ВОЗДЕЙСТВИЕ ПОЛИПЕПТИДОВ ТИМУСА НА РАБОТУ

Электронный сборник научных трудов "Здоровье и образование в XXI Веке" №4 2011г. (Т.13)
ВОЗДЕЙСТВИЕ ПОЛИПЕПТИДОВ ТИМУСА НА РАБОТУ СТРЕСС-СИСТЕМЫ
Н.М.Киселева
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, каф. фармакологии, г. Москва
Стресс и адаптация к нему по сей день является одной из проблем биологии и медицины. Стресс – это состояние
нарушенного гомеостаза. На стресс организм отвечает стресс-реакцией, т.е. адаптивным процессом,
направленным на подержание гомеостаза и сохранение нормальной жизнедеятельности организма.
Стресс-система представляет собой это сложный регуляторный комплекс, направленный на поддержание
гомеостаза и играющий ключевую роль в развитии адаптивной реакции на стрессор [1]. Считается, что эта
система состоит из центрального звена, представленного гипоталамусом и рядом отделов ствола мозга, и двумя
периферическими ветвями: гипоталамо-гипофизарно-адреналовой осью и симпатоадреналовой системой,
осуществляющими связь центрального звена со всем организмом. Глюкокортикоиды (ГК), выделяющиеся из
надпочечников при развитии стресс-реакции, до сих пор считаются основными стресс-гормонами.
Развитию чрезмерной стресс-реакции противодействует стресс-лимитирующая система, которая изучена
значительно хуже. К основным центральным элементам стресс-лимитирующей системы относят ГАМКергическую и опиоидергическую системы, обладающие тормозным действием. Выделяющиеся при активации
стресс-системы АКТГ, норадреналин и вазопрессин стимулируют ГАМК- и опиоидергические нейроны. В
результате увеличивается синтез ГАМК и эндогенных опиоидных пептидов, тормозящих высвобождение
кортикотропин-рилизинг-гормона [2] и ограничивающих высвобождение и влияние катехоламинов на
периферии [3]. Однако до настоящего времени отсутствуют кандидаты на роль органа, сдерживающего действие
стресс-системы. С нашей точки зрения, можно полагать, что в качестве антагониста коры надпочечников может
быть тимус.
Одними из первых еще в конце XIX века на антагонистическе отношения тимуса и коры надпочечников обратили
внимания австрийский патологоанатом Р.Пальтауф и немецкий педиатр Т.Эшерих. Занимаясь исследованием
причин возникновения внезапной смерти у лиц с гиперплазией тимуса, они обратили внимание на своеобразные
соотношения этих двух органов: гиперплазированный тимус и гипопластическую кору надпочечников. Это легло
в основу выдвинутой ими концепции о существовании тимико-лимфатического статуса, как врожденной
конституциональной особенности, предрасполагавший к возникновению внезапной смерти в
силунесостоятельности надпочечников.
В последующем в начале ХХ века (1906 г) Хаммер опубликовал работу в которой указал на резкое уменьшение
массы тимуса, возникающее под влиянием различных заболеваний, травм, голодания, охлаждения, т.е.
различных стрессоров, в современном понимании проблемы [4,5], а в 1936 год Ганс Селье, выдвинув теорию об
адаптационном синдроме, показал, что основные сдвиги в регулирующих гомеостаз организма системах,
возникают со стороны эндокринных органов, преимущественно гипофиза, надпочечников и тимуса [6]. Об
антагонизме надпочечников и тимуса говорят и такие факты, что после тимэктомии увеличиваются размеры и
функция надпочечников [7,8], а после адреналэктомии увеличивается масса тимуса [9].
Физиологическая концентрация ГК необходима для нормального функционирования иммунной системы [10, 11].
