РА-АТ S100

реклама
"Релиз-активные антитела - путь
от феномена к новому лекарству“
Воробьева О.В.
Проф. Кафедры нервных болезней
Института профессионального образования
ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова
■ Каждый день около 200 тысяч человек на
планете преодолевают 60-летний рубеж
■ Ежегодно пожилое население мира
увеличивается на 2%, опережая темпы
роста населения
■ Только в РФ в течение последних десяти
лет распространенность
цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ)
увеличилась в два раза.
Факторы, влияющие на КЖ больных с
ЦВЗ
СОСУДИСТАЯ ИНВОЛЮЦИЯ МОЗГА –
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР РИСКА
АФФЕКТИВНЫХ И КОГНИТИВНЫХ
НАРУШЕНИЙ
 Изменение церебрального метаболизма
моноаминов
 Сосудистая демиелинизация, повреждение
субкортикального серого вещества
 Редукция церебрального кровотока в
префронтальном и лимбическом регионах
 Возраст зависимые изменения рецепторов
Повреждение мелких сосудов может серьезно
влиять на деятельность фронтальных и
субкортикальных регионов, играющих важную
роль в формировании когнитивного дефицита
и аффективных нарушений
дорсолатеральный
префронтальный путь
передний
цингулярный путь
орбитофоронтальный
путь
исполнительная
дисфункция
апатия
лабильность
настроения и
растормаживание
Неудовлетворённость фармакотерапии
аффективных нарушений ассоциированных с ЦВЗ
█ Недостаточная эффективность
█ Увеличение периода отставленности эффекта АД до 6
недель
█ Побочные эффекты, ограничивающие возможности
широкого использования
█ Поведенческая токсичность, седация (углубление
когнитивного дефицита)
█ Парадоксальные эффекты
ВОСТРЕБОВАННОСТЬ НОВЫХ СРЕДСТВ С НОВЫМИ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМИ МИШЕНЯМИ
ДИВАЗА – препарат
патогенетической терапии ХЦВБ
Компоненты препарата Дивазы:
█ РА-Антитела к
мозгоспецифическому белку S-100 (РА АТ S-100)
█ РА-Антитела к
эндотелиальной NO-синтазе (РА АТ eNOS)
Что такое релиз-активные АТ (РА-АТ) ?
█ Препараты, в процессе производства которых
используется технологическая обработка
разведений исходного вещества, приводящая
к высвобождению особой фармакологической
активности, названной релиз-активностью
(РА).
█ Технологически обработанные разведения
антител влияют как на молекулы антител, так и
на антигены, к которым вырабатываются
данные антитела
Эпштейн О.И. Феномен релиз-активности и гипотеза
«пространственного» гомеостаза. Успехи физиол наук. 2013; 44: 3: 54–76.
Роль белка S100В в ЦНС.
Белок S100В –
специфичный для мозговой ткани белок
Внутриклеточно:
Паракринно:
Участвует в
процессах
действует подобно цитокинам и
факторам роста
Деления клетки,
Метаболизма,
Передачи сигнала,
Эндо- и экзоцитоза,
Синаптической
пластичности и др.
Реализация эффекта РА-АТ S100
происходит с участием:
█ Кальциевой системы трансдукции сигнала
█ ГАМК-ергической системы
█ Серотонинергической системы
█ Сигма-1 рецепторной системы
█ NMDA-рецепторной системы глицинового сайта
Действие РА-АТ S100 на ГАМК-ергическую систему
ГАМК-А рецепторный
комплекс
бикукуллин
пикротоксин
Установлено, что действие РА-АТ S100 сходно с
действием
классического
бензодиазепинового
транквилизатора (диазепама).
НИИ Фармакологии РАМН, Москва, 2002г
Действие РА-АТ S100 на серотонинергическую
систему
РА-АТ S100
Схема серотонинового
рецептора:
Измерение
внутриклеточного цАМФ и Са2+
РА-АТ S100 стимулируют 5-HT1A , 5- HT2A , 5- HT2В
ингибируют 5- HT2С рецепторы.
