011310 Область, к которой относится изобретение

011310
Область, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к применению однократной дозы ингибиторов ароматазы (ИА) для
индукции и усиления овуляции у особей женского пола с ановуляторным бесплодием или бесплодием
невыясненной этиологии. Также описано применение ИА вместе с фолликулостимулирующим гормоном
(ФСГ) для улучшения ответа на контролируемую овариальную (яичнековую) гиперстимуляцию. Также
раскрыты фармацевтические составы, содержащие ингибиторы ароматазы, и способы введения их особям женского пола.
Предпосылки к созданию изобретения
У женщин с WHO ановуляторным бесплодием типа II, таким как синдром, обусловленный поликистозом яичников (PCOS), терапией выбора для индукции овуляции является антиэстрогенная терапия.
Лекарственное средство, используемое чаще всего, представляет собой кломифен цитрат (CC) (clomiphene citrate). Однако у 20-25% женщин под действием CC овуляция не происходит. Кроме того, клинические данные показывают несоответствие между овуляцией и коэффициентом зачатия во время лечения
CC1, и выше ожидаемого процент выкидышей в циклах зачатия2. Эти наблюдения объяснялись антиэстрогенным механизмом действия CC, приводящим, в результате, к продолжительному истощению рецепторов эстрогена. Таким образом, CC может оказывать отрицательное воздействие на качество и количество цервикальной слизи3, на развитие эндометрия4, и на другие, до сих пор не установленные факторы
фертильности, поскольку CC накапливается в организме, как результат его длительного периода полувыведения5.
При недостаточности CC, были использованы препараты гонадотропина, как например менопаузный гонадотропин человека (hMG) или очищенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), в качестве терапии второго плана для индукции овуляции. У женщин с синдромом, обусловленным поликистозом яичников, вследствие высокой чувствительности яичников к стимуляции гонадотропином, лечение
hMG или чистым ФСГ трудно контролировать и обычно индуцирует множественные фолликулы. Результатом является высокая частота многоплодных беременностей и повышенный риск синдрома озариальной гиперстимуляции (OHSS)6. Следовательно, простое пероральное лечение, которое могло быть
использовано без риска гиперстимуляции и с минимальным мониторингом, является терапией первого
плана.
Кроме того, хотя было установлено, что коэффициент беременности у женщин, принимающих CC,
меньше ожидаемого на основании коэффициента овуляции, CC терапия широко применяется у женщин с
бесплодием невыясненной этиологии, часто без ультразвукового мониторинга, для того, чтобы индуцировать развитие множественных фолликулов7. Применение CC у этих женщин может быть неудачным,
вследствие антиэстрогенных воздействий на развитие эндометрия. В недавнем исследовании был перспективно применен морфометрический анализ эндометрия, который представляет собой количественный и объективный способ изучения воздействия CC на эндометрий в группе нормальных женщин. В
этом исследовании было обнаружено, что CC оказывает вредное воздействие на эндометрий, показанный
снижением плотности железы и увеличением количества вакуолизированных клеток8. В некоторых исключительных случаях женщины с нормальной овуляцией могут получать от 6 до 12 циклов CC до
окончательного установления, что антиэстрогенные воздействия CC на эндометрий на самом деле оказывают противозачаточное действие. По этим причинам также требуется простая, недорогая и безопасная альтернатива CC для использования у женщин с нормальной овуляцией, у которых затруднен частый
мониторинг циклов.
Индукция овуляции составляет необходимую часть лечения бесплодия. К сожалению, большинство
существующих в настоящее время терапевтических подходов для индукции овуляции были эмпирическими9. В течение более 40 лет, кломифен цитрат (CC) использовался чаще всего при лечении для индукции и усиления овуляции, составляя около двух третьих фертильных лекарственных средств, принятых в Соединенных Штатах10. Однако механизм(ы) и место(а) действия CC были выяснены только частично, несмотря на повсеместное клиническое исследование11.
Механизм действия CC
Полагают, что 2 изомера CC оказывают либо антиэстрогенный эффект (zu-кломифен), либо слабый
эффект агониста эстрогена (en-кломифен) в местах связывания эстрогена в гипофизе и гипоталамусе,
таким образом, освобождая гипоталамо/гипофизарный ствол от ингибирующего влияния основного циркулирующего эстрогена, эстрадиола (E2)12. У женщин с PCOS, овуляция, индуцированная CC, сопровождалась повышенной секрецией ЛГ и ФСГ с усиленной секрецией эстрогена. Повышенная пульсовая амплитуда ЛГ после CC, вместе с пониженной чувствительностью гипофиза к болюсу GnRH, дает возможность предположить, что CC действовал преимущественно на гипоталамус, вызывая высвобождение огромных импульсов GnRH в гипофизарно-портальную систему13. Подобные результаты сообщались и для
женщин с нормальной овуляцией14. Были предложены разнообразные механизмы действия CC на уровне
гипофиза и/или яичников. В частности, действия CC на яичники не были приняты во внимание в большой степени15. Однако общий механизм действия CC может быть суммой его воздействий на гипоталамус, гипофиз и яичники, как рассмотрено Adashi16.
-1-
011310
Подходы для улучшения исходов беременности под действием CC
Для улучшения результатов лечения CC были предложены различные подходы для преодоления
антиэстрогенного действия CC. Один подход состоял в сопутствующем применении эстрогена во время
лечения CC для достижения высоких уровней эстрогена для преодоления антиэстрогенного действия CC.
Некоторые исследователи сообщали об успешности такого подхода17, тогда как другие сообщали об отсутствии пользы18 или даже о вредном влиянии введения эстрогена19. Другой подход для снижения неблагоприятных воздействий состоял в применении CC раньше во время менструального цикла, а не начиная с 5 дня20, в надежде, что это позволит до некоторой степени смягчить антиэстрогенное действие.