Их избыток вызывает усиление апоптоза незрелых или активированных, ГК-чувствительных, Т-лимфоцитов и Влимфоцитов; снижает пролиферативную активность лимфоцитов и их предшественников, тормозит синтез
цитокинов и ряда других провоспалительных факторов, ускоряет эмиграцию из тимуса зрелых Т-лимфоцитов и
миграцию лимфоцитов из крови в ткани, уменьшает продукцию антител В-лимфоцитами [9, 10, 12, 13]. По
данным R.Schleimer [12] ГК подавляют экспрессию генов интерлейкинов (ИЛ). В результате воздействия ГК
стимулируется экспрессия ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α; интерферона-гамма,
гранулоцитарно-макрофогального колоние-стимулирующего фактора. Иммуносупрессивный эффект ГК
проявляется также в снижении функции лимфоцитов с фенотипом CD-4, CD-8 [13, 14]. При этом уменьшается
секреторная активность эпителиальных клеток тимуса и понижается уровень тимических гормонов в крови [15,
16].
В противоположность этим эффектам, полипептидные препараты, полученные из вилочковой железы угнетают
апоптоз вызванный ГК [17, 18], усиливают пролиферацию лимфоцитов и продукцию ими антител [19, 20, 21].
Все клетки тимуса, кроме гормона и полипептидов продуцируют цитокины в том числе ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ8, ФНО-α, интерферон-гамма и другие. Цитокины секретируемые в тимусе, влияют на выработку друг друга как
в тимусе, так и на периферии иммунной системы [22, 23, 24].
Хорошо известно, что ГК оказывают влияние на все виды обмена. В частности они усиливают глюконеогенез,
повышая уровень глюкозы в плазме крови, угнетают синтез большинства белков, повышают уровень общего
холестерола и снижают уровень кальция в организме, активно выводя его из костной ткани.
В то же время данные о влиянии гормонов и полипептидов тимуса на обмен веществ и работу внутренних органов
отрывочны, не систематизированы и противоречивы. Однако существует немало фактов, показывающих их
противоположное, по сравнению с ГК, влияние. По данным Милку Шт.-М. и Потопа И.[25] введение тимусовых
фракций при экспериментальной гепатоме повышает уровень гликогена и снижает гликолиз. Ранее эти же
авторы выдвинули гипотезу, что тимус обладает гликогенрегенеративным действием, сходным с дейсвием
инсулина [26]. Кроме этого тимические полипептиды повышают уровень эндогенного инсулина у больных
сахарным диабетом [27, 28].
Материалы X международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва
Стр. [174]
Электронный сборник научных трудов "Здоровье и образование в XXI Веке" №4 2011г. (Т.13)
Данных о влиянии гормонов тимуса на белковый обмен недостаточно для однозначных выводов, однако
известно, что при неонатальной тимэктомии у животных развивается «вастинг-синдром», при котором
наблюдаются снижение массы тела и задержка роста [29, 30]. В пользу предположения уменьшения белкового
синтеза после тимэктомии говорят и данные Милку и соавторов (1973), установивших уменьшение количества
ДНК, РНК и нуклеопротеинов в печени, а также снижение АТФ, необходимого для тканевого и ферментного
синтеза [31]. Несмотря на противоречивые данные большинство авторов указывают на участие вилочковой
железы в липидном обмене, хотя возможно это является следствием изменения активности других эндокринных
желез. Результаты Кемилевой З.(1984) показывают, что при тимэктомии увеличиваются как содержание общего
холестерола, так и общих липидов и липопротедов [9]. В работах ряда авторов отмечено геропротекторный
эффект на проявление дислипопротеидемию тималина (препарат полипептидов тимуса) [32, 33]. По данным
Дорошнко Е.О. у детей с сахарным диабетом полипептидный препарат тимуса тактивин в комбинации с диетой
и инсулином не просто изменяет липидные и фосфолипидные фракции сыворотки крови и мембран лимфоцитов,
но и приближает измененные показатели к референтным значениям [28].
Влияние эндокринных желез на обмен кальция и фосфора регулируется прежде всего паратгормоном и
кальцитонином. Однако существует много доказательств участия тимуса в этом процессе. Еще в 20—30-х годах
ХХ столетия [34, 35, 36] был показан антагонизм между экстрактами тимуса и паратгормоном. Милку и сотр.
было показано, что введение фракций полипептидов тимуса повышает содержание кальция и фосфора в костной
ткани [25]. Этими данными можно объяснить и геропротекторный эффект на проявление остеопороза такого
экстракта тимуса как тималин [32, 33].
