2 349 344(13) C2

ÐÎÑÑÈÉÑÊÀß ÔÅÄÅÐÀÖÈß
RU
(19)
(11)
2 349 344
(13)
C2
(51) ÌÏÊ
A61K
A61K
A61K
A61K
47/14 (2006.01)
47/28 (2006.01)
38/23 (2006.01)
38/28 (2006.01)
ÔÅÄÅÐÀËÜÍÀß ÑËÓÆÁÀ
ÏÎ ÈÍÒÅËËÅÊÒÓÀËÜÍÎÉ ÑÎÁÑÒÂÅÍÍÎÑÒÈ,
ÏÀÒÅÍÒÀÌ È ÒÎÂÀÐÍÛÌ ÇÍÀÊÀÌ
(12)
ÎÏÈÑÀÍÈÅ ÈÇÎÁÐÅÒÅÍÈß Ê ÏÀÒÅÍÒÓ
(21), (22) Çà âêà: 2005135428/15, 15.04.2004
(72) Àâòîð(û):
ÍÜÞ Ðîäæåð Ð. Ñ. (GB)
(24) Äàòà íà÷àëà îòñ÷åòà ñðîêà äåéñòâè ïàòåíòà:
15.04.2004
(73) Ïàòåíòîîáëàäàòåëü(è):
ÝÊÑÈÑÑ ËÈÌÈÒÅÄ (GB)
R U
(30) Êîíâåíöèîííûé ïðèîðèòåò:
15.04.2003 GB 0308734.3
(43) Äàòà ïóáëèêàöèè çà âêè: 10.06.2006
(45) Îïóáëèêîâàíî: 20.03.2009 Áþë. ¹ 8
2 3 4 9 3 4 4
(56) Ñïèñîê äîêóìåíòîâ, öèòèðîâàííûõ â îò÷åòå î
ïîèñêå: JP 56138168 À, 28.10.1981. WO 9640192
A, 19.12.1996. WO 0228436 A1, 11.04.2002.
(85) Äàòà ïåðåâîäà çà âêè PCT íà íàöèîíàëüíóþ ôàçó:
15.11.2005
2 3 4 9 3 4 4
R U
(87) Ïóáëèêàöè PCT:
WO 2004/091667 (28.10.2004)
C 2
C 2
(86) Çà âêà PCT:
GB 2004/001651 (15.04.2004)
Àäðåñ äë ïåðåïèñêè:
129010, Ìîñêâà, óë. Á.Ñïàññêà , 25, ñòð.3,
ÎÎÎ "Þðèäè÷åñêà ôèðìà Ãîðîäèññêèé è
Ïàðòíåðû", ïàò.ïîâ. Å.Å.Íàçèíîé, ðåã. ¹ 517
(54) ÏÎÃËÎÙÅÍÈÅ ÌÀÊÐÎÌÎËÅÊÓË
(57) Ðåôåðàò:
Íàñòî ùåå èçîáðåòåíèå îòíîñèòñ ê îáëàñòè
ëåêàðñòâåííûõ
ñðåäñòâ,
â
÷àñòíîñòè
ê
ôàðìàöåâòè÷åñêîé
êîìïîçèöèè,
ñîäåðæàùåé
ñìåñü:
(à)
àêòèâíîãî
ìàêðîìîëåêóë ðíîãî
êîìïîíåíòà,
êîòîðûé
ïðåäñòàâë åò
ñîáîé
ïîëèïåïòèä
èëè
áåëîê,
ïîëèíóêëåîòèä,
ïîëèñàõàðèä èëè èõ ñìåñü; (b) íåñîïð æåííîé
æåë÷íîé êèñëîòû èëè åå ñîëè; è (ñ) äîáàâêè,
âûáðàííîé èç (i) ïðîïèëãàëëàòà èëè ýôèðîâ
ãàëëîâîé
êèñëîòû
(ii)
áóòèëãèäðîêñèàíèçîëà,
àíàëîãà èëè ïðîèçâîäíîãî ãèäðîêñèàíèçîëà, (iii)
ñìåñè (i) è (ii), â êîòîðîé ñìåñü ñîäåðæèò ïî
ìåíüøåé ìåðå 1 ìàñ.% äîáàâêè (ñ) è îòíîøåíèå (b)
è (ñ) ñîñòàâë åò îò 1:1 äî 5:1. Êðîìå òîãî,
èçîáðåòåíèå
îòíîñèòñ ê
ïðèìåíåíèþ
íåñîïð æåííîé æåë÷íîé êèñëîòû âìåñòå ñ
äîáàâêîé, óêàçàííîé âûøå, äë óñèëåíè âñàñûâàíè àêòèâíîãî êîìïîíåíòà. 4 í. è 10 ç.ï. ôëû, 5 èë., 1 òàáë.
Ñòðàíèöà: 1
RU
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 349 344
(13)
C2
(51) Int. Cl.
A61K
A61K
A61K
A61K
47/14 (2006.01)
47/28 (2006.01)
38/23 (2006.01)
38/28 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2005135428/15, 15.04.2004
(72) Inventor(s):
N'Ju Rodzher R. S. (GB)
(24) Effective date for property rights: 15.04.2004
(73) Proprietor(s):
EhKSISS LIMITED (GB)
(30) Priority:
15.04.2003 GB 0308734.3
R U
(43) Application published: 10.06.2006
(45) Date of publication: 20.03.2009 Bull. 8
2 3 4 9 3 4 4
(85) Commencement of national phase: 15.11.2005
(86) PCT application:
GB 2004/001651 (15.04.2004)
(87) PCT publication:
WO 2004/091667 (28.10.2004)
(57) Abstract:
FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: invention concerns pharmaceutics,
particularly pharmaceutical composition including
mix of: (a) active macromolecular component in
the
form
of
polypeptide
or
protein,
polynucleotide, polysaccharide or their mix; (b)
non-conjugated bile acid or its salt; and (c)
additive selected out of (i) propylgallate or
gallic acid ethers, (ii) butyl hydroxyanisol, its
analogue or hydroxyanisol derivative, and (iii)
mix of (i) and (ii), where mix includes at least
1 wt % of additive (c), and (b) to (c) ratio is 1:
1 to
5:1. In
addition, invention concerns
application of non-conjugated bile acid with
indicated additive
in amplification of
active
component absorption.
EFFECT:
enhanced
absorption
of
active
component.
14 cl, 3 dwg, 1 tbl, 9 ex
R U
2 3 4 9 3 4 4
(54) MACROMOLECULE ABSORPTION
Ñòðàíèöà: 2
EN
C 2
C 2
Mail address:
129010, Moskva, ul. B.Spasskaja, 25, str.3,
OOO "Juridicheskaja firma Gorodisskij i
Partnery", pat.pov. E.E.Nazinoj, reg. ¹ 517
RU 2 349 344 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Èçîáðåòåíèå îòíîñèòñ ê ôàðìàöåâòè÷åñêîé êîìïîçèöèè è ïðèìåíåíèþ ìàòåðèàëîâ,
îáëàäàþùèõ ýôôåêòèâíîñòüþ â óñèëåíèè ïîãëîùåíè ìàêðîìîëåêóë èç êèøå÷íîé ïîëîñòè
÷åðåç ñòåíêè êèøîê è èõ íàïðàâëåíèè ê äðóãèì ÷àñò ì îðãàíèçìà â õîäå ïðèãîòîâëåíè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.  ÷àñòíîñòè, îïèñûâàþòñ ðåöåïòóðû, â êîòîðûõ ñîëè æåë÷íîé
êèñëîòû ñîåäèí þòñ ñ äðóãèìè ìàòåðèàëàìè òàêèì îáðàçîì, ÷òî ïðîèñõîäèò óëó÷øåíèå
ñâîéñòâ ñîëåé æåë÷íîé êèñëîòû (â òîì, ÷òî êàñàåòñ ýôôåêòèâíîñòè, âîñïðîèçâîäèìîñòè
ðåçóëüòàòîâ èëè ñòàáèëüíîñòè) ïî ñðàâíåíèþ ñ ðåöåïòóðàìè, èñïîëüçóåìûìè ðàíåå.
Æåë÷íûå êèñëîòû õîðîøî èçâåñòíû êàê ýôôåêòèâíûå óñèëèòåëè ïðîíèêíîâåíè â
êèøå÷íèê. Îíè ïðåäñòàâë þò ñîáîé ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûå âåùåñòâà, êîòîðûå ëåãêî
âíåäð þòñ â ôîñôîëèïèäíûå ìåìáðàíû êëåòîê è âûçûâàþò èçìåíåíè â ïîâåäåíèè è
ìîðôîëîãèè êëåòîê. Õîò òî÷íûé ìåõàíèçì òàêîãî äåéñòâè íåèçâåñòåí, âîçìîæíî, îí
çàêëþ÷àåòñ â êðàòêîâðåìåííîì ðàçìûêàíèè ïëîòíîãî ñîåäèíåíè ìåæäó ýðèòðîöèòàìè,
÷òî îáåñïå÷èâàåò ïðîõîä áëèçêîðàñïîëîæåííûõ ìàòåðèàëîâ ìåæäó êëåòêàìè ÷åðåç
âíåêëåòî÷íóþ æèäêóþ îñíîâó â ñëîé ýíòåðîöèòîâ. Äîêàçàòåëüñòâà òàêîãî ïðåäïîëîæåíè áûëè ïîëó÷åíû â ëàáîðàòîðíûõ ýêñïåðèìåíòàõ, äåìîíñòðèðóþùèõ ïîíèæåíèå
ýëåêòðè÷åñêîãî ñîïðîòèâëåíè ýïèòåëè (TEER) ìîíîñëîåâ ýíòåðîöèòíûõ êëåòîê, ÷òî
ñâèäåòåëüñòâóåò îá îáðàçîâàíèè âîäíûõ êàíàëîâ ìåæäó êëåòêàìè, ñïîñîáíûõ
áåñïðåï òñòâåííî ïðîâîäèòü ýëåêòðè÷åñòâî.
Ïîñêîëüêó ïåðèñòàëüòè÷åñêîå äåéñòâèå êèøå÷íèêà ñïîñîáñòâóåò áûñòðîìó
ðàññðåäîòî÷åíèþ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ðåöåïòóð ïî áîëüøîé ïëîùàäè ïîâåðõíîñòè, âàæíî,
÷òîáû ñîëè æåë÷íîé êèñëîòû â ðåöåïòóðå áûñòðî ïîäâåðãàëèñü ðàñòâîðåíèþ è êàê ìîæíî
äîëüøå îñòàâàëèñü â âèäå ðàñòâîðà, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ìîæåò ïîääåðæèâàòüñ ìàêñèìàëüíî âûñîêà ëîêàëüíà êîíöåíòðàöè ñîëåé æåë÷íîé êèñëîòû, ÷òî îáåñïå÷èâàåò
èõ ìàêñèìàëüíûé ýôôåêò. Ïî ýòîé ïðè÷èíå áîëüøèíñòâî èññëåäîâàòåëåé èñïîëüçîâàëè
òàêèå êîíúþãèðîâàííûå ñîëè æåë÷íîé êèñëîòû, êàê òàóðîõîëàò èëè òàóðîäåçîêñèõîëàò,
ïîñêîëüêó ýòè âåùåñòâà ëåãêî ðàñòâîð þòñ â øèðîêîì èíòåðâàëå çíà÷åíèé ðÍ, âêëþ÷à íèçêèé ðÍ, ðàâíûé 3, êîòîðûé ìîæåò ñóùåñòâîâàòü â êèøå÷íèêå. Îäíàêî òàêèå ñîëè
æåë÷íîé êèñëîòû íå ñòîëü ýôôåêòèâíû, êàê íåñîïð æåííûå ñèñòåìû, â ÷àñòíîñòè ñîëè
äåçîêñèæåë÷íîé êèñëîòû, òàêèå êàê õåíîäåçîêñèõîëàò èëè äåçîêñèõîëàò, õîò ïîñëåäíèå
÷àñòî íåðàñòâîðèìû ïðè çíà÷åíè õ ðÍ çíà÷èòåëüíî ìåíüøèõ, ÷åì íåéòðàëüíûå. Òàêèì
îáðàçîì, ìîæíî îæèäàòü, ÷òî ñâîéñòâà íåñîïð æåííûõ (íåêîíúþãèðîâàííûõ) æåë÷íûõ
ñîëåé â êà÷åñòâå óñèëèòåë ïðîíèêíîâåíè ìîãóò çíà÷èòåëüíî èçìåí òüñ â çàâèñèìîñòè
îò çíà÷åíè ðÍ â òîé îáëàñòè êèøå÷íèêà, ãäå äåéñòâóþò ýòè âåùåñòâà, ÷òî â ñâîþ
î÷åðåäü áóäåò îïðåäåë òü íàëè÷èå ðàññìàòðèâàåìûõ ñîëåé â âèäå ðàñòâîðà
(ýôôåêòèâíîñòü) èëè îñàäêà (íåäîñòàòî÷íà ýôôåêòèâíîñòü).
