Андрогенный дефицит в общей врачебной практике
реклама
Андрогенный дефицит в общей врачебной практике: эндокринология, рациональная диагностика и клинические «маски» (лекция) Часть 3 Клинические «маски» андрогенного дефицита в общей врачебной практике И. А. Тюзиков, к. м. н., проф. Российской академии естествознания, ведущий специалист по урологии и андрологии ООО «Медицинский Центр диагностики и профилактики», г. Ярославль С. Ю. Калинченко, д. м. н., проф., зав. кафедрой эндокринологии, проф. кафедры клинической андрологии факультета повышения квалификации медицинских работников (ФПКМР) Российского университета дружбы народов (РУДН), г. Москва Androgen Deficiency in General Medical Practice: Endocrinology, Rational Diagnostics and Clinical “Masks” (а lecture). Part 3. Clinical “Masks” of Androgen Deficiency in General Medical Practice I. A. Tyuzikov, S. Yu. Kalinchenko С. Ю. Калинченко И. А. Тюзиков Введение Выявление симптомов андрогенного дефицита у мужчин с соматической патологией является в определенной мере искусством клинической диагностики. Это связано с тем, что в силу неспецифичности симптомов дефицита тестостерона и малой информированности врачей о соматических «масках» андрогенного дефицита в России наблюдается явная гиподиагностики мужского гипогонадизма, в результате чего не более 2–10 % мужчин получают необходимые в этом случае препараты мужских половых гормонов! В общей врачебной практике больные андрогенным дефицитом встречаются гораздо чаще, чем в практике врачей узких специальe-mail: medalfavit@mail.ru Резюме В лекции для врачей общей практики описаны различные клинические формы дефицита тестостерона у мужчин, которые могут протекать под клиническими «масками» различных соматических заболеваний. На основании изложенных современных данных о патофизиологической роли андрогенного дефицита в патогенезе соматических заболеваний у мужчин показана настоятельная необходимость раннего выявления врачами общей практики дефицита тестостерона у мужчин как одного из перспективных патогенетических методов лечения у них различных соматических заболеваний. Ключевые слова: тестостерон, андрогенный дефицит, соматические заболевания, клинические «маски». ностей, так как именно врачи общей практики (терапевты) являются первыми специалистами с высшим медицинским образованием на пути пациентов с различными заболеваниями. Именно по существующей традиции большинство первичных больных с соматическими заболеваниями обращаются преимущественно к терапевтам или врачам общей практики. Поэтому распознать особенности течения заболевания в условиях возможного гормонального и метаболического дисбаланса представляет собой верх врачебного искусства. К сожалению, в программах подготовки специалистов вопросам мужской эндокринологии не уделено должного внимания, это относится не только к терапевтам, но и уро- Summary In the lecture for the general medical practice doctors the different clinical forms of testosterone deficiency at men, which may be proceeded under clinical “masks” of any somatic diseases are described. On the basis of stated modern given data about pathophysiological role of androgen deficiency in pathogenesis of somatic diseases at men the urgent necessity of early revealing of testosterone deficiency at men by the general practice doctors is shown as one of perspective pathogenic methods of a treatment somatic diseases at men. Key words: testosterone, androgen deficiency, somatic diseases, clinical “masks”. логам, и эндокринологам. Поэтому большинство практикующих врачей остается неосведомленными в вопросах диагностики и лечения андрогенного дефицита у мужчин, а самое главное — плохо представляют его существенную патогенетическую роль в патогенезе современных соматических заболеваний у мужчин. Классификация клинических «масок» андрогенного дефицита у мужчин Напомним, что эффекты тестостерона в организме мужчины многообразны и традиционно сводятся к следующим. • Андрогенный — рост и развитие половых органов, проявление вторичных половых признаков (рост Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 61 волос на лице, туловище, конечностях, а также образование залысин и лысины), эректильная функция, эякуляция, оргазм, либидо. • Анаболический — поддержание мышечной массы (в том числе, в миокардиоцитах), стимуляция синтеза органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах, поддержание плотности костной ткани, обеспечение нормального функционального состояния сосудов и нервов (за счет участия в синтезе оксида азота NO — основного вазодилататора), участие в механизмах иммунитета, поддержание системного и регионарного кровотока и микроциркуляции. • Антигонадотропный — подавление секреции гонадотропинов. • Репродуктивный — поддержание сперматогенеза. • Психофизиологический — либидо, формирование стереотипа полового поведения (агрессивное, воинственное поведение), настроение, психостимулирующий эффект, выносливость, устойчивость к стрессам и заболеваниям, высота порога болевой чувствительности. • Гемопоэтический — стимуляция выработки эритропоэтина в почках, стимуляция эритропоэза в красном костном мозге [4, 8]. Однако кроме профильных мочеполовых и сексуальных симптомов, выявлением и лечением которых должны заниматься урологи и андрологи, дефицит мужских половых гормонов имеет множество неспецифических проявлений, которые в полной мере делают его «заболеваниеммаской». В силу многосторонности физиологических эффектов тесто- стерона в мужском организме можно предложить следующую рабочую классификацию возможных клинических проявлений андрогенного дефицита (его «масок») в клинической практике (табл. 1). Патогенез целого ряда соматических, онкологических и обменнометаболических заболеваний может быть связан с дефицитом тестостерона, что приводит к упорному течению заболевания, его рецидивам или просто рефрактерному течению, когда традиционные рекомендованные лекарственные препараты не оказывают должного клинического эффекта [6, 9, 10, 13]. Типичным примером таких заболеваний являются сердечнососудистые. Например, доподлинно известно, что дефицит тестостерона ведет к нарушению синтеза оксида азота (NO) в сосудистой стенке, что Таблица 1 Клинические «маски» андрогенного дефицита у мужчин (Тюзиков И. А., 2011) Клиническая «маска» Система организма Клинические проявления Сексуальная Половая система Все виды нарушений либидо эрекции, эякуляции, оргазма Репродуктивная Репродуктивная система Снижение фертильности вплоть до бесплодия Урологическая Мочевая и половая системы Дизурия, ноктурия, гиперактивный мочевой пузырь, увеличение простаты в размерах (бессимптомная и симптоматическая аденома простаты), синдром хронической