На правах рукописи Бочарникова Марина Ивановна

На правах рукописи
Бочарникова Марина Ивановна
РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОРГАНИЗМА И
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У
БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
03.03.01 - физиология
14.01.05 - кардиология
Автореферат диссертации
на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Краснодар - 2013
1
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Кубанский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации (ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России).
Научный руководитель:
заслуженный деятель науки Российской
Федерации,
доктор
медицинских
наук,
профессор Покровский Владимир Михайлович.
доктор медицинских наук, профессор
Адамчик Анатолий Семенович.
Официальные оппоненты:
Канорский Сергей Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор,
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Кубанский государственный медицинский
университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
кафедра госпитальной терапии, профессор кафедры
Дроботя Наталья Викторовна, доктор медицинских наук профессор,
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Ростовский государственный медицинский
университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
кафедра кардиоревматологии и функциональной диагностики с курсом
детской кардиоревматологии факультета повышения квалификации и
профессиональной переподготовки специалистов, заведующая кафедры
Ведущая организация - государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего профессионального образования «Ставропольский
государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации.
Защита состоится 24 апреля 2013 года в 1700 часов на заседании
диссертационного совета Д208.038.01 на базе ГБОУ ВПО КубГМУ
Минздрава России (350063, Краснодар, ул. Седина, 4).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КубГМУ
Минздрава России.
Автореферат разослан «____» ____________ 2013 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
профессор
Шейх-Заде Юрий Решадович
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Гипертоническая болезнь (ГБ) - социально
значимое неинфекционное заболевание, определяющее развитие сердечнососудистых осложнений, ограничивающее продолжительность и качество жизни
современного населения [Бокерия Л.А. и др., 2008; Карпов Ю.А.; Чазов Е.И. и
соавт., 2007; Оганов P.Г. и др., 2005; Шальнова С.А. и др., 2011].
Большое внимание привлекают исследования сложно соподчиненных
многоуровневых механизмов регуляции АД в условиях развития и становления
ГБ,
а
также
возможность
их
коррекции
на
фоне
медикаментозной
антигипертензивной терапии [Задионченко В.С. и др., 2002; Фомина Г.П. и др.,
2010; Krousel-Wood M et al., 2004]. В клинических и экспериментальных
исследованиях антигипертензивная терапия (АГТ) оценивается по влиянию на
отдельные
гемодинамические,
метаболические,
электрофизиологические
параметры гомеостаза [Атарбаева В.Ш. и др., 2010г.; Попова А.А. и др., 2010;
Пшеницин А.И. и др., 2007], в отношении которых многие препараты доказали
сопоставимую эффективность [Атаева З.Н. и др., 2010; Преображенский Д.В. и
др., 2003; Елисеева Л.H. и соавт., 2005; Кириченко Л.Л., и др., 2006 Компаниец
О.Г., 2010; Подзолков В.И. и др., 2005; Bramos D et al., 2008; Hirsch A et al.,
2008]. При этом общерегуляторные изменения развивающиеся в целостном
организме при становлении ГБ и на фоне лечения остаются мало изученными, а
имеющиеся исследования [Покровский В.М. и др., 2000; Покровский В.М. и др.,
2008] посвящены краткосрочным влияниям (2-3 месяца), либо оценке
обследованных больных, без учета индивидуальных особенностей исходного
состояния регуляторных систем [Покровский В.М. и др., 2012]. Вместе с тем,
известно, что многокомпонентный механизм регуляции АД, индивидуален для
каждого конкретного пациента и зависит от длительности заболевания, уровня
физической тренированности, генетических особенностей, выбранной АГТ и
длительности ее применения.
На современном этапе еще не разработаны персонифицированные критерии
выбора тактики АГТ, начало которой может приводить к «срыву» уже
сложившихся адаптивных реакций, а сроки и стойкость реадаптивных
3
проявлений, возможность возврата «здоровья» при достижении целевых
уровней АД недостаточно изучены. Это доказывает необходимость поиска
новых подходов к определению тяжести и направленности адаптивных реакций
на уровне целостного организма, развивающихся у конкретного больного с ГБ, а
также экспресс диагностики терапевтических эффектов медикаментозных
препаратов, планируемых для назначения у каждого конкретного больного.
Одним из способов объективизации и количественной оценки состояния
регуляторно-адаптивных возможностей организма может стать проба СДС
[Pokrovskii V, 2006; Покровский В.М. и др., 2002], основанная на тесной
функциональной связи центральных механизмов ритмогенеза дыхания и сердца,
возможности произвольного управления многоуровневыми афферентными и
эфферентными структурами ЦНС от момента восприятия сигнала до реализации
сформированной реакции автономной нервной системы, что позволяет
использовать пробу СДС для контроля за эффективностью индивидуальной АГТ.
Цель исследования: на базе оценки особенностей регуляторно-адаптивного
статуса
повысить
эффективность
лечения
гипертонической
болезни
антигипертензивными препаратами с различными механизмами действия (β-АБ
- небиволол, иАПФ - лизиноприл, тиазидоподобный диуретик - индапамид).
Задачи исследования:
1. Оценить особенности клинических, лабораторных и морфометрических
показателей левого желудочка у больных гипертонической болезнью II стадии с
1-2 степенью повышения АД в исходном состоянии и под влиянием 6 месячной
антигипертензивной терапии препаратами с различными механизмами действия
(β-АБ - небиволол, иАПФ - лизиноприл, тиазидоподобный диуретик индапамид).
2. Установить особенности нарушений регуляторно-адаптивного статуса у
больных гипертонической болезнью II стадии с 1-2 степенью повышения АД на
центральном (СДС и ВРС), органном (морфометрические показатели миокарда)
и
периферическом
(система
микроциркуляции)
уровнях
регуляции
кроовобращения.