Третий подход состоял в комбинировании другого селективного модулятора рецептора эстрогена, как
тамоксифен, который оказывает большее воздействие агониста эстрогена на эндометрий, с CC21. Однако
ни одна из вышеупомянутых стратегий не позволила полностью избежать периферических антиэстрогенных воздействий CC. Кроме того, несоответствие между овуляцией и коэффициентом беременности
при лечении CC, 20-25% женщин с ановуляцией резистентны к CC и овуляция не происходит при дозах
до 150 мг ежедневно. При недостаточности CC используются гонадотропины в качестве терапии второго
плана для индукции овуляции. Однако они связаны с высоким риском многоплодной беременности и
тяжелого синдрома овариальной гиперстимуляции, главным образом у женщин с PCOS. Поэтому в отношении CC, простая альтернатива перорального приема, которая может использоваться без высокого
риска и которая требует минимального мониторинга, была бы предпочтительной терапией первого плана
для индукции овуляции.
Ингибитор ароматазы
Группа высоко селективных ИА была разрешена для использования у женщин в период постменопаузы с раком груди для подавления продукции эстрогена. Эти ИА обладают относительно коротким
периодом полувыведения (приблизительно 48 ч) по сравнению с CC, и, следовательно, быстро выводились бы из организма22. Кроме того, поскольку не происходит отрицательная обратная регуляция эстрогенового рецептора, можно ожидать, что не произойдет неблагоприятного воздействия на целевые ткани
эстрогена, как наблюдалось при терапевтических циклах CC.
Физиология ароматазного фермента
Ароматаза представляет собой цитохром Р-450 гемопротеинсодержащий ферментный комплекс,
который катализирует скорость-лимитирующую стадию в продукции эстрогенов, т.е. превращение андростендиона и тестостерона через три стадии гидроксилирования в эстрон и эстрадиол23. Активность
ароматазы присутствует во многих тканях, таких как яичники, жировая ткань, мышечная, печень, ткань
молочной железы и в злокачественных опухолях груди. Основными источниками циркулирующих эстрогенов являются яичники женщин в предклимактерическом периоде и жировая ткань у женщин в период после менопаузы24. Хотя ароматаза имеет характерные особенности, общие с другими стероидогенными ферментами Р-450, гем-связывающая область имеет только 17,9±23,5% аминокислот, идентичных
таковым других стероидогенных ферментов Р-450. Это наблюдение дает возможность предположить, что
P-450arom принадлежит отдельному семейству генов, которое было названо CYP1925. Ароматаза катализирует превращение андрогенов в эстрон (E1), который в дальнейшем превращается в сильный эстроген
эстрадиол (E2) под действием фермента 17β-HSD типа 1 в зернистой клетке.
Разработка ингибиторов ароматазы
Ароматаза представляет собой хорошую мишень для селективного ингибирования, поскольку продукция эстрогена является конечным этапом в последовательности биосинтеза. Существует два типа ингибиторов ароматазы: стероидные (ингибиторы I типа) и нестероидные ингибиторы (ингибиторы II типа). Все стероидные ингибиторы ароматазы I типа являются производными андростендиона, действующими в качестве ложного субстрата, и необратимо связываются с андрогенсвязывающим сайтом при
продолжении лечения. По этой причине их также называют суицидными ингибиторами. 4гидроксиандростендион, первый селективный стероидный ингибитор ароматазы, который был использован клинически, подтвердил эффективность у пациентов с раком груди, резистентных к тамоксифену, и
является доступным во многих странах по всему миру26. Тип II нестероидных ингибиторов ароматазы
осуществляет функцию через связывание с компонентом гема фермента цитохром Р-450. Первый из этих
ингибиторов, который был использован клинически, представлял собой аминоглютетимид, индуцирующий медицинскую резекцию надпочечника путем подавления многих других ферментов, вовлеченных в
биосинтез стероидов27. Несмотря на то, что аминоглютетимид является эффективным гормональным
агентом при раке груди в период постменопаузы, его применение усложнено необходимостью проведения сопутствующей кортикостероидной заместительной терапии, помимо побочных эффектов, как сонливость, сыпь, тошнота и лихорадка, которые в результате приводят 8-15% пациентов к прекращению
лечения. Недостаточная специфичность и неблагоприятный профиль токсичности аминоглютетимида
привели к поискам более специфичных ингибиторов ароматазы. Кроме того, вышеупомянутые ингибиторы ароматазы не обладали способностью полностью ингибировать активность ароматазы у пациентов
в период пременопаузы28.
Ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, ZN 1033, (Arimidex®), летрозол, CGS 20267,
(Femara®) и ворозол (Rivizor®) представляют собой селективные ИА, доступные для клинического ис-2-
011310
пользования в Северной Америке и других частях света для лечения рака груди в период постменопаузы.
Эти соединения, (противогрибковые) производные триазола, являются конкурентными ИА, являющиеся
сильнодействующими и селективными (104,106)29. Присущая им эффективность является значительно
большей, чем эффективность аминоглютетимида, и в дозах 1-5 мг/день они ингибируют уровни эстрогена на 97% до >99%. Этот уровень ингибирования ароматазы в результате приводит к концентрациям эстрадиола ниже определяемых наиболее чувствительными иммунологическими исследованиями. Думали,
что высокая аффинность ИА к ароматазе свойственна N-4 азоту триазольного кольца, который согласовывается с атомом железа гема в ароматазном ферментном комплексе. ИА полностью всасываются после
перорального введения со средним конечным t1/2 приблизительно 50 ч (интервал, 30-60 ч). Они выводятся из системного кровотока через печень. Другим ИА, доступным коммерчески, является экземестан
(Aromasin™).
В исследованиях на животных при введении половозрелым самкам крыс летрозол приводил в результате к снижению ФСГ и ЛГ и примерно 30% увеличению веса яичников30. У обезьян bonnet лечение
ингибиторами ароматазы вызывает дефицит эстрадиола, приводящий к развитию множественных нормальных везикулярных яичниковых фолликулов in vivo, нормальному ответу зернистых клеток яичника
и текаклеток на гонадотропины in vitro31. In vivo данные описывают континуум ингибирования ароматазы действием аминоглютетимида (90%), ворозола (93%), анастрозола (97%) и летрозола (98,5%) отображающие увеличение эффективности и специфичности32. Летрозол имеет ИК50 11,5 нМ in vitro и ЭД50 1-3
мкг/кг in vivo при пероральном приеме. Распределение перорально введенного летрозола у здоровых
женщин в период постменопаузы характеризуется устойчивыми концентрациями в плазме в течение 4-8
ч и периодом полувыведения приблизительно 45 ч. Абсолютная системная биодоступность летрозола
после перорального введения составила 100% по сравнению с теми же дозами, введенными внутривенно33. Дозы вплоть до 30 мг хорошо переносились34. Летальная доза у мышей и крыс составляет приблизительно 2000 мг/кг. У людей не отмечается случаев, связанных с передозировкой летрозола35.
