Невынашивание беременности. Современные подходы к терапии

Невынашивание беременности. Современные подходы к терапии
Говард Карп
Обсуждаемые вопросы
 Угроза прерывания беременности
 Привычное невынашивание беременности
Общая характеристика проблемы
60% всех зачатий завершаются неудачами еще в преклиническом периоде – до
появления положительного результата теста на беременность. Около 30% из них – это
неудавшаяся имплантация, еще 30% - это потери на раннем сроке беременности. Еще
10% потерь беременности происходит на более поздних сроках и является
клиническим невынашиванием. Таким образом, после положительного результата
теста, риск выкидыша составляет приблизительно 10%.
Цитокины во время беременности
С положительным эффектом (противовоспалительные)
 Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМКСФ) пролиферация трофобласта.
 Эпидермальный фактор роста (ЭФР) стимулирует выработку плацентарного
лактогена и ХГЧ.
 Интерлейкины (ИЛ) 4 и 10 – ингибируют синтез гамма-интерферона.
С отрицательным эффектом (провоспалительные)
 Гамма-интерферон вызывает экспрессию тяжелых цепей миозина (ТЦМ) и
ремоделирование спиральных артерий (это можно отнести к положительным
эффектам).
 Натуральные киллеры (НК) клетки. Появляются в норме, но их активация
приводит к атаке НК клетками трофобласта. Активируют НК клетки ФНО-альфа
и ТРФ-бета.
 Фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) опосредует апоптоз и инициирует
коагуляцию крови, что заканчивается потерей беременности.
 Трансформирующий ростовой фактор – бета (ТРФ-бета) – ингибирует
активацию НК, но также ингибирует и дифференциацию плаценты.
 ИЛ-6 выделяет тканевой фактор, инициирует коагуляцию крови и выделяет
ХГЧ.
 ИЛ-1 и 2 также оказывают цитотоксичное действие.
При нормально развивающейся беременности цитокиновая система смещается в
противовоспалительную сторону, однако, при наличии каких-либо неблагоприятных
факторов, начинает превалировать провоспалительный ответ, что проявляется как
угроза прерывания беременности.
Роль прогестерона во время беременности
Эффекты натурального прогестерона
 Улучшает имплантацию.
 Снижает выработку провоспалительных цитокинов. Ингибирует гаммаинтерферон и ФНО-альфа.
 Увеличивает выработку ИЛ-4 и ИЛ-6.
 Ингибирует активность НК клеток в фетоплацентарном пространстве.
 Ингибирует секрецию арахидоновой кислоты (которая может стать причиной
преждевременных родов).
 Благоприятствует выработке ассиметричных антител, предотвращающих
отторжение эмбриона.
 Уменьшает сократимость миометрия путем ингибирования формирования
щелевидных соединений.
 Предотвращает раскрытие шейки матки.
Эффекты дидрогестерона
 Ингибирует выработку – гамма-интерферона (ИНФ-γ) и ФНО-альфа.
 Увеличивает уровни ИЛ-4 и ИЛ-6.
 Действие дидрогестерона блокируется мифепристоном. Это показывает, что
дидрогестерон действует через рецепторы прогестерона.
 Индуцирует выработку ПИБФ (прогестерон индуцируемого блокирующего
фактора).
 Назначение дидрогестерона на более поздних сроках беременности (в случае
угрозы прерывания беременности) ассоциируется со значительно более высоким
уровнем концентрации ИЛ-10 в крови, увеличенной выработкой ПИБФ и более
низкой концентрацией ИНФ-γ чем в группе, где дидрогестерон не назначался.
Прогестерон индуцируемый блокирующий фактор (ПИБФ)
 Вырабатывается Т-лимфоцитами при воздействии прогестерона или
дидрогестерона.
 Его выработка увеличивается при инвазии трофобласта.
 Является иммуномодулятором, блокирующим функциональную активность
лимфоцитов.
 Блокирует цитотоксичную активность НК клеток.
 Нейтрализация ПИБФ приводит к увеличенной экспрессии цитотоксичного ИЛ12. Таким образом, ПИБФ имеет отношение к способности прогестерона
предотвращать выкидыши.
Доказательная база влияния недостатка прогестерона на риск развития
выкидыша
 Удаление желтого тела до 7 недель вызывает выкидыш.
 Мифепристон блокирует прогестероновые рецепторы, вызывает смерть плода и
отслойку плаценты.