4
3. Определить особенности восстановления регуляторно-адаптивного статуса в
процессе длительной (6 месяцев) терапии антигипертензивными препаратами с
различными механизмами действия (β-АБ - небиволол, иАПФ - лизиноприл,
тиазидоподобный диуретик - индапамид) у больных гипертонической болезнью
II стадии 1-2 степени повышения АД на центральном, органном и
периферическом уровнях регуляции кровообращения.
4.
Оптимизировать
выбор
препаратов
для
медикаментозной
антигипертензивной терапии гипертонической болезни на основе их влияния на
регуляторно-адаптивный статус.
Положения, выносимые на защиту
1. При одинаковом статусе ГБ (II стадии и 1-2 степени повышения АД) больные
могут быть разделены на 9 групп в соответствие с состоянием их регуляторноадаптивного
статуса
(симпатикотонический,
парасимпатикотонический
и
смешанный вариант вегетативного состояния, каждый из которых может иметь
низкий, умеренный и высокий уровень адаптации).
2.
Комплексный
анализ
показателей
пробы
СДС
и
ВРС
позволяет
прогнозировать направленность изменений регуляторно-адаптивного статуса
пациентов с гипертонической болезнью II стадии при 1-2 степени повышения
АД в ответ на медикаментозную антигипертензивную терапию.
3.
В
процессе
длительной
моно-
или
комбинированной
терапии
гипертонической болезни динамическое исследование СДС и ВРС позволяет
контролировать направленность изменений регуляторно-адаптивного статуса и
своевременно корригировать объем проводимой антигипертензивной терапии.
Научная новизна работы.
1.
Впервые
на
базе
учета
комплекса
показателей,
отражающих
регуляторно-адаптивный статус на центральном, органном, и периферическом
уровнях регуляции сердечно-сосудистой системы у больных гипертонической
болезнью II стадии при 1-2 степени повышения АД, установлено, что при
одинаковом клиническом и гемодинамическом статусе гипертонической
болезни пациенты могут быть разделены на 9 групп в соответствие с
состоянием их вегетативной регуляции и регуляторно-адаптивным статусом.
5
2.
Впервые
дана
комплексная
оценка
влияния
отдельных
антигипертензивных препаратов с разным механизмом действия на параметры
регуляторно-адаптивного статуса и гемодинамического гомеостаза у больных
гипертонической болезнью II стадии при 1-2 степени повышения АД.
3.
Уточнены особенности влияния отдельных антигипертензивных
препаратов с различными механизмами действия (β-АБ - небиволол, иАПФ лизиноприл, тиазидоподобный диуретик - индапамид) на регуляторноадаптивный статус больных гипертонической болезнью II стадии 1-2 степени
повышения АД, зависящие от его исходных значений.
4.
Разработан алгоритм дифференцированного применения изучаемых
антигипертензивных препаратов в соответствие с особенностями их действия на
регуляторно-адаптивный статус у больных гипертонической болезнью II стадии
при 1-2 степени повышения АД.
Практическая значимость работы.
• Установлено, что у больных гипертонической болезнью II стадии коррекция
артериального давления до целевых значений с помощью антигипертензивных
препаратов с разным механизмом действия не отражает их влияния на
общерегуляторный статус.
• Выделено 9 вариантов регуляторно-адаптивного статуса у больных
гипертонической болезнью II стадии.
• Установлено, что при равнозначном снижении АД и влиянии на
морфометрические
препараты
показатели
неодинаково
влияют
левого
на
желудочка,
антигипертензивные
регуляторно-адаптивный
статус
в
зависимости от его исходного состояния и особенностей действия препарата.
• Предложены доступные для широкого клинического применения критерии
назначения и контроля за эффективностью антигипертензивных препаратов.
Так, β-АБ и иАПФ (небиволол и лизиноприл) в монотерапии показаны больным
ГБ II стадии при исходном симпатикотоническом и смешанном вариантах
вегетативного статуса при низком и умеренном уровнях адаптации, индапамид
рекомендован при парасимпатикотоническом варианте;
6
- всем пациентам принимающим монотерапию рационально исследовать СДС и
ВРС 1 раз в 3-6 месяцев для решения вопроса о необходимости коррекции
влияния препарата на вегетативный статус.
- пациентам с высоким уровнем адаптации, а так же при смешанном варианте
вегетативной регуляции показана комбинированная терапия на старте с
контролем СДС и ВРС через 3-6 месяцев.
Внедрение в практику.
Материалы диссертации доложены на III, IV, VIII, X съездах кардиологов
ЮФО (2004, 2005, 2009, 2011гг); I, II, V Национальных конгрессах терапевтов
(2006, 2007, 2010гг); I, II съезде терапевтов Юга России (2009, 2011г); II
международной конференции «Человек и природа. Проблемы экологии Юга
России» (2008г); III международной конференции «Экология и география
материковой линии Европа-Азия на юге России» (2010г); объединенной
научно-практической
конференции
«Кардиоваскулярная
профилактика
и
реабилитация 2011» и «неинфекционные заболевания и здоровье населения
России» (2011г); научно-практической конференции «Актуальные проблемы
здоровьесбережения и медицинской профилактики» (2012г).
Результаты
исследования
внедрены
в
работу
кардиологического
отделения МБУЗ №1 и кардиологического центра поликлиники СКАЛ ГБУЗ
«ККБ № 2» и преподавание вопросов кардиологии на кафедрах факультетской
терапии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава
России.
Публикации и апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 7 в
журналах рекомендуемых ВАК.
Личный вклад автора в исследование.
Диссертантом проведено анкетирование, сбор жалоб и анамнеза,
физикальное обследование всех включенных в работу пациентов, исследование
системы
микроциркуляции,
ВРС
и
пробы
СДС,
проанализированы
лабораторные и дополнительные инструментальные исследования, результаты
динамического
наблюдения
на
фоне
медикаментозной
терапии.
7
Проанализированы результаты статистической обработки полученных данных.
