поволжский 3`2010 онкологический вестник

ПОВОЛЖСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ
ВЕСТНИК
3’2010
Научно-практический журнал
Издание зарегистрировано
Федеральной службой по надзору в сфере
связи, информационных технологий
и массовых коммуникаций,
свидетельство о регистрации
ПИ № ФС77-37960 от 6 ноября 2009 г.
Учредители
Приволжский филиал РОНЦ
им. Н.Н. Блохина РАМН
Казанская государственная
медицинская академия
Ассоциация онкологических учреждений
Приволжского федерального округа
ГУЗ «Республиканский клинический
онкологический диспансер Министерства
здравоохранения Республики Татарстан»
Адрес редакции
420029, г. Казань, ул. Сибирский тракт, 29,
Республиканский клинический
онкологический диспансер.
Тел. (843) 525 7397, e-mail: oncovestnik@mail.ru
Перепечатка опубликованных в журнале материалов допускается только с разрешения редакции. При использовании материалов ссылка на
журнал обязательна. Присланные материалы
не рецензируются и не возвращаются. Точка
зрения авторов может не совпадать с мнением
редакции. Редакция не несет ответственности
за достоверность рекламной информации
В авторской редакции
Техническая редакция, верстка
Ю.Р. Валиахметовой
Корректор Н.А. Петрова
Переводчики Л.М. Амирова, Л.Р. Муртазина
Формат 60×841/8. Подписано в печать 29.10.10.
Усл.печ.л. 10,23. Тираж 1000 экз. Заказ 10-157
Оригиналмакет изготовлен издательством
«Медицина» ГУ «РМБИЦ». 420059 Казань,
ул. Хади Такташа, 125.
Отпечатано отделом оперативной
полиграфии ГУ «РМБИЦ». 420059 Казань,
ул. Хади Такташа, 125
Редакционная коллегия
Главный редактор
докт. мед. наук, проф. Р. Ш. Хасанов
Аглуллин И.Р., Афанасьева З.А., Ахметзянов Ф.Ш., Бурмистров М.В.
(ответственный секретарь), Гатауллин И.Г., Гилязутдинов И.А. (зам.
главного редактора), Дмитриев Е.Г., Исмагилов А.Х., Карпенко Л.Г.,
Куртасанов Р.С., Ларюков А.В., Морошек А.А., Муравьев В.Ю.,
Панов А.В., Петров С.В., Потанин В.П., Рагинов И.С., Сафина С.З.,
Сигал Е.И., Тазиев Р.М., Федоров И.В. (зам. главного редактора),
Хамидуллин Р.Г., Чернышов В.А., Шакиров К.Т.
Редакционный совет
Алиев М.Д. (Москва)
Барышников А.Ю. (Москва)
Богатырев В.Н. (Москва)
Боровская Т.Ф. (Хабаровск)
Важенин А.В. (Челябинск)
Воробьев Г.И. (Москва)
Ганцев Ш.Х. (Уфа)
Гильманов А.А. (Казань)
Давыдов М.И. (Москва)
Двойников С.Ю. (Самара)
Денисенко А.Н. (Н. Новгород)
Долгов И.Ю. (Чебоксары)
Долгушин Б.И. (Москва)
Емельянов С.И. (Москва)
Зыятдинов К.Ш. (Казань)
Имянитов Е.Н. (С.-Петербург)
Канаев С.В. (С.-Петербург)
Кирсанов В.Н. (Оренбург)
Комарова Л.Е. (Москва)
Красильников Д.М. (Казань)
Лазарев А.Ф. (Барнаул)
Личиницер М.Р. (Москва)
Магомедов И.У. (Н. Челны)
Манихас Г.М. (С.-Петербург)
Мельцаев Г.Г. (Саранск)
Нестеров А.Ф. (Пенза)
Низамов И.Г. (Казань)
Новиков Г.А. (Москва)
Орлов О.А. (Пермь)
Панченко С.В. (Ульяновск)
Поляков В.И. (Йошкар-Ола)
Порханов В.А. (Краснодар)
Примушко С.Г. (Ижевск)
Репин В.Л. (Киров)
Ручкин В.Н. (Уфа)
Семенченя В.А. (Саратов)
Семиглазов В.Ф. (С.-Петербург) Сидоренко Ю.С. (Ростов-на-Дону)
Скоропад В.В. (Обнинск)
Созинов А.С. (Казань)
Солодкий В.А. (Москва)
Старинский В.В. (Москва)
Фаррахов А.З. (Казань)
Черноусов А.Ф. (Москва)
Чиссов В.И. (Москва)
Чойнзонов Е.Ц. (Томск)
Шишкин Ю.В. (Москва)
Иностранные члены редакционного совета
Алиев Д.А. (Азербайджан)
Арзыкулов Ж.А. (Казахстан)
Залуцкий И.В. (Белоруссия)
Зикиряходжаев Д.З. (Таджикистан)
Наврузов С.Н. (Узбекистан)
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Содержание
Организация онкологической помощи
И.Р. Аглуллин, И.Р. Сафин
Р.Ш. Хасанов, В.В. Старинский, О.П. Грецова,
Г.В. Петрова, К.Т. Шакиров, И.А. Гилязутдинов,
Л.Г. Карпенко, Э.В. Нагуманов, Р.З. Трегубова
Пластика дефектов кожи и мягких тканей в
лечении злокачественных опухолей перемещенными кожно-мышечными лоскутами.................37
Информационное обеспечение управления
качеством онкологической помощи в Приволжском федеральном округе........................................ 4
Возможные осложнения лимфодиссекции
при раке легкого и пути их профилактики..............40
Клинические исследования и опыт в онкологии
М.В. Шайдоров, А.С. Фролов, А.Н. Морозов, В.Е. Ермаков
Т.Р. Измайлов, Г.А. Паньшин, П.В. Даценко
Особенности клинической картины и лечения
больных с лимфомами при ВИЧ-инфекции..............45
Опухоли головного мозга. Общие принципы
современной диагностики и лечения........................... 9
Р.Ф. Акберов, И.Х. Яминов, Е.В. Пузакин, Р.Р. Сафиуллин
А.В. Черных
М.В. Бурмистров, Е.И. Сигал, Р.М. Тазиев, И.А. Бродер, И.Ф. Раббаниев, А.А. Морошек, Э.Р. Тикаев
Анализ выживаемости больных кардиоэзофагеальным раком после хирургического
лечения.........................................................................................49
Разрешающая способность и экономическая
эффективность магнитно-резонансного томографа напряженностью магнитного поля 0,2 Тл
в диагностике опухолей головного мозга.................15
Экспериментальные исследования
А.В. Важенин, Е.Ю. Лукина, А.И. Кузнецова,
Г.В. Мокичев, З.З. Мунасипов, И.А. Важенин
Н.А. Пятаев, Г.Г. Мельцаев, П.И. Скопин, С.А. Щукин,
О.В. Минаева, Е.Ю. Коровина
Уральский центр нейтронной терапии. Результаты 10-летних работ и перспективы в лечении злокачественных опухолей головы и шеи......21
Эффективность конъюгированной с ДНК формы доксорубицина при карциноме РС-1 у крыс.......61
М.В. Cпринджук, М.В. Фридман, В.А. Ковалев
Г.В. Бондарь, Ю.В. Думанский, Н.Г. Семикоз,
И.Е. Седаков, Р.В. Ищенко, М.Л. Тараненко
Ангиогенез в щитовидной железе и злокачественная патология органа (обзор современной
литературы)................................................................................67
Возможности применения внутриартериальной полихимиотерапии и лучевой терапии
при метастатическом поражении печени.................28
О.В. Пикин, А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов,
В.А. Глушко, Д.Н. Астахов
Роль хирургии в лечении больных с метастазами рака молочной железы в легких........................32
2
Обзоры
М.В. Спринджук, В.А. Ковалев, A.A. Дмитрук, А.Л. Богуш, В.B. Ляховский, Ю.Е. Демидчик, М.В. Фридман
Рак яичников: ангиогенез как механизм злокачественного роста и возможности анализа
изображений гистопатологического препарата........73
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Contents
Organization of cancer care
R.Sh. Khasanov, V.V. Starinskiy, O.P. Gretsova, G.V. Petrova, K.T. Shakirov, I.A. Gilyazоutdinov, L.G. Karpenko,
E.V. Nagоumanov, R.Z. Tregоubova
Information support of quality management of
oncological care in the Volga federal district................. 4
Clinical investigations and experience in oncology
T.R. Izmailov, G.A. Panshin, P.V. Datsenko
Brain tumors. General principles of modern
diagnostics and treatment...................................................... 9
R.F. Akberov, I.Kh. Yaminov, E.V. Pouzakin, R.R. Safioullin
Resolution and economic efficiency of a magnetic
resonance tomograph intensity of a magnetic field
0,2 Tl in diagnostics of tumours of a brain....................15
A.V. Vazhenin,. E.Ju. Lukina, A.I. Kouznetsova, G.V. Mokichev, Z.Z. Mounasipov, I.A. Vazhenin
The Urals centre of neutron therapy. The findings
of the 10-years investigations and new prospects
in management of malignant tumours of the head
and neck.........................................................................................21
G.V. Bondar, Yu.V. Doumanskiy, N.G. Semikoz,
I.E. Sedakov, R.V. Ishсhenko, M.L. Taranenko
The possibilities of intra-arterial polychemotherapy and radiation therapy use in metastatic liver
injury...............................................................................................28
O.V. Pikin, A.Kh. Trakhtenberg, K.I. Kolbanov,
V.A. Gloushko, D.N. Astakhov
Surgery significance in treatment of patients with
breast cancer metastases in lungs....................................32
I.R. Aglоullin, I.R. Safin
Musculocutaneous plasty of defects of skin and
soft tissues in treatment of malignant tumours.........37
А.V. Сhernyh
Possible lymph dissection complications in lung
carcinoma and ways of their prophylaxis......................40
M.V. Shaidorov, A.S. Frolov, A.N. Morozov, V.E. Ermakov
Clinical findings and treatment features in patients
with lymphomas against the background of HIVinfection.........................................................................................45
M.V. Bourmistrov, E.I. Sigal, R.M.Taziev, I.A. Broder,
I.F. Rabbaniev, A.A. Moroshek, E.R. Tickaev
Analysis of survival of patients with CardioEsophageal Cancer after Surgical Treatment................49
Experimental investigations
N.A. Pyataev, G.G. Meltsаev, P.I. Skopin, S.A. Shchоukin,
O.V. Minaeva, E.J. Korovina
Efficiency of the conjugate doxorubicin-DNA in
carcinome РС-1 in rats............................................................61
M.V. Sprindzhouk, M.V. Fridman, V.A. Kovalev
Angiogenesis in thyroid gland and malignant
pathology of the organ (review of modern
literature).......................................................................................67
Reviews
M.V. Sprindzhouk, V.A. Kovalev, A.A. Dmitrouk, A.L. Bogoush, V.V. Liakhovski, Y.E. Demidchik, M.V. Fridman
Ovarian cancer: angiogenesis as the mechanism
of malignant growth and the opportunities of
the hystopathology preparation image analysis............. 73
3
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616-006-082
Информационное обеспечение управления
качеством онкологической помощи
в Приволжском федеральном округе
Р.Ш. Хасанов1, В.В. Старинский2, О.П. Грецова2, Г.В. Петрова2, К.Т. Шакиров3,
И.А. Гилязутдинов4, Л.Г. Карпенко3, Э.В. Нагуманов1, Р.З. Трегубова3
Information support of quality management
of oncological care in the Volga federal district
R.Sh. Khasanov, V.V. Starinskiy, O.P. Gretsova, G.V. Petrova, K.T. Shakirov,
I.A. Gilyazоutdinov, L.G. Karpenko, E.V. Nagоumanov, R.Z. Tregоubova
Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Казань
ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росмедтехнологии,
Москва
3
ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань
4
ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Росздрава»
1
2
Реферат. Определено понятие «качество медицинской помощи населению», представлены данные об онкологической
заболеваемости населения Приволжского федерального округа, о необходимости разработки информационных систем,
дающих возможность получения данных, определяющих качество онкологической службы.
Ключевые слова: онкологическая заболеваемость, качество медицинской помощи.
Abstract. The concept «quality of medical care to population» was determined, data of oncological morbidity of the population
in the Volga federal district, necessity of developing the information systems giving the possibility to get data determining the
quality of the oncological care were given.
Key words: oncological morbidity, the quality of oncological care.
Удовлетворение потребности граждан в сохранении и укреплении здоровья является одним из
приоритетов государственной политики в области
охраны здоровья населения в нашей стране. Одним
из основных требований к организации медицинской
помощи является обеспечение ее качества.
Как отмечено в Приказе МЗ РФ и ФФОМС, «Качество медицинской помощи — обеспечение прав
пациентов на получение медицинской помощи
надлежащего качества на основе оптимального использования кадровых и материально-технических
ресурсов здравоохранения и применения совершенных медицинских технологий» [1].
Всемирная организация здравоохранения обращает внимание на необходимость учета для анализа
управления качеством 4 следующих компонента
качества: выполнение медицинских технологий,
оптимальности использования имеющихся ресурсов, риска и удовлетворенности пациента от его
4
взаимодействия с медицинской подсистемой (врачом,
больницей и т.д.).
Систематизация и организация управления соответствующими процессами является важным шагом в
создании системы управления обеспечением качества
медицинской помощи.
Удовлетворение потребности населения в высококачественной медицинской помощи, информационном обеспечении различных уровней управления по
вопросам деятельности лечебно-профилактических
учреждений требует создания действенных механизмов оценки качества и эффективности медицинской
помощи, внедрения их в практику здравоохранения.
Европейское бюро ВОЗ в рамках региональной
стратегии по достижению здоровья для всех провозгласило, что все государства — члены организации должны создать эффективные механизмы,
обеспечивающие качество обслуживания пациентов
в рамках системы здравоохранения этих стран. СозОрганизация онкологической помощи
Поволжский
онкологический
вестник
дание таких механизмов, по мнению ВОЗ, во многом
диктуется и тем, что увеличение капиталовложений
на развитие здравоохранения, благодаря которым
происходит насыщение больничными койками, врачами, медикаментами и т.д., тем не менее не всегда
приводит к соответствующему увеличению показателей состояния здоровья населения и повышению
его удовлетворенности оказываемой медицинской
помощи.
Проблема оценки качества медицинской помощи в настоящее время приобрела характер не только одной из труднейших, но и важнейшей задачи,
непосредственно связанной с политикой и стратегией здравоохранения. Она возникает и все более
нарастает по мере интенсификации, она — продукт интенсивного пути здравоохранения. Сегодня
качество медицинской помощи рассматривается
с разных позиций: эффективности, адекватности,
экономичности, морально-этических норм. Когда
говорят о целях здравоохранения, то называется
основная цель — повышение уровня здоровья
населения и удовлетворение его потребности в
квалифицированной качественной медицинской
помощи.
Качество медицинской помощи обусловлено как
развитием первичной медицинской сети, так и высокотехнологичными видами медицинской помощи.
