012187 Область изобретения

012187
Область изобретения
Данное изобретение относится к области здравоохранения человека и животных. Более конкретно,
данное изобретение касается способа для интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной
доставки биоактивного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в этом.
Обоснование изобретения
Трансдермальная или трансмукозальная доставка является альтернативным методом системной
доставки биологически активных веществ, который обладает некоторыми преимуществами относительно
как инъекционных, так и энтеральных методов. Биологически активные вещества, которые всасываются
через слизистую полости рта или кожу, непосредственно поступают в систему кровообращения, минуя
желудочно-кишечный тракт и первичную биотрансформацию в печени. Результатом этого является быстрое действие, осуществляемое посредством более комфортного и удобного способа доставки, чем
внутривенный способ. Однако трансдермальный или трансмукозальный способы доставки биологически
активных веществ лимитируются барьерной функцией кожи и слизистой оболочки, которая снижает абсорбцию веществ. В особенности, слизистая и кожа являются препятствием для проникновения гидрофильных субстанций с высоким молекулярным весом, таких как пептиды, белки и нуклеиновые кислоты.
Интрадермальная доставка биологически активных веществ в глубокие слои кожи часто ограничивается барьерной функцией кожи. Соответственно, биологически активные вещества, хотя и обладают
достоверной эффективностью в лечении кожных болезней, тем не менее, их эффективность ограничивается вследствие ограниченного проникновения в кожу. В особенности, верхние слои кожи препятствуют
проникновению гидрофильных субстанций с высоким молекулярным весом, таких как пептиды, белки и
нуклеиновые кислоты.
Таким образом, имеется насущная потребность в эффективных и мягких методах для интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной доставки биологически активного вещества в организм
млекопитающего, нуждающегося в этом.
Из уровня техники известны методы для усиления интрадермальной, трансдермальной и трансмукозальной доставки активных средств. Один из подходов - включение промоторов абсорбции (усилителей абсорбции) в рецептуру, содержащую активно действующее средство. Zatz, J.L., Modification of Skin
Permeation by Surface-Active Agents in Skin Permeation Fundamentals and Application, 149-162 (1993); and
Barry, B.W., «Properties That Influence Percutaneous Absorption in Dermatological Formulations», Percutaneous Absorption, 127-233 (1983). Поверхностно-активные вещества, такие как фосфатидилхолин и натрия
гликохолат, представляют собой примеры промоторов абсорбции. Однако в результате добавления этих
поверхностно-активных веществ наблюдается только слабое или умеренное усиление проницаемости,
при этом с повреждением тканевого барьера.
Таким образом, имеется насущная потребность в эффективном и мягком усилителе абсорбции для
интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной доставки биологически активной субстанции,
особенно гидрофильной, в организм млекопитающего, нуждающегося в этом.
Природная вода является смесью из 9 изотопологов воды (1H216O, 1H217O, 1H218O, 1H2H16O, 1H2H17O,
1 2 18
H H O, 2H216O, 2H217O и 2H218O), образованных стабильными изотопами водорода (1Н, 2Н) и кислорода
(16O, 17O, 18O), в которой уровень легкого изотополога воды 1Н216О составляет около 99,7317% (Vienna
Standard Mean Ocean Water, стандарт VSMOW), a общий уровень остальных 8 тяжелых изотопологов,
включающих по крайней мере один из тяжелых изотопов 2Н, 17O и 18O, составляет около 0,2683% (например, 0,199983% 1Н218О, 0,0372% 1Н217О, 0,031069% 1Н2Н 16О, 0,0000623% 1Н2Н18О и 0,0000116%
1 2 17
H H O). Rothman et al., J. Quant. Spectrosc. Radiat. Transfer, 1998, 60, 665. Rothman et al., J. Quant. Spectrosc. Radiat. Transfer, 2003, 82, p.9. Содержание изотопологов в природной воде незначительно колеблется в зависимости от региона Земли и климатических условий и обычно выражается как отклонение, 8,
относительно международного стандарта VSMOW. Природная вода с максимально высоким содержанием основного легкого изотополога воды 1H216O была обнаружена в Антарктике (Standard Light Antarctic
Precipitation, стандарт SLAP), величины вышеназванной δ для остаточного содержания тяжелых изотои δ18О - 53,9 , что соответствует 99,757% сопов в этой воде составляют δ2Н - 415,5 , δ17О - 28,1
1
16
держанию легкого изотополога Н2 О. R. van Trigt, Laser Spectrometry for Stable Isotope Analysis of Water
Biomedical and Paleoclimatological Applications, 2002, Groningen: University Library Groningen, p. 50. Таким образом, вода с содержанием легкого изотополога 1Н216О более 99,757% в природе не обнаружена.
Полное удаление из природной воды дейтерийсодержащих изотопологов (1H2H16O, 1Н2Н17О,
1 2 18
Н Н О, 2Н216О, 2Н217О и 2Н218О) обеспечивает увеличение содержания легкого изотополога воды 1Н216О
до уровня не более чем 99,76 %, так как общее содержание этих дейтерийсодержащих изотопологов в
воде ниже 0,031%. Таким образом, вода с содержанием легкого изотополога 1Н216О более чем 99,76 %
может изготавливаться в промышленных масштабах методами, обеспечивающими удаление из природной воды тяжелых изотопологов 1Н217О, 1Н218О, 1H2H16О, 1Н2Н17О, 1Н2Н18О, 2Н216О, 2Н217О и 2Н218О.
Неожиданно было установлено, что вода с повышенным содержанием легкого изотополога 1H216O
от 99,760 до 99,999 % (т.е. выше обнаруженного в природе максимального уровня) увеличивает поступление биологически активных веществ в кожу, через кожу и слизистую оболочку по сравнению с водой с
-1-
012187
обычным природным уровнем содержания легкого изотополога 1Н216О (от 99,710 до 99,757%).
