомегаловирусы, вирусы герпеса, гепатита, ЭпштейнБарра, бактерии, грибки); − лекарственные препараты (левомицетин, салициловая кислота и её производные, анальгетики и др.); − химические агенты (препараты золота, соли тяжёлых металлов, лаки, краски и др.); − ионизирующая радиация. Патогенез апластической анемии В основе апластической анемии лежит несколько патофизиологических компонентов: − внутренний дефект стволовой клетки крови; − иммунная реакция на гемопоэтическую ткань; − дефект поддерживающей функции микроокружения; − наследственный генетический эффект. 238 Особенность патогенеза АА в том, что реакция иммунной системы направлена против антигена (антигенов), появляющихся на цитоплазматической мембране стволовой клетки крови в результате мутации в её генетическом аппарате. Такая реакция иммунной системы близка по своей природе к реакциям противоопухолевого иммунитета. Однако эта иммунная реакция, с одной стороны, несостоятельна, поскольку не приводит к полной элиминации дефектной клетки, а с другой стороны — избыточна, т. к. блокирует развитие не только дефектной клетки, но и большинства нормальных стволовых клеток крови. Эти механизмы приводят к развитию цитопенического синдрома. Костномозговая недостаточность Аутоиммунные цитопении Гиперспленизм Повышенное потребление клеток Кровопотери ЦИТОПЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ АНЕМИЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ ЛЕЙКОПЕНИЯ (гранулоцитопения, агранулоцитоз) Гипоксия тканей (головного мозга, миокарда) с гемодинамическими нарушениями Геморрагический синдром (кожные геморрагии, носовые, десневые, почечные и другие кровотечения) Инфекционносептические осложнения. Язвенно-некротические поражения слизистых оболочек Схема 3. Развитие цитопенического синдрома и его характеристика в дифференциальной диагностике анемий Клиническая картина апластической анемии Складывается из анемического, геморрагического синдромов, а также синдрома инфекционных осложнений. Жалобы больных АА в первую очередь связаны с развитием анемии — повышенная утомляемость, слабость, головокружение, шум в ушах. Причиной обращения за медицинской помощью может послужить появление петехий и немотивированных синяков, кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных). Инфекционный синдром развивается при наличии нейтропении и понижении устойчивости к инфекционным агентам. Критерии апластической анемии: – нормохромная (реже гиперхромная) анемия; – ретикулоцитопения (вплоть до полного отсутствия ретикулоцитов при некоторых формах); 239 – лейкопения за счет снижения содержания нейтрофильных гранулоцитов (гранулоцитопения); – тромбоцитопения различной степени выраженности; – лихорадка, инфекционные осложнения, язвенно-некротические поражения слизистых оболочек; – геморрагический синдром; – изменения картины костномозгового кроветворения в соответствии с характером основного патологического процесса (замещение жировой тканью, инфильтрация бластными клетками и др.). Дифференциальная диагностика Проводится со следующими заболеваниями: − B12-, фолиеводефицитные анемии; − миелодиспластический синдром; − пароксизмальная ночная гемоглобинурия; − гипопластические и алейкемические типы острых лейкозов; − метастазы рака в костный мозг; − хронические заболевания (цирроз печени и др.). Апластическая анемия относится к числу весьма трудно распознаваемых болезней. Дифференциальная диагностика в первую очередь проводится с острым лейкозом как имеющим сходные клинические проявления. Обе болезни могут начинаться внезапно с клиникой лихорадки и анемии, или лихорадки и геморрагического синдрома. В случаях постепенного развития болезни отмечается прогрессирующая анемия, которая сочетается с нитропенией и тромбоцитопенией. Хронический миелолейкоз иногда дебютирует под видом апластической анемии, которая может возникнуть на несколько лет раньше других его признаков. Апластическую анемию отличает от лейкозов отсутствие в клинической картине лимфопролиферативного синдрома — печень и селезёнка, а также лимфатические узлы не увеличены. Облегчает диагноз морфологическое изучение костномозгового кроветворения. Лечение АА Основной и единственный патогенетический метод лечения — трансплантация костного мозга от гистосовместимого донора. Проводится иммунодепрессантная терапия. При нетяжёлой АА применение циклоспорина А позволяет рассчитывать на успех. Все больные нуждаются в заместительной трансфузионной терапии эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы. Антибактериальная и микостатическая терапия проводится с целью профилактики или лечения инфекционных осложнений. 240 Анемия при уменьшении массы циркулирующих эритроцитов Характеризуется уменьшением количества эритроцитов и гемоглобина за счёт уменьшения массы циркулирующей крови. Основной причиной развития этой анемии являются острые кровопотери различной локализации. Основные критерии анемии при уменьшении массы эритроцитов: – нормохромная анемия; – ретикулоцитоз; – тромбоцитоз (нередко); – нейтрофильный лейкоцитоз; – клинические проявления острой кровопотери (мелена, маточное кровотечение и др.); – нарушения гемодинамики (тахикардия, снижение АД, одышка); – клинические проявления основного заболевания (язвенная болезнь, цирроз печени и др.) или травмы. Анемия с сочетанными патогенетическими механизмами Встречается при следующих заболеваниях: гипотиреоз (нарушение синтеза эритроидных клеток вследствие пониженной потребности тканей в кислороде, дефицит железа из-за нарушения его всасывания при недостатке тиреоидных гормонов, регулирующих всасывание железа); хронические заболевания печени (гемолиз, перераспределение железа в депо, дефицит витамина B12, фолиевой кислоты); хроническая почечная недостаточность (гемолиз вследствие механического разрушения эритроцитов на фоне ДВС-синдрома, снижение продукции эритроидных клеток из-за наличия ингибитора эритропоэза, дефицит железа при частых кровопотерях); заболевания кишечника с нарушением всасывания (дефицит железа, витамина B12, фолиевой кислоты); хронические воспалительные заболевания (перераспределение железа, гемолиз, угнетение эритропоэза); злокачественные опухоли (перераспределение железа, дефицит железа вследствие хронических кровопотерь, гемолиз, костномозговая недостаточность при метастазировании); алиментарная недостаточность (дефицит железа, фолиевой кислоты). Литература 1. Руководство по гематологии / под ред. А. И. Воробьёва. 3-е изд., перераб. М. 2005. Т. 3. 2. Смирнова, Л. А. Анемии: диагностика, лечение / Л. А. Смирнова / Минск. 2002. 3. Козарезова, Т. И. Болезни крови у детей / Т. И. Козарезова, Н. Н. Климкович / Минск. 2001. 4. Виноградов, А. В. Дифференциальный диагноз внутренних болезней / А. В. Виноградов. 3-е изд., перераб. и доп. / М. 2001. 241 13. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОДЫШКИ Диспноэ (синонимы: одышка, дыхательный дискомфорт) — одна из наиболее частых причин обращения больного за медицинской помощью. По данным Фремингемского исследования, распространенность диспноэ в общей популяции населения в зависимости от пола и возраста (изучались лица 37–70 лет) составляет 6–27 %. По частоте жалоб, с которыми пациенты обращаются к врачам первичного медицинского звена, одышка занимает третье место, уступая лишь утомляемости и боли в спине. Принципиально под одышкой следует понимать форму нарушения дыхания, сопряженную с респираторным усилием, которое доходит до сознания больного и может быть установлено объективно. Одно из наиболее удачных определений одышки принадлежит Б. Е. Вотчал и Н. А. Магазанник: «Одышка — это, прежде всего, жалобы больного на тягостное и непреодолимое чувство, которое заставляет больного ограничить физическое напряжение». Если ненормальный характер дыхания не сочетается с ощущением одышки, то следует просто говорить о затрудненном, учащенном, усиленном, поверхностном и аритмичном дыхании, не пользуясь термином «одышка». По мере прогрессирования основного заболевания, как правило, диспноэ усиливается, приводя в конечном итоге к ограничению физической активности пациента и снижению качества его жизни. При некоторых заболеваниях, например хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), диспноэ является одним из главных факторов, определяющих прогноз больных. Диспноэ может рассматриваться и как ощущение, и как симптом, и даже на каком-то этапе как заболевание. Если ощущение расценивается индивидуумом как необычное или патологическое, то оно начинает восприниматься как симптом заболевания. Каждое звено данной цепи событий (ощущение — симптом — заболевание) характеризуется различными процессами чувствительности, восприятия и познания. В настоящее время большое значение придается четкому разделению понятий «ощущение» (т. е. нейрональная активация в результате стимуляции периферических рецепторов) и «восприятие» (т. е. реакция индивидуума на ощущение). Реакция человека на ощущение может зависеть от его психологических и социальных особенностей. Определение диспноэ Диспноэ — понятие, характеризующее субъективный опыт дыхательного дискомфорта и включающее в себя качественно различные ощущения, варьирующие по своей интенсивности. Данный субъективный опыт является результатом взаимодействия физиологических, психологических, социальных и средовых факторов и может приводить к вторичным физиологическим и поведенческим ответам. 