1 Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное
реклама
Приливы и ночная потливость при менопаузе: современное состояние вопроса D. F. Archer, D. W. Sturdee*, R. Baber†, T. J. de Villiers‡, A. Pines§, R. R. Freedman**, A. Gompel††, M. Hickey‡‡, M. S. Hunter§§, R. A. Lobo***, M. A. Lumsden†††, A. H. MacLennan‡‡‡, P. Maki§§§, S. Palacios****, D. Shah††††, P. Villaseca‡‡‡‡ and M. Warren§§§§ Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA, USA; *Solihull Hospital, UK; †Sydney Medical School, The University of Sydney, Australia; ‡Panorama Medi Clinic, Parow, South Africa; §Ichilov Hospital, Tel Aviv, Israel; **Behavioral Medicine Laboratory, Departments of Psychiatry and Behavioral Neurosciences and Obstetrics and Gynecology, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, USA; ††Université Paris Descartes, APHP, Hôtel-Dieu, Paris, France; ‡‡University of Melbourne and the Royal Women’s Hospital, Melbourne, Australia; §§Department of Psychology (at Guy's), Institute of Psychiatry, King's College London, London, UK; ***Columbia University, New York, NY, USA; †††University of Glasgow, UK; ‡‡‡Discipline of Obstetrics & Gynaecology, The University of Adelaide, Australia; §§§Departments of Psychiatry & Psychology, University of Illinois at Chicago, Chicago, IL, USA; ****Palacios Institute of Woman’s Health, Madrid, Spain; †††† Gynaecworld, Mumbai, India; ‡‡‡‡Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; §§§§Departments of Obstetrics & Gynecology and Medicine, Columbia University, New York, NY, USA 1 АННОТАЦИЯ Цель. Обзор общепринятых данных об этиологии и лечении вазомоторных симптомов у женщин при постменопаузе. Материалы и методы. Признанные специалисты в данной области предоставили краткие обзоры в своих областях интереса, которые были объединены и подготовлены для публикации в виде окончательной рукописи. Результаты. Женщины по всему миру испытывают вазомоторные симптомы, когда у них начинается и завершается переход в менопаузу. Причиной вазомоторных симптомов, в частности приливов, является сужение термонейтральной зоны в головном мозге. Хотя этот эффект связан со снижением уровня эстрогена, он, скорее всего, обусловлен изменениями в нейротрансмиттерах центральной нервной системы. У женщин с такими симптомами также изменена реактивность периферических сосудов.Наиболее эффективным способом лечения приливов является заместительная терапия эстрогенами. Среди других исследованных видов вмешательства большую, чем у плацебо, эффективность проявляют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, а также габапентин. Объективные наблюдения за приливами показывают значительное улучшение при использовании заместительной гормональной терапии и полное либо почти полное отсутствие изменений при применении плацебо. Эти данные дают основание предположить, что субъективная оценка ответов на лечение вазомоторных симптомов приводит к неточным данным. В последнее время была установлена связь между приливами и повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний и снижением частоты возникновения рака груди, но эти данные нуждаются в подтверждении. Выводы. Вазомоторные симптомы возникают у женщин всех этнических групп. Они вызваны изменениями в центральной нервной системе, которые связаны со снижением уровня эстрогена, и наиболее эффективно лечатся путем заместительной терапии эстрогенами. Объективные наблюдения приливов показывают, что плацебо слабо влияет или вообще не влияет на их улучшение. Субъективные оценки приливов в клинических исследованиях могут быть неточными, исходя из объективного измерения частоты приливов. По данным предварительных отчетов, женщины, 2 испытывающие приливы, подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний и реже болеют раком груди. ВВЕДЕНИЕ Женщины и медицинские специалисты во многих странах мира признают, что приливы являются наиболее характерным и неприятным климактерическим симптомом1,2. Приливы и ночная потливость называются вазомоторными симптомами по причине сосудистой реактивности, характеризующейся первоначальным значительным расширением кровеносных сосудов и последующим их сужением. Механизмы возникновения приливов еще точно не установлены, но предположительно они являются результатом нарушения механизма регулирования температуры в гипоталамусе, которое возникает из-за снижения уровня эстрогена после предварительной сенсибилизации к эстрогену. Гормонально-заместительная терапия (ГЗТ) с использованием либо одного эстрогена, либо эстрогена в сочетании с прогестином признана наиболее эффективным способом лечения. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ), имеющие антиэстрогенное действие, такие как тамоксифен и ралоксифен, также могут вызывать приливы, которые могут быть особенно тяжелыми у женщин, проходящих лечение от рака груди3. Несмотря на то что после опубликования результатов исследований лаборатории «Инициатива по охране здоровья женщин» (Women’s Health Initiative, WHI)4,5 были высказаны опасения относительно безопасности ГЗТ, которые вызвали у женщин и медиков недоверие к преимуществам ГЗТ, она остается наиболее эффективным способом лечения вазомоторных симптомов и безопасным и простым методом повышения качества жизни для многих женщин6,7. Приливы могут возникать в любое время суток, они бывают спонтанными или вызываются разнообразными распространенными факторами, такими как смущение, резкое изменение температуры окружающей среды, стресс, алкоголь, кофеин или любой теплый напиток. Субъективные признаки индивидуальны и неодинаковы, но обычно начинаются с внезапного ощущения жара или тепла, часто сопровождаются потливостью, некоторым покраснением кожи и иногда ощущением сердцебиения. Чаще всего эти ощущения возникают в верхней части тела и распространяются вверх 3 или вниз и изредка — по всему телу. Длительность ощущения прилива варьируется от 30 секунд до 60 минут, в среднем — от 3 до 4 минут (поскольку приливы не являются транзиторными явлениями, предпочтительным является термин «приливы», а не «приступы»)1. У большинства женщин приливы продолжаются более 1 года и в среднем длятся около 4 лет. Некоторые женщины продолжают испытывать приливы в течение 20 и более лет после последней менструации2. Влияние приливов на качество жизни может быть весьма существенным и часто недооценивается. Приливы могут мешать работе и повседневной деятельности, а также сну, вызывая последующую усталость, потерю концентрации и симптомы депрессии, что в совокупности мешает семейной жизни, а также нарушает сексуальную функцию и отношения между партнерами. Цель данного документа — обобщить общепринятые сведения и способствовать повышению информированности о вазомоторных симптомах как об отличительном признаке менопаузы и основной причине снижения качества жизни у женщин во многих странах мира. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ В МИРЕ Вазомоторные симптомы имеют место во всех регионах мира, однако распространение симптомов и потребность в лечении значительно варьируются у женщин различного этнического происхождения и из различной культурной среды8,9. В ходе недавнего систематического опроса были выявлены огромные различия в ощущениях вазомоторных симптомов у женщин из одной и той же культурной среды и в сравнении между культурами (таблица 1)9. Таким образом, распространенность вазомоторных симптомов варьируется: их испытывают до 74% женщин в Европе10, 38% в США11, 36% в Канаде11, 50–68,9% в Латинской Америке12 и 22,1–63,1% в Азии13. Учитывая разнообразие переменных факторов, влияющих на вазомоторные симптомы, неудивительно, что их распространенность в каждом исследовании различна. Это может быть обусловлено различиями в дизайне исследований, выборе популяций, размере выборки и применением различных инструментов диагностики или скрининга. Вазомоторные симптомы являются многомерным явлением и отражают сочетание 4 наследственности, рациона питания, физических изменений, применения лекарственных средств, культурного влияния и индивидуальных ощущений и ожиданий9. МЕХАНИЗМЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Внутренняя температура тела у теплокровных организмов регулируется в промежутке между верхним пределом потоотделения и нижним пределом дрожи. Между этими пределами существует нейтральная зона, в которой не происходят значительные коррекции терморегуляции (потоотделение, дрожь). Приливы как ответная реакция для отвода тепла возникают, если внутренняя температура тела превышает верхний предел термонейтральной зоны. В большинстве случаев приливам предшествует незначительное повышение внутренней температуры тела14, и у женщин с такими симптомами термонейтральная зона сильно сужена15. Повышенная активация центральных норадренергических путей сужает термонейтральную зону, и у женщин, обнаруживающих симптомы заболевания, уровень активации центральных норадренергических путей более высокий, чем у женщин, не обнаруживающих симптомы16. Тот факт, что уровень эстрогена в периферических тканях не отличается у женщин, обнаруживающих симптомы, и у женщин, у которых симптомы отсутствуют, позволяет предположить существование центрального механизма, что далее подтверждается данными о том, что приливы снижаются под действием клонидина, α2-адренергического агониста, который снижает центральную симпатическую активацию, и провоцируются под действием йохимбина, α2-адренергического антагониста, который оказывает центральное действие, усиливая симпатическую активацию17 (рисунок 1). Приливы часто возникают во время сна, но причинно-следственная связь между приливами/ночной потливостью и нарушением сна неизвестна. Freedman и коллеги обнаружили, что приливы во второй половине ночи возникали после пробуждения или возбуждения, тогда как в первой половине ночи они предшествовали этим явлениям и поэтому могли вызывать ночную потливость18. Во второй половине ночи чаще бывает быстрый сон, и фаза быстрого сна подавляет реакции терморегуляторных эффекторов, такие как потоотделение и расширение периферических кровеносных сосудов, 5 которые образуют приливы. Также исследовалась симпатическая активация вариабельности сердечного ритма во время фаз сна, и была установлена ее связь с наступлением приливов19. Было сделано предположение о том, что сигнал для наступления приливов берет начало в преоптической области переднего отдела гипоталамуса. Последние данные, полученные с использованием функциональной МРТ по методике, основанной на зависимости от уровня оксигенации крови, для измерения нейронной активности в группе женщин в постменопаузе, не подтверждают эту гипотезу. Повышение активности в продолговатом мозге, островковой