тазовой боли/хронический простатит, ишемическая цистопатия и простатопатия, рецидивирующие и резистентные к антибиотикам инфекции мочевых путей (ИМП) и пиелонефриты, мио-неврогенная дисфункция мышц тазового дна, гипогонадный тазово‑простатический болевой синдром, кристаллурические синдромы и уролитиаз, рак простаты, рак почки, почечная недостаточность, недержание мочи Неврологическая Периферическая нервная система Нейропатии любого происхождения, эректильная дисфункция, мио-неврогенная дисфункция мышц тазового дна и предстательной железы, люмбалгические боли в позвоночнике, ослабление мышечного корсета позвоночного столба, недержание и/или задержка мочи Сердечно-сосудистая Сердечно-сосудистая система Сердцебиения, кардиалгии, артериальная гипертония, дислипидемия, ИБС, инфаркты, аритмии, тазовый атеросклероз, ноктурия, ангиопатии Опорно-двигательная система Уменьшение силы мышц, общей выносливости, боли в костях, остеопороз, спонтанные остеопоретические переломы, жировое перерождение мышечной ткани Вегетативная нервная система «Горячие» приливы, гипергидроз, вегетативно-сосудистая дистония, головокружение, шум в ушах, ноктурия Пуриновый обмен Подагра, мочекислая кристаллурия и уролитиаз Дизметаболическая Дерматологическая 62 Уменьшение вторичного оволосения, выпадение волос, сухость кожи, снижение тургора кожи, целлюлит, кандидоз кожи и слизистых, папилломатоз кожи, Кожа и ее производные атопический дерматит, зудящие дерматозы, длительно незаживающие кожные язвы, «диабетическая стопа» Эндокринная Железы внутренней секреции Ожирение, гинекомастия, сахарный диабет II типа, инсулинорезистентность, гиперпролактинемия, гипотиреоз, нарушения функции надпочечников, гиперэстрогенемия Психоэмоциональная Центральная нервная система Быстрая утомляемость, лабильность настроения, головные боли, нарушения творчества, депрессии, нарушения сна (бессонница), синдром ночного апноэ во сне, дневная сонливость, панические атаки Когнитивная Высшая нервная деятельность Нарушения памяти, внимания, интеллекта, критики и самокритики, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона Гастроэнтерологическая Желудочно-кишечный тракт Ксеростомия (сухость в ротовой полости), гингивиты, стоматиты, гастрит, дисбактериоз, жировое перерождение печени (стеатогепатоз), рак кишечника, рак поджелудочной железы Иммунологическая Иммунная система Урогенитальный кандидоз, герпетическая инфекция, иммунодефициты Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 e-mail: medalfavit@mail.ru сопровождается превалированием эффектов его физиологического антагониста — эндотелина‑1, обладающего наиболее мощным в организме сосудосуживающим эффектом [3, 19]. Совершенно очевидно, что нераспознанный дефицит тестостерона и оксида азота в эндотелии сосудов будут противодействовать гипотензивным эффектам назначаемых препаратов, и полная нормализация артериального давления окажется невозможной [19]. С другой стороны, патогенетические связи сердечно-сосудистых заболеваний с дефицитом тестостерона в настоящее время считаются абсолютно доказанными [1, 2, 3, 4, 19]. Однако интересен факт, что положительный эффект тестостерона при сердечно-сосудистых заболеваниях одними из первых оценили отечественные исследователи вскоре после того, как в 1935 году была описана структура тестостерона, а в 1937 году началось первое клиническое использование тестостерона пропионата в качестве депо-препарата. Андрогенный дефицит и метаболический синдром (МС) у мужчин В последнее время возрастает количество свидетельств того, что тестостерон у мужчин играет главную роль не только в аспектах сексуального здоровья, но также в обеспечении мышечной и костной массы, эритропоэзе, метаболизме глюкозы и липидов [4, 16, 17, 20, 21, 24, 27, 36]. Низкий уровень тестостерона достоверно связан с распространенностью MС [19, 30, 32, 35, 36, 37]. Многочисленные исследования демонстрируют, что компоненты MС (артериальная гипертония, ожирение, гиперинсулинемия, сахарный диабет II типа, гипергликемия, включая высокий уровень гликированного гемоглобина HbA1c, гипертриглициридемия), а также повышенный уровень С‑реактивного белка и низкий уровень ЛНВП связаны с низким уровнем тестостерона сыворотки крови [11, 21, 23, 24, 36]. Потеря веса может полностью изменять эти тенденции [18, 33]. Niskanen et al. (2004) показали, что потеря веса у тучных мужчин с МС в течение 12 месяцев приводит к повышению уровня свободного e-mail: medalfavit@mail.ru тестостерона и уменьшению риска гипогонадизма [33]. В том же самом исследовании они также отметили благоприятное воздействие снижения веса на чувствительность инсулина, уровень глюкозы крови натощак, уровень триглицеридов и ЛПВП [33]. Кроме того, лечение тестостероном облегчает симптомы МС [33]. Так, Boyanov et al. (2003) рандомизировали 48 мужчин с СД‑2 типа и использовали у них пероральный прием тестостерона ундеканоата в течение трех месяцев или плацебо [11]. Они показали, что терапия тестостероном привела к существенному снижению веса, улучшению отношения бедра к талии (мера абдоминального ожирения) и уменьшению процента распределения жира в теле [11]. Дополнительно показано улучшение уровней глюкозы крови натощак и HbA1c в группе лечения тестостерона ундеканоатом, достоверно отличавшиеся от группы контроля и плацебо [11]. Связующим звеном между гипогонадизмом и МС может быть лептин — 16‑kDa-белок, синтезируемый и секретируемый главным образом адипоцитами [22, 23, 29]. Лептин, как полагают, регулирует потребление и расход энергии, действуя преимущественно через гипоталамус [22]. Уровень лептина имеет обратно пропорциональные связи с уровнем тестостерона [29]. Isidori et al. (1999) сообщили, что повышенный уровень лептина у мужчин с ожирением может вести к уменьшению уровня ЛГ — основного гормона, запускающего синтез тестостерона [4, 8, 22]. Luukkaa et al. (1998) отметили, что, у пожилых мужчин без диабета введение тестостерона энантата существенно снижает уровень лептина при увеличении уровня тестостерона, и что через три месяца после того, как лечение было закончено, уровни обоих гормонов возвращались к исходным показателям [21]. Точно так же у мужчин с сахарным диабетом II типа и гипогонадизмом назначение терапии тестостероном также приводило к достоверному снижению уровня лептина крови [21]. Гипогонадизм у мужчин с МС может быть следствием хронического воспаления, которое развивается позднее формирования ожирения [25, 26, 28]. Сообщено, что в клетках Лейдига наблюдается нарушение цепи трансформации холестерина под влиянием цитохрома-Р450 за счет способности TNF-α и ИЛ‑1 ингибировать стероидогенез, что, таким образом, ведет к уменьшению синтеза тестостерона [25]. Увеличенная жировая масса как компонент МС может вносить вклад в формирование гипогонадизма через ароматазную активность [4, 23]. Ароматаза — фермент жировой ткани, который вовлечен в необратимое преобразование тестостерона в эстрогены [1, 4, 23]. Это объясняет, почему мужчины с МС имеют тенденции к увеличению абдоминального ожирения, повышенной ароматазной активности, что ведет к низким уровням тестостерона и высоким уровня эстрадиола крови [1, 4]. Таким образом, связь между MС и гипогонадизмом очевидна, что позволяет сегодня многим исследователям предлагать наличие андрогенного дефицита в качестве дополнительного критерия МС в добавление к уже существующим [4, 19]. Возрастной андрогенный дефицит (ВАД) и соматическая патология у мужчин Наиболее высокий уровень тестостерона у мужчин отмечается на 25–30 году жизни, затем его уровень начинает постепенно снижаться. Уровень ГСПС, наоборот, повышается, поэтому содержание свободной фракции тестостерона дополнительно снижается. У пожилых мужчин исчезает циркадный ритм секреции тестостерона, а его концентрация в течение дня соответствует таковой у молодых мужчин в вечернее и ночное время (андропауза). Данный термин поддерживают не все специалисты. Таким образом, ВАД протекает по типу смешанного приобретенного гипогонадизма (низкий уровень тестостерона на фоне нормального или сниженного уровня ЛГ в крови) [1, 2, 4, 8, 19, 23]. Часть процесса старения захватывает вторую гормональную систему — надпочечники. Изменения, происходящие с возрастом в них, получили название адренопаузы. Этот термин Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 63 ского повреждения клеток данными веществами. • аутоиммунная теория — с возрастом накапливаются аутоиммунные антитела к клеткам организма, что ведет к их гибели; • теория физиологических сдвигов в эндокринных органах — с возрастом в эндокринной системе происходят необратимые потери структуры и функции клеток (Дильман В. И., 1984) [4]. Рис. 1. Распространенность симптомов возрастного андрогенного дефицита в зависимости от возраста мужчин. описывает снижение уровня ДГЭА и ДГЭА-сульфата в надпочечниках, в то время как секреция кортикотропина долгое время остается неизменной. Недостаток ДГЭА приводит к снижению настроения, либидо, ослаблению потенции, остеопении, уменьшению массы и силы мышц, нарушению иммунитета, появлению инсулинорезистентности [4, 34]. Третья система, активность которой уменьшается в процессе старения — система гормона роста (соматопауза). При этом основные изменения происходят в гипоталамусе [1, 3, 4]. По данным ряда авторов, наблюдается возрастное снижение уровня меланотонина (меланопауза). С дефицитом этого гормона связывают нарушение равновесия в системе «сон-бодрствование» [1, 4]. В литературе синдром возрастного андрогенного дефицита у мужчин получил множество названий. Термины «андропауза» или «мужской климакс» в настоящее время признаны неточными для обозначения возрастных физиологических процессов в организме мужчины по аналогии с таковым у женщин. В прямом смысле слова климакса (пер. с греч. «ступень, лестница») у мужчин с возрастом не наблюдается. Идет постепенное угасание половых и гормональных функций, но полного их выключения не происходит до глубокой старости мужчины. Поэтому в современной литературе используются другие термины: 64 • возрастной андрогенодефицит (ВАД) в отечественной литературе; • LOH (Late On-set Hypogonadism) в англоязычной литературе; • PADAM (Partial AnrogenoDeficit at Alding Men) в англоязычной литературе; • TDS (Testosterone Deficit Syndrome) рекомендован Европейской ассоциацией по изучению здоровья пожилых мужчин (AMS) [4]. Современные теории старения могут быть сведены к следующим основным [4]: • теория запрограммированности смерти (старение закодировано в генах, а смерть — своего рода запрограммированное самоубийство); • теломерная теория. На конце каждой хромосомы имеется несколько тысяч копий определенных последовательностей ДНК, содержащих по шесть пар оснований и образующих вместе так называемую теломеру. При каждом делении соматической клетки хромосомы теряют около 200 пар оснований. Поэтому продолжительность жизни организма ограничена длиной теломеры (Finkel, 1998) [4]; • мутационная теория объясняет старение накоплением в течение жизни спонтанных мутаций клеток, что ведет к их гибели (Michikawa, 1999) [4]; • теория накопления вредных продуктов метаболизма (липофусцин, свободные радикалы) — смерть организма происходит из-за токсиче- Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 Возрастное снижение секреции тестостерона у мужчин начинается примерно с 30 лет, причем уровень убывания свободного тестостерона превышает таковой для общего тестостерона (за счет усиления с возрастом синтеза ГСПС). Ежегодно мужчина в возрасте 30–40 лет начинает терять около 1,0–1,2 % общего тестостерона и 2,0–2,6 % свободной его фракции (рис. 1) [4]. Возрастной андрогенодефицит (ВАД) представляет собой связанный со старением клинический и биохимический синдром, характеризующийся типичными симптомами хронической недостаточности системного действия тестостерона и проявляющийся нарушением функции различных органов и систем, а также снижением качества жизни [1, 4]. Сроки наступления клинически значимого ВАД индивидуальны и зависят от уровня тестостерона на пике его секреции: чем он выше, тем позже наступит его снижение, выходящее за нормативные показатели [4]. Любое хроническое соматическое заболевание негативно влияет на секрецию тестостерона, приводя к ускорению наступления андрогенного дефицита, в связи с чем распространенность андрогенного дефицита при хронических соматических заболеваниях крайне высока (рис. 2) [1, 4, 26, 27]. Соматическая патология оказывает существенное влияние на состояние репродуктивной и половой системы мужчины, а нередко именно она или ее терапия являются прямым фактором, вызывающим нарушение синтеза тестостерона в яичках и ведущим к клинически выраженному андрогенному дефициту (табл. 2). e-mail: medalfavit@mail.ru Андрогенный дефицит и сердечно-сосудистая патология у мужчин Сегодня достоверно известно, что анатомо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в большой степени зависит от уровня андрогенной насыщенности мужского организма, поскольку тестостерон оказывает существенное вазопротективное и кардиопротективное действие (через оксид азота), а дефицит тестостерона нередко проявляется нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы (кардиалгии, неконтролируемая артериальная гипертензия, нарушение липидного спектра и прогрессирование атеросклероза сосудов и т. д.). Дефицит тестостерона негативно сказывается также на состоянии системы гемостаза, липидном