Цель настоящего изобретения - обеспечение способа для интрадермальной, трансдермальной или
оромукозальной доставки биологически активного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в этом, который включает этап совместного применения у вышеуказанного млекопитающего биологически активного вещества и эффективного количества усилителя (промотора) абсорбции, который представляет собой воду, содержащую, примерно, от 99,760 до 99,999% легкого изотополога 1H2l6O и до 100%
остаточного количества изотопологов 1H217O, 1H218O, 1H2H16O, 1H2H17O, 1H2H18O, 2H216O, 2H217O И 2H218O.
Краткое описание фигуры
На фиг. 1 схематично показан вид сбоку аппарата для производства воды, содержащей от 99,760 до
99,999% легкого изотополога 1Н216О и до 100% остаточного количества изотопологов 1H217O, 1H218O,
1 2 16
H H O, 1H2H17O, 1H2H18O, 2H216O,2H217O и 2H218O.
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает способ для интрадермальной, трансдермальной или трансмукозальной доставки биологически активного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в
этом, который включает этап совместного применения у вышеуказанного млекопитающего биологически активного вещества и эффективного количества усилителя абсорбции, который представляет собой
воду, содержащую, примерно, от 99,760 до 99,999 % легкого изотополога 1Н216О и до 100% остаточного
количества изотопологов 1H217O, 1H218O, 1H2H16O, 1H2H17O, 1H2H18O, 2H216O, 2H217O и 2H218O.
Термин «изотополог» в этом документе трактуется в соответствии с Международным Руководством
IUPAC (Compendium of Chemical Terminology, 2nd Edition 1997), согласно которому изотопологи разновидности молекул, отличающиеся между собой только изотопной композицией, например 1H216O,
1 2 16
H H O, 1H218O.
Здесь и далее термин «легкая вода» относится к воде, содержащей от 99,760 до 99,999% легкого
изотополога 1H216O и до 100% остаточного количества изотопологов 1H217O, 1H218O, 1H2H16O, 1H2H18O,
2
H216O, 2H217O и 2H218O. Относительное количество перечисленных тяжелых изотопологов может различаться в зависимости от технологического процесса изготовления воды согласно настоящему изобретению, но суммарное остаточное количество тяжелых изотопологов, включающих в свой состав тяжелые
изотопы, не должно превышать пределы 0,001-0,240%. Следовательно, остаточное количество тяжелых
изотопов в воде согласно настоящему изобретению может варьировать от 0,01 до 155 ррm для 2Н, от 1 до
360 ррm для 17О и от 1 до 2000 ррm для 18О, но общая сумма тяжелых изотопологов, образованных с их
участием, не должна выходить за пределы 0,001-0,240%.
Используемый здесь термин «интрадермальный» подразумевает, что в способе, раскрытом в изобретении, терапевтически эффективное количество биологически активного вещества наносится на кожу
млекопитающего с целью доставки этого вещества в более глубокие слои кожи для того, чтобы достичь
требуемого терапевтического эффекта.
Используемый здесь термин «трансдермальный» подразумевает, что в способе, раскрытом в изобретении, терапевтически эффективное количество биологически активного вещества наносится на кожу
млекопитающего с целью доставки этого вещества в систему кровообращения для того, чтобы достичь
требуемого терапевтического эффекта.
Используемый здесь термин «трансмукозальный» подразумевает, что в способе, раскрытом в изобретении, терапевтически эффективное количество биологически активного вещества наносится на слизистую оболочку млекопитающего с целью доставки этого вещества в систему кровообращения для того,
чтобы достичь требуемого терапевтического эффекта. Неэксклюзивными примерами слизистой оболочки являются слизистая оболочка носовой полости, ротовой полости (например, буккальная или сублингвальная), желудочно-кишечного тракта, ректальная слизистая, вагинальная слизистая.
Используемый здесь термин «усилитель абсорбции» подразумевает средство, которое усиливает
проникание вещества в кожу, через кожу или слизистую оболочку.
В способе, раскрытом в изобретении, биологически активное вещество выбрано из группы, включающей лекарственные препараты, физиологически активные пептиды, физиологически активные белки,
гликопротеины, нуклеиновые кислоты, нутриенты, витамины и минералы.
Предпочтительно лекарственный препарат выбран из группы, включающей анальгезирующие средства, анестезирующие средства, средства против акне, средства против старения, антиаллергенные средства, средства от аллопеции, средства от анемии, антиангинальные средства, седативные средства, средства от аритмии, противоастматические средства, антибактериальные средства, противораковые средства, антихолинергические средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, антидепрессанты,
противодиабетические средства, средства от диареи, антидиуретики, антидоты, средства против двигательных нарушений, средства от дисменореи, противорвотные средства, антифибринолитические средства, противофиброзные средства, противогрибковые средства, средства от глаукомы, антигеморрагические средства, антигистаминные средства, средства от гиперкальциемии, антигипергликемические средства, антигиперлипидемические средства, средства против гипертензии, антигипертиреоидные средства,
средства от гиперурикемии, средства от гипокальциемии, антигипогликемические средства, антигипотензивные средства, противовоспалительные средства, средства от болезни Кавасаки, противомалярий-2-
012187
ные средства, средства против метгемоглобинемии, средства от мигрени, противомиастенические средства, противоопухолевые средства, противоневралгические средства, средства от нейтропении, средства
от повышенной тревожности, средства от полиневропатии, средства против протозойных заболеваний,
средства против псориаза, антипсихотические средства, антипиретики, противоревматические средства,
средства от себореи, противосудорожные средства, средства от тромбоза, средства против тремора, противоязвенные средства, средства от головокружения (вертиго), противовирусные средства, средства от
морщин, стимуляторы аппетита, супрессоры аппетита, средства для профилактики астмы, ингибиторы
костной резорбции, бронходилаторы, контрацептивы, кортикостероиды, депигментирующие средства,
диуретики, эстрогены, стимуляторы роста волос, ингибиторы роста волос, стимуляторы гемопоэза, средства от гепатита, антагонисты гистаминных Н2 рецепторов, гормоны, хьюмектанты, иммуносупрессоры,
средства для лечения импотенции, средства для лечения инсулиновой резистентности, средства для лечения резистентности к интерферону, кератолитические средства, миотические средства, муколитические средства, мидриатические средства, средства для лечения или профилактики инфаркта миокарда,
нервно-мышечные блокаторы, пищевые добавки, средства для лечения или профилактики остеопороза,
релаксанты скелетной мускулатуры, средства для смягчения и увлажнения кожи, средства для осветления кожи, симпатомиметические средства, тромболитические средства, вакцины, сосудорасширяющие
средства, ранозаживляющие средства, отвлекающие (противораздражающие) средства, витамины, нутриенты, аминокислоты и их производные, минералы, травяные экстракты, ретиноиды, биофлавоноиды и
антиоксиданты.