В настоящее время существуют факты успешного использования экстрактов тимуса, в том числе и тактивина в
клинической практике. Данный экстракт, оказывая воздействие на иммунную систему, обладает и
антистрессорным действием. Так введение в организм детей, страдающих острыми заболеваниями органов
дыхания в условиях инфекционного стресса, приводило к быстрому восстановлению показателей иммунного
статуса и выздоровлению больных детей [37, 38, 39, 40]. Включение тактивина в комплекс терапии висцерального
лейшманиоза приводило к существенному сокращению сроков лечения детей [41] и нивелировало токсическое
действие препарата 5-валентной сурьмы пентостама (Великобритания) [41].
У крыс линии Вистар введение тактивина способствовало эффекту системной детоксикации и нормализации
параметров иммунной системы при синдроме тотальной эндотоксемии в условиях экспериментального острого
перитонита, вызванного грамотрицательной микрофлорой [42]. Не менее выраженный эффект этого экстракта
был получен у крыс той же линии при ожоговой травме, сопровождавшейся нарушением функции жизненно
важных органов. Введение тактивина устраняло признаки интоксикации, уменьшало зону вторичного некроза,
способствовало формированию полноценных кожных регенератов (с образованием волосяных фолликул и
сальных желез) [43].
Небезынтересным являются эксперименты с исследованием стресса у мышей-самцов линии СВА, вызванного
бензольной интоксикацией. Исследовали две группы животных с подострой и хронической интоксикацией [44].
При хронической интоксикации было отмечено снижение активности цитохромов Р-450, С-редуктазы,
бензпиренгидроксилазы, эпоксидигидразы. Подострая интоксикация вызывала резкое увеличение активности
ферментов второй фазы метаболизма ксенобиотиков: глютатион-S-трансферазы и эпоксидигидразы.
Монотерапия тактивином приводила к нормализации активности ферментов. При этом при повышенной
активности ферментов на фоне подострой интоксикации препарат снижал их активность, а при хронической
интоксикации, когда наблюдалось снижение активности ряда ферментов он восстанавливал их активность.
Однако во всех перечисленных примерах слишком большое влияние на течение процесса оказывала иммунная
система, в связи с чем было затруднительно оценивать антистрессорное действие препарата. Для того, чтобы
подтвердить предположение об участии тимуса в работе стресс-лимитирующей системы, необходимо было
создать такую стрессовую ситуацию в которой участие иммунитета было бы менее значимым. Для начала был
проведен этологический анализ поведения беспородных крыс в открытом поле, челночной и черно-белой камере
и приподнятом крестообразном лабиринте. [45, 46]. Тесты показали, что тактивин практически не менял
поведение животных в спокойной обстановке. В ситуации, вызывающей умеренное эмоциональное напряжение
в приподнятом крестообразном лабиринте, препарат значительно снижал тревожность, увеличивал
исследовательскую активность и по ряду показателей превосходил анксиолитик диазепам.
Как известно, обучение во всех случаях сопровождается эмоциональным стрессом, его уменьшение приводит к
улучшению процесса обучения. По нашим данным, тактивин положительно виляет на выработку условной
реакции активного избегания (УРАИ). Опытные животные достигали 80% уровня обучения к 5-му дню, тогда
как контрольные – лишь к 6-7 дню [47, 48, 49].
Развитие эмоционального стресса изучалось на беспородных крысах-самцах. Когда число УРАИ достигало 80%,
проводили сбой: реакция животного в ответ на раздражители не приводила к выключению ими условного
раздражителя, и при 5 переходах в другую камеру животное получало удар тока. Затем в 20 предъявлениях
тестировали животных в прежних условиях. Сбой УРАИ вызвал глубокое нарушение выработанного навыка в
первых 5 предъявлениях у всех контрольных животных (число УРАИ уменьшилась в 1,5 раза) и увеличил число
межсигнальных реакций в 5 раз, что доказывало наличие у животных эмоционального стресса. На фоне
тактивина у большинства крыс сбой был предотвращен. Число реакций избегания у опытных животных было
достоверно выше, чем у контрольных
[47, 50]. Таким образом, тактивин предупреждает развитие
эмоционального стресса у подопытных животных.