Сообщалось об успешном ингибировании ароматазы летрозолом при индукции овуляции у женщин
с PCOS36. В ряду из 10 пациентов с PCOS, у которых либо недостаточная овуляция (n=4), либо овуляция
с толщиной эндометрия <5 мм (n=6) в ответ на введение CC, овуляция происходила в 7 из 10 циклов лечения летрозолом (70%), с клинической беременностью у 2 пациентов и химической беременностью у
одного пациента. Среднее число зрелых фолликулов составило 2,6, в интервале от 1 до 4 фолликулов в 7
циклах овуляции. Средний уровень эстрадиола в день введения hCG составил 1076 пмоль/л со средним
значением эстрадиола на фолликул 378 пмоль/л. Этот уровень эстрадиола давал возможность росту эндометрия до соответствующей толщины, которая находится в интервале от 0,7 до 0,9 см в день введения
hCG, показывая отсутствие антиэстрогенных воздействий, которые наблюдаются с CC.
Во втором исследовании, сопоставимый успех летрозола при индукции овуляции у 12 женщин с
PCOS, помимо успешного усиления овуляции в группе из 10 овуляторных женщин. Пациенты в обеих
группах испытывали CC в предыдущих циклах лечения с недостаточной ответной реакцией. При лечении летрозолом овуляция происходила в 9 из 12 циклов (75%) и беременность наступила у 3 пациентов
(25%) в группе с PCOS. В овуляторной группе летрозол в результате приводил к среднему числу 2,3 зрелых фолликулов, средняя толщина эндометрия составила 0,8 см. Беременность наступила у одного пациента (10%)37.
Мы также изучили применение летрозола, связанного с ФСГ, для контролируемой овариальной суперовуляции как у овуляторных женщин с бесплодием невыясненной этиологии, так и у ановуляторных
женщин, страдающих PCOS38. Применение летрозола было ассоциировано со значительным снижением
дозы ФСГ, необходимой для достижения соответствующей овариальной суперовуляции. Коэффициент
беременности и толщина эндометрия при лечении летрозолом и ФСГ был сходным с таковым при лечении одним ФСГ. Мы также показали улучшение овариальной чувствительности к стимуляции ФСГ с
применением летрозола при слабой реакции во время овариальной стимуляции39.
В патенте США № 5583128, выданном Bhatnagar 10 декабря 1996 г., описано применение ингибиторов ароматазы для контрацепции у самок приматов репродуктивного возраста без существенного воздействия на менструальный цикл самки примата. Контрацептивное действие ингибиторов ароматазы
обратимо, что говорит о том, что при однократном прерывании их использования беременность у приматов, получивших лечение, может наступить уже со следующим циклом.
В патенте США № 5491136, выданном Peet et al., 13 февраля 1996 г., описано применение ингибиторов ароматазы при лечении рака груди.
Раскрытие всех ссылок, которые упоминаются в описании, включены в качестве ссылок.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение воспроизводит действие CC, без угнетения рецепторов эстрогена, путем
введения ингибитора ароматазы (ИА) в начальной фазе менструального цикла. Ингибитор ароматазы
выбирают из летрозола, анастрозола и ворозола. Полагают, что в результате это приводит к освобождению гипоталамо/гипофизарного ствола от отрицательной обратной связи эстрогена, тем самым увеличивая секрецию гонадотропина и приводя, в результате, к стимуляции овариальных фолликулов. Кроме
того, также может быть представлен периферический механизм действия на уровне яичника, в дополне-3-
011310
ние к предупреждению превращения андрогена в эстроген и увеличению интраовариальной концентрации андрогена. Было показано, что в яичнике приматов андроген увеличивает количество ФСГ рецепторов зернистой клетки яичника40,41, тем самым увеличивая чувствительность яичников к ФСГ.
Настоящее изобретение предлагает усовершенствование по сравнению с известным многократным
приемом суточных доз ингибитора ароматазы для лечения бесплодия у особей женского пола. Однократная доза обеспечивает высокую начальную дозу ИА с лучшим или равным выведением из организма по
сравнению с лечением многократными дозами в период предельного времени для сбора фолликулов и
стимуляции. Обычно это охватывает период около 7 дней в начале менструального цикла. Однократная
доза является более удобной и позволяет пациенту лучше следовать схеме лечения. Было обнаружено,
что количество ингибитора ароматазы, которое находится в организме в форме однократной дозы по
сравнению с множественными дозами, примерно одинаково.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ индукции овуляции у особи женского
пола, страдающей ановуляторным бесплодием, который включает введение указанной особи женского
пола однократной дозы по меньшей мере одного ингибитора ароматазы (ИА).
В другом виде настоящее изобретение предлагает способ усиления овуляции у овулирующей особи
женского пола, страдающей бесплодием невыясненной этиологии или другим типом овуляторного бесплодия, который включает введение указанной особи женского пола однократной дозы по меньшей мере
одного ингибитора ароматазы (ИА), в начале одного или более менструальных циклов.
В другом аспекте данное изобретение предлагает способ существенного снижения уровней дозировки фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) для введения особи женского пола, подвергающейся
лечению бесплодия, который включает введение комбинации однократной дозы по меньшей мере одного
ингибитора ароматазы (ИА) и множества суточных доз фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Данное изобретение также предлагает способ повышения чувствительности к фолликулостимулирующему гормону у особи женского пола, которая слабо отвечает на стимуляцию фолликулов, который
включает введение комбинации однократной дозы по меньшей мере одного ингибитора ароматазы (ИА)
с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
В другом аспекте данное изобретение предлагает фармацевтический препарат для лечения бесплодия у особи женского пола, содержащий однократную дозу ингибитора ароматазы, индукции или усиления овуляции, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В другом аспекте данное изобретение предлагает двухкомпонентный фармацевтический препарат
для лечения бесплодия у особи женского пола, содержащий однократную дозу ингибитора ароматазы,
вместе с фармацевтически приемлемым носителем в комбинации с множеством ежедневных доз фолликулостимулирующего гормона вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы для лечения бесплодия у особи женского пола, каждая доза содержит эффективное количество ингибитора ароматазы для индукции или усиления овуляции.