Неэксклюзивные примеры анальгезирующих средств включают ацетаминофен, гидрокодон битартрат, кодеин, кофеин, ацетилсалициловую кислоту, диклофенак или их смесь.
Неэксклюзивные примеры анестезирующих средств включают лидокаин, тетракаин и эпинефрин.
Неэксклюзивные примеры средств против акне включают эритромицин, тетрациклин, перекись
бензоила, никотинамид, резорцин, доксициклин и салициловую кислоту.
Неэксклюзивные примеры средств против старения (антивозрастных средств) включают солнцезащитные средства, такие как октил-метил циннаматы и их производные; ретиноиды, витамины, такие как
витамин С, витами В и их производные; антиоксиданты, включающие альфа-гидрокси кислоты, такие
как гликолевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, альфа-гидроксимасляная кислота, альфа-гидроксиизомасляная
кислота,
альфа-гидроксиизокапроновая
кислота,
атрромолочная
кислота,
альфагидроксиизовалериановая кислота, этилпируват, галактуроновая кислота, глюкопептоновая кислота,
глюкопептоно-1,4-лактон, глюконовая кислота, глюконолактон, глюкуроновая кислота, изопропилпируват, муциновая кислота, пировиноградная кислота, сахарная кислота, сахарная кислота-1,4-лактон, виннокаменная кислота и тартроновая кислота; бета-гидроксикислоты, такие как бета-гидроксимасляная
кислота, бета-фенилмолочная кислота, бета-фенилпировиноградная кислота, ботанические вытяжки, такие как зеленый чай, молоко тистле, экстракты водорослей, алоэ, ангелики, померанца, кофе, золоченой
канители, грейпфрута, хоиллина, жимолости, слезника, воробейника, шелковицы, пиона, пуэрарии, риса,
сафлора красильного и их смеси.
Неэксклюзивные примеры средств от анемии включают цианокобаламин, эпоитин, железа фумарат,
железа сульфат, железа цитрат и декстран железа.
Неэксклюзивные примеры антиангинальных средств включают атенолол, изосорбид мононитрат,
нитроглицерин, пропранолол, тимолол, метапролол и верапамил.
Неэксклюзивные примеры седативных средств включают алпразолам, бромазепам, лоразепам и
диазепам.
Неэксклюзивные примеры средств от аритмии включают ацебутолол, атенолол, атропин и метапролол.
Неэксклюзивные примеры противоастматических средств включают дексаметазон и лоратадин.
Неэксклюзивные примеры антибактериальных средств включают аминосалициловую кислоту, изониазид, эритромицин, гентамицин, ципрофлоксацин, амоксиллин, цефакселин и стрептомицин.
Неэксклюзивные примеры противораковых средств включают даунорубицин.
Неэксклюзивные примеры антихолинергичеких средств включают атропин.
Неэксклюзивные примеры антикоагулянтов включают гепарин, варфарин и дикумарол.
Неэксклюзивные примеры противосудорожных средств включают клоназепам, диазепам и валпроевую кислоту.
Неэксклюзивные примеры антидепрессантов включают амитриптилин и флуоксетин.
Неэксклюзивные примеры противодиабетических средств включают инсулин, метформин, янтарную кислоту, сульфонилмочевины, подобные глибуриду.
Неэксклюзивные примеры средств от диареи включают кодеин и висмута субсалицилат.
Неэксклюзивные примеры антидиуретиков включают вазопрессин.
Неэксклюзивные примеры антидотов включают глюкагон для блокаторов кальциевых каналов, пенициламин для тяжелых металлов.
Неэксклюзивные примеры средств против двигательных нарушений включают леводопу.
-3-
012187
Неэксклюзивные примеры средств против дисменореи включают диклофенак.
Неэксклюзивные примеры противорвотных средств включают хлорпромазин.
Неэксклюзивные примеры антифибринолитических средств включают аминокапроновую кислоту.
Неэксклюзивные примеры противофиброзных средств включают калия аминобензоат.
Неэксклюзивные примеры противогрибковых средств включают кетоконазол.
Неэксклюзивные примеры средств от глаукомы включают карбакол и пилокарпин.
Неэксклюзивные примеры антигеморрагических средств включают фактор свертывания крови IX,
аминокапроновую кислоту.
Неэксклюзивные примеры антигистаминных средств включают ранитидин гидрохлорид и лоратадин.