Подготовлены материалы к публикации, оформлена диссертационная работа.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, состоит из
введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка
литературы, иллюстрирована 33 таблицами и 6 рисунками. Список литературы
включает 346 источников, из них 231 российских и 115 иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Обследовано 465 больных (230 мужчин,
235 женщин) в возрасте 58,6±6,4 лет, с установленным на поликлиническом
этапе диагнозом: Гипертоническая болезнь 1-2 степени II стадии (по
классификации ВОЗ/МОАГ в модификации ВНОК 2010г). Исключались
пациенты с болезнями, влияющими на общерегуляторные и сосудистые
показатели.
Параметры
центральной
гемодинамики
регистрировали
на
ультразвуковом сканере Vingmed System - 5 с датчиками 2,5 и 3,5 МГц, систему
микроциркуляции исследовали методом лазерной допплеровской флоуметрии на
аппарате ЛАКК-01 НПП «ЛАЗМА», Россия, ЭКГ, показатели сердечнодыхательного синхронизма и вариабельности сердечного ритма (система
разработана коллективом сотрудников под руководством В.М. Покровского патент № 86860 от 20.09.2009 г.), уровень β-адренорецепции клеточных
мембран оценивали биохимически с использованием набора «-АРМ» ООО
«Агат-Мед», Москва. Контрольная группа - 56 (32 мужчин, 24 женщин)
практически здоровых лиц, аналогичного возраста (52,3±4,2).
Все
пациенты,
удовлетворявшие
критериям
включения
были
распределены в группы, получавших один из препаратов (лизиноприл,
небиволол, индапамид - соответственно группы 1,2,3) или комбинацию
лизиноприла с индапамидом (группа 4), обследования повторяли через 1, 3 и 6
месяцев. В течение 2 недель предшествующих началу исследования пациенты
не принимали АГП.
Статистический анализ полученных данных выполняли на персональном
компьютере с использованием пакета программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc., USA).
8
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Больные, включенные в исследование имели традиционные факторы
риска и предъявляли неспецифические жалобы, 14,2% обследованных жалоб не
имели, а 12% здоровых предъявляли жалобы вегетативного характера.
Показатели лабораторных исследований не имели гендерных различий, но в
группе ожирения метаболические нарушения встречались достоверно чаще.
Суточные колебания САД и ДАД у мужчин и женщин достоверно не
различались,
что
объясняется
критериями
отбора,
а
установленные
морфометрические гендерные различия можно объяснить антропометрическими
особенностями (меньший рост женщин) с меньшими значениями площади
поверхности тела у женщин (1,73±0,02 м2 и 1,91±0,03 м2 у женщин с нормальной
и повышенной массой тела, соответственно, против 2,03±0,02 м2 и 2,13±0,03 м2 у мужчин). При этом различие в значениях основных показателей морфометрии
левого желудочка между больными с ожирением и без него были более
выраженными у женщин.
Оценивая периферический уровень регуляции кровотока методом ЛДФ
[Маколкин В.И. и соавторы, 1999] мы выделили 3 типа состояния МЦ:
нормоциркуляторный (НЦТ), спастический (СПТ), стазический (СтЗТ). В
сравнении со здоровыми у больных ГБ II стадии уменьшалось количество
пациентов с НЦТ и увеличивалась частота патологических типов (СПТ и СтЗТ),
что было более выражено при ожирении (таблица 1). Одновременно с
увеличением частоты патологических типов МЦР у больных ГБ увеличивались
значения
β-адренореактивности
клеточных
мембран
эритроцитов,
свидетельствующих об усилении у них симпатической активности ВНС с более
яркими проявлениями у больных с ожирением.
Анализ АЧП системы МЦ (таблица 2) показал, что у мужчин в сравнении
с женщинами более выражены ограничения колебательных процессов на
периферии с усилением нейрогенного тонуса и активности эндотелиальных
показателей, указанные закономерности характерны для НЦТ и СПТ.
9
При СтЗТ МЦР более выраженные нарушения определены у женщин.
Таблица 1
Частота и спектр микроциркуляторных типов у здоровых и больных
артериальной гипертензией с учетом массы тела
здоровые
Тип МЦР
Больные артериальной гипертензией
ИМТ< 25 кг/м2
ИМТ > 30 кг/м2
Мужчины Женщины Мужчины Женщины Мужчины Женщины
n = 32
n = 24
n = 118
n = 119
n = 112
n = 116
22,8±2,4 23,6±2,3
23,8±1,9
24,0±1,5 32,74±2,2* 33,9±2,0*
75,0 (24) 75,0 (18)
42,4 (50)
53,8 (64)
35,7 (40)
37,1 (43)
15,6 (5)
16,6 (4)
39,0 (46)
29,4 (35)
33,9 (38)
35,3 (41)
8,6 (3)
8,4 (2)
18,6 (22)
16,8 (20)
30,4 (34) 27,6 (32)
ИМТ кг/м2
НЦТ % (n )
Спастич. % (n)
Стазиче. % (n)
8,8±2,3
7,6±2,4
42,8±1,9* 36,6±1,5*# 64,3±4,3* 58,9±2,1*#
Бета-АРМусл.ед
Примечание:значком * отмечены достоверные отличия в сравнении со здоровыми,
значком # - между мужчинами и женщинами внутри групп
Гендерные различия сохранялись и на фоне возмущающих воздействий
(окклюзионная, постуральная, нитроглицериновая пробы), но при СтЗТ
признаки вазоспазма у женщин были более выраженными. Однако при
ожирении
активности
женщины
имеют
микрососудов,
более
чем
благоприятный
мужчины.
профиль
Установлена
миогенной
положительная
корреляционная связь средней силы между диастолической дисфункцией и
СтЗТ МЦР (r = 0,51, р< 0,01), наличием ГЛЖ и СтЗТ (r = 0,68, р < 0,01) и СПТ (r
= 0,46, < 0,05) МЦР.
Полученные
данные
могут
объяснить
неоднозначное
течение
атеросклеротических процессов у мужчин и женщин [Затейщиков Д.А. и др.
2000; Попова А.А. и др., 2010] и предполагают возможность неодинакового
ответа на АГТ у больных ГБ в зависимости от половой принадлежности,
наличия ожирения, исходного состояния МЦР.