спектре крови, состоянии сосудистой стенки, что предрасполагает к развитию инсультов и инфарктов у мужчин. Нарушения липидного спектра могут приводить к развитию ожирения, Рис. 2. Распространенность андрогенного дефицита у больных сахарным диабетом II типа. а оно в свою очередь предрасполагает к повышению уровня артериального давления. Развивается инсулинорезистентность, которая является патогенетической основой метаболического синдрома и приводит к симпатической гиперактивности за счет раздражения нейронов гипоталамуса, способствуя на фоне андрогенного дефицита и дефицита оксида азота превалированию сосудосуживающих факторов [4, 34]. Врачам общей практики следует помнить, что артерии полового члена самыми первыми реагируют на перепа- Таблица 2 Наиболее частые соматические и эндокринные заболевания у мужчин, сопровождающиеся андрогенным дефицитом (Бузиашвили И. И., Мельниченко Г. А., 2001; Тюзиков И. А. (доп.), 2009) Соматическая патология Характер нарушений Патология печени (циррозы, гепатиты) Повышение уровня ГСПС, нарушение метаболизма и синтеза тестостерона, активация ароматизации тестостерона в эстрогены, что ведет к гиполибидинии, гинекомастии, эректильной дисфункции (ЭД), гипогонадизму, инфертильности Гемохроматоз Типичен вторичный гипогонадизм с нормальным сперматогенезом Хроническая анемия Возникает вторичный дефицит тестостерона, инфертильность, ЭД ХПН Умеренный первичный приобретенный гипогонадизм Спинальная патология Гормональных сдвигов чаще нет, возникают нарушения эякуляции (экскреторное бесплодие), нарушения эрекции Патология головного мозга, височная эпилепсия Нарушение соотношения допамин/серотонин может проявляться снижением полового влечения, гиперпролактинемией, снижением эрекции, астенией. При патологии височных долей возможна гиперсексуальность вплоть до социально опасной Патология щитовидной железы Тиреотоксикоз вызывает повышение ГСПС и снижение свободного тестостерона (гиполибидиния, гинекомастия, ЭД). Гипотиреоз, кроме вышеописанного, может сопровождаться гиперпролактинемией (гиполибидиния, половая астения, вторичная ЭД) Синдром Иценко-Кушинга Повышение ГСПС, гиперпролактинемия, ЭД, снижение либидо, патоспермия ВИЧ-синдром Возникает дефицит тестостерона, ведущий к гиполибидинии, ЭД, гинекомастии, патоспермии Онкологическая патология и ее лечение Повышение ГСПС и пролактина, ведущие к снижению уровня тестостерона, олигоспермии вплоть до аспермии Длительно протекающие экстремальные состояния, постоянный хронический стресс Снижение выработки тестостерона в два раза по сравнению с мужчинами без стрессовых факторов, вторичная гиперпролактинемия, ЭД, снижение либидо, патоспермия, «стресспростатиты» Сахарный диабет, нарушение обмена веществ, ожирение Дислипидемия ведет к нарушению соотношения андрогены/эстрогены, возникают гинекомастия, гиперпролактинемия, ЭД. При СД секреторное бесплодие развивается редко, чаще возникает ЭД («пенильный ангиоспазм») и нарушения эякуляции в виде ретроградной за счет автономной нейропатии мочеполовых путей (экскреторное бесплодие) Инфекционные заболевания (паротит, орхит, простатит) Осложняется у 30 % мальчиков орхитом, ведущим к необратимому нарушению сперматогенеза. У взрослых мужчин может возникать картина легкого первичного гипогонадизма. Для простатита более характерно нарушение фертильности, при длительном течении — снижение тестостерона. Переломы костей таза Нарушения тазовой гемодинамики, синдром «обкрадывания» кровообращения, «пенильный ангиоспазм», тазовая нейропатия, ведущие к нарушениям эректильной функции. Патология сердечно-сосудистой системы Нарушение синтеза тестостерона, ЭД, гиполибидемия e-mail: medalfavit@mail.ru Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 65 Рис. 3. Механизмы нарушения синтеза тестостерона при ХПН. ды кровотока в силу своего достаточно малого диаметра. Вот почему пенильная вазоконстрикция и ослабление эрекции предшествуют клинической манифестации атеросклероза сосудов и артериальной гипертензии, особенно в условиях дефицита тестостерона, поскольку синтез оксида азота эндотелием и нейрональными окончаниями в стенке сосудов является андрогензависимым процессом [1, 3, 4]. Таким образом, эндотелиальная дисфункция, лежащая в основе всех нарушений эректильной функции, является предиктором сердечнососудистой патологии у мужчин и ее ранним маркером. Андрогенный дефицит и патология почек Хронические прогрессирующие заболевания почек (прежде всего ХПН) достоверно часто сопровождаются резким нарушением функции яичек, которое приводит к расстройствам как сперматогенеза, так и стероидогенеза (рис. 3). Основными токсическими факторами нарушения функции яичек при ХПН являются: • нарушения гипоталамической регуляции секреции гонадотропинов; • прямое токсическое воздействие уремических токсинов на сперматогенный эпителий и интерстициальную ткань яичка (прямой токсический эффект); 66 • накопление шлаков в крови, ведущее к изменениям ее реологии и перфузии органов и тканей, в том числе паренхимы яичка (гемодинамический эффект); • ухудшение кислородного обеспечения органов и тканей (гипоксический эффект); • развитие синдрома гиперпролактинемии за счет нарушения экскреции почками данного гормона, что усугубляет нарушения синтеза и обмена тестостерона; • нарушение клубочковой фильтрации и ишемия почечной ткани вследствие дефицита оксида азота (основного универсального вазодилататора) [4]. При формировании ХПН у подростков наблюдается задержка полового развития, а у взрослых мужчин атрофия яичек, ведущая к снижению синтеза тестостерона (гипогонадизм), нарушениям фертильности вплоть до азооспермии, нарушениям либидо и половой функции, гинекомастии. Исследования последних лет показывают, что в патогенезе уремического гипогонадизма у человека ведущими механизмами являются изменения импульсной секреции ЛГ и нарушения гипоталамической опиатэргической секреции гонадотропинов. Следовательно, гипогонадизм при уремии является по своей патофизиологической сущности вторичным (гипоталамиче- Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 ским). Однако на сегодняшний день целесообразность замещения дефицита тестостерона или стимулирующей терапии гонадотропинами остается не до конца ясной [4]. Кроме того, при проведении перитонеального диализа или гемодиализа у мужчин с терминальной стадией ХПН большинство половых и репродуктивных нарушений прогрессирует. Единственным эффективным методом лечения подобных нарушений, делающим их практически обратимыми, является трансплантация почки [4]. ОПН может сопровождаться временным снижением уровня тестостерона и очень небольшими изменениями содержания гонадотропинов или ГСПС. Реакция на ГнРГ при этом