Неэксклюзивные примеры средств от гиперкальциемии включают кальцитонин, этидронат и другие
бифосфонаты.
Неэксклюзивные примеры антигипергликемических средств включают метформин.
Неэксклюзивные примеры антигиперлипидемических средств включают клофибрат и флувастатин.
Неэксклюзивные примеры средств против гипертензии включают атенолол, каптоприл, лизиноприл
и верапамил.
Неэксклюзивные примеры антигипертиреиодных средств включают калия иодид.
Неэксклюзивные примеры средств от гиперурикемии включают аллопуринол.
Неэксклюзивные примеры средств от гипокальциемии включают кальция ацетат.
Неэксклюзивные примеры антигипогликемических средств включают глюкагон.
Неэксклюзивные примеры антигипотензивных средств включают дигидроэрготамин.
Неэксклюзивные примеры противовоспалительных средств включают ацетилсалициловую кислоту,
холин салицилат, ибупрофен, диклофенак, индометацин и дексаметазон.
Неэксклюзивные примеры средств от болезни Кавасаки включают иммуноглобулин.
Неэксклюзивные примеры противомалярийных средств включают гуанидин.
Неэксклюзивные примеры средств против метгемоглобинемии включают метиленовый синий.
Неэксклюзивные примеры средств против миастении включают неостигмин.
Неэксклюзивные примеры противоопухолевых средств включают аспарагиназу, карбоплатин, даунорубицин, интерферон, тамоксифен и фторурацил.
Неэксклюзивные примеры противоневралгических средств включают карбамазепин.
Неэксклюзивные примеры средств против повышенной тревожности включают клоназепам.
Неэксклюзивные примеры средств от полиневропатии включают иммуноглобулин.
Неэксклюзивные примеры средств против протозойных заболеваний включают хлорохин и фуразолидон.
Неэксклюзивные примеры средств против псориаза включают метотрексат.
Неэксклюзивные примеры антипсихотических средств включают карбамазепин.
Неэксклюзивные примеры антипиретиков включают ацетаминофен.
Неэксклюзивные примеры противоревматических средств включают метотрексат.
Неэксклюзивные примеры средств против себореи включают пиритион, салициловую кислоту.
Неэксклюзивные примеры противосудорожных средств включают глюкагон.
Неэксклюзивные примеры средств от тромбоза включают ацетилсалициловую кислоту.
Неэксклюзивные примеры средств против тремора включают диазепам.
Неэксклюзивные примеры противоязвенных средств включают омепразол.
Неэксклюзивные примеры средств против вертиго включают дифенидол.
Неэксклюзивные примеры противовирусных средств включают ацикловир и рибавирин.
Неэксклюзивные примеры стимуляторов аппетита включают дронабинол.
Неэксклюзивные примеры суппрессоров аппетита включают фентермин.
Неэксклюзивные примеры средств для профилактики астмы включают теофиллин.
Неэксклюзивные примеры ингибиторов костной резорбции включают кальцитонин.
Неэксклюзивные примеры бронходилаторов включают теофиллин и албутерол.
Неэксклюзивные примеры контрацептивов включают левоноргестрел.
Неэксклюзивные примеры кортикостероидов включают дексаметазон.
Неэксклюзивные примеры средств для осветления кожи включают гидрохинон, катехин и их производные, аскорбиновую кислоту и ее производные, и их смеси.
Неэксклюзивные примеры отвлекающих (противораздражающих) средств включают камфару, ментол, метилсалицилат, мятное и гвоздичное масла, ихтаммол и их смеси.
Неэксклюзивные примеры диуретиков включают фуросемид и гидрохлортиазид.
Неэксклюзивные примеры эстрогенов включают эстрадиол.
Неэксклюзивные примеры стимуляторов гемопоэза включают эпоитин.
Неэксклюзивные примеры средств от гепатита включают интерферон-альфа.
Неэксклюзивные примеры антагонистов гистаминных Н2 рецепторов включают цимитидин.
Неэксклюзивные примеры гормонов включают мелатонин, тиреоидные гормоны (тироксин, трий-4-
012187
одтиронин), адреналин, норадреналин, глюкокортикоиды (например, кортизол), минералокортикоиды
(например, альдостерон), эстрогены (например, эстрадиол), прогестерон, андрогены (например, тестостерон), кальцитриол и кальциферол.
Неэксклюзивные примеры иммуносупрессоров включают циклоспорин.
Неэксклюзивные примеры средств от импотенции включают папаверин.
Неэксклюзивные примеры кератолитических средств включают перекись бензоила.
Неэксклюзивные примеры миотических средств включают карбахол.
Неэксклюзивные примеры миколитических средств включают ацетилцистеин.
Неэксклюзивные примеры мидриатических средств включают атропин.
Неэксклюзивные примеры средств для лечения или профилактики инфаркта миокарда включают
ацетилсалициловую кислоту.
Неэксклюзивные примеры нейро-мышечных блокаторов включают сукцинилхолин.
Неэксклюзивные примеры пищевых добавок включают кальция лактат, меди глюконат, железа фумарат, магния хлорид, селеновую кислоту, аскорбиновую кислоту, бета-каротин, биотин, кальцитриол,
кальция пантотенат, цианокобаламин, эргокальциферол, фолиевую кислоту, ниацин, ниацинамид, пантотеновую кислоту, пиридоксин, рибофлавин, натрия аскорбат, липоевую кислоту, инозитол и тиамин.
Неэксклюзивные примеры средств для профилактики или лечения остеопороза включают эстрогены.
Неэксклюзивные примеры релаксантов скелетной мускулатуры включают фенитоин.
Неэксклюзивные примеры тромболитических средств включают урокиназу.
Неэксклюзивные примеры сосудорасширяющих средств включают эналаприл.