Материалы X международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва
Стр. [175]
Электронный сборник научных трудов "Здоровье и образование в XXI Веке" №4 2011г. (Т.13)
Только согласованное действие нервной, эндокринной и иммунной систем может поддерживать постоянство
внутренней среды организма и способствовать адаптации к неблагоприятным факторам эндогенной и экзогенной
природы. Возможно, что под действием гормонов и полипептидов тимуса повышается устойчивость организма
к различным стрессогенным воздействиям, а сам тимус вследствие этого является органом стресслимитирующей системы. Таким образом, при стрессе активизируется, не только гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковая ось, но и возможно гипатоламо-гипофизарно-тимусная система, которая ограничивает стрессповреждающий эффект чрезмерной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пшенникова М.Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и его роль в патологии. Актуальные проблемы
патофизиологии: Избранные лекции/ Под. ред. Б.Б.Мороза. М.: Медицина.— 2001 .—C.220—354.
2. Calogero A.E. Neurotransmitter regulation of the hypothalamic corticotropin-realising hormone neuron// Ann. N.Y.
Acad. Sci. – 1995. – Vol. 771. –P. 31 –40.
3. Erdo S.L. Peripheral GABAergic mechanisms. Trends Pharm. Sci. – 1985.—Vol. 6. – P. 205 –208.
4. Hammar J.А. Über Gewicht Involution und Persistenz der Thymus in Postfötalleben des Menschen. (Leipzig) 1906
5. Hammar J.А. Die normal-morphoogische Thymusforschung im letzten Vierteiljahrhundert. Analyse und Synthese.
Nebst einigen Worten zu der Funktionsfrage. (Leipzig) 1936.
6. Селье Г.Очерки об адаптационном синдроме (Пер. с англ.) (М.) 1960.
7. Comsa J. Effect of castration on adrenocortical stimulation induced by thymectomy in the guinea pig. Ann.Endocrinol
(Paris).—1957.—Vol.18(5).—P.764—766.
8. Comsa J. Thymic hormones/ Ed. T.D.Luckey.— München, Berlin, Wien, Urban and Schwarzenberg, 1973.
9. Кемилева З. Вилочковая железа. – М.: Медицина, 1984. – 105 с.
10. Чеботарев В.Ф. Эндокринологическая регуляция иммуногенеза.—Киев: Здоров`я, 1979.—159 c.
11. Семёнов В.Ф., Афиногенова С.А. Влияние эндогенных глюкокортикоидов на морфологию тимуса и селезенки
мышей. Бюлл. экспер. биол и мед.—1982.—Т.94, № 9.—С. 107—109.
12. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2011. Т.13.
13. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2010. Т.12.
14. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2009. Т.11.
15. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2008. Т.10.
16. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2007. Т.9.
17. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2006. Т.8.
18. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2005. Т.7.
19. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2004. Т.6.
20. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2003. Т.5.
21. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2002г. . Т.4.
22. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2001г. . Т.3.
23. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2000г. . Т.2.
24. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2011. Т.13.
25. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2010. Т.12.
26. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2009. Т.11.
27. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2008. Т.10.
28. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2007. Т.9.
29. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2006. Т.8.
30. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2005. Т.7.
31. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2004. Т.6.
32. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2003. Т.5.
33. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2002. Т.4.
34. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2001. Т.3.
35. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2001. Т.2.
26.
INFLUENCE OF THE POLIPEPTIDES OF THE THYMUS ON THE STRESS-SYSTEM WORK
Kiseleva N.M.
Department of Pharmacology RSMU. Moscow. 117997, Ostrovityainova 1
The possible role of the polypeptides of the thymus in the stress-limiting system functioning has been analyzed. The
original concept of participation of the polypeptides of the thymus in the work of the stress- and stress-limiting systems
is proposed. In accordance with this concept, the thymus is considered not only as the organ of the immune system, but
also as a gland of the endocrine secretion which influences the metabolism. Antagonistic interactions of hormones of the
cortex of the adrenal glands with polypeptides of the thymus is underlined.
Keywords: stress, stress-system, stress-limiting system, thymus, glucocorticoids.
Материалы X международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва
Стр. [176]