сохраняется. Степень нарушения трофики яичек напрямую зависит от тяжести ОПН и главным образом длительности периода олигоанурии. Чем он дольше, тем вероятность поражения ткани яичка выше. Механизм нарушения синтеза тестостерона при ОПН также, как и при ХПН, является гипоталамическим [4]. Триада признаков — угнетение секреции ГнРГ, повышение чувствительности центров к действию андрогенов по механизму отрицательной обратной связи и резистентность к налоксону — получила название онтогенной регрессии [4]. Андрогенный дефицит и патология печени Роль печени в метаболизме андрогенов очень велика. Печень является активным участником метаболизма андрогенов в организме мужчины. Достаточно сказать, что ГСПС представляет собой β-глобулин, который вырабатывается в печени. В печени происходит метаболизм основных андрогенов, она также участвует в процессах ароматизации тестостерона, хотя не так активно как жировая ткань и периферические ткани. Кроме того, печень активно участвует в обмене холестерина, а, как известно, стероидогенез имеет своим предшественником именно холестерол. Существенной оказывается и белково‑синтетическая функция печени, обеспечивающая «строительным материалом» всем клетки и ткани организма, включая быстро обновляющийся и растущий e-mail: medalfavit@mail.ru сперматогенный эпителий. Белки — важнейший компонент для обеспечения субстратом сперматогенеза. Печень является органом, в котором происходит трансформация тестостерона в 5‑α-дигидротестостерон (ДГТ), поскольку ткань печени содержит фермент 5‑α-редуктазу. Таким образом, при нарушении синтеза ДГТ в печени могут «выпадать» некоторые андрогенные эффекты, обусловленные этим активным метаболитом тестостерона (выпадение волос на теле и лице, распределение жировой ткани, снижение половой функции и т. д.). При патологии печени (особенно алкогольных циррозах) возможно также развитие гиперпролактинемии, обусловленной избыточной продукцией эстрогенов, синдромом низкого Т3, нарушением обмена моноамина, вследствие болезни или злоупотребления алкоголем. патологическая гиперпролактинемия способна привести к гипогонадизму [4]. Вот почему патологические процессы в печени различного происхождения (воспалительные, опухолевые, застойные и т. д.) могут оказывать существенное влияние на андрогенный фон мужчины, вызывая развитие разнообразных нарушений половой и репродуктивной системы, начиная от бессимптомной гинекомастии до тяжелых нарушений эрекции и бесплодия [4]. Хронические заболевания печени нередко сопровождаются клиническими признаками гипогонадизма (атрофия яичек, женский тип оволосения лобка, снижение роста волос на лице и туловище, нарушения либидо, эрекции и фертильности, гинекомастия). Хронические гепатиты, как правило, сопровождаются повышением уровня ГСПС крови, что и обусловливает снижение концентрации свободного тестостерона даже при нормальном содержании общего. Несмотря на снижение уровня тестостерона крови, уровень гонадотропинов обычно не превышает норму, секреторные импульсы ЛГ становятся более редкими, следовательно в патогенезе гипогонадизма при печеночной патологии ведущую роль играют нарушения гипоталамической регуляции [1, 4]. e-mail: medalfavit@mail.ru Особенно тяжелые нарушения репродуктивной и половой функции характерны для мужчин с алкогольными циррозами печени. Данные нарушения обусловлены как гормональными нарушениями, описанными выше, так и прямым токсическим воздействием алкоголя на паренхиму яичек. Андрогенный дефицит и патология дыхательной системы оказывает негативное влияние на половую функцию мужчины чаще всего в том случае, когда она характеризуется длительностью течения, наличием иммунного фактора в патогенезе заболевания, значительной степенью выраженности дыхательной недостаточности, приводящей к общей гипоксии организма с накоплением недоокисленных продуктов перекисного окисления липидов (свободные радикалы), которые и являются основными повреждающими факторами при данной группе заболеваний. При бронхиальной астме наблюдается задержка полового развития, связанная не только с основным заболеванием, но и проводимой кортикостероидной терапией. Существенного влияния астмы на половую функцию взрослого мужчины не отмечено [1, 4]. Андрогенный дефицит и патология нервной системы На практике вопросы нарушения репродуктивной и половой функции у мужчин с данной патологией решаются далеко не всегда, поскольку основное внимание в лечении уделяется восстановлению функций нервной системы, обеспечивающие хотя бы минимальные жизненные потребности (сидение, ходьба, самостоятельное обслуживание, функции тазовых органов и т. д.) [1, 4]. Наиболее частым врожденным генетически-обусловленным поражением мускулатуры среди взрослого населения является миотоническая дистрофия. При данной патологии наблюдается нарушение фертильности вследствие атрофии яичек и нарушений сперматогенеза, сопровождающееся повышением уровня гонадотропинов при сниженном или нормальном уровне тестостерона. Повреждение яичек не зависит от тяжести и длительности течения заболевания, а его причина остается неизвестной. Экзогенное введение препаратов тестостерона с терапевтической целью не приводит к повышению мышечной силы, хотя и увеличивает мышечную массу. Болезнь Кеннеди характеризуется поздно развивающейся резистентностью к андрогенам, что ведет к атрофии яичек и гинекомастии. Механизмы данных повреждений остаются неясными [1, 4]. Нарушения синтеза и обмена тестостерона (гипогонадизм) наблюдаются при височной эпилепсии. Механизмы нарушений, очевидно, связаны с длительным приемом противосудорожных препаратов, угнетающих стероидогенез и повышающих уровень ГСПС крови, что ведет к снижению свободного тестостерона. Кроме того, длительная терапия антиконвульсантами способна вызывать нарушения морфологии и подвижности сперматозоидов. Поскольку в большинстве случаев отказаться от их применения не представляется возможным, то этой категории больных показан гормональный мониторинг, а при снижении уровня тестостерона до гипогонадных показателей необходима пожизненная андрогенозаместительная терапия. Контролируемых клинических исследований влияния замещения тестостерона на судорожную активность или андрогенный статус при эпилепсии пока не проводилось [1, 4]. Травматические повреждения спинного мозга ведут к нарушениям функций тазовых органов за счет возникновения денервационного симптомокомплекса, вызывающего нейротрофические и дегенеративнодистрофические изменения в рецепторном аппарате мочеполовых органов с гипоксией последних. Поскольку сперматогенез очень чувствителен к кислородному голоданию, очевиден факт возможных нарушений у больных со спинальной травмой. Степень нарушения функции