Îïèñàíû ïîäõîäû ïîâûøåíè âîñïðîèçâîäèìîñòè ðåçóëüòàòîâ, â êîòîðûõ ñîëè æåë÷íîé
êèñëîòû îáúåäèí þò ñ àãåíòîì, ïîääåðæèâàþùèì ðÍ â ïèùåâàðèòåëüíîì êàíàëå íà
çíà÷åíèè âûøå 7,5 ñ öåëüþ ãàðàíòèè ïðèñóòñòâè ñîëè æåë÷íîé êèñëîòû â ðàñòâîðèìîé
ôîðìå. Ê ñîæàëåíèþ, âêëþ÷åíèå òàêèõ âåùåñòâ â ðåöåïòóðó ìîæåò îêàçûâàòü
îòðèöàòåëüíîå âëè íèå íà öåëîñòíîñòü è ñòàáèëüíîñòü ÷óâñòâèòåëüíûõ àêòèâíûõ âåùåñòâ,
âõîä ùèõ â ñîñòàâ ðåöåïòóðû, òàêèõ, êàê ïåïòèäû è áåëêè. Êðîìå ýòîãî, èçâåñòíî, ÷òî
îïòèìàëüíûé ðÍ äë êèøå÷íûõ ïðîòåàç èìååò çíà÷åíèå, áëèçêîå 8, âñëåäñòâèå ÷åãî
óêàçàííûé ïîäõîä ìîæåò ïîâûøàòü äåãðàäàöèþ, ñâ çàííóþ ñ àêòèâíîñòüþ ýíäîãåííîé
ïðîòåàçû.
 íàñòî ùåì èçîáðåòåíèè ïðåäëàãàåòñ àëüòåðíàòèâíûé ïîäõîä, ñîãëàñíî êîòîðîìó
ñîëè æåë÷íûõ êèñëîò îáúåäèí þò ñ äîáàâêàìè, êîòîðûå ïðî âë þò íåîæèäàííóþ
ñïîñîáíîñòü ê ñîõðàíåíèþ ñîëåé æåë÷íîé êèñëîòû â ðàñòâîðåííîì ñîñòî íèè ïðè çíà÷åíèè
ðÍ ìåíåå 7, ÷òî ýêâèâàëåíòíî îáû÷íûì çíà÷åíè ì ðÍ â òîíêèõ êèøêàõ.  ÷àñòíîñòè, áûëî
óñòàíîâëåíî, ÷òî ñîñòàâëåíèå ñîâìåñòíûõ ðåöåïòóð èç ñîëåé æåë÷íîé êèñëîòû ñ
ïðîïèëãàëëàòîì èëè åãî ïðîèçâîäíûìè ëèáî ñ ñîë ìè îðãàíè÷åñêèõ êèñëîò ìîæåò
ïðèâîäèòü ê îáðàçîâàíèþ òâåðäûõ ïîðîøêîâ, êîòîðûå ïðè äîáàâëåíèè â ìîäåëüíûå
êèøå÷íûå ñðåäû â ðàçëè÷íûõ êîëè÷åñòâàõ ëåãêî ðàñòâîð þòñ äàæå â òîì ñëó÷àå, êîãäà
èñõîäíîå çíà÷åíèå ðÍ ñðåäû ñîñòàâë åò âñåãî 5. Ïîäõîä ùèå èìèòàöèîííûå êèøå÷íûå
Ñòðàíèöà: 3
DE
RU 2 349 344 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ñðåäû, êîòîðûå ìîãóò èñïîëüçîâàòüñ â êà÷åñòâå ìîäåëåé âíóòðèïðîñâåòíîãî ñîäåðæèìîãî
êèøå÷íèêà, êàê ïðè ïðèåìå ïèùè, òàê è íàòîùàê, îïèñàíû Dressman ñ ñîòð. (Dressman, B
Jennifer & Reppas, Christos. European Journal of Pharmaceutical Sciences 11 Suppl 2 (2000)
S73-S80 "In vitro - in vivo correlations for lipophilic, poorly water-soluble drugs").
Êîìïîçèöèè, îïèñàííûå â íàñòî ùåì èçîáðåòåíèè, îñîáåííî ïîëåçíû ïðè
ïðèãîòîâëåíèè ðåöåïòóð â âèäå òâåðäîé äîçû, ïðåäíàçíà÷åííîé äë ïåðîðàëüíîãî
ïðèìåíåíè â âèäå êàïñóë èëè òàáëåòîê ñ ýíòåðîñîëþáèëüíûì ïîêðûòèåì. Òâåðäûå
êîìïîíåíòû òàêîé êîìïîçèöèè òàêæå ìîãóò ââîäèòüñ â ôàðìàöåâòè÷åñêóþ ðåöåïòóðó â
âèäå äèñïåðñèè â íåâîäíîé æèäêîñòè.
 ñëó÷àå ïðîïèëãàëëàòà, âë þùåãîñ ìàòåðèàëîì ñ î÷åíü íèçêîé ðàñòâîðèìîñòüþ â
âîäå, íåîæèäàííî áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî ñîâìåñòíà ðåöåïòóðà ñ æåë÷íûìè ñîë ìè,
âêëþ÷àþùà õåíîäåçîêñèõîëàò, çàìåòíî ïîâûøàåò ðàñòâîðèìîñòü ïðîïèëãàëëàòà â âîäå è
îñîáåííî â ñðåäàõ, èìèòèðóþùèõ êèøå÷íûå æèäêîñòè. Òàê, õåíîäåçîêñèõîëàò è
ïðîïèëãàëëàò ñïîñîáíû ñîâìåñòíî ïîâûøàòü ðàñòâîðèìîñòü â âîäå êàæäîãî èç óêàçàííûõ
âåùåñòâ ïðè ðÍ íèæå 7. Ó÷èòûâà òîò ôàêò, ÷òî ñàì ïðîïèëãàëëàò îáëàäàåò êðàéíå íèçêîé
ðàñòâîðèìîñòüþ â âîäå, íåëüç ïðåäâèäåòü, ÷òî ïðè äîáàâëåíèè õåíîäåçîêñèõîëàòà
îáðàçóåòñ ðåöåïòóðà, îáëàäàþùà áîëåå âûñîêîé ðàñòâîðèìîñòüþ, â ñâ çè ñ ÷åì ó
ñïåöèàëèñòà íåò ìîòèâàöèè ê èñïîëüçîâàíèþ ðàññìàòðèâàåìîãî ïîäõîäà.
Íàñòî ùåå èçîáðåòåíèå ïðåäóñìàòðèâàåò ôàðìàöåâòè÷åñêóþ êîìïîçèöèþ, âêëþ÷àþùóþ
ñìåñü, ñîäåðæàùóþ:
(à) àêòèâíûé ìàêðîìîëåêóë ðíûé êîìïîíåíò;
(b) íåêîíúþãèðîâàííóþ æåë÷íóþ êèñëîòó èëè åå ñîëü; è
(ñ) äîáàâêó, âûáðàííóþ èç ïðîïèëãàëëàòà è áóòèëãèäðîêñèàíèçîëà, èõ àíàëîãîâ,
ïðîèçâîäíûõ èëè ñìåñåé.
Êðîìå ýòîãî, èçîáðåòåíèå ïðåäóñìàòðèâàåò èñïîëüçîâàíèå â ôàðìàöåâòè÷åñêîé
êîìïîçèöèè íåêîíúþãèðîâàííîé æåë÷íîé êèñëîòû èëè åå ñîëè ñîâìåñòíî ñ äîáàâêîé,
âûáðàííîé èç ïðîïèëãàëëàòà è ÂÍÀ, èõ àíàëîãîâ è ïðîèçâîäíûõ, èëè èõ ñìåñåé â êà÷åñòâå
óñèëèòåë àáñîðáöèè ìàêðîìîëåêóë ÷åðåç ñòåíêè êèøå÷íèêà.
 ñîîòâåòñòâèå ñ äîïîëíèòåëüíûì âîïëîùåíèåì íàñòî ùåå èçîáðåòåíèå
ïðåäóñìàòðèâàåò èñïîëüçîâàíèå íåñîïð æåííîé æåë÷íîé êèñëîòû èëè åå ñîëè ñîâìåñòíî ñ
äîáàâêîé, âûáðàííîé èç ïðîïèëãàëëàò è ÂÍÀ, èõ àíàëîãîâ è ïðîèçâîäíûõ, èëè èõ ñìåñåé â
ïðîèçâîäñòâå ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà, ñîäåðæàùåãî àêòèâíûé ìàêðîìîëåêóë ðíûé
êîìïîíåíò, ñ öåëüþ óñèëåíè ïîãëîùåíè àêòèâíîãî ìàêðîìîëåêóë ðíîãî êîìïîíåíòà
îðãàíèçìîì ÷åëîâåêà èëè æèâîòíîãî.
Àêòèâíûå ìàêðîìîëåêóë ðíûå êîìïîíåíòû, îõâàòûâàåìûå îáëàñòüþ èçîáðåòåíè ,
âêëþ÷àþò âñå ìîëåêóëû, ñïîñîáíûå îêàçûâàòü ïîëåçíîå äåéñòâèå ïðè ïîãëîùåíèè
îðãàíèçìîì ÷åëîâåêà èëè æèâîòíîãî, îñîáåííî ÷åðåç ñòåíêè êèøå÷íèêà. Ïîëåçíîå äåéñòâèå
ìîæåò ïðåäñòàâë òü ñîáîé òåðàïåâòè÷åñêèé, êîñìåòè÷åñêèé èëè ïðåâåíòèâíûé ýôôåêò,
íàïðèìåð ïðîôèëàêòè÷åñêèé èëè êîíòðàöåïòèâíûé. Àêòèâíûå ìàêðîìîëåêóë ðíûå
êîìïîíåíòû ìîãóò èìåòü ïðèðîäíîå (áèîëîãè÷åñêîå), ñèíòåòè÷åñêîå èëè ïîëóñèíòåòè÷åñêîå
ïðîèñõîæäåíèå.