242 В Международной классификации болезней (МКБ-10) одышка представлена в рубрике R 06.0 Одышка. Патогенез одышки Нормальное функционирование респираторной системы зависит от работы многих ее компонентов (дыхательный центр, нервно-мышечная система, грудная клетка, дыхательные пути и альвеолы). Нарушение работы какого-либо из данных звеньев может привести к развитию дыхательной недостаточности (диспное). Инспираторная активность дыхательного центра начинается с мощного стартового разряда ранних инспираторных нейронов. Разряд, возникший в инспираторных нейронах, появляется спонтанно за 100–200 мс до возбуждающей активности диафрагмального нерва. В этот момент инспираторные нейроны освобождаются от ингибирующего влияния со стороны постинспираторных нейронов. Активность в диафрагмальном и межреберных нервах, вызывает увеличение силы сокращения диафрагмы и межреберных мышц, что приводит к возникновению активного вдоха. Причины возникновения одышки: 1. Изменения состава вдыхаемого воздуха (неадекватный воздушногазовый поток при проведении вспомогательного дыхания, уменьшение концентрации О2 в изолированном помещении — подводные лодки, подвалы и т. п.). 2. Нарушение центральной регуляции дыхания (травма, токсическое воздействие на ЦНС, психогенный фактор, некоторые медикаменты — наркотики, метаболические нарушения). 3. Нарушение прохождения воздушного потока по воздухопроводящим путям (травма лицевого черепа, гортани, трахеи и бронхов; обтурация инородными телами, густой мокротой, опухолевые и рубцовые стенозы, слизистоподслизистые отеки, синдром Мендельсона). 4. Нарушение вентиляционно-перфузионных отношений (интерстициальные болезни легких, пневмония, отек легких, легочная гипертензия). 5. Нарушение транспорта газов кровью (гемическая — анемия, отравление CO с образованием метгемоглобина; циркуляторная — шок, сердечная недостаточность). 6. Нарушение транспорта газов через гематопаренхиматозный барьер. 7. Нарушение тканевого дыхания (отравление цианидами). Таблица 1 Механизмы развития одышки Причины одышки Примеры Физическое препятствие дыханию Нижние дыхательные пути Бронхиальная астма, ХОБЛ, опухоль, аспирация Легочная паренхима Легочный фиброз, отек легких Верхние дыхательные пути Стеноз трахеи 243 Грудная клетка Плевра Диафрагма Мезотелиома, старая эмпиема Плевральный выпот, пневмоторакс Асцит, кишечная непроходимость, ожирение, беременность Увеличение стимуляции дыхательного центра Гипоксемия ХОБЛ, пневмония, плевральный выпот Гиперкапния ХОБЛ, кифосколиоз Метаболический ацидоз Почечная недостаточность Метаболический ацидоз, связанный с наСердечная недостаточность, анемия грузкой Метаболические нарушения Гипертиреоз, беременность Дисфункция дыхательных мышц Гиперинфляция ХОБЛ, бронхиальная астма, плевральный выпот Грудная клетка Кифосколиоз Мышечная слабость Дерматомиозит, боковой амиотрофический склероз Психогенные расстройства Тревожное расстройство Гипервентиляционный синдром Различные заболевания (механизмы до конца не уточнены) Заболевания легочных сосудов Легочная гипертензия Воспаление Бронхиальная астма, интерстициальная пневмония Непосредственными причинами возникновения одышки являются: 1. Химическое изменение состава крови, оказывающее воздействие на бульбарные дыхательные центры (повышение содержания углекислого газа, понижение содержания кислорода, сдвиг pH в кислую сторону, метаболические нарушения — изменение концентрации глюкозы, мочевины, электролитов, гормонов). 2. Рефлекторная импульсация от рецепторов легких, плевры, диафрагмы и мускулатуры, которая поступает в дыхательный центр. 3. Центральные влияния на дыхательный центр (например, при истерической одышке). Одышка — комплексное ощущение, возникающее в результате стимуляции различных периферических рецепторов и активации высших центров ЦНС. В патогенезе одышки афферентные, эфферентные и центральные механизмы играют важную роль. Афферентная импульсация распространяется по восходящим соматическим и по спинальным нервным путям в составе симпатических и парасимпатических нервных волокон. По данным Peiffer и соавт. (2001), возможными зонами кортикальной проекции диспноэ могут быть правая передняя insula, vermis cerebellaris и средние отделы моста, а ощущение интенсивности дыхательного дискомфорта и одышки может быть связано с активацией с одной из 244 зон лимбической системы — задним отделом gyrus singulatus, островковой доли верхнелатеральной поверхности полушария большого мозга. Таким образом, одышка — это комплекс нейральных механизмов, которые обеспечивают пробуждение, анализ восприятия, мотивацию, подготовку моторного ответа и, наконец, осознание своего тяжелого состояния. Ощущение дыхательного усилия В основе ощущения дыхательного усилия лежит осознанное восприятие произвольной активации дыхательных (скелетных) мышц. Хотя теоретически источником данного ощущения может быть как ЦНС, так и дыхательная мускулатура, большинство экспертов склоняются к мнению, что ощущение дыхательного усилия является результатом активации сенсорного отдела коры головного мозга, в то время как мышцы получают сигнал к сокращению. Обычно каждый человек знаком с ощущением мышечного усилия, возникающего при выполнении тяжелой физической работы, однако при некоторых условиях, например, при развитии слабости или утомления мышц, даже легкое задание может привести к ощущению значительного мышечного усилия. Дыхательное усилие тесно связано с нарушением соотношения между давлением, произведенным дыхательными мышцами, и максимальной силой дыхательных мышц, т. е., с одной стороны, данное соотношение может быть нарушено при повышении нагрузки на аппарат дыхания (резистивная или эластическая нагрузка), а с другой — при снижении производительности дыхательных мышц (слабость, утомление, паралич). Данный механизм диспноэ впервые был предложен Е. Campbell и J. Howell (1963), а теория получила название как «несоответствие длины и напряжения дыхательных мышц», «нейромеханическая диссоциация» или «афферентный дисбаланс». Рецепторы, связанные с диспноэ Существует несколько афферентных путей, через которые осуществляется передача сигналов повышенного чувственного восприятия дыхания: 1. Механорецепторы верхнего отдела дыхательных путей, температурные рецепторы. 2. Центральные и периферические хеморецепторы. 3. Легочные рецепторы (по крайней мере, 4 типа). 4. Механорецепторы грудной клетки. Диспноэ — комплексное ощущение, возникающее в результате стимуляции различных периферических рецепторов и активации высших центров центральной нервной системы (ЦНС). Чувственная оценка дыхания связана с центрами головного мозга, в которых формируется сигнал, относящийся к работе дыхательной системы. 245 Рецепторы, гипотетически связанные с диспноэ 1. Механорецепторы (вагусные афференты): а) легкие: − рецепторы растяжения; − J-рецепторы; − немиелинизированные С-волокна; б) дыхательные мышцы: − интеркостальные (мышечные веретена); − диафрагмальные (сухожильные тельца Гольджи); в) дыхательные пути: − ирритантные рецепторы; − миелинизированные рецепторы. 2. а) б) в) Хеморецепторы: каротидные тельца; аортальные тельца; центральные медуллярные хеморецепторы. 3. ЦНС: а) эфферентные сигналы к дыхательным мышцам. 