Воздействие нутриентов на эмбриогенез: фолаты, Витамин А и йод

Воздействие нутриентов на эмбриогенез: фолаты,
Витамин А и йод
Thomas H. Rosenquist, Janee Gelineau van Waes, Gary M. Shaw и Richard Finnell
Дефицит фолиевой кислоты, витамина А и йода - это широко распространенное явление. Недостаточное
количество в рационе любого из этих нутриентов во время эмбриогенеза может привести к серьезным аномалиям
развития, включая дефекты закрытия невральной трубки, орофациальные дефекты, а также конотрункальные
нарушения сердечной деятельности. Эти последствия являются наиболее распространенными и
разрушительными из всех аномалий развития, и каждый эпизод – это результат неправильного развития клеток
эмбрионального неврального гребня и невральной трубки.
Фолиевая кислота
Перинатальная фолиевая кислота (фолат) особенно эффективна для уменьшения встречаемости отклонений
от нормы в развитии невральной трубки и неврального гребня. Фолат является кофактором в двух
метаболических процессах, которые жизненно важны для нормального развития плода - синтеза ДНК и
метилирования генов. Эти процессы могут протекать менее эффективно у эмбрионов с дефицитом фолата. Если
дефицит является следствием патологического захвата фолата самим эмбрионом, дополнительное использование
фолата в перинатальном периоде может обеспечить защиту эмбриона, даже когда обычные тесты указывают на
то, что статус матери по содержанию фолата является нормальным. Дополнительное применение фолиевой
кислоты также может защищать эмбрион, уменьшая воздействие на него гомоцистеина, уровень которого
который связан обратно пропорционально с количеством фолиевой кислоты. Как было показано
эпидемиологическими и экспериментальными исследованиями, гомоцистеин может вызвать аномалии развития
неврального гребня и невральной трубки.
Витамин А
Витамин А необходим для формирования паттерна развития во время эмбриогенеза, он регулирует
ключевые процессы развития: апоптоз, пролиферацию,
2
ДНК
Тимидилат
Митоз
Фолат
Метилирование
Гомоцистеин
нм
Питание матери
Вит А
ретинол
RA
Регуляция генов
RXR/RAR
Ранний этап
развития мозга
Транстиреин
RXR/TR
Йод
Поздний этап
развития мозга
TR
Рис. 1. Механизмы регулирования процессов развития фолатом, витамином А и йодом, а также взаимодействия между
этими ключевыми нутриентами. На этом рисунке изображен процесс развития мозга в процессе эмбриогенеза, когда происходит
закрытие невральной трубки (период раннего развития мозга), а также после 15 недели беременности (период позднего развития
мозга), когда ведущими процессами являются неврогенез, миграция клеток и синаптогенез. Метаболизм фолата может
воздействовать на синтез ретиноевой кислоты (RA), когда повышенная концентрация гомоцистеина мешает образованию
ретиналя. Повышенное количество гомоцистеина также может вызвать дисрегуляцию генов в период раннего развития путем
воздействия на кальциевый канал рецептора N-метил-D-аспартат глутамата (нм) на клетках неврального гребня или
невральной трубки. Витамин А (Vit A) транспортируется в сыворотку, будучи связанным транстиретином, вместе с гормоном
щитовидной железы. В ядре клетки ретиноидные X рецепторы / трийодтирониновые гетеродимеры (RXR/TR) могут
регулировать экспрессию генов, связанных как с ранней, так и поздней стадией развития мозга. RAR = Рецептор ретиноевой
кислоты.
дифференцирование и миграцию. При помощи сложного интерактивного набора рецепторов витамин А в форме
ретиноевой кислоты регулирует экспрессию генов, действующих на ранней стадии эмбриогенеза, что является
фундаментальным этапом нормального развития. Эти рецепторы включают белки, связывающие ретинол,
расположенные на плазматической мембране; белки, связывающие ретинол, расположенные в цитоплазме,
белки, связывающие ретиноевую кислоту, расположенные в цитоплазме, а также в ядре, сюда же относятся
ретиноевые рецепторы (RARs) и ретиноидные X рецепторы (RXRs). RXR может образовывать гетеродимер с
другим RXR, RAR, нуклеарным рецептором щитовидной железы, или нуклеарным рецептором витамина D; и
эти гетеродимеры регулируют экспрессию генов раннего эмбриогенеза, что определяет “нормальность”
развития, особенно это относится к семейству Hox генов.
Временное и пространственное распределение этих рецепторов в процессе эмбриогенеза определяет
окончательный фенотип эмбриона,
3
плода и новорождённого. Изменяя их экспрессию, как гипо-, так и гипервитаминоз A может разрушить сложную
иерархию, необходимую для нормального развития, особенно неврального гребня и невральной трубки:
гиповитаминоз А – за счет невозможности активизировать, а гипервитаминоз – за счет неадекватного
активирования одного или более ключевых генов Hox или генов, связанных с этим семейством.
Йод
Единственная известная биологическая функция йода у человека - определенная роль в синтезе гормонов
щитовидной железы три-йод-L-тиронина (T3) и тетра-йод-L-тиронина (T4), при этом все неблагоприятные
эффекты развития на фоне дефицита йода и являются результатом гипотиреоза. Наиболее известным
неблагоприятным эффектом является нарушение развития мозга, например, кретинизм. Такие нарушения
возникают, преимущественно, во время стадий развития, следующих за эмбриогенезом. Однако становится все
более очевидно, что адекватное образование и воздействие на плод гормона матери также может быть очень
важным элементом правильного эмбриогенеза. Эмбрионы экспрессируют рецепторы тироксина во время
раннего эмбриогенеза, и экспериментальное увеличение или уменьшение воздействия тироксина во время
эмбриогенеза может вызвать существенные структурные дефекты производных невральной трубки. Однако, в
отличие от фолиевой кислоты или витамина А, механизм, при помощи которого тироксин матери может
непосредственно оказывать влияние на регулирование первых этапов раннего развития, еще не известен.
Помимо отдельных эффектов по отношению к раннему развитию, фолиевая кислота, витамин А и гормон
щитовидной железы могут взаимодействовать сложными способами, обеспечивая нормальный эмбриогенез; и
наоборот, уменьшение доступности одного из этих ключевых нутриентов может оказать неожиданное
воздействие на доступность или синтез другого. Эти взаимосвязи обрисованы в общих чертах на рисунке 1.
4