В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы в комбинации с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона для лечения бесплодия у особи женского пола, причем количество фолликулостимулирующего гормона существенно
снижено по сравнению с применением одного фолликулостимулирующего гормона.
В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы в комбинации с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона для лечения особи
женского пола, слабо реагирующей на фолликулярную стимуляцию, для увеличения продукции фолликулов.
В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы для изготовления лекарственного средства для лечения бесплодия у особи женского пола.
В другом аспекте данное изобретение предлагает применение однократной дозы ингибитора ароматазы в комбинации с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона для изготовления
лекарственного средства для лечения бесплодия у особи женского пола.
Подробное описание изобретения
Суточные дозы, необходимые для настоящего изобретения, полностью зависят от типа применяемого ингибитора ароматазы и от пациента. Некоторые ингибиторы ароматазы являются более активными, чем другие, и, следовательно, могут быть использованы более низкие количества первых ингибиторов.
Ингибитор ароматазы выбран из ингибиторов ароматазы, имеющих период полувыведения от примерно 8 ч до примерно 4 дней, более предпочтительно из ингибиторов ароматазы, имеющих период полувыведения около 2 дней. Ингибиторы ароматазы выбирают из летрозола, анастрозола и ворозола.
Ингибитор ароматазы.
Как было обнаружено, что наиболее коммерчески используемыми ингибиторами ароматазы являются пероральные формы. Эта форма предлагает очевидные преимущества по сравнению с другими, в
том числе удобство и соблюдение пациентом схемы приема. Предпочтительные ингибиторы ароматазы
из коммерчески доступных включают анасторозол, летрозол, ворозол.
-4-
011310
Под «ингибиторами ароматазы» следует понимать вещества, ингибирующие фермент ароматазу
(эстроген синтетазу), который ответственен за превращение андрогенов в эстрогены.
Ингибиторы ароматазы могут иметь нестероидную или стероидную химическую структуру. В соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы нестероидные ингибиторы ароматазы.
Под ингибиторами ароматазы здесь следует понимать главным образом те вещества, которые при
определении ингибирования активности ароматазы in vitro, показывают значения IC50 (ИК50) 10-5 M или
ниже, главным образом 10-6 M или ниже, предпочтительно 10-7 M или ниже и в особенности 10-8 M или
ниже.
Ингибирование активности ароматазы in vitro может быть продемонстрировано, например, с использованием методов, описанных в J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) или в J. Enzyme Inhib. 4, 169 (1990).
Кроме того, значения IC50 для ингибирования ароматазы могут быть получены, например, in vitro путем
прямого метода отделения продукта, относящегося к ингибированию превращения 4-14С-андростендиона
в 4-14С-эстрон в микросомах плаценты человека.
Под ингибиторами ароматазы следует понимать в основном вещества, для которых минимальная
действующая доза в случае ингибирования ароматазы in vivo составляет 10 мг/кг или менее, особенно 1
мг/кг или менее, предпочтительно 0,1 мг/кг или менее и главным образом 0,01 мг/кг или менее.
Ингибирование ароматазы in vivo может быть определено, например, следующим способом [see J.
Enzyme Inhib. 4, 179 (1990)]: андростендион (30 мг/кг подкожно) вводят отдельно или вместе с соединением данного изобретения (перорально или подкожно) неполовозрелой самке крысы в течение периода 4
дней. После четвертого введения крыс умерщвляли и извлекали матки и взвешивали. Ингибирование
ароматазы определяли по степени супрессии или уменьшения гипертрофии матки, вызванной введением
только андростендиона, под действием одновременного введения соединения по данному изобретению.
Дозы, необходимые для настоящего изобретения, полностью зависят от используемого типа ингибитора ароматазы. Некоторые ингибиторы являются более активными, чем другие, и, следовательно,
могут быть использованы меньшие количества первых. Уровни дозирования также зависят от пациента.
Обычно количество ингибитора ароматазы может быть выбрано из количеств, которые снижают
уровни эстрогена до уровней постклимактерического периода у особи женского пола, например количество ингибитора ароматазы может быть выбрано из количеств, понижающих уровень эстрогена до или
около 100 пмоль/л или менее, измеренных стандартными методиками иммуноанализа.
Ингибитор ароматазы вводят в однократной дозе в количествах, предпочтительно выбранных из
количеств в интервале от или около 5 мг до или около 500 мг и суточные дозы фолликулостимулирующего гормона в интервале от или около 25 до или около 600 единиц или эквивалентные дозировки в другой форме введения.
Можно сказать, что количество ингибитора ароматазы выбрано из количеств, снижающих уровни
эстрогена до уровней постклимактерического периода у особи женского пола. Например, количество
ингибитора ароматазы может быть выбрано из количеств, снижающих уровни эстрогена примерно до
100 пмоль/л или менее, измеренных стандартными методиками иммуноанализа. Обычно ингибитор ароматазы может быть введен в однократной дозе, выбранной из количеств, содержащих 10, 20, 25 или 30
мг.
В примерах предпочтительных дозировок для однократных доз в тех случаях, когда ингибитор ароматазы представляет собой летрозол, однократно вводимая доза составляет от 5 мг или около до или
около 100 мг. В тех случаях, когда ИА представляет собой анастрозол, он может быть введен в однократной дозе от или около 5 мг до или около 50 мг. В тех случаях, когда ИА представляет собой ворозол,
однократная доза может составлять от или около 10 мг до или около 200 мг. Предпочтительным применением является введение однократной дозы в любой с 1 по 5 день менструального цикла. Отдельные
дозы ИА и ФСГ могут быть введены одновременно, последовательно, раздельно или непрерывно, с интервалами или без.