4. а) б) в) г) Сосудистые рецепторы: механорецепторы правого предсердия; механорецепоры левого предсердия; барорецепторы легочной артерии; рецепторы растяжения правого предсердия. Механорецепторы Механорецепторы дыхательных мышц. Основными типами рецепторов дыхательных мышц являются мышечные веретена и сухожильные тельца Гольджи. Мышечные веретена представлены в основном в интеркостальных мышцах и очень скудно — в диафрагме и, наоборот, количество сухожильных телец в диафрагме намного превышает количество мышечных веретен. Экспериментальный паралич дыхательных мышц при помощи миорелаксантов у здоровых добровольцев полностью подавляет тягостное ощущение диспноэ во время длительной задержки дыхания и удлиняет время задержки. Данные о том, какие мышцы — диафрагма или интеркостальные — играют ведущую роль в развитии диспноэ, довольно противоречивы. В настоящее время получено больше данных о том, что диафрагма в большей степени определяет ощущение диспноэ по сравнению с мышцами грудной клетки. Механорецепторы легких. В легких содержатся рецепторы растяжения, отвечающие на инфляцию легких и прерывающие вдох; ирритантные рецепторы, реагирующие на химические и механические стимулы и регулирую246 щие бронхоконстрикцию; немиелинизированные С-волокна, расположенные в стенках альвеол и кровеносных сосудов и реагирующие на появление интерстициального отека. Рефлексы с J–рецепторов, которые расположены в альвеолярных перегородках, активизируются при повышении давления в интерстициальной ткани, что происходит при развитии как острой, так и хронической сердечной недостаточности. Многочисленные нервные окончания расположены между эпителиальными клетками слизистой трахеи и крупных бронхов. В этом отделе дыхательных путей сконцентрированы кашлевые рецепторы. Плотность кашлевых рецепторов по направлению к дистальным отделам бронхиального дерева уменьшается; одновременно с этим они становятся более чувствительными к раздражающим воздействиям, вызывающим кашель. Миелинизированные рецепторы находятся в эпителии дистального отдела дыхательных путей, их активность приводит к развитию бронхоспазма, повышенной продукции слизи, гиперапноэ. Каждый из данных типов рецепторов может играть определенную роль в развитии диспноэ. Динамическая компрессия дыхательных путей у больных ХОБЛ может приводить к дыхательному дискомфорту. В основе данного ощущения может лежать изменение афферентной информации со стороны механорецепторов дыхательных путей. Для борьбы с данным дискомфортом многие больные интуитивно приходят к дыханию через сжатые губы, что позволяет повысить давление в дыхательных путях во время выдоха (эффект СРАР-терапии) и уменьшить коллапс бронхов и связанное с ним диспноэ. Стимуляция ирритантных рецептов дыхательных путей также вызывает ощущение диспноэ, которое чаще больные описывают как «заложенность в грудной клетке». Данный эффект не зависит от степени выраженности бронхоконстрикции, что доказано в экспериментах, показавших, что индуцированная бронхоконстрикция вызывает большее ощущение диспноэ по сравнению с дыханием через резистивное сопротивление. Вся информация от легочных рецепторов передается в ЦНС через вагусные пути. В ряде исследований было показано, что анестезия n.vagus увеличивает время задержки дыхания у здоровых добровольцев и может уменьшить одышку у больных сердечно-легочными заболеваниями. Механорецепторы верхних дыхательных путей. О роли рецепторов верхних дыхательных путей свидетельствуют наблюдения о модификации диспноэ при дыхании открытым ртом или при дыхании холодным воздухом. Кроме того, получены данные о роли рецепторов гортани и глотки в возникновении диспноэ при чрезмерном увеличении инспираторного воздушного потока во время механической вентиляции легких. 247 Хеморецепторы Гиперкапния (повышение РаСО2 артериальной крови) вносит важный вклад в развитие диспноэ. С одной стороны, гиперкапния повышает активность дыхательных мышц, с другой — может усиливать диспноэ и при отсутствии какого-либо изменения со стороны мышц. Усилие «ощущения нехватки воздуха» при повышении РаСО2 на 5–11 мм рт. ст. было показано во время механической вентиляции легких у больных с полным отсутствием активности дыхательных мышц вследствие квадриплегии или во время нейромышечной блокады. У больных с хронической гиперкапнической дыхательной недостаточностью в условиях покоя может совсем не отмечаться диспноэ, что может быть объяснено метаболической компенсацией, т. е. диспноэ, индуцированное гиперкапнией, реализуется на уровне центральных хеморецепторов за счет изменений pH. Поэтому отмечаются значительные различия ощущений диспноэ у больных острой (некомпенсированной) и хронической (компенсированной) гиперкапнией. Гипоксемия. Эффекты гипоксемии (снижение РаО2 артериальной крови) на развитие диспноэ подтверждаются уменьшением одышки у многих категорий больных во время проведения кислородотерапии. Кислород оказывает на диспноэ непрямое или опосредованное действие, например, за счет снижения величины минутной вентиляции во время физической нагрузки, и прямое действие — вследствие модуляции активности дыхательного центра. Однако взаимосвязь РаО2 и диспноэ не всегда линейна, так не все больные с гипоксемией имеют диспноэ и диспноэ далеко не всегда сопровождается гипоксемией. Возможные механизмы диспноэ при различных состояниях представлены в таблице 2. Таблица 2 Возможные механизмы диспноэ при различных состояниях Состояние Астма Нейромышечные заболевания Состояние ХОБЛ Механическая вентиляция легких Эмболия сосудов легких Механизм Усиление чувства респираторного усилия Стимуляция ирритантных рецепторов дыхательных путей Усиление чувства респираторного усилия Окончание табл. 2 Механизм Усиление чувства респираторного усилия Гипоксемия Гиперкапния Динамическая компрессия дыхательных путей Афферентный дисбаланс Факторы, ассоциированные с основными заболеваниями Стимуляция барорецепторов сосудов легких 248 или правого предсердия Классификация диспноэ Одышка — ощущение затруднения дыхания, объективно сопровождающееся изменениями его частоты, глубины и ритма, продолжительности вдоха или выдоха. В зависимости от времени развития различают внезапно развившуюся одышку (острую) и хроническую одышку. По своему проявлению она может быть субъективной, объективной или одновременно субъективной и объективной. Под субъективной одышкой понимаются субъективные ощущения больным нехватки воздуха, ущемления или сдавления груди. Объективная одышка определяется и подтверждается объективными методами исследования. Субъективные ощущения одышки не всегда совпадают с ее объективными признаками. Так, при постоянной одышке больной привыкает к ней и перестает ее ощущать, хотя имеются внешние проявления одышки (больной задыхается, часто переводит дыхание при разговоре) и значительные нарушения функции внешнего дыхания. С другой стороны, в некоторых случаях больные жалуются на ощущение нехватки воздуха при отсутствии объективных признаков одышки, т. е. это ложное ощущение одышки. Одышка, которая появляется у здоровых лиц, называется физиологической. Она возникает при значительных физических перегрузках, пребывании в условиях высокогорья, детренированности, нахождении в душном и жарком помещении и т. п. Одышка, вызванная разными заболеваниями, считается патологической. Эта одышка начинает фиксироваться в условиях, при которых ранее ее не было. Крайняя степень одышки называется удушьем (резко выраженное мучительное чувство нехватки воздуха, сопровождающееся страхом), а сам приступ удушья — астмой. По отношению к отдельным фазам внешнего дыхания различаются три вида одышки — инспираторная (затруднение вдоха), экспираторная (затруднение выдоха) и смешанная. Язык одышки Одышка, представляя собой гамму нескольких качественно различных ощущений, не может быть описана вербально с помощью какого-то одного набора слов. Для стандартизации ощущений одышки предложен так называемый «язык диспноэ», содержащий около 20 различных категорий одышки. Примеры ощущения одышки: 1. Чувство нехватки воздуха. 2. Затрудненное дыхание. 249 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Стеснение в груди. Тяжесть в груди. Распирание грудной клетки. Невозможность полного вдоха (выдоха). Ощущение преграды в груди. Ощущение кратковременной остановки дыхания. Чувство удушья. Поверхностное частое дыхание («собачье дыхание»). Индивидуальные качественные описания диспноэ при различных заболеваниях характеризуются следующими особенностями: 1) множественность (каждое заболевание ассоциировано более чем с одним качественным ощущением); 2) уникальность (для каждого заболевания характерен уникальный набор качественных описаний); 3) перекрытие (различные заболевания могут иметь общие качественные описания диспноэ). Качественное описание одышки позволяет решить несколько клинических проблем. Во-первых, разделение больных на основании качественной оценки одышки может иметь значение для диагностики заболеваний. Во-вторых, у больных с конкурентными заболеваниями (например, бронхиальная астма и застойная сердечная недостаточность) качественное описание одышки позволяет понять, какое из этих состояний вносит наибольший вклад в дыхательный дискомфорт больного. В-третьих, качественная оценка одышки приближает врача к пониманию возможного механизма одышки и позволяет определить пути облегчения данного состояния. Такой качественный подход к оценке одышки позволяет в ряде случаев существенно сузить дифференциально-диагностический поиск, т. к. для разных патологических состояний, лежащих в основе развития одышки, характерны различные типы ощущений (табл. 3). 