Ìàêðîìîëåêóëû ïðåäïî÷òèòåëüíî õàðàêòåðèçóþò êàê ìîëåêóëû ñ ìîëåêóë ðíîé ìàññîé
1000 Da, ïðåäïî÷òèòåëüíî 2000 Da è íàèáîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíî 3000 Da. Ïðèìåðàìè
ìàêðîìîëåêóë, âêëþ÷àþùèõ àêòèâíûå ìàêðîìîëåêóë ðíûå êîìïîíåíòû, ìîãóò ñëóæèòü:
1. Òàêèå ïîëèïåïòèäû è áåëêè, êàê èíñóëèí; êàëüöèòîíèí; àëüáóìèí ÷åëîâå÷åñêîé
ñûâîðîòêè; ãîðìîí ðîñòà; ôàêòîðû, âûäåë þùèå ðîñòîâîé ãîðìîí; ãàëàíèí; ïàðàòèðîèäíûé
ãîðìîí; êðîâåñâåðòûâàþùèå áåëêè, íàïðèìåð êèíîãåí, ïðîòîìáèí, ôèáðèíîãåí, Ôàêòîð VII,
Ôàêòîð VIII, èëè Ôàêòîð IX; ýðèòðîïîýòèíû è ÅÐÎ ìèìåòèêè; ôàêòîðû, ñòèìóëèðóþùèå ðîñò
êîëîíèé, âêëþ÷àþùèå GCSF è GMCSF; òðîìáîöèòïðîèçâîäíûå ôàêòîðû ðîñòà;
ýïèäåðìàëüíûå ôàêòîðû ðîñòà; ôàêòîðû ðîñòà ôèáðîáëàñòà; òðàíñôîðìèðóþùèå
ôàêòîðû ðîñòà; GLP-1; GAG; öèòîêèíû; èíñóëèíîïîäîáíûå ôàêòîðû ðîñòà; ôàêòîðû
èíäóöèðóþùèå ðîñò êîñòíîé è õð ùåâîé òêàíè; íåéðîòðîôíûå ôàêòîðû; èíòåðëåéêèíû,
âêëþ÷àþùèå IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12;
Ñòðàíèöà: 4
RU 2 349 344 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
èíòåðôåðîíû, âêëþ÷àþùèå ãàììà-èíòåðôåðîí, èíòåðôåðîí -1à, àëüôà-èíòåðôåðîíû; TNF
àëüôà; TNF áåòà; À è Â ôðàãìåíòû õîëåðíîãî òîêñèíà; À è Â ôðàãìåíòû ýíòåðîòîêñèíà E.
coli; ñåêðåòèí; ôåðìåíòû, âêëþ÷àþùèå ãèñòîíäåàöåòèëàçó, ñóïåðîêñèä äèñìóòàçó,
êàòàëàçó, àäåíîçèíäåàìèíàçó, òèìèäèíêèíàçó, öèòîçèíäåàìèíàçó, ïðîòåàçû, ëèïàçû,
êàðáîãèäðàçû, íóêëåîòèäàçû, ïîëèìåðàçû, êèíàçû è ôîñôîòàçû; òðàíñïîðòíûå èëè
ñòðîèòåëüíûå áåëêè, îñîáåííî òå, ÷òî ñâ çûâàþò è/èëè ïåðåíîñ ò âèòàìèí, èîí ìåòàëëà,
àìèíîêèñëîòó, ëèïèä èëè ëèïîïðîòåèí, íàïðèìåð áåëîê ïåðåíîñ ùèé ýôèð õîëåñòåðèíà,
áåëîê ïåðåíîñ ùèé ôîñôîëèïèä, HDL ñâ çûâàþùèé áåëîê; áåëêè ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè
òàêèå, êàê êîëëàãåí, ýëàñòèí èëè ôèáðîíåêòèí; ìûøå÷íûé áåëîê òàêîé, êàê àêòèí,
ìèîçèí, äèñòðîôèí èëè ìèíè-äèñòðîôèí; íåéðîííûé, ïå÷åíî÷íûé, êàðäèàëüíûé èëè
àäèïîöèòíûé áåëîê; öèòîòîêñè÷íûé áåëîê; öèòîõðîì; áåëîê, ñïîñîáíûé âûçûâàòü
ðåïëèêàöèþ, ðîñò èëè äèôôåðåíöèàöèþ êëåòîê; ñèãíàëüíûå ìîëåêóëû òàêèå, êàê
âíóòðèêëåòî÷íûé ñèãíàëüíûé áåëîê èëè âíåêëåòî÷íûé ñèãíàëüíûé áåëîê (íàïðèìåð,
ãîðìîí); òàêèå òðîôè÷åñêèå ôàêòîðû, êàê BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF,
NT3, T3 è HARR; àïîëèïîïðîòåèíû; ìîëåêóëû àíòèòåë; ðåöåïòîðû â ðàñòâîðèìîì âèäå,
íàïðèìåð Ò-êëåòî÷íûå ðåöåïòîðû è ðåöåïòîðû öèòîêèíîâ, èíòåðôåðîíû èëè õåìîêèíû;
áåëêè èëè ïåïòèäû, ñîäåðæàùèå àíòèãåííûå ýïèòîïû è ôðàãìåíòû; à òàêæå ïðîèçâîäíûå,
êîíúþãàòû è âàðèàíòû ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ëþáîãî èç óêàçàííûõ âåùåñòâ. Óêàçàííûå
âûøå è äðóãèå áåëêè ìîãóò èìåòü ÷åëîâå÷åñêîå, ðàñòèòåëüíîå, æèâîòíîå, áàêòåðèàëüíîå
èëè ãðèáêîâîå ïðîèñõîæäåíèå è ìîãóò ýêñòðàãèðîâàòüñ èç ïðèðîäíûõ èñòî÷íèêîâ,
ôîðìèðîâàòüñ â âèäå ðåêîìáèíàíòîâ ôåðìåíòàöèåé èëè ñèíòåçèðîâàòüñ õèìè÷åñêè.
2. Ïîëèíóêëåîòèäû òàêèå, êàê äëèíîöåïíûå ëèíåéíûå èëè êîëüöåâûå îäíî-, äâóõ- èëè
òðåõñïèðàëüíûå ÄÍÊ, îäíî-, äâóõ- èëè òðåõñïèðàëüíûå ÐÍÊ, òàêèå îëèãîíóêëåîòèäû, êàê
àíòèñìûñëîâà ÄÍÊ èëè ÐÍÊ, à òàêæå èõ àíàëîãè, âêëþ÷àþùèå PNA è ôîñôîòèîàòíûå
äåðèâàòû. Â ñîîòâåòñòâèå ñ îäíèì èç âîïëîùåíèé ïðåäïî÷òèòåëüíî, ÷òîáû
ïîëèíóêëåîòèäû, èñïîëüçóåìûå â íàñòî ùåì èçîáðåòåíèè, ñîäåðæàëè CpG ìîòèâ.
Êîäèðóþùà ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ïîëèíóêëåîòèäà ìîæåò êîäèðîâàòü òåðàïåâòè÷åñêèé
ïðîäóêò, â ÷àñòíîñòè êîäèðóþùà ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ìîæåò êîäèðîâàòü âíåêëåòî÷íûé
áåëîê (íàïðèìåð, ñåêðåòèðîâàííûé áåëîê); âíóòðèêëåòî÷íûé áåëîê (íàïðèìåð,
öèòîçîëüíûé, äåðíûé èëè ìåìáðàííûé áåëîê); áåëîê, ïðèñóòñòâóþùèé â êëåòî÷íîé
ìåìáðàíå; áåëîê êðîâè, íàïðèìåð ñâåðòûâàþùèé áåëîê (íàïðèìåð, êèíîãåí, ïðîòðîìáèí,
ôèáðèíîãåí, ôàêòîð VII, ôàêòîð VIII èëè ôàêòîð IX); ôåðìåíò, íàïðèìåð êàòàáîëè÷åñêèé,
àíàáîëè÷åñêèé æåëóäî÷íî-êèøå÷íûé, ìåòàáîëè÷åñêèé (íàïðèìåð, âëè þùèå íà ãëèêîëèç
èëè öèêë Êðåáñà), èëè êëåòî÷íûé ñèãíàëüíûé ôåðìåíò, ôåðìåíò, ðàçðóøàþùèé èëè
ìîäèôèöèðóþùèé ëèïèäû, æèðíûå êèñëîòû, ãëèêîãåí, àìèíîêèñëîòû, áåëêè, íóêëåîòèäû,
ïîëèíóêëåîòèäû (íàïðèìåð, ÄÍÊ èëè ÐÍÊ) èëè êàðáîãèäðàò (íàïðèìåð, ïðîòåàçó, ëèïàçó
èëè êàðáîãèäðàçó), èëè áåëîê-ìîäèôèöèðóþùèé ôåðìåíò, òàêîé, êàê ôåðìåíò,
äîáàâë þùèé èëè óäàë þùèé õèìè÷åñêèå ôðàãìåíòû èç áåëêà (íàïðèìåð, êèíàçà èëè
ôîñôàòàçà); òðàíñïîðòíûé èëè ñâ çûâàþùèé áåëîê (íàïðèìåð, áåëîê, ñâ çûâàþùèé è/èëè
ïåðåíîñ ùèé âèòàìèí, èîí ìåòàëëà, àìèíîêèñëîòû èëè ëèïèä, òàêîé, êàê áåëîê,
ïåðåíîñ ùèé ýôèð õîëåñòåðèíà, ôîñôîëèïèä-ïåðåíîñ ùèé áåëîê èëè HDL ñâ çûâàþùèé
áåëîê); áåëîê ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè (íàïðèìåð, êîëëàãåí, ýëàñòèí èëè ôèáðîíåêòèí);
ìûøå÷íûé áåëîê (íàïðèìåð, àêòèí, äèñòðîôèí èëè ìèíèäèñòðîôèí); íåéðîííûé,
êàðäèàëüíûé èëè àäèïîöèòíûé áåëîê; öèòîòîêñè÷íûé áåëîê; öèòîõðîì; áåëîê, ñïîñîáíûé
âûçûâàòü ðåïëèêàöèþ, ðîñò èëè äèôôåðåíöèðîâêó êëåòîê; áåëîê, ñïîñîáñòâóþùèé
òðàíñêðèïöèè èëè òðàíñë öèè ãåíà èëè ðåãóëèðóþùèé òðàíñêðèïöèþ èëè òðàíñë öèþ
(íàïðèìåð, ôàêòîð òðàíñêðèïöèè èëè áåëîê, ñâ çûâàþùèé ôàêòîð òðàíñêðèïöèè èëè
ïîëèìåðàçó); ñèãíàëüíà ìîëåêóëà, íàïðèìåð, âíóòðèêëåòî÷íà èëè âíåêëåòî÷íà ñèãíàëüíà ìîëåêóëà (íàïðèìåð, ãîðìîí); òàêèå áåëêè èììóííîé ñèñòåìû, êàê àíòèòåëî,
ðåöåïòîð Ò êëåòîê, ìîëåêóëà ÌÍÑ, öèòîêèí (íàïðèìåð, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, TNF-, NGF-), èíòåðôåðîí, íàïðèìåð, IFN-, õåìîêèí
(íàïðèìåð, MIP-1, RANTES), èììóííûé ðåöåïòîð (íàïðèìåð, ðåöåïòîð öèòîêèíà,
èíòåðôåðîíà èëè õåìîêèíà òàêîé, êàê ðåöåïòîð ëþáîãî èç âûøåóïîì íóòûõ öèòîêèíîâ,
Ñòðàíèöà: 5
RU 2 349 344 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
èíòåðôåðîíîâ èëè õåìîêèíîâ) èëè ìàðêåð êëåòî÷íîé ïîâåðõíîñòè (íàïðèìåð, ìàðêåð
ïîâåðõíîñòè ìàêðîôàãà, Ò êëåòêè, Â êëåòêè, NK êëåòêè èëè äåíäðèòíûõ êëåòîê)
(íàïðèìåð, CD 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 16, 18, 19, 28, 40 èëè 45; èëè èõ ëèãàíäû),
òðîôè÷åñêèé ôàêòîð (íàïðèìåð, BDNF, CNTF, NGF, IGF, GMF, aFGF, bFGF, VEGF, NT3, T3
è HARR èëè àïîëèïîïðîòåèí); ñóïðåññîð îïóõîëè (íàïðèìåð, ð53, Rb, Rap1A, DCC èëè krev); ñóèöèäíûé áåëîê (òèìèäèíêèíàçà èëè öèòîçèíäåàìèíàçà; èëè ðåïðåññîð ãåíà). Áåëêè
è ïåïòèäû, çàêîäèðîâàííûå ïîëèíóêëåîòèäàìè íàñòî ùåãî èçîáðåòåíè , ìîãóò áûò
èììóíîãåííûìè, ò.å. ñîäåðæàòü àíòèãåí, ñïåöèôè÷íûé ê àêòèâíîñòè áåëêà, ïðîòèâ
êîòîðîãî èììóííîé ñèñòåìîé âûðàáàòûâàþòñ àíòèòåëà.