Оба эти компонента требуют обеспеченности квалифицированными медицинскими кадрами, эффективным менеджментом медицинских организаций,
обеспечивающих экономическую эффективность и
медицинскую результативность используемых ресурсов здравоохранения.
Качественная медицинская помощь должна отвечать следующим параметрам:
zzсвоевременность;
zzсоответствие медицинской помощи, оказываемой специалистом или лечебным учреждением, потребностям пациента;
zzиспользование современных достижений медицинской науки и практики с получением клинической
эффективности;
zzэффективное использование ресурсов;
zzбезопасность;
zzполучение помощи вне зависимости от места
жительства и доходов;
zzактивное участие пациента.
Национальный проект «Здоровье» своей главной
задачей ставит повышение качества и доступности
медицинской помощи.
3’2010
Параметры качественного функционирования
отдельных специализированных медицинских
служб, в том числе и онкологической, можно подразделить на следующие показатели:
–– обязательные (базовые);
–– прямые (основные);
–– косвенные (вспомогательные).
Обязательные (базовые) показатели — это условия, без которых невозможно обеспечить качественное достижение прямых и косвенных показателей.
К ним относятся:
рациональная структура онкологической служzz
бы с соответствующей коечной мощностью и их профильностью;
zzналичие лицензирования (и аккредитации)
учреждений, входящих в онкологическую службу;
zzналичие современного технического оснащения
с учетом табеля (стандарта) оснащения онкоучреждений;
zzналичие стандартов качества по всем сферам
деятельности учреждения (диагностического, лечебного процесса и др.);
zzповышение квалификации специалистов с сертификацией по специальности;
zzстепень доступности для пациента медицинской
помощи в учреждении;
zzстепень удовлетворенности пациента медицинской помощью в учреждении.
Прямые (основные) показатели свидетельствуют
непосредственно о состоянии специализированной
помощи. К ним можно отнести:
zz
удельный вес морфологического подтверждения
диагноза;
zzудельный вес заболеваний (стадируемых) с
неустановленной стадией;
zzудельный вес больных, закончивших специальное лечение с использованием различных методов,
в том числе:
–– только хирургического;
–– только лучевого;
–– только лекарственного;
–– комбинированного и комплексного;
–– только химиолучевого;
zzудельный вес больных со злокачественными
новообразованиями, отказавшихся от лечения, от
числа больных с впервые в жизни установленным
диагнозом злокачественного новообразования, из
них с I—II стадией заболевания;
zzудельный вес больных со злокачественными
новообразованиями, имевших противопоказания к
Хасанов Р.Ш. и соавт. Информационное обеспечения управления качеством онкологической помощи в Приволжском...
5
Поволжский
онкологический
вестник
лечению, от числа больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования, из них с I—II стадией заболевания;
zzсмертность больных со злокачественными новообразованиями по локализациям;
zzчисло первичных выходов на инвалидность;
zzдлительность установления диагноза рака;
zzсвоевременность начала специального лечения,
включая все этапы комбинированного, комплексного
и химиолучевого лечения;
zzчастота непосредственных осложнений специального лечения;
zzчастота рецидивов болезни, а также генерализации процесса в течение текущего года (по стадиям
заболевания).
Косвенные (вспомогательные) показатели свидетельствуют о результатах взаимодействия онкослужбы
с другими лечебными учреждениями территории, о
ее организационно-методических усилиях и координации действий:
zzзаболеваемость злокачественными новообразованиями населения территории;
zzсравнительная динамика заболеваемости и
смертности от злокачественных новообразований;
zzобщий уровень выявляемости злокачественных
новообразований в сравнении с другой территорией;
zzдоля больных со злокачественными новообразованиями, выявленных активно (при профосмотрах);
zzдоля перехода предраковых заболеваний в рак
из числа состоявших на диспансерном учете;
zzудельный вес запущенных форм рака среди
хронических больных, состоявших на диспансерном
учете, а также других контингентов, подлежащих диспансеризации;
zzудельный вес больных с впервые установленным
диагнозом, I—II стадии заболевания;
zzудельный вес больных с впервые установленным
диагнозом запущенных форм рака (IV стадия, III и IV
стадии для визуальных локализаций);
zzлетальность на первом году с момента установления диагноза злокачественного новообразования;
zzпричины запущенности злокачественных новообразований (III—IV стадии визуальных локализаций
и IV стадия для висцеральных локализаций);
zzдоля больных со злокачественными новообразованиями, нуждавшихся в паллиативной помощи;
zzпроцент целевого использования коечного
фонда онкологического учреждения;
6
3’2010
zzудельный вес больных со злокачественными
новообразованиями, получивших помощь в неонкологических учреждениях;
zzчисло врачебных ошибок.
Согласно приказу Федеральной службы по надзору
в сфере здравоохранения и социального развития
от 21 июля 2005 г. № 1593 Пр/05 [2], в Приволжском
федеральном округе Российской Федерации разрабатывается окружная отраслевая программа «Разработка
модели системы управления качеством онкологической помощи населению Приволжского федерального
округа Российской Федерации». Для ее разработки
сформирована рабочая группа, утвержденная Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения
и социального развития. В состав рабочей группы
включены (по согласованию) ведущие ученые и специалисты — онкологи и организаторы здравоохранения из МНИОИ им. П.А.Герцена, РОНЦ им. Н.Н.Блохина
РАМН, НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, руководители
территориальных онкологических учреждений Приволжского федерального округа, входящих в Ассоциацию онкологических учреждений ПФО.
В Приволжском федеральном округе Российской
Федерации (в округ входят 14 республик и областей
России с общей численностью населения около
30,2 млн человек) злокачественные новообразования
являются проблемой, непосредственно затрагивающей около 1,8% населения: на учете с тем или иным
видом злокачественного новообразования состоит
554 873 человека, или каждый 54-й житель ПФО
(табл. 1). Кроме того, вокруг каждого пациента со
злокачественным новообразованием задействованы
по 3—4 человека из его ближайшего окружения (родственники, близкие и т.д.). Следовательно, не менее
4,6% жителей округа (до 1,3 млн человек) ежедневно
не могут жить полноценной жизнью.
Абсолютное количество впервые выявляемых
больных составляет в ПФО около 100 тыс. случаев
ежегодно, или, по данным 2008 г., 102 347 случаев,
т.е. 338,9 на 100 тыс. населения, в РФ — 345,7 [3]. В
среднем в течение каждых суток злокачественное
новообразование регистрируется у 300 жителей ПФО.
Смертность от злокачественных новообразований
составила 186,9 случая на 100 тыс. населения (по
РФ — 201,9). Ежегодно злокачественные новообразования становятся причиной смерти около 56 тыс.
жителей ПФО.
Потери населения, вызываемые смертностью
от злокачественных новообразований в ПФО, выражаются в 1 млн 654 тыс. человеко-лет жизни, что
Организация онкологической помощи
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Таблица 1. Некоторые характеристики территорий, входящих в ПФО (данные 2008 г.)
Территория
ПФО
Нижегородская область
Кировская область
Самарская область
Оренбургская область
Пензенская область
Пермская область
Саратовская область
Ульяновская область
Республика Башкортостан
Республика Марий Эл
Республика Мордовия
Республика Татарстан
Республика Удмуртия
Республика Чувашия
Заболеваемость
на 100 тыс. населения
338,90
393,28
339,53
406,07
358,77
394,31
318,02
367,10
353,86
277,73
251,83
394,40
307,46
296,68
257,31
соответствует условно недопроизведенному доходу
на сумму около 16 млрд руб. ежегодно.
Существенную долю в формировании потерь
общества в связи с заболеваемостью злокачественными новообразованиями вносит и инвалидизация
(первичный выход на инвалидность), составляющая
11,2% в структуре причин первичной инвалидизации
населения (2-я ранговая позиция; уступает лишь
болезням системы кровообращения). По данным
Госкомстата РФ, в Российской Федерации каждый
3-й впервые выявленный случай злокачественного новообразования заканчивается для пациента
стойкой утратой трудоспособности. Это определяет
необходимость дальнейшего улучшения качества
медицинской помощи при злокачественных новообразованиях.
Функционирование здравоохранения Российской
Федерации в условиях ограниченности бюджета
определяет стратегическую линию развития и совершенствования онкологической помощи населению, направленную на рациональное использование
всех существующих ресурсов (организационного,
кадрового и материально-технического порядка) в
целях снижения социально-экономического ущерба,
связанного с заболеваемостью населения злокачественными новообразованиями, что, в свою очередь,
вызывает необходимость широкого внедрения новых
форм управления отраслью. Одной из них является
создание системы управления качеством онкологической помощи. Система управления качеством онкологической помощи, являясь структурным элементом
системы управления здравоохранением, включает
Смертность
на 100 тыс. населения
186,90
223,27
198,48
196,56
202,24
209,19
194,45
185,90
212,75
151,39
164,75
193,14
176,25
161,50
147,39
Контингент больных
на 100 тыс. населения
1831,6
2316,0
1653,7
2019,0
2010,9
1995,7
1760,8
2140,8
1714,6
1647,6
1210,7
1811,9
1565,0
1630,2
1423,3
специфические организационно-технические мероприятия и алгоритмы по обеспечению и улучшению
качества.
Для достижения требуемого уровня качества онкологической помощи необходимо реализовать координированный комплекс мероприятий по оптимизации
использования ресурсов, внедрению современных
технологий, мониторированию получаемых результатов с последующей корректировкой.
Управление качеством онкологической помощи имеет 3 составляющие: управление структурой
(материально-технические ресурсы, кадры), процессом (технологии) и результатом.
Для рационального управления качеством медицинской помощи онкологическим больным необходимо разработать соответствующие технологии, обеспечив их показателями оценки результата. Важнейшими
ресурсами для достижения запланированного уровня
качества медицинской помощи являются информационные ресурсы.
В комплексном плане обеспечения повышения
качества и уровня жизни населения Федеральным
агентством Росздрава предусмотрена широкая информатизация здравоохранения с использованием
современных информационных ресурсов и технологий.
Для повышения эффективности процесса управления качеством необходимо определить приоритетные
направления развития службы, выработать наиболее
достоверные и объективные критерии оценки.
Основой информационного обеспечения онкологической службы на уровне субъектов Российской
Хасанов Р.Ш. и соавт. Информационное обеспечения управления качеством онкологической помощи в Приволжском...
7
Поволжский
онкологический
вестник
Федерации являются в настоящее время территориальные популяционные раковые регистры (ПРР).
Информационно-аналитические программные
комплексы ПРР обеспечивают возможность получения большей части параметров, определяющих
качество онкослужбы.
Первичный учет и сбор информации о лечении
пациентов со злокачественными новообразованиями
осуществляется в онкологических диспансерах на
основании приказов МЗ РФ:
1) от 23.12.1996 г. № 420 «О создании Государственного ракового регистра»;
2) от 19.04.1999 г. № 135 «О совершенствовании
системы Государственного ракового регистра».
В ПФО пользователи электронных систем раковых регистров используют программные продукты,
которые можно разделить на три достаточно равные
группы (ориентировочно по 33%): разработка НИИ
им. Н.Н. Петрова (В.М. Мерабишвили, Т.Л. Цветкова и др.), разработка МНИОИ им. П.А. Герцена
(В.В. Старинский, О.П. Грецова, Ю.И. Простов и др.)
и программные продукты на основе собственных
разработок (приказ МЗ РФ № 135 ориентирован
на программный продукт МНИОИ им. П.А. Герцена,
но в принципе допускается использование иных
программных средств, при условии соответствия
информации «на выходе» утвержденным данным
приказом формам).
Долгосрочной перспективной задачей является
формирование Национального ракового регистра
Российской Федерации. В качестве первого шага к
решению такой масштабной задачи целесообразно
предложить создание ПРР в федеральных округах
РФ.
8
3’2010
При этом интеграция информационных баз данных региональных персонифицированных раковых
регистров областей и республик ПФО РФ позволит
организовать мониторинг качественных показателей
онкологической помощи всему населению ПФО и в
то же время явится одним из этапов формирования
национального ПРР России. Формирование единого
информационного пространства онкологической
службы Приволжского федерального округа РФ на
основе компьютерных технологий в виде Окружного
популяционного ракового регистра значительно увеличит возможности для анализа широкого спектра
информации, характеризующей качество онкологической помощи населению. Реализация проекта позволит заинтересованным структурам своевременно
принимать обоснованные и адекватные медицинские,
организационные и фармакоэкономические решения и
будет способствовать повышению качества онкологической помощи жителям ПФО. Важным фактором при
этом является то, что большая численность населения
округа способствует значительному повышению статистической достоверности получаемой информации,
а следовательно, и репрезентативности получаемых
результатов.
Литература
1. Приказ МЗ РФ и Федерального фонда ОМС от 24.10.1991 г.
№ 363/77 «О совершенствовании контроля качества медицинской помощи населению Российской Федерации».
2. Приказ Росздравнадзора от 21 июля 2005 г. № 1593Пр/05 «О разработке модели системы управления
качеством онкологической помощи населению РФ».
3. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2008 году/ В.И. Чиссов, В.В. Старинский,
Г.В. Петрова. —М.: Антиф, 2009. — 180 с.
Организация онкологической помощи
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616.831-006-07-08
Опухоли головного мозга. Общие принципы
современной диагностики и лечения
Т.Р. Измайлов, Г.А. Паньшин, П.В. Даценко
Brain tumors. General principles of modern
diagnostics and treatment
T.R. Izmailov, G.A. Panshin, P.V. Datsenko
ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Федерального агентства
по высокотехнологичной медицинской помощи», Москва
Реферат. В статье приводится классификация опухолей головного мозга, представлены виды роста опухоли — экспансивный и инфильтрирующий. Представлены клинические симптомы при различных видах роста опухоли и гистологической
структуры. Приводятся причины интракраниальной гипертензии при опухолях головного мозга. Освещены возможности
диагностических методов исследования — неврологическое исследование; нейроофтальмологическое исследование;
отоневрологическое исследование; рентгеновская компьютерная томография (РКТ), магнитно-резонансная томография
(МРТ), ПЭТ-диагностика, иммуногистохимические методы. Представлены методы лечения — хирургическое, лучевое,
химиотерапевтическое. Представлен собственный опыт лечения 110 больных с опухолями головного мозга — медиана
общей выживаемости при комбинированном лечении составила 10,5 мес, при комплексном (с включением темодала) —
13,4 мес.
Ключевые слова: опухоли головного мозга, классификация, методы диагностики, лечение.
Abstract. In the article the classification of brain tumors, types of growth (expansive and infiltrative) and clinical symptoms
depending on type of growth are presented. Reasons of intracranial hypertension are revised. Capacities of diagnostic methods
(neurological examination, neuro-ophthalmological examination, otoneurological examination, computer tomography (CT),
magnetic resonance tomography (MRT), positron emission tomography (PET), immunohistochemistry) are covered. Surgical,
radiation, chemotherapeutic treatment modes are presented. Own results of diagnostic and treatment of 110 patients with brain
tumors are presented: median survival after combined treatment — 10,5 months, after multimodality treatment (with Temodal
included) — 13,4 months.
