Gastro 1_2005.qxd - Сучасна гастроентерологія

ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
УДК 616.36036.1208092:612.018
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
ПРОГРЕССИРОВАНИЯ СОЧЕТАННЫХ ВИРУСНЫХ
И АЛКОГОЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ
В.Н. Хворостинка, Е.В. Колесникова, О.И. Цивенко
Харьковский государственный медицинский университет
Ключевые слова: хронические гепатиты, алкогольная болезнь печени, сочетанные вирусные и
алкогольные поражения печени, HВV, HCVинфекция.
И
звестно, что печень играет определенную роль в
обеспечении метаболических процессов, выпол
няет множество функций, осуществление которых
имеет первостепенное значение для поддержания
биохимического гомеостаза. В связи с тем что в пе
чени синтезируются и метаболизируются многие био
логически активные соединения эндогенного и экзо
генного происхождения, поражения ее приводят к
изменению ряда регуляторных систем [2, 3].
Важным компонентом адаптации являются эндо
кринные реакции. Приспособительная функция сис
темы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников
служит физиологической мерой защиты против бо
лезни [1].
Среди основных этиологических факторов хрони
ческих заболеваний печени (ХЗП) выделяют вирусы
гепатита и алкоголь. С появлением возможности
идентифицировать HBV, HCVинфекции была пе
ресмотрена ведущая роль алкоголя у ряда больных
ХЗП. Отмечена более высокая, чем в популяции, час
тота носительства HBV, HCV. Доказано, что сочета
ние алкогольного поражения печени с хронической
инфекцией HBV или HCV приводит к нарастанию ви
ремии и учащению цирроза печени (ЦП) и гепато
целлюлярной карциномы. Продолжают изучать воп
росы взаимоотношения между злоупотреблением
алкоголем и вирусной инфекцией и их роль в форми
ровании и течении различных поражений печени (ал
когольного, вирусного и смешанного) [4, 5].
Недостаточно изучены роль эндокринной системы
в прогрессировании хронических гепатитов (ХГ) и
ЦП, ассоциированных с различными этиологически
ми факторами, а также механизмы патологических
синдромов. Это и явилось целью комплексного изу
чения функционального состояния печени у больных
с сочетанным вирусным и алкогольным поражением
печени, сопровождающегося нарушениями в гормо
нальной системе. Стремились также установить вза
имосвязь между активностью патологического про
цесса в печени, степенью выраженности изменений
клеточного и гуморального иммунитета и уровнем
гормональной активности сыворотки.
Материалы и методы исследования
В гастроэнтерологическом отделении Харьковской
областной клинической больницы обследовано 120
больных с ХЗП. Диагноз заболевания устанавливали
4
согласно классификации хронических гепатитов,
предложенной Международным конгрессом гастро
энтерологов в 1994 г. Форму хронического гепатита
определяли на основании клиники, лабораторных и
инструментальных методов исследования, морфоло
гического исследования биоптатов печени. Этиоло
гию изучали с учетом анамнестических и эпидемио
логических данных, определения в крови маркеров
вирусов гепатита В, С радиоиммунологическим ме
тодом, что позволило установить алкогольное пора
жение печени, ассоциированное с HBVинфекцией
(HbsAg, antiHBe, antiHbcIgG).
Больных разделили на группы: 1я (35 человек) —
с изолированной алкогольной болезнью печени
(АБП); 2я (30) — АБП+HBVинфекция; 3я (30) — с
АБП+HСVинфекцией; 4я (25) — с АБП+HBV+HСV
инфекцией (в прошлом). Контрольную группу соста
вили 20 человек с непораженной печенью. Обследо
вали мужчин в возрасте от 20 до 60 лет — в среднем
(40,1±1,2) года. Диагноз заболевания верифициро
ван на основании анамнеза, клинической картины, а
также данных биохимических, иммунологических,
ультразвуковых, морфологических исследований.
Для оценки функционального состояния печени
исследовали белковый, пигментный, ферментатив
ный обмены, показатели тимоловой пробы. Состоя
ние иммунологической реактивности изучали по по
казателям клеточного (относительное содержание Т,
Влимфоцитов, Тхелперов и Тсупрессоров) и гумо
рального (циркулирующих иммунных комплексов —
ЦИК), иммуноглобулинов (Ig) всех классов.
Гормональный спектр сыворотки крови (Т4 — об
щий тироксин, Т3 — трийодтиронин, инсулин, корти
зол, эстрадиол, тестостерон) определяли радиоим
мунологическим методом с помощью специальных
тестнаборов реактивов фирмы "Беларусь".