Ïîëèíóêëåîòèä ìîæåò ñîäåðæàòü êîíòðîëüíûå ïîñëåäîâàòåëüíîñòè, ñâ çàííûå ñ
êîäèðóþùåé ïîñëåäîâàòåëüíîñòüþ. Îáû÷íî êîíòðîëüíûìè ïîñëåäîâàòåëüíîñò ìè ñëóæàò
ïîñëåäîâàòåëüíîñòè ýóêàðèîòà èëè âèðóñà, èíôèöèðóþùåãî òàêèå ýóêàðèîòû.
Ïîëèíóêëåîòèäû ìîãóò ñîäåðæàòü ñàéò èíèöèàöèè ðåïëèêàöèè.
Ïîëèíóêëåîòèäû ìîãóò áûòü ïîäâåðãíóòû õèìè÷åñêîé ìîäèôèêàöèè. Òàêà îïåðàöè ìîãóò óñèëèòü èõ óñòîé÷èâîñòü ê íóêëåàçàì èëè èõ ñïîñîáíîñòü âõîæäåíè â êëåòêè. Òàê,
íàïðèìåð, ìîãóò èñïîëüçîâàòüñ ôîñôîðîòèîàòíûå îëèãîíóêëåîòèäû. Äðóãèå
äåçîêñèíóêëåîòèäíûå àíàëîãè âêëþ÷àþò ìåòèëôîñôîíàòû, ôîñôîðàìèäàòû,
ôîñôîðîäèòèîàòû, N3'P5'-ôîñôîðàìèäàòû è îëèãîðèáîíóêëåîòèäíûå ôîñôîðîòèîàòû, à
òàêæå èõ 2'-O-àëêèëüíûå àíàëîãè è 2'-O-ìåòèëðèáîíóêëåîòèäíûå ìåòèëôîñôîíàòû. Ìîãóò
èñïîëüçîâàòüñ äðóãèå ñìåøàííûå ñêåëåòíûå îëèãîíóêëåîòèäû (MBO). ÌÂÎ ñîäåðæàò
ñåãìåíòû ôîñôîòèîàòíûõ îëèãîäåçîêñèíóêëåîòèäîâ è ñîîòâåòñòâóþùèì îáðàçîì
ðàçìåùåííûå ñåãìåíòû ìîäèôèöèðîâàííûõ îëèãîäåçîêñè- èëè îëèãîðèáîíóêëåîòèäîâ.
ÌÂÎ ñîäåðæàò ñåãìåíòû ôîñôîðîòèîàòíûõ ñâ çåé è ïðî÷èå ñåãìåíòû äðóãèõ
ìîäèôèöèðîâàííûõ îëèãîíóêëåîòèäîâ òàêèõ, êàê ìåòèëôîñôîíàò, âë þùèéñ íåèîííûì
âåùåñòâîì, îáëàäàþùèì âûñîêîé óñòîé÷èâîñòüþ ê äåéñòâèþ 2'-Oàëêèëîëèãîðèáîíóêëåîòèäîâ.
 íàñòî ùåì èçîáðåòåíèè ïðåäïî÷òèòåëüíî èñïîëüçîâàòü ïîëèíóêëåîòèä, êîòîðûé
ïðàêòè÷åñêè íå àññîöèèðîâàí ñ êëåòêàìè èëè ñ êëåòî÷íûì, ïðîêàðèîòíûì, ýóêàðèîòíûì,
äåðíûì, õðîìàòèíîâûì, ãèñòîíîâûì èëè áåëêîâûì ìàòåðèàëîì. Ðàññìàòðèâàåìûé
ìàòåðèàë ìîæåò èñïîëüçîâàòüñ ïðàêòè÷åñêè â èçîëèðîâàííîì âèäå èëè â äîñòàòî÷íî
î÷èùåííîì âèäå, è â ýòîì ñëó÷àå ïðåïàðàò îáû÷íî ñîäåðæèò áîëåå 90%, íàïðèìåð (áîëåå
èëè, ïî ìåíüøåé ìåðå) 95, 98 èëè 99% ïîëèíóêëåîòèäà èëè ñóõîé ìàññû. Òàê,
ïîëèíóêëåîòèä ìîæåò èìåòü ôîðìó «áåññêåëåòíîé (naked) ÄÍÊ».
3. Òàêèå ïîëèñàõàðèäû, êàê ãåïàðèí, íèçêìîëåêóë ðíûé ãåïàðèí, ïîëèìàííîçà,
öèêëîäåêñòðèíû è ëèïîïîëèñàõàðèä.
4. Ëþáîå èç óêàçàííûõ âûøå âåùåñòâ ïî îòäåëüíîñòè èëè â êîìáèíàöèè äðóã ñ äðóãîì
(íàïðèìåð, â âèäå ãåòåðîêîíúþãàòà) ëèáî â ïðèñóòñòâèè äîïîëíèòåëüíûõ âåùåñòâ.
 ñîîòâåòñòâèå ñ ïðåäïî÷òèòåëüíûìè âîïëîùåíè ìè èçîáðåòåíè àêòèâíûé
ìàêðîìîëåêóë ðíûé êîìïîíåíò, ïîäëåæàùèé àáñîðáöèè, âûáèðàþò èç êàëüöèòîíèíîâ,
èíñóëèíà, íèçêîìîëåêóë ðíîãî ãåïàðèíà, ýðèòðîïîýòèíà, ÷åëîâå÷åñêîãî ãîðìîíà ðîñòà è
ïàðàòèðåîèäíîãî ãîðìîíà.
Áîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíûé ìàêðîìîëåêóë ðíûé ýëåìåíò ïðåäñòàâë åò ñîáîé èíñóëèí,
êàëüöèòîíèí èëè ïàðàòèðåîèäíûé ãîðìîí.  òîì ñëó÷àå, êîãäà ìàêðîìîëåêóë ðíûé
ýëåìåíò ïðåäñòàâë åò ñîáîé èíñóëèí, êîìïîçèöè äîïîëíèòåëüíî âêëþ÷àåò èíñóëèíñåíñèáèëèçèðóþùèé êîìïîíåíò. Ñåíñèáèëèçàòîðû èíñóëèíà ñïîñîáíû óñèëèâàòü ðåàêöèþ
îðãàíèçìà íà àáñîðáèðîâàííûé èíñóëèí. Ïîäõîä ùèå ñåíñèáèëèçàòîðû èçâåñòíû â äàííîé
îáëàñòè òåõíèêè è èõ ïðèìåðàìè ìîãóò ñëóæèòü òðîãëèòàçîí, ïèîãëèòàçîí, ðîñèãëèòàçîí è
äðóãèå ïðåäñòàâèòåëè ìîëåêóë ãëèòàçîíîâîãî êëàññà.
Íåêîíúþãèðîâàííóþ æåë÷íóþ êèñëîòó èëè åå ñîëü âûáèðàþò èç õåíîäåçîêñèõîëåâîé
êèñëîòû, äåçîêñèõîëåâîé êèñëîòû, õîëåâîé êèñëîòû èëè èõ íàòðèåâûõ ñîëåé.
Ïðåäïî÷òèòåëüíà ñîëü æåë÷íîé êèñëîòû ïðåäñòàâë åò ñîáîé õåíîäåçîêñèõîëàò.
Äîáàâêó âûáèðàþò èç ïðîïèëãàëëàòà è áóòèëãèäðîêñèàíèçîëà, èõ àíàëîãîâ è
ïðîèçâîäíûõ, îðãàíè÷åñêîé êèñëîòû èëè åå ôàðìàöåâòè÷åñêè ïðèìåíèìîé ñîëè, èõ ñìåñåé,
Ñòðàíèöà: 6
RU 2 349 344 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ïðè÷åì ðàññìàòðèâàåìà äîáàâêà ñïîñîáñòâóåò òîìó, ÷òîáû ñîëü íåêîíúþãèðîâàííîé
æåë÷íîé êèñëîòû îñòàâàëàñü â ðàñòâîðåííîì ñîñòî íèè ïðè äîáàâëåíèè â êèøå÷íóþ ñðåäó
ïðè ðÍ 5-6,5 è ÷òîáû ïðè ââåäåíèè â êèøå÷íèê çíà÷åíèå ðÍ êèøå÷íîé ñðåäû íå ïðåâûøàëî
7,5.
 êà÷åñòâå äîáàâêè ìîæåò èñïîëüçîâàòüñ ïðîïèëãàëëàò èëè åãî ïðîèçâîäíîå.
Ïîäõîä ùèå ïðîèçâîäíûå ïðîïèëãàëëàòà âêëþ÷àþò ñëîæíûå ýôèðû ãàëëîâîé êèñëîòû.
Òàêèå ñëîæíûå ýôèðû ìîãóò ïðåäñòàâë òü ñîáîé ëèíåéíûå èëè ðàçâåòâëåííûå Ñ1-12
àëêèëîâûå, Ñ1-12 àëêèëîêñè, Ñ1-12 àëêèëòèî èëè Ñ1-12 àëêåíèëüíûå ñëîæíûå ýôèðû. Òàêèå
ñîåäèíåíè ïðåäñòàâë þò ñîáîé íåîá çàòåëüíî çàìåùåííûå ãàëîãåíîì, ëèíåéíûå èëè
ðàçâåòâëåííûå Ñ1-12 àëêèëîâûå, Ñ1-12 àëêèëîêñè, Ñ1-12 àëêèëòèî èëè Ñ1-12 àëêåíèëüíûå
ñëîæíûå ýôèðû.
Äîáàâêà òàêæå ìîæåò ïðåäñòàâë òü ñîáîé ÂÍÀ, åãî àíàëîã èëè ïðîèçâîäíîå.
Ïîäõîä ùèå àíàëîãè èëè ïðîèçâîäíûå âêëþ÷àþò àíàëîãè è ïðîèçâîäíûå ãèäðîêñèàíèçîëà,
â êîòîðûõ ìåòèëüíà èëè ìåòîêñèãðóïïà, ñâ çàííûå ñ àðîìàòè÷åñêèì êîëüöîì, è/èëè àòîì
âîäîðîäà â îðòîïîëîæåíèè ïî îòíîøåíèþ ê ãèäðîêñèëüíîé ãðóïïå çàìåíåíû ëèíåéíûì èëè
ðàçâåòâëåííûì Ñ1-12 àëêèëîì, Ñ1-12 àëêèëîêñè, Ñ1-12 àëêèëòèî èëè Ñ2-12 àëêåíèëîì,
íåçàìåùåííûìè èëè çàìåùåííûìè â ëþáîì ïîëîæåíèè, â îñîáåííîñòè àòîìàìè ãàëîãåíà.
Ìàññîâîå îòíîøåíèå ìåæäó ñîëüþ æåë÷íîé êèñëîòû è äîáàâêîé, íàïðèìåð
ïðîïèëãàëëàòîì, ïðåäïî÷òèòåëüíî ñîñòàâë åò 1:1-5:1, áîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíî 4:3-5:2 è
íàèáîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíî 2:1.
Ïðåäïî÷òèòåëüíîé äîáàâêîé ñëóæèò ïðîïèëãàëëàò è íàèáîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíîå
ìàññîâîå ñîîòíîøåíèå ìåæäó ñîëüþ æåë÷íîé êèñëîòû è ïðîïèëãàëëàòîì ñîñòàâë åò 2:1.
 ñîîòâåòñòâèå ñ ïðåäïî÷òèòåëüíûì âîïëîùåíèåì íàñòî ùåãî èçîáðåòåíè íåêîíúþãèðîâàííà ñîëü æåë÷íîé êèñëîòû ïðåäñòàâë åò ñîáîé õåíîäåçîêñèõîëàò, à
äîáàâêà ïðåäñòàâë åò ñîáîé ïðîïèëãàëëàò.