На органном уровне выявлены описанные ранее изменения [Грачев А.В. и
др.,
2000]
типичные
для
ГБ
и
выражающиеся
в
ГЛЖ,
нарушении
диастолической функции с более низкими значениями иММЛЖ у женщин.
При
комплексном
анализе
показателей
ВСР
и
пробы
СДС
у
обследованных больных ГБ II стадии получены данные, соответствующие
предшествующим исследованиям [Компаниец О.Г., 2007, 2010; Покровский
10
Таблица 2
Гендерные особенности изменения основных показателей микроциркуляции у больных гипертонической болезнью с нормальной
массой тела и ожирением
Здоровые
Показатели
ПМ, перф.ед
СКО, перф.ед
НТ, усл.ед
Aα/3σ (ЭА)
МА, усл.ед
ИВР, %
ИЭМ, усл.ед
ИМТ кг/м2
М (n = 35)
Ж (n = 33)
4,5±0,8
0,730,43
0,660,13
62,86,6
24,41,7
28,20,06
1,10±0,09
23,6±2,3
4,0±0,7
0,86±0,50
0,72±0,16
58,66,6
22,6±0,9
40,1±2,6
1,20±0,1
22,8±2,4
р1
> 0,05
>0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
< 0,01
> 0,05
ИМТ < 25 кг/м2
М (n = 98) Ж (n = 99)
3,8±0,8
3,7±0,6
0,23±0,05
0,3±0,02
0,18±0,01
0,43±0,02
75,5±8,6
74,4±9,2
31,6±0,6
18,9±0,9
12,5±0,9
24,2±1,0
3,00±0,03
2,60±0,06
23,8±1,9
24,0±1,5
р2
<0,05
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
Больные АГ
ИМТ > 30 кг/м2
р3
М (n = 93)
Ж (n = 96)
<0,05
4,1±0,5
5,1±0,3
< 0,001
0,22±0,02
0,27±0,03
< 0,001
56,6± 4,6
59,6±5,6
< 0,001
75,1±8,8
84,6±9,4
< 0,001
4,1±0,5
11,1±1,0
< 0,001
34,1±1,6
37,5±1,8
< 0,001
3,9±0,1
3,0±0,1
33,8±4,3
33,9±2,1
р4
р5
< 0,05
< 0,01
< 0,001
> 0,05
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,001
< 0,01
< 0,001
< 0,01
< 0,001
< 0,001
< 0,001
Примечание: р1 сравнение здоровых мужчин и женщин, р2 сравнение мужчин здоровых и с АГ, р3 - сравнение женщин здоровых и с ГБ; р4 сравнение мужчин с АГ при ожирении и без него, р5 сравнение женщин с АГ при ожирении и без него; ПМ - показатель микроциркуляции; СКО - среднее квадратическое отклонение ПМ; CV - коэффициент вариации; Аа, ALF, AНF, - амплитуды очень медленных,
медленных и быстрых волн колебаний кровотока, МА - показатель миогенной активности вазомоторов, НТ - нейрогенный тонус стенки микрососудов, ИЭМ - индекс эффективности микроциркуляции, ИВР
(AHF/ALF х 100%) - индекс вегетативной регуляции, β-АРМ - β-адренореактивность клеточных мембран эритроцитов
Таблица 3
Частота выявления типов вегетативной регуляции (по данным ВСР) у больных гипертонической болезнью II стадии
Женщины n = 96
13 (37,14%)
11 (31,43%
11 (31,43%)
7 (16,7%)
25 (59,5%)
10 (23,8%)
8 (42,1%)
6 (31,6%)
526,3%)
19 *
42 *
35 *
(19,8%) (43,75%) (36,45%)
ИМТ > 30 кг/м2
Мужчины n = 93
9 (31,0%)
13 (44,8%)
7 (24,1%
15 (28,3%)
25 (47,2%)
13 (24,5%)
5 (29,4%)
9 (53,0%)
3 17,6%)
17,0*
53 *
29 *
(13,98%) (53,56%) (29,3%)
(13,98%) (32,26%) (35,76)
39 *
50 *
30 *
29 *
Парасимпатикотония
41 *
Смешанный
18 *
Симпатикотония
В
У
Н
В
У
Н
В
У
Н
ИМТ < 25 кг/м2
Мужчины n = 98
Женщины n = 99
8 (20,5%)
13 (26%)
16 (41,0%
20 (40%)
15 (38,5%)
17 (34%
10 (24,4%)
8 (26,7%
18 (43,9%)
13 (43,3%)
13 (31,7%)
9 (30,0%)
5 (27,8%
8 (27,6%)
7 (38,9%)
14 (48,3%
6 (33,3%)
7 (24,1%)
(18,4%) (41,8%) (39,8%)
Вариант
вегеторегул
Примечание: В - высокий уровень адаптации; У - умеренный уровень адаптации; Н - низкий уровень адаптации; значком * отмечена частота встречаемости варианта вегетативной регуляции в каждой конкретной
группе.