Результаты и их обсуждение
Все больные характеризовались типичной симпто
матикой по клиническим, биохимическим данным. В
пользу ведущей роли вируса в развитии ХЗП у лиц,
злоупотребляющих алкоголем (вирусный вариант),
свидетельствовали: умеренное увеличение печени
или его отсутствие, увеличение селезенки, превали
рование активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)
над аспарагинаминотрансферазой (АСТ), отсутствие
динамики клиниколабораторных показателей при
Сучасна гастроентерологія, № 1 (21), 2005 р.
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
отказе от алкоголя. Преимущественная роль алкого
ля в поражении печени (алкогольный вариант) под
тверждалась значительным увеличением этого орга
на, отсутствием увеличения селезенки, более высо
кой активностью АСТ, чем АЛТ, нарастанием уровня
γглутаминаминотрансферазы (ГГТП) и IgA в сыво
ротке крови, а также положительной динамикой этих
показателей при отказе от алкоголя. Смешанный ва
риант характеризовался умеренным или значитель
ным увеличением печени, превалированием актив
ности АЛТ над АСТ и положительной динамикой при
отказе от алкоголя.
Тяжесть клинического течения заболевания прямо
коррелировала (Р<0,05) с уровнями гаммаглобули
нов (r = +0,7), IgA (r = +0,6), IgG (r = +0,65), активнос
тью АЛТ (r = +0,57) и обратно зависела от концентра
ции альбуминов (r = –0,64).
При гистологическом исследовании ткани печени в
пользу АБП свидетельствовали: преобладание жиро
вой дистрофии гепатоцитов, наличие мелкокапель
ной пенистой их дегенерации, очаги некроза гепато
цитов в центральных отделах долек, обнаружение те
лец Маллори и грубого перицеллюлярного и периве
нулярного фиброза. О вирусном поражении печени
свидетельствовали в ряде случаев прямые маркеры
HBVинфекции: "матовостекловидные" гепатоциты,
"песочные" ядра, а также преимущественно гидро
пеническая и баллонная дистрофия гепатоцитов,
ступенчатые и мостовидные некрозы. При HСVин
Рис. 1. ИГА в биоптатах печени больных
хроническими гепатитами
фекции в качестве признаков вирусного поражения
печени рассматривали крупнокапельную жировую
дистрофию гепатоцитов в сочетании с лимфоидны
ми фолликулами в портальных путях, дистрофию
эпителия, пролиферацию и фиброз желчных прото
ков, гиперплазию клеток Купфера. При смешанном
варианте поражения характерные для вирусного и
алкогольного вариантов признаки сочетались.
Кроме того, выраженность клинических проявлений
ХГ определяли гистиолимфоцитарная инфильтрация
(r = +0,88), ступенчатый и мостовидный некроз кле
ток (r = +0,67), склероз зоны портальных трактов
(r = +0,65), а при ЦП — внутриклеточный холестаз
(r = +0,57), жировая дистрофия печени (r = +0,62).
При изучении индекса гистологической активности
(ИГА) самые высокие показатели (рис. 1) выявлены у
больных с сочетанной инфекцией (алкоголь+
+HBV+HCV), что было обусловлено нарастанием пор
тального, перипортального воспаления и лобулярной
активности и сочеталось с высоким уровнем АЛТ в
сыворотке крови (рис. 2). Наименьшие показатели
ИГА отмечались в группе больных с АБП, максималь
ные — при АБП+HBV+HCV. При сравнении с группой
больных АБП показателей 2, 3 и 4й групп выявле
на более высокая морфологическая активность пе
ченочного процесса за счет статистически достовер
ного нарастания ступенчатых некрозов.
Из этого следует, что несмотря на морфологичес
кие признаки только вирусного или только алкоголь
ного поражения печени, на течение и прогрессиро
вание заболевания в той или иной мере влияют оба
фактора.
Возможность смешанного поражения печени дока
зана Т. Тakahashi и соавторами, обнаружившими при
электронномикроскопическом исследовании тельца
Маллори, частицы Дейна и HbcAg в одном и том же
гепатоците у больной острым алкогольным гепати
том с персистирующей Hbsантигенемией [8, 10].
Для уточнения патогенетической роли гормональ
ных нарушений в инициации и прогрессировании па
тологического процесса в печени мы исследовали
гормональный профиль у больных с сочетанным ал
когольным и вирусным поражением печени. Установ
лено, что у больных с АБП средние значения базаль
ного содержания тетрайодтиронина (Т4), трийодти
ронина (Т3) достоверно не отличались от контроль
ных значений. Содержание кортизола, инсулина,
Рис. 2. Компоненты ИГА у больных хроническими гепатитами
Сучасна гастроентерологія, № 1 (21), 2005 р.