Êîëè÷åñòâî ñîëè íåêîíúþãèðîâàííîé æåë÷íîé êèñëîòû/äîáàâêè (óñèëèòåëü àáñîðáöèè) è
àêòèâíîãî ìàêðîìîëåêóë ðíîãî ýëåìåíòà â êîìïîçèöèè èçîáðåòåíè âûáèðàþò òàêèì
îáðàçîì, ÷òîáû â îáëàñòè áàðüåðíîãî ñëî êèøå÷íûõ êëåòîê îáåñïå÷èòü ýôôåêòèâíóþ
êîíöåíòðàöèþ ñìåñè ñîëü íåêîíúþãèðîâàííîé æåë÷íîé êèñëîòû/äîïîëíèòåëüíûé
óñèëèòåëü àáñîðáöèè è âûçâàòü óñèëåííîå ïîãëîùåíèå ïðè ñîâìåñòíîì ïðèñóòñòâèè
ïîäõîä ùåãî êîëè÷åñòâà àêòèâíîãî ìàêðîìîëåêóë ðíîãî ýëåìåíòà, ïðè àáñîðáöèè êîòîðîãî
áóäåò ïðî âë òüñ îáû÷íûé ïîëåçíûé ýôôåêò. Ïðè ïðàêòè÷åñêîé ðåàëèçàöèè èçîáðåòåíè ñëåäóåò âûáèðàòü êîëè÷åñòâà ñèñòåìû ñîëü íåêîíúþãèðîâàíîé æåë÷íîé
êèñëîòû/äîïîëíèòåëüíûé óñèëèòåëü àáñîðáöèè è ìàêðîìîëåêóë ðíîãî ýëåìåíòà,
îñíîâûâà ñü íà êîëè÷åñòâå (íàïðèìåð, êîíöåíòðàöè â êðîâè) ðàññìàòðèâàåìîãî àêòèâíîãî
ìàêðîìîëåêóë ðíîãî ýëåìåíòà, ÷òî íåîáõîäèìî äë äîñòèæåíè òåðàïåâòè÷åñêîé
ýôôåêòèâíîñòè. Òàê, íàïðèìåð, ìàññîâîå îòíîøåíèå ìåæäó êîëè÷åñòâîì ñèñòåìû ñîëü
íåêîíúþãèðîâàííîé æåë÷íîé êèñëîòû/óñèëèòåëü àáñîðáöèè è êîëè÷åñòâîì àêòèâíîãî
ìàêðîìîëåêóë ðíîãî ýëåìåíòà â ñìåñè, ñîäåðæàùåéñ â êàïñóëå, ìîæåò ñîñòàâë òü 1:1200:1, áîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíî 3:1-100:1 è íàèáîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíî 5:1-50:1.
Àáñîëþòíîå êîëè÷åñòâî àêòèâíîãî ìàêðîìîëåêóë ðíîãî ýëåìåíòà ñëåäóåò âûáèðàòü íà
îñíîâå äîçû âåùåñòâà, òðåáóþùåéñ äë ïðî âëåíè îáû÷íîãî ïîëåçíîãî ýôôåêòà, ñ
ó÷åòîì ñõåìû ïðèåìà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà è ñîñòî íè ïàöèåíòà. Îïðåäåëåíèå òàêèõ
äîç âë åòñ ïðåðîãàòèâîé ñïåöèàëèñòà, èñïîëüçóþùåãî íàñòî ùåå èçîáðåòåíèå.
Êîìïîçèöè íàñòî ùåãî èçîáðåòåíè ìîæåò äîïîëíèòåëüíî âêëþ÷àòü îäíî èëè áîëåå
ñîåäèíåíèé, óñèëèâàþùèõ ïîãëîùåíèå, íàïðèìåð, ìîíîãëèöåðèäîâ ñî ñðåäíåé äëèíîé
öåïè, õåëàòèðóþùèõ àãåíòîâ è ò.ï.
Êîìïîçèöè èçîáðåòåíè ìîæåò íåîá çàòåëüíî ñîäåðæàòü ëþáóþ òðàäèöèîííóþ
äîáàâêó, èñïîëüçóåìóþ ïðè ñîñòàâëåíèè ðåöåïòóð ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ,
âêëþ÷àþùóþ, íàïðèìåð, àíòèîêñèäàíòû, ïðîòèâîìèêðîáíûå âåùåñòâà, ñóñïåíäèðóþùèå
àãåíòû, íàïîëíèòåëè, ðàçáàâèòåëè, àáñîðáåíòû, ãëèäàíòû, ñâ çóþùèå êîìïîíåíòû,
ïðîòèâîñïåêàþùèå äîáàâêè, ñìàçî÷íûå êîìïîíåíòû, äåçèíòåãðàòîðû, âåùåñòâà,
âûçûâàþùèå íàáóõàíèå, ìîäèôèêàòîðû â çêîñòè, ïëàñòèôèêàòîðû è ðåãóë òîðû
Ñòðàíèöà: 7
RU 2 349 344 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
êèñëîòíîñòè (â îñîáåííîñòè òàêèå, êîòîðûå ðåãóëèðóþò ðÍ êèøå÷íîé ñðåäû â èíòåðâàëå 77,5). Ïîäõîä ùèå âåùåñòâà, âûçûâàþùèå íàáóõàíèå, âêëþ÷àþò ãëèêîë ò íàòðèé-êðàõìàëà,
ïðåæåëàòèíèðîâàííûé êðàõìàë, ìèêðîêðèñòàëëè÷åñêóþ öåëëþëîçó, êðîñïîâèäîí è
àëþìîñèëèêàò ìàãíè èëè èõ ñìåñè. Ãëèêîë ò íàòðèé-êðàõìàëà è äðóãèå àãåíòû íàáóõàíè íà îñíîâå ïîëèñàõàðèäîâ ìîãóò ïðèñóòñòâîâàòü â êîëè÷åñòâå 5-10 ìàñ.%. Êðîñïîâèäîí
ìîæåò ïðèñóòñòâîâàòü â êîëè÷åñòâå 5-30 ìàñ.%.
 êîìïîçèöèè íàñòî ùåãî èçîáðåòåíè , â êîòîðîé ñìåñü ñîäåðæèòñ â êàïñóëå èëè
òàáëåòêå, ðåöåïòóðà âë åòñ ïðàêòè÷åñêè áåçâîäíîé. Ñîãëàñíî áîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíûì
âîïëîùåíè ì èçîáðåòåíè âñ êîìïîçèöè âë åòñ ïðàêòè÷åñêè áåçâîäíîé. Òåðìèí «â
îñíîâíîì áåçâîäíà » â êîíòåêñòå íàñòî ùåãî èçîáðåòåíè îçíà÷àåò, ÷òî ñîäåðæàíèå âîäû
ñîñòàâë åò ìåíåå 5%, ïðåäïî÷òèòåëüíî ìåíåå 1% è áîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíî ìåíåå 0,5%
ìàññ îò ìàññû ñìåñè.
Êîìïîçèöè íàñòî ùåãî èçîáðåòåíè , â çàâèñèìîñòè îò òèïà èñïîëüçóåìîãî àêòèâíîãî
ìàêðîìîëåêóë ðíîãî ýëåìåíòà, ìîæåò èñïîëüçîâàòüñ äë òåðàïåâòè÷åñêîãî ëå÷åíè ðàçíîîáðàçíûõ áîëåçíåííûõ ñîñòî íèé è çàáîëåâàíèé ÷åëîâåêà èëè æèâîòíîãî, ëèáî äë ââåäåíè ìàêðîìîëåêóë, íåîáõîäèìûõ äë äèàãíîñòèêè çàáîëåâàíèé è áîëåçíåííûõ
ñîñòî íèé ÷åëîâåêà èëè æèâîòíîãî. Ïðåäïî÷òèòåëüíûå êîìïîçèöèè íàñòî ùåãî
èçîáðåòåíè ïðåäñòàâë þò ñîáîé ôàðìàöåâòè÷åñêèå èëè êîñìåòè÷åñêèå ïðåïàðàòû.
 êîìïîçèöèè íàñòî ùåãî èçîáðåòåíè ñìåñü, ñîäåðæàùà ñ â êàïñóëå, ìîæåò
ïðåäñòàâë òü ñîáîé æèäêîñòü, ïîëóòâåðäîå âåùåñòâî èëè ãåëü, êîòîðûé íàõîäèòñ â âèäå
ðàñòâîðà èëè äèñïåðñèè ìèêðî÷àñòèö. Àêòèâíûå ìàêðîìîëåêóë ðíûå ýëåìåíòû äë àáñîðáöèè ââîä ò â ðåöåïòóðó ëèáî â âèäå ðàñòâîðà èëè äèñïåðñèè ìèêðî÷àñòèö. Ñ äðóãîé
ñòîðîíû êîìïîçèöè ìîæåò íàõîäèòüñ â âèäå òâåðäîãî âåùåñòâà.
Êîìïîçèöèè èçîáðåòåíè ìîãóò áûòü ïîëó÷åíû ïðèãîòîâëåíèåì ïðàêòè÷åñêè áåçâîäíîé
ñìåñè èç àêòèâíîãî ìàêðîìîëåêóë ðíîãî ýëåìåíòà è ñèñòåìû ñîëü æåë÷íîé
êèñëîòû/óñèëèòåëü àáñîðáöèè ñ ïîñëåäóþùèì çàïîëíåíèåì ñìåñüþ íåïîêðûòûõ êàïñóë è
èõ ïîñëåäóþùèì ïîêðûòèåì ñîîòâåòñòâóþùåé ïîëèìåðíîé ñìåñüþ ñ äîñòèæåíèåì
æåëàåìîé ïðîíèöàåìîñòè. Â çàâèñèìîñòè îò ïðèðîäû èñïîëüçóåìûõ äîïîëíèòåëüíûõ
ýêñèïèåíòîâ ôàðìàöåâòè÷åñêà êîìïîçèöè èçîáðåòåíè ìîæåò íàõîäèòüñ â æèäêîé,
òâåðäîé, ïîëóòâåðäîé ôîðìå èëè â âèäå ãåë . Ôàðìàöåâòè÷åñêà êîìïîçèöè íàñòî ùåãî
èçîáðåòåíè ïîäõîäèò äë ïðèìåíåíè ëþáûì ìàðøðóòîì, îáåñïå÷èâàþùèì äîñòóï ê
ðàçëè÷íîé ñëèçèñòîé òêàíè òàêîé, êàê ùå÷íà è ïîäú çû÷íà ñëèçèñòà òêàíü, íîñîâîìó
íåáó, ëåãêèì, ïð ìîé êèøêå, êèøå÷íèêó (âêëþ÷à òîëñòûå è òîíêèå êèøêè), à òàêæå
âëàãàëèùå.  ñëó÷àå æèäêîé, ïîëóòâåðäîé è ãåëåâîé ðåöåïòóð òàêèå ïðåïàðàòû ìîãóò áûòü
êàê âîäíûìè, òàê è áåçâîäíûìè.
 òîì ñëó÷àå, êîãäà ïðåäïîëàãàåìîé îáëàñòüþ äåéñòâè êîìïîçèöèè èçîáðåòåíè âë åòñ êèøå÷íèê, æåëàòåëüíî, ÷òîáû êîìïîçèöè ïîìåùàëàñü âíóòðü êèøå÷íîãî
ïîêðûòè , ñïîñîáíîãî âûäåðæèâàòü äåéñòâèå æåëóäî÷íîãî ñîêà, â ðåçóëüòàòå ÷åãî
êîìïîíåíòû ðåöåïòóðû óäåðæèâàþòñ âìåñòå â íåðàçáàâëåííîì ñîñòî íèè è â
íåïîñðåäñòâåííîé ñâ çè äðóã ñ äðóãîì äî êîíòàêòà ñ òêàí ìè òîíêèõ êèøîê èëè òîëñòîé
êèøêè. Ïðåäïî÷òèòåëüíî, ÷òîáû òàêèå ðåöåïòóðû áûëè áåçâîäíûìè. Æèäêèå ôîðìû
ðàññìàòðèâàåìûõ êîìïîçèöèé ïðåäïî÷òèòåëüíî ïðèìåí òü â âèäå êàïñóë ñ
ýíòåðîñîëþáèëüíûì ïîêðûòèåì, òîãäà êàê òâåðäûå ðåöåïòóðû ìîæíî ïðèìåí òü âíóòðè
êàïñóë ñ ýíòåðîñîëþáèëüíûì ïîêðûòèåì èëè â âèäå òàáëåòîê, ïðåäïî÷òèòåëüíî ñ
ýíòåðîñîëþáèëüíûì ïîêðûòèåì.