«Слабо реагирующим» считается пациент, у которого недостаточная овуляция или у которого недостаточно развивается соответствующее количество предовуляторных фолликулов после по меньшей
мере одного цикла одного ФСГ или ФСГ плюс LH от средней ежедневной дозы до типичных максимальных доз, например 600 ME ФСГ во время проведения методики вспомогательной репродукции, описанной ниже.
Способы вспомогательной репродукции (СВР) (ART).
Способы вспомогательной репродукции (СВР) включают, например, следующие методики.
Оплодотворение in vitro (IVF), в котором овоциты аспирируют из предовуляционных фолликулов,
объединяют со спермой in vitro и жизнеспособные эмбрионы отбирают и помещают в матку.
Процедура переноса гамет в фаллопиеву трубу (GIFT), в которой овоциты и сперма объединяются в
катетере и помещаются в фаллопиеву трубу так, что зачатие происходит в фаллопиевой трубе.
Процедура переноса зиготы в фаллопиеву трубу (ZIFT), в которой собранные овоциты объединяют
со спермой, и оплодотворенные эмбрионы переносят в фаллопиеву трубу.
Интрацитоплазматическое введение спермы (ICSI), при котором в каждый овоцит напрямую вводят
один сперматозоид через микроскопическую иглу, и жизнеспособные эмбрионы отбирают для помеще-5-
011310
ния в матку или фаллопиеву трубу.
Внутриматочное осеменение (BMO) (IUI).
Внутриматочное осеменение (BMO) представляет собой процедуру оплодотворения, при которой
подвижные сперматозоиды промывают, концентрируют и вводят прямо в матку женщины.
Терапевтическое донорное осеменение (ТДО) включает применение рассчитанного по времени
осеменения спермой донора вместо спермы мужа.
Контролируемая овариальная гиперстимуляция (СОН) для спланированного по времени полового
сношения, для BMO или для других процедур СВР, таких как IVF, осуществляет концепцию методической и регулируемой индукции суперовуляции, а также относится к образованию гормональной реакции,
в результате которой происходит образование множественных яйцеклеток в яичниках женщины и который благоприятствует имплантации эмбриона в эндометрий.
Особь женского пола, нуждающаяся в лечении, предпочтительно является женщиной, но особи
женского пола других видов могли получить пользу от лечения по данному изобретению, и, следовательно, данное изобретение охватывает такие применения, в тех случаях, когда это целесообразно.
Фармацевтические составы
Фармацевтические композиции, которые могут быть приготовлены в соответствии с данным изобретением, представляют собой композиции для энтерального, такого как пероральное или ректальное,
введения, также для трансдермального или сублингвального введения и для парентерального введения,
например внутривенного, подкожного и внутримышечного введения. Подходящие стандартные дозированные формы, главным образом для перорального и/или сублингвального введения, например драже,
таблетки или капсулы, содержат предпочтительно от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 20 мг,
особенно от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 мг одного из вышеупомянутых соединений
или их фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Предпочтительной формой введения является пероральная. Доля активного ингредиента в таких фармацевтических композициях может находиться в диапазоне от приблизительно 0,001% до приблизительно 60%,
предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%.
Подходящими эксципиентами для фармацевтических композиций для перорального введения являются главным образом наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит,
препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трифосфат кальция или кислый фосфат кальция, и связующие вещества, такие как крахмалы, например кукурузный, пшеничный, рисовый или картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или гидроксипропилцеллюлоза, разрыхлители (дезинтеграторы), такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметиловый крахмал, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия,
и/или целлюлоза, например в форме кристаллов, главным образом в форме микрокристаллов, и/или регуляторы текучести и смазывающие вещества, например кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота
или их соли, такие как стеарат магния или кальция, целлюлоза и/или полиэтиленгликоль.
Ядра драже могут быть даны с подходящими, необязательно энтеросолюбильными, покрытиями,
среди прочего используются концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую
камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или покрывающие растворы в подходящих растворителях или смесях растворителей, или для приготовления энтеросолюбильных покрытий растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или
фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.
Другие фармацевтические композиции, применяемые перорально, представляют капсулы с сухим
наполнением, содержащие желатин, а также мягкие герметические капсулы, состоящие из желатина и
пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Капсулы с сухим наполнением могут содержать активный ингредиент в форме гранул, например в примеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или глидантами, такими как тальк или стеарат магния, и, если
требуется, стабилизаторы. В мягких капсулах, активное вещество предпочтительно растворено или суспендировано в подходящих масляных эксципиентах, таких как жирные масла, парафиновое масло или
жидкие полиэтиленгликоли, к которым могут быть также добавлены стабилизаторы и/или антибактериальные агенты. Также могут быть использованы капсулы, которые легко раскусываются, для обеспечения посредством сублингвального приема активного вещества, быстрого действия, насколько это возможно.
Подходящие фармацевтические композиции для ректального применения представляют собой, например, суппозитории, которые состоят из комбинации активного вещества с основой суппозитория.
Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Также могут быть
использованы желатиновые ректальные капсулы, которые содержат комбинацию активного вещества с
основным веществом. Подходящими основными веществами являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или углеводороды парафинового ряда.
Подходящие составы для трансдермального применения содержат активное вещество вместе с носителем. Лучше когда носители содержат абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители,
-6-
011310
которые облегчают прохождение через кожу хозяина.
Трансдермальные системы обычно находятся в виде повязки, которая содержит подложку, снабжающий контейнер, содержащий активное вещество, если необходимо, вместе с носителями, необязательно разделяющее устройство, которое высвобождает активное вещество на кожу хозяина с контролируемой и определенной скоростью в течение относительно длительного периода времени, и средства для
обеспечения защитной системы для кожи.
Подходящими для парентерального введения являются, главным образом, водные растворы активного вещества в водорастворимой форме, например в форме водорастворимой соли, а также суспензии
активного ингредиента, такого как соответствующие масляные инъекционные суспензии, используемые
подходящие липофильные растворители или наполнители, такие как жирные масла, например кунжутное
масло, или эфиры синтетических жирных кислот, например этилолеат, или триглицериды, или водные
инъекционные суспензии, которые содержат вещества, увеличивающие вязкость, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран, и, необязательно, стабилизаторы.