250 Таблица 3 Респираторные ощущения при различных состояниях (R. M. Schwartzstein, 2002) Ощущение НейромыЗастойИнтерсти- Брон- шечные Легочные Детреная серБерециальные хиболезни и сосудинироменХОБЛ дечная заболева- альная болезни стые забо- ваннедостаность ния легких астма грудной левания ность точность клетки Частое дыхание Неполный выдох Поверхностное дыхание Увеличение дыхательных усилий Чувство удушья Нехватка воздуха Заложенность в груди Тяжелое дыхание + + + + + + + + + + + + + + + + + Например, ощущение пациента, выражающееся в том, что ему «заложило грудь» (chest tightness), нередко возникает вследствие бронхоспазма, тем самым предполагая наличие бронхиальной астмы. Стеснение в груди качественно отличается от ощущения усиленного дыхания, которое возникает преимущественно при эмфиземе, рестриктивных нарушениях и нейромышечных заболеваниях. Усиление дыхательной стимуляции приводит к ощущению нехватки воздуха вплоть до удушья, которое наблюдается у больных с сердечной недостаточностью. Детренированность еще больше усугубляет одышку, давая ощущение «тяжелого дыхания». Оценка диспноэ Одышка, как и боль, представляет собой субъективное качественное ощущение, которое, в то же время, можно оценить с применением некоторых количественных параметров. Необходимость измерения и оценки диспноэ определяется следующими задачами: 1) определить различия в выраженности диспноэ между индивидуумами (т. е. дискриминация диспноэ); 2) выявить динамику выраженности диспноэ у одного и того же индивидуума (т. е. эволюция диспноэ). 251 Для оценки одышки разработаны специальные шкалы, которые подразделяются на дискриминативные и эволюционные. Дискриминативные шкалы широко применяются в популяционных и скрининговых исследованиях и позволяют оценить выраженность одышки в условиях обычной повседневной активности (activity of daily living). Одна из наиболее известных и широко используемых в настоящее время — 5-балльная шкала Medical Research Council (MRC), разработанная экспертами Британского совета по проведению научных исследований в области медицины (Medical Research Council, MRC) на основе шкалы, предложенной C. Fletcher в 1952 г. Настоящая шкала определяет уровень физической активности, приводящий к развитию диспноэ, затем, при последующем анкетировании больного, осуществляется мониторинг уровня активности, вызывающего диспноэ (табл. 4). Таблица 4 Шкала одышки Medical Research Council (русскоязычная версия) Степень и тяжесть Описание 0 Нет Одышка не беспокоит, за исключением очень интенсивной нагрузки 1 Лёгкая Одышка при быстрой ходьбе или при подъёме на небольшое возвышение 2 Средняя Одышка приводит к более медленной ходьбе больного по сравнению с людьми того же возраста или возникает необходимость делать остановки при ходьбе в своём темпе по ровной поверхности 3 Тяжёлая Одышка заставляет больного делать остановки при ходьбе на расстояние около 100 м или через несколько минут ходьбы по ровной поверхности 4 Очень Одышка делает невозможным для больного выход за пределы дома тяжёлая или одышка появляется при одевании и раздевании Однако при помощи данной шкалы часто бывает очень сложно оценить изменение диспноэ в результате терапевтических вмешательств. Во Франции широко используется близкая к этой шкала Sadoul (табл. 5). Таблица 5 Шкала Садуля Степень Описание 1 Одышка появляется при большой нагрузке или при подъеме более чем на 2 этажа 2 Одышка при быстрой ходьбе, подъеме на небольшое возвышение или до 2 этажа 3 Одышка при ходьбе в среднем темпе по ровной местности 4 Одышка при ходьбе в медленном темпе 5 Одышка при минимальном усилии Потенциальным недостатком шкал MRC является ее одноразмерный характер, т. е. данная шкала оценивает характер диспноэ в ответ на один стимул. 252 Более совершенными являются многоразмерные шкалы, например, шкала Baseline Dyspnea Index (BDI), предложенная в 1984 г. D. Mahler. Шкала BDI включает в себя оценку функциональных нарушений, величину физической активности и величину усилия, каждая из которых оценивается от 0 (выраженное) до 4 баллов (отсутствие изменений), т. е. общее число баллов BDI колеблется от 0 до 12. Чем меньше число баллов, тем более выражено диспноэ. Кроме того, дополнением шкалы BDI является эволютивная шкала Transition Dyspnea Index (TDI), которая оценивает изменение этих же трех компонентов по сравнению с исходным их уровнем от –3 (выраженное ухудшение) до +3 баллов (выраженное улучшение), т. е. общий размах изменения TDI колеблется от –9 до +9 баллов. Надежность и валидность шкалы BDI/TDI хорошо документирована, кроме того доказана ее чувствительность в отражении диспноэ в ответ на терапевтические вмешательства (Mahler D.,1985, 2002). Для оценки одышки во время физической нагрузки обычно применяют эволюционные шкалы (визуальная аналоговая шкала — visual analog score — VAS и шкала Борга). Шкала VAS (рис. 1) — вертикальная линия длиной 100 мм, крайние точки которой обозначают ощущения «нет одышки» (0 мм) и «самая тяжёлая одышка, какая только может существовать» (100 мм). Уровень одышки оценивают в миллиметрах, оценку производит сам больной до нагрузки и в конце нагрузки. Самая тяжелая одышка, какую только можно представить 100 0 мм Рис. 1. Визуальная аналоговая шкала Недостатки шкалы VAS — сложность сравнения диспноэ между больными, «закрытость», т. е. максимальный уровень диспноэ ограничен значением 100 мм. У больных с хронической сердечной недостаточностью одышка является ведущим симптомом, при этом ее выраженность определяет функциональный 253 класс. В соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), выделяют четыре функциональных класса ХСН: I класс — пациенты с заболеванием сердца, не приводящим к ограничению физической активности. Обычная физическая нагрузка не сопровождается одышкой (> 7 МЕТ). II класс — пациенты с заболеванием сердца, которое вызывает небольшое ограничение физической активности. В условиях покоя пациенты чувствуют себя хорошо, однако обычная физическая нагрузка вызывает одышку (5 МЕТ). III класс — пациенты с заболеванием сердца, которое вызывает значительные ограничения физической активности. В условиях покоя пациенты чувствуют себя хорошо, однако небольшая (меньшая, чем обычно) нагрузка вызывает появление одышки (2–3 МЕТ). IV класс — пациенты с заболеванием сердца, из-за которого они неспособны выполнять какую бы то ни было физическую работу без неприятных ощущений. Симптомы сердечной недостаточности могут наблюдаться в условиях покоя; при любой физической нагрузке эти симптомы усиливаются (1,6 МЕТ). Дифференциальная диагностика при одышке Причиной одышки может быть огромное число заболеваний, однако более /3 всех случаев, как правило, связано либо с респираторными, либо с сердечными заболеваниями. Обследование больного с одышкой (кроме сбора анамнеза и осмотра больного, выполнения некоторых рутинных диагностических тестов) нередко требует использования довольно сложных и дорогостоящих методов диагностики. 2 Обследование пациентов с одышкой В первую очередь необходимо оценить остроту развития симптоматики. Остро возникшая, быстро нарастающая одышка может оказаться проявлением потенциально угрожающего жизни заболевания (тромбоэмболия легочной артерии, пневмоторакс, инфаркт миокарда, диабетическая кома и т. д.) (табл. 6). Если одышка хроническая, но резко усилилась, причину ухудшения также следует установить в максимально сжатые сроки. После того как ургентная ситуация исключена необходимо провести комплексное обследование пациента, уделяя большое внимание сбору анамнеза. Опрос При сборе анамнеза необходимо выяснить: – условия возникновения одышки: в покое, при физической нагрузке; – зависимость одышки от положения больного: ортопноэ, платипноэ (появление одышки при переходе из вертикального в горизонтальное положение), трепопноэ (появление одышки в положении лёжа на боку); 254 – преимущественное время появления одышки: днём, ночью; – факторы, провоцирующие одышку (физическая нагрузка, сезонные факторы, контакт с животными, птицами, профессиональные факторы, ингаляция ирритантов и др.). Таблица 6 Причины одышки в зависимости от остроты развития симптоматики Одышка острая хроническая Острая обструкция дыхательных путей ХОБЛ Пневмония Плевральный выпот Острый респираторный дистресс-синдром Застойная сердечная недостаточность Пневмоторакс Клапанные пороки сердца Инфаркт миокарда Анемия Острая митральная регургитация Почечная недостаточность Тромбоэмболия Нейромышечная дисфункция Психогенные причины Такие факторы, как продолжительность одышки, предрасполагающие