области и префронтальной коре незадолго до появления приливов наблюдалось перед выявляемым появлением прилива. Активность в островковой области и префронтальной коре возникала спустя несколько секунд вслед за активностью в продолговатом мозге. Реакция продолговатого мозга перед приливами может, таким образом, отражать наиболее раннюю активность в пути, связанном с происхождением терморегуляторных явлений. Напротив, последующая активность в островковой области и префронтальной коре может быть связана с коррелятами приливов, подтверждаемыми электрической проводимостью кожи, отражая терморегуляторные явления. РОЛЬ СОСУДИСТОЙ РЕАКТИВНОСТИ Реакция периферических сосудов на повышение внутренней температуры тела контролируется посредством симпатических холинергических нейронов, которые стимулируют потообразование; организм охлаждается за счет испарения пота и расширения кровеносных сосудов, благодаря которым тепло выводится в окружающую среду. Симпатическая нервная система реагирует на сигналы рецепторов в коже, а также в гипоталамусе. Пока неясно, оказывает ли ацетилхолин прямое воздействие или же его действие опосредовано паракринными сосудорасширяющими веществами, такими как оксид азота, вырабатываемый эндотелиальными клетками20. Все кровеносные сосуды выстланы слоем эндотелия. Эндотелий имеет толщину в одну клетку, и эндотелиальные клетки вырабатывают сосудорасширяющие вещества, такие как оксид азота, в ответ на стимуляцию нейротрансмиттером ацетилхолином. Целостность эндотелия имеет большое значение, поскольку поврежденные клетки не 6 могут вырабатывать сосудорасширяющие вещества надлежащим образом, а нарушение функции эндотелиальных клеток является составляющей сердечнососудистых заболеваний и связано с образованием атеросклеротических бляшек. Физиологические колебания температуры тела происходят в течение менструального цикла, в гипоэстрогенных состояниях и при лихорадке, а также существует циркадный ритм температуры тела. Приливы вызываются расширением кровеносных сосудов и повышенным кровотоком в коже, вызывающим покраснение кожи и часто потоотделение. Приливы, как правило, ограничиваются туловищем, головой и шеей, не распространяясь на периферийные отделы, как это бывает при выполнении физической нагрузки, что позволяет предположить существование сложного и иного механизма контроля. Повышенный кровоток во время приливов был отмечен в пальцах и кистях рук с помощью венозно-окклюзивной плетизмографии21. Неизвестно, обусловлено ли это снижением симпатической сосудосуживающей активности, повышением симпатической холинергической сосудорасширяющей активности или же комбинацией этих факторов совместно с действием не-нейронных механизмов. Было выявлено, что у женщин в постменопаузе, имеющих симптомы заболевания, проявляется более сильная сосудорасширяющая реакция, чем у женщин, не обнаруживающих симптомов заболевания20. Однако при сравнении воздействия клонидина и плацебо в группе женщин, испытывающих приливы, в ходе рандомизированного контролируемого исследования не было обнаружено статистически значимой разницы, даже при том, что количество приливов в день и показатель приливов были снижены в обеих группах при сравнении с исходным уровнем. При введении селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) венлафаксина кровоток в коже снижается, что свидетельствует о том, что серотонин, возможно, играет важную роль в местной реактивности сосудов22. Не установлено, обусловлена ли эта реакция на венлафаксин периферическим или центральным механизмом. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний часто бывают аномальными у женщин, которые испытывают сильные приливы, как описано в исследовании группы из 30 женщин в постменопаузе20. Не выяснено, как взаимодействуют эти два механизма. 7 В заключение, у женщин, испытывающих приливы, существует повышенная реактивность периферических сосудов, хотя вероятно, что центральные контрольные механизмы играют в этом основную роль. МОЗГОВОЙ СЕРОТОНИН И НОРЭПИНЕФРИН Вазомоторные симптомы возникают в результате нарушения терморегуляторной функции, при котором обычные механизмы отвода тепла активируются ненадлежащим образом. В данном обзоре описана предполагаемая роль серотонина (5-HT) и норэпинефрина (НЭ) в патогенезе вазомоторных симптомов. Принято считать, что наиболее важной для терморегуляторного баланса областью головного мозга является преоптическая область гипоталамуса23. Внутренняя температура тела обычно поддерживается в пределах термонейтральной зоны. Когда температура тела превышает определенный предел, в преоптической зоне активируются афферентные пути, а эфферентные пути ведут к реакциям отвода тепла, таким как расширение сосудов и потоотделение23-25. Когда температура тела падает ниже определенного предела, происходит сокращение потока периферической крови и возникает дрожь26. Вышеизложенная гипотеза заключается в том, что у женщин в постменопаузе, имеющих вазомоторные симптомы, значительно сокращается термонейтральная зона, и сигналы в преоптическую область, скорее всего, подвержены влиянию незначительных изменений внутренней температуры тела (рисунок 1). Наиболее эффективным способом лечения вазомоторных симптомов является терапия эстрогенами. Считается, что эстроген обращает нарушение терморегуляторной функции, возникающее в результате колебания и снижения эндогенного эстрогена при переходе в менопаузу. Эстроген повышает предел потоотделения и расширяет термонейтральную зону у женщин в постменопаузе, обнаруживающих симптомы заболевания27. Один недостаток эстрогена — недостаточная причина для объяснения возникновения вазомоторных симптомов, потому что негормональные препараты снижают вазомоторные симптомы, не оказывая прямого влияния на уровень эстрогена28. Согласно гипотезе, колебания уровня эстрогена изменяют уровень задействованных при нейропередаче НЭ и/или 5-HT в центральной нервной системе, что приводит к 8 неадекватному потоотделению симптомов29-31. Считается, и что приливам, терапия характерным эстрогеном для обращает вазомоторных изменения в функционировании НЭ и 5-HT. Введение эстрадиола приводит к общему повышению синтеза и доступности НЭ и 5-HT, а также снижает количество, плотность или чувствительность мест связывания рецепторов в экспериментальных моделях на животных. Доклинические исследования показали, что изменения в моноаминовой нейропередаче могут изменить пределы потоотделения и дрожи и сузить термонейтральную зону. В экспериментах на животных моделях, в исследованиях с участием здоровых добровольцев и женщин в менопаузе было показано, что при введении НЭ и 5-HT в контролируемых условиях изменяется функция терморегуляции. НЭ, вводившийся непосредственно в преоптическую область в животных моделях, как правило, приводит к активации реакции теплоотдачи (расширения сосудов) и падению внутренней температуры тела30,32. Результаты введения 5-HT в преоптическую область являются противоречивыми: в некоторых животных моделях отмечалось снижение внутренней температуры тела, тогда как в других наблюдалось ее повышение. Однако, как правило, введение НЭ и 5-HT в преоптическую область оказывает противоположные воздействия33,34. Введение ребоксетина, ингибитора обратного захвата норэпинефрина, здоровым добровольцам-мужчинам вызвало ощущение холода, что наводит на мысль о переходе нижнего порога термонейтральной зоны35. Исследования женщин в менопаузе, испытывающих приливы, также подтверждают роль НЭ и 5-HT в вазомоторных симптомах. Во время приливов повышается уровень основного метаболита мозгового НЭ в плазме, что наводит на мысль о том, что резкие повышения уровня мозгового НЭ могут быть связаны с наступлением приливов36. Клонидин, агонист пресинаптических α2-адренергических рецепторов, который блокирует высвобождение НЭ и снижает уровень мозгового НЭ, повышал порог потоотделения у женщин, обнаруживающих симптомы заболевания, расширяя термонейтральную зону37. В некоторых плацебо-контролируемых исследованиях было установлено, что клонидин снижает приливы38,39. Йохимбин, антагонист α2адренергических рецепторов, повышающий уровень мозгового НЭ, вызывал приливы у женщин, имеющих симптомы заболевания37. Хотя свидетельства являются 9 непрямыми, основная масса данных наводит на мысль, что и НЭ, и 5-HT, являясь мощными нейротрансмиттерами, с большой вероятностью вовлечены в дисрегуляцию во время и после менопаузы, что способствует возникновению вазомоторных симптомов. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ Проявление у женщин приливов и ночной потливости (наступление приливов во время сна) в течение перехода в менопаузу бывает различным8,40. очень Хотя приливы/ночная потливость очень распространены в большинстве западных стран, их влияние необязательно бывает тягостным для женщин41. Приливы и ночная потливость негативно сказываются на качестве жизни примерно у 20–25% женщин42,43 в связи с физическим дискомфортом и чувством смущения перед окружающими, а в случае ночной потливости — в связи с нарушением сна. Нарушения сна и настроения, возникающие в результате приливов/ночной потливости, могут оказывать 44 существенное отрицательное влияние на общее качество жизни . Наиболее клинически значимым показателем приливов/ночной потливости является вызываемый дистресс или рейтинг проблем45, потому что этот показатель тесно связан с их влиянием на качество жизни. Рейтинг проблем может быть измерен с помощью Шкалы для оценки степени влияния приливов на повседневную активность (Hot Flush Related Daily Interference Scale)46 и Шкалы для оценки приливов (Hot Flush Rating Scale)47. Факторы риска, связанные с симптомами рейтинга проблем, включают хирургическую менопаузу, отсутствие заботы/насилие в детстве, расовую/этническую принадлежность, курение, низкий уровень образования, социально-экономический статус, а также предшествующую тревожность и депрессию8,40,43,48,49. Пациентки с раком груди имеют более тяжелые и затяжные приливы/ночную потливость, связанные с проблемами сна и снижением качества жизни, по причине резкой потери функции яичников в связи с лечением3,50,51. Таким образом, влияние приливов на качество жизни зависит от целого ряда факторов, включая их частоту, причину и продолжительность, но также и от образа жизни женщины и ее оценки симптомов. Исследования, в которых рассматривались 10 когнитивные и эмоциональные оценки приливов/ночной потливости52, дают основания полагать, что негативные мысли и представления о приливах/ночной потливости, а также некоторые поведенческие реакции, такие как избегание социальных ситуаций, связаны с существенными вазомоторными симптомами, тогда как спокойные мысли и поведение, например дыхание