11
Таблица 4
Показатели пробы СДС и вариабельности ритма сердца в зависимости от уровня адаптации и вегетативного статуса
Низкий
умеренный
средний
высокий
Уровень адаптации
ПараСТ (70)
СТ(46)
ПараСТ(70)
СТ(70)
ПараСТ(35)
СТ(23)
ПараСТ(46)
СТ(58)
Показатели (n)
RRNN мс
832,4±31,2
809,3±29,7
846,9±25,9
836,2±29,8
827,0±36,7 874,8±38,3 820,3±37,6 477,3±24,6
SDNN мс
35,6±2,1
39,3±2,6
37,6±2,5
29,2±1,6
29,5±1,6
37,8±2,0
58,5±2,5
24,5±0,9
TP мс2
1230,0±28,8 2197,8±35,6 1525,3±34,7 1198,0±29,7 856,0±26,9 1431,0±52,1 3441,3±26,4 845,3±31,7
LF/HF
0,41±0,01
2,8±0,1
0,52±0,03
1,9±0,6
0,64±0,02
3,5±0,2
0,62±0,03
3,3±0,4
ИЦ
1,3±0,02
26,8±2,0
10,0±0,5
7,7±0,5
2,13±0,3
9,4±0,2
1,3±0,06
9,8±0,6
%VLF
35,0±1,6
71,0±3,2
48,1±2,1
55,4±3,2
39,5±1,9
53,0±2,8
25,5±0,9
54,8±3,2
%LF
18,2±0,8
21,3±0,7
16,6±0,5
27,4±1,0
23,5±1,4
33,5±1,7
27,0±0,6
33,7±2,2
%HF
46,4±2,6
8,0±0,03
35,1±2,4
17,5±0,9
37,0±1,7
13,8±0,8
47,3±3,1
11,4±0,7
ШД
4,0±0,01
1,0±0,02
7,6±0,3
8,3±0,6
7,5±0,4
9,3±0,2
11,3±0,8
14,9±0,8
ДРСДСмин
35,0±2,4
15,5±0,7
22,3±0,8
29,4±1,0
13,0±0,6
15,5±0,8
13,5±0,6
12,5±0,9
ИРАС
11,7±0,6
7,3±0,3
34,3±1,1
26,2±0,8
57,3±2,6
58,0±3,8
83,7±5,6
119,2±13,4
ПараСТ парасимпатикотония, СТ - симпатикотония
Таблица 5.
Влияние антигипертензивной терапии на показатели СДС и вариабельность сердечного ритма у больных гипертонической болезнью
Лизиноприл
Индапамид
Небиволол
Лизиноприл +
Индапамид
Показатели
Исходно
6 мес
Исходно
6 мес
Исходно
6 мес
Исходно
6 мес
RRNN, мс
826,7±18,4 900,2±21,3 843,7±17,2
793±16,1 833,8±19,6 910,7±18,3
833,8±19,6 910,7±18,3
SDNN, мс
34,9±3,6
43,2±3,1
34,8±2,6
35,3±2,9
32,4±3,0
45,2±1,8
34,8±3,2
50,1±13,2
2
TP, мс
3103,4±48,0 2746,3±32,2 1743,5±35,2 2326±36,4 1743,5±19,8 2618,8±29,6* 1743,5±19,8 2618,8±29,6
LF/HF (ИВР)
1,97±0,1
0,98±0,01*
2,7±0,05
2,3±0,05*
1,8±0,5
0,93±0,05*
1,9±0,04
0,98±0,04*
%VLF
61,1±3,5
26,5±2,1*
47,3±2,4
53,8±4,6
47,3±3,3
29,2±1,9*
47,3±3,3
29,2±1,9*
%LF
28,2±2,5
36,8±3,8
34,4±2,1
32,1±2,2
34,4±2,8
34,2±2,1
34,4±2,8
34,2±2,1
%HF
32,2±2,7
36,8±3,5
18,4±0,6
14,1±0,8*
18,4±1,0
36,6±1,9*
18,4±1,0
36,6±1,9*
ИЦ
4,2±0,03
1,9±0,01*
4,4±0,02
6,1±0,4*
4,4±0,04
1,7±0,04*
4,4±0,04
1,7±0,04*
Длит.РСДС-мин ч
22,5±1,3
21,4±1,1
19,5±0,9
21,1±1,5*
18,6±0,7
22,1±1,6*
24,6±0,9
18,6±0,9
Шир диапазона
8,6±0,1
10,1±2,2*
7,1±0,03
11,1±0,9*
6,9±0,08
7,1±0,5*
6,5±0,4
7,1±0,7
ИРАС
36,4±0,6
47,4±3,4*
36,4±1,4
52,1±2,6*
37,1±1,6
32,1±2,1*
26,4±0,9
38,2±2,1*
Примечание: Значком * отмечены значения р <0,01; < 0,001. ИЦ = VLF + LF / HF; ИРАС - индекс регуляторног-адаптивного статуса
12
В.М., 2010], проявляющиеся в снижении ШД, уменьшении значений ИРАС и
наличии определенных гендерных отличий в цифровых значениях изучаемых
показателей. Однако более углубленный анализ показателей пробы СДС
позволил установить значительные индивидуальные колебания ШД (от 1 до
14,9) и ИРАС (от 6,4 до 160,0%), а также различия в значениях общей мощности
колебаний ритма от 247 мс до7342 мс, ИВР от 0,41 до 8,9. В зависимости от
преобладающего варианта вегетативной регуляции и величины ИРАС нами
сформировано
9
групп:
с
перобладанием
парасимпатикотонического,
симпатикотонического и смешанного вариантов вегетативного тонуса и в
каждой группе выделены пациенты с высоким, умеренным и низким уровнем
адаптации (таблица 3). Установлена прямая положительная зависимость
средней
силы
между
преобладанием
симпатикотонического
тонуса
вегетативной нервной системы и спастическим типом МЦР (r = 0,68, р < 0,01
для мужчин с ИМТ < 25 кг/м2 и r = 0,53, р< 0,05 для женщин; при ожирении эти
зависимости составили соответственно r = 0,76 р = 0,01 и r = 0,61 при р = 0,01).
Между
симпатикотоническим
вариантом
ВНС
и
значениями
β-
адренореактивности определена прямая сильная связь с r = 0,73 (р < 0,01) для
мужчин и r = 0,62 (р < 0,05) для женщин при нормальной массе тела и r = 0,76
для мужчин и r = 0,70 для женщин при ожирении (р < 0,01). Между смешанным
вариантом вегетативной регуляции и нормоциркуляторным типом прямая
корреляционная связь выражалась значениями r = 0,65 у мужчин и 0,60 у
женщин. Стазический тип МЦР показал средней силы зависимость с
ваготоническим вариантом ВРС (r = 0,52 для мужчин и 0,46 - для женщин).