Обычно лекарственный препарат согласно изобретению применяется способом, раскрытым в изобретении, в дозе, близкой к стандартной дозе применения данного лекарства, в соответствии с указаниями относительно суточной дозы и режима приема, подробно описанных в медицинской литературе.
Преимущественно физиологически активный пептид или белок выбран из группы, включающей
цитокины, пептидные гормоны, факторы роста, факторы, влияющие на сердечно-сосудистую систему,
факторы, влияющие на центральную и периферическую нервные системы, факторы, влияющие на гуморальные электролиты, факторы гемопоэза, факторы, действующие на кости и скелет, факторы, влияющие
на желудочно-кишечную систему, факторы, влияющие на иммунную систему, факторы, влияющие на
репродуктивные органы, и энзимы.
Неэксклюзивные примеры цитокинов включают интерферон (например, интерферон-альфа, -бета, гамма) и интерлейкин (например, интерлейкин 2 и далее, вплоть до интерлейкина 12).
Неэксклюзивные примеры белковых или пептидных гормонов включают инсулин, инсулиноподобный фактор роста-1, гормон роста, релизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LH-RH), адренокортикотропный гормон (АСТН), амилин, окситоцин, активин, ангиотензин, атриальный натрийуретический пептид (ANP), кальцитонин, холецистокинин (ССК), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF),
релизинг-гормон кортикотропина CRH или CRF), эритропоэтин, фолликуло-стимулирующий гормон
(FSH), гастрин, гастринингибирующий пептид (GIP), гастрин-релизинг пептид, грелин, глюкагон, гонадотропин-релизинг фактор (GnRF или GNRH), релизинг-гормон гормона роста (GRF, GRH), человеческий хорионический гонадотропин (hCH), ингибин А, ингибин Б, лептин, липотропин (LPH), лютеинизирующий гормон (LH), мотилин, нейропептид Y, окситоцин, панкреатический полипептид, паратиреоидный гормон (РТН), плацентарный лактоген, пролактин (PRL), пролактин-релизинг ингибирующий фактор (PIF), PYY3-36, секретин, соматостатин (SIF, фактор, ингибирующий релизинг-гормон гормона роста, GIF), тромбопоэтин, тиреотропин (тиреостимулирующий гормон, TSH), тиретропин-релизинг фактор
(TRH или TRF), вазоактивный интестинальный пептид (VIP), вазопрессин (антидиуретический гормон,
ADH) и их сочетания.
Неэксклюзивные примеры факторов роста включают: факторы роста нерва (NGF, NGF-2/NT-3),
эпидермальный ростовой фактор (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), инсулин-подобный фактор
роста (IGF), трансформирующий фактор роста (TGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор
роста кератиноцитов (TGF) и фактор роста гепатоцитов (HGF).
Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на сердечно-сосудистую систему, а именно - контролирующих кровяное давление, атеросклероз и т.д., включают эндотелины, ингибиторы эндотелина,
антагонисты эндотелина, вазопрессин, ренин, ангиотензин I, ангиотензин II, ангиотензин III, ингибитор
ангиотензина I, антагонист рецепторов ангиотензина II, атриальный натрийуретический пептид (ANP) и
антиаритмический пептид.
Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на центральную и периферическую нервные системы, включают опиоидные пептиды (например, энкифалины, эндорфины, киоторфины), нейротрофический фактор (NTF), кальцитонин ген-связанный пептид (CGRP), релизинг-гормон тиреоидного гормона
(TRH), глиальный нейротрофический фактор (GDNF), нейротрофический фактор мозгового происхождения (BDNF) и нейротрофины (например, NT3, NT4).
Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на гуморальные электролиты, включают кальцитонин.
-5-
012187
Неэксклюзивные примеры гематопоэтических факторов включают эритропоэтин, гранулоцитарный
колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий
фактор (GM-CSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF) и тромбопоэтин.
Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на желудочно-кишечную систему, включают секретин и гастрин.
Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на иммунную систему, включают интерфероны
(например, интерферон-альфа и -гамма), моноклональные антитела и природные, химически синтезированные или рекомбинантные пептиды или белки, которые могут действовать как антагонисты. Эти факторы применяются либо независимо, либо в паре с гаптенами, или совместно с адъювантом в формуляциях в соответствии с настоящим изобретением.
Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на кости и скелет, включают паратиреоидный гормон и кальцитонин.
Неэксклюзивные примеры факторов, влияющих на репродуктивные органы, включают релизинггормон лютеинизирующего гормона (LH-RH) и лютеинизирующий гормон.
Неэксклюзивные примеры энзимов включают супероксиддисмутазу (SOD), урокиназу, аспарагиназу и калликреины.
Эти пептиды или белки могут дополнительно включать в себя гликозилированные пептиды или
белки и химически модифицированные пептиды или белки. Неэксклюзивные примеры химически модифицированных пептидов или белков включают пептиды или белки, связанные ковалентной химической
связью с синтетическими полимерами, такими как полиэтиленгликоль, натуральными полимерами, такими как хондроитин, полисахариды и т.д., и пептиды или белки, химически модифицированные не пептидными субстанциями. Вышеупомянутые не пептидные субстанции могут являться лигандами для рецепторов или антигенов антител.
Более того, пептид или белок могут быть совокупностью пептидов, связанных вместе химическими
способами или технологиями генной инженерии.
Неэксклюзивные примеры нуклеиновых кислот включают, согласно настоящему изобретению,
плазмиды ДНК, РНК и олигонуклеотиды.
Типично, пептид, белок или нуклеиновая кислота, согласно настоящему изобретению, представлены в композициях, соответствующих изобретению, в количествах, близких к их стандартной дозе, а суточные дозы колеблются в пределах, подробно описанных в медицинской литературе для инъективных
дозированных форм.