Key words: brain tumors, classification, diagnostic methods, treatment.
Опухоли головного мозга могут быть первичными (развивающимися из клеток мозга) и метастатическими (образующимися вследствие попадания в мозг опухолей других систем и органов).
Они располагаются в различных частях мозга, во
многом расположение опухоли обусловливает ее
проявления.
Внешний вид опухоли разнообразен: может
иметь форму узла, шляпки гриба, цветной капусты.
Поверхность может быть гладкой, шероховатой,
бугристой, сосочковой. Опухоль располагается
как в толще органа, так и на его поверхности или
слизистой (полип), иногда бывает связана с ним
ножкой.
В зависимости от степени дифференцировки различают следующие виды роста опухоли: экспансивный, инфильтрирующий (инвазивный).
При экспансивном росте опухоль растет «сама
из себя», отодвигая окружающие ткани. Паренхиматозные элементы окружающей опухоль ткани атрофируются, развивается коллапс стромы, и опухоль
окружается как бы капсулой. Экспансивный рост опухоли медленный, он характерен для зрелых, доброкачественных опухолей. Однако и злокачественные
опухоли могут расти экспансивно.
Инфильтрирующий (инвазивный) рост характеризуется тем, что клетки опухоли врастают за ее
пределами в окружающие ткани и разрушают их.
Инвазия обычно происходит в направлении наименьшего сопротивления по межтканевым щелям, по
ходу нервных волокон, кровеносных и лимфатических
сосудов. Комплексы клеток опухоли разрушают их,
проникают в ток крови и лимфы, врастают в рыхлую
соединительную ткань.
Измайлов Т.Р. , Паньшин Г.А. , Даценко П.В. Опухоли головного мозга. Общие принципы современной диагностики и лечения
9
Поволжский
онкологический
вестник
Симптомы опухолей мозга обычно нарастают постепенно. Проявлениями опухолей мозга являются
прогрессирующие неврологические нарушения, зависящие от локализации поражения, скорости его
роста и отека окружающих тканей. Неврологические
признаки и симптомы, вызванные опухолью, связаны
с двумя основными механизмами:
1) эффект массы (или опухоли и окружающего
отека), вызывающий повышение внутричерепного или
интраспинального давления, поскольку опухолевая
масса растет в ограниченном объеме;
2) влияние инфильтрации нормальных окружающих тканей опухолью, вызывающей или разрушение,
или раздражение нервной ткани.
Для большинства опухолей характерно повышение внутричерепного давления. Оно сопровождается
тошнотой и рвотой, чаще возникающей ночью или
ранним утром. Неврологическая симптоматика связана с изменением в центральной нервной системе.
Внезапно появляется гемипарез, нарушается зрение,
походка. Есть такие зоны мозга, опухоли которых
проявляются неадекватным странным поведением.
Опухоль может проявляться припадками судорог
(эпилепсией).
Увеличение внутричерепного давления часто
наблюдается при большинстве опухолей мозга,
обычно оно проявляется тошнотой, рвотой и заторможенностью. Общие или местные судороги
наблюдаются примерно у 25%. Изменения, гемипарезы, дефициты со стороны черепно-мозговых
нервов и потеря чувствительности наблюдаются в
10—50% случаев.
Морфогенез опухолей, или механизм их развития
в морфологическом освещении, можно разделить на
стадию предопухолевых изменений и стадию формирования и роста опухоли. Выявление таких изменений
имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение.
Среди предопухолевых морфологи выделяют так
называемые фоновые изменения, проявляющиеся
дистрофией и атрофией, гиперплазией и метаплазией. Эти изменения, ведущие к структурной перестройке органов и тканей, становятся основой для
возникновения очагов гиперплазии и дисплазии,
которые и рассматриваются как собственно предопухолевые.
На основании экспериментальных данных
можно предположить следующую схему развития
опухоли:
1) нарушение регенераторного процесса;
10
3’2010
2) предопухолевые изменения, характеризующиеся гиперплазией и дисплазией;
3) возникающая стадийно малигнизация пролиферирующих клеток;
4) возникновение опухолевого зачатка;
5) прогрессия опухоли.
Течение опухолей центральной нервной системы
(ЦНС) относительно однотипно, потому что даже
злокачественные опухоли редко распространяются за
пределы ЦНС и не диссеминируют по лимфатическим
путям. Низкодифференцированные астроцитомы,
медуллобластома и дисгерминома относятся к тем
немногим опухолям, которые часто метастазируют с
поражением костей и легких.
Классификация опухолей ЦНС (ВОЗ, 2003 г.)
I. Опухоли нейроэктодермальной ткани.
А. Астроцитомы:
zzпилоцитарная астроцитома;
zzсубэпиндимальная гигантоклеточная астроцитома;
zzастробластома;
zzанапластическая злокачественная астроцитома.
Б. Олигодендроглиальные опухоли:
zzолигодендроглиома;
zzанапластическая злокачественная олигоастроглиома.
В. Опухоли эпендимы и хориоидального сплетения:
zzэпендимома с вариантами;
zzанапластическая злокачественная эпендимома;
zzпапиллома хориодного сплетения;
zzзлокачественная папиллома хориодного сплетения.
Г. Опухоли клеток шишковидной железы:
zzпинеоцитома;
zzпинеобластома.
Д. Нейрональные опухоли:
zzганглиоцитома;
zzганглиоглиома;
zzганглионейробластома;
zzзлокачественная ганглиобластома;
zzнейробластома.
Е. Малодифференцированные и эмбриональные
опухоли:
zz
глиобластома;
zzмедуллобластома;
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
zzмедуллоэпителиома;
zzполярно-клеточная
(веретеноклеточная) спон-
гиобластома;
zzглиоматоз мозга.
II. Опухоли, исходящие их оболочек нерва.
III. Опухоли из мозговых оболочек и родственных тканей:
А. Менингиомы.
Б. Менингиальные саркомы.
В. Ксантоматозные опухоли.
Г. Первичные меланотичные опухоли.
Д. Другие опухоли.
IV. Злокачественные первичные лимфомы.
V. Сосудистые опухоли.
VI. Зародышевые опухоли.
VII. Другие дизонтогенетические опухоли.
VIII. Сосудистые пороки развития.
IX. Опухоли передней доли гипофиза.
X. Прорастание опухолей из близлежащих
тканей.
XI. Метастазы.
XII. Неклассифицируемые опухоли.
Отдельные типы внутричерепных опухолей
Астроцитомы обычно классифицируют как опухоли «высокой или низкой степени злокачественности»
в зависимости от их гистологической структуры.
Астроцитомы низкой степени злокачественности,
иногда упоминаемые как «доброкачественные», растут медленнее, чем астроцитомы высокой степени
злокачественности, которые известны как «злокачественные» астроцитомы.
Глиобластомы. По современным воззрениям
глиобластома является наиболее злокачественным
вариантом астроцитомы и представлена гистологическими вариантами: мультиформная, гигантоклеточная
и др. Локализуется обычно в глубине больших полушарий мозга, часто на стыке двух долей. Возникает в
белом веществе, достигает иногда коры. Распространяясь по проводящим путям из одного полушария в
другое, новообразование нередко представляется
в виде двустороннего поражения мозолистого тела
(подобие бабочки).
В некоторых случаях глиобластома, достигая поверхности мозга и распространяясь вдоль извилин,
бывает хорошо отграниченной, между тем как в
глубине граница между опухолью и тканью мозга
не отчетлива. Макроскопически опухоль распознается благодаря наличию некрозов и кровоизлияний.
Этим опухолям свойственно обилие тонкостенных
кровеносных сосудов с выраженной пролиферацией
эндотелия и большое количество кровоизлияний
и некрозов, придающих им на разрезе пестрый,
пятнистый вид. В силу этих морфологических особенностей и токсического влияния распада тканей
опухоли, клиническое течение глиобластом нередко
отличается от обычного при опухолях и напоминает
сосудистые или воспалительные заболевания головного мозга.
Опухоли в области «шишковидной» железы
и в супраселлярной зоне составляют 3—5% от всех
опухолей ЦНС. Пик заболеваемости приходится на
первые двадцать лет жизни. Герминомы (также называемые пинеаломами, дисгерминомами или атипичными тератомами) являются наиболее частой разновидностью, встречаясь более чем в 50% случаев.
Глиомы составляют 25% опухолей этой зоны, опухоли
из паренхимы шишковидной железы встречаются в
15% случаев. Прогноз зависит от гистологической
формы, размера опухоли и ее распространенности.
Показатель пятилетней выживаемости после лучевой
терапии колеблется от 50 до 80%. Имеются четкие
показания к лучевой терапии при большинстве
опухолей этой зоны.
Менингиома. Опухоль, возникающая из клеточных элементов мозговых оболочек. Наибольшее
количество менингиом имеет отношение к твердой
мозговой оболочке, особенно в зонах наибольшего
количества ворсинчатых разрастаний паутинной
оболочки. Некоторые менингиомы образуются из
сосудистой оболочки в зоне сосудистых сплетений,
другие — в паренхиме мозга, вероятно из периваскулярных мезенхимальных клеток.
Переходная (смешанная) менингиома — опухоль, представленная сочетанием клеток синцитиального и фибропластического вида с выраженной
склонностью к образованию концентрических структур, часто вокруг центрально расположенного сосуда
капиллярного типа.
Псаммоматозная менингиома — опухоль с преобладанием псаммомных телец и небольшим количеством мелких гнезд из менингиальных элементов
между указанными обызвествленными очагами. Данный вариант наиболее часто возникает в оболочках
спинного мозга.
Первичные внутричерепные лимфомы составляют менее 1% всех внутричерепных опухолей. Они
обычно возникают в супратенториальной области,
хотя могут наблюдаться и в мозжечке, и в стволе
Измайлов Т.Р. , Паньшин Г.А. , Даценко П.В. Опухоли головного мозга. Общие принципы современной диагностики и лечения
11
Поволжский
онкологический
вестник
мозга. В последние годы отмечается учащение этой
патологии, особенно у больных с синдромом приобретенного иммунного дефицита. В 5—40% случаев
опухоль многоочаговая.
Часто опухоли мультицентричны или диффузны,
инфильтрируют нервную ткань с образованием
периваскулярных муфтообразных скоплений опухолевых клеток. В некоторых случаях отмечается
особая склонность к субэпендимальному белому
веществу, обнаруживаются разнообразные клетки
лимфоретикулярной системы, включая многоядерные гигантские клетки.
Особенно чувствительным к лучевому лечению
является вариант лимфомы — эпидуральная лимфосаркома спинного мозга, характеризующаяся
относительно благоприятным прогнозом. Гистологически злокачественные лимфомы относят к опухолям
III—IV степени злокачественности. Описаны случаи
гистиоцитоза-Х с локализацией процесса в паренхиме
головного мозга, особенно в гипоталамусе.
Опухоли гипофиза являются одними из часто
встречающихся внутричерепных новообразований.
Большинство из них развиваются из аденогипофиза
и классифицируются как хромофобные аденомы
(85% всех случаев), ацидофильные и базофильные
аденомы. С аденомами гипофиза связаны некоторые
эндокринные нарушения, такие как импотенция,
аменорея, галакторея при секретирующих опухолях
у женщин, гигантизм или акромегалия при гиперсекреции гормона роста, болезнь Иценко—Кушинга при
гиперсекреции АКТГ.
Методы диагностики
К наиболее распространенным способам диагностики злокачественных образований относятся
неинвазивные методы: неврологическое исследование; нейроофтальмологическое исследование; отоневрологическое исследование; рентгеновская компьютерная томография (РКТ), магнитно-резонансная
томография (МРТ).
Опухоли головного мозга дают на компьютерной томограмме участки повышенной (белые) и
пониженной (черные) плотности. РКТ опухолей
глиального ряда отличаются разнообразием в различных участках одной и той же опухоли — участки
повышенной и пониженной плотности часто перемежаются.
Области повышенной плотности обычно располагаются клочками — это участки фокальных кровоиз12
3’2010
лияний, в то время как участки некроза в опухоли
дают пятна пониженной плотности. Более точный
метод — РКТ с внутривенным контрастированием.
РКТ с применением контраста определяет новообразования в мозговой ткани более 0,5 см в диаметре и
является методом выбора при планировании лучевой
терапии.
Магнитно-резонансная томография — наиболее
чувствительный метод выявления опухоли мозга.
МРТ может выявить опухоли ствола головного мозга
и опухоли спинного мозга, которые плохо определяются при помощи РКТ-сканирования.
Ангиография выявляет патологическое расширение сосудов с вновь сформированными дренирующими венами, что характерно для некоторых
опухолей.
Эхоэнцефалография (ультразвук) позволяет получить в основном косвенные данные о наличии процесса, его локализации, объеме процесса, динамики
процесса.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Злокачественные внутримозговые глиомы интенсивно
накапливают введенный препарат, однако в проекции
новообразования он распределен неравномерно,
контуры новообразования на томограмме нечеткие,
что объясняется инфильтрирующим ростом опухоли,
развитием в ней некрозов и кистозных полостей.
Электроэнцефалография (ЭЭГ) не является нозологически специфичным методом исследования. В
основном достоверно определяются злокачественные
глиомы и метастазы рака, дающие наиболее выраженные изменения на ЭЭГ, а также косвенный признак
опухоли — эпилептический очаг.
Рентгеноконтрастные методы. Ангиография
позволяет установить наличие так называемых артериовенозных клубков, особенно часто встречающихся
в глиомах вблизи венозных стоков.
Иммуногистохимическая диагностика. Достоверно наличие специфического α-глобулина мозга, легко
проникающего через нарушенный ГЭБ (тонкие и ломкие сосуды клубков) глиальной опухоли и появляющегося в крови. Характерен повышенный сывороточный
уровень специфического α-глобулина мозга (более
10 нг/мл) только для глиальной опухоли. Сочетание
повышенного уровня Са-ГМ с пониженным уровнем
аутоантител к нему в сыворотке крови является признаком злокачественных глиальных опухолей.
Пункционная биопсия проводится непосредственно перед операцией для окончательного уточнения
диагноза.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
Эпидемиология
Число больных с впервые установленным диагнозом злокачественной опухоли головного мозга (ОГМ)
и других отделов нервной системы в России в 2003 г.
составило 12577, в 1994 г. — 4263.
ОГМ занимают 3-е место в структуре онкологической смертности у мужчин и 4-е — у женщин в
возрасте от 15 до 35 лет. ОГМ находятся на 3-м месте
по темпам роста заболеваемости среди всех онкологических новообразований.
Лечение
Бесспорное значение имеет хирургическое вмешательство, направленное на наиболее полное удаление
новообразования (хирургическая биопсия дает возможность точной диагностики).
Показаниями для хирургического лечения являются:
1. Установление морфологического диагноза.
2. Уменьшение неврологического дефицита.
3. Декомпрессия.
4. Уменьшение опухолевого объема.
5. Продление жизни.
Вторым этапом комплексного лечения является
дистанционная лучевая терапия (ЛТ).
