Практические аспекты трансфера технологии производства
реклама
Контрактное производство и услуги «Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010 Практические аспекты трансфера технологии производства таблеток: влажная грануляция в псевдоожиженном слое В данной статье рассматриваются практические аспекты трансфера технологии на примере технологии производства таблеток с использованием стадии влажной грануляции – сушки в псевдоожиженном (кипящем) слое. Выбор сделан неслучайно: твердые лекарственные формы (ТЛФ), и в частности таблетки, составляют значительную долю выпускаемых лекарственных форм (ЛФ). Стадия влажной грануляции очень часто используется в технологии производства ТЛФ, а к наиболее сложному с инженерной и технологической точки зрения способу ее реализации можно, на наш взгляд, отнести метод влажной грануляции в псевдоожиженном слое Валентин Могилюк, Евгений Резцов Т иповая технологическая схе ма производства таблеток с использованием стадии влаж ной грануляции в псевдоожижен ном (кипящем) слое представлена на схеме 1. Ее ключевой элемент – смесительгранулятор, известными поставщиками которого являются такие компании, как OYSTAR Huttlin (приведен в качестве примера на схеме), AeromaticFielder (GEANiro), Glatt, Vector, Diosna, Fitzpatrick и дру гие. Оборудование разных произво дителей отличается конструктивны ми особенностями. Трансфер/перенос стадии влажной грануляции – сушки с масштабов лабораторного, пилот ного оборудования на промыш ленный масштаб можно разделить на следующие этапы: • анализ рисков и определение критических параметров про цесса; 84 Рис. 1. Описание установки для смешивания – грануляции – сушки в псевдоожиженном слое на примере OYSTAR Huttlin Контрактное производство и услуги «Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010 • масштабирование режимов ведения процесса; • валидация оборудования; • масштабирование процесса; • валидация процесса. Понимание сути процесса яв ляется отправной точкой для трансфера технологии. Влажная грануляция – сушка в псевдоожи женном слое представляет собой Смешивание – грануляция – сушка Смешивание Quadro U30 O'Hara AJMTK Series Mixing Tank Приготовление увлажнителя Взвешивание Приготовление дисперсии для нанесения покрытия GS Car, IMA CYCLOPS MIDI, IMA Приготовление увлажнителя OYSTAR Huttlin Обеспыливание таблеток (+ металлодетекция) Таблетирование E150 PLUS model 36, IMA Нанесение оболочки на таблетки/ядра FCM (FastcoatM) O'Hara Установка для грануляции и сушки в псевдоожиженном слое (рис. 1) представляет собой колон ну (1), внутри которой расположе на рабочая камера (2), снизу огра ниченная воздухораспределитель ным диском (3), а сверху – стани ной, на которой закреплены рукав ные фильтры (4). Движение возду ха в колонне (снизу через воздухо распределительный диск и далее через рукавные фильтры) обеспе чивается за счет вентилятора (5). Между вентилятором и колонной, после рукавных фильтров, нахо дится вторая, более тонкая систе ма фильтрации отработанного воз духа (6). В нижнюю часть колонны подается сухой подогретый воздух, который проходит соответствую щую предварительную подготовку. В рабочую камеру за счет разря жения, создаваемого вентилято ром (5), загружается АФИ или АФИ со вспомогательными вещества ми. Размер пор/отверстий полотна рукавных фильтров не должен пре пятствовать потере вместе с отра ботанным воздухом загруженных в рабочую камеру веществ. Емкость (7) предназначена для приготовле ния увлажняющего раствора. При помощи насоса (8), как правило, перистальтического, увлажняющий раствор подается на форсунку (9). Для распыления с необходимой ди сперсностью капель подаваемого на форсунку увлажняющего рас твора, к форсунке подведена ли ния сжатого воздуха (10) с регули руемым давлением. Для установки и регулировки угла распыляемых капель увлажняющего раствора в случае 3позиционной форсунки, к ней подводится еще одна линия сжатого воздуха (11) с регулируе мым давлением. В зависимости от конструкции и модели аппарата, количество форсунок, их располо жение и конструкция могут отли чаться. Просеивание Упаковка Схема 1. Типовая блоксхема производства таблеток методом влажной грануляции со стадией смешивания – грануляции – сушки в псевдоожиженном слое сложный тепломассообменный процесс. В ходе грануляции части цы увлажняют раствором/суспен зией связующего вещества. За счет беспорядочного движения ча стиц в псевдоожиженном слое и постоянной подачи сухого подо гретого воздуха, который обеспе чивает псевдоожиженный слой, увлажнение сопровождается не прерывным отводом влаги с отра ботанным воздухом – сушкой. Практически все режимы процес са грануляции в комплексе опре деляют координаты на графике за висимости влажности гранулируе мой массы от времени. Данный процесс является термодинамиче ским. Скорость испарения распы ленного раствора определяет раз мер и вязкость распыленных ка пель в момент контакта со взве шенными в псевдоожиженном слое частицами. Контакт и агрега 85 Контрактное производство и услуги «Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010 Рис. 2. Схематическое изображение агломерации частиц (1) за