В способе, раскрытом в изобретении, пептид, белок или нуклеиновая кислота применяются при рН,
находящемся в пределах, которые не оказывают существенного влияния на эффективность физиологически активного пептида или белка и являются физиологически приемлемыми. Предпочтительными являются пределы рН от 2 до 10. Более предпочтительно, если рН находится в пределах от 3 до 9, но наиболее желательно, чтобы рН находился в пределах от 3,5 до 8. Предпочтительно, буфером, согласно настоящему изобретению, не ограничивая его, может быть глициновый, цитратный, сукцинатный, фумаратный, малатный или фосфатный буфер.
Предпочтительно нутриенты выбраны из группы, включающей углеводы, белки, жиры, воду, эссенциальные жирные кислоты, дикарбоксильные кислоты и аминокислоты (например, аланин, аргинин,
аспарагин, аспарагиновая кислота, цистеин, глютамин, глютаминовая кислота, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фениаланин, пралин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин и их
смеси, и их производные).
Предпочтительно витамины выбраны из группы, включающей тиамин, рибофлавин, ниацин, пантотенат, пиридоксин, фолиевую кислоту, кобаламин, биотин, холин, инозитол, аскорбиновую кислоту, липоевую кислоту и карнитин.
Предпочтительно минералы выбраны из группы, включающей кальций, хром, кобальт, медь, фтор,
германий, йод, железо, литий, магний, марганец, молибден, фосфор, калий, селен, кремний, натрий, серу,
ванадий и цинк.
В способе, раскрытом в изобретении, совместно с биологически активным веществом и эффективным количеством легкой воды, в качестве промотора адсорбции, могут применяться факультативные
ингредиенты. Неэксклюзивными примерами таких ингредиентов являются консерванты, ароматизаторы,
красители и промоторы абсорбции, известные из уровня техники. Промотором адсорбции может быть
любой фармацевтически приемлемый промотор абсорбции.
Так, промотором может быть натрия салицилат или производные салициловой кислоты (ацетилсалицилат, холинсалицилат, салициламид и т.д.), аминокислоты и их соли (например, моноаминокарболовые кислоты, такие как глицин, аланин, фенилаланин, пролин, гидроксипролин и т.д., гидроксиаминокислоты, такие как серин и т.д., кислые аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота, глутаминовая
кислота и т.д., основные аминокислоты, такие как лизин и т.д., включая их соли со щелочными или щелочно-земельными металлами), N-ацетиламинокислоты (N-ацетилаланин, N-ацетилфенилаланин, Nацетилсерин, N-ацетилглицин, N-ацетиллизин, N-ацетилглутаминовая кислота, N-ацетилпролин, Nацетилгидроксипролин, и т.д.) и их соли (соли щелочных и щелочно-земельных металлов), субстанции,
-6-
012187
которые в основном используются как эмульгаторы (например, натрий олеилфосфат, натрий лаурилфосфат, натрий миристил сульфат, полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полиоксиэтиленалкиловые сложные
эфиры и т.д.), капроновая кислота, молочная кислота, яблочная и лимонная кислоты, а также их соли со
щелочными металлами, пирролидонкарбоновые кислоты, алкиловые сложные эфиры пирролидонкарбоновых кислот, N-алкилпирролидоны, пролин-ацелированные сложные эфиры и т.д.
Для практического воплощения изобретения биологически активное вещество и эффективное количество легкой воды как промотора адсорбции могут применяться совместно у млекопитающего, нуждающегося в этом, в различных дозированных формах. Такие формы включают, но не ограничиваются
ими, гелеподобные таблетки, аэрозоли, спреи, сиропы, капли, суппозитории, лосьоны, кремы и растворы.
Сублингвальная дозированная форма (например, сублингвальный спрей, гелеподобные таблетки,
или раствор) наносится на сублингвальную слизистую млекопитающего на период по меньшей мере 10 с,
и это воздействие может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.
Буккальная дозированная форма (например, буккальный спрей или гелеподобные таблетки) наносится на буккальную слизистую млекопитающего на период по меньшей мере 10 с, и это воздействие
может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.
Оральная дозированная форма (например, сироп, гелеподобные таблетки) проглатывается и биологически активное вещество контактирует со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта млекопитающего, этот прием может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.
Ректальная дозированная форма (например, ректальный суппозиторий) пальцами помещается в
анус и биологически активное вещество попадает на ректальную слизистую оболочку млекопитающего,
эта процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.
Вагинальная дозированная форма (например, вагинальный суппозиторий) пальцами или с помощью
соответствующего аппликатора помещается в вагину и биологически активное вещество попадает на
вагинальную слизистую оболочку млекопитающего, эта процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.
Назальная дозированная форма (например, назальный спрей или капли) наносится на слизистую
оболочку носа млекопитающего, и эта процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3
раз в день.
Топикальная дозированная форма (например, глазные капли) наносится на слизистую оболочку,
окружающую глазное яблоко млекопитающего, и эта процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.
Топикальная дозированная форма (например, интрадермальный гель) наносится на кожу млекопитающего, контактируя с ней в течение по крайней мере 15 мин, предпочтительно в течение 30 мин, более
предпочтительно, в течение 1 часа, но наиболее предпочтительно в течение нескольких часов, вплоть до
12. Процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.
Топикальная дозированная форма (например, трансдермальный гель) наносится на кожу млекопитающего, контактируя с ней в течение по крайней мере 15 мин, предпочтительно в течение 30 мин, более
предпочтительно в течение 1 ч, но наиболее предпочтительно в течение нескольких часов, вплоть до 12.
Процедура может повторяться от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 раз в день.