Показаниями для лучевой терапии являются:
–– злокачественная опухоль;
–– неполностью удаленные ОГМ;
–– «симптоматический очаг»;
–– глубинное расположение;
–– рецидивы ОГМ;
–– метастатическое поражение;
–– наличие неврологической симптоматики до
операции.
При назначении лучевой терапии одной из задач
является усиление локального контроля. Способами
ее решения являются использование конформных
методик ЛТ, а также комбинация с ХТ. Конформная
лучевая терапия позволяет снизить на 20% объем
облучаемой нормальной ткани головного мозга по
сравнению с конвенционным 2-мерным планированием.
Послеоперационная ЛТ у больных с глиомами
достоверно увеличивает медиану безрецидивной
выживаемости с 3,4 до 5,3 лет (р=0,0001). Лучевая
терапия при наличии факторов высокого риска
(критерии EORTC) проводится сразу вслед за операцией. Оптимальной считается РОД 1,8—2,0 Гр,
СОД — 50—54 Гр.
3’2010
Для опухолей высокой степени злокачественности (ВСЗ) лучевая терапия является обязательным
компонентом комплексного лечения, несмотря на
радикальность хирургического вмешательства.
Проведение лучевой терапии при опухолях ВСЗ
является обязательным компонентом комплексного
лечения.
Собственные результаты
В Российском научном центре рентгенорадиологии с 2005 по 2008 г. проведено лечение 110 пациентов с первичными опухолями головного мозга. Всем
больным было проведено хирургическое лечение,
объем которого определялся нейрохирургами, как
правило, интраоперационно. Из них 68 пациентам
с ОГМ ВСЗ проведена послеоперационная лучевая
терапия (РОД — 2 Гр, СОД — 62 Гр) и 42 больным
проведена послеоперационная лучевая терапия
(РОД — 2 Гр, СОД — 62 Гр) на фоне приема темодала (75 мг/м2). Средний возраст пациентов, которым
была проведена лучевая терапия, составил 51,2 года
(из них женщин — 41%, мужчин — 59%). Лечение
проводилось пациентам, у которых индекс Карновского составил 60—80%. Проведенное лечение обеспечило медиану до прогрессирования в среднем
4,3 мес в первой группе и 7,2 мес (р<0,05) — во
второй, при медиане общей выживаемости 10,5 и
13,4 мес соответственно.
Литература
1. De Andgelis. Tumors / De Andgelis, L.M. Brain // NEJM. —
2001. — № 344. — Р. 114—123.
2. Chang, C.H. Comparison of postoperative radiotherapy and
combined postoperative radiotherapy and chemotherapy
in the multidisciplinary management of malignant gliomas
/ C.H. Chang [et al.] // Cancer. — 1983. — Vol. 52. —
P. 997—1007.
3. Stewart, L.A. Meta-analysis / L.A. Stewart // Lancet. —
2002. — № 395. — P. 1011—1018.
4. Friedman, H.S. Methylator resistance mediated by
mismatching repair deficiency in glioblastoma multiforme
xenograft / H.S. Friedman, S.P. Johnson, Q. Dong [et al.] //
Cancer Res. — 1997. — Vol. 57. — P. 2933—2936.
5. Stevens, M.F. Antitumor activity and pharmacokinetics
in mice of 8-carbomoyl-3-metyl-imidaso(5,1-d)-1,2,3,5tetrazin-4(3H)-one(CCPG 81045: M&B 39831), a novel drug
with potential as an alternative dacarbasine / M.F. Stevens,
J.A. Hickman, S.P. Langdon [et al.] // Cancer Res. — 1987. —
Vol. 47. — P. 5846—5852.
6. Friedman, H.S. Temozolomide and treatment of malignant
glioma / H.S. Friedman, T. Kerby, H. Calvert // Clin. Cancer
Res. — 2000. — Vol. 6. — P. 2585—2597.
Измайлов Т.Р. , Паньшин Г.А. , Даценко П.В. Опухоли головного мозга. Общие принципы современной диагностики и лечения
13
Поволжский
онкологический
вестник
7. Yung, W.K.A. A phase II study of temozolomide versus
procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at
first relapse / W.K.A. Yung, R.E. Albright, J. Olson [et al.] //
Br. J. Cancer. — 2000. — Vol. 83. — P. 588—593.
8. Osoba, D. Health-related quality of life in patients
with anaplastic astrocytoma during treatment with
temozolomide / D. Osoba, M. Brada, W.K.A. Yung [et al.] //
Eur. J. Cancer. — 2000. — Vol. 36. — P. 1788—1795.
9. Wedge, S.R. In vitro evaluation temozolomide combined
with X-irradiation / S.R. Wedge, J.K. Porteous, M.G. Glaser
[et al.] // Anticancer Drug. — 1997. — Vol. 8. — P. 92—
97.
10. Hirose, Y. p-53-Effects both the duration of G2/M arrest аnd
the fate of temozolomide-treated human glioblastoma cells
14
3’2010
/ Y. Hirose, M.S. Berger, R.O. Pieper // Cancer Res. — 2001. —
Vol. 61. — P. 1957—1963.
11. Stupp, R. Promising survival for patients with newly
diagnosed glioblastoma multiforme treated with
concomitant radiation plus temozolomide followed
by adjuvant temozolomide / R. Stupp, D. Pierre-Yyes,
S.O. Klaljevic [et al.] // J. Clin. Oncology. — 2002. — Vol. 20,
№ 5. — P. 1375—1382.
12. Stupp, R. Concomitant and adjuvant temozolomide and
radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme.
Conclusive results of a randomized phase III trial by the
EORTC Brain & RT Groups and NCIC Clinical Trials Group /
R. Stupp, W.R. Mason, M.J. Van Den Bent [et al.] // J. Clin.
Oncol. — 2004. — Vol. 22, № 14S. — P. 2.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616.831-006-073.756.8-71
Разрешающая способность и экономическая
эффективность магнитно-резонансного томографа
напряженностью магнитного поля 0,2 Тл
в диагностике опухолей головного мозга
Р.Ф. Акберов, И.Х. Яминов, Е.В. Пузакин, Р.Р. Сафиуллин
Resolution and economic efficiency
of a magnetic resonance tomograph intensity
of a magnetic field 0,2 Tl in diagnostics
of tumours of a brain
R.F. Akberov, I.Kh. Yaminov, E.V. Pouzakin, R.R. Safioullin
ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Росздрава», кафедра лучевой диагностики
Медико-санитарная часть ОАО «Татнефть», Альметьевск
Реферат. На основании опыта десятилетнего использования МР-томографа 0,2 Тл обоснована высокая эффективность его
применения в диагностике опухолей головного мозга.
Ключевые слова: магнитный резонанс, опухоли головного мозга, диагностика.
Abstract. On the basis of experience of ten years' use of a magnetic resonance tomograph 0,2 Tl and comparisons of the received
results high efficiency of its application in diagnostics of tumours of a brain is proved.
Key words: a magnetic resonance, brain tumours, diagnostics.
Согласно эпидемиологическим данным частота
первичных опухолей головного мозга (ОГМ) составляет 2% от всех случаев злокачественных новообразований у взрослых, заболеваемость — 8 на 100 000 [19,
21, 22]. Частота ОГМ в Республике Татарстан составляет 5,3 на 100 000 населения [3]. В возрастной группе
до 65 лет церебральные глиомы занимают 5-е место
среди причин смертности среди злокачественных
новообразований [7—11, 13]. У детей ОГМ занимают
2-е место среди всех злокачественных новообразований, что составляет 15—25%, и являются самыми
частыми солидными опухолями. В 40% случаев они
представлены гематомами, в 25% — медуллобластомами, реже выявляются герминогенные опухоли и
краниофарингиомы. Пятилетняя выживаемость детей
с ОГМ выше, чем у взрослых, и составляет 59% в Великобритании и 72% в США [22]. В основу современной
классификации ОГМ, принятой ВОЗ в 2000 г., положен
морфологический принцип. Кроме того, выделяют
4 степени злокачественности ОГМ. Однако критерии
злокачественности разработаны не для всех типов
опухолей [19]. Средняя выживаемость при астроцитомах (АСЦ) — 7 лет, при анапластических астроцитомах
(АН АСЦ) 1—1,5 года, а при глиобластомах — от 9
до 11 мес [19]. Средняя продолжительность жизни
больных со злокачественными глиомами составляет
11,5 мес, с метастазами — 5,8 мес [4, 9]. Брахитерапия позволяет улучшить выживаемость пациентов с
неоперабельными ОГМ. Смертность при краниотомиях по поводу злокачественных глиом и метастазов
достигает 5%, а при стереотаксических вмешательствах — 1%. Позитронно-эмиссионная томография
(ПЭТ) с 11С-бутиратом натрия, 11С-метионином, 18F-ФДГ
способствует дифференциации добро- и злокачественных ОГМ и неопухолевых сосудистых образований [12, 17]. Стереотаксическое высокочастотное
облучение приводит к апоптозу опухолевых клеток,
к облитерации сосудов, питающих ОГМ [5, 26].
Клинически манифестные менингиомы составляют
13—25% от всех первичных ОГМ. В зависимости от
степени злокачественности выделяют собственно
менингиомы (I степень), атипичные менингиомы
Акберов Р.Ф. и соавт. Разрешающая способность и экономическая эффективность магнитно-резонансного томографа...
15
Поволжский
онкологический
вестник
(II степень), анапластические менингиомы (III степень)
и менингиосаркомы (IV степень).
Широкое внедрение в клиническую практику рентгеновской компьютерной томографии (РКТ), РКТ с контрастным усилением (РКТ с КУ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), МРТ с динамическим контрастным усилением (МРТ с ДКУ), магнитно-резонансной
ангиографии (МРА) значительно повысили частоту выявляемости ОГМ [1—3, 7—9, 11, 13, 15, 16, 17, 19—20].
Необходимо отметить, что данные нейровизуализации
не позволяют точно судить о морфологии опухоли,
поэтому большое значение для определения тактики
лечения и прогноза имеет стереотаксическая биопсия
под контролем УЗ-наведения, под контролем РКТ, МРТ,
ПЭТ. Однако не все лечебные учреждения имеют в своем
арсенале высокотехнологичное, дорогостоящее, нейровизуализирующее оборудование. Изучение возможностей менее дорогостоящих МР-томографов 0,2—0,4 Тл в
диагностике патологии головного мозга имеет большое
практическое и экономическое значение. В литературе
имеются лишь немногочисленные сообщения о возможностях МР-томографов с низкими и средними полями
в диагностике ОГМ [6, 10, 14, 15, 17]. МР-томографы
среднего поля остаются наиболее используемыми в
нашей стране по экономическим причинам, а их возможности в диагностике опухолей головного и спинного
мозга остаются недостаточно изученными.
Важнейшей социально-экономической задачей
современного здравоохранения является ранняя диагностика различных заболеваний. Для решения этой
проблемы особое место отводится лучевым методам
диагностики. Общемировой тенденцией лучевой диагностики является снижение лучевой нагрузки при
обследовании больных. Одним из основных путей
решения этой проблемы является использование
МР-томографов. Лимитирующим фактором в решении
этой проблемы является дороговизна оборудования
и эксплуатации высокопольных МР-томографов.
Целью нашего исследования было детально
изучить возможности низкополевого МР-томографа
с напряженностью магнитного поля 0,2 Тл в диагностике опухолей головного мозга.
За период 2000—2009 гг. было проведено следующее количество исследований головного мозга:
в 2000 г. — 864 исследования; в 2001 г. — 1186;
в 2002 г. — 1466; в 2003 г. — 1388; в 2004 г. — 1484;
в 2005 г. — 1443; в 2006 г. — 1134; в 2007 г. — 1959;
в 2008 г. — 2065; в 2009 г. — 1581.
Из числа данных исследований выявлены объемные образования головного мозга в 2000 г. в 69 (8%)
16
3’2010
случаях, в 2001 г. — 98 (8,3%), в 2002 г. — 82 (5,6%), в
2003 г. — 64 (4,6%), в 2004 г. — 77 (5,2%), в 2005 г. —
64 (4,4%), в 2006 г. — 46 (4,1%), в 2007 г. — 63 (3,2%),
в 2008 г. — 64 (3,1%), в 2009 г. — 51 (3,2%).
Выявлено объемных образований в 678 (4,7%)
случаях. Из этого числа количество мужчин составляет 359 (53,0%) человек, женщин — 319 (47,0%)
человек. Возраст пациентов — от 3 лет до 83 лет.
Средний возраст пациентов — 43 года. Средний возраст мужчин и женщин по нозологическим формам
различен. Например, менингиомы преобладают в
возрасте 40—60 лет, встречаются чаще у женщин;
метастазы — в возрасте 45—75 лет, одинаково как
у мужчин, так и у женщин; нейроэпителиальные — в
возрасте от 3 до 50 лет, чаще у мужчин.
Из нозологических форм среди выявленных во
время обследования объемных образований головного мозга встречались следующие (табл. 1):
внутримозговые:
1) нейроэпителиальные (астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, опухоли сосудистых
сплетений);
2) метастазы;
опухоли мозговых оболочек:
1) опухоли из менинготелиальных оболочек;
2) неменинготелиальные опухоли;
3) опухоли неустановленного происхождения.
Таблица 1. Нозологические формы объемных образований
головного мозга
Нозологические формы
Нейроэпителиальные
Метастазы
Опухоли мозговых оболочек
(менингиомы)
Абсолютное
число
349
156
183
%
49
23
28
Методы исследования
Всем пациентам была проведена МРТ головного
мозга. При проведении МРТ головного мозга использовалась фирменная программа томографа.
Используемые последовательности MSME и MSSE
для получения Т2- и Т1-взвешенных изображений
(ВИ) применяли у всех обследованных больных. У
пациентов с тяжелым состоянием эти методики заменяли градиентными последовательностями (GEFI,
RARE, RACE, TRAR). Исследования с получением РД-ВК
при ОГМ приводились лишь в случаях отека мозга и
кровоизлияний. Исследования головного мозга проводились в аксиальной, сагиттальной и коронарной
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
проекциях. У больных с ОГМ проведено динамическое
контрастирование с магневистом и омнисканом.
Анапластические астроцитомы (АН АСЦ) занимают промежуточное положение между доброкачественными АСЦ и глиобластомами (ГБ), чаще всего
локализовались в лобной [20] и височной долях [15].
На МРТ АН АСЦ визуализировались как образования
с гетерогенным МР-сигналом на Т1- и Т2-ВИ. В центральных отделах опухоли в 4 случаях выявлялись
очаги кистозного перерождения. Перитуморозный
отек в виде повышенного МР-сигнала характерной
формы в виде расходящихся лучей диагностирован
в 12 случаях. Для АН АСЦ характерно интенсивное
накопление контраста.
Глиобластома (ГБ) (40 случаев) — наиболее злокачественная из всех глиальных ОГМ. Характеризуется
быстрым нарастанием клинической симптоматики изза подъема внутричерепного давления и появления
симптомов вклинивания мозга. На МРТ выявляется
значительная гетерогенность опухоли: на Т1-ВИ —
образование со смешанным гипо-, изоинтенсивным
МР-сигналом и центральным некрозом; на Т2-ВИ —
гипо-, изо-, гиперинтенсивные сигналы от стромы
ГБ, некроза, кист и кровоизлияний. Обширый «massэффект». ГБ часто (32 случая) распространяется на
другое полушарие.