и
Perkin Elmer; CisBio, Bagnols-sur-Cèze, Франция,
Sigma-1 рецептор
Приток Са+2 в митохондрии
Активация цикла Кребса в митохондриях
Клеточный гиперметаболизм
Нейропротекция
Аксональный рост
Улучшение когнитивных функций и
церебрального метаболизма
Трансмиттерный субстрат
процессов обучения и памяти
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЙ
ГЛЮТАМАТЕРГИЧЕСКИЙ
МОДУЛИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТ Ϭ1 ЛИГАНДОВ
Не влияют на процессы обучения
и запоминания в норме
НО
Проявляют свой эффект в условиях
нейротрасмиттерного дисбаланса
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ РА-АТ S100:
ВЛИЯНИЕ НА СИГМА-1 РЕЦЕПТОРНУЮ СИСТЕМУ
σ-1 рецептор
Радиолигандны
й анализ:
РА-АТ S100
63%
% подавления
связывания
[3H](+)пентазацина
РА-АТ
S100
влияют
на
взаимодействие
специфического лиганда с σ1 –рецептором.
Компания CEREP, 2009г.
S100:
ВЛИЯНИЕ НА
NMDA РЕЦЕПТОРЫ ГЛИЦИНОВОГО
САЙТА
NMDA рецептор
глицинового сайта
Метод радиолигандного
анализа.
[3H]MDL 105,519 – меченный
лиганд для глицинового
сайта.
РА-АТ S100
РА-АТ S100 влияют на взаимодействие специфического
лиганда с NMDA-рецептором глицинового сайта.
компания CEREP, 2009г.
Нейропротекторное действие
РА АТ S-100
Макрофотография, 9 день
контроль
РА-АТ S100
Гистологическая картина,
9-й день
контроль
РА-АТ S100
Патоморфологическое исследование зоны
повреждения показало отчетливое
нейропротекторное действие РА АТ S100
(Т.А.Романова, Т.А.Воронина, О.И.Эпштейн, 2007.)
СПЕКТР ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ
АКТИВНОСТИ РА-АТ S100:
Анксиолитический
Стресспротекторны
й
Нейротрофический
Нейропротекторны
й
Ноотропный
Антиамнестический
Антидепрессивный
Не оказывает миорелаксантного действия!!!
Фармакологические свойства
РА АТ eNOS
РА АТ eNOS
Оказывают выраженное
эндотелийпротективное действие:
Повышают экспрессию NO-синтазы,
продукцию внутриклеточного цГМФ,
уменьшают количество
десквамированных эндотелиоцитов.
Улучшают микроциркуляцию
на фоне ишемии, стимулируют
неоангиогенез. Способствуют
вовлечению в общий
микроциркулярный кровоток
дополнительных капилляров.
Нормализация сосудистого тонуса,
улучшение церебрального кровотока
Влияние РА АТ eNOS на
микроциркуляцию сосудистого
русла
Метод лазерной
Микроциркуляция, 28-е сутки терапии, п.е.
600
525,7
500
доплеровской флоуметрии
490,3
361,3
400
300
200
100
0
интактная
группа
ишемия
ишемия + РААТ eNOS
Применение РА АТ eNOS способствует вовлечению в общий
микроциркулярный кровоток дополнительных, ранее не
функционировавших капилляров;
Белгородский ГНИУ , 2011г
Фармакологические свойства
АТ S-100
АТ S-100
Поддерживают выживание
нейронов и стимулируют их
дифференцировку в условиях
депривации кислорода и
глюкозы
Улучшение нейронального
метаболизма
Активируют ГАМК-А
рецептор и CL – канал ГАМК.
Стимулируют 5HT1A,5- HT2A
серотониновые рецепторы
Улучшение работы церебральных
нейротрансмиттеров
Анксиолитическое
ДИВАЗА КАК АДЬЮВАНТНЫЙ
ПРЕПАРАТ В ТЕРАПИИ ХЦВЗ
ПОКАЗАНИЯ
█ ТРЕВОЖНОАСТЕНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОГО
ЦВЗ
ЦЕЛЕВЫЕ СИМПТОМЫ
■ ЭМОЦИОНАЛЬНАЯ
ЛАБИЛЬНОСТЬ
■ АСТЕНИЯ
■ ГОЛОВНАЯ БОЛЬ
■ ГОЛОВОКРУЖЕНИЕ
■ НАРУШЕНИЕ СНА
Максимальный ответ на терапию развивается в течение первых
четырех недель; в последующие два месяца полученный эффект
стабилизируется и несколько усиливается. РЕКОМЕНДУЕМЫЙ КУРС
– 8-12 НЕДЕЛЬ
Скачать