с заданным ритмом, принятие симптомов и отсутствие острого реагирования, связаны с менее проблемными симптомами53. Когнитивная модель приливов/ночной потливости54 описывает, как ряд психологических и социальных факторов могут повлиять на восприятие и оценку приливов/ночной потливости (см. рисунок 2). Депрессивное настроение и негативные представления, например, связаны с рейтингом проблем, и, в свою очередь, проблемные приливы/ночная потливость могут с большой вероятностью негативно влиять на сон, эмоциональное и социальное функционирование. Когда создается этот порочный круг, симптомы могут влиять на продуктивность в дневное время, а также на семейные и общественные отношения44 и, в свою очередь, на способность женщины справляться с симптомами. На основе когнитивно-поведенческой терапии были разработаны психологические способы лечения, а также медицинские подходы для снятия симптомов, которые обещают снижение рейтинга проблем в связи с приливами и пользу для качества жизни55. Они нацелены на то, чтобы помочь женщинам понять факторы, влияющие на приливы/ночную потливость, снизить провоцирующие факторы и стресс, а также использовать ритмичное дыхание, когнитивные и поведенческие стратегии для контроля приливов/ночной потливости и сна. ВАЗОМОТОРНЫЕ СИМПТОМЫ И РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Вазомоторные симптомы, очевидно, связаны с повышенной степенью окислительного стресса, более высоким индексом массы тела, кровяным давлением и уровнем общего холестерина, с пониженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности и более высоким уровнем фактора межклеточной адгезии 1 — все это свидетельствует о неблагоприятном профиле риска сердечно-сосудистых заболеваний20,56. Представляется, что с вазомоторными симптомами связаны также сосудистые 11 реакции: при ответной реакции поток-опосредованного диаметра плечевой артерии было выявлено меньшее проявление постокклюзивных изменений у женщин с приливами от умеренных до сильных по сравнению с женщинами в пременопаузе или с женщинами, у которых приливы отсутствуют или присутствуют в легкой степени57. Эти результаты позволяют предположить повышенный риск развития сердечнососудистых заболеваний у женщин, имеющих вазомоторные симптомы, так как сокращение сосудистой реакции отражает нарушение функции эндотелиальных клеток. В другом исследовании было отмечено лучшее функционирование эндотелия при приливах по сравнению с отсутствием приливов, однако значение этого результата не ясно20. Толщина интима-медиа сонной артерии, которая связана с коронарным атеросклерозом, была выше у женщин, страдающих вазомоторными симптомами, в особенности у женщин с избыточным весом или ожирением58. Анамнез любых вазомоторных симптомов был в значительной мере связан со снижением уровня коронарного кальция, независимо от традиционных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и других значимых ковариат59. Тяжесть вазомоторных симптомов не влияла на результаты, но меньшая продолжительность симптомов была связана с меньшей вероятностью кальциноза. У женщин в пред-, околоменопаузальном периоде и в начале постменопаузы, испытывающих приливы, отмечался более сильный кальциноз коронарных артерий и аорты в моделях с учетом возраста, расы, факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и эстрадиола. Наиболее важный результат заключался в наличии взаимосвязи между вазомоторными симптомами и сердечно-сосудистыми явлениями. Соответствующие данные, полученные как из клинических, так и из наблюдательных исследований лаборатории WHI, были обобщены следующим образом: факторы риска развития ишемической болезни сердца были более серьезными у женщин с вазомоторными симптомами; ранние вазомоторные симптомы были связаны с меньшим риском инсульта, общих сердечно-сосудистых патологий и общей смертности, однако поздние вазомоторные симптомы были связаны с повышенным риском коронарных приступов и общей смертности. Более высокий риск развития ишемической болезни сердца у женщин, которых отделяет от менопаузы большее время, очевидно, сосредоточен в 12 небольшой подгруппе женщин с умеренными или тяжелыми вазомоторными симптомами60. ВАЗОМОТОРНЫЕ СИМПТОМЫ И РИСК ЗАБОЛЕВАНИЯ РАКОМ ГРУДИ Прогностическая значимость вазомоторных симптомов в отношении риска заболевания раком груди по-прежнему имеет недостаточное документальное подтверждение. В недавней работе сообщалось о возможной связи между климактерическими симптомами и снижением риска заболевания раком груди61. По сравнению с женщинами, у которых никогда не было менопаузальных симптомов, у тех женщин, которые сообщили, что когда-либо испытывали симптомы, риск заболевания как инвазивным протоковым раком (ИПР), так и инвазивным дольковым раком (ИДР) был в два раза меньше. В данной публикации представлено исследование методом случай-контроль, в котором собрана и включена в данный анализ информация о некоторых климактерических симптомах (приливы и потливость, вагинальная сухость, эмоциональный дистресс и бессонница) и их тяжести. Было проведено сравнение 494 случаев ИПР, 307 случаев ИДР и 187 случаев инвазивного протоково-долькового рака с контрольной выборкой, включающей 449 случаев. Женщины с наиболее тяжелыми климактерическими симптомами в меньшей степени подвергались риску заболевания раком груди: для ИПР отношение шансов (ОШ) = 0,5 (доверительный интервал (ДИ) 95% = 0,3–0,7) и для ИДР ОШ = 0,5 (ДИ 95% = 0,3– 0,8); в случае смешанного рака снижение риска не было значимым. Это снижение риска относилось также к женщинам, применяющим ГЗТ, разного возраста при менопаузе, а также в разных квартилях индекса массы тела. Важно отметить, что информация основывалась на воспроизведенных данных о вазомоторных симптомах у женщин, которым был только что поставлен диагноз рака груди. В этом случае возможна ошибка памяти. Следует отметить специфику измерений, так как авторы не использовали утвержденный показатель и просили женщин оценить тяжесть симптомов трех классов. Наиболее неожиданный результат этой работы состоял в том, что связь тяжелых вазомоторных симптомов с низким риском заболевания раком груди не изменялась при использовании ГЗТ, что наводит на мысль об отсутствии 13 повышенного риска заболевания раком груди у женщин, применяющих ГЗТ и имеющих тяжелые вазомоторные симптомы. В поддержку этих результатов свидетельствуют исследования, которые показали взаимосвязь между интенсивностью приливов и низкими уровнями эндогенного общего (связанного и свободного) эстрадиола и эстрона, полиморфизмов альфарецепторов эстрогена и ферментов, участвующих в его метаболизме или производстве62-64. Другим положительным результатом является то, что в клинических исследованиях и когорте женщин, лечившихся ингибитором ароматазы, женщины, испытывавшие более тяжелые климактерические симптомы (вазомоторные симптомы и боли в суставах), получили больше пользы от лечения, но это касалось только тех женщин, которые применяли гормональную терапию65. Подобным образом, приливы имеют связь с низкой минеральной плотностью костной ткани, что может свидетельствовать о пониженной чувствительности/восприимчивости к эстрогенам. Существуют аргументы против правдоподобности этой теории, согласно которой пониженный уровень эндогенных эстрогенов у женщин в постменопаузе может быть связан с меньшим риском заболевания раком груди, поскольку женщины, страдающие ожирением, которые подвергаются повышенному риску заболевания раком груди, испытывают более тяжелые приливы58. Также существуют свидетельства положительной связи между маммографической плотностью молочных желез и минеральной плотностью костной ткани66. В отношении патогенеза вазомоторных симптомов известно, что они могут быть связаны с колебаниями уровня эстрогенов (как у женщин в околоменопаузальном периоде) или очень низким уровнем эстрогенов. Несмотря на представляющую интерес возможную связь с раком груди, это должно быть подтверждено другими исследованиями. ВАЗОМОТОРНЫЕ СИМПТОМЫ ПОСЛЕ РАКА ГРУДИ Вазомоторные симптомы после диагностирования рака груди могут возникнуть в результате угасания функции яичников, вызванного химиотерапией, лечением эндокринных заболеваний у молодых женщин, прекращением ГЗТ или лечением эндокринных заболеваний у пожилых женщин67,68. Природа, тяжесть и продолжительность вазомоторных симптомов после рака груди изучены недостаточно. 14 Консервативные способы лечения могут быть полезны, но они могут не улучшить вазомоторные симптомы67. Если такие способы лечения окажутся безуспешными, следует рассмотреть применение негормональных средств, таких как клонидин, габапентин и некоторые антидепрессанты69, однако эти способы лечения имеют побочные эффекты, из-за которых результаты длительного применения этих средств неудовлетворительны. В ходе краткосрочных исследований было установлено, что клонидин, α- адренергический агонист, при приеме в дозе 50 мкг 2–3 раза/сутки незначительно снижает приливы по сравнению с плацебо. К побочным эффектам относятся запор, сухость во рту и сонливость. Было установлено, что габапентин в дозе 900 мг/сутки снижает приливы на 54% (в то время как плацебо — на 29%) при приеме в течение 12 недель; основным побочным эффектом является сонливость. Эффективность венлафаксина 75 мг, десвенлафаксина 50–100 мг, пароксетина 20 мг, циталопрама 10–20 мг и эсциталопрама 20 мг была доказана в ходе краткосрочных рандомизированных исследований лечения приливов (полное обсуждение приведено ниже). Побочные эффекты, в основном, незначительны. Применение СИОЗС или ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН), которые препятствуют действию ферментов CYP450 (в особенности флуоксетина и пароксетина), может препятствовать метаболизму тамоксифена. Имеется недостаточно доказательств относительно эффективности и безопасности фитоэстрогенов, дягиля лекарственного, китайских трав и черного стеблелиста при лечении менопаузальных симптомов после выявления рака груди, и эти соединения не могут быть рекомендованы. В ходе одного рандомизированного контролируемого исследования было отмечено сокращение числа приливов до одного в день у пациентов, которые принимали витамин Е в дозе 800 МЕ/сутки. Данные об иглоукалывании являются неопределенными: в нескольких небольших исследованиях сообщается о пользе, однако в ходе двух систематических исследований не обнаружено никакого преимущества по сравнению с плацебо. ГЗТ после выявления рака груди может быть оправдана, когда все другие возможности исчерпаны и когда женщина проинформирована об относительных рисках67,69. 