Для доброкачественных диффузных АСЦ на КТ
наиболее характерна зона пониженной плотности, не
имеющая четких границ с окружающим мозговым веществом. КТ с внутривенным введением ультрависта
не приводит к повышению плотности опухоли. Часто
(48 случаев) наблюдались петрефикаты в виде мелких
и более крупных очагов, что согласуется с данными
M. Castillo, J.H. Scattiff, T.W. Boulchiu (1992). При озлокачествлении астроцитом внутри доброкачественной
опухоли (2 случая) определяются зоны накопления
контрастного вещества.
При КТ АН АСЦ характеризовались негомогенной
опухолью со смешанной плотностью. После введения
контраста значительно усиливалась гетерогенность
опухоли. Участки повышенной плотности часто имели
вид колец и полуколец, внутри которых определялись
участки низкой плотности — кисты, что согласуется с
данными других авторов [7, 11, 15, 17, 19, 20].
На КТ плотность ГБ гетерогенна, центральная зона
представляет собой некроз и имеет низкую плотность,
петрефикаты отмечены в 3 случаях, кровоизлияния в
опухоль — в 4. Опухоль, как правило, окружена перифокальным отеком. На КТ с КУ контрастирование
выглядит в виде кольца с неоднородным внутренним
3’2010
контуром. Глиосаркома была выявлена в 2 случаях. На
КТ опухоль была схожа с менингиомой, окруженной
перифокальным отеком. При КТ с КУ выявлялось
неоднородное кольцевидное усиление опухоли. На
основе МР-характеристик ГС невозможно дифференцировать от ГБ. На КТ пилоцитарная астроцитома
выглядит как округлое или овальное образование,
хорошо отграниченное и имеющее гипо- или изоденсивные характеристики. На КТ более четко выявляются петрефикаты, опухоль солидного строения
выглядит гомогенно.
По нашим данным, наиболее характерными МРдиагностическими критериями доброкачественных
глиом явились: четкость контуров, невыраженность
или отсутствие «mass-эффекта», отсутствие перитуморозного отека, наличие кист, медленное и полифокальное накопление контраста. Наибольшей
чувствительностью (100%) обладают критерии отсутствия «mass-эффекта» и перифокального отека. Далее
отмечается способность опухоли к медленному накоплению контраста (90%). Исследования показали, что
фибриллярные и протоплазматические астроцитомы
(70 случаев) на аксиальных Т2-ВИ давали умеренно
гиперинтенсивные сигналы и выглядели гипоинтенсивными на коронарных Т1-ВИ. Пилоцитарные астроцитомы (20 случаев), как правило, локализовались
в белом веществе, близко к стенкам желудочков и
не распространялись на смежные доли мозга. На
аксиальных Т2-ВИ и коронарных Т1-ВИ опухоль была
изоинтенсивной по отношению к структуре мозга
и зачастую сопровождалась наличием в ней кисты,
гиперинтенсивной в Т2-ВИ и изоинтенсивной в Т1ВИ. Кальцинаты выявлены в 3 случаях. Олигодендроглиомы выявлены у 17 больных и локализовались
преимущественно в лобной и височной долях. В 4
наблюдениях опухоли больших размеров вызывали
смещение срединных структур и сопровождались
перитуморозным отеком. Структура опухолей была
неоднородной за счет наличия кальцинатов.
При динамическом МР-контрастировании доброкачественных глиом чаще всего (90%) наблюдалось
отсутствие или позднее и слабое полифокальное накопление контраста. В 9 случаях наблюдалось слабое
периферическое накопление контрастного вещества
или его отсутствие.
Как правило, по мере малигнизации глиом меняется однородность их структуры за счет отеков
некроза, кровоизлияний, поэтому МР-сигналы от
этих опухолей были в наших исследованиях гетегоренными. Постоянным критерием МР-диагностики
Акберов Р.Ф. и соавт. Разрешающая способность и экономическая эффективность магнитно-резонансного томографа...
17
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
АН АСЦ и ГБ является неоднородность их структуры,
нечеткость контуров и выраженный «mass-эффект»,
выраженный перифокальный отек. Контрастирование
в большинстве случаев было полифокальным, в меньшей степени периферическим и проходило быстрее,
чем при доброкачественных глиомах.
Эпендимома диагностирована в 2 случаях. Процесс локализовался в лобной доле у беременных
женщин в возрасте 27 лет. На нативной КТ выявлялось
образование больших размеров с перифокальным
отеком, выраженным «mass-эффектом». Опухоль имеет умеренно повышенную плотность с участками ее
понижения (за счет кист).
Метастазы в головной мозг диагностированы у
156 больных в возрасте старше 60 лет (85 мужчин,
71 женщина). Основными источниками метастазов
были:
–– рак легких;
–– рак молочной железы;
–– рак почки;
–– рак щитовидной железы.
Наиболее часто (80%) диагностированы солитарные метастазы, реже (18%) — множественные.
В структуре метастазов встречаются зоны некрозов,
кровоизлияний. Для большинства метастазов характерен перифокальный отек. На КТ большинство
метастазов имели низкую плотность, лишь в случаях
наличия геморрагических, кальцинированных и
высокопротеиновых включений имели повышенную
плотность. На РКТ с КУ наблюдалось кольцевидное
усиление («эффект короны»), что объясняется наличием некроза или кисты в центре опухоли и обильной васкуляризацией его периферии. МРТ с ДКУ
является более информативным, чем РКТ, в диагностике метастазов в головной мозг. Метастазы лучше
визуализируются на Т2-ВИ. Метастазы необходимо
дифференцировать с злокачественными глиомами,
абсцессами, гранулемами, паразитарными кистами,
менингиомами, невриномами 8-й пары.
Менингиомы больших полушарий. Среди 183
больных конвекситальными менингиомами 117 локализовались в височной доле, 28 — в лобной, 28 — в
теменных, 10 — в затылочной доле.
Наиболее значимые МРТ-признаки менингиом:
четкие контуры, однородность структуры, выраженный «mass-эффект», наличие или отсутствие перифокального отека, накопление контраста до 3—4 мин,
гомогенное контрастирование. Как правило, на МРТ
менингиомы имели четкие контуры и в Т1- и Т2-ВИ
давали гомогенно-изоинтенсивные МР-сигналы.
Выраженный гиперинтенсивный в Т1-ВИ перитуморозный отек, неоднородность сигналов от опухоли
(за исключением гипоинтенсивных кальцинатов)
встречались при больших размерах опухоли и при
ее малигнизации (морфоподтверждение в 4 случаях).
Значительное смещение срединных структур наблюдалось при опухолях больших размеров. В 8 наблюдениях опухоль была тесно связана с прилежащими
костями, а твердая оболочка была уплотнена, что
согласуется с данными других авторов [6—9]. При МРТ
с КУ в связи с богатой васкуляризацией менингиомы
во всех случаях в течение первых секунд отмечалось
быстрое и гомогенное накопление контраста в опухоли [интенсивность сигнала (275±2,3)%]. Высокой
специфичностью (98%), чувствительностью (98%),
точностью обладала КТ с КУ.
Аденомы гипофиза. Краниофарингиомы (табл. 2).
За период 2000—2009 гг. проведено 607 обследований пациентов по поводу заболеваний гипофиза, из
них мужчин — 257 (42,47%) человек, женщин — 350
(57,6%). Возраст пациентов в пределах от 6 до 77 лет.
Средний возраст пациента — 46 лет. Из числа выявленных заболеваний большую часть составили аномалии гипофиза, а именно «пустое» турецкое седло 378
(62,2%) случаев и аденомы (микро- и макроаденомы)
229 (37,8%) случаев.
У больных с макроаденомами гипофиза, особенно
с супраселлярным ростом в проекции турецкого седла выявлялось овальное или округлое образование
гиперинтенсивное на аксиальных Т1-ВИ. Появление
неоднородных сигналов связывалось с присутствием
в опухоли участков некроза, кровоизлияний или кист
(20—30%). Макроаденомы гипофиза обычно слабо и
гомогенно контрастировались в среднем через 4—6
мин, с пиком насыщения (82±3,9)%. Микроаденомы,
выявленные у 32 больных, локализовались чаще в
Таблица 2. Количество больных с заболеваниями гипофиза среди обследованных пациентов
Заболевание
Заболевания гипофиза
18
2000
2001
Абс.
Абс.
чис- % чис- %
ло
ло
26 3 45 3,8
2002
2003
2004
2005
Абс.
Абс.
Абс.
Абс.
чис- % чис- % чис- % чис- %
ло
ло
ло
ло
67 4,6 68 4,9 82 5,5 60 4,2
2006
2007
2008
2009
Абс.
Абс.
Абс.
Абс.
чис- % чис- % чис- % чис- %
ло
ло
ло
ло
48 4,2 62 3,2 80 3,9 69 4,4
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
передних отделах гипофиза в виде очажков гиперинтенсивных в аксиальных Т2-ВИ на фоне изоинтенсивной ткани железы. При МРТ с КУ выявлялись все
микроаденомы с усилением сигнала через 4—6 мин
от начала контрастирования.
Краниофарингиомы выявлены у 17 мужчин и 19
женщин в возрасте от 9 до 29 лет. Во всех случаях
выявлены супра- и параселлярное распространение
новообразования, а также нечеткие контуры (91%),
неоднородная структура (100%), периферическое
контрастирование (77%). На МРТ краниофарингиомы
визуализируются в виде кистозных образований неоднородной структуры. Опухоль чаще всего имеет
мелкокамерное строение и характерный «пестрый»
вид. Присутствие гипоинтенсивных на Т1- и Т2-ВИ
кальцинатов наблюдалось в 8 случаях. Кистозное содержимое опухоли выглядит гиперинтенсивным на
Т2-ВИ и гипоинтенсивным на Т1-ВИ в коронарных и
сагиттальных срезах. Краниофарингиомы четко выявлялись на краниограммах и линейных томограммах
черепа.
Выводы
1. МР-томограф «Siemens Magnetom» (Германия)
напряженностью магнитного поля 0,2 Тл, позволяет
в (90±3)% диагностировать первичные опухоли головного мозга, провести дифференциацию добро- и
злокачественных новообразований, изучить особенности кровотока опухолей, установить наличие или
отсутствие перитуморозного отека, степень смещения
срединных структур головного мозга.
2. МР-томография на томографах с напряженностью магнитного поля 0,2 Тл — высокоэффективный
метод диагностики метастазов в головной мозг, макро- и микроаденом гипофиза, краниофарингиом.
3. МР-томографы напряженностью магнитного поля 0,2 Тл могут эксплуатироваться в ЦРБ, городских
клинических больницах.
Литература
1. Акберов, Р.Ф. Магнитная резонансная томография в
комплексном обследовании при эпилепсии у детей /
Р.Ф. Акберов, И.М. Михайлов, Г.Г. Чернова // Вестник
рентгенологии и радиологии. — 1995. — № 4. — С. 22—
23.
2. Акберова, С.Р. Рентгеновская компьютерная томография
в дифференциальной диагностике сосудистых поражений и опухолей головного мозга / С.Р. Акберова,
М.К. Михайлов, Р.Ф. Акберов // Вестник рентгенологии
и радиологии. — 1996. — № 1. — С. 24—25.
3’2010
3. Алексеев, А.Г. Первичные опухоли центральной нервной
системы в РТ / А.Г. Алексеев, В.И. Данилов // Вопросы
нейрохирургии. — 2006. — № 3. — С. 34—40
4. Бенцион, Д.Л. Первый опыт интерстициальной брахитерапии при первичных и метастатических опухолях
головного мозга / Д.Л. Бенцион, П.Б. Гвоздев, В.П. Сакович [и др.] // Журн. вопросы нейрохирургии им.
Н.Н. Бурденко. — 2006. — № 18. — С. 73—79.
5. Голанов, А.В. Первоначальный опыт применения ГАММАНОЖА для радиологического лечения внутричерепных новообразований / А.В. Голанов, А.Н. Коновалов,
В.Н. Корниенко, С.Р. Ильялов [и др.] // Вопросы нейрохирургии. — 2007. — № 1. — С. 3—10.
6. Ибатуллин, М.М. Магнитно-резонансная диагностика
опухолей и многоочаговых поражений головного мозга
на томографах среднего поля: автореф. дис. … д-ра мед.
наук / М.М. Ибатуллин. — СПб., 2002.
7. Коновалов, А.Н. Компьютерная томография в нейрохирургической клинике / А.Н. Коновалов, В.Н. Корниенко. — М.: Медицина, 1985.
8. Коновалов, А.Н. Магнитно-резонансная томография
в нейрохирургии / А.Н. Коновалов, В.Н. Корниенко,
И.Н. Пронин. — М.: Видар, 1997.
9. Коновалов, А.Н. Стандарты, опции и рекомендации в
лечении глиальных опухолей мозга у взрослых / А.Н. Коновалов, А.А. Потапов, В.А. Лошаков, В.Е. Олешин [и др.] //
Вопросы нейрохирургии. — 2006. — № 2. — С. 3—11.
10. Корниенко, В.Н. Контрастное усиление опухолей головного и спинного мозга при МР-томографии со сверхнизкой
напряженностью магнитного поля / В.Н. Корниенко,
И.Н. Пронин, A.M. Туркин, Л.М. Фадеева // Вопросы
нейрохирургии — 1993. — № 4. — С. 13—16.
11. Корниенко, В.Н. Gd DTPA в диагностике метастатических
поражений головного мозга / В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин // Вестник рентгенологии и радиологии. — 1994. —
№ 5. — С. 5—10.
12. Костеников, Н.А. Сравнительная оценка диагностических
возможностей ПЭТ с 18F-ФДГ и С-бутиратом натрия при
обследовании больных с объемными образованиями
головного мозга и нарушениями мозгового кровообращения (результаты полуколичественной оценки данных)
/ Н.А. Костеников, Н.П. Фадеев, Л.А. Тютин // Вестник
рентгенологии и радиологии. — 2002. — № 4. — С. 4.
13. Пронин, И.Н. Комплексная МР-диагностика абсцессов
головного мозга / И.Н. Пронин, В.Н. Корниенко, А.Е. Подопригора [и др.] // Вопросы нейрохирургии. — 2002. —
№ 1. — С. 7—11.
14. Сахапова, Л.Р. Возможности низкополевой томографии
в диагностике заболеваний головного мозга и позвоночника (по опыту работы томографа «ТМР-0.06-КФТИ»
в клинике КГМУ) / Л.Р. Сахапова, Д.Д. Габидуллин, Р.А. Хабиров, Т.Н. Шигабутдинова, Р.А. Алтунбаев // Инновации
РАН: материалы ежегодной науч.-практ. конф. — 2010,
Казань.