Ýíòåðîñîëþáèëüíîå ïîêðûòèå âûáèðàþò äë îáåñïå÷åíè óñòîé÷èâîñòè ê åñòåñòâåííîé
æåëóäî÷íîé ñðåäå è ïðîíèöàåìîñòè ïðè æåëàåìîì ðàñïîëîæåíèè â êèøå÷íèêå. Òàêèå
óñëîâè ïðåäïî÷òèòåëüíî îïðåäåë þòñ çíà÷åíèåì ðÍ, êîòîðûå ìîäóëèðóþòñ ïî äëèíå
êèøå÷íèêà.  òîì ñëó÷àå, êîãäà ïðåïàðàò ïðèìåí þò â òîíêèõ êèøêàõ ïðåäïî÷òèòåëüíî,
÷òîáû ýíòåðîñîëþáèëüíîå ïîêðûòèå ñòàíîâèëîñü ïðîíèöàåìûì è âûäåë ëî ñîäåðæèìîå
ïðè ðÍ 3-7, ïðåäïî÷òèòåëüíî 5,5-7, áîëåå ïðåäïî÷òèòåëüíî 5,5-6,5. Ïðè ïðèìåíåíèè
ïðåïàðàòà â òîëñòîé êèøêå ïðåäïî÷òèòåëüíî, ÷òîáû ýíòåðîñîëþáèëüíîå ïîêðûòèå
ñòàíîâèëîñü ïðîíèöàåìûì è âûäåë ëî ñîäåðæèìîå ïðè ðÍ 6,8 è âûøå.
Ñòðàíèöà: 8
RU 2 349 344 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ïîäõîä ùèå ýíòåðîñîëþáèëüíûå ïîêðûòè õîðîøî èçâåñòíû â äàííîé îáëàñòè è
âêëþ÷àþò àöåòàò öåëëþëîçû, øåëëàê è ïîëèìåòàêðèëàòû, íàïðèìåð, âûáðàííûå èç L è S
ñåðèé Eudragits â îñîáåííîñòè Eudragits L12.5P, L125, L100, L100-55, L30, D-55,
S12.5P, S12.5 è S100. Â ïîêðûâàþùóþ ñìåñü ìîãóò ââîäèòüñ ïîäõîä ùèå ïëàñòèôèêàòîðû
è ñìà÷èâàþùèå àãåíòû òàêèå, êàê òðèýòèëöèòðàò è ïîëèñîðáàò 80.
Âûáîð ñîîòâåòñòâóþùåãî ïîêðûòè äë êàïñóë, ïðåäïî÷òèòåëüíî ïðåäñòàâë þùèõ ñîáîé
ÍÐÌÑ èëè æåëàòèíîâûå êàïñóëû, ìîæåò áûòü ëåãêî îñóùåñòâëåí ñïåöèàëèñòîì íà îñíîâå
ñîáñòâåííûõ çíàíèé è äîñòóïíîé ëèòåðàòóðû, êàñàþùåéñ Eudragit ïðîäóêòîâ.
 òîì ñëó÷àå, êîãäà æåëàåìûì ìåñòîì ïðèìåíåíè âë åòñ íàçàëüíà ñëèçèñòà òêàíü,
ðåöåïòóðà ìîæåò èñïîëüçîâàòüñ â âèäå âîäíîãî ðàñòâîðà èëè ñóõîãî ïîðîøêà, êîòîðûé
ìîæåò ïðèìåí òüñ â âèäå ñïðý .
 òîì ñëó÷àå, êîãäà æåëàåìûì ìåñòîì âîçäåéñòâè âë åòñ ïð ìà êèøêà,
ñîîòâåòñòâóþùèé ñïîñîá ïðèìåíåíè ïðåäóñìàòðèâàåò èñïîëüçîâàíèå áåçâîäíîé æèäêîñòè
èëè òâåðäîãî âåùåñòâà, çàêëþ÷åííîãî â îáîëî÷êó êàïñóëû èëè âíåäðåííîãî â ìàòðèöó
ðàññàñûâàåìîé ñâå÷è. Ïðè âàãèíàëüíîì èñïîëüçîâàíèè òàêæå ïðåäóñìàòðèâàåòñ ïðèìåíåíèå ðåöåïòóðû â âèäå ãåë .
Íà ïðèëàãàåìûõ ÷åðòåæàõ:
Ôèã.1À è 1Â èëëþñòðèðóþò ðàñòâîðèìîñòü ñìåñè õåíîäåçîêñèõîëàò/ïðîïèëãàëëàò
(Ôèã.1À) è îäíîãî õåíîäåçîêñèõîëàòà (Ôèã.1Â) â ìîäåëüíîé êèøå÷íîé ñðåäå.
Ôèã.2 äåìîíñòðèðóåò ðàñòâîðèìîñòü ñìåñè õåíîäåçîêñèõîëàò/êàïðîàò â æèäêîñòè,
èìèòèðóþùåé êèøå÷íóþ ñðåäó.
Ôèã.3 äåìîíñòðèðóåò ðàñòâîðèìîñòü ñìåñè äåçîêñèõîëàò/ïðîïèëãàëëàò â æèäêîñòè,
èìèòèðóþùåé êèøå÷íóþ ñðåäó.
Ôèã.4 äåìîíñòðèðóåò ðàñòâîðèìîñòü ñìåñè õîëàò/êàïðîàò íàòðè â ìîäåëüíîé êèøå÷íîé
ñðåäå.
Ñëåäóþùèå íèæå Ïðèìåðû ïðèâåäåíû â öåë õ èëëþñòðàöèè è íå îãðàíè÷èâàþò îáëàñòü
íàñòî ùåãî èçîáðåòåíè .
Ïðèìåðû
Ïðèìåð 1. Ïðèãîòîâëåíèå ñìåñè õåíîäåçîêñèõîëàò/ïðîïèëãàëëàò, ñîäåðæàùåé
èíñóëèí â êà÷åñòâå àêòèâíîãî ìàêðîìîëåêóë ðíîãî ýëåìåíòà
1 ã õåíîäåçîêñèõîëåâîé êèñëîòû ïðè íàãðåâàíèè ðàñòâîð ëè â 3,4 ã ðàñòâîðà
ãèäðîêñèäà íàòðè (30 ìã/ìë). Ðàñòâîð îõëàæäàëè äî êîìíàòíîé òåìïåðàòóðû è
óñòàíàâëèâàëè ðÍ 7,85 â ðåçóëüòàòå äîáàâëåíè äîïîëíèòåëüíîãî êîëè÷åñòâà ðàñòâîðà
ãèäðîêñèäà íàòðè . Ïîñëå ýòîãî äîáàâë ëè 500 ìã ïðîïèëãàëëàòà, êîòîðûé ðàñòâîð ëè
âñòð õèâàíèåì ñèñòåìû ïðè êîìíàòíîé òåìïåðàòóðå. ðÍ óñòàíàâëèâàëè ðàâíûì 7,45 è ïðè
ïåðåìåøèâàíèè ïðè 37°Ñ äîáàâë ëè ðåêîìáèíàòíûé ÷åëîâå÷åñêèé èíñóëèí. Ïîñëå
ðàñòâîðåíè âñåãî òâåðäîãî âåùåñòâà îáùóþ ìàññó ðàñòâîðà äîâîäèëè äî 8 ã ñ ïîìîùüþ
äèñòèëëèðîâàííîé âîäû, ðàñòâîð çàìîðàæèâàëè è ëèîôèëèçèðîâàëè â òå÷åíèå íî÷è ñ
îáðàçîâàíèåì ñóõîãî êðèñòàëëè÷åñêîãî ïîðîøêà.
Ðåöåïòóðó, ñîäåðæàùóþ òîëüêî õåíîäåçîêñèõîëàò, ãîòîâèëè àíàëîãè÷íûì ñïîñîáîì, çà
èñêëþ÷åíèåì òîãî, ÷òî â íóæíûõ ñëó÷à õ íå èñïîëüçîâàëè ïðîïèëãàëëàò. Êàê è ðàíåå, ðÍ
êîíå÷íîãî ðàñòâîðà ïåðåä ñóøêîé óñòàíàâëèâàëè â èíòåðâàëå 7,4-7,5.
Ïðèìåð 2. Ïðèãîòîâëåíèå ñìåñè õåíîäåçîêñèõîëàò/áóòèëèðîâàííûé ãèäðîêñèàíèçîë
Ïðèìåí ëè ñïîñîá, àíàëîãè÷íûé ñïîñîáó ïðèìåðà 3 çà èñêëþ÷åíèåì òîãî, ÷òî âìåñòî
ïðîïèëãàëëàòà èñïîëüçîâàëè áóòèëèðîâàííûé ãèäðîêñèàíèçîë.
Ïðèìåð 3. Ðàñòâîðåíèå õåíîäåçîêñèõîëàòà â ïðèñóòñòâèè ïðîïèëãàëëàòà èëè áåç íåãî,
â ìîäåëüíîé êèøå÷íîé ñðåäå
Ìîäåëüíûå êèøå÷íûå ñðåäû ãîòîâèëè ñîãëàñíî ïðèâåäåííîìó íèæå ðåöåïòó, â êîòîðîì
ñèìâîëû "-", 'L' è 'H' îòíîñ òñ ê ðàçëè÷íûì êîíöåíòðàöè ì ñîëè â æèäêèõ ñðåäàõ íóëåâîé, íèçêîé è âûñîêîé, ñîîòâåòñòâåííî.
Áóôåð ñ íèçêèì çíà÷åíèåì ðÍ (ïîñëå åäû)
Êîìïîíåíò
ðÍ 5,0/- ðÍ 5,0/L ðÍ 5,0/H
Óêñóñíà êèñëîòà
8,65 ã
8,65 ã
8,65 ã
Òàóðîõîëàò íàòðè 8,12 ã
8,12 ã
8,12 ã
Ñòðàíèöà: 9
15 ìÌ
RU 2 349 344 C2
Ëåöèòèí
2,8 ã
2,8 ã
2,8 ã
Õëîðèñòûé êàëèé
-
7,7 ã
15,2 ã
1 ëèòð
1 ëèòð
Äèñòèëëèðîâàííà âîäà 1 ëèòð
Ãèäðîêñèä íàòðè 5
10
äî ðÍ 5 äî ðÍ 5 äî ðÍ 5
Áóôåð ñ íèçêèì çíà÷åíèåì ðÍ (íàòîùàê)
Êîìïîíåíò
ðÍ 6,5/-
Ïåðâè÷íûé êèñëûé ôîñôàò êàëè 3,9 ã
3,9 ã
3,9 ã
Òàóðîõîëàò íàòðè 1,6 ã
1,6 ã
1,6 ã
3 ìÌ
Ëåöèòèí
0,6 ã
0,6 ã
0,6 ã
0,75 ìÌ
20
25
30
35
40
45
ðÍ 6,5/L ðÍ 6,5/H
Õëîðèñòûé êàëèé
-
7,7 ã
15,2 ã
Äèñòèëëèðîâàííà âîäà
1 ëèòð
1 ëèòð
1 ëèòð
Ãèäðîêñèä íàòðè 15
3,75 ìÌ
äî ðÍ 6,5 äî ðÍ 6,5 äî ðÍ 6,5
6õ10 ìã ñóõèõ ïîðîøêîâ, ïðèãîòîâëåííûõ â ïðèìåðå 1, ïîìåùàëè â îòäåëüíûå ëóíêè
ïëîñêîäîííîãî 96-ëóíî÷íîãî ìèêðîòèòðîìåòðè÷åñêîãî ïëàíøåòà è â óñëîâè õ èíêóáàöèè
ïðè 37°Ñ, ÷åðåç 15-ìèíóòíûå èíòåðâàëû äîáàâë ëè ïîñëåäîâàòåëüíûå 25 ìêë àëèêâîòû
SIF. Ðàñòâîðèìîñòü îöåíèâàëè ïîñëå îñòîðîæíîãî ïåðåìåøèâàíè , îïðåäåë îïòè÷åñêóþ
ïðîçðà÷íîñòü ñîäåðæèìîãî ïðîáèðîê íà ñïåêòðîôîòîìåòðå äë ïðî÷òåíè ïëàíøåòîâ ïðè
äëèíå âîëíû 620 íì. Ïîâûøåííûå çíà÷åíè îïòè÷åñêîé ïëîòíîñòè (>0,5) íà ãðàôèêàõ,
ïðèâåäåííûõ íà Ôèã.1À è 1Â, ñâèäåòåëüñòâóþò î íàëè÷èè îñàäêîâ. Êàê ìîæíî âèäåòü èç
ïðåäñòàâëåííûõ ðåçóëüòàòîâ, ïðè ðàñòâîðåíèè 10 ìã õåíîäåçîêñèõîëàòà äî îáúåìà 150
ìêë îñàæäåíèå ïðîèñõîäèò ïðè ëþáûõ óñëîâè õ èñïûòàíè â îòëè÷èå îò ñìåñè
õåíîäåçîêñèõîëàò/ïðîïèëãàëëàò, êîòîðà îñòàåòñ â ðàñòâîðåííîì ñîñòî íèè ïðè
èñïûòàíèè ëþáûõ âàðèàíòîâ ìîäåëüíîé êèøå÷íîé æèäêîñòè.