тазовых органов при спинальной травме напрямую зависит от уровня и степени повреждения спинного мозга. Вопросами репродукции спинальных больных на практике занимаются крайне редко. Травматические повреждения головного мозга могут приводить к нарушению половой функции у мужчин за счет нескольких механизмов: Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 67 • нарушение портального гипофизарного кровообращения при переломах основания черепа, ведущее к нарушению синтеза гонадотропинов и других гипофизарных гормонов; • инфаркт гипофиза, вызывающий нарушение его гонадотропной функции; • возможное нарушение обмена нейромедиаторов в глубинных структурах мозга, обеспечивающих сексуальные мотивации и энергетическую обеспеченность сексуальности (дофамин, серотонин, гистамин и т. д.); • посттравматическая гиперпролактинемия; • снижение выработки тестостерона яичками, вероятно, за счет нарушения гонадотропной функции гипофиза (40–50 % мужчин после ЧМТ испытывают различной степени дефицит тестостерона) [4]. Андрогенный дефицит и болезни желудочно-кишечного тракта Имеются данные о нарушениях обмена тестостерона (повышение уровня тестостерона и гонадотропинов крови) при глютеновой болезни. Нормализация уровней половых и гонадотропных гормонов отмечается в ходе проведения диетотерапии данного заболевания. Развивающиеся гормональные изменения при глютеновой болезни свойственны развитию резистентности к андрогенам, однако подробных исследований состояния андрогенных рецепторов при данной патологии не описано [1, 4]. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки раньше довольно часто требовала назначения блокаторов Н 2‑гистаминовых рецепторов в частности, циметидина, который препятствует эффекту андрогенов независимо от своего блокирующего действия на рецепторы ЖКТ. Ранитидин и другие «поздние» Н 2‑гистаминовые блокаторы, как и обычные антацидные средства, не снижают эффект андрогенов. Появление в настоящее время в терапии язвенной болезни препаратов новых классов (ингибиторы протонной помпы и т. д.) сегодня позволило практически полностью отказаться от применения циметидина в гастроэнтерологической практике [4]. 68 Андрогенный дефицит и заболевания крови Поражение ткани яичек возможно как проявление общей гипоксии организма на фоне заболеваний кроветворной ткани. Например, при серповидноклеточной анемии и талассемии у детей можно наблюдать задержку полового развития, а при частых гемотрансфузиях возникает гонадотропная недостаточность из-за перегрузки организма железом по типу генетического гемохроматоза [1, 4]. Частота и механизмы нарушения фертильности при дефиците фолиевой кислоты или гемофилии, которая сопровождается резким угнетением фертильности, точно не известны, поскольку обширных исследований на этот счет не предпринималось. С другой стороны, дефицит витамина В12 и фолата среди молодых, не страдающих алкоголизмом мужчин в развитых странах встречается довольно редко [1]. Андрогенный дефицит и аутоиммунные заболевания Данная группа заболеваний чаще встречается среди женщин, и этот факт пока не получил научного объяснения [1]. Угнетение функции яичек у мужчин может наблюдаться при узелковом периартериите и ревматоидном артрите. Такие заболевания как системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, остеоартрит не приводят к существенному нарушению эндокринной функции яичек. Поражение яичек, порой необратимое, возможно при лечении указанных заболеваний с применением цитотоксических лекарственных препаратов (особенно алкилирующих агентов) и глюкокортикоидов [4]. Андрогенный дефицит и инфекционные заболевания Очень нередко общие инфекции оказывают существенное влияние на состояние яичек [4]. Повреждающими факторами при этом выступает температурный и токсический (прямое действие микроорганизмов и вирусов, а также непрямое действие их токсинов на ткань яичка). Классический пример — вирусный орхит при эпидемическом паротите (свинке). Другими общими инфекционными Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 заболеваниями с повреждением паренхимы яичек являются сегодня СПИД и туберкулез. При наличии развернутой клинической картины СПИДа почти в 100 % случаев наблюдается нарушение сперматогенеза, в то время как у ВИЧинфицированных бессимптомных мужчин стероидогенез и сперматогенез не нарушены. Тяжесть поражения герминогенного эпителия яичек находится в прямой связи с длительностью и тяжестью течения ВИЧ-инфекции. Аналогичные эффекты наблюдаются при туберкулезе и сонной болезни. Поражение ткани яичка с нарушением синтеза тестостерона возможно также при бруцеллезе. Андрогенный дефицит и остеопороз Остеопороз — системное заболевание скелета, характеризующееся уменьшением массы кости в единице объема с сохранением нормальной минерализации оставшейся ее части, нарушением микроархитектоники трабекул и увеличением риска развития переломов. Остеопороз называют «безмолвной эпидемией» XXI века. По данным ВОЗ, остеопороз (ОП) среди неинфекционных заболеваний человека занимает четвертое место после болезней сердечно-сосудистой системы, онкологических заболеваний и сахарного диабета [2]. Ожидаемый рост числа больных с ОП приведет в течение ближайших 25 лет к увеличению расходов на лечение переломов, ассоциированных с ОП, почти в два раза. Физиологическая потеря плотности костной ткани с возрастом у мужчин происходит примерно на 0,4–1,2 % в год (у женщин почти в два раза больше) [2]. Практически 30 % переломов бедра на фоне остеопороза происходит у мужчин (рис. 4). Частота переломов шейки бедра на 100 000 человек, изученная в 16 городах России, составила для мужчин 77, для женщин — 115,5, общая частота — 100,9 случаев. Последствия этих переломов для мужчин существенно тяжелее, чем для женщин. Общая летальность в течение первого года после перелома шейки бедра у мужчин составляет 30–50 %, в то время как у женщин около 20 %. e-mail: medalfavit@mail.ru Госпитальная смертность среди мужчин при этих переломах в два раза выше женской [2, 14]. Наиболее часто переломы отмечаются в позвоночнике, костях конечностей (шейка бедра, лучевая кость) и таза. В последние годы получены убедительные данные о роли возрастного андрогенодефицита в генезе остеопении и ОП у мужчин. Роль андрогенов в метаболизме костной ткани продолжает активно изучаться. Показано, что явный или скрытый андрогенодефицит выявляется у 30 % мужчин с переломами позвоночника и у 50 % мужчин с переломами шейки бедра. Частота и выраженность симптомов андрогенодефицита находятся в прямой зависимости от характера и частоты соматической патологии у мужчин [2]. Имеются работы, доказывающие улучшение костной структуры под влиянием препаратов тестостерона препаратами