15. Синицын, В.Е. Применение омнискана при МР-исследовании ЦНС / В.Е. Синицын, В.Н. Корниенко // Вестник рентгенологии и радиологии. — 1996. — № 4. —
С. 5—9.
16. Скворцова, Т.Ю. Позитронно-эмиссионная томография в
диагностике продолженного роста опухолей головного
Акберов Р.Ф. и соавт. Разрешающая способность и экономическая эффективность магнитно-резонансного томографа...
19
Поволжский
онкологический
вестник
мозга / Т.Ю. Скворцова, З.Л. Бродская, М.С. Рудас // Журн.
вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. — 2005. —
№ 2. — С. 3—7.
17. Труфанов, Г.Е. Совмещенное позитронно-эмиссионная
и компьютерная томография (ПЭТ-КТ) в диагностике
опухолей головного мозга / Г.Е. Труфанов, Т.Е. Рамишвили, Н.И. Дергунова, И.В. Бойков. — СПб.: ЭЛБИ-СПб.,
2005. — 94 с.
18. Bone, I. Neuro-oncology / I. Bone, G.N. Fuller // J. of Neurol.,
Neurosurg. and Psychiatry.—2004.—Vol. 75, suppl. 2.—P. 1.
19. Collins, V.P. Brain tumours: classification and genes /
V.P. Collins // J. of Neurol., Neurosurg. and Psychiatry. —
2004. — Vol. 75, suppl. 2. — Р. 2—11.
20. Gerrard, G. Overview of the diagnosis and management
of brain, spine, and meningeal metastases / G. Gerrard,
K. Franks // J. of Neurol., Neurosurg. and Psychiatry. —
2004. — Vol. 75, suppl. 2. — Р. 37—42.
21. Grant, R. Overview: Brain tumour diagnosis and management
/ R. Grant; Royal College of Physicians guidelines // J. of
Neurol., Neurosurg. and Psychiatry. — 2004. — Vol. 75,
suppl. 2. — Р. 18—23.
20
3’2010
22. McKinney, P.A. Brain tumors incidents, survival and aetiology
/ P.A. McKinney // Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2004. —
Vol. 75, suppl. 2. — Р. 12—17.
23. Rampling, R. The present and future management
of malignant brain tumors: surgery, radiotherapy,
chemotherapy / R. Rampling, A. James, V. Papanastassiou
// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2004. — Vol. 75,
suppl. 2. — P. 24—30.
24. Russel, E.J. Multiple cerebrale metastases: defectability
with Gd-DTPA — enchanced MRI / E.J. Russel, G. Gerema,
C. Johnson // Radiol. — 1997. — Vol. 165. — P. 609—617.
25. Spoto, G.P. Intracranial ependymoma and subependymoma:
MR manifestations / G.P. Spoto, G.A. Press, J.R. Hesselink,
M. Solomon // AJNR Am. J. Neuroradiol. — 1990. —
№ 11(1). — Р. 83—91.
26. Stupp, R. Promises an controversies in the management of
low-grade glioma / R. Stupp, B. Baumert // Ann. Oncol. —
2003. — Vol. 14. — P. 1695—1696.
27. Whittle, I.R. The dilemma of low grade glioma / I.R. Whittle
// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2004. — Vol. 75,
suppl. 2. — P. 31—36.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК [616.51+616.53]-006.04-085.849«450.10»
Уральский центр нейтронной терапии.
Результаты 10-летних работ и перспективы
в лечении злокачественных опухолей
головы и шеи
А.В. Важенин1, Е.Ю. Лукина1, А.И. Кузнецова1,
Г.В. Мокичев2, З.З. Мунасипов2, И.А. Важенин1
The Urals centre of neutron therapy.
The findings of the 10-years investigations
and new prospects in management of malignant
tumours of the head and neck
A.V. Vazhenin1,. E.Ju. Lоukina1, A.I. Kouznetsova1,
G.V. Mokichev 2, Z.Z. Mounasipov 2, I.A. Vazhenin 1
ГЛПУ «Челябинский областной клинический онкологический диспансер» — Уральская клиническая база
ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения РФ
ПНИЛ «Радиационная онкология» ЮУНЦ РАМН, Челябинск
2
РФЯЦ ВНИИТФ — Федеральный ядерный центр им. акад. Е.И. Забабахина, Снежинск Челябинской области
1
Реферат. В обзоре обобщены итоги 10-летней работы Уральского центра нейтронной терапии и будущие перспективные
исследования его дальнейшей практической и научной деятельности. На нейтронном генераторе НГ-12 мощностью пучка
быстрых нейтронов 14 МэВ с 1999 г. пролечено 1000 пациентов. 5-летняя безрецидивная выживаемость при раке гортани
увеличилась на 33%, полости рта — на 15%, при опухолях слюнных желез — на 42% по сравнению со стандартной лучевой
терапией. Обсуждаются перспективы применения нейтронной терапии. Приводятся результаты повторного биологического
эксперимента по определению ОБЭ быстрых нейтронов. Результаты проведенного экспериментального исследования показали, что доза Do КОЕс костного мозга у мышей линии СВА при однократном остром гамма-облучении составила 0,88 Гр,
а при фракционированном гамма-облучении — 1,99 Гр, т.е. в два раза выше, чем при однократном.
Ключевые слова: Уральский центр нейтронной терапии, опухоли головы и шеи, эффективность лечения, 5-летняя выживаемость, биологический эксперимент, относительная биологическая интенсивность (ОБЭ).
Abstract. In this article results of 10 years works of the Ural centre of neutron therapy, and also possible prospects of its further
practical and scientific activity are considered. Since 1999 1000 patients were treated using the neutron generator № 9-12 of
14 Mevcapacity of rapid neutrons beam. A 5-year recurrence bree survival rate in cases of throat cancer has increased by 33%,
oral cavities by 15%, tumors of salivary glands by 42% when compared with standard beam therapy. The prospects of neutron
therapy use are discussed. The results of replicate of biological experiments on assessment of rapid neutrons relative biological
effectivenes (RBE) are presented. The results of the experimental study have showen that the dose Do КОЕс of marrow in mice
of CBA line at single acute gamma irradiation has made 0,88 Yr, and at fractional gamma irradiation — 1,99 Yr, that is twice as
much as at single irradiation.
Key words: the Urals centre of neutron therapy, tumours of head and neck, therapy effectiveness, 5-year survival, biological
experiment, RBE.
Введение
Злокачественные опухоли головы и шеи занимают
в структуре заболеваемости 6-е место в мире среди
злокачественных новообразований (ЗНО), и составляют 12,7 на 100 тыс. населения. Ежегодно в мире
регистрируется 9,5 случая смерти на 100 тыс. человек от опухолей головы и шеи, в странах Европы —
10,7 на 100 тыс. населения [1]. В структуре общей
заболеваемости в период с 2004 по 2007 г. отмечена тенденция к увеличению заболеваемости раком
гортани с 2,9% до 3,0% [2]. Комбинация современных
Важенин А.В. и соавт. Уральский центр нейтронной терапии. Результаты 10-летних работ и перспективы в лечении...
21
Поволжский
онкологический
вестник
средств лекарственной терапии (включая химиотерапию, иммунотерапию, биологическую, направленную
на конкретные мишени, таргетную терапию), применение плотноионизирующих излучений (в том
числе применение нейтронной терапии, нейтронсоударной терапии) позволяет добиться значительной
регрессии первичного очага, повысить резектабельность, увеличить выживаемость и частоту объективных ответов и времени до прогрессирования при
данной опухолевой патологии [3, 4]. В мире более
20 центров занимаются исследованиями в области
дистанционной нейтронной терапии онкологических
больных. При этом осуществлено лечение свыше
30 тыс. больных [5, 6]. В РФ в МРНЦ РАМН (г. Обнинск)
в качестве источника нейтронов энергией 1 МэВ использовался ядерный реактор БР-10, в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск) в качестве источника
нейтронов энергией 6 МэВ используется циклотрон
У-120 [5, 7, 8, 9]. Каждая производящая нейтроны
установка (ядерный реактор, медицинский циклотрон, нейтронный генератор) обладает уникальным
спектром энергии нейтронов. Физические параметры
источника диктуют необходимость применения различных режимов фракционирования дозы быстрых
нейтронов с учетом конкретного вида нейтронной
установки и специфики залегания опухоли [5, 9, 10,
11]. В РФ ранее не было клинического опыта по применению высокоэнергетических нейтронов в онкологии [12]. Наибольший опыт по применению нейтронов
энергией 8 МэВ имеется в радиологическом центре
Хаммерсмита. M. Catterall изучила эффективность и
обобщила 30-летний опыт лечения (1948—1979 гг.)
по применению быстрых нейтронов в онкологии
[19]. Успехи и клинический опыт английских ученых,
исследователей госпиталя M.D. Anderson (Университет
в Хьюстоне), Университета штата Вашингтон в Сиэтле впоследствии способствовали в формировании
планирования методики проведения смешанной
фотонной нейтронной терапии (СФНТ) в Уральском
центре нейтронной терапии [12, 14, 15, 17].
Материал и методы
Нейтронный генератор НГ-12И, установленный в
Уральском центре нейтронной терапии, создан специально для клиники в рамках российско-американской
программы «Инициатива ядерных городов» и обладает всеми необходимыми качествами радиологической техники [12, 15, 16, 17]. Клинические исследования по нейтронной тематике на базе РФЯЦ ВНИИТФ
22
3’2010
им. акад. Е.И. Забабахина были начаты в 1999 г. и несмотря на небольшой срок работы центра мы имеем
солидный клинический опыт. За 10 лет работы центра
курс СФНТ получили 1000 пациентов (за 25 лет работы в отделении нейтронной терапии НИИ онкологии
ТНЦ СО РАМН пролечено 1300 пациентов). В центре
проводится нейтронная терапия при опухолях головы
и шеи, различных видах сарком, ЗНО головного мозга, при рецидивах рака молочной железы, костных
метастазах [12, 13, 18]. В этой статье мы приводим
анализ непосредственных и отдаленных результатов
комплексного, комбинированного и самостоятельного курса лучевой терапии с применением нейтронов
энергией 10,2 МэВ у 320 больных в возрасте от 19
до 79 лет со ЗНО в области головы и шеи в период с
1999 по 2006 г., с поражением Т1-4N0-2M0. В 100% случаев при проведении нейтронного этапа применялся
режим мультифракционирования с РОД=0,3 Гр 2 раза
в день с интервалом между фракциями не менее 3 ч
до СОД=2,4 Гр (эквивалент 14,4 Гр гамма-излучения)
[2]. Выбор режима мультифракционирования основан на работах G. Jardine et al. [20], Б.Н. Зырянова
и соавт. [11]. Исследования представленных выше
ученых показали возрастание относительной биологической интенсивности (ОБЭ) с уменьшением дозы
за фракцию. Интервал 3—4 ч был выбран, исходя из
работ R. Durand, P. Oliver (1976) и других ученых (1957),
которые доказали, что при применении быстрых
нейтронов энергией 7,5—35 МэВ с интервалом между
фракциями 4 ч отсутствуют признаки репарации
сублетальных повреждений культуры клеток [21]. В
большинстве случаев облучение нейтронным пучком
осуществлялось с 2 противолежащих полей у 201
(63%) больного, либо с одного прямого поля у 119
(37%) больных на глубину залегания опухоли. Во всех
случаях до начала лечения диагноз рака первичной
и рецидивной опухоли был подтвержден морфологически. Из общего числа больных рак гортани выявлен
у 149 (46%) пациентов, рак дна полости рта — у 47
(15%), рак ротоглотки — у 30 (9%), рак языка — у 28
(9%), рак носоглотки — в 16 (5%) случаях, рак слизистой носа — в 11 (3%), рак гортаноглотки — в 6
(2%), рак губы — в 12 (4%), рак околоушной слюнной
железы 21 (7%) случае. Распределение больных по
локализации и стадиям процесса в основной группе
представлено в табл. 1. Большинство [261 (81,5%)]
больных имели местно-распространенный опухолевый процесс Т2-4N0-2M0. Только у 59 (18,5%) больных
выявлена стадия процесса T1N0-2 M0. Преобладающее
большинство больных представлено локализацией
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Таблица 1. Распределение больных по локализации и стадии опухолевого процесса в исследуемой группе
Стадия
Гортань
чел.
38
T1N0-2 M0
37
Т2N1-2 M0
39
Т3N0 M0
13
Т3N1-2 M0
22
Т4N0-1 M0
Всего больных 149
%
11,8
11,5
12,1
4
7,1
46,5
Локализация опухолевого процесса
Слиз.
Околоуш.
Всего
РотоГортаноНосополости
Язык
Губа
Нос
слюн.
глотка
глотка
глотка
рта
железа
чел. % чел. % чел. % чел. % чел. % чел. % чел. % чел. % чел.
%
8
2,5
1 0,3 0
0
4
1,2
3 0,9 3
0,9
1 0,3 2 0,58 60 18,75
20 6,35
7 2,2 0
0
11 3,4
5 1,7 5
1,7
2 0,58 2
0,5 89
28
5
1,7
6 1,8 3
0,9
4
1,2
0
0
2 0,575 1 0,3 3
0,9 63 19,475
9
2,8
9 2,8 3
0,9
3
0,9
3 0,9 0
0
2 0,57 8
2,5 50 15,375
5
1,7
7 2,2 0
0
6
2
5 1,7 2 0,575 5 1,7 6 1,75 58 18,4
47 15,05 30 9,3 6
1,8 28 8,7 16 5,2 12 3,75 11 3,4 21 6,3 320 100
процесса в гортани — 149 (46,5%) человек. Группу
сравнения составили 1220 больных, получивших курс
фотонной терапии в Челябинском областном онкологическом диспансере в период с 1981 по 1992 г. По
полученным данным в группах существенных различий по степени распространенности опухолевого
процесса нет. По возрастному составу, локализации,
и морфологии опухоли группы также были идентичными. Практически в одинаковом соотношении
в исследуемых группах использовались различные
объемы радикального лучевого, комплексного и комбинированного лечения. Распределение больных по
методу лечения в исследуемой группе представлено
на рис. 1. Комбинированное лечение с применением
на I этапе сочетанной фотонно-нейтронной терапии
(СФНТ) проведено 23 больным основной группы:
12 (52,1%) при раке гортани, учитывая резорбцию
опухоли менее 50%, и 11 (47,9%) больным при раке
околоушной слюнной железы. 259 (92%) пациентам,
учитывая выраженный положительный эффект после I этапа СФНТ, продолжалась фотонная терапия
(ФТ) в традиционном режиме фракционирования до
СОД=65,4—70,4 изоГр с учетом дозы, полученной от
этапа нейтронной терапии. Химиолучевое лечение с
применением СФНТ получили 38 больных: 21 (55,2%)
при раке гортани, 8 (21%) при раке слизистой полости
рта, 4 (10,5%) при раке ротоглотки, 5 (13,3%) при раке
языка. Эффективность лечения больных со злокачественными новообразованиями в области головы и
шеи с применением быстрых нейтронов энергией 10,2
МэВ оценивалась по критериям непосредственной
эффективности лечения. При изучении отдаленных
результатов определяли выживаемость больных и
срок безрецидивного периода.