5
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Таблица. Гормональный статус больных хроническим гепатитом (M ± m)
Контрольная
группа
(n = 20)
АБП
(n = 35)
АБП+HBV@
инфекция
(n = 30)
АБП+HСV@
инфекция
(n = 30)
АБП+HBV+HСV@
инфекция
(n = 25)
Т4, нмоль/л
86,12 ± 5,84
92,3 ± 4,8*
120,36 ± 3,0*
179,0 ± 7,0*
199,6 ± 4,3*
Т3, нмоль/л
1,5 ± 0,1
1,46 ± 0,06
1,0 ± 0,47*
0,7 ± 0,09*
0,6 ± 0,05*
Инсулин, пмоль/л
89,32 ± 6,9
95,6 ± 3,1*
74,8 ± 4,0*
65,6 ± 4,2*
50,4 ± 4,8*
Кортизол, моль/л
440,09 ± 10,33
449,9 ± 9,0*
543,2 ± 9,2*
751,5 ± 10,50*
915,62 ± 18,2*
Эстрадиол, нмоль/л
0,14 ± 0,05
0,36 ± 0,02*
0,89 ± 0,4*
1,28 ± 0,02*
2,36 ± 0,25*
Тестостерон, нмоль/л
21,63 ± 0,4
15,9 ± 0,2*
10,1 ± 0,2*
8,5 ± 0,2*
6,9 ± 0,2*
Показатель
Примечание. * Достоверность по сравнению с контролем (Р < 0,05).
эстрадиола повышалось, а тестостерона — снижа
лось (Р < 0,05; таблица).
Более существенные нарушения выявлены в гор
мональном статусе у больных с сочетанным алко
гольным и вирусным поражениями печени.
Средние значения показателей гормонального
статуса больных с АБП+HBV+HCVинфекцией были
максимально изменены и характеризовались следу
ющим: содержание Т4, кортизола, эстрадиола дос
товерно повышались, а тестостерона, Т3, инсулина
— снижалось. Превышающий контрольное значение
уровень кортизола при АБП+HCVинфекции был дос
товерно выше, чем при АБП++HВVинфекции. Проти
воположные изменения происходили со значением
инсулина.
У 35% больных с АБП+HBV+HCVинфекцией выявлена
гиперинсулинемия, достигающая (121 ± 9,8) пмоль/л.
Повышение содержания Т4 можно объяснить сни
жением поглощения тироксина поврежденной пече
нью, так как известно, что 80% внутриклеточного ти
роксина содержится в гепатоцитах. Снижение со
держания Т3, повидимому, обусловлено сокращени
ем секреции щитовидной железой этого гормона
или его образования на периферии путем дейодиро
вания Т4. Гипоинсулинемия, возможно, возникает на
фоне алкогольного и вирусного воздействия на бе
таклетки поджелудочной железы, что приводит к
снижению биосинтеза и метаболизма инсулина. По
вышение содержания кортизола, вероятно, является
следствием, снижения его метаболизма в печени, а
уровня эстрадиола — образованием эстрагенов из
андрогенов в периферических тканях.
Гиперинсулинемия у больных АБП+HBV+HCVин
фекцией, вероятно, свидетельствуют о снижении
утилизации инсулина тканями организма, т. е. разви
тии резистентности тканей к инсулину. В связи с
этим такая категория больных может составить груп
пу риска в плане развития у них сахарного диабета.
6
Кроме того, изменения функций щитовидной же
лезы (преимущественно у пациентов с сочетанным
вирусным и алкогольным поражением печени) мож
но охарактеризовать как субклинические варианты
компенсированного гипер или гипотиреоза.
Корреляционный анализ позволил установить при
АБП наличие положительной корреляционной связи
между уровнем эстрадиола и Влимфоцитами
(r = +0,56), при ХГВА показатели Т4 прямо коррели
ровали с ТФЧлимфоцитами (r = +0,57), с Т«актив
ными» лимфоцитами (r = +0,63), инсулина — с
Тлимфоцитами (r = +0,62), Т«активными» лимфоци
тами (r = +0,55), ЦИК (r = +0,68). Уровень кортизола
прямо зависел от содержания альбуминов
(r = +0,47), общего билирубина (r = +0,6), ЦИК
(r = +0,48), IgG (r = +0,5).