Ïðèìåð 4. Ðàñòâîðåíèå ñìåñè õåíîäåçîêñèõîëàò/áóòèëèðîâàííûé ãèäðîêñèàíèçîë â
ìîäåëüíîé êèøå÷íîé æèäêîñòè
Èñïîëüçîâàëè óñëîâè , àíàëîãè÷íûå îïèñàííûì â Ïðèìåðå 3, çà èñêëþ÷åíèåì òîãî, ÷òî
ïðèìåí ëè ñìåñü õåíîäåçîêñèõîëàò/áóòèëèðîâàííûé ãèäðîêñèàíèçîë èç Ïðèìåðà 2. Ïðè
ðàçáàâëåíèè 10 ìã â 200 ìêë âî âñåõ îïèñàííûõ áóôåðàõ êèøå÷íîé ñðåäû ïîëó÷àëè
÷ðåçâû÷àéíî ïðîçðà÷íûå ðàñòâîðû.
Ïðèìåð 5. Ðàñòâîðåíèå ñìåñè äåçîêñèõîëàò/ïðîïèëãàëëàò â ìîäåëüíîé êèøå÷íîé
æèäêîñòè
Èñïîëüçîâàëè òå æå óñëîâè , ÷òî îïèñàíû â Ïðèìåðå 3, çà èñêëþ÷åíèåì òîãî, ÷òî
âìåñòî õåíîäåçîêñèõîëåâîé êèñëîòû ïðèìåí ëè äåçîêñèõîëåâóþ êèñëîòó, à ñîîòíîøåíèå
ìåæäó êîëè÷åñòâîì ñîëè æåë÷íîé êèñëîòû è ïðîïèëãàëëàòîì ñîñòàâë ëî 1:1 ìàñ./ìàñ. Ïðè
ðàñòâîðåíèè 10 ìã â 200 ìêë áóôåðà êèøå÷íîé æèäêîñòè ïðè ðÍ 6,5 ïîëó÷àëè ÷ðåçâû÷àéíî
ïðîçðà÷íûå ðàñòâîðû â îòëè÷èå îò ðåöåïòóð, â êîòîðûõ èñïîëüçîâàëè òîëüêî äåçîêñèõîëàò
íàòðè . Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïðåäñòàâëåíû íà Ôèã.3.
Ïðèìåð 6. In vivo ýôôåêòèâíîñòü èñïîëüçîâàíè ñìåñè
õåíîäåçîêñèõîëàò/ïðîïèëãàëëàò/èíñóëèí íà ïîðîñ òàõ
Ðåöåïòóðû, ïîëó÷åííûå ïî ñïîñîáó ïðèìåðà 1 (ñîäåðæàùèå 100 iu èíñóëèíà, 66 ìã
õåíîäåçîêñèõîëåâîé êèñëîòû è 33 ìã ïðîïèëãàëëàòà èëè 100 iu èíñóëèíà è
õåíîäåçîêñèõîëåâóþ êèñëîòó), ïðèìåí ëè â âèäå ñóõèõ óïëîòíåííûõ ïîðîøêîâ ÷åðåç
îòâåðñòèå â òîùåé êèøêå ó âîñüìè ïîðîñ ò (ìàññà êàæäîãî ~ 40 êã). Ñîäåðæàíèå ãëþêîçû
èçìåð ëè ÷åðåç îïðåäåëåííûå èíòåðâàëû âðåìåíè â òå÷åíèå øåñòè÷àñîâîãî ïåðèîäà è
ñðåäíåå èçìåíåíèå â AUC ãëþêîçû ïëàçìû âûðàæàëè â ÷.ììîëü/ë. Êàê ñëåäóåò èç
ïðèâåäåííûõ íèæå äàííûõ, âêëþ÷åíèå PG â ðåöåïòóðó îáåñïå÷èâàåò áîëåå âûñîêóþ
âîñïðîèçâîäèìîñòü ðåçóëüòàòîâ è áîëåå âûñîêóþ ýôôåêòèâíîñòü.
×èñëî ðåñïîíäåíòîâ AUC
50
Èíñóëèí/õåíî/PG
8/8
-3,23
Èíñóëèí/õåíî
4/8
-1,40
Ïðèìåð 7. In vivo ýôôåêòèâíîñòü òàáëåòîê, ñîäåðæàùèõ ñìåñü
õåíîäåçîêñèõîëàò/ïðîïèëãàëëàò/êàëüöèòîíèí ïðè ïðèìåíåíèè íà ïîðîñ òàõ
Ñòðàíèöà: 10
RU 2 349 344 C2
5
Ðåöåïòóðû, ïîëó÷åííûå ïî ñïîñîáó ïðèìåðà 1 (ñîäåðæàùèå 1 ìã ëîñîñåâîãî
êàëüöèòîíèíà (sCT, 5000 iu), 66 ìã õåíîäåçîêñèõîëåâîé êèñëîòû, 33 ìã ïðîïèëãàëëàòà, 1
ìã êîëëîèäàëüíîãî äèîêñèäà êðåìíè è 20 ìã êðîñïîâèäîíà) ïðèìåí ëè â âèäå
óïëîòíåííûõ òàáëåòîê ÷åðåç îòâåðñòèå â òîùåé êèøêå âîñüìè ïîðîñ ò (ìàññà êàæäîãî ~
40 êã). Ñîäåðæàíèå êàëüöè â êðîâè èçìåð ëè ÷åðåç îïðåäåëåííûå èíòåðâàëû âðåìåíè â
òå÷åíèå øåñòè÷àñîâîãî ïåðèîäà è ðàññ÷èòàííîå ñðåäíåå èçìåíåíèå â AUC ïëàçìû
âûðàæàëè â ÷.ììîëü/ë. Êàê âèäíî èç ïðåäñòàâëåííûõ íèæå äàííûõ, ðåöåïòóðà
îáåñïå÷èâàåò çíà÷èòåëüíîå, ñâ çàííîå ñ sCT, ñíèæåíèå ñîäåðæàíè êàëüöè ïî ñðàâíåíèþ
ñ êîíòðîëüíûì îïûòîì.
Îáðàáîòêà
AUC Ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå
Èìèòàöè -0,03
0,23
400 iu ëîñîñåâîãî êàëüöèòîíèíà s.c. -1,79
1,18
10
Ðåöåïòóðà i.j.
15
20
1,03
Ïðèìåð 8. In vivo ýôôåêòèâíîñòü êàïñóë, ñîäåðæàùèõ ñìåñü
õåíîäåçîêñèõîëàò/ïðîïèëãàëëàò/èíñóëèí ïðè ïðèìåíåíèè íà ïîðîñ òàõ
Ðåöåïòóðû, ïîëó÷åííûå ïî ñïîñîáó ïðèìåðà 1 (ñîäåðæàùèå 100 iu èíñóëèíà, 66 ìã
õåíîäåçîêñèõîëåâîé êèñëîòû, 33 ìã ïðîïèëãàëëàòà, 1 ìã êîëëîèäàëüíîãî äèîêñèäà
êðåìíè , 22 ìã êðîñïîâèäîíà è 13 ìã àëþìîñèëèêàòà ìàãíè ), ïðèìåí ëè â âèäå ñóõîãî
ïîðîøêà, ïîìåùåííîãî âíóòðü êàïñóëû èç ãèäðîêñèïðîïèëìåòèëöåëëþëîçû ÷åðåç
îòâåðñòèå â òîùåé êèøêå ÷åòûðåõ ïîðîñ ò (ìàññà êàæäîãî ~ 40 êã). Æèâîòíûì êîíòðîëüíîé
ãðóïïû ÷åðåç îòâåðñòèå ââîäèëè òîëüêî PBS. Ñîäåðæàíèå ãëþêîçû â êðîâè èçìåð ëè ÷åðåç
îïðåäåëåííûå èíòåðâàëû â òå÷åíèå øåñòè÷àñîâîãî ïåðèîäà è ñðåäíåå èçìåíåíèå â AUC
ãëþêîçû ïëàçìû ðàññ÷èòûâàëè â ÷.ììîëü/ë; ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïðåäñòàâëåíû â
ñëåäóþùåé òàáëèöå:
25
30
-2,35
Îáðàáîòêà
×èñëî ðåñïîíäåíòîâ AUC
Èìèòàöè 4/4
-4,2
Ðåöåïòóðà i.j.