 Недоразвитое желтое тело может вырабатывать низкий уровень прогестерона,
недостаточный для нормальной секреции эндометрия, имплантации или
образования и прикрепления плаценты.
Сложности диагностики низкого уровня прогестерона
 Секреция прогестерона пульсирующая. Кровь может быть взята на пике или на
низшей точке пульсации, а эти данные могут отличаться 10-ти кратно.
 Уровень гормона в крови может быть нормальным, но гистология атипичной изза недостатка прогестероновых рецепторов (например, после искусственного
аборта).
 При наличии эмбриона с аномалиями развития, диагностируется низкий ХГЧ, а
это ведет к снижению уровня прогестерона. И в этом случае низкий прогестерон
может быть механизмом, а не причиной аборта.
 Следовательно диагностика и лечение должны быть эмпирическими.
Причины невынашивания беременности
Причины выкидыша, связанные с плодом
Структурные мальформации
 70% выкидышей – анэмбриональные беременности. Пустое плодное яйцо во
время ультразвука.
 При эмбриоскопии неразвивающихся беременностей в 85% случаев были
диагностированы анэнцефалия, энцефалоцеле, спинальный дизрафизм,
синдактилия, псевдосиндактилия, полидактилия, расщепленная кисть и
расщелина губы.
 В 25% кариотипированы эукариотические клетки эмбриона.
Хромосомные абберации
 60% спорадических выкидышей происходит из-за хромосомных аббераций,
включающих трисомию, моносомию Х, траслокацию и инверсии.
Прежде чем приступать к диагностике причин невынашивания с материнской
стороны, следует убедиться, что с эмбрионом все в порядке.
Сложности диагностики структурных аномалий
 В 70% выкидышей являются анэмбриональными беременностями, поэтому
невозможно выяснить имел ли рудиментарный эмбрион структурные аномалии.
 Эмбриоскопия является передовым методом, но, как правило, недоступным.
 Ультразвук пропускает большинство аномалий.
Сложности кариотипирования абортов
 Кариотипирование абортусов обычно не проводится, следовательно диагноз не
устанавливается.
 Абортусы помещаются в формалин.
 Анализ очень дорогой.
 В любом случае это некротическая ткань а следовательно кариотипирование
осложнено.
 Терапия, проводимая при угрозе выкидыша не может помочь плоду с
хромосомными абберациями несовместимыми с жизнью.
Причины выкидыша, связанные с организмом матери







Кариотип родителей.
Пороки развития матки.
АФС.
Тромбофилии.
Инфекционные заболевания.
Аутоиммунные нарушения.
Эндокринные нарушения.
Как правило, самая распространенная причина – недостаток прогестерона.
Для решения этой задачи встает вопрос о том, какие прогестины назначать.
Микронизированный прогестерон
 Способ применения: оральный, вагинальный.
 Оральный способ применения легче, но прогестерон метаболизируется в печени
и не во всем объеме попадает в кровь. Плюс, учитывая вариативность его
концентрации в плазме, неизвестна его эффективность.
 При вагинальном введении, он не метаболизируется в печени.
 Неболезненный, имеет небольшое количество побочных эффектов: тошнота,
головные боли, бессонница.
 Присутствуют проблемы с комплаентностью. Может быть дискомфорт при
введении, и при кровотечении, препарат может частично вымываться.
17 ОН Прогестерон
 Быстро достигается физиологическая концентрация в крови.
 Имеет очень большой перечень весьма значимых побочных эффектов.
 В состав наполнителя входит касторовое масло, которое может спровоцировать
преждевременные роды, путем стимуляции синтеза простагландинов.
Дидрогестерон





Структурно и фармакологически схож с прогестероном.
Обладает высокой биодоступностью.
Не ингибирует образование прогестерона в плаценте.
Отсутствует андрогенное воздействие на плод.
Обладает минимальным количеством побочных эффектов, не вымывается при
кровотечениях или обильных выделениях, так как назначается перорально.
Угроза прерывания беременности
Статистически известно, что до 20 недели беременности, кровотечение в половине
случаев завершается выкидышем, но так как кровотечение может начаться и после
гибели плода, то перед началом терапии обязательно следует убедиться в наличии
сердцебиения.
Влияет ли прогестерон на исходы беременности при угрозе?
Было проведено несколько метаанализов, которые показали, что использование
прогестагенов помогает сохранить беременность в 14-47% случаев по сравнению со
стандартной терапией, и, в основном, это были исследования дидрогестерона.