15 Отсутствует определенность в отношении того, влияют ли различные типы и схемы ГЗТ на безопасность ГЗТ после выявления рака груди. Исследования пациенток, не страдающих раком груди, дают основание полагать, что монотерапия эстрогеном может быть безопаснее, чем комбинированная ГЗТ, и что различные прогестины могут оказывать разное воздействие. Применение микронизированного прогестерона и дидрогестерона может быть сопряжено с меньшим риском, чем применение синтетического прогестина, однако безопасность применения прогестинов после выявления рака груди остается недостоверной, и крупные рандомизированные исследования в этой связи не проводились. ЛЕЧЕНИЕ ВАЗОМОТОРНЫХ СИМПТОМОВ Гормональная терапия ГЗТ в настоящее время является единственным способом лечения, который позволяет эффективно контролировать распространенные симптомы, приливы/ночную вызванные потливость 70 менопаузой . и многие Двойные другие слепые рандомизированные контролируемые исследования показывают, что при сравнении с плацебо ни один другой медицинский или альтернативный способ лечения не дает более значительного облегчения вазомоторных симптомов, чем ГЗТ. Согласно Кокрановскому научному обзору качественных исследований терапии эстрогеном и комбинированной терапии эстрогеном и прогестином, эффект плацебо составил снижение частоты и тяжести приливов на 57,7%71. Поэтому величина эффекта плацебо должна учитываться при оценке заявлений относительно всех иных способов лечения. Снижение частоты и тяжести вазомоторных симптомов благодаря ГЗТ является весьма значительным и устойчивым по сравнению с эффектом плацебо. До 90% всех вазомоторных симптомов было устранено через 3 месяца, при этом основной эффект был заметен через 1 месяц в исследованиях пероральной ГЗТ, в которых доза и способ введения препарата были фиксированными для всех участниц71. За рамками фиксированного протокола научного исследования обычной клинической практикой является корректировка дозы и способа введения препарата ГЗТ с целью достижения большего эффекта и минимизации побочных эффектов, таких как боль в молочных 16 железах при слишком высокой дозе эстрогена или маточное кровотечение в первые несколько месяцев применения комбинированной ГЗТ. Следует учесть две распространенные проблемы в связи с ГЗТ. Во-первых, научное изучение ГЗТ в сравнении с плацебо показывает, что ГЗТ не связана с набором веса72. В этот период жизни около 70% женщин набирают вес, и только диета и физические упражнения помогают поддерживать его на оптимальном уровне. Во-вторых, в долгосрочном рандомизированном исследовании лаборатории WHI у женщин, перенесших гистерэктомию, которым проводилась ГЗТ только эстрогеном в течение 7 лет, наблюдалось незначительное снижение заболеваемости раком груди — на восемь случаев из 10 000 женщин в год; у женщин, которые принимали эстроген в сочетании с прогестином впервые в течение менее 7 лет, не проявилось статистически значимого увеличения заболеваемости раком груди; и только в случае, когда комбинированная терапия применялась в течение более 7 лет, отмечался статистически значимый рост заболеваемости раком груди — на 8 случаев из 10 000 женщин (<0,1%) в год5,73. В ответе регулирующих органов на данные WHI повсеместно указывалось, что ГЗТ может использоваться у женщин со значительными менопаузальными симптомами при наименьшей эффективной дозе и минимальной продолжительности. Несколько исследований низких и сверхнизких доз показали, что схемы приема, предполагающие ежедневный прием 0,5 мг эстрадиола, 0,3 мг конъюгированного конского эстрогена (ККЭ) и 14 мкг эстрадиола чрескожно, являются эффективными для значительного снижения приливов/ночной потливости74-76. При оральной ГЗТ повышается риск тромбоэмболии, но пока не выявлено, сопряжены ли с повышенным риском непероральные способы введения, такие как пластыри и гели. Тип прогестина также может оказывать влияние на риск77. Однако для тех пациенток, у которых присутствуют факторы риска (например, ожирение или тромбоэмболия в анамнезе), следует рассмотреть применение непероральной ГЗТ7,77. Тиболон — это синтетический стероид, который выборочно имитирует ГЗТ в различных тканях и является эффективным средством контроля вазомоторных симптомов (рисунок 3). Он с меньшей вероятностью повышает плотность или болезненность молочных желез и в исследованиях продолжительностью до 4 лет не 17 был связан с увеличением заболеваемости раком груди или тромбоэмболией, однако был связан с увеличением частоты инсультов у женщин старше 65 лет79. Было выявлено, что монотерапия прогестинами, такими как норэфистерон80, мегестрол81, медроксипрогестерона ацетат (МПА)82 и микронизированнный прогестерон,83 также снижает приливы, хотя необходимо учитывать их потенциальную способность вызывать нежелательные явления. Обширное исследование долгосрочной безопасности и эффективности так называемых «биоидентичных» или «натуральных» стероидных гормонов не проводилось, поэтому их следует избегать7. «Биоидентичные» гормоны местного изготовления во многих странах не подвергаются изучению фармацевтическими регулирующими органами, и производители могут уклоняться от необходимости проверять свою продукцию на предмет качества, безопасности и эффективности. Эффективный контроль менопаузальных симптомов связан с повышением качества жизни, и применительно к женщинам, начинающим ГЗТ в течение нескольких лет после менопаузы, польза превышает риски, особенно если схема ГЗТ может быть скорректирована с учетом индивидуальных особенностей7. Дополнительную новую информацию о ГЗТ и менопаузе для общественного доступа можно найти по ссылке www.menopause.org.au/images/stories/public/docs/Menopause2011.pdf. СИОЗС, ИОЗНС и габапентин Многие женщины отказываются применять ГЗТ в связи с менопаузальными симптомами или имеют противопоказания к ГЗТ. Недостаточное понимание механизмов, лежащих в основе менопаузальных вазомоторных симптомов, ограничивает развитие новых направленных способов лечения. Существующие негормональные средства в основном появились благодаря случайным наблюдениям снижения приливов как «побочного» эффекта препарата, прописанного по другим показаниям. Проспективные рандомизированные контролируемые исследования показали, что ряд препаратов превосходит плацебо в лечении вазомоторных симптомов. В целом, эти препараты снижают частоту и тяжесть приливов на 50–60%. Такой уровень снижения, 18 очевидно, приемлем для большинства женщин, которые не хотят использовать гормоны. Для сравнения, стандартная доза эстрогена уменьшает приливы на 80–90%. СИОЗС и ИОЗНС используются для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов84. Оценка десвенлафаксина, ИОЗСН, проводилась в ходе проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, и результаты были переданы для одобрения регулирующими органами85-87. Десвенлафаксин превзошел плацебо в снижении приливов в трех из четырех исследований85-87. Сокращение на 65% частоты вазомоторных симптомов через 12 недель имело место при применении десвенлафаксина в дозе 100 мг/сутки85-87. Из 75% пациенток, достигших ремиссии и улучшения состояния, 50% приходится на десвенлафаксин по сравнению с 29% при применении плацебо, что является статистически значимым86. В течение первой недели лечения десвенлафаксином в дозе 100 мг/сутки имели место значительная тошнота и рвота. Было обнаружено, что использование режима титрования с повышением и понижением дозы после начала и прекращения приема десвенлафаксина уменьшает тошноту и рвоту на ранней стадии, при этом снижаются симптомы отмены по завершении исследования85. Исследование на модели грызунов продемонстрировало эффективность миртазапина, антагониста 5HT2-рецепторов, в снижении приливов88, однако у женщин с раком груди было отмечено снижение приливов лишь на 50% в исследовании без использования плацебо-контроля, и был отмечен высокий показатель несоответствия из-за побочных эффектов, выражающихся в сонливости89. Венлафаксин, ИОЗСН, в дозе 75 мг/сутки в форме таблетки пролонгированного действия, проявил эффективность в снижении субъективной оценки частоты и тяжести приливов в повседневной жизни у незначительного числа участниц90. По данным одного проспективного исследования91, флуоксетин и циталопрам не улучшали приливы по сравнению с плацебо, в то время как согласно данным другого исследования92 пароксетин, венлафаксин, флуоксетин и сертралин оказались более эффективными, чем плацебо. В небольших клинических исследованиях было установлено, что габапентин, противосудорожный препарат центрального действия, снижает частоту и тяжесть приливов в сравнении с плацебо93,94. В этих двух исследованиях габапентин 19 применялся титрированным способом, в дозах начиная с 300 мг/сутки до 2 400 мг/сутки. Еще одно небольшое исследование габапентина по сравнению с вводимым подкожно эстрадиолом показало, что оба препарата снижали частоту приливов при отсутствии разницы между двумя группами исследования95. Габапентин (300 мг три раза в сутки) был настолько же эффективен, как и эстроген в низких дозах (0,5 мг премарина96 или 25 мкг эстрадиола в форме пластыря95) для снижения частоты и тяжести вазомоторных симптомов. Венлафаксин (75 мг с медленным высвобождением) не сравнивался напрямую с эстрогеном, но был настолько же эффективен при лечении вазомоторных симптомов, как и габапентин, и лучше переносился, согласно данным одного перекрестного исследования97, но результаты длительного применения неудовлетворительны по сравнению с ГЗТ. Препараты, усиливающие мозговой 5-HT и НЭ, продемонстрировали умеренный эффект при снятии вазомоторных симптомов. Десвенлафаксин, который одобрен в Мексике и Таиланде для лечения вазомоторных симптомов в дозе 100 мг/сутки, лучше всего применяется при титровании с повышением дозы для минимизации значительных нежелательных явлений, в основном тошноты и рвоты, а также головокружения в первую неделю после начала терапии и при титровании с понижением дозы для минимизации симптомов отмены, таких как тревожность, депрессия и резкая смена настроения, после прекращения лечения. Негормональные средства лечения Около 50% женщин в развитых странах предпочитают использовать средства, отпускаемые без рецепта, для лечения менопаузальных симптомов98. Большинство из этих средств являются негормональными, но некоторые, такие как «биоидентичные гормоны», являются соединениями, содержащими стероиды яичников или надпочечников, и оказывают сопоставимые воздействия на стероидные рецепторы. Женщины пользуются услугами альтернативной медицины так же часто, как они посещают семейных врачей, и тратят на альтернативные средства столько же, сколько и на (субсидируемые) фармацевтические препараты. Основную обеспокоенность вызывают расточительство ресурсов здравоохранения, отсутствие эффективности этих соединений и потенциальные вредные последствия их применения. 