0/4
-1,4
Ïðèìåð 9. In vivo ýôôåêòèâíîñòü ñìåñè õåíîäåçîêñèõîëàò/ïðîïèëãàëëàò/èíñóëèí ïðè
ïðèìåíåíèè íà äîáðîâîëüöàõ èç ÷èñëà çäîðîâûõ ëþäåé
Ðåöåïòóðû, ïðèãîòîâëåííûå â Ïðèìåðå 1, ñîäåðæàëè ñëåäóþùèå êîëè÷åñòâà àêòèâíûõ
âåùåñòâ è íàïîëíèòåëåé:
Èíñóëèí
87 iu
Ïðîïèëãàëëàò
33 ìã
Õåíîäåçîêñèõîëàò
66 ìã
Êîëëîèäàëüíûé îêñèä êðåìíè 1 ìã
35
Ãëèêîë ò íàòðèé-êðàõìàëà
40
Êîëè÷åñòâà ðåöåïòóðû, ñîäåðæàùèå 170 iu è 340 iu, ðàñòâîð ëè, ñîîòâåòñòâåííî, â 2
ìë è 4 ìë äèñòèëëèðîâàííîé âîäû è ââîäèëè çäîðîâûì äîáðîâîëüöàì ÷åðåç òðóáî÷êó â
íîñîâóþ ïîëîñòü.  òå÷åíèå ïåðâûõ äåñ òè ìèíóò ïðèìåíåíè íàáëþäàëè ïîâûøåíèå
óðîâí ñîäåðæàíè èíñóëèíà; ìàêñèìàëüíûå çíà÷åíè , ïîëó÷åííûå äë ëå÷åáíûõ è
êîíòðîëüíûõ ãðóïï, ïðåäñòàâëåíû â ñëåäóþùåé òàáëèöå:
Îáðàáîòêà
45
50
Ñðåäíåå çíà÷åíèå (ïìîëü/ë) Ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå
Êîíòðîëüíà ãðóïïà (âñå ñóáúåêòû áåç îáðàáîòêè)
6,0
1,7
170 iu (3 ñóáúåêòà)
25,0
3,6
340 iu (2 ñóáüåêòà)
553,5
283,5
Ôîðìóëà èçîáðåòåíè 1. Ôàðìàöåâòè÷åñêà êîìïîçèöè , ñîäåðæàùà ñìåñü
(a) àêòèâíîãî ìàêðîìîëåêóë ðíîãî êîìïîíåíòà, êîòîðûé ïðåäñòàâë åò ñîáîé ïîëèïåïòèä
èëè áåëîê, ïîëèíóêëåîòèä, ïîëèñàõàðèä èëè èõ ñìåñü; è (b) íåñîïð æåííîé æåë÷íîé
êèñëîòû èëè åå ñîëè; è (c) äîáàâêè, âûáðàííîé èç (i) ïðîïèëãàëëàòà èëè ëèíåéíûõ èëè
ðàçâåòâëåííûõ C1-12àëêèëîâûõ, C1-12àëêèëîêñè, C1-12àëêèëòèî èëè C2-12àëêåíèëüíûõ ýôèðîâ
ãàëëîâîé êèñëîòû, è òàêèå ñîåäèíåíè ìîãóò áûòü íåîá çàòåëüíî çàìåùåíû ãàëîãåíîì,
Ñòðàíèöà: 11
CL
0,5 ìã
RU 2 349 344 C2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ëèíåéíûìè èëè ðàçâåòâëåííûìè C1-12àëêèëîì, C1-12àëêèëîêñè, C1-12àëêèëòèî èëè C2àëêåíèëîì;
12
(ii) áóòèëãèäðîêñèàíèçîëà, àíàëîãà èëè ïðîèçâîäíîãî ãèäðîêñèàíèçîëà, â êîòîðîì
ìåòèëüíà èëè ìåòîêñèãðóïïà, ñâ çàííà ñ àðîìàòè÷åñêèì êîëüöîì, è/èëè àòîì âîäîðîäà â
îðòîïîëîæåíèè ïî îòíîøåíèþ ê ãèäðîêñèëüíîé ãðóïïå, çàìåíåíû íà ëèíåéíûé èëè
ðàçâåòâëåííûé C1-12àëêèë, C1-12àëêèëîêñè, C1-12àëêèëòèî èëè C2-12àëêåíèë, íåçàìåùåííûé
èëè çàìåùåííûé â ëþáîì ïîëîæåíèè àòîìàìè ãàëîãåíà; è
(iii) ñìåñè (i) è (ii),
â êîòîðîé ñìåñü ñîäåðæèò ïî ìåíüøåé ìåðå 1 ìàñ.% äîáàâêè (ñ) è îòíîøåíèå (b) è (ñ)
ñîñòàâë åò îò 1:1 äî 5:1.
2. Êîìïîçèöè ïî ï.1, ñîäåðæàùà ìåíåå 5 ìàñ.% âîäû.
3. Êîìïîçèöè ïî ï.1, â êîòîðîé íà êîìïîçèöèþ íàíîñ ò ýíòåðîñîëþáèëüíîå ïîêðûòèå,
ïðèîáðåòàþùåå ïðîíèöàåìîñòü ïðè ðÍ 3-7.
4. Êîìïîçèöè ïî ï.1, â êîòîðîé ìàññîâîå îòíîøåíèå ñìåñè ñîëü íåñîïð æåííîé
æåë÷íîé êèñëîòû/äîáàâêà (b+ñ) ê àêòèâíîìó ìàêðîìîëåêóë ðíîìó êîìïîíåíòó ñîñòàâë åò
ïî ìåíüøåé ìåðå 5:1.
5. Êîìïîçèöè ïî ï.1, â êîòîðîé ñìåñü íàõîäèòñ â âèäå ðàñòâîðà èëè äèñïåðñèè
ìèêðî÷àñòèö.
6. Êîìïîçèöè ïî ï.1, â êîòîðîé ñìåñü íàõîäèòñ â âèäå òâåðäîãî âåùåñòâà.
7. Êîìïîçèöè ïî ï.1, â êîòîðîì àêòèâíûé ìàêðîìîëåêóë ðíûé êîìïîíåíò âûáèðàþò èç
èíñóëèíà, êàëüöèòîíèíà, ãîðìîíà ðîñòà, ïàðàòèðåîèäíîãî ãîðìîíà, èëè ýðèòðîïîýòèíà, à
òàêæå èç èõ ïðîèçâîäíûõ è àíàëîãîâ ñèíòåòè÷åñêîãî èëè ïðèðîäíîãî ïðîèñõîæäåíè ,
ñòðóêòóðà êîòîðûõ èìååò ÷åëîâå÷åñêîå èëè æèâîòíîå ïðîèñõîæäåíèå.
8. Êîìïîçèöè ïî ï.7, â êîòîðîé àêòèâíûé ìàêðîìîëåêóë ðíûé êîìïîíåíò ïðåäñòàâë åò
ñîáîé èíñóëèí, êàëüöèòîíèí, ïàðàòèðåîèäíûé ãîðìîí, èõ àíàëîãè èëè ïðîèçâîäíûå
ñèíòåòè÷åñêîãî èëè ïðèðîäíîãî ïðîèñõîæäåíè , ñòðóêòóðû êîòîðûõ èìåþò ÷åëîâå÷åñêîå
èëè æèâîòíîå ïðîèñõîæäåíèå.
9. Êîìïîçèöè ïî ï.8, â êîòîðîé àêòèâíûé ìàêðîìîëåêóë ðíûé êîìïîíåíò ïðåäñòàâë åò
ñîáîé èíñóëèí èëè åãî ïðîèçâîäíîå èëè àíàëîã ñèíòåòè÷åñêîãî èëè ïðèðîäíîãî
ïðîèñõîæäåíè , ñòðóêòóðà êîòîðîãî èìååò ÷åëîâå÷åñêîå èëè æèâîòíîå ïðîèñõîæäåíèå,
ïðè÷åì êîìïîçèöè äîïîëíèòåëüíî ñîäåðæèò ñåíñèáèëèçàòîð èíñóëèíà.
10. Êîìïîçèöè ïî ï.1, â êîòîðîé íåñîïð æåííà æåë÷íà êèñëîòà èëè åå ñîëü
ïðåäñòàâë åò ñîáîé õåíîäåçîêñèõîëàò.
11. Êîìïîçèöè ïî ï.1, ïðåäíàçíà÷åííà äë òåðàïåâòè÷åñêîãî ëå÷åíè èëè äèàãíîñòèêè
÷åëîâåêà èëè æèâîòíîãî.
12. Ïðèìåíåíèå íåñîïð æåííîè æåë÷íîé êèñëîòû èëè åå ñîëè âìåñòå ñ äîáàâêîé,
âûáðàííîé èç
(i) ïðîïèëãàëëàòà èëè ëèíåéíûõ èëè ðàçâåòâëåííûõ C1-12àëêèëîâûõ, C1-12àëêèëîêñè, C1àëêèëòèî
èëè C2-12àëêåíèëüíûõ ýôèðîâ ãàëëîâîé êèñëîòû, è òàêèå ñîåäèíåíè ìîãóò áûòü
12
íåîá çàòåëüíî çàìåùåíû ãàëîãåíîì, ëèíåéíûìè èëè ðàçâåòâëåííûìè C1-12 àëêèëîì, C1àëêèëîêñè, C1-12àëêèëòèî èëè C2-12àëêåíèëîì;
12
(ii) áóòèëãèäðîêñèàíèçîëà, àíàëîãà èëè ïðîèçâîäíîãî ãèäðîêñèàíèçîëà, â êîòîðîì
ìåòèëüíà èëè ìåòîêñèãðóïïà, ñâ çàííà ñ àðîìàòè÷åñêèì êîëüöîì, è/èëè àòîì âîäîðîäà â
îðòîïîëîæåíèè ïî îòíîøåíèþ ê ãèäðîêñèëüíîé ãðóïïå, çàìåíåíû íà ëèíåéíûé èëè
ðàçâåòâëåííûé C1-12àëêèë, C1-12àëêèëîêñè, C1-12àëêèëòèî èëè C1-12àëêåíèë, íåçàìåùåííûé
èëè çàìåùåííûé â ëþáîì ïîëîæåíèè àòîìàìè ãàëîãåíà; è
(iii) èõ ñìåñè;
â êà÷åñòâå óñèëèòåë âñàñûâàíè àêòèâíîãî ìàêðîìîëåêóë ðíîãî êîìïîíåíòà, êîòîðûé
ïðåäñòàâë åò ñîáîé ïîëèïåïòèä èëè áåëîê, ïîëèíóêëåîòèä, ïîëèñàõàðèä èëè èõ ñìåñü,
÷åðåç ñòåíêè êèøå÷íèêà, ãäå óêàçàííîå ïðèìåíåíèå âêëþ÷àåò èñïîëüçîâàíèå êîìïîçèöèè ïî
ëþáîìó èç ïï.1-11.
13. Ïðèìåíåíèå íåñîïð æåííîé æåë÷íîé êèñëîòû èëè åå ñîëè âìåñòå ñ äîáàâêîé,
âûáðàííîé èç
Ñòðàíèöà: 12
RU 2 349 344 C2
5
10
15
(i) ïðîïèëãàëëàòà èëè ëèíåéíûõ èëè ðàçâåòâëåííûõ Ñ1-12àëêèëîâûõ, C1-12àëêèëîêñè, C1àëêèëòèî
èëè C2-12àëêåíèëüíûõ ýôèðîâ ãàëëîâîé êèñëîòû, è òàêèå ñîåäèíåíè ìîãóò áûòü
12
íåîá çàòåëüíî çàìåùåíû ãàëîãåíîì, ëèíåéíûìè èëè ðàçâåòâëåííûìè C1-12àëêèëîì, C1àëêèëîêñè, C1-12àëêèëòèî èëè C2-12àëêåíèëîì;
12
(ii) áóòèëãèäðîêñèàíèçîëà, àíàëîãà èëè ïðîèçâîäíîãî ãèäðîêñèàíèçîëà, â êîòîðîì
ìåòèëüíà èëè ìåòîêñèãðóïïà, ñâ çàííà ñ àðîìàòè÷åñêèì êîëüöîì è/èëè àòîì âîäîðîäà â
îðòîïîëîæåíèè ïî îòíîøåíèþ ê ãèäðîêñèëüíîé ãðóïïå, çàìåíåíû íà ëèíåéíûé èëè
ðàçâåòâëåííûé C1-12àëêèë, C1-12àëêèëîêñè, C1-12àëêèëòèî èëè C2-12àëêåíèë, íåçàìåùåííûé
èëè çàìåùåííûé â ëþáîì ïîëîæåíèè àòîìàìè ãàëîãåíà; è
(iii) èõ ñìåñè,
äë ïðîèçâîäñòâà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà, ñîäåðæàùåãî àêòèâíûé ìàêðîìîëåêóë ðíûé
êîìïîíåíò, êîòîðûé ïðåäñòàâë åò ñîáîé ïîëèïåïòèä èëè áåëîê, ïîëèíóêëåîòèä,
ïîëèñàõàðèä èëè èõ ñìåñü, ÷åðåç ñòåíêè êèøå÷íèêà, äë óñèëåíè ïîãëîùåíè àêòèâíîãî
ìàêðîìîëåêóë ðíîãî êîìïîíåíòà îðãàíèçìîì ÷åëîâåêà èëè æèâîòíîãî, ãäå óêàçàííîå
ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî ïðåäñòàâë åò ñîáîé êîìïîçèöèþ ïî ëþáîìó èç ïï.1-11.
14. Ñïîñîá óñèëåíè ïîãëîùåíè àêòèâíîãî ìàêðîìîëåêóë ðíîãî êîìïîíåíòà
îðãàíèçìîì ïàöèåíòà, âêëþ÷àþùèé ââåäåíèå óêàçàííîìó ïàöèåíòó êîìïîçèöèè ïî ëþáîìó
èç ïï.1-11.
20
25
30
35
40
45
50
Ñòðàíèöà: 13
RU 2 349 344 C2
Ñòðàíèöà: 14
DR
RU 2 349 344 C2
Ñòðàíèöà: 15