Результаты и их обсуждение
Эффект от СФНТ мы оценили при наиболее часто
встречающихся в нашем исследовании опухолевых
локализаций. В табл. 2 представлена сравнительная
оценка непосредственных результатов эффективности лечения в двух сравниваемых группах при раке
гортани. Срок наблюдения в группах составил от 10
до 60 мес. Показатель 100% полной резорбции (ПР) в
исследуемой группе на 23% выше соответствующего
показателя в группе сравнения (р<0,005). Было выявлено статистически значимое увеличение результатов
общей и безрецидивной 5-летней выживаемости в
исследуемой группе на (16±5)% и на (33±5)% соответственно (p<0,005). Начиная с годичной выживаемости,
отмечается статистически достоверное преимущество
СФНТ. Общая 5-летняя выживаемость пациентов
основной группы составила 76% против 65% в группе
контроля. 5-летняя безрецидивная выживаемость в
Рис. 1. Распределение больных
по методу лечения в исследуемой
группе
Важенин А.В. и соавт. Уральский центр нейтронной терапии. Результаты 10-летних работ и перспективы в лечении...
23
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Таблица 2. Оценка непосредственной эффективности лечения больных с опухолями гортани в исследуемой группе
и группе сравнения
Регрессия опухоли
Группа больных
Исследуемая
Контрольная
100% (р<0,005)
Чел.
%
119
80
85
57
Более 50%
Чел.
%
19
13
26
исследуемой группе составила 65%, что на 30% выше,
чем в группе сравнения (35%) (р<0,005). Основной
причиной неудач результатов лечения в исследуемой
группе стало отдаленное метастазировании при излеченности первичного очага. Основное число умерших
больных приходилось на 1—2-й год наблюдения и
середину 4-го года. Рецидивы выявлены у 25% (38)
больных основной группы. В группе, где проводилась
только фотонная терапия (ФТ), причиной смерти чаще служили рецидивы опухоли у 37 (38%) больных,
преимущественно на 3—5-й год наблюдения. Таким
образом, проведение СФНТ позволило снизить на
11,5% удельный вес причин смерти от рецидивов
первичной опухоли (рис. 2). При опухолях околоушных слюнных желез в исследуемой группе у 19 (90%)
больных из 21 отмечена полная резорбция первичной опухоли, в группе сравнения не отмечено 100%
резорбции ни в одном случае (табл. 3). Показатель
безрецидивной выживаемости у больных исследуемой группы был значительно выше на протяжении
всего периода наблюдения. В исследуемой группе
18
Менее 50%
Чел.
%
11
7
38
25
Число больных
Чел.
149
%
100
149
100
однолетняя безрецидивная выживаемость составила
100%, 3-летняя — 60%, 5-летняя — 40%. В группе
сравнения соответственно 67, 38 и 14.
При анализе результатов лечения больных с
ЗНО гортаноглотки и ротоглотки с применением
радикального курса СФНТ были получены данные о
значимом (p=0,002) превосходстве данного метода
в сравнении со стандартным курсом ЛТ по критериям непосредственной эффективности, общей и
безрецидивной выживаемости. Отмечена более
высокая непосредственная эффективность быстрых
нейтронов в отношении местно-распространенных
опухолей глотки Т3-4N0-2. Результаты лечения в исследуемой группе прослежены у 24 из 36 пациентов:
22 (91,7%) пациента со ЗНО ротоглотки и 2 (8,3%) с
ЗНО гортаноглотки. При оценке непосредственной
эффективности, в зависимости от стадии опухолевого
процесса, получены следующие результаты: полная
регрессия первичной опухоли отмечена в 83,3%
случаев по сравнению с 37,5% при стандартной ЛТ
(табл. 4). При оценке отдаленных результатов без-
Рис. 2. Сравнительная характеристика причин смерти больных
в исследуемых группах от рецидивов заболевания
Таблица 3. Непосредственные результаты эффективности СФНТ в основной и контрольной группе больных с опухолями околоушной
слюнной железы
Группа больных
Исследуемая
Контрольная
24
100% (р=0,01)
Чел.
%
19
90
0
0
Регрессия опухоли
Более 50%
Чел.
%
2
10
9
42,8
Менее 50%
Чел.
%
0
12
57,2
Число больных
Чел.
21
%
100
21
100
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Таблица 4. Непосредственные результаты лечения ЗНО глотки в исследуемых группах
Группа
больных
Исследуемая
Контрольная
Регрессия опухоли
100% (р=0,002)
Чел.
%
20
83,3
80
37,5
Более 50%
Чел.
3
82
%
12,5
38,6
рецидивной выживаемости статистически значимое
отличие было выявлено в 3-й год наблюдения. Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости у
больных с местно-распространенными опухолями
глотки оказался выше на (18±3)%. Результаты общей
5-летней выживаемости в исследуемой группе были
выше, чем в группе сравнения, и составили 46% и
20% соответственно (p=0,002). Анализ результатов
лечения сочетанной фотонно-нейтронной терапии
при опухолях полости рта и языка показал значительную разницу в эффективности как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения. Анализ
эффективности оценен у 74 из 84 больных основной
группы. Срок наблюдения — от 9 до 68 мес. Медиана
наблюдения — 51 мес. В контрольной группе прослежены результаты лечения 621 из 652 больных.
Срок наблюдения — от 4 до 69 мес. Медиана наблюдения — 54 мес. Полная регрессия опухолей
полости рта отмечена в 82,6% случаев в сравнении с
45,9% при фотонной терапии. Разница статистически
достоверна (р=0,002). Резорбция более 50% отмечена
соответственно у 13 и 25,9% больных. У 28% больных
на момент окончания лечения имелась остаточная
опухоль. Резорбция первичной опухоли в группе
сравнения менее 50% составила 29% против 4% в
основной группе (табл. 5). При проведении СФНТ
больным со злокачественными опухолями языка по
Менее 50%
Чел.
%
1
1,2
50
23,9
Число больных
Чел.
24
212
%
100
100
сравнению с традиционной ЛТ по критерию непосредственного эффекта не удалось получить достоверного улучшения результатов (табл. 6). В основной
группе применение СФНТ при ЗНО языка позволил
достичь 100% регрессии опухоли у 78% против 65,2%
при ФТ, резорбция более 50% — соответственно
8,7% и 23,2%. Разница статистически недостоверна
(р>0,05). Результаты общей выживаемости в сравниваемых группах не имели значимых статистических
различий на протяжении 1—2-го года наблюдения.
В период с 3-й по 5-й год наблюдения результаты
лечения больных по радикальной программе СФНТ
были выше на (17±2,5)%. Проведение СФНТ увеличивает 5-летнюю общую выживаемость на 8% в
сравнении с фотонной терапией (р<0,005), 5-летнюю
безрецидивную выживаемость — на (10±5)%.
При СФНТ больным со ЗНО полости, пазух носа
и носоглотки по критерию непосредственного эффекта не удалось получить достоверного улучшения
результатов. Полная резорбция отмечена в 86,7%
в сравнении с 83% у пациентов группы контроля.
Разница статистически недостоверна (р>0,05). СФНТ
у больных с поражением пазух носа и носоглотки
обеспечил 5-летнюю безрецидивную выживаемость
у 62%, в группе сравнения соответственно 60%.
Разница статистически недостоверна (p>0,05). Наибольшее количество рецидивов в обеих группах
Таблица 5. Непосредственные результаты радикального курса СФНТ больных с опухолями полости рта
Группа
больных
Регрессия опухоли
Исследуемая
100% (р=0,002)
Чел.
%
61
82,6
Чел.
9
%
13
Контрольная
285
161
25,9
45,9
Более 50%
Число больных
Менее 50%
Чел.
%
4
4,4
Чел.
74
%
100
175
621
100
29,2
Таблица 6. Непосредственные результаты радикального курса СФНТ больных с опухолями языка
Группа
больных
Исследуемая
Контрольная
Регрессия опухоли
100% (р>0,05)
Чел.
%
18
78
196
65,2
Более 50%
Чел.
2
70
%
8,7
23,2
Число больных
Менее 50%
Чел.
%
3
13,3
35
9,6
Чел.
23
301
Важенин А.В. и соавт. Уральский центр нейтронной терапии. Результаты 10-летних работ и перспективы в лечении...
%
100
100
25
Поволжский
онкологический
вестник
зарегистрировано в конце 1-го и на 2-м году наблюдения.
Мы проанализировали результаты собственного
клинического опыта химиолучевого лечения больных
с ЗНО головы и шеи с применением на первом этапе
СФНТ на фоне радиомодификации с цисплатином
(100 мг/м2 в 1-й и 22-й дни лечения). Выбранная терапевтическая программа при ЗНО гортани, языка,
полости рта, ротоглотки при Т3-4N0 — Т3-4N1-2, позволяет
существенно повысить безрецидивную выживаемость
и увеличить удельный вес органосохраняющих методов лечения. Анализ непосредственных и отдаленных
результатов лечения проведен у 38 больных: у 21
(55,2%) пациента — рак гортани, у 8 (21%) — рак полости рта, у 4 (10,5%) — рак ротоглотки, у 5 (13,3%) — рак
языка. Пациенты получали химиолучевое лечение в
период 2005—2008 гг. Несмотря на распространенность процесса в этой группе, все больные получили
радикальный курс СФНТ. Период наблюдения составил от 16 до 42 мес. Медиана — 38 мес. Группу сравнения составили пациенты, получившие радикальный
курс СФНТ без радиомодификации — 223 пациента:
32 (14,3%) пациента — ЗНО глотки, 116 (52%) — ЗНО
гортани, 75 (33,7%) — ЗНО полости рта и языка. Период наблюдения от 8 до 72 мес. Медиана — 61 мес.
Непосредственная эффективность полного курса проведенного лечения оценивалась через 1 мес после
стихания лучевых реакций. В группе больных, получивших СФНТ на фоне радиомодификации, показатель
полной регрессии первичной опухоли оказался выше
на 10,2%. В группе больных с радиомодификацией при
СФНТ 3-летняя выживаемость составила 97,3%. За весь
период наблюдения рост опухоли отмечен только у 1
(2,7%) больного, после чего было выполнено хирургическое лечение в объеме ларингоэктомии после стихания лучевой реакции. В группе сравнения 3-летняя
общая выживаемость оказалась ниже на 22%. Таким
образом, дополнительное проведение радиомодифицирующих курсов химиотерапии позволяет снизить
частоту продолженного роста опухоли и частоту
местных рецидивов в сравнении с группой пациентов,
получавших только СФНТ, существенно повышает
удельный вес органосохраняющих методов лечения
при местно-распространенных опухолевых процессах. Проведенное исследование позволило выработать нам алгоритм лекарственной радиомодификации
при проведении самостоятельного курса СФНТ. При
оценке эффективности лечения больных, получивших
курс СФНТ в Уральском центре нейтронной терапии,
мы не получили данных о тяжелых лучевых реакциях
26
3’2010
и повреждениях в отдаленные сроки наблюдения
при проведении смешанной фотонно-нейтронной
терапии. Применяемая методика мультифракционирования лечения быстрыми нейтронами 10,2 МэВ
позволила избежать серьезных лучевых осложнений у
больных с опухолями различных локализаций. Среди
наших пациентов лучевые повреждения кожи в виде
слабовыраженной эритемы, эпиляции, сухого шелушения проявились в 7—12% случаев. Со стороны слизистой полости рта приблизительно с такой же частотой имели место гиперемия, отек, боли, требующие
применения только ненаркотических анальгетиков.
В целях дальнейшей оптимизации лучевого лечения больных с ЗНО головы и шеи с применением
нейтронного излучения возникла необходимость
повторного биологического эксперимента по определения относительной биологической эффективности
(ОБЭ) нейтронного пучка, получаемого на НГ-12И.
В декабре 2009 г. получены результаты повторного
биологического эксперимента по изучению ОБЭ нейтронного излучения на основе оценки выживаемости
стволовых кроветворных клеток мышей методом
экзотеста. Проведена сравнительная оценка биологической эффективности нейтронного излучения на
НГ-12И и гамма-излучения на установке ЭЛЛИТ-80 в
условиях острого однократного облучения и в условиях фракционированного воздействия. Выживаемость
для острого однократного и фракционированного
облучения рассчитывали по показателю концентрации КОЕс в костном мозге у мышей в процентах по
отношению к соответствующему контролю. Результаты
проведенного экспериментального исследования
показали, что доза D0 КОЕс костного мозга у мышей
линии СВА при однократном остром гамма-облучении
составила 0,88 Гр, а при фракционированном гаммаоблучении — 1,99 Гр, т.е. в 2 раза выше, чем при
однократном. Это свидетельствует о процессах
пострадиационного восстановления в интервалах
времени между фракциями. Доза D0 КОЕс костного
мозга у мышей линии СВА при остром однократном
нейтронном и фракционированном облучении составила соответственно 0,6 Гр и 0,65 Гр. То есть при фракционировании нейтронного облучения практически
не наблюдается изменения данного показателя, что
позволяет говорить об отсутствии значимого восстановления радиационно-индуцированных поражений
в этом случае. Величина коэффициента относительной
биологической эффективности излучения установки
НГ-12И, определяемая как соотношение равноэффективных доз (в нашем исследовании использовали D0)
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
для острого режима облучения, составила 1,53. При
фракционированном облучении коэффициент ОБЭ
нейтронного облучения составил 3,05.
Заключение
Накопленный нами опыт подтвердил несомненную
эффективность и безопасность СФНТ при ряде опухолевых локализаций. Различные результаты лечения
больных, полученные в процессе анализа, свидетельствуют о дифференцированной эффективности
нейтронов в отношении различных локализаций при
локальных и местно-распространенных процессах,
что согласуется с данными литературы. Полученные
результаты повторного биологического эксперимента позволят перейти на новый уровень изучения
эффективности быстрых нейтронов при увеличении
вклада нейтронного излучения в общий курс лучевой
терапии при опухолях головы и шеи.
Литература
1. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и в странах СНГ в
2004 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им.
Н.Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, № 3. — С. 78—101
(прил. 1).
2. Давыдов, М.И. Смертность от злокачественных новообразований населения России и в странах СНГ в
2004 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им.
Н.Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, № 3. — С. 45—77
(прил. 1).
3. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России
в 2001 г.: заболеваемость и смертность / В.И. Чиссов,
В.В. Старинский, Г.В. Петрова. — М.: МНИИО им. П.А. Герцена, 2003. — 238 с.
4. Чиссов, В.И. Пути развития органосохраняющего лечения в онкологии / В.И. Чиссов // Материалы III съезда
онкологов и радиологов СНГ. — Минск, 2004. —Ч. 1. —
С. 42—46.
5. Мусабаева, Л.И. Нейтронная терапия злокачественных
новообразований / Л.И. Мусабаева, В.А. Лисин. — Томск:
Изд-во науч.-техн. литературы, 2008. — С. 43—44;
269—271.
6. Мусабаева, Л.И. Быстрые нейтроны в онкологии /
Л.И. Мусабаева. — Томск: Изд-во НТЛ, 2000. — 188 с.