счет смачивания увлажняющим раствором (2) и направление усилия сдвига, возникающего при столкновении частиц в кипящем слое (3) ция взвешенных частиц происхо дит за счет растворителя (который входит в состав увлажняющего раствора) (рис. 2), а укрепление образовавшихся связей – за счет растворенного в данном раство рителе связующего вещества в процессе испарения растворите ля. На пути от форсунки до взве шенной частицы капля постоянно теряет влагу за счет проходящего через рабочую камеру теплого су хого воздуха, а вязкость ее увели чивается. От размера, количества влаги в капле и вязкости в значи тельной мере зависит способ ность частиц к агрегации и обра зованию устойчивых гранул. Влажность гранулируемых ве ществ является критической для данного процесса. При грануля ции необходимо выйти на режи мы, обеспечивающие скорость от вода влаги, приблизительно рав ную скорости привнесения влаги в рабочую камеру. При этом режи мы должны обеспечивать агломе рацию частиц и образование гра нул необходимой величины. Таким образом, можно выде лить основные параметры, влияю щие на протекание процесса. Па раметры, определяемые гранули руемой массой: площадь испаре ния влаги – форма, структура и размер гранулируемых частиц; растворимость ингредиентов; сорбция/десорбция влаги ингре диентами гранулируемой массы. Параметры входящего воздуха: расход входящего в колонну воз духа, влажность входящего возду ха и его температура. Параметры капель распыляемого связующего Схема 2. Диаграмма Исикавы (диаграмма причин/факторов) – схема, показывающая отношения между показателем качества и воздействующими на него факторами 1–3 – главные факторы (причины), влияющие на процесс; 4–10 – вторичные причины (4, 5 воздействуют на фактор 1; 6, 7 – на фактор 2; 8–10 – на фактор 3); 11–26 – факторы, влияющие на вторичные причины 86 раствора увлажнителя: размер ка пель увлажняющего раствора и соотношение в капле влаги и свя зующего вещества в момент кон такта капли с гранулируемыми ча стицами, которые определяются составом исходного раствора, а также давлением воздуха, подава емого на форсунку и обеспечива ющего дисперсность капель и угол их распыления. Анализ рисков Отправной точкой анализа рисков данного процесса является четкое и детальное понимание всех пере менных параметров процесса, происходящих на стадии сушки – грануляции в псевдоожиженном слое. Ранее мы выделили основ ные переменные процесса сушки. На стадии анализа рисков важно категоризировать данные пара метры по приоритетности и значи мости. Данный анализ поможет сконцентрировать внимание на основных аспектах процесса гра нуляции – сушки. Проведение ана лиза рисков и выделение основ ных параметров является важной частью процесса трансфера техно логии, а также основополагающей фазой предстоящей валидации оборудования и технологического процесса. На данном этапе опре деляются основные аспекты тех нической и технологической со ставляющих процесса валидации. Зачастую при проведении анализа рисков на данном этапе использу ют такой инструмент, как анализ по диаграммам Исикавы («Рыбья кость», схема 2). Подобный метод анализа дает ответы на многие во просы, возникающие при транс фере технологии, и помогает пред упредить возможные проблемы еще до их появления. Интерфейс оборудования по зволяет посредством изменяемых оператором режимов влиять на основные параметры процесса грануляции – сушки в псевдоожи женном слое. К основным изменя емым режимам относятся: расход и температура сухого подогретого воздуха на входе в колонну, расход увлажнителя, подаваемого на форсунки, давление воздуха, рас пыляющего увлажнитель на выхо де из форсунки, и давление возду ха, определяющего угол распыла форсунки. Контрактное производство и услуги «Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010 Помимо этого, колонна снаб жена рядом датчиков, позволяю щих осуществлять мониторинг процесса грануляции – сушки. К ним относятся датчики влажности и температуры отработанного влажного воздуха на выходе из колонны и датчик температуры в зоне грануляции. Используя дан ные, получаемые при помощи этих датчиков, можно косвенно судить о процессе грануляции – сушки и осуществлять соответствующие корректирующие действия. Масштабирование параметров находится в непосредственной за висимости от дизайна оборудова ния, то есть от конструкционных особенностей оборудования, на котором были получены фактичес кие режимы технологического процесса, и оборудования, на ко тором данный технологический процесс необходимо воспроизве сти в большем масштабе. На се годняшний день компании – про изводители оборудования все ча ще предлагают программное обеспечение (ПО) для масштаби рования режимов с меньшей уста новки на следующую в данном мо дельном ряде. Однако ПО для мас штабирования режимов техноло гического процесса не является «панацеей» для трансфера процес са грануляции. Полученные при помощи ПО режимы впоследствии оптимизируются в процессе грану ляции или пересматриваются пос ле завершения стадии и оптимизи руются для производства последу ющей серии. В случае отсутствия ПО успех трансфера стадии грану ляции – сушки всецело