факторы (например, физическая нагрузка), преимущественное появление днем или ночью, зависимость от положения тела, сочетание с болевыми ощущениями в грудной клетке или учащенным сердцебиением, количество подушек, которое пациент использует во время сна, качество сна, наличие сопутствующего кашля, общая переносимость физической нагрузки — позволяют значительно сузить диагностический поиск. Необходимо уточнить моменты, касающиеся курения (как в настоящее время, так и в прошлом), употребления алкоголя, общей физической подготовки в прошлом и толерантности к нагрузке на сегодняшний день, аллергических реакций, профессиональных вредностей, а также анамнестических указаний на наличие бронхиальной астмы, ИБС, нарушений сердечного ритма, пороков сердца, артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности. При подозрении на психогенную природу одышки важно выяснить одновременность появления тревоги и одышки, наличие парестезии в кончиках пальцев и вокруг рта, а также анамнестические указания на прием психотропных (анксиолитических) препаратов. Некоторые параллели представлены в таблице 7. Таблица 7 Данные анамнеза, позволяющие уточнить причину одышки Данные анамнеза Возможные причины одышки Заболевание сердечно-сосудистой системы или органов дыхания, детренированность Тяжелая сердечно-легочная патология или другие выраженные изменения (например, ацидоз) Застойная сердечная недостаточность, ХОБЛ Одышка при нагрузке Одышка в покое Ортопноэ, пароксизмальная ночная одышка, отеки 255 Окончание табл. 7 Данные анамнеза Прием лекарственных препаратов Курение Аллергия ИБС Артериальная гипертония Тревожное расстройство «Легкость» в голове, покалывание в кончиках пальцев и периоральной зоне Возможные причины одышки Бета-блокаторы могут провоцировать бронхоспазм или снижать толерантность к нагрузке. Легочный фиброз может быть следствием приема амиодарона ХОБЛ, атеросклероз Бронхиальная астма Одышка как эквивалент стенокардии Гипертоническое поражение сердца, застойная сердечная недостаточность Гипервентиляция, панические атаки Гипервентиляция Пневмоторакс, ограничение экскурсии грудной клетки из-за болевых ощущений Недавняя травма Профессиональные вредности: работа с пылью, Интерстициальные болезни легких асбестом, летучими химикатами, ионизирующей радиацией Условия возникновения одышки. Остро прогрессирующая одышка характерна для ХОБЛ и интерстициальных болезней легких. Появление одышки не только во время физического усилия, но и в покое, может свидетельствовать как о тяжести состояния, так и в некоторых случаях указывать на такие причины одышки, как сердечная недостаточность (перераспределение жидкости в положении лежа на спине с повышением давления в легочных венах) и гастроэзофагеальный рефлюкс (провокация бронхоспазма). Провоцирующие факторы. Физическое усилие является универсальным фактором, провоцирующим появление одышки у пациентов с сердечнососудистыми, легочными и нейромышечными заболеваниями, а также у физически детренированных лиц. У пациентов, страдающих бронхиальной астмой, а также ХОБЛ, дыхательный дискомфорт может усиливаться при контакте с аллергенами и бытовыми поллютантами, резкими запахами и на холоде. Сопутствующие симптомы. Наличие болей в области сердца указывает на наличие ишемии миокарда; боли плеврального характера подозрительны в отношении пневмоторакса или эмболии легочной артерии; продуктивный кашель указывает на инфекцию дыхательных путей, в то время как непродуктивный кашель предполагает наличие неспецифических заболеваний дыхательных путей или интерстициальных болезней легких. Факторы, облегчающие одышку. Уменьшение одышки в положении сидя или стоя может указывать на наличие застойной сердечной недостаточности или слабости диафрагмы. Уменьшение одышки после приема нитропрепаратов свидетельствует о коронарном происхождении симптоматики, в то же время 256 положительный эффект от ингаляции β-адреномиметиков указывает на обратимую бронхообструкцию, как причину одышки. Непосредственное (физическое) обследование. Осмотр пациента позволяет оценить важные показатели деятельности дыхательного аппарата, в том числе характер дыхания и его три основные характеристики: частоту, глубину и ритм. Тип дыхания характеризуют: 1. Частота дыхания: тахипноэ (более 20 в мин), брадипноэ (менее 12 в мин). 2. Патологические типы дыхания: частое поверхностное дыхание, дыхание Куссмауля (редкое глубокое дыхание), дыхание Рейна–Стокса (цикличное нарастание и убывание амплитуды дыхания) и др. 3. Связь одышки с фазой дыхания: инспираторная одышка, экспираторная одышка, смешанная одышка. 4. Основные физикальные признаки больных: а) цвет кожи и слизистых оболочек (цианоз центральный и периферический, бледность, гиперемия и др.); б) изменения грудной клетки: нарушения экскурсии, асимметрия, деформация, гиперинфляция (вздутие) и др.; в) аускультативные типы дыхания и дыхательные шумы, тоны сердца и сердечные шумы. 5. Признаки сердечной недостаточности, болевой синдром в грудной клетке. 6. Признаки нелёгочных и несердечных заболеваний (сахарный диабет, анемия, почечная недостаточность, неврологические заболевания и др.). Характеристика дыхания. Тахипноэ — увеличение частоты дыхательных движений свыше 20 в минуту. Иногда определяется у пациентов пожилого возраста, страдающих хронической патологией, даже вне периодов обострения. Тахипноэ свидетельствует об умеренном или тяжелом поражении кардиореспираторной системы, требующем компенсаторного увеличения работы дыхания. Брадипноэ — уменьшение частоты дыхательных движений менее 12 в минуту наблюдается при гипотиреозе, заболеваниях центральной нервной системы, приеме наркотических и седативных препаратов. Гиперпноэ — увеличение частоты и глубины дыхания. Наблюдается при ацидозе с недостаточностью анионов (диабетический кетоацидоз, лактатацидоз, уремия, отравление аспирином, метанолом, этиленгликолем и паральдегидом). Гипопноэ — поверхностное дыхание. Обычно служит предвестником дыхательной недостаточности или является проявлением гиповентиляции у лиц, страдающих ожирением. 257 Ортопноэ — характеризуется появлением или усилением затрудненного дыхания в горизонтальном положении и облегчением одышки в положении сидя. Чаще всего наблюдается при застойной сердечной (левожелудочковой) недостаточности. У этих пациентов в положении сидя наблюдается перераспределение крови в нижерасположенные участки тела, что приводит к уменьшению венозного возврата и снижению преднагрузки на правый и левый желудочки. Изредка ортопноэ наблюдается при двустороннем поражении верхушек легких (буллезная эмфизема). Пароксизмальная ночная одышка — приступ остро возникающего удушья, развивающийся ночью, обычно через 1–2 ч после засыпания. Наблюдается при застойной сердечной недостаточности. Платипноэ — затруднение дыхания в вертикальном положении и облегчение одышки в горизонтальном положении. Часто сочетается с ортодеоксией (ухудшение насыщения гемоглобина кислородом при вертикальном положении тела). Встречается при дефекте межпредсердной перегородки или незаращении овального окна (синдром платипноэ-ортодеоксии), а также при рецидивирующей эмболии легочной артерии, плевральном выпоте, двусторонней нижнедолевой пневмонии, циррозе печени. Трепопноэ — облегчение одышки в положении лежа на боку («здоровом»). Как правило, наблюдается при одностороннем поражении легкого. Дыхание «через сжатые губы» — наблюдается у пациентов с обструктивной эмфиземой легких. Осмотр рото- и носоглотки позволяет выявить сужение носовых ходов или глоточного кольца. С помощью пальпации шеи можно выявить увеличение щитовидной железы до степени, приводящей к обструкции трахеи. Аускультация сосудов шеи позволяет выявить шум над сонными артериями, что указывает на атеросклеротическое поражение и подразумевает наличие коронарного атеросклероза, особенно у курящего человека, страдающего артериальной гипертонией и сахарным диабетом. Исследование грудной клетки позволяет выявить увеличение ее переднезаднего размера, увеличение частоты дыхательных движений, наличие деформаций позвоночника по типу кифоза или сколиоза, последствий травмы и использование вспомогательных дыхательных мышц. Нарушения осанки могут приводить к развитию рестриктивных вентиляционных нарушений. Аускультация легких дает информацию о характере и симметричности дыхательных шумов — хрипов. Влажные мелкопузырчатые хрипы характерны для застойных явлений в легких у больных с хронической сердечной недостаточностью, сухие свистящие или жужжащие хрипы указывают на бронхообструкцию, пневмосклеротические хрипы (крепитация) указывают на наличие фиброзных изменений. При подозрении на наличие выраженной бронхообструкции можно