К фармацевтическим композициям могут быть добавлены красители или пигменты, главным образом к таблеткам или к покрытиям для драже, например с целью идентификации или для указания различных доз активного вещества.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены известными
способами, например посредством процессов обычного смешивания, гранулирования, смешивания с сиропом, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции для перорального
приема могут быть получены путем объединения активного вещества с твердыми носителями, с необязательным гранулированием полученной в результате смеси, и обработкой смеси или гранул, если требуется, или необходимо после добавления подходящих эксципиентов, для получения таблеток или ядер драже.
Заявленное изобретение подробно описано в следующем примере, который предназначен только
для иллюстрации данного изобретения, а не для его ограничения.
Пример. Семь пациентов, страдающих бесплодием (3 с PCOS и 4 с бесплодием невыясненной этиологии), подвергающиеся овариальной стимуляции и мониторингу цикла для внутриматочного осеменения, получали летрозол в виде однократной дозы 20 мг на 3 день менструального цикла в течении 9 лечебных циклов. Для запуска овуляции вводили 10000 ME hCG. За развитием фолликулов наблюдали с
помощью трансвагинального ультразвукового исследования и исследования гормонов эстрогена и ЛГ.
Различные параметры лечебных циклов с однократной дозой сравнивали с исторически (historical) контрольной группой, которая включала в себя 105 лечебных циклов, в которых вводили летрозол в дозе 2,5
мг/день с 3 по 7 день менструального цикла.
Овуляция происходила в 8 из 9 лечебных циклов с однократной дозой, и беременность наступила у
одного пациента. В исторически контрольной группе (33 пациента с PCOS прошли 42 лечебных цикла и
51 пациент с бесплодием невыясненной этиологии прошел 63 цикла), процент овуляции составил 83,7%
в группе с PCOS и процент беременности составил 13,3% (14% в группе с PCOS и 12,7% в группе с бесплодием невыясненной этиологии). Не было существенного различия в различных параметрах лечебных
циклов с однократной дозой с 5 дня лечебного цикла летрозола.
Было показано, что ингибитор ароматазы летрозол является эффективным при стимуляции развития овариального фолликула. Полагают, что вследствие снижения синтеза эстрогена без прямого антиэстрогенного действия, приводящего к устранению отрицательной обратной связи эстрогена и гипофиза
и/или гипоталамуса, происходит повышение секреции гонадотропинов. Введение летрозола в виде однократной дозы на третий день менструального цикла имеет преимущество, дающее возможность быстрого
выведения летрозола из организма, благодаря его короткому периоду полувыведения (около двух дней).
Это приводит к незначительным уровням летрозола в организме в околоовуляционный период и период
раннего эмбриогенеза. Кроме того, более удобно применение более безопасной однократной дозы.
Таблица
-7-
011310
Поскольку данное изобретение было описано с отдельной ссылкой на определенный вариант его
осуществления, понятно, что могут быть сделаны изменения и модификации обычным специалистом в
данной области в пределах объема и сущности следующей формулы изобретения.
В формуле изобретения слово «содержащий» означает «включающий следующие элементы (в организме), но не исключающий другие»; фраза «состоящий из» означает «исключая в большей степени
следовые остатки других компонентов, чем перечисленных»; и фраза «состоящий по существу из» означает «исключая неспецифические компоненты, которые, по существу, влияют на основные характеристики композиции».
Литература
1
Garcia J., Jones G.S. and Wentz A.C. The use of clomiphene citrate. Fertil Steril 1977, 28:707-17
2
Goldfarb A.F., Morales A., Rakoff A.E. and Protos P. Critical review of 160 clomiphene-related pregnancies. Obstet Gynecol 1968, 31:342-345.
3
Randall J.M., Templeton A. Cervical mucus score and in vitro sperm mucus interaction in spontaneous
and ciomiphene citrate cycles. Fertil Steril 1991; 56:465-8; and Gelety TJ and Buyalos RP.The effect of ciomiphene citrate and menopausal gonadotropins on cervical mucus in ovulatory cycles. Fertil Steril 1993,60:471476.
4
Gonen Y., Casper R.F. Sonographic Determination of an Adverse Effect of Ciomiphene Citrate on Endometrial Growth. Hum Reprod 1990; 5:670-4.
5
Mikkelson T.J., Kroboth P.D., Cameron W.J., Dittert L.W., Chungi V., Manberg P.J. Single-dose pharmacokinetics of ciomiphene citrate in normal volunteers. Fertil Steril 1986; 46:392-6.
6
Fluker M.R., Urman B., Mackinnon M. et al. Exogenous gonadotropin therapy in World Health Organization Groups I and II ovulatory disorders. Obstet Gynecol 1994; 83:189-96.
7
Fisch P., Casper R.F., Brown S.E., Wrixon W., Collins J.A., Reid R.L., Simpson C. Unexplained infertility: evaluation of treatment with ciomiphene citrate and human chorionic gonadotropin. Fertil Steril 1989; 51(5):
828-33.
8
Sereepapong W., Triratanachat S., Sampatanukul P., Pruksananonda K., Boonkasemsanti K. and Reinprayoon D. Effects of ciomiphene citrate on the endometrium of regularly cycling women. Fertil Steril 2000;
(73): 287-91.
9
Taymor M.L. The regulation of follicle growth: some clinical implications in reproductive endocrinology.
Fertil Steril 1996; 65(2): 235-47
10
Wysowski D.E. Use of fertility drugs in the United States, 1979 through 1991. Fertil Steril
1993;60:1096-98.
11
Adashi: Ciomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action-a hypothesis revisited. Fertil Steril 1984;
42(3):331-44
12
Dickey R.P., Vorys N., Stevens V.C., Besch P.K., Hamwi G.J., Ullery J.C. Observations on the mechanism of action of ciomiphene (MRL-41). Fertil Steril 1965;16:485-94
13
Kettel L.M., Roseff S.J., Berga S.L., Mortola J.F., Yen S.S. Hypotnalamic-pituitary-ovarian response to
clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1993;59(3):532-8.