В группе больных с АБП++HCVинфекцией выявле
ны взаимосвязи между инсулином и Тлимфоцитами
(r = +0,68), кортизолом и IgM (r = +0,82), а также ИГА
(r = +0,68), Т4 и IgM (r = +0,59). Отмечено, что у боль
ных с АБП++HВV+HCVинфекцией имелась корреля
ционная связь между показателями иммунитета и
гормонами сыворотки крови: показатель Т3 прямо
зависел от уровня Тлимфоцитов (r = +0,54), Т4 — от
Т«активных» лимфоцитов (r = +0,64), IgG (r = +0,49),
инсулина — от IgА (r = +0,42) и обратно зависел от
Т«активных» лимфоцитов (r = –0,58) и) и ИГА (r = –0,76).
Гормональные нарушения находятся в прямой за
висимости от степени биохимической и гистологи
ческой активности, степени компенсации патологи
ческого процесса в печени, а также возникают, веро
ятно, как следствие повреждения гепатоцитов и яв
ляются вторичным патогенетическим звеном, приво
дящим к прогрессированию и хронизации ХГ.
Итак, выявленные изменения гормонального про
филя больных с сочетанными заболеваниями пече
ни, которые характеризуют расстройство метаболи
ческих реакций и имеют компенсаторноприспосо
бительную направленность, способствуя поддержа
Сучасна гастроентерологія, № 1 (21), 2005 р.
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
нию гомеостаза на разных уровнях — регуляторном
и гуморальном. Тяжелые формы АБП++HBV+HCV ха
рактеризуются несостоятельностью адаптационных
реакций, дизадаптацией, что обусловлено мобили
зацией и (или) истощением резервных возможнос
тей печени и организма в целом.
Таким образом, наибольшая активность (по биохи
мическим, морфологическим и гормональным пока
зателям) выявлена у лиц, злоупотребляющих алкого
лем при наличии сочетанной инфекции (HВV+HCV),
что подтверждает мнение о значении коинфекции в
прогрессировании печеночного процесса.
Более высокие показатели морфологической ак
тивности печеночного процесса у злоупотребляющих
алкоголем с HCVинфекцией за счет нарастания сту
пенчатых некрозов может быть обусловлено действи
ем алкоголя. Этот факт согласуется с литературными
данными о том, что даже малые дозы алкоголя (20—
40 г в день) приводят к усилению гистологической ак
тивности ХГ, ассоциированного с HCVинфекцией.
В отличие от больных с HCVинфекцией, у злоупот
ребляющих алкоголем с HВVинфекцией нами не вы
явлено нарастания активности печеночного процес
са под влиянием алкоголя.
О роли вируса гепатита В в прогрессировании по
ражения печени у злоупотребляющих алкоголем
единого мнения нет.
Изучение механизмов прогрессирования АБП под
твердило участие аутоиммунных нарушений в про
должающемся, несмотря на отказ от алкоголя, пов
реждении печени. Интересен вопрос об участии сис
темы цитохрома Р450 в генезе аутоиммунитета как
при HCV, так и при алкогольной болезни печени. При
АБП основным антигеном аутоиммунитета является
соединение гидроксиэтиловых радикалов с цитохро
мом Р450 2Е1, который усиливает прогрессирование
АБП при отказе от алкоголя и используется в качес
тве маркера тяжести АБП. Другой энзим — Р450 2D6 —
участвует в формировании аутоантител при HCVин
фекции. Возможно, в системе цитохрома Р450 кро
ются пути взаимосвязи HCV и алкоголя в генезе
прогрессирования поражения печени. Синергизм
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы пече
ни. Современная классификация, диагностика, лечение.—
Донецк: ООО "Лебедь", 2002.— 164 с.
2. Ивашкин В.Т. и др. Краткое руководство по гастроэнте
рологии / Под ред. В.Т. Ивашкина, Ф.И. Комарова, С.И. Рапо
порта.— М.: ООО "Издательский дом "МВести", 2001.— 458 с.
3. Калинин А.В. Вопросы патогенеза, клиники и лечения
алкогольной болезни печени // Клин. перспективы гастроэн
терол., гепатол.— 2001.— № 4.— С. 8—14.
4. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Алкоголь и хроническая
HCVинфекция // Вирусные гепатиты: достижения и пер
спективы. Информ. бюлл.— 2000.— № 1(8).— С. 11—14.
Сучасна гастроентерологія, № 1 (21), 2005 р.