провести пробу Шнайдера. Методика проведения данной пробы заключается в сле258 дующем: перед сидящим пациентом зажигают спичку, которую необходимо задуть с расстояния 10–15 см, при этом рот пациента должен быть открытым и поток воздуха нельзя пропускать через сжатые трубочкой губы. Если пациент не способен задуть спичку, можно полагать, что у него имеется снижение ОФВ1, как минимум до 1,6 л. Исследование сердечно-сосудистой системы может выявить наличие тахикардии, нарушений сердечного ритма, артериальной гипертонии. Аускультация сердца позволяет выявить шумы, дополнительные тоны. Исследование нервно-психического статуса позволяет выявить тревожность, потливость и гипервентиляцию. Нельзя забывать, что одышка может быть ведущей жалобой у лиц с кардиальным синдромом Мюнхгаузена. Таблица 8 Оценка данных исследования больного Данные физического исследования Тревога Назальные полипы, искривление носовой перегородки Выделения из носа Набухание шейных вен Сосудистые шумы Возможные причины одышки Тревожное расстройство Назальная обструкция Аллергический ринит /астма Застойная сердечная недостаточность Атеросклероз периферических артерий / Возможный коронарный атеросклероз Эмфизема Увеличение переднезаднего размера грудной клетки Сухие хрипы Бронхиальная обструкция Влажные мелкопузырчатые хрипы Альвеолярный отек Тахикардия Анемия, гипоксия, сердечная недостаточность, тиреотоксикоз Третий тон сердца (S3) Застойная сердечная недостаточность Шумы в сердце Клапанная дисфункция Гепатомегалия, гепатоюгулярный Застойная сердечная недостаточность рефлюкс, отеки Цианоз, изменение ногтевых фа- Хроническая гипоксемия ланг Лабораторно-инструментальное обследование Рутинные лабораторно-инструментальные методы обследования включают: общий клинический анализ крови, определение электролитов, креатинина, глюкозы плазмы крови, рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ, спирометрию (пикфлоуметрию) и газовый анализ крови. Специальные методы исследования больных с одышкой проводят в специализированных отделениях, т. к. требуются специальные тесты: 1. Легочные: исследование лёгочных объёмов и диффузионной способности лёгких, оксиметрия или газовый анализ артериальной крови во время фи259 зической нагрузки, бронхопровокационные тесты, оценка силы дыхательных мышц (максимальные давления на уровне рта). 2. Сосудистые: вентиляционно-перфузионное сканирование, исследование вен нижних конечностей. 3. Сердечные: ЭхоКГ. Если после проведения комплексного обследования причина одышки не установлена, необходимо провести дополнительные исследования: эргоспирометрия; мониторинг сердечного ритма; катетеризация правых или левых отделов сердца; нагрузочная сцинтиграфия миокарда; ангиография сосудов лёгких; КТ высокого разрешения, спиральная КТ грудной клетки; биопсия лёгких (трансбронхиальная, торакоскопическая, открытая); эзофагогастродуоденоскопия; пищеводное рН-мониторирование (+ манометрия) (24-часовое исследование); оценка психического статуса. Основные этапы диагностического поиска при одышке представлены на схеме. При интерпретации результатов общеклинического анализа крови следует обратить внимание на наличие анемии (при уровне гемоглобина выше 100 г/л анемия не должна рассматриваться как возможная причина одышки) и эритроцитоза (вторичный эритроцитоз у пациентов с хронической дыхательной недостаточностью). ЭКГ позволяет выявить нарушения сердечного ритма, признаки ишемии или перенесенного инфаркта миокарда. Изменение амплитуды желудочкового комплекса предполагает наличие гипертрофии миокарда (при увеличении вольтажа), перикардиального выпота или эмфиземы легких (при уменьшении вольтажа). Рентгенография органов грудной клетки позволяет выявить аномалии скелета (сколиоз, остеопороз, переломы), изменения в легочной паренхиме (гиперинфляция, объемные образования, инфильтрация, ателектазы, плевральный выпот или пневмоторакс). Увеличение тени сердца может быть вызвано увеличением размеров его полостей или перикарда. В этом случае рекомендуется проведение эхокардиографии. Спирометрия. Оцениваются показатели петли «поток—объём», лёгочные объёмы, максимальная вентиляция легких, при необходимости — в сочетании с бронходилатационными и бронхопровокационными тестами. Качество исследования зависит от физических усилий пациента и от способности пациента выполнять команды исследователя. Спирометрия позволяет дифференцировать обструктивный и рестриктивный тип вентиляционных нарушений. Наиболее распространенными причинами вентиляционных нарушений по обструктивному типу являются ХОБЛ и бронхиальная астма. Рестриктивный характер нарушений вентиляции наблюдается при интерстициальных 260 заболеваниях легких, но может быть следствием и внелегочных причин, например, ожирения, нейромышечных заболеваний, скелетных деформаций. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) в полном объеме обычно проводится в тех случаях, когда результаты спирометрии малоинформативны или противоречивы. Во время исследования ФВД определяются все легочные объемы, оценивают диффузионную способность легких для CO (DLCO). Снижение диффузионной способности легких наблюдается при различных заболеваниях, сопровождающихся развитием патологических изменений на уровне альвеол или легочного интерстиция. Уменьшение диффузионной способности определенно приводит к развитию одышки и нередко сочетается с другими вентиляционными нарушениями (табл. 9). Таблица 9 Дифференциальный диагноз обструктивных и рестриктивных вентиляционных нарушений Тип нарушений Обструкция Рестрикция ФЖЕЛ ↓или N ↓ или ↓↓ Спирометрия Легочные объемы ОФВ1 ОФВ1/ФЖЕЛ ОЕЛ ОО ↑ или N или ↓ ↑ ↓↓ ↓↓ ↓ или ↓↓ N или ↑ ↓ ↓ П р и м е ч а н и е : ↓ = незначительное снижение; ↓↓ = умеренное или выраженное снижение; ↑ = увеличение; N = норма; ФЖЕЛ = форсированная жизненная емкость легких; ОФВ1 = объем форсированного выдоха за первую секунду; ОЕЛ = общая емкость легких; ОО = остаточный объем. Пульс-оксиметрия позволяет определить сатурацию гемоглобина кислородом (в том числе во время физической нагрузки) и является быстрым, дешевым и доступным методом выявления гипоксемии. При интерпретации результатов следует учитывать, что сатурация не всегда соответствует кислородному напряжению в артериальной крови (РаО2), т. к. кривая десатурации гемоглобина может смещаться влево или вправо в зависимости от pH, температуры, содержания СО и СО2. Газовый анализ артериальной крови. Определение газового состава артериальной крови представляет собой инвазивный метод, позволяющий выявить изменения pH, наличие гиперкапнии, гипокапнии или гипоксемии. При интерпретации результатов следует учитывать, что нормальный газовый состав артериальной крови не исключает заболевание сердца или легких как причину одышки. Интерпретация результатов определения газового состава крови при нормальной рентгенограмме и спирометрии: Гипоксия/гипокапния при нормальном значении pH: • Шунтирование крови. • Повторная эмболия в систему легочной артерии. • Первичная легочная гипертензия. • Системная склеродермия в сочетании с синдромом Рейно. 261 261 Схема 1. Алгоритм диагностического обследования при одышке 262 Нормоксия/гипокапния при нормальном значении pH: • Гипервентиляционный синдром. Гипоксия/нормокапния: • Ожирение (по андроидному типу). Гипоксия/гиперкапния: • Альвеолярная гиповентиляция (доклиническая). Дополнительные тесты для особо сложных случаев: Кардиопульмональное тестирование. Когда этиология одышки не выяснена после проведения стандартных функциональных тестов, используются более сложные методы — функциональные нагрузочные тесты (эргоспирометрия). Цель данного исследования — определение способности транспортных систем кислорода (сердце, легкие и дыхательные мышцы) обеспечить необходимое повышение доставки кислорода к тканям во время физической нагрузки. Для задания контролируемой физической нагрузки используется велоэргометр или тредмил. Во время теста оценивают потребление кислорода, продукцию углекислоты, частоту сердечных сокращений, сердечный выброс, минутную вентиляцию, анаэробный порог, альвеолоартериальный градиент по кислороду. В результате проведения кардиопульмонального тестирования можно не только дифференцировать легочные и сердечные причины ограничения нагрузки, но и подтвердить наличие у пациента физической детренированности, которая будет проявляться избыточным приростом ЧСС при нормальном дыхательном резерве (схема 2). Схема 2. Дифференциальный диагноз одышки на основании результатов кардиопульмонального тестирования 263 Проба с 6-минутной ходьбой применяется для оценки функционального статуса. Принцип данного метода состоит в том, что пациент в течение 6 мин должен ходить по