14
Archer D.F., Hofmann G., Brzyski R., Ross B., Scott R.T., Philput C.B., Oehninger S., Ware J.C. Effects
of clomiphene citrate on episodic luteinizing hormone secretion throughout the menstrual cycle. Am J Obstet
Gynecol 1989;161(3):581-9.
15
Adashi: Clomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action-a hypothesis revisited. Fertil Steril 1984;
42(3):331-44
16
Adashi: Clomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action-a hypothesis revisited. Fertil Steril 1984;
42(3):331-44
17
Yagel S., Ben-Chetrit A., Anteby E., Zacut D., Hochner-Celnikier D. and Ron M. The effect of ethinyl
estradiol on endometrial thickness and uterine volume during ovulation induction by clomiphene citrate. Fertil
Steril 1992, 57:33-36.
18
Ben-Ami M., Geslevich Y., Matilsky M., Battino S., Weiner E. et al. Exogenous estrogen therapy concurrent with clomiphene citrate-lack of effect on serum sex hormone levels and endometrial thickness. Gynecol
Obstet Invest. 1994;37(3): 180-2.
19
Bateman B.G., Nunley W.C. Jr and Kolp L.A. Exogenous estrogen therapy for treatment of clomiphene
citrate-induced cervical mucus abnormalities: is it effective? Fertil Steril 1990, 54:577-9
20
Wu C.H., Winkel C.A. The effect of therapy initiation day on clomiphene citrate therapy. Fertil Steril
1989;52:564-568
21
Saleh A., Biljan M.M., Tan SSSL and Tulandi T. Effects of Tamoxifen (Tx) on Endometrial Thickness
and Pregnancy Rates in Women Undergoing Superovulation with Clomiphene Citrate (CC) and Intrauterine Insemination (IUI). Fertil Steril 2000; 74(S1):S90
22
Sioufi A., Gauducheau N., Pineau V., et al.: Absolute bioavailability of letrozole in healthy postmenopausal women. Biopharm Drug Dispos 1997; 18:779-89; and Sioufi A., Sandrenan N. Godbillon J., Trunet
P., Czendlik C., Howald H., Pfister C., Ezzet F. Comparative bioavailability of letrozole under fed and fasting
conditions in 12 healthy subjects after a 2.5 mg single oral administration. Biopharm Drug Dispos 1997; 18(6):
-8-
011310
489-97.
23
Cole P.A., Robinson C.H. Mechanism and inhibition of cytochrome P-450 aromatase, J. Med. Chem. 33
(1990) 2933-2944; and Akhtar M., Njar VCO, Wright JN. Mechanistic studies on aromatase and related C-C
bond cleaving P-450 enzymes, J Steroid Biochem Mol Biol 1993; (44): 375-387.
24
Santen R.J., Manni A., Harvey H., Redmond C. Endocrine treatment of breast cancer in women. Endocrine Rev 1990;11:1-45.
25
Nebert D.W., Nelson D.R., Coon M.J., Estabrook R.W., Feyereisen R., et al. The P-450 superfamily: update on new sequences, gene mapping and recommended nomenclature, DNA Mol. Biol. 10 (1991) 1-14.
26
R.C. Coombes. P. Goss. M. Dowsett, J.C. Gazet, A.M.H. Brodie, 4-Hydroxyandrostenedione treatment
of postmenopausal patients with advanced breast cancer. The Lancet 2.1984.1237-1239.
27
Santen R.J. Lipton A., Kendall J. Successful medical adrenalectomy with aminoglutethimide: rote of altered drug metabolism. J Am Med Assoc 1974;230:1661.
28
Hams A.L. Dowsett M. Smith I.E. et al. Aminoglutethimide in car-premenopausal patients with breast
cancer: endocrine studies and tumour response. Cancer Chemother Pharmacol 1980:5:23.
28
Marty M. Gershanovich M., Campos B., Romien G., Lurie H., Bonaventura T., et al. Als, a new potent,
selective aromatase inhibitor superior to aminoglutethimide (AG) in postmenopausal women with advanced
breast cancer previously treated with antiestrogens. Proc Am Soc Clim Oncol 1997;16:156; and Dowsett M. Biological background to aromatase inhibition. The Breast 1996; 5:196-201.
30
Sinha S. Kaseta J., Santner L.M. et al.: Effects of CGS20267 on ovarian aromatase and gonadotropin
levels in the rat. Breast Cancer Res Treat 1998; 48:45-51.
31
Shetty G., Krishnamurthy H., Krishnamurthy H.N. et al.: Effect of estrogen deprivation on the reproductive physiology of male and female primates. J Steroid Biochem Biol 1997; 61:157-66.
32
Geisler J., King N., Dowsett Met al. InEuence of anastrozole (Arimidex), a selective, non-steroidal aromatase inhibitor, on in vivo aromatisation and plasma estrogen levels in postmenopausal women with breast
cancer. Br J Cancer 1996; 74:1286-91.
33
Sioufi A., Gauducheau N., Pineau V., et al.: Absolute bioavailability of letrozole in healthy postmenopausal women. Biopharm Drug Dispos 1997; 18:779-89.
34
Trunet P.F., Mueller P., Bhatnagar P.S., Dickes I., Monnet G. and White G. Open dose-finding study of
a new potent and selective nonsteroidal aromatase inhibitor, CGS 20 267, in healthy male subjects. J Clinc Endocrinol Metab 1993; 77: 319-323.
35
Femara professional information brochure. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, New
Jersey 2000.
36
Mitwaliy MFM. and Casper R.F. The Use of an Aromatase Inhibitor for Induction of Ovulation in Cases
of Clomiphene Citrate Failure. [Abstract number O-178] In: Program and abstracts of The 16th Annual Meeting
of the European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), June 2000, Bologna, Italy. (2)
Mitwally MFM. and Casper R.F. Aromatase Inhibition: A novel Method of Ovulation Induction in Women With
Polycystic Ovarian Syndrome Reprod Technol 2000; 10(5) In Press.