При практическом осуществлении способа, раскрытого в изобретении, биологически активное вещество
может применяться у млекопитающего, нуждающегося в этом, посредством ванны, содержащей раствор вещества в легкой воде, длительность пребывания в которой составляет по меньшей мере 15 мин.
При практическом осуществлении способа, раскрытого в изобретении, эффективное количество
легкой воды составляет от 0,00001 до 100 кг и зависит от конкретного способа применения биологически
активного вещества. В одном случае практического применения, эффективное количество легкой воды
составляет от 0,00001 до 0,01 кг, если биологически активное вещество применяется в дозированной
форме. В другом случае, эффективное количество легкой воды составляет от 1 до 100 кг, если биологически активное вещество применяется у млекопитающего в виде ванны, наполненной раствором биологически активного вещества в легкой воде. Предпочтительно млекопитающее - это человек.
При практическом осуществлении способа, раскрытого в изобретении, биологически активное вещество и эффективное количество легкой воды как промотора адсорбции, могут применяться у млекопитающего, нуждающегося в этом, совместно с использованием физических методов, обеспечивающих
активную диффузию вещества в кожу, через кожу или слизистую. Такие физические методы включают,
но не ограничиваются ими, ультразвук, ионофорез, микропорацию, нагревание и давление воздуха.
Следующие примеры представлены для демонстрации изобретения. Эти примеры только иллюстрируют изобретение, никоим образом его не ограничивая.
Пример 1.
Этот пример демонстрирует метод производства легкой воды. Легкая вода, содержащая 99,99%
легкого изотополога 1Н216О, изготавливается высокоэффективной ректификацией природной воды, содержащей 99,73% легкого изотополога 1Н216О, с использованием аппарата, изображенного на фиг. 1, при
температуре 60°С и давлении 0,2 бара. Процесс ректификации включает испарение природной воды, содержащей 99,73% (С1) легкого изотополога 1Н216О, в испарителе (1) для получения водяного пара; подачу
-7-
012187
водяного пара в нижнюю часть (2) ректификационной колонны (3); взаимодействие пар-жидкость между
нисходящим потоком жидкости и восходящим потоком пара на поверхности контактного устройства (4)
(например, структурированной или рандомизированной насадки) внутри ректификационной колонны
путем противотока жидкости и пара при направлении основного потока жидкости и основного потока
пара вдоль оси колонны; конденсацию водяного пара с концентрацией легкого изотополога 1Н216О
99,99% (С2), в конденсаторе (5), установленном в верхней части ректификационной колонны (3); накопление части конденсата в виде конденсированной сырьевой легкой воды, содержащей 99,99 % легкого
изотополога 1Н216О (С2>С1), пригодной для производства легкой фармацевтической воды. Затем сырьевая
легкая вода последовательно проходит ряд этапов обработки, таких как фильтрация, дезинфекция, деионизация и ультрафильтрация. Результатом является легкая вода, содержащая 99,99% легкого изотополога
1
Н216О, которая может использоваться в способе, раскрытом в данном изобретении.
Пример 2.
Этот пример демонстрирует способ трансдермальной доставки.
Материал.
Использовалось средство против метгемоглобинемии, метиленовый синий (MB).
Способ применения.
Раствор метиленового синего (100 мкг/ мышь в 100 мкл), приготовленный на обычной воде (99,73%
легкого изотополога 1Н216О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога 1Н216О), применяли топикально на депилированную кожу (площадью около 1 см2) С57В1 мышей. Уровень метиленового синего в плазме измеряли через 10 мин после нанесения. Данные представлены в табл. 1 в виде среднего значения уровня содержания метиленового синего в плазме ± стандартное отклонение (n=5), в процентах к контролю.
Пример 3.
Этот пример демонстрирует способ трансмукозальной доставки.
Материал.
Использовался человеческий рекомбинантный интерферон-альфа (IFN).
Способ применения.
У самцов мышей С57В1 весом около 20 г осублингвально применяли, в дозе 170 нг/мышь, IFN в
форме раствора (20 мкл/мышь), сделанного на обычной дистиллированной воде (99,73% легкого изотополога 1Н216О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога 1Н216О), с нитратным буфером
при рН 5,4-5,5. Уровень IFN в плазме измеряли через 7 мин после введения, применяя специфичный к
IFN иммуноферментный анализ. Результаты представлены в табл. 2 в виде среднего значения уровня
содержания IFN в плазме ± стандартное отклонение (n=6), в нг/мл.
Пример 4.
Этот пример демонстрирует способ трансдермальной доставки.
Материал.
Использовался человеческий рекомбинантный интерферон-альфа (IFN).
Способ применения.
Самцов мышей линии С57В1 весом около 20 г депилировали за 72 ч до эксперимента. 100 нг/мышь
IFN в объеме 100 мкл/мышь в виде раствора, приготовленного на обычной дистиллированной воде
(99,73% легкого изотополога 1Н216О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога 1Н216О),
с сукцинатным буфером, при рН 5,1, наносили на кожу депилированной области площадью около 1 см2.
Уровень IFN в плазме измеряли через 10 мин после нанесения композиции, применяя специфичный к
IFN иммуноферментный анализ. Результаты представлены в табл. 3 в виде среднего значения содержания IFN в плазме ± стандартное отклонение (n=5), в нг/мл.
Пример 5.
Этот пример демонстрирует способ трансмукозальной доставки.
Материал.
Использовался овальбумин как антигенный протеин.
Способ применения.