зависит от опыта задействованного персона ла. Поэтому обучению персонала Таблица 1. Пример ранжирования процессов по степени критичности (10/бальная шкала) Критичность Сложность стадии управления Взвешивание 5 низкая Просеивание 2 низкая Приготовление увлажнителя 3 средняя Смешивание – грануляция – сушка 10 высокая Калибровка гранулята 4 средняя Смешивание 6 низкая Приготовление дисперсии для нанесения покрытия 3 средняя Таблетирование 9 высокая Обеспыливание таблеток (+ металлодетекция) 3 низкая Нанесение оболочки на таблетки%ядра 9 высокая Упаковка 5 средняя (1 – наименьшая критичность, 10 – наибольшая критичность) На основании данных табл. 1 разрабатывается более детализированная оценка (табл. 2) пара% метров по наиболее критичной стадии Стадия технологического процесса Таблица 2. Пример ранжирования установочных режимов на стадии смешивания – грануляции – сушки в псевдоожиженном слое (10/бальная шкала) Установочный режим Критичность установочного режима Расход входящего в колонну воздуха Температура хладагента, обеспечивающего осушение воздуха Температура входящего в колонну воздуха Расход увлажнителя, подаваемого на форсунку Давление воздуха, обеспечивающего распыление увлажнителя Давление воздуха, обеспечивающее угол распыла увлажнителя (1 – наименьшая критичность, 10 – наибольшая критичность) 10 9 8 10 9 8 Таблица 3. Контроль параметров на различных этапах валидации Установочный режим Валидационная фаза Расход входящего в колонну воздуха Температура хладагента, обеспечивающего осушение воздуха OQ PQ IQ Температура входящего в колонну воздуха OQ PQ Расход увлажнителя, подаваемого на форсунку IQ OQ PQ Давление воздуха, обеспечивающего распыление увлажнителя IQ OQ Давление воздуха, обеспечивающее угол распыла увлажнителя IQ OQ PQ Схема 3. Пример валидационных фаз на карте жизненного цикла продукта 87 Контрактное производство и услуги «Фармацевтическая отрасль», октябрь № 5 (22) 2010 Mycrolab Unilab Pilotlab HDG 3,8–5,2 л 7,5–13,4 л 75–100 л 256–1880 л Модельный ряд оборудования для масштабирования процесса влажной грануляции от компании OYSTAR Huttlin при приобретении нового обору дования необходимо уделять должное внимание. Валидация Как видно из схемы 3, фазы вали дации сопровождают жизненный цикл продукта от стадии дизайна продукта и оборудования до ста дии внедрения технологии в про изводство и дальнейшее рутинное производство. Руководствуясь данной схемой, можно выделить следующие фазы предстоящей ва лидации (табл. 3). В ходе предварительно прове денного анализа рисков (табл. 2) были выявлены основные пара метры процесса грануляции – сушки и установлены для каждого из них соответствующие коэффи циенты критичности. Степень глу бины анализа данных показате лей должна соответствовать уровню критичности данного па раметра. Валидация процесса грануля ции – сушки в псевдоожиженном слое состоит из следующих фаз. Фаза подготовки к валидации: • дизайн продукта; • формирование технического задания на оборудование (на данной стадии необходимо учесть выявленные ограниче ния технологического процес са, а также критичности пара метров данного процесса для 88 • • • • • • • формирования надлежащего технического задания с учетом всех критических факторов). Фаза проведения валидации: формирование программы ус тановочной квалификации (IQ) (данная фаза должна учиты вать утвержденное техничес кое задание, а также техниче ские требования поставщика оборудования); проведение установочной ква лификации; формирование отчета устано вочной квалификации; формирование программы функциональной квалифика ции (OQ) (на данной стадии не обходимо оценить технические возможности оборудования согласно документации произ водителя и утвержденному техническому заданию); проведение функциональной квалификации; формирование отчета функ циональной квалификации; формирование программы эксплуатационной квалифика ции (PQ) (данная фаза должна охватить оценку всех выявлен ных критических параметров на данной стадии технологиче ского процесса с точки зрения достижения оборудованием технических параметров, уста новленных технологическими инструкциями или другой внут ренней технологической доку ментацией заказчика); • проведение эксплуатационной квалификации; • формирование отчета эксплу атационной квалификации. Фаза окончания валидации: • составление обобщенного от чета о проведенной валида ции (формирование выводов и рекомендаций). В ходе подготовки протоколов валидации каждый из приведен ных параметров может быть дета лизирован до приемлемого уров ня (как правило, соответствующе го уровню критичности данного параметра). На основании ре зультатов проведенной валида ции вполне логично будет прини мать решение о достижении пред варительно установленных целе вых показателей. Вывод В данной статье на примере трансфера технологии производ ства таблеток с помощью влаж ной грануляции в псевдоожижен ном слое приведено описание оп тимальной последовательности стадий анализа рисков, разра ботки технологии, масштабирова ния, передачи в производство и валидации как совокупности вза имодополняющих процессов, приводящих к достижению по ставленной цели.