Сравнение между собой эффектов дидрогестерона и микронизированного
прогестерона, показало, что первый эффективнее почти на 6%.
Привычное невынашивание беременности
Эпидемиология
 Это 3 и более последующих друг за другом смерти плода во время беременности
(в РФ 2 и более).
 Встречается приблизительно у 1% женщин детородного возраста.
 Риск возрастает с возрастом матери, количеством предыдущих выкидышей,
сопутствующим бесплодием и нормальным кариотипом эмбриона.
 Этиология большинства привычных выкидышей неизвестна.
При кариотипировании плодов при привычном невынашивании, было выявлено, что с
числом выкидышей, количество хромосомных аббераций, как причин выкидыша
падает, а число материнских факторов возрастает, и после 3-го выкидыша вероятность
родить живого здорового ребенка без помощи врачей, составляет 60%. 40%
вероятности выкидыша – это 20% материнские причины и 20% плодовые.
Использование прогестагенов в этом случае может снизить вероятность выкидыша до
20%. Проведенные исследования показали, что в этом случае, использование
прогестагенов, в основном, дидрогестерона, увеличило число благополучных исходов
беременности с 55 до 81%.
Что делать, если терапия не помогает
 В первом триместре – кариотип абортуса или эмбриоскопия.
 Если эмбрион с аномалиями развития, при следующей беременности лечение
необходимо повторить.
 При повторной анеуплоидии, проводится предгестационный скрининг.
 Если эмбрион в норме, рассматриваются другие варианты терапии.
 Если это произошло во 2-3 триместре, проводится гистероскопия при аномалиях
матки, увеличивается доза прогестагенов или назначается другое лечение – шов
на шейку матки, например.
Удобство для пациентки
Микронизированный прогестерон обладает низкой комплаентностью. У
дидрогестерона удобная форма применения и более низкая частота побочных
эффектов, доказанная клиническая эффективность, поэтому препаратом выбора можно
назвать дидрогестерон.
Выводы
 Точная диагностика недостаточности прогестерона очень затруднена.
 Этому дополнительно мешают мальформации плода и хромосомные абберации,
искажая результаты.
 Прогестерон и дидрогестерон могут оказывать влияние только на
жизнеспособную беременность.
 Гестагены увеличивают прогноз при привычном невынашивании.
 Дидрогестерон предотвращает угрозу выкидыша, ведущую к фактической
потере беременности.
 Микронизированный прогестерон имеет недостаточное научное обоснование.
 Дидрогестерон намного более удобный.
Вопросы по лекции
1. До какого срока можно проводить медикаментозный аборт?
Говард Карп и Рдзинский В.Е: В разных странах существуют разные правовые
ограничения для проведения этой процедуры. У нас в Израиле обосновано применение
мифепристона до 7 недели беременности. В Великобритании и Франции допускается
использование мифепристона до 14-15 недели как самостоятельной терапии или
совместно с кюретажем, но обязательно в условиях стационара. В РФ допускается
прерывание мифепристоном до 42 дней в амбулаторных условиях. Далее до 20 недели
возможно проведение в стационарах, имеющих право на исследовательскую
деятельность. Были проведены исследования, которые показали, что мифепристон –
это не дозозависимый препарат и 200 мг мифепристона + 600-800 мг мезопростола
достаточно для медикаментозного аборта. Это и эффективнее и дешевле, чем
хирургический аборт или медикаментозный аборт с 600 мг мифепристона. Опыт
китайских коллег на 1500000 абортов показал, что даже 150 мг является достаточным.
2. По какой схеме предпочтительно назначать гестагены женщине с
отягощенным акушерским анамнезом в период предгравидарной
подготовки?
Радзинский В.Е.: Идеология заключается в том, чтобы обеспечить полноценную
вторую фазу, поэтому до зачатия, на протяжении 3-х месяцев (пока даются фолаты),
во вторую фазу цикла назначается дидрогестерон по 10 мг 2 раза в день (согласно
инструкции по применению).
Говард Карп: Использование любых гестагенов увеличивает шансы на
благополучное течение беременности, однако, по данным одного нашего
исследования, дидрогестерон все же оказался эффективнее. Первым этапом в
исследовании первой группе пациенток был назначен микронизированный
прогестерон в дозе 600 мг + дидрогестерон в дозе 20 мг, второй группе – только
микронизированный прогестерон. Вторым этапом пациенток разделили на подгруппы
по назначению микронизированного прогестерона (600 мг) или дидрогестерона (30мг).