20 Делаются заявления о том, что существующие на сегодня негормональные средства снижают частоту и/или тяжесть менопаузальных приливов. Содержательные данные Национальных институтов здравоохранения (National Institutes of Health) и других источников вне сферы фармации не подтвердили наличие какой-либо пользы отпускаемых без рецепта средств по сравнению с плацебо для лечения приливов, безопасность этих соединений также не подтверждена. Крупные рандомизированные контролируемые исследования не подтвердили, что фитоэстрогены, изофлавон красного клевера и черный стеблелист превосходят плацебо в снижении приливов99. Все основные научные, клинические учреждения и регулятивные органы в области женского здоровья не рекомендуют назначение и применение этих гормонов. Имеется мало сведений о том, что изменения в рационе питания, иглоукалывание или физические упражнения снижают приливы, однако они могут улучшить настроение и качество жизни. Регулярные физические нагрузки, снижение веса, устранение факторов, способствующих возникновению приливов (таких как кофеин или прямое воздействие тепла), могут помочь минимизировать приливы и их влияние100. Медитация, релаксация, управляемое дыхание и когнитивно-поведенческая терапия показывают многообещающие результаты в снижении приливов. Недавние данные первого уровня показывают, что терапия на основе техники внимательности может быть эффективным и хорошо переносимым средством от приливов101. Альтернативные методы лечения Психологические вмешательства при менопаузе нацелены на облегчение симптомов посредством воздействия на поведение, понимание, когнитивные процессы (память, убеждения) или эмоции102. Приемы поведенческого вмешательства включают дыхание с заданным ритмом (медленное, глубокое дыхание), мышечную релаксацию и биологическую обратную связь. Первые два метода основаны на релаксации и направлены на нейтрализацию повышенной активации симпатической системы, имеющей место при приливах103. Биологическая обратная связь определяется в соглашении на основе консенсуса как «процесс, который позволяет человеку узнать, как изменить физиологическую деятельность в целях улучшения состояния здоровья и работоспособности», используя точные 21 измерения: электроэнцефалограмму, измерение сердечной деятельности, дыхания, работы мышц и/или температуры кожи104. Сравнительное исследование у имеющих симптомы женщин в постменопаузе, в котором использовались реакции электрической проводимости кожи, показало, что дыхание с заданным ритмом значительно снижает частоту приливов, но мышечная релаксация и биологическая обратная связь такого воздействия не оказывали105. Такой эффект дыхания с заданным ритмом был подтвержден теми же исследователями в плацебо-контролируемом исследовании, хотя изменения биохимических параметров (уровня кортизола, норадреналина и т. п.) не наблюдались106. Иглоукалывание Иглоукалывание было широко изучено на предмет его воздействия на вазомоторные симптомы, но качество исследований варьируется. Детальное изучение воздействия иглоукалывания на вазомоторные симптомы в рандомизированных контролируемых исследованиях не выявило доказательств эффективности107. В Кокрановском обзоре108 не сообщается о различии в вазомоторных симптомах в одном рандомизированном контролируемом исследовании по оценке воздействия реального иглоукалывания по сравнению с имитируемым иглоукалыванием109. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием 267 женщин показало значительное улучшение вазомоторных, соматических симптомов и симптомов сна у женщин, лечившихся иглоукалыванием наряду с консультациями по самопомощи, по сравнению с применением только самопомощи110. Таким образом, иглоукалывание, возможно, снижает климактерические симптомы, но необходимы достоверные клинические исследования. Блокада звездчатого ганглия Звездчатый ганглий (ЗГ) представляет собой симпатический ганглий, находящийся непосредственно под подключичной артерией, и его интервенция имеет различные клинические применения. Блокада ЗГ местными анестетиками используется для лечения хронической симпатически опосредованной боли; хирургическое рассечение ЗГ снижает потение кистей рук; акупунктурное прокалывание ЗГ применяется в традиционной китайской медицине для снижения симпатически опосредованных 22 симптомов. ЗГ непосредственно связан с островковой областью мозга, которая имеет высокую активность во время приливов111. Недостаток эстрогена является причиной повышенных концентраций ростового фактора нервов (РФН), который вызывает рост симпатических нервных волокон в коре головного мозга и повышенную концентрацию норэпинефрина в мозге. Эти изменения, приводящие к повышению уровня норэпинефрина, вызывают приливы в экспериментальной модели на крысах. Блокада ЗГ уменьшает РФН, обращая процесс, который приводит к приливам112. Экспериментальное исследование продолжительностью 12 недель с участием 13 пациенток с раком груди, испытывающих тяжелые приливы, показало значительное и быстрое снижение частоты приливов, очень тяжелые приливы были сведены практически к нулю. Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении ночных пробуждений113. Последующее наблюдение по прошествии 37–42 недель показало, что десяти пациенткам требовалась еще одна блокада примерно через 11 недель после первой процедуры, и снижение симптомов оставалось очень значительным114. Осложнения, связанные с блокадой ЗГ, включают окулосимпатический паралич (синдром Горнера), необходимость артериальной или венозной инъекции анестетика, пневмоторакс и паралич голосовых связок. Импульсное радиочастотное воздействие может обеспечить более постоянное повреждение звездного ганглия и не связано с синдромом Горнера115. Итак, процедуры, основанные на релаксации, к которым относится дыхание с заданным ритмом, эффективны и безопасны в лечении приливов и могут применяться у женщин, имеющих противопоказания к гормональной терапии. Иглоукалывание, возможно, облегчает климактерические симптомы и может применяться у женщин, имеющих противопоказания к гормональной терапии. Блокада ЗГ может быть полезна для лечения приливов в крайних случаях, когда гормональная терапия противопоказана. Необходимы более масштабные контролируемые исследования для количественного измерения воздействия на вазомоторные симптомы и оценки долгосрочной безопасности. Методы релаксации 23 Для облегчения вазомоторных симптомов были опробованы методы релаксационной терапии, включая психосоматическую и физические упражнения, релаксационное поведенческую дыхание, терапию, например прогрессивную мышечную релаксацию, профилактику стресса и просвещение относительно менопаузы. Также были опробованы многие виды альтернативной терапии, такие как массаж, ароматерапия, йога и аюрведическая терапия. Для оценки их эффективности было проведено мало достоверных исследований, и необходимо большее количество рандомизированных контролируемых исследований для оценки эффективности. Этнические различия, причины и фазы менопаузы также не позволяют провести надежные сравнения этих видов терапии. Женщины, испытывающие незначительные вазомоторные симптомы, могли использовать измерения с ограниченной эффективностью. К ним относятся виды релаксационной и психосоматической терапии, рекомендуемые Североамериканским обществом по менопаузе (North American Menopause Society)116. Психосоматическая и поведенческая терапия вазомоторных симптомов была изучена с помощью мета-анализа117. Только девять из многочисленных исследований, проведенных в отношении таких видов терапии, удовлетворяли критериям включения в этот мета-анализ. Анализ включал физические упражнения, релаксационное дыхание, прогрессивную мышечную релаксацию, релаксацию под аудиозапись, профилактику стресса и просвещение относительно менопаузы, а также консультативную помощь. Четыре из девяти исследований были неудовлетворительного качества, тогда как в остальных исследованиях не было достигнуто существенного улучшения симптомов. Многовековая наука йоги изучалась применительно к различным медицинским расстройствам. Систематическое изучение йоги118 применительно к менопаузальным симптомам показало, что фактических данных недостаточно для того, чтобы полагать, что йога является эффективным средством при менопаузе, и необходимы дальнейшие исследования для изучения того, дает ли йога конкретную пользу в лечении менопаузальных симптомов118. Селективные модуляторы рецепторов эстрогена 24 СМРЭ имеют широкий спектр действия в качестве агонистов или антагонистов рецепторов эстрогена, в зависимости от уровня экспрессии протеинов корегуляторов, присутствующих в целевой ткани. В идеале СМРЭ должны защищать от разрывов, предотвращать симптомы, эстроген-положительный обеспечивать защиту рак груди, сердечно-сосудистой подавлять вазомоторные системы, поддерживать нормальное состояние влагалища и мочевого пузыря и предотвращать стимуляцию эндометрия. Свойством всех последних СМРЭ как класса является неспособность подавлять вазомоторные симптомы, они даже могут усиливать их по сравнению с плацебо. По данным недавнего отчета, большее число пациентов (p <0,001), лечившихся базедоксифеном (n = 245, или 23%), испытывали приливы по сравнению с плацебо (n = 124, или 6,6%). В большинстве случаев приливы были слабыми или умеренной тяжести и не приводили к прекращению исследования119. Эти результаты ограничивают использование СМРЭ пациентками, находящимися за пределами раннего периода менопаузы, когда имеют место значительные вазомоторные симптомы. Базедоксифен обеспечивает большую защиту эндометрия по сравнению с другими СМРЭ. Это позволяет использовать базедоксифен в паре с ККЭ во избежание негативного воздействия эстрогена на эндометрий и молочные железы, в то же время подавляя вазомоторные симптомы и поддерживая нормальное состояние влагалища и нормальную минеральную плотность костной ткани120. Роль плацебо Применение датчиков электропроводимости кожи для объективного измерения приливов является перспективным в клинических исследованиях вазомоторных симптомов у женщин. Недавние клинические исследования показывают, что субъективные отчеты о менопаузальных приливах являются наименее защищенными от эффекта плацебо.