размеченному коридору (длиной не менее 30 м) в своем собственном темпе, стараясь пройти максимальное расстояние, при этом он может останавливаться по своему желанию. Расстояние, пройденное пациентом за 6 мин, хорошо коррелирует с пиковым VO2 и перцепцией одышки. Перед началом и в конце теста оценивается одышка по шкале Борга, каждую минуту определяется ЧСС и сатурация кислородом (с помощью пульсоксиметра). При снижении сатурации менее 80 % проба прекращается досрочно. Мужчины: 6MWD(м) = (7,57 × рост, см) – (5,02 × возраст, лет) – (1,76 × вес, кг) – 309 (м), или 6MWD(м) = 1140 (м) – (5,61 × ИМТ kg/m2) – (6,94 × возраст, лет). Нижний лимит нормы: должный 6MWD (м) = 153 м. Женщины: 6MWD(м) – (2,11 × рост, см) – (2,29 × вес, кг) (5,78 × возраст, лет) + 667 (м), или 6MWD(м) = 1017 (м) – (6,24 × ИМТ kg/m2) – (5,83 × возраст, лет). Нижний лимит нормы: должный 6MWD (м) = 139 м. Где: 6MWD (6 minute walking distance) — расстояние, пройденное за 6 мин; ИМТ — индекс массы тела. Результаты интерпретируются следующим образом: Норма — > 550 м. I функциональный класс — 426–550 м. II функциональный класс — 301–425 м. II функциональный класс — 301–425 м. III функциональный класс — 151–300 м. IV функциональный класс — < 150 м. Для определения функционального статуса необходимо провести не менее двух тестов, с интервалом в 30–60 мин., при этом учитывается лучший результат. При проведении серийного тестирования, минимальное расстояние, свидетельствующее об улучшении функционального статуса, составляет 54 м. При обследовании пациентов с одышкой необходимо учитывать следующее: 1. У пациентов с ожирением или физической детренированностью нередко происходит гипердиагностика сердечной недостаточности. 2. Одышка может быть единственным симптомом эмболии легочной артерии. 3. Клинические признаки пневмоторакса выявляются не так легко, если только не искать их целенаправленно. 264 4. Нередко забывается такая причина одышки, как отравление угарным газом. В этом случае пульс-оксиметрия не выявит аноксию. Дифференциальная диагностика заболеваний, проявляющихся одышкой Одышка представляет собой весьма неспецифичный симптом, который может наблюдаться при целом ряде заболеваний. Наиболее частыми причинами одышки являются: заболевания легких (∼50 %), сердечно-сосудистой системы (∼20 %), различные психогенные расстройства, сопровождающиеся гипервентиляцией (∼ 13 %), детренированность (∼10 %). На долю заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы приходится более половины случаев одышки. Кроме этого, одышка может быть следствием и менее распространенных причин. Гастроэзофагеальный рефлюкс может провоцировать бронхоконстрикцию и, тем самым, быть причиной одышки. Хроническая анемия сопровождается уменьшением кислородной емкости крови, поэтому для покрытия метаболических потребностей необходимо усиление сердечной деятельности. При анемии лактат-ацидоз возникает при более низком уровне нагрузки, тем самым усиливается стимуляция дыхания. Важная причина одышки — ожирение, при котором также увеличивается дыхательная потребность. Хронический дыхательный алкалоз и одышка физического усилия, наблюдающиеся у беременных, связаны с тем, что прогестерон является мощным стимулятором дыхания. Более детально причины одышки представлены в таблице 10. Таблица 10 Возможные причины одышки Кардиальные причины Хроническая сердечная недостаточность ИБС Нарушения сердечного ритма Клапанные пороки сердца Гипертоническое поражение сердца Перикардиты Кардиомиопатии Легочные причины Смешанные кардиально-легочные причины ХОБЛ с легочной гипертензией и развитием cor pulmonale Детренированность Хроническая эмболия ветвей легочной артерии Травма Внесердечные и внелегочные причины Метаболические расстройства (например, аци- 265 Кардиальные причины ХОБЛ Бронхиальная астма Интерстициальные болезни легких Заболевания легочных сосудов Смешанные кардиально-легочные причины доз) Хроническая боль Нейромышечные заболевания Заболевания верхних дыхательных путей Гастроэзофагеальный рефлюкс Функциональные расстройства: – тревожное расстройство; – панические атаки; – гипервентиляционный синдром Ожирение Анемия С точки зрения патофизиологии, одышка может развиваться в результате нескольких причин: механического ограничения подвижности легких или грудной клетки, усиленной стимуляции дыхательных движений, относительной или абсолютной слабости аппарата дыхательных мышц, а также психогенных причин. Как правило, в развитии одышки принимают участие несколько механизмов. С другой стороны, при сочетании нескольких заболеваний, например ХОБЛ и ИБС, одышка является следствием взаимодействия различных механизмов. Одышка — ранний и важный симптом дыхательной, сердечной недостаточности, заболеваний нервной системы, анемии, нарушения обмена веществ. Обструктивные заболевания лёгких (ХОБЛ, бронхиальная астма) характеризуются снижением потоковых показателей, снижением отношения объёма форсированного выдоха за 1 с к жизненной ёмкости лёгких (ОФВ1/ЖЕЛ), повышением бронхиального сопротивления и увеличением лёгочных объёмов. При нормальных показателях спирометрии провокационные тесты с фармакологическими агентами (метахолин, гистамин) или физическими факторами (нагрузка, холодный воздух) позволяют выявить гиперреактивность дыхательных путей — характерный признак бронхиальной астмы. При обструкции верхних дыхательных путей кривая инспираторного потока изменена больше, чем экспираторного потока, изменения пикового экспираторного потока и сопротивления дыхательных путей выражены больше по сравнению с изменениями ОФВ1. Изменение формы кривой «поток–объём» более выражены после ингаляции воздушной смеси низкой плотности (гелий-кислородной смеси), чем после ингаляции бронхолитиков. При рестриктивных заболеваниях лёгких и грудной клетки наблюдается пропорциональное уменьшении всех лёгочных объёмов (в том числе и общей ёмкости лёгких) при нормальном соотношении ОФВ1/ЖЕЛ. Идиопатический фиброзирующий альвеолит, саркоидоз, пневмокониозы — наиболее частые интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ). Одышка при физическом напряжении часто предшествует появлению изменений функциональных тестов. 266 На начальных этапах заболеваний изменения рентгенографии грудной клетки могут отсутствовать или быть невыраженными, но в дальнейшем присутствуют у большинства больных, часто в сочетании со снижением лёгочных объёмов. Для ИЗЛ также характерно уменьшение диффузионной способности лёгких (ДСП) и десатурация при физической нагрузке. Довольно часто для постановки точного диагноза при ИЗЛ требуется проведение биопсии лёгких. Лёгочная гипертензия может быть первичным заболеванием неясной природы, осложнением гипоксемических состояний или результатом множественных эмболии лёгочных артерий, ХОБЛ. Могут присутствовать признаки правожелудочковой сердечной недостаточности: акцент и фиксированное расщепление второго тона, шум недостаточности лёгочного клапана и шум трикуспидальной недостаточности. Диагноз подтверждается при проведении катетеризации правых отделов сердца. Для этих целей могут быть использованы и некоторые неинвазивные методы, к ним относятся: допплеркардиография, лёгочное перфузионное сканирование. Для лёгочных сосудистых заболеваний характерно снижение диффузионной способности легких (ДСЛ) и увеличение альвеолоартериального градиента по кислороду. Прогрессирующая одышка при физических нагрузках — частое проявление сердечно-сосудистых заболеваний. К заболеваниям, ограничивающим способность сердца повысить сердечный выброс при физической нагрузке, относятся некоторые клапанные пороки, кардиомиопатии различного генеза, снижение сократительной массы миокарда и заболевания перикарда, нарушающие диастолическое наполнение. Хроническая сердечная недостаточность (СН) может быть левожелудочковой, правожелудочковой. Одышка — наиболее частый и ранний симптом хронической СН (как правило, левожелудочковой) — проявляется учащенным поверхностным дыханием (тахипноэ) с вовлечением в акт дыхания вспомогательной мускулатуры, часто сопровождается кашлем, вызываемым рефлекторно с застойных бронхов или связанным с раздражением возвратного нерва расширенным левым предсердием. В мокроте иногда выявляются гемосидерофаги («клетки сердечного порока»). В начальной стадии одышка четко обусловлена физической нагрузкой, в дальнейшем она прогрессирует и становится постоянной. Для выраженной СН характерны ночные приступы удушья, которые могут перейти в отек легких. Тахипноэ у больных с СН сопровождается чувством сердцебиения. В процессе аускультации легких у больных с СН выявляются влажные хрипы в задних и нижних отделах легких, причем их локализация меняется в зависимости от положения больного. Кроме одышки хронической, СН присущи тахикардия, цианоз, отеки, увеличение печени, выбухание и пульсация шейных вен, нарушение функции разных органов и систем. 