У самцов мышей С57В1 весом около 20 г сублингвально применяли, в дозе 100 мкг/мышь, овальбумин в форме раствора (20 мкл/мышь), сделанного на обычной дистиллированной воде (99,73% легкого
изотополога 1Н216О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога 1H216O), ежедневно в течение 3 дней (первая иммунизация) и однократно на 15 день (вторая иммунизация). Показателем поступления антигена в кровеносную систему после иммунизации являлся общий уровень IgG, измеренный в
плазме мышей на 21 день. Данные представлены в табл. 4 в виде реципрокного Log5 титров IgG IFN в
плазме мышей ± стандартное отклонение (n=5), в нг/мл.
Пример 6.
Этот пример демонстрирует способ трансмукозальной доставки.
Материал.
Использовался человеческий рекомбинантный инсулин.
-8-
012187
Способ применения.
Взрослые самцы крыс с аллоксановым диабетом были разделены на две группы: контрольные крысы (число животных, n=5) и экспериментальные крысы (n=5). Средний уровень глюкозы в крови крыс,
определенный натощак, составлял 10,0±0,2 ммоль/л. На крыс сублингвально, в течение 10 мин, воздействовали инсулином в дозе 0,1 мг/мышь, растворенным в обычной воде (99,73% легкого изотополога
1
Н216О, контроль) или в легкой воде (99,99% легкого изотополога 1Н216О). Уровень глюкозы в крови измеряли в качестве показателя поступления инсулина в кровеносную систему. Данные представлены в
табл. 5 в виде среднего уровня глюкозы в крови ± стандартное отклонение (n=5).
Пример 7.
Этот пример демонстрирует способ трансдермальной доставки.
Материал.
Использовался человеческий рекомбинантный инсулин.
Способ применения.
У взрослых крыс самцов с аллоксановым диабетом за 48 ч до эксперимента депилировали участок
кожи. Крысы были разделены на две группы: контрольные крысы (число животных, n=5) и экспериментальные крысы (n=5). Средний уровень глюкозы в крови крыс, определенный натощак, составлял 11,0 ±
0,4 ммоль/л. 0,1 мг/мышь, инсулина, растворенного в обычной воде (99,73% легкого изотополога 1Н216О,
контроль) или в легкой воде (99,99% легкого изотополога 1Н216О), наносили на депилированную кожу на
10 мин. Уровень глюкозы в крови измеряли в качестве показателя трансдермального поступления инсулина в кровеносную систему. Данные представлены в табл. 6 в виде среднего уровня глюкозы в крови ±
стандартное отклонение (n=5).
Пример 8.
Этот пример демонстрирует поступление вещества в клетки кожи.
Материал.
Использовался краситель метиловый красный.
Культура клеток.
Использовались человеческие кератиноциты А431.
Способ применения. Кератиноциты A431 в течение 20 мин инкубировали с метиловым красным в
дозе 0,3 мг/мл, растворенным в обычной воде (99,73% легкого изотополога 1Н216О, контроль) или в легкой воде (99,99% легкого изотополога 1Н216О). Измеряли поглощение метилового красного клетками.
Данные представлены в табл. 7 в виде средних показателей поглощения метилового красного ± стандартное отклонение (n=8), в процентах к контролю.
Пример 9.
Этот пример демонстрирует способ интрадермальной доставки.
Материал.
Использовался краситель метиловый синий (MB).
Способ применения.
Раствор метиленового синего (100 мкг/мышь в 100 мкл), приготовленный на обычной воде (99,73%
легкого изотополога 1Н216О, контроль) или на легкой воде (99,99% легкого изотополога 1Н216О) прменяли
топикально на депилированную кожу (площадью около 1 см2) мышей С57В1. Через 5 мин после воздействия кусочки кожи отмывали и определяли количество метиленового синего. Данные представлены в
табл. 8 как средние показатели уровня метиленового синего в коже ± стандартное отклонение (n=5), в
процентах к контролю.
Табл. 8 показывает, что легкая вода гораздо более эффективна в качестве промотора абсорбции для
интрадермальной доставки веществ по сравнению с обычной водой.
Таблица 1. Влияние легкой воды на трансдермальную доставку метиленового синего (MB)
*Значимые отличия от контроля (р<0,01)
Таблица 2. Влияние легкой воды на сублингвальную доставку интерферона-альфа (IFN)
*Значимые отличия от контроля (р<0,01)
-9-
012187
Таблица 3. Влияние легкой воды на трансдермальную доставку интерферона-альфа (IFN)
*Значимые отличия от контроля (р<0,01)
Таблица 4. Влияние легкой воды на сублингвальную доставку антигенного протеина
*Значимые отличия от контроля (р<0,01)
Таблица 5. Влияние легкой воды на сублингвальную доставку 5 инсулина.
*Значимые отличия от контроля (р<0,05)
Таблица 6. Влияние легкой воды на трансдермальную доставку инсулина
*Значимые отличия от контроля (р<0,05)
Таблица 7. Влияние легкой воды на поступление метилового красного в кератиноциты A431
*Значимые отличия от контроля (р<0,01)
Таблица 8. Влияние легкой воды на интрадермальную доставку метиленового синего (MB)
*Значимые отличия от контроля (р<0,01)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ для интрадермальной, трансдемальной или трансмукозальной доставки биологически активного вещества в организм млекопитающего, нуждающегося в этом, характеризующийся тем, что он
включает этап совместного применения у вышеуказанного млекопитающего биологически активного
вещества и эффективного количества усилителя абсорбции, который представляет собой воду, содержащую от 99,760 до 99,999% легкого изотополога 1H216O и до 100% остаточного количества изотопологов
- 10 -
012187
1
H217O, 1H218O, 1H2H16O, 1H2H17O, 1H2H18O, 2H216O, 2H217O и 2H218O.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что биологически активное вещество выбрано из группы,
включающей лекарственные препараты, физиологически активные пептиды, физиологически активные
белки, гликопротеины, нуклеиновые кислоты, нутриенты, витамины и минералы.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 11 -