Процент наступления беременности и ее благополучного течения оказался выше на
дидрогестероне, чем на микронизированном прогестероне.
3. Расскажите, пожалуйста, о лечении хронического эндометрита без
антибиотиков?
Радзинский В.Е.: Не всегда обнаруженные микроорганизмы во влагалище или из
цервикального канала являются значимыми возбудителями эндометрита.
Возбудителем можно считать только микроб, обнаруженный в эпителиоците стенки
влагалища или эндометрия. А определить это можно только методом FISH
(иммунофлюоресцентный анализ).
Только лишь в 32% случаев, выставленный диагноз хронического эндометрита
подтверждается. В остальных 68% - это невыявленный эндометриоз. Как правило, при
появлении тазовых болей, диспареунии, назначаются антибиотики, но делать это
нужно только при признаках острого воспаления – температура, лейкоцитоз и т.д. Во
всех остальных случаях мы надеемся на саногенез – возможность организма самому
справиться с заболеванием и аутоиммунным нарушением, которое есть при любом
хроническом процессе. 3-4 инъекций пирогенала достаточно, чтобы активировать
иммунные процессы (провокация) и потом применить неспецифическую терапию
(физио-бальнео процедуры).
4. При замершей беременности более безопасным является медикаментозный
аборт? И до какого срока?
Говард Карп: Медикаментозный аборт является более безопасным в первую очередь,
потому что исключает проникновение инструмента в полость матки, и тем самым
избавляет женщину от осложнений. Доводилось встречать на практике женщин с
разрывом матки во время родов по рубцу, сформировавшемуся при перфорации матки
во время хирургического аборта. Медикаментозный аборт не всегда эффективен и
приходится проводить его повторно хирургически, и этот метод имеет право на жизнь.
Но в 75% случаев, все-таки медикаментозный аборт эффективен.
Радзинский В.Е.: Следует помнить, что всегда после диагноза «замершая
беременность», всегда должен стоять «хронический эндометрит». Не потому что он
привел к замиранию, а потому что некротические ткани привели к асептическому
воспалению, и как при любом эндометрите следует избегать механического
воздействия на полость матки, а стараться провести медикаментозный аборт. Сроки –
до 42 дней амбулаторно и до 20 недель в стационарах, имеющих разрешение на
исследовательскую деятельность.
5. Радзинский В.Е.: Как Вы думаете, почему в последние годы замершая
беременность приобрела масштабы эпидемии?
Говард Карп: Я считаю, что они и раньше были в таком же количестве, просто не
было УЗИ, женщины не проводили его так часто и на таких ранних сроках, поэтому
мы не могли правильно диагностировать причину прерывания и вести учет замершим
беременностям.
6. Профилактика плацентарной недостаточности у женщин с хроническим
эндометритом и отягощенным акушерским анамнезом в первом триместре
беременности?
Говард Карп: Существует 3 инструмента профилактики: прогестагены, ХГЧ,
иммуноглобулин (меньшее число специалистов с этим согласны, но тем не менее).
Плацентарная недостаточность проявляется во втором и третьем триместрах, часто
совместно с задержкой внутриутробного развития плода. И были исследования,
результаты которых показали, что в группе женщин, принимавших дидрогестерон,
частота развития этих состояний была ниже. Также были работы, показавшие
аналогичную эффективность иммуноглобулинов, которые, по сути, оказывали тот же
иммунный эффект, что и дидрогестерон, только через другие механизмы.
Радзинский В.Е.: Проведение профилактики плацентарной недостаточности после
второй фазы инвазии трофобласта уже неэффективно, поэтому основной акцент
должен быть на предгравидарной подготовке (профилактика аномалий развития
нервной трубки, лечение хронического эндометрита, назначение гестагенов во 2 фазу
цикла), которую, к сожалению, в РФ проводят лишь 4-5% женщин.
7. Как провести гистологическое исследование элимината при
медикаментозном аборте, ведь он частично помогает определить причину
замершей беременности и диагностировать хронический эндометрит?
Радзинский В.Е.: К сожалению, даже при медикаментозном аборте не всегда удается
набрать достаточно ткани для исследования, а выскабливать ради этого матку «до
хруста» неприемлемо. Лучше принять постулат FIGO – если есть замершая
беременность, значит, есть эндометрит, который нужно лечить.