На современном этапе развития кардиологии при выборе АГТ препарата
основываются на рекомендациях научных обществ, стандартах лечения,
принятых официально [Диагностика и лечение артериальной гипертензии,
РМОАГ/ВНОК, 2010]. При этом, в качестве препаратов первого ряда признаны
5 групп антигипертензивных средств, которые по результатам многоцентровых
исследований имеют сопоставимую эффективность в отношении снижения АД,
коррекции морфометрических показателей сердечной мышцы, органопротекции
[Беленков Ю.Н. и др., 2007; Жмаренецкая Е.В., 2007; Иваненко В.В. и др., 2003;
13
Оганов Р.Г. и др., 2007; Покровский В.М. и др. 2000; Фомина Г.П. и др. 2010], а
неадекватно контролируемая ГБ приводит к ускорению сердечно-сосудистых,
почечных и метаболических осложнений, нарушению когнитивных свойств,
увеличению риска смерти [Недогода С.В. и др., 2010; Mancia G. et al 2009].
Результаты наших наблюдений подтвердили гипотензивный эффект всех
исследованных препаратов (небиволол, лизиноприл, индапамид) с более
выраженным влиянием лизиноприла с индапамидом в нефиксированной
комбинации. При оценке жалоб и качества жизни в сравнении с исходными,
определена положительная динамика со снижением частоты общей слабости,
тревожно депрессивных состояний, реактивной тревожности. Сохранившиеся
жалобы, имели менее выраженные проявления. Вместе с тем, многие пациенты
не отмечали значительных изменений в самочувствии, так как и до лечения не
связывали имеющиеся симптомы с повышением АД, или не ощущали его
изменения. Поэтому динамика клинического состояния не может быть
мотивацией для приверженности к АГТ. Анализ морфометрических параметров
подтвердил результаты предшествующих работ [Преображенский Д.В. и др.,
2000; Akel A. et al, 2000; Bregagnollo E.A. et al., 2005; Opie L.H., 1999].
Сократимость миокарда до и на фоне лечения оставалась в пределах
нормальных значений, не претерпевая существенных изменений, т.к. в
исследование включались пациенты без систолической дисфункции.
Сдвиги на уровне системы МЦ отличались динамическими изменениями,
стабилизирующимися только к 3-му месяцу с определенной зависимостью от
исходного состояния МЦР. В большей степени положительные изменения
касались активных показателей регуляции периферического кровотока с
однонаправленными сдвигами под влиянием небивалола и лизиноприла.
Длительная монотерапия небивололом, лизиноприлом или индапамидом
показала нарастание частоты выявления НЦТ и СПТ МЦР c достоверным
уменьшением частоты СтЗТ. Более выраженные положительные сдвиги
определены при комбинированной терапии индапамидом и лизиноприлом, но
показатели здоровых лиц не были достигнуты ни в одном случае. Индапамид
оказывал более выраженное положительное влиянием у больных ГБ с
ожирением, небиволол и лизиноприл - у пациентов с нормальной массой тела.
14
Сдвиги на уровне МЦ во многом зависели от исходного состояния МЦР,
массы тела, длительности терапии, выбранного препарата, что не позволяет
использовать исследование МЦР для оценки общерегуляторных механизмов.
Показатель β-адренореактивности мембран эритроцитов изменялся к 6
месяцу наблюдения достоверно, но в группе принимающих индапамид
отмечалось нарастание его значений, более выраженное при нормальной МТ,
тогда как на фоне лечения небивололом, лизиноприлом или его комбинацией с
индапамидом β-АРМ снижался. Объяснение этому феномену было найдено при
анализе динамических изменений СДС и ВРС на фоне терапии.
В целом по группе определено урежение ритма на фоне небиволола и
лизиноприла
и
его
ускорение
при
приеме
индапамида,
отмечены
положительные общерегуляторные сдвиги, выраженность которых была
незначительной.
Углубленный
индивидуализированный
анализ
выявил
разнородное исходное состояние пациентов. Учитывая предшествующие
исследования [Баевский Р.М. и соавт. 1984; Ибатов А.Д. и др. 2006; Михайлов
В.М., 2002] и предложенную В.М. Покровским [Покровский В.М., 2010] оценку
ИРАС с его градацией, нами предложен анализ показателей СДС и ВРС с
учетом преобладающего исходного варианта вегетативной регуляции и уровня
адаптации.
Установлено,
что
при
однозначном
антигипертензивном
эффекте
небиволол и лизиноприл оказывают более выраженный положительный эффект
у пациентов с симпатикотоническим вариантом, при котором возрастает ИРАС,
нормализуется ИВР, увеличивается SDNN и уменьшается удельный вес очень
низкочастотных колебаний (таблица 5). Указанные данные свидетельствуют о
нарастании адаптивных реакций и улучшении общерегуляторного статуса. В то
же время у пациентов с исходным парасимпатикотоническим состоянием
ухудшаются регуляторно-адаптивные реакции, снижается ИРАС, сохраняется
парасимпатикотония, преобладание низкочастотных колебаний, уменьшаются
значения ШД, нарастает время развития СДС на минимальной границе. Эти
данные объясняют незначительные изменения в целом по группе больных ГБ,
результирующие
числовые
значения
которых
зависят от
соотношения
пациентов с различными вариантами вегетативного статуса.
15
В группе больных ГБ, получающих индапамид, положительные сдвиги
выявлены при исходном парасимпатикотоническом варианте, при сохранении
или нарастании исходной симпатикотонии.
Следовательно, наши исследования позволили установить, что при
сопоставимом антигипертензивном эффекте, направленность и выраженность
изменений ВРС и СДС у пациентов с ГБ II стадии под влиянием монотерапии
небивололом, лизиноприлом или индапамидом зависит от исходного варианта
вегетативного обеспечения и уровня адаптации к заболеванию. При смешанном
варианте регуляции и после коррекции исходных крайних типов более
рациональным с точки зрения сохранения нейтральности во влиянии на
вегетативное
обеспечение
регуляции
сердечного
ритма
является
комбинированная терапия индапамидом и лизиноприлом с коррекцией дозы как
одного, так и другого препарата под контролем динамических исследований
СДС и ВРС.