267 Сердечная астма — приступ одышки, доходящей до степени удушья, обусловленный развитием недостаточности левых отделов сердца. Наиболее частые причины развития сердечной астмы — ишемическая болезнь сердца, миокардиты, клапанные пороки сердца, артериальная гипертензия, острый и хронический гломерулонефрит. Сердечная астма обусловлена острым интерстициальным отеком легочной ткани. Если в отек вовлекается перибронхиальная ткань, то в результате сдавления бронхов может развиться и бронхоспазм. Сердечная астма развивается в любое время суток, чаще ночью. Начало приступа обычно внезапное: появляется непрерывный сухой кашель. Одышка вынуждает больного занять сидячее положение. Обращают на себя внимание бледность, акроцианоз, поверхностное частое дыхание (до 30 и более в 1 мин). Аускультативно — в легких жесткое дыхание, в нижних отделах — влажные мелкопузырчатые хрипы. В ряде случаев при затянувшемся приступе дыхание может стать неритмичным (волнообразным). Данные аускультации сердца зависят от основного заболевания. Длительность приступа сердечной астмы — от нескольких минут до нескольких часов. В тяжелых случаях приступ сердечной астмы может перейти в отек легких. Отек легких — патологическое состояние, обусловленное обильным пропотеванием жидкой части крови и интерстициальной части легких и альвеолы. Клинически проявляется тяжелым удушьем, цианозом и клокочущим дыханием. Причинами отека легких являются ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, клапанные пороки, кардиомиопатии, тромбоэмболии в систему легочного ствола, болезни органов дыхания, поражение центральной нервной системы, аллергические состояния, экзогенные и эндогенные интоксикации, парентеральное введение избыточного количества жидкости. Клинически выделяются фаза интерстициального отека и фаза альвеолярного отека легких. При интерстициальном отеке легких отмечается одышка в покое, усиливающаяся при малейшем физическом напряжении. Рентгенологически на этой стадии отека легкого выявляются нечеткость легочного рисунка, понижение прозрачности прикорневых отделов. При альвеолярном отеке легких частота дыхания достигает 30–40 в 1 мин, появляется акроцианоз, дыхание становится клокочущим, слышимым на расстоянии. Выделяется обильная пенистая мокрота, нередко розового цвета. Характерно возбуждение, страх смерти. При аускультации над всей поверхностью легких определяется масса разнокалиберных влажных хрипов (в начальных фазах — крепитация и мелкопузырчатые хрипы), тоны сердца резко приглушены, нередко не выслушиваются изза шумного дыхания. Рентгенологически чаще всего обнаруживаются интенсивное гомогенное симметричное затемнение в центральных отделах легочных полей в форме крыльев бабочки, реже — диффузные двусторонние тени различной протяженности и интенсивности или инфильтративноподобные затем268 нения долей легких. При массивном отеке легких возможно тотальное затемнение легочных полей. В большинстве случаев помогают выяснить причину заболеваний сердца ЭхоКГ и допплеркардиография, иногда во время нагрузочного протокола. В ряде исследований, проведённых в течение последних лет, показана высокая диагностическая ценность натрийуретического пептида мозга (brain natriuretic peptide — BNP); чувствительность и специфичность BNP у больных с сердечной недостаточностью выше, чем у Фремингемских критериев. Очень редко для подтверждения диагноза может понадобиться проведение катетеризации камер сердца. Психогенная одышка и гипервентиляция часто ассоциированы с различными неврозами. Одышка чаще носит интермиттирующий характер, не связана с физическими нагрузками и обычно возникает у больных в возрасте до 40 лет. Диспноэ может сопровождаться головокружением, нарушением концентрации, сердцебиением, утомляемостью. Стандартные и нагрузочные функциональные тесты не изменены. В настоящее время приняты следующие критерии гипервентиляционного синдрома: 1. Наличие 5 или более следующих симптомов: − эпизоды одышки с внезапным началом, короткой продолжительности и не связанные с нагрузкой; − сердцебиение; − парестезии конечностей и рта; − невозможность выполнить глубокий вдох; − тревога и страх, ассоциирующиеся с одышкой; − легкая головная боль и головокружение; − частые вздохи и зевота; − дрожь в руках. 2. Нормальные показатели перфузионно-вентиляционных взаимоотношений, диффузионной способности легких, двумерной эхокардиографии. 3. Полное разрешение симптомов в последующем. Основной метод исследования, подтверждающий наличие гипокапнических нарушений газообмена, — главного диагностического критерия гипервентиляционного синдрома — капнография. Нельзя забывать, что даже после проведения всех возможных методов обследования, у небольшой части больных причина одышки остается невыясненной! 269 Литература 1. Абросимов, В. Н. О влиянии лекарственных препаратов на одышку / В. Н. Абросимов, А. В. Шутов // Пульмонология. 2003. № 1. С. 100–105. 2. Авдеев, С. Н. Диспноэ: механизмы, оценка, терапия / С. Н. Авдеев // Consilium Medicum, Т. 06. № 4. 2004. [электронный ресурс]. http://www.consilium-medicum.com. 3. Авдеев, С. Н. Одышка: механизмы развития, оценка и лечение : пособ. для врачей / С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин. М. 2002. С. 1–25. 4. Клинические рекомендации. Пульмонология / под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР Медиа. 2005. 240 с. 5. Овчаренко, С. И. На приеме больной ХОБЛ. Одышка / С. И. Овчаренко, В. В. Самойленко // Информационное письмо (Servier), репринт. 2005. 21 с. 6. American Thoracic Society. Dyspnea. Mechanisms, assessment, and management: a consensus statement. / Am. J. Respir Crit Care Med. 1999. V. 159. P. 321–340. 7. O'Donnell, D. E. Assessment and management of dyspnea in COPD / D. E. O'Donnell // Clinical management of stable COPD / Eds T. Similowski [el al.]. N.Y.: Marcel Decker. 2002. P. 113–170. 270 ОГЛАВЛЕНИЕ Артериальная гипертензия и цереброваскулярная патология (А. А. Бова) ........... 3 Нейроциркуляторная дистония или соматоформная вегетативная дисфункция (А. А. Бова) ........................................................................................... 10 Стабильная стенокардия (подходы к диагностике и лечению в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов, 2006) (А. А. Бова) ............................................................................... 16 Атеросклероз (С. Е. Трегубов) ................................................................................. 30 Экстрасистолическая аритмия: электрофизиологические механизмы, электрокардиографические и клинические критерии, диагностика, лечебная тактика (С. С. Горохов)............................................................................. 44 Легочная гипертензия (Д. В. Лапицкий) .................................................................. 74 Метаболический синдром (А. А. Бова) .................................................................. 107 Остеоартроз: патогенез, факторы риска, клиника, диагностика, лечение (Е. Л. Трисветова) .................................................................................... 120 Гастродуоденальные язвы (язвенная болезнь, пептическая язва): патогенез, классификация, клиника, диагностика, осложнения (А. И. Близнюк) ......................................................................................................... 152 Лечение и профилактика гастродуоденальных язв, военно-врачебная экспертиза (А. И. Близнюк) ..................................................................................... 169 Хронический гепатит (А. И. Близнюк)................................................................... 187 Дифференциальная диагностика и принципы лечения анемий (В. М. Борисов) ......................................................................................................... 220 Дифференциальная диагностика одышки (С. В. Давыдченко) ........................... 242 271 Учебное издание ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ Избранные лекции Ответственная за выпуск Е. Л. Трисветова Компьютерный набор В. А. Звягина Редактор Н. А. Лебедко Компьютерная верстка О. Н. Быховцевой Подписано в печать 03.01.07. Формат 60×84/16. Бумага писчая «Кюм Люкс». Печать офсетная. Гарнитура «Times». Усл. печ. л. 15,81. Уч.-изд. л. 14,85. Тираж 50 экз. Заказ 256 Издатель и полиграфическое исполнение – Белорусский государственный медицинский университет ЛИ № 02330/0133420 от 14.10.2004; ЛП № 02330/0131503 от 27.08.2004. 220030, г. Минск, ул. Ленинградская, 6.