действия может быть обусловлен повреждающим
эффектом алкоголя, обладающего прямой гепато
токсичностью, и прямым цитопатическим действием
HCV как РНКсодержащего вируса [6, 7, 9].
Выводы
1. Сочетанные вирусные и алкогольные поражения
печени протекают с различной степенью выраженнос
ти клиниколабораторных, биохимических, иммуноло
гических изменений, прогрессирующими дисгормо
нальными нарушениями, которые зависят от актив
ности патологического процесса в печени, тяжести
течения заболевания и этиологического фактора.
2. При сочетанных поражениях печени наибольшая
активность патологического процесса установлена у
больных с алкогольной болезнью печени при нали
чии сочетанной инфекции — HВV, HCV, которая спо
собствует прогрессированию заболевания.
3. Алкогольная болезнь печени в сочетании с HCV
инфекцией характеризуется высокой морфологичес
кой активность за счет неуклонного усугубления про
явлений, ступенчатых некрозов, вызванных действи
ем алкоголя.
4. При сочетанных поражениях печени нарушается
содержание в сыворотке крови адаптационных гор
монов — тиреодных (Т3 и Т4), половых (эстрадиола и
тестостерона), кортизола и инсулина. Это тесно свя
зано с активностью патологического процесса, воз
действием этиологического фактора, тяжестью и
функциональным состоянием печени, а также имму
нологической реактивностью.
5. Изменений гормонального статуса по показате
лям адаптационных гормонов при сочетанных пора
жениях печени являются вторичным патогенетичес
ким звеном, развивающимся уже на фоне заболева
ния печени, что приводит к прогрессированию пато
логического процесса в печени за счет нарастания
активности печеночного процесса.
6. С учетом выявленных гормональных нарушений
при сочетанных поражениях печени возможно при
менение корригирующей терапии, направленной на
нормализацию гормонального статуса.
5. Ланоза Г.Н. Изучение гормонального статуса у боль
ных алкоголизмом мужчин // Физиол. журн.— 1991.— № 4.—
С. 29—33.
6. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Клин. пер
спективы в гастроэнтерол., гепатол.— 2001.— № 1.— С. 4—8.
7. Хазанов А.И. К вопросу об алкогольных поражениях
печени // Росс. мед. вести.— 1998.— № 1.— С. 40—44.
8. Fagan E.A. Acute liver failure of unknown patogenesis //
Hepatology.— 1994.— Vol. 19, N 5.— P. 1307—1313.
9. Sherlock S., Doodley J. Diseases of the Liver and Biliary
system.— 10th ed.— Blackwell, 1999.— 864 p.
10. Vitala K., Israel I. Serum IgA, IgG and IgM antibodies direc
ted against acetaldehydederived epitopes // Hepatology 1997.—
Vol. 6.— P. 1418—1424.
7
ОРИГІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ ПРОГРЕСУВАННЯ СПОЛУЧЕНИХ ВІРУСНИХ
ТА АЛКОГОЛЬНИХ УРАЖЕНЬ ПЕЧІНКИ
В.М. Хворостинка, О.В. Колесникова, О.І. Цівенко
У статті представлено результати дослідження біохімічних, імунологічних показників, індексу гістологічної ак
тивності та рівня гормонів у 120 хворих з алкогольним ураженням печінки (АХП), AХП+HBVінфекція,
AХП+HCVінфекція, AХП+HBV+HCVінфекція. Встановлено найвищу активність патологічного процесу у хворих
з АХП у поєднанні з HBV та HCVінфекцією. Виявлено, що в цій групі хворих рівні адаптаційних гормонів (Т3,
Т4, кортизолу та інсуліну) значно перевершували показники в групі хворих з АХП та залежали від тяжкості й
функціонального стану гепатоцитів.
PATHOGENETIC MECHANISMS OF PROGRESSIVE COMBINED VIRAL AND ALCOHOL LIVER INJURIES
V.N. Нvorostinka, Y.V. Kolesnikova, O.I. Tsivenko
The article presents the results of biochemical and immunological investigations, histological activity and blood
serum hormones levels in 120 patients with alcoholic liver disease (ALD), ALD+HBVinfection, ALD+HCVinfection,
ALD+HBV+HCVinfection. The highest activity of pathological process has been established in patients with ALD
combined with HBV and HCV infections. It has been revealed that in this group of patients the levels of adaptation
hormones (Т3, Т4, cortisol and insulin) were considerably higher than in patients with AHD and depended from the
process severity and hepatocytes functional state.
8
Сучасна гастроентерологія, № 1 (21), 2005 р.