37
Mitwaliy MFM. and Casper R.F. The Aromatase Inhibitor, Letrozole: a Promising Alternative for
Clomiphene Citrate for Induction of Ovulation. [Abstract number O-091] In: Program and abstracts of The 56th
Annual Meeting of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM), October 2000, San Diego, CA,
USA. Winner of the Prize paper award of the Society of Reproductive Endocrinology and Infertility; and Mitwaliy MFM and Casper RF: Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril 2001; 75(2): 305-9.
38
Mitwaliy MFM. and Casper R.F. The Aromatase Inhibitor, Letrozole, Decreases FSH Dose Required for
Ovarian Superovulation. The 46th Annual Meeting of the Canadian Fertility and Androiogy Society. Newfoundland, Canada. September 2000; and Mitwaliy MFM. and Gasper R.F. Aromatase inhibition decreases FSH dose
needed during controlled ovarian hyperstimulation: A controlled prospective trial. Meeting of the Society for
Gynecologic Investigation, March 2001, Toronto, Canada. Winner of the President Presenter's Award
39
Mitwaliy MFM. and Casper R.F. Aromatase Inhibition Improves Ovarian Response to FSH: A Potential
Option for Low Responders During Ovarian Stimulation. The 48th meeting of the Pacific Coast Fertility Society
Meeting, Rancho Las Palmas Resort and Spa, CA, USA. April 2001.
40
Weil S.; Vendola K.; Zhou J.; Bondy C.A. Androgen and follicle-stimulating hormone interactions in
primate ovarian follicle development. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(8):2951-6.
41
Vendola K.A., Zhou J., Adesanya O.O., Weil S.J., Bondy C.A. Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary. J Clin Invest 1998;101(12):2622-9.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола, анастрозола и ворозола, для изготовления лекарственного средства для индукции овуляции у особи женского пола, страдающей ановуляторным бесплодием, где указанное лекарственное средство вводят в виде однократной дозы по меньшей
мере одного ингибитора ароматазы в любой с 1 по 5 день менструального цикла, где доза ингибитора
-9-
011310
ароматазы эффективна для снижения уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.
2. Применение ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола, анастрозола и воразола для изготовления лекарственного средства для усиления овуляции у овулирующей особи женского пола, страдающей бесплодием невыясненной этиологии или другими видами овуляторного бесплодия, где лекарственное средство предназначено для введения указанной особи женского пола в виде однократной дозы
по меньшей мере одного ингибитора ароматазы в любой с 1 по 5 день одного или более менструальных
циклов и где доза ингибитора ароматазы эффективна для снижения уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.
3. Применение по п.1, где лекарственное средство предназначено для применения с фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ).
4. Применение однократной дозы ингибитора ароматазы, выбранного из летрозола, анастрозола и
воразола, для изготовления лекарственного средства для использования с фолликулостимулирующим
гормоном (ФСГ) при лечении бесплодия у особи женского пола, причем считается, что указанная особь
женского пола слабо реагирует на ФСГ, и где лекарственное средство предназначено для введения в однократной дозе в любой с 1 по 5 день менструального цикла, и где доза ингибитора ароматазы эффективна для снижения уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.
5. Применение по любому из пп.3, 4, где дозы ингибитора ароматазы и ФСГ вводят одновременно,
раздельно или последовательно.
6. Применение по любому из пп.1, 2, где ингибитор ароматазы предназначен для введения в однократной дозе, выбранной из количеств в интервале от или около 5 до или около 500 мг, предпочтительно
из количеств, включающих 5, 10, 20, 25 или 30 мг.
7. Применение по любому из пп.1-3, где ингибитор ароматазы представляет собой летрозол, предназначенный для введения в однократной дозе от или около 5 до или около 100 мг; анастрозол, предназначенный для введения в однократной дозе от или около 5 до или около 100 мг, предпочтительно от или
около 5 до или около 50 мг; или ворозол, предназначенный для введения в однократной дозе от или около 10 до или около 200 мг или от или около 5 до или около 100 мг.
8. Применение по любому из пп.3-5, где ингибитор ароматазы вводят в дозе, выбранной из количеств в интервале от или около 5 до или около 500 мг, предпочтительно из количеств, включающих 5, 10,
20, 25 или 30 мг, и где суточные дозы фолликулостимулирующего гормона находятся в интервале от или
около 25 до или около 600 единиц или эквивалентная дозировка в другой форме введения.
9. Применение по любому из пп.3-6 или 8, где ингибитор ароматазы представляет собой летрозол,
предназначенный для введения в однократной дозе от или около 5 до или около 100 мг; анастрозол,
предназначенный для введения в однократной дозе от примерно 5 до примерно 100 мг; и ворозол, предназначенный для введения в однократной дозе от или около 10 до или около 200 мг или от или около 5
до или около 100 мг, и где суточные дозы фолликулостимулирующего гормона находятся в интервале от
или около 25 до или около 600 единиц или эквивалентная дозировка в другой форме введения.
10. Применение по любому из пп.1-9, где ингибитор ароматазы предназначен для орального введения.
11. Применение по любому из пп.1-10, где количество ингибитора ароматазы выбрано из количеств,
снижающих уровни эстрогена до уровней предпочтительно до или около 100 пмоль/л или менее, измеренных стандартными методиками иммуноанализа.
12. Применение по любому из пп.1-11, где лекарственное средство вводят в 3-й день менструального цикла.
13. Набор для лечения бесплодия у особи женского пола, содержащий однократную дозу ингибитора ароматазы, выбранного из лерозола, анастрозола или ворозола вместе с фармацевтически приемлемым
носителем в комбинации с множеством суточных доз фолликулостимулирующего гормона вместе с
фармацевтически приемлемым носителем, где доза ингибитора ароматазы эффективна для снижения
уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.
14. Фармацевтическая упаковка, содержащая однократную дозу ингибитора ароматазы, выбранного
из летрозола, анастрозола и ворозола, и инструкции для ее применения для индукции овуляции, где доза
ингибитора ароматазы эффективна для снижения уровней эстрадиола в сыворотке крови до уровней постклимактерического периода.
15. Фармацевтическая упаковка по п.14, дополнительно содержащая множество доз ФСГ.
16. Фармацевтическая упаковка по п.15, где указанный пациент женского пола слабо реагирует на
ФСГ.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 10 -