Значимо, что комбинированная терапия фиксированными дозами так же
не может считаться полностью удовлетворяющей современным требованиям,
так как на фоне длительной терапии скорость и выраженность изменений
показателей, характеризующих адаптационно-регуляторные реакции имеет
индивидуальный характер.
ВЫВОДЫ
1. Пациенты с одинаковым клиническим статусом гипертонической болезни (II
стадия 1-2 степень повышения АД) различаются по типу адаптационно регуляторного статуса и могут быть разделены на 3 группы по преобладающему
механизму регуляции, каждая из которых имеет 3 подгруппы по исходным
значениям индекса регуляторно-адаптивного статуса.
2. Реакция регуляторно-адаптивных механизмов на медикаментозную АГТ
препаратами с разным механизмом действия (кардиоселективным β-АБ небивололом,
иАПФ
-
лизиноприлом,
тиазидоподобным
диуретиком
-
индапамидом) зависит от исходного уровня регуляторно-адаптивного статуса,
определяемого пробой СДС и вариантом вегетативного статуса.
3. Наиболее адекватные изменения регуляторно-адаптивного статуса на фоне
терапии небивалолом и лизиноприлом отмечаются у больных II стадией ГБ в
16
случае исходного симпатикотонического типа регуляции, а скорость изменения
зависит от уровня адаптации. Для больных с исходным парасимпатическим
уровнем регуляции применение небиволола ухудшает регуляторно-адаптивный
статус.
4. У пациентов с исходным парасимпатическим типом вегетативной регуляции
наиболее рационально, с позиций коррекции регуляторно-адаптивного статуса
применение индапамида.
5.
Комбинированная
терапия
сопровождается
наиболее
выраженными
положительными сдвигами как при симпатикотоническом варианте, так и
парасимпатикотоническом.
6. Длительная моно и комбинированная АГТ приводит к преобладанию
симпатикотонического, либо парасимпатикотонического варианта вегетативной
регуляциии, что требует динамического контроля за показателями СДС и ВРС с
целью коррекции терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
• Учитывая, что у больных ГБ II стадии коррекция АД до целевых значений с
помощью АГП с разным механизмом действия не отражает их влияния на
общерегуляторный
статус,
всем
пациентам
наряду
с
традиционными
исследованиями для выбора АГП первого ряда целесообразно исследовать
регуляторно-адаптивный статус.
• Выбор АГП для монотерапии ГБ II стадии 1-2 степени повышения АД кроме
известных критериев, отмеченных в рекомендациях по лечению и диагностике
АГ, может основываться на следующем:
- β-АБ и иАПФ (небиволол и лизиноприл) в монотерапии показаны больным ГБ
II стадии при исходном симпатикотоническом и смешанном вариантах
вегетативного статуса при низком и умеренном уровне адаптации. Индапамид при парасимпатикотоническом варианте.
- всем пациентам, принимающим монотерапию рационально исследовать
показатели пробы СДС и ВРС с периодичностью 3-6 месяцев для решения
вопроса о необходимости коррекции влияния препарата на вегетативный статус.
- пациентам с высоким уровнем адаптации, а так же при смешанном варианте
вегетативной регуляции показана комбинированная терапия на старте с
17
контролем регуляторно-адаптивного статуса и вариабельности ритма сердца
через 3-6 месяцев и возможным дополнительным назначением монотерапии.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:
1. Елисеева, Л.Н. Микрососудистые эффекты ретардной формы индапамида /
Л.Н. Елисеева, З.А. Басте, А.Ю. Бледнова, А.А. Сирунянц, М.И. Бочарникова //
III съезд кардиологов ЮФО: сб. тез. - Ростов-на-Дону, 2004. - С. 125-127.
2. * Елисеева, Л.Н. Опыт клинического применения ретардной формы
индапамида в лечении гипертонической болезни / Л.Н. Елисеева, М.И.
Бочарникова, З.А. Басте, З.А. Авакимян, Л.В. Савенко // Кубанский научный
медицинский вестник - 2004. - № 1 (68).- С.22-25.
3. Карчин, О.В. Активность плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции
у больных гипертонической болезнью / О.В. Карчин, Л.Н. Елисеева, З.А Басте.,
М.И Бочарникова, М.Ш. Хуако // I Национальный конгресс терапевтов: сб. тез. М., 2006. - С. 87-88.
4. Бледнова, А.Ю. Коррелятивные взаимоотношения некоторых показателей
эндотелиальной
дисфункции
у
больных
гипертонической
болезнью
/
А.Ю.Бледнова, Л.Н.Елисеева, С.П.Оранский, М.И.Бочарникова, О.В.Карчин // II
Национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по
охране здоровья нации»: сб. мат. - М., 2007. - С.32-33.
5. Елисеева, Л.Н. Детерминирующая роль микрососудистого статуса в
эффективности антигипертензивной терапии / Л.Н. Елисеева, А.Ю. Бледнова,
Т.Б. Сергеева, М.И. Бочарникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.
Всероссийская конференция с международным участием «Кардиоваскулярная
профилактика и реабилитация 2008»: сб. мат. - 2008. - С 5.
6. Бледнова, А.Ю. Гендерные особенности микроциркуляторных нарушений у
больных гипертонической болезнью с ожирением / А.Ю. Бледнова, А.С.
Адамчик, О.В. Карчин, М.И. Бочарникова // II международная конференция
«Человек и природа. Проблемы экологии Юга России»: сб. докладов. - Тамань,
2008. - С. 100-103.
7. Бледнова, А.Ю. Детерминирующая роль микроциркуляторного статуса в
выборе антигипертензивной терапии / А.Ю. Бледнова, Л.Н. Елисеева, М.И.
18
Бочарникова, Аль-Кухали Насер Али Салех // VIII съезд кардиологов ЮФО
«Совершенствование оказания медицинской помощи больным с сердечнососудистыми заболеваниями - новые походы и перспективы»: сб. мат. - Ростовна-Дону, 2009. - С. 30-31.