7. Мардынский, Ю.С. Быстрые нейтроны реактора в лечении злокачественных новообразований / Ю.С. Мардынский, И.А. Гулидов, А.С. Сысоев [и др.] // Вопросы
онкологии. — 1997. — Т. 43, № 5. — С. 515—518.
8. Мардынский, Ю.С. Нейтроны в дистанционной лучевой
терапии злокачественных новообразований / Ю.С. Мар-
3’2010
дынский, И.А. Гулидов // Вопросы онкологии. — 1993. —
Т. 39, № 4/6. — С. 153—161.
9. Гулидов, И.А. Быстрые нейтроны реактора в сочетанной
гамма-нейтронной терапии больных раком органов
полости рта и ротоглотки / И.А. Гулидов, Ю.С. Мардынский, Б.М. Втюрин [и др.] // Российский онкологический
журнал. — 2000. — № 6. — С. 4—7.
10. Гулидов, И.А. Нейтроны ядерных реакторов в лечении
злокачественных новообразований / И.А. Гулидов,
Ю.С. Мардынский, А.Ф. Цыб. — Обнинск: МРНЦ РАМН,
2001. — 132 с.
11. Зырянов, Б.Н. Дистанционная нейтронная терапия /
Б.Н. Зырянов, Л.И. Мусабаева, В.Н. Летов, В.А. Лисин. —
Томск: Изд-во Томского ун-та, 1991. — 300 с.
12. Важенин, А.В. Уральский центр нейтронной терапии. 10летний опыт работы / А.В. Важенин, Г.Н. Рыкованов. — М.:
Изд-во РАМН, 2008. — С. 23, 48—52.
13.Важенин, А.В. Уральский центр нейтронной терапии —
уникальный проект проблемной лаборатории «Радиационная онкология» ЮУНЦ РАМН / А.В. Важенин,
Г.Н. Рыкованов, Э.П. Магда [и др.] // Медицинская наука
и образование Урала. — 2008. — №2 — С. 22—24.
14.Важенин, А.В. Результаты клинического использования
нейтронной терапии в Уральском центре нейтронной
терапии / А.В. Важенин, Г.В. Мокичев, Э.П. Магда,
З.З. Мунасипов // Медицинская физика: материалы I
Евразийского конгресса. — 2001. — № 49. — С. 25—
26.
15. Важенин, А.В. Радиационная онкология / А.В. Важенин. —
М.: Изд-во РАМН, 2003. — С. 11.
16. Магда, Э.П. Первый опыт использования фотоннонейтронной терапии: преимущества, проблемы /
Э.П. Магда, Г.В. Мокичев, А.С. Доможирова [и др.] //
Вестник Российской академии медицинских наук. —
2002. — № 3. — С. 51.
17. Магда, Э.П. Дозиметрические характеристики пучка
излучения установки НГ-12 / Э.П. Магда, В.И. Литвин,
Я.З. Кандиев [и др.] // Применение нейтронов в онкологии. — Томск, 1998. — 72 с.
18. Важенин, А.В. Нейтронно-фотонная лучевая терапия
опухолей головного мозга / А.В. Важенин, А.С. Доможирова, Э.П. Магда, Г.В. Мокичев // Вопросы онкологии. —
2003. — Т. 49, № 3. — С. 328—331.
19. Catterall, M. First results of a randomized clinical trial of first
neutrons compared with X or gamma rayes in treatment
of advanced tumors of the head and neck. Report to
the Medical Research Council / M. Catterall, Sutherland,
D.K. Bewly // Br. Med. J. — 1975. — Vol. 21, № 2. — P. 653—
656.
20. Jardine, J. The effects of 50 MeV d-Be neutron irradiation on
rhesus Monkey cervical spinal cord / J. Jardine, D. Hussey,
G. Raulston [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. BioI. Phys. —
1980. — Vol. 6, № 3. — P. 281—286.
21. Durand, R. Fast neutron irradiation of spheroids a quantitative difference between neutron and x-ray damage or
repair / R. Durand, P. Olive // Radiat. Res. — 1976. — Vol. 67,
№ 3. — P. 594.
Важенин А.В. и соавт. Уральский центр нейтронной терапии. Результаты 10-летних работ и перспективы в лечении...
27
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616-006.6-033.2:616.36-08+615.032.13+615.849
Возможности применения внутриартериальной
полихимиотерапии и лучевой терапии
при метастатическом поражении печени
Г.В. Бондарь, Ю.В. Думанский, Н.Г. Семикоз, И.Е. Седаков, Р.В. Ищенко, М.Л. Тараненко
The possibilities of intra-arterial polychemotherapy
and radiation therapy use in metastatic liver injury
G.V. Bondar, Yu.V. Doumanskiy, N.G. Semikoz, I.E. Sedakov, R.V. Ishchenko, M.L. Taranenko
Донецкий областной противоопухолевый центр
Реферат. В Донецком областном противоопухолевом центре разработан и внедрен в клиническую практику способ
лечения больных с метастазами в печень, включающий проведение внутриартериальной полихимиотерапии и лучевой
терапии и позволяющий улучшить непосредственные и отдаленные результаты. Новым в предложенном решении является
проведение лучевой терапии в режиме суперфракционирования дозы, а также формирование мобилизованной культи
сосуда для катетеризации, таким образом, практически исключают возможность развития кровотечения и образования
гематом при извлечении катетера, а также изменение положения антрального отдела желудка. По этому способу проведено лечение 36 больных. Осложнений от извлечения катетера и длительного его пребывания в собственной печеночной
артерии отмечено не было. Преимуществом данного способа лечения, обеспечивающего максимальную терапевтическую
концентрацию химиопрепарата в органе-мишени и в зоне лимфогенного метастазирования в ворота печени, является
возможность проведения повторных курсов полихимиотерапии при отсутствии тромболитических осложнений.
Ключевые слова: метастазы в печень, внутриартериальная химиотерапия, лучевая терапия, катетеризация печеночной
артерии.
Abstract. In Donetsk Oblast Antitumoral Centre the method of treatment of patients with liver metastases, including intra-ar-terial
polychemotherapy and radiation therapy conductinq, and allowing short-term and follow-up results improvement was developed
and introduced into the clinical practice. In the proposed method carrying out radiotherapy in the dose superfractioning regimen
as well as forming the mobilized vessel stump for catheterization are novel, thus the possibility of bleeding development and
hematomas formation when removing catheter, and also change of the position of the antral part of the stomach are practically
eliminated. Treatment of 36 patients was conducted by this method. Complications of catheter removal and its prolonged
location in the hepatic own artery were not observed. The advantage of this method of treatment providing maximal therapeutic
concentration of the chemical drug in the target organ and at the zone of lymphogenic metastasis in the liver portal lies in the
possibility of conducting refresher course of polychemotherapy in the absence of thrombolytic complications.
Key words: liver metastases, intra-arterial chemotherapy, radiation therapy, hepatic artery catheterization.
Наиболее распространенным методом лечения
метастазов в печень является химиотерапия, позволяющая добиться субъективного эффекта у 10—14%
больных, а средняя продолжительность жизни при
этом составляет 7—9 мес. К недостаткам метода
можно отнести относительную дороговизну, плохую
переносимость и малую эффективность.
Вторичные поражения печени выявляются почти
у трети больных со злокачественными опухолями,
и особенно часто при новообразованиях органов
желудочно-кишечного тракта.
Технически наиболее доступными и простыми
методами лечения метастазов в печень следует на
28
сегодня признать внутриартериальную полихимиотерапию и дистанционную лучевую терапию.
Достаточно широкое распространение получил
способ регионарной полихимиотерапии метастатического поражения печени, направленный на образование временных высоких доз цитостатиков в органе,
которые включают введение катетера в собственную
печеночную артерию через желудочно-сальниковую
артерию путем выделения последней перевязкой
проксимального конца и введения катетера через
дистальный конец с дальнейшим проведением в
собственную печеночную артерию, введения через
катетер отдельных цитостатиков и их соединений
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
фракциями или капельно длительными курсами. После катетеризации катетер выводится через контрапертурный прокол на коже [3].
Недостатки данного способа лечения метастазов
в печень состоят в том, что при извлечении катетера
после окончания лечения либо тромбоза последнего, отсутствуют визуальные и пальторные методы
определения наличия кровотечения из катетеризируемого сосуда; а так как основные стволы этих
артерий принадлежат к сосудам 3-го и 4-го уровня
и стволы артерий могут быть расположены в конгломерате метастатически пораженных лимфатических
узлов, то развившееся кровотечение может быть
смертельно опасным. Следует также отметить, что
фиксация немобилизованной правой желудочносальниковой артерии к передней брюшной стенке
приводит к изменению положения антрального отдела желудка и нарушению эвакуации пищи. К тому
же, после извлечения катетера при данном способе
нередко образуются гематомы, при вторичном инфицировании которых возникает ряд осложнений,
а результаты их лечения остаются неудовлетворительными [2, 3].
Целью исследования явились разработка и внедрение в клиническую практику схемы лечения больных с метастазами в печень, включающую проведение
внутриартериальной полихимиотерапии и лучевой
терапии, позволяющие улучшить непосредственные
и отдаленные результаты.
Материал и методы
В Донецком областном противоопухолевом центре
разработан и внедрен в клиническую практику способ
внутриартериальной полихимиотерапии в сочетании
с лучевой терапией. Первым этапом проводилась
внутриартериальная полихимиотерапия, при низкой
эффективности последней к лечению добавляли лучевую терапию.
В клинике пролечено 36 больных раком различных
локализаций. Лучевая терапия проводилась в режиме
суперфракционирования дозы: 2 раза в день с РОД
1 Гр через 4 ч. Сеанс лучевой терапии проводился по
такой схеме: утром с переднего поля облучалась область печени в дозе 0,1 Гр, затем 3-минутный перерыв
и с того же переднего поля облучалась печень в дозе
0,4 Гр. Через 4 ч печень облучалась с заднего поля в
дозе 0,1 Гр, затем 3-минутный перерыв, затем 0,4 Гр
на область печени с заднего поля и 0,5 Гр на область
печени с переднего поля. Облучение проводилось
3’2010
до СОД — 30 Гр. Поля облучения выбирались после
топометрической подготовки больного на основании данных рентгенологических и ультразвуковых
исследований.
В Донецком областном противоопухолевом центре
разработан и внедрен в клиническую практику способ
катетеризации печеночной артерии, который позволяет снизить до минимума количество осложнений,
связанных с катетеризацией и внутриартериальной
полихимиотерапией.
Способ осуществляют следующим образом. Производят верхнесрединную лапаротомию с ревизией
органов брюшной полости. При наличии метастазов
в печени выполняют катетеризацию собственной
печеночной артерии. Для этого выделяют правую
желудочно-сальниковую артерию по Ескег и соавт.
(1962), пересекают последнюю и производят мобилизацию сосуда в дистальном направлении путем
лигирования пристеночных сосудов до уровня
отхождения второго пристеночного сосуда. Путем
рассечения мобилизованной артерии вскрывают
просвет сосуда, вводят в указанную артерию катетер.
Проводят катетер из правой желудочно-сальниковой
артерии через желудочно-двенадцатиперстную артерию в собственную печеночную артерию. Наличие
катетера в собственной печеночной артерии контролируют пальпаторно. Обычно длина введенного
катетера составляет 12—14 см. Катетер фиксируют
в правой желудочно-сальниковой артерии посредством лигатуры. В круглой связке печени при помощи
металлического бужа с оливой на конце формируют
тоннель в продольном направлении. Через сформированный тоннель выводят на переднюю брюшную
стенку конец мобилизованной правой желудочносальниковой артерии с введенным в нее катетером.
Выведение катетера на переднюю брюшную стенку
через круглую связку печени обеспечивает возможность удаления катетера в последующем (после завершения химиотерапии) без повторной операции.
Катетер, выведенный на переднюю брюшную стенку,
фиксируют к коже, лапаротомную рану ушивают послойно наглухо.
Для катетеризации использовался полихлорвиниловый катетер для эпидуральной анестезии длиной
1 м № 16—17 с наружным диаметром 1—1,2 мм.
Преимуществом данного способа катетеризации,
обеспечивающего максимальную терапевтическую
концентрацию химиопрепарата в органе-мишени и
зоне лимфогенного метастазирования в ворота печени, является возможность проведения повторных
Бондарь Г.В. и соавт. Возможности применения внутриартериальной полихимиотерапии и лучевой терапии...
29
Поволжский
онкологический
вестник
курсов полихимиотерапии при отсутствии тромболитических осложнений.
Во всех случаях катетеризации сосудов интраоперационно производился хроматоскопический
контроль правильности установки катетера, для
чего в установленный и фиксированный катетер
медленно вводился 1% раствор метиленового синего, при этом в качестве растворителя применялся
5% раствор глюкозы. Как правило, через 10—15 с
наступало окрашивание зоны, кровоснабжаемой
катетеризированным сосудом. При необходимости
установка катетера корректировалась. Введение
метиленового синего является дополнительным
лечебным мероприятием, так как это контрастное
вещество обладает бактерицидным и бактериостатическим эффектом, а тот факт, что содержимое
желчных протоков в 17,2% случаев имеет сапрофитную флору, позволяет включить в лечебную
стратегию, наряду с внутриартериальным введением химиопрепаратов, введение антибиотиков
широкого спектра действия — цефалоспоринов,
фторхинолонов [1, 5, 6].
Курс внутриартериальной химиотерапии начинали
с 3—5-го дня после операции, по мере восстановления перистальтики кишечника.
Внутриартериальная химиотерапия проводилась
по модифицированной схеме, разработанной в Донецком областном противоопухолевом центре. Наиболее часто в качестве препаратов первой линии
использовались 5-фторурацил и препараты платины.
Комплексное лечение больных исследуемой группы
предполагало проведение до четырех последовательных курсов внутриартериальной полихимиотерапии.
По нашим данным, наиболее оптимальным является введение химиопрепаратов по принципу: один
день — один препарат. При этом ежедневно в режиме
непрерывной длительной инфузии с использованием
дозаторов лекарственных веществ ДШ-07 или UN2/50
вводили суточную дозу препарата с сохранением
курсовой дозы.
3’2010
няя продолжительность жизни больных составила
17,9 мес после окончания курса лучевой терапии.
Причиной смерти 18,9% больных явилась генерализация первичного опухолевого процесса, метастазы
в легкие и головной мозг.
У 82% больных с метастазами в печень сочетанное
применение лучевой терапии и внутриартериальной
полихимиотерапии позволило получить выраженный
симптоматический эффект.
Осложнений от извлечения катетера и длительности его пребывания в собственной печеночной
артерии отмечено не было.
Выводы
Таким образом, с одной стороны, применение
внутриартериального пути доставки химиопрепаратов обеспечивает возможность транспорта
противоопухолевых препаратов непосредственно
к органу-мишени, а с другой стороны, лучевая терапия, наряду с анальгетическим и цитостатическим
эффектами, оказывает потенцирующее действие
химиопрепаратов.
При облучении области печени по предложенной
методике не наблюдается