В некоторых ранних исследованиях сообщается, что эффект плацебо составляет от 10 до 36%, но в клинических исследованиях продолжительностью один год воздействия достигали всех 63%99. Исследования, в которых использовались амбулаторные датчики электропроводимости кожи для объективного измерения физиологических приливов, показывают, что в амбулаторных условиях женщины занижали истинное число приливов на 50%121,122. Этот результат 25 ставит под вопрос достоверность приливов по сообщениям пациентов в качестве показателя частоты физиологических приливов. Одно исследование показало, что нарушение памяти у женщин было связано с объективными, а не с субъективными приливами123. Клинические исследования, в которых использовались как субъективные, так и объективные измерения приливов, также показали, что объективные Например, измерения в существенно не плацебо-контролируемом подвержены клиническом эффекту плацебо123,124. исследовании черного стеблелиста, красного клевера и ККЭ/МПА, во всех группах субъективные приливы существенно снижались по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев. Однако величина изменения в количестве объективных приливов через 12 месяцев по сравнению с исходным уровнем составляла 0% для группы плацебо, и соотношение между количеством объективных приливов на исходном уровне и через 12 месяцев в группе плацебо составило 0,98123. Хотя субъективные приливы можно рассматривать как клинически более значимые, чем объективные приливы, в одном клиническом исследовании сообщалось об улучшении качества жизни, сна и снижении утомляемости только у женщин, у которых наблюдалось снижение объективных приливов минимум на 50%124. Таким образом, значительный эффект плацебо в клинических исследованиях приливов и наблюдаемая у женщин тенденция к занижению истинного числа приливов снижает преимущества измерения объективных приливов с помощью амбулаторных датчиков электропроводимости кожи или миниатюрного гигрометрического регистратора приливов в клинических исследованиях125. ПРИЛИВЫ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С МЕНОПАУЗОЙ ИЛИ НЕДОСТАТКОМ ЭСТРОГЕНА Приливы у женщин являются довольно распространенным явлением и продолжают оставаться серьезным источником проблем и смущения. Существует множество других причин приливов, помимо менопаузы или недостатка эстрогена. Важно исключить эти причины, особенно у женщин, которые проявляют тенденцию к более атипичным симптомам и/или не восприимчивы к обычным схемам лечения менопаузальных симптомов, описанным в других разделах. 26 Могут встречаться две общие категории приливов. Более распространенная категория включает активацию автономной нервной системы — так называемые терморегуляторные приливы; в нее входят как приливы (покраснение в связи с расширением сосудов), так и потоотделение (механизм отвода тепла). Вторая категория имеет место только при расширении сосудов и покраснении и обусловлена действием эндогенных или экзогенных вазоактивных веществ. В таблице 2 указаны наиболее распространенные причины автономных и сосудорасширяющих приливов126. Автономные приливы, к которым относятся типичные менопаузальные приливы, могут быть вызваны различными общими факторами, такими как физические упражнения, лихорадка, воздействие тепла, а также продукты и напитки, эмоциональные приливы и неврологические расстройства. Последние представляют собой большую категорию, которая требует тщательного неврологического исследования, если автономные приливы не могут быть объяснены по-другому. Сюда относятся: опухоль, вызывающая компрессию третьего желудочка, повреждение спинного мозга, определенные виды эпилепсии и головных болей, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. Приливы, опосредованные сосудорасширяющими веществами, связаны с поражениями кожи, такими как розацеа, и лекарственными средствами (нитроглицерин, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, такие как силденафил, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, никотиновая кислота, кальцитонин, опиаты, холинергические вещества, контрастные вещества, ванкомицин, амфотерицин В, некоторые химиотерапевтические вещества и тамоксифен). Некоторые пищевые продукты также вызывают приливы, связанные с расширением сосудов, если в них содержится капсаицин (в красном перце), нитрат натрия или сульфиты. Хорошо известным веществом, которое может вызывать приливы, связанные с расширением сосудов, является глутамат натрия, часто содержащийся в блюдах китайской кухни, хотя эта причина, возможно, переоценена, как показано в плацебо-контролируемых исследованиях127. Алкоголь может вызывать приливы у людей с недостатком альдегиддегидрогеназы, что часто встречается у уроженцев Азии128. Это также может происходить при сочетании алкоголя 27 с дисульфирамом, препаратами сульфомочевины, метронидазолом, кетоконазолом, гризеофульвином и другими препаратами. Основные причины приливов, обусловленных расширением сосудов, которые нельзя исключить только на основании анамнеза и которые требуют изучения, включают карциноидный синдром129 из-за избытка серотонина; он может быть диагностирован исходя из повышенного уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в моче за сутки. Мастоцитоз вызывает выделение гистамина и простагландина; наркотики и аспирин могут провоцировать симптомы. Феохромоцитома может вызывать приливы и сопровождается гипертензией, часто во время «приступов»130, она может быть исключена с помощью измерения уровня катехоламинов и фракционированного метанефрина в моче. Медуллярный рак щитовидной железы, который вызывает выделение кальцитонина, а иногда и простой гипертиреоз могут вызывать приливы, обусловленные расширением сосудов. В редких случаях опухоль поджелудочной железы, вызывающая выделение вазоактивного интестинального полипептида (ВИП), может вызывать приливы в сочетании с водянистым поносом и гипокалиемией. К другим редким причинам приливов, обусловленных расширением сосудов, относятся рак почки, демпинг-синдром (синдром укороченного кишечника), саркоидоз и бронхогенный рак. Исследование пациентки требует внимательного изучения анамнеза и медицинского обследования с целью определить, являются ли приливы автономными или связаны только с расширением сосудов. При автономных приливах, которые не могут быть легко объяснены на основе анамнеза, следует провести неврологическую консультацию. Всем пациенткам, вероятно, должны быть сделаны клинический анализ крови, проба функции печени и исследование функции щитовидной железы. В случае приливов, обусловленных расширением сосудов, которые часто сопровождаются желудочно-кишечными симптомами, требуется измерить суточный уровень в моче 5гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA), гистамина, простагландина D2 и сывороточной триптазы, чтобы исключить карциноидный синдром и системный мастоцитоз, а также уровень катехоламинов мочи и фракционированного метанефрина, чтобы исключить феохромоцитому, в особенности если имеют место гипертензия и тахикардия. Если причину установить не удается, более редкие случаи 28 можно исключить, сделав УЗИ почек (почечно-клеточный рак), измерив уровень ВИП в сыворотке крови (ВИПома), уровень кальцитонина (медуллярный рак щитовидной железы) и сделав рентгенографию легких (бронхогенный рак). ВЫВОДЫ Вазомоторные симптомы встречаются у всех женщин независимо от их культурной и этнической принадлежности. Умеренные и тяжелые вазомоторные симптомы негативно влияют на качество жизни женщин. Пониженный уровень эстрадиола связан с вазомоторными симптомами, однако взаимозависимость между уровнем эстрадиола и подавлением приливов отсутствует. Нейротрансмиттеры центральной нервной системы, возможно, вовлечены в изменение термонейтральной зоны в терморегуляторном центре мозга, так что незначительные изменения внутренней температуры тела влекут за собой значительные изменения в центральной нервной системе, которые приводят к приливам. Гормонозаместительная терапия показала значительное сокращение частоты и тяжести приливов по сравнению с плацебо и является оптимальным и стандартным лечением приливов/ночной потливости. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина и габапентин показали некоторую эффективность по сравнению с плацебо, но общее снижение приливов не так значительно, как при гормональной терапии. Негормональные препараты, отпускаемые без рецепта, не обладают какой-либо существенной эффективностью по сравнению с плацебо. Ответ на исследуемый способ лечения в значительной мере подвержен влиянию субъективной оценки пациенткой улучшения приливов, что может привести к их снижению вплоть до 50% с помощью плацебо. Однако объективное наблюдение за приливами в ходе клинических исследований показывает значительное улучшение при лечении гормонами, тогда как эффект плацебо является минимальным. Приливы могут быть связаны с сердечнососудистыми заболеваниями и раком груди, однако окончательные заключения делать пока рано, так как исследования являются неподтвержденными, но провокационными. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии связей или финансовых отношений с какой-либо фармацевтической компанией, кроме соглашений о 29 предоставлении консультаций, гонораров за лекции на научных совещаниях и помощи в исследовании. Подробности обо всех условиях раскрытия информации были обновлены и хранятся в секретариате Института медицинской статистики (IMS). Источник финансирования. Расходы на написание данной работы полностью покрываются за счет средств Международного общества по менопаузе (International Menopause Society). Библиография 1. Voda AM. Climacteric hot flash. Maturitas 1981;3:73–90 2. Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. Revisiting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2008; 23:1507-13 3. Gupta P, Sturdee DW, Palin SL, et al. Menopausal symptoms in women treated for breast cancer: the prevalence and severity of symptoms and their perceived effects on quality of life. Climacteric 2006;9:49–58 4. LaCroix AZ, Chlebowski RT, Manson JE, et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA 2011;305:1305–14 5. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33 6. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:s1–66 7. Sturdee DW, Pines A, on behalf of the International Menopause Society Writing Group. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011;14:302–20 8. Freeman EW, Sherif K. Prevalence of hot flushes and night sweats around the world: a systematic review. Climacteric 2007;10:197–214 9. Palacios S, Henderson VW, Siseles N, Tan D, Villaseca P. Age of menopause and impact of climacteric symptoms by geographical region. Climacteric 2010;13:419–28 10. Genazzani AR, Schneider HP, Panay N, Nijland EA. The European Menopause Survey 2005: women's perceptions on the menopause and postmenopausal hormone therapy. Gynecol Endocrinol 2006;22:369–75 11. Gold EB, Bromberger J, Crawford S, et al. Factors associated with age at natural menopause in a multiethnic sample of midlife women. Am J Epidemiol 2001;153:865–74 12. Chedraui P, Blumel JE, Baron G, et al. Impaired quality of life among middle aged women: a multicentre Latin American study. Maturitas 2008;61:323–9 13. Lam PM, Leung TN, Haines C, Chung TK. Climacteric symptoms and knowledge about hormone replacement therapy among Hong Kong Chinese women aged 40–60 years. Maturitas 2003;45:99–107 14. Freedman RR, Woodward S. Core body temperature during menopausal hot flushes. Fertil Steril 1996;65:1141–4 30 15. Freedman RR, Krell W. Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes. Am J Obstet Gynecol 1999;181:66–70 16. Freedman R, Woodward S. Elevated alpha 2-adrenergic responsiveness in menopausal hot flushes: pharmacologic and biochemical studies. In Lomax P, Schönbaum E, eds, Themoregulation: The Pathophysiological Basis of Clinical Disorders. Basel: Karger, 1992:6–9 17. Freedman RR, Woodward S, Sabharwal SC. Alpha 2-adrenergic mechanism in menopausal hot flushes. Obstet Gynecol 1990;76:573–8 18. Freedman RR, Roehrs TA. Effects of REM sleep and ambient temperature on hot flash-induced sleep disturbance. Menopause 2006;13:576–83 19. Freedman RR, Kruger ML, Wasson SL. Heart rate variability in menopausal hot flashes during sleep. Menopause 2011;18:897–900 20. Sassarini J, Fox H, Ferrell W, Sattar N, Lumsden MA. Vascular function and cardiovascular risk factors in women with severe flushing. Clin Endocrinol (Oxf) 2011;74:97–103 21. Ginsburg J, Swinhoe J, O'Reilly B. Cardiovascular responses during the menopausal hot flush. Br J Obstet Gynaecol 1981;88:925–30 22. Sassarini J, Fox H, Ferrell W, Sattar N, Lumsden MA. Enhanced peripheral vascular reactivity seen in flushing women is atered by treatment with venlafaxine. Climacteric 2011;14(Suppl 1):87 (Abstr) 23. Romanovsky AA. Thermoregulation: some concepts have changed. Functional architecture of the thermoregulatory system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:R37–46 24. Boulant JA. Role of the preoptic-anterior hypothalamus in thermoregulation and fever. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 5):S157–61 25. Zhang YH, Yamada K, Hosono T, Chen XM, Shiosaka S, Kanosue K. Efferent neuronal organization of thermoregulatory vasomotor control. Ann NY Acad Sci 1997;813:117–22 26. Charkoudian N. Skin blood flow in adult human thermoregulation: how it works, when it does not, and why. Mayo Clin Proc 2003;78:603–12 27. Freedman RR, Blacker CM. Estrogen raises the sweating threshold in postmenopausal women with hot flashes. Fertil Steril 2002;77:487–90 28. Schindler AE, Muller D, Keller E, Goser R, Runkel F. Studies with clonidine (dixarit) in menopausal women. Arch Gynecol 1979;227:341–7 29. Berendsen HH. The role of serotonin in hot flushes. Maturitas 2000;36:155–64 30. Quan N, Xin L, Blatteis CM. Microdialysis of norepinephrine into preoptic area of guinea pigs: characteristics of hypothermic effect. Am J Physiol 1991;261:R378–85 31. Freedman RR. Pathophysiology and treatment of menopausal hot flashes. Semin Reprod Med 2005;23:117–25 32. Quan N, Xin L, Ungar AL, Blatteis CM. Preoptic norepinephrine-induced hypothermia is mediated by alpha 2-adrenoceptors. Am J Physiol 1992;262:R407–11 33. Clark WG, Lipton JM. Changes in body temperature after administration of adrenergic and serotonergic agents and related drugs including antidepressants. II. Neurosci Biobehav Rev 1986;10:153–220 31 34. Sipe K, Leventhal L, Burroughs K, Cosmi S, Johnston GH, Deecher DC. Serotonin 2A receptors modulate tail-skin temperature in two rodent models of estrogen deficiencyrelated thermoregulatory dysfunction. Brain Res 2004;1028:191–202 35. Roelands B, Goekint M, Heyman E, et al. Acute norepinephrine reuptake inhibition decreases performance in normal and high ambient temperature. J Appl Physiol 2008;105:206–12 36. Freedman RR. Biochemical, metabolic, and vascular mechanisms in menopausal hot flashes. Fertil Steril 1998;70:332–7 37. Freedman RR, Dinsay R. Clonidine raises the sweating threshold in symptomatic but not in asymptomatic postmenopausal women. Fertil Steril 2000;74:20–3 38. Goldberg RM, Loprinzi CL, O'Fallon JR, et al. Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes. J Clin Oncol 1994;12:155–8 39. Pandya KJ, Raubertas RF, Flynn PJ, et al. Oral clonidine in postmenopausal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study. Ann Intern Med 2000;132:788–93 40. Andrikoula M, Prelevic G. Menopausal hot flushes revisited. Climacteric 2009;12:3– 15 41. Avis NE, Colvin A, Bromberger JT, et al. Change in health-related quality of life over the menopausal transition in a multiethnic cohort of middle-aged women: Study of Women's Health Across the Nation. Menopause 2009;16:860–9 42. Hunter M, Rendall M. Biopsychosociocultural perspectives on menopause. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21:261–74 43. Whiteman MK, Staropoli CA, Langenberg PW, McCarter RJ, Kjerulff KH, Flaws JA. Smoking, body mass, and hot flashes in midlife women. Obstet Gynecol 2003;101:264–72 44. Utian WH. Psychosocial and socioeconomic burden of vasomotor symptoms in menopause: a comprehensive review. Health Qual Life Outcomes 2005;3:47 45. Rand KL, Otte JL, Flockhart D, et al. Modeling hot flushes and quality of life in breast cancer survivors. Climacteric 2011;14:171–80 46. Carpenter JS. The Hot Flash Related Daily Interference Scale: a tool for assessing the impact of hot flashes on quality of life following breast cancer. J Pain Symptom Management 2001;22:979–89 47. Hunter MS, Liao KL. A psychological analysis of menopausal hot flushes. Br J Clin Psychol 1995;34:589–99 48. Gold EB, Sternfeld B, Kelsey JL, et al. Relation of demographic and lifestyle factors to symptoms in a multi-racial/ethnic population of women 40–55 years of age. Am J Epidemiol 2000;152:463–73 49. Sievert LL, Obermeyer CM, Price K. Determinants of hot flashes and night sweats. Ann Hum Biol 2006;33:4–16 50. Hunter MS, Grunfeld EA, Mittal S, et al. Menopausal symptoms in women with breast cancer: prevalence and treatment preferences. Psychooncology 2004;13:769–78 51. Mom CH, Buijs C, Willemse PH, Mourits MJ, de Vries EG. Hot flushes in breast cancer patients. Crit Rev Oncol/Haematol 2006;57:63–77 52. Rendall MJ, Simonds LM, Hunter MS. The Hot Flush Beliefs Scale: a tool for assessing thoughts and beliefs associated with the experience of menopausal hot flushes and night sweats. Maturitas 2008;60:158–69 32 53. Hunter M, Ayers B, Smith M. The Hot Flush Behavior Scale: a measure of behavioral reactions to menopausal hot flushes and night sweats. Menopause 2011 June 24. Epub ahead of print 54. Hunter MS, Mann E. A cognitive model of menopausal hot flushes and night sweats. J Psychosom Res 2010;69:491–501 55. Hunter MS, Coventry S, Hamed H, Fentiman I, Grunfeld EA. Evaluation of a group cognitive behavioural intervention for women suffering from menopausal symptoms following breast cancer treatment. Psychooncology 2009;18:560–3 56. Gast GC, Grobbee DE, Pop VJ, et al. Menopausal complaints are associated with cardiovascular risk factors. Hypertension 2008;51:1492–8 57. Bechlioulis A, Kalantaridou SN, Naka KK, et al. Endothelial function, but not carotid intima-media thickness, is affected early in menopause and is associated with severity of hot flushes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1199–206 58. Thurston R, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, Hess R, Powell LH, Matthews KA. Hot flashes and carotid intima media thickness among midlife women. Menopause 2011;18:352–8 59. Allison M, Manson JE, Aragaki A, et al. Vasomotor symptoms and coronary artery calcium in postmenopausal women. Menopause 2010;17:1136–45 60. Szmuilowicz ED, Manson JE, Rossouw JE, et al. Vasomotor symptoms and cardiovascular events in postmenopausal women. Menopause 2011;18:603–10 61. Huang Y, Malone KE, Cushing-Haugen KL, Daling JR, Li CI. Relationship between menopausal symptoms and risk of postmenopausal breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20:379–88 62. Schilling C, Gallicchio L, Miller SR, Langenberg P, Zacur H, Flaws JA. Genetic polymorphisms, hormone levels, and hot flashes in midlife women. Maturitas 2007;57:120– 31 63. Guthrie JR, Dennerstein L, Hopper JL, Burger HG. Hot flushes, menstrual status, and hormone levels in a population-based sample of midlife women. Obstet Gynecol 1996;88:437–42 64. Erlik Y, Meldrum DR, Judd HL. Estrogen levels in postmenopausal women with hot flashes. Obstet Gynecol 1982;59:403–7 65. Cuzick J, Sestak I, Cella D, Fallowfield L. Treatment-emergent endocrine symptoms and the risk of breast cancer recurrence: a retrospective analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008;9:1143–8 66. Crandall C, Palla S, Reboussin BA, Ursin G, Greendale GA. Positive association between mammographic breast density and bone density. Breast Cancer Res 2005;7:R922–8 67. Baber R, Hickey M, Kwik M. Therapy for menopausal symptoms during and after treatment for breast cancer: safety considerations. Drug Saf 2005;28:1085–100 68. Hickey M, Saunders CM, Stuckey BG. Management of menopausal symptoms in patients with breast cancer: an evidence-based approach. Lancet Oncol 2005;6:687–95 69. Hickey M, Emery LI, Gregson J, Doherty DA, Saunders CM. The multidisciplinary management of menopausal symptoms after breast cancer: a unique model of care. Menopause 2011;17:727–33 70. MacLennan AH. Evidence-based review of therapies at the menopause. Int J Evid Based Healthc 2009;7:112–23. 33 71. MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database of Systematic Reviews (Online) 2004:CD002978 72. Norman RJ, Flight IH, Rees MC. Oestrogen and progestogen hormone replacement therapy for peri-menopausal and post-menopausal women: weight and body fat distribution. Cochrane Database of Systematic Reviews (Online) 2000:CD001018 73. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701–12 74. Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, Gut R, Lang E. Ultra-low dose estradiol and norethisterone acetate: effective menopausal symptom relief. Climacteric 2007;10:120–31 75. Bachmann GA, Schaefors M, Uddin A, Utian WH. Lowest effective transdermal 17βestradiol dose for relief of hot flushes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2007;110:770–9 76. Utian WH, Shoupe D, Bachmann G, Pinkerton JV, Pickar JH. Relief of vasomotor symptoms and vaginal atrophy with the lower doses of conjugated equine estrogens and medroxyprogesterone acetate. Fertil Steril 2001;75:1065–79 77. Olié V, Canonico M, Scarabin PY. Postmenopausal hormone therapy and venous thromboembolism. Thromb Res 2011;127(Suppl 3):S26–9 78. Hammar ML, van de Weijer P, Franke HR, Pornel B, von Mauw EM, Nijland EA. Tibolone and low-dose continuous combined hormone treatment: vaginal bleeding pattern, efficacy and tolerability. BJOG 2007;114:1522–9 79. MacLennan AH. HRT in difficult circumstances: are there any absolute contraindications? Climacteric 2011;14:409–16 80. Paterson MEL. A randomized double-blind cross-over trial into the effect of norethisterone on climacteric symptoms and biochemical profiles. Br J Obstet Gynaecol 1982;89:464–72 81. Farish E, Barnes JF, O’Donoghue F, et al. The role of megestrol acetate as an alternative to conventional hormone replacement therapy. Climacteric 2000;3:125–34 82. Loprinzi CL, Levitt R, Barton D, et al. Phase III comparison of depomedroxyprogesterone acetate to venlafaxine for managing hot flashes: North Central Cancer Treatment Group Trial N99C7. J Clin Oncol 2006;24:1409–14 83. Prior JC, Hitchcock CL. Progesterone for vasomotor symptoms: a l2-week randomized, masked placebo-controlled trial in healthy, normal-weight women 1-LO years since final menstrual flow. Presented at ENDO 2010, Abstract S19-2 84. Albertazzi P. Non-estrogenic approaches for the treatment of climacteric symptoms. Climacteric 2007;10(Suppl 2):115–20 85. Archer DF, Seidman L, Constantine GD, Pickar JH, Olivier S. A double-blind, randomly assigned, placebo-controlled study of desvenlafaxine efficacy and safety for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause. Am J Obstet Gynecol 2009;200:172 e1–10 86. Speroff L, Gass M, Constantine G, Olivier S. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008;111:77–87 87. Archer DF, Dupont CM, Constantine GD, Pickar JH, Olivier S. Desvenlafaxine for the treatment of vasomotor symptoms associated with menopause: a double-blind, 34 randomized, placebo-controlled trial of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 2009;200:238 e1–10 88. Pawlyk AC, Cosmi S, Alfinito PD, Maswood N, Deecher DC. Effects of the 5-HT2A antagonist mirtazapine in rat models of thermoregulation. Brain Res 2006;1123:135–44 89. Biglia N, Kubatzki F, Sgandurra P, et al. Mirtazapine for the treatment of hot flushes in breast cancer survivors: a prospective pilot trial. Breast J 2007;13:490–5 90. Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB. Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol 2005;105:161–6 91. Suvanto-Luukkonen E, Koivunen R, Sundstrom H, et al. Citalopram and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized, 9-month, placebocontrolled, double-blind study. Menopause 2005;12:18–26 92. Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, Iyengar M, et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009;27:2831– 7 93. Reddy SY, Warner H, Guttuso T, Jr, et al. Gabapentin, estrogen, and placebo for treating hot flushes: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:41–8 94. Albertazzi P, Bottazzi M, Purdie DW. Gabapentin for the management of hot flushes: a case series. Menopause 2003;10:214–17 95. Aguirre W, Chedraui P, Mendoza J, Ruilova I. Gabapentin vs. low-dose transdermal estradiol for treating post-menopausal women with moderate to very severe hot flushes. Gynecol Endocrinol 2010;26:333–7 96. Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA, et al. Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:818–24 97. Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009;27:2831–7 98. MacLennan AH, Wilson DH, Taylor AW. The escalating cost and prevalence of alternative medicine. Prev Med 2002;35:166–73 99. Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB, et al. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Menopause 2009;16:1156–66 100. Borrelli F, Ernst E. Alternative and complementary therapies for the menopause. Maturitas 2010;66:333–43 101. Carmody JF, Crawford S, Salmoirago-Blotcher E, Leung K, Churchill L, Olendzki N. Mindfulness training for coping with hot flashes: results of a randomized trial. Menopause 2011;18:611–20 102. Towey M, Bundy C, Cordingley L. Psychological and social interventions in the menopause. Curr Opin Obstet Gynecol 2006;18:413–17 103. Freedman RR. Hot flashes: behavioral treatments, mechanisms, and relation to sleep. Am J Med 2005;124–30S 104. What is biofeedback? Consensus definition from Association for Applied Psychophysiology and biofeedback, May 18, 2008. Retrieved 22 February, 2010. http://www.aapb.org 105. Freedman RR, Woodward S. Behavioral treatment of menopausal hot flushes: evaluation by ambulatory monitoring. Am J Obstet Gynecol 1992;167:436–9 35 106. Freedman RR, Woodward S, Brown B, et al. Biochemical and thermoregulatory effects of behavioral treatment for menopausal hot flashes. Menopause 1995;2:211–18 107. Lee MS, Shin BC, Ernst E. Acupuncture for treating menopausal hot flushes: a systematic review. Climacteric 2009;12:16–25 108. Rada G, Capurro D, Pantoja T, et al. Non-hormonal interventions for hot flushes in women with a history of breast cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD004923. DOI:10.1002/14651858.CD004923.pub2 109. Deng G, Vickers AJ, Yeung KS, et al. Randomized, controlled trial of acupuncture for the treatment of hot flashes in breast cancer patients. J Clin Oncol 2007;25:5584–90 110. Borud EK, Alraek T, White A, et al. The acupuncture on hot flushes among menopausal women (ACUFLASH) study, a randomized controlled trial. Menopause 2009;16:484–93 111. Freedman RR, Benton MD, Genik RJ, et al. Cortical activation during menopausal hot flashes. Fertil Steril 2006;85:674–678 112. Lipov EG, Lipov S, Joshi JR, et al. Stellate ganglion block may relieve hot flashes by interrupting the sympathetic nervous system. Med Hypotheses 2007;69:758–63 113. Lipov EG, Jaydeep RJ, Sanders S, et al. Effects of stellate-ganglion block on hot flushes and night awakenings in survivors of breast cancer: a pilot study. Lancet Oncol 2008;9:523– 32 114. Lipov EG, Joshi JR, Xie H, et al. Updated findings on the effects of stellate-ganglion block on hot flushes and night awakenings. Reflection and Reaction. Lancet Oncol 2008;9:819–20 115. van Boxem K, van Eerd M, Brinkhuize T, et al. Radiofrequency and pulsed radiofrequency treatment of chronic pain syndromes: the available evidence. Pain Pract 2008;8:385–93 116. North American Menopause Society. Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2004;11:11–33 117. Nedrow A, Miller J, Walker M, Nygren P, Huffman LH, Nelson HD. Complementary and alternative therapies for the management of menopause-related symptoms: a systematic evidence review. Arch Intern Med 2006;166:1453–65 118. Lee MS, Kim JI, Ha JY, Boddy K, Ernst E. Yoga for menopausal symptoms: a systematic review. Menopause 2009;16:602–8 119. de Villiers TJ, Chines AA, Palacios S, et al. Safety and tolerability of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, placebocontrolled phase 3 trial. Osteoporos Int 2011;22:567–76 120. Lobo RA, Pinkerton JV, Gass ML, et al. Evaluation of bazedoxifene/conjugated estrogens for the treatment of menopausal symptoms and effects on metabolic parameters and overall safety profile. Fertil Steril 2009;92:1025–38 121. Carpenter JS, Elam JL, Ridner SH, Carney PH, Cherry GJ, Cucullu HL. Sleep, fatigue, and depressive symptoms in breast cancer survivors and matched healthy women experiencing hot flashes. Oncol Nurs Forum 2004;31:591–8 122. Carpenter J, Azzouz F, Monahan P, Storniolo A, Ridner S. Is sternal skin conductance monitoring a valid measure of hot flash intensity or distress? Menopause 2005;12:512–19 123. Maki PM, Rubin LH, Fornelli D, et al. Effects of botanicals and combined hormone therapy on cognition in postmenopausal women. Menopause 2009;16:1167–77 36 124. Carpenter JS, Storniolo AM, Johns S, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled crossover trials of venlafaxine for hot flashes after breast cancer. Oncologist 2007;12:124–35 125. Freedman RR, Wasson S. Miniature hygrometric hot flash recorder. Fertil Steril 2007;88:494–6 126. Wilkin JK. The red face: flushing disorders. Clin Dermatol 1993;11:211–23 127. Geha RS, Beiser A, Ren C, et al. Review of alleged reaction to monosodium glutamate and outcome of a multicenter double-blind placebo-controlled study. J Nutr 2000;130:1058–62S 128. Oroszi G, Goldman D. Alcoholism: genes and mechanisms. Pharmacogenomics 2004;5:1037–48 129. Ray D, Williams G. Pathophysiological causes and clinical significance of flushing. Br J Hosp Med 1993;50:594–8 130. Izikson L, English JC 3rd, Zirwas MJ. The flushing patient: differential diagnosis, workup, and treatment. J Am Acad Dermatol 2006;55:193–208 37 Table 1 Prevalence of hot flushes according to geographic area9 Number Geographic area Europe10 North America11 4200 3302 Age (years) 45–60 42–52 Latin America12 Asia13 409 1028 40–59 40–65 of women % experiencing hot flushes 74 Symptoms in the last 2 weeks: Hispanic: 49 African-American: 46–45 Caucasian: 37 Japanese-American: 34 Chinese-American: 29 68.9 63.1 38 Table 2 Differential diagnosis of autonomic and vasodilatory flushing Autonomic flushing (thermoregulatory flushing) (includes menopausal flushing) Exercise Fever/heat exposure Emotional flushing Neurologic (CNS tumor, autonomic epilepsy, spinal cord injury, certain headaches, Parkinson’s, multiple sclerosis) Vasodilatory flushing Rosacea Hyperthyroidism Medications (e.g. calcium channel blockers, nicotinic acid) Certain foods Alcohol (with enzyme deficiency or concomitant drugs) Carcinoid syndrome Mastocytosis Pheochromocytoma Medullary thyroid carcinoma Rarely (VIPoma, renal cell cancer, Dumping syndrome, sarcoidosis, bronchogenic carcinoma) 39 Figure 1 (a) Small core body temperature (Tc) elevations acting within a reduced thermoneutral zone trigger hot flushes (HF) in symptomatic postmenopausal women; (b) the factors that influence the thermoneutral zone. SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor; 5HT, serotonin; NS, night sweat 40 Figure 2 A cognitive model of hot flushes and night sweats. QOL, quality of life Information input Detection & attribution Estrogen withdrawal Menopause status Hot flush threshold Triggers Perceived hot flush frequency Cognitive appraisal Problem-rating severity Behavior Behavioral reactions Help seeking QOL Selective attention Body focus Beliefs: Menopause Hot flushes 41 Stress negative affectivity Depression Anxiety Sleep problems Figure 3 Reduction in vasomotor symptoms with hormone replacement therapy (estradiol/norethisterone acetate, E2/NETA) or tibolone78 Median number of hot flushes 6 5 Tibolone (n=242) 4 E2/NETA (n=263) 3 2 1 0 0 3 6 9 Months 42 12