8. Бледнова, А.Ю. Метаморфозы гендерных проявлений поражения сердечнососудистой системы при метаболическом синдроме / А.Ю. Бледнова, А.А.
Сирунянц, Н.А. Самородская, М.И. Бочарникова, Аль-Кухали Насер Али Салех
// VIII съезд кардиологов ЮФО «Совершенствование оказания медицинской
помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями - новые походы и
перспективы»: сб. мат. - Ростов-на-Дону, 2009. - С. 34-35.
9. * Елисеева, Л.Н. Особенности выявления неалкогольной жировой болезни
печени в клинической практике / Л.Н. Елисеева, Т.М. Будашова, М.И.
Бочарникова, Т.Ю. Долганова // Российские медицинские вести - 2009. - Т. XIV,
№1. - С. 31-37.
10. * Елисеева, Л.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и маркеры
сердечно-сосудистой патологии / Л.Н. Елисеева, А.Ю. Бледнова, Н.А.
Самородская, М.И. Бочарникова // Российские медицинские вести - 2010. - Т.
XV. - С. 47-54
11. Елисеева, Л.Н. Влияние терапии небивалолом на регуляторно-адаптивный
статус у пациентов со II стадией гипертонической болезни / Л.Н. Елисеева, Н.А.
Самородская., М.И. Бочарникова // III международная конференция «Экология
и география материковой линии Европа-Азия на юге России»: сб. док. - 2010. С.59-60.
12. Бледнова, А.Ю. Оценка эффективности небиволола с учетом регуляторноадаптивного статуса больных гипертонической болезнью / А.Ю. Бледнова, М.И.
Бочарникова, Н.А. Самородская // V Национальный конгресс терапевтов: сб.
мат. - М., 2010. - С 33-34.
13. * Самородская, Н.А. Особенности влияния небивалола на регуляторноадаптивный статус у пациентов с гипертонической болезнью II стадии /
Н.А.Самородская, В.М.Покровский, М.И.Бочарникова // Кубанский научный
медицинский вестник - 2010. - № 8 (122). -С. 167-171.
19
14. Бледнова, А.Ю. Вариабельность ритма сердца как показатель резистентности
адаптивных реакций при антигипертензивной терапии / А.Ю. Бледнова, Л.Н.
Елисеева, М.И. Бочарникова, Н.А. Самородская, А.С. Адамчик, Аль-Кухали Нассер
Али Саллех // Объединенная научно-практическая конференции «Кардиоваскулярная
профилактика и реабилитация 2011» и «неинфекционные заболевания и здоровье
населения России». Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и
профилактика» - 2011. -№ 10(4). - С. 5-6.
15. Елисеева, Л.Н. Гендерные особенности изменений периферического
кровотока у больных гипертонической болезнью / Л.Н. Елисеева, А.Ю.
Бледнова, М.И. Бочарникова, А.С. Адамчик, Аль-Кухали Нассер Али Саллех //
X съезд кардиологов и кардиохирургов ЮФО: сб. тез. - Краснодар. - 2011.-С.7679.
16. Елисеева, Л.Н. Гендерные особенности течения и терапии гипертонической
болезни / Л.Н.Елисеева, М.И. Бочарникова, А.Ю. Бледнова, Н.А. Самородская //
II съезд терапевтов Юга России - Ростов-на-Дону. - 2011. - С. 63-64.
17. * Елисеева Л.Н., Гендерные аспекты нарушений переферического кровотока
у больных гипертонической болезнью / Л.Н. Елисеева, А.Ю. Бледнова, Н.А.
Самородская, М.И. Бочарникова, Аль-Кухали Нассер Али Саллех // Проблемы
женского здоровья - 2011. -Т.6, №3. - С. 37-43.
18.
*
Самородская,
Н.А.
Оценка
влияния
представителей
отдельных
фармакологических групп антигипертензивных средств на регуляторноадаптивный статус у больных гипертонической болезнью II стадии / Н.А.
Самородская, М.И. Бочарникова, Л.Н. Елисеева // Кубанский научный
медицинский вестник - 2011. - № 5. - С. 140-144.
19.
*
Елисеева,
Л.Н.
Некоторые
особенности
нарушения
системы
микроциркуляции у больных гипертонической болезнью при ожирении / Л.Н.
Елисеева, М.И. Бочарникова, А.С. Адамчик, Н.А. Самородская, Аль-Кухали
Нассер Али Саллех // Кубанский научный медицинский вестник - 2012. - № 1
(130). - С.41-45.
20. Бочарникова, М.И. Влияние монотерапии лизиноприлом на показатели
микроциркуляции
у
пациентов
с
гипертонической
болезнью
/
М.И.
Бочарникова, Л.Н. Елисеева, Н.А. Самородская, Н.Ю. Тихомирова //
20
Республиканская
научно-практическая
конференция
с
международным
участием «Микроциркуляция в кардиологии и клинике внутренних болезней» 2012. Сб. мат. - С. 34-36.
* - опубликовано в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендуемых ВАК РФ для
опубликования материалов докторских и кандидатских диссертаций.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГП
АГТ
АД
АЧП
β-АБ
ВНС
ВРС
ГБ
ГЛЖ
иАПФ
МЦ
МЦР
НЦТ
РАС
САД
СДС
СПТ
СтЗТ
ИРАС
ШД
антигипертензивные препараты
антигипертензивная терапия
артериальное давление
амплитудно-частотный показатель
β-адреноблокатор
вегетативная нервная система
вариабельность ритма сердца
гипертоническая болезнь
гипертрофия левого желудочка
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
микроциркуляция
микроциркуляторное русло
нормоциркуляторный тип
регуляторно-адаптивный статус
систолическое артериальное давление
сердечно-дыхательный синхронизм
спастический тип
стазический тип
индекс регуляторно-адаптивного статуса
ширина диапазона
Выходные данные типографии
21