экзогенного тестостерона при лечении остеопении и уролитиаза у гипогонадных мужчин, ассоциированных с остеопорозом [2, 5, 7]. Рецепторы к андрогенам присутствуют в костной ткани. Андрогены действует непосредственно (через андрогеновые рецепторы) и косвенно (через ароматизацию, эстрогены и эстрогеновые рецепторы). Критическими гормонами костного метаболизма у мужчин являются эстрогены. В эксперименте мужские и женские половые горомны работают как синергисты. Полагают, что андрогенодефицит — частая причина остеопороза у мужчин, которая требует заместительной терапии, особенно у симптоматичных мужчин [14]. У взрослых мужчин уровень эстрадиола более сильно коррелирует с плотностью и потерей костной ткани, чем уровень тестостерона. Об этом говорят данные исследования молодых мужчин с резистентностью к эстрогенам или дефицитом ароматазы. Более того, уровень и эстрогенов, и андрогенов универсально ассоциируется с риском переломов у пожилых мужчин. Большое проспективное популяционное исследование показало, что уровень эстрадиола крови является предиктором риска переломов независимо от уровня тестостерона [38]. e-mail: medalfavit@mail.ru Рис. 4. Гендерные особенности возрастной эпидемиологии остеопороза. Гипогонадизм — наиболее важная, но практически не выявляемая причина мужского остеопороза. Синдром Клайнфельтера — наиболее важный фактор риска остеопороза у молодых мужчин, которая практически не выявляется. Остеопороз при этом заболевании встречается у 40 % больных и ассоциирован с низким уровнем тестостерона. Но потеря костной массы может быть уже на ранних стадиях синдрома Клайнфельтера с еще нормальным уровнем тестостерона [15]. Андрогенный дефицит и нарушения сна Распространенность нарушений сна в популяции достигает 80–95 % [39]. Ежегодно недостаток сна испытывают от трети до половины населения. Бессонница является клинически значимой проблемой у 9–15 % людей. При этом 20–25 % лиц, страдающих бессонницей, используют снотворные средства. Пресомнические нарушения (трудности начала сна) испытывают 60 % больных, интрасомнические (частые ночные пробуждения, ощущения «неглубокого» сна) — 20 %, постсомнические (раннее утреннее пробуждение и т. д.) — 20 % людей, страдающих бессонницей [40, 41]. Из соматических заболеваний наиболее частой причиной бессонницы является дыхательная или сердечная недостаточность и сердечнососудистые заболевания. Как элементы болевого синдрома, одышка, развившаяся в результате гипоксия, так и вызванное этими нарушениями состояние тревоги, страха смерти но- чью и возбуждения имеют значение для развития у таких больных инсомнии [4, 41]. Частыми причинами бессонницы являются аффективные нарушения — депрессия и тревожный синдром. Для депрессий, наряду с угнетенным настроением, дневной сонливостью, апатией, нежеланием что-либо делать, очень характерно раннее утреннее пробуждение, а иногда и трудности с засыпанием. Депрессии ассоциируются с высоким уровнем пролактина крови, что может вносить дополнительный вклад в патогенез нарушений сна [39, 40]. Нарушения сна в различном виде характерны для целого ряда эндокринологических заболеваний, таких как андрогенный дефицит, гипотиреоз, дефицит гормона роста, гиперпролактинемия. При диагностике причин инсомнии необходимо учитывать эти гормональные факторы в происхождении нарушений сна у больного [1, 4]. Одной из причин снижения тонуса мышц глотки и развития ночного храпа является дефицит тестостерона, поэтому у гипогонадных мужчин риск развития ночного апноэ во сне существенно растет. При гипогонадизме чаще встречаются ожирение, метаболический синдром, которые привносят свою лепту в патогенез ночного обструктивного апноэ и храпа у этой категории мужчин (локальное ожирение надгортанника и гортани). Патофизиологическая роль андрогенного дефицита в нарушениях сна очевидна [1, 2, 3, 4]. С одной стороны, дефицит сна приводит к нарушению синтеза тестостерона вследствие недостаточной оксигенации артериальной Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 69 крови. Одновременно при бессоннице усиливается синтез гормона грилина, который повышает аппетит (особенно к сладким блюдам), что проявляется желанием неспящего человека что-нибудь перекусить ночью, чтобы уснуть. Естественно, из ночи в ночь сохраняющаяся инсомния ведет незаметно к ночному перееданию и ожирению, которое, как известно, является одним из этиологических факторов андрогенного дефицита у мужчин. Этому же способствует и отсутствие ощущения полноценного отдыха после бессонной ночи. Вегетативные реакции, нередко сопровождающие андрогенный дефицит («приливы», сердцебиения, ощущения духоты и т. д.), также мешают нормальному засыпанию. В норме здоровый мужчина должен спать не менее 7–8 часов. Любое уменьшение времени ночного отдыха, особенно ночное апноэ в REM-фазу сна (фазу, наиболее важную с физиологической точки зрения), приводит к системной гипоксии и ухудшению половой функции. Это связано как с гипоксией ткани яичек, так и отсутствием спонтанных ночных эрекций, которые по времени у здорового мужчины совпадают как раз с REM-фазой сна, нарушение которой наблюдаются при бессоннице и синдроме ночного апноэ во сне. Заключение Патофизиологическая роль андрогенного дефицита у мужчин как фактора патогенеза многих соматических заболеваний в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений. К сожалению, определение уровня тестостерона крови пока не входит в российские стандарты обследования терапевтических больных мужского пола. Однако изложенный в лекции материал позволит врачам общей практики проявить профессиональное творчество и клиническое мышление, чтобы помочь в решении проблем соматического здоровья у тех больных, которые до настоящего времени рассматриваются как резистентные к стандартному лечению. В конечном итоге своевременная диагностика и коррекция андрогенного дефицита у мужчин врачами любых специальностей будут способствовать не только успешному решению узкопрофильных задач, но и всемерно способствовать улучшению качества и продолжительности жизни мужчин, что представляет 70 собой сегодня актуальнейшую задачу лечебной и особенно профилактической медицины во всем мире. Список литературы 1. Андрология: Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Под ред. Н. Нишлага и Г. М. Бере. [Пер. с англ. Ред. Дедов И. И.]. М.: Международное Информационное Агентство, 2005. — 554 с. 2. Верткин А. Л., Пушкарь Д. Ю. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 176 с. 3. Клиническая андрология [Ред. В.-Б. Шилл, Ф. Комхаир, Т. Харгрив]./Пер.с англ. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 800 с. 4. Практическая андрология/Калинченко С. Ю., Тюзиков И. А. М.: Практическая медицина, 2009. — 400 с. 5. Назаров Т. Н., Александров В. П., Михайличенко В. В. Физико-химические свойства мочи и крови при уролитиазе с сопутствующим возрастным андрогенным дефицитом. Материалы IV Всероссийского конгресса «Мужское здоровье». Москва, 2008. — С. 34–35. 6. Печерский А. В., Семиглазов В. Ф., Мазуров В. И., Карпищенко А. И. и др. Роль частичного возрастного андрогенного дефицита в развитии метаболического синдрома и опухолей предстательной железы. Материалы IV Всероссийского конгресса «Мужское здоровье». Москва, 2008. –C. 36–37. 7. Шустер П. И. Возрастной андрогенный дефицит — один из ведущих этиологических факторов уролитиаза у мужчин. Материалы IV Всероссийского конгресса «Мужское здоровье». Москва, 2008. –С. 37–38. 8. Устинкина Т. И. Эндокринология мужской половой системы. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2007. — 160 с. 9. Alberti G. Introduction to the metabolic syndrome. Eur. Heart. J. 2005. -№ 7 (suppl D). — Р.3–5. 10. Atlantis E., Martin S. A., Haren M. T. Demographic, physical and lifestyle factors associated with androgen status: the Florey Adelaide Male Ageing Study (FAMAS). Clin. Endocrinol. (Oxf). — 2009. — № 71. — Р. 261–272. 11. Boyanov M. A., Boneva Z., Christov V. G. Testosterone supplementation in men with type 2 diabetes, visceral obesity and partial androgen deficiency. Aging Male. — 2003. — № 6. — Р. 1–7. 12. Cohen P. G. Obesity in men: the hypogonadalestrogen receptor relationship and its effect on glucose homeostasis. Med. Hypotheses. — 2008. -№ 70. — Р. 358–360. 13. Corona G., Manucci E., Forti G., Maggi M. Hypogonadism, ED, metabolic syndrome and obesity: a pathological link supporting cardiovascular diseases. Int. J. Androl. — 2009. — № 32. — Р. 587–598. 14. Ebeling P. R. Androgens and osteoporosis. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes.- 2010. — № 17 (3). — Р. 284–292. 15. Ferlin A., Schipilliti M., Di Mambro A., Vinanzi C., Foresta C. Osteoporosis in Klinefelter’s syndrome. Mol. Hum. Reprod.- 2010. — № (6). –Р. 402–410. 16. Geiss L. S., Pan L., Cadwell B. Changes in incidence of diabetes in U. S. adults, 1997–2003. Am. J. Prev. Med. — 2006. -№ 30. — Р. 371–377. 17. Golden S. H., Robinson K. A., Saldanha I. Clinical review: prevalence and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: a comprehensive review. J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — № 94. — Р.1853–1878. 18. Goncharov N. P., Katsya G. V., Chagina N.A, Gooren L. J. Three definitions of metabolic syndrome applied to a sample of young obese men and their relation with plasma testosterone. Aging Male. — 2008. — № 11. — Р. 118–122. 19. Gorbachinsky I. Metabolic Syndrome and Urological Deseases. Rev. Urol. — 2010. -№ 12 (4). — Р. 157–180. 20. Grundy S. M., Cleeman J. I., Daniels S. R. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. — 2005. — № 112. — Р. 2735–2752. Медицинский алфавит. Больница — все для ЛПУ 3 / 2012 21. Huang P. L. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis. Model. Mech. — 2009. — № 2. — Р. 231–237. 22. Isidori A. M., Caprio M., Strollo F. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. — № 84. — Р. 3673–3680. 23.Jockenhovel F. Male Hyрogonadism. AuflageBremen: Uni-Med, 2004. — 185 р. 24. Kalyani R. R., Dobs A. S. Androgen deficiency, diabetes, and the metabolic syndrome in men. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes.- 2007. — № 14. — Р. 226–234. 25. Kapoor D., Clarke S., Stanworth R. The effect of testosterone replacement therapy on adipocytokines and C‑reactive protein in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur. J. Endocrinol. — 2007. — № 156. — Р. 595–602. 26. Khan Z. A., Chakrabarti S. Endothelins in chronic diabetic complications. Can. J. Physiol. Pharmacol. — 2003. — № 81. — Р.622–634. 27. Kupelian V., Hayes F. J., Link C.L Inverse association of testosterone and the metabolic syndrome in men is consistent across race and ethnic groups. J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — № 93. — Р. 3403–3410. 28. Laaksonen D. E., Niskanen L., Punnonen K. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study. Eur. J. Endocrinol. — 2003. — № 149. — Р. 601–608. 29. Lee M. J., Fried S. K. Integration of hormonal and nutrient signals that regulate leptin synthesis and secretion. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2009. -№ 296. — Р. 1230–1238. 30. Low S., Chin M. C., Deurenberg-Yap M. Review on epidemic of obesity. Ann. Acad. Med. Singapore. — 2009. — № 38. — Р. 57–59. 31. Luukkaa V., Pesonen U., Huhtaniemi I. Inverse correlation between serum testosterone and leptin in men. J. Clin. Endocrinol. Metab.1998. — № 83. — Р. 3243–3246. 32.Malik S., Wong N. D., Franklin S. S. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation.- 2004. — № 110. — Р. 1245–1250. 33. N i s k a n e n L . , L a a k s o n e n D . E . , P u n nonen K. Changes in sex hormone-binding globulin and testosterone during weight loss and weight maintenance in abdominally obese men with the metabolic syndrome. Diabetes Obes. Metab. — 2004. — № 6. — Р. 208–215. 34.Srikanthan P., Karlamangla A. S. Relative Muscle Mass Is Inversely Associated withInsulin Resistance and Prediabetes. Findings from The Third National Health and Nutrition Examination Survey. J. Clin. Endocrin. Metab. First published ahead of print July 21, 2011 as doi:10.1210/ jc.2011–0435. 35.Sturm R. Increases in clinically severe obesity in the United States, 1986–2000. Arch. Intern. Med. — 2003. — № 163. — Р. 2146–2148. 36.S v a r t b e r g J . , J e n s s e n T . , S u n d s f j o r d J . , Jorde R. The associations of endogenous testosterone and sex hormone-binding globulin with glycosylated hemoglobin levels, in community dwelling men. The Tromsø Study. Diabetes Metab. — 2004. — № 30.- Р. 29–34. 37.Termizy H. M., Mafauzy M. Metabolic syndrome and its characteristics among obese patients attending an obesity clinic. Singapore Med. J. — 2009. — № 50. — Р. 390–394. 38.Vandenput L., Ohlsson C. Estrogens as regulators of bone health in men. Nat. Rev. Endocrinol. — 2009. -№ 5 (8). — Р. 437–443. 39.Varkevisser M., Kerkhof G. A. Chronic Insomnia and Performance in a 24‑h Constant Routine Study. J. Sleep Res. — 2005. -№ 14. — Р. 49–59. 40.V i n c e n t N . , S a n d e G . , R e a d C . , G i annuzzi T. Sleep Locus of Control: Report on a New Scale. Behavioral Sleep Medicine. — 2004. — Р. 79–93. 41. Yamaguchi N., Matsubara S., Momonoi F. et al. Comparative Studies on Sleep Disturbance in the Elderly Based on Questionnaire Assesments in 1983 and 1996. Psychiatry and Clinical Neurosciences. — 1999. — № 53.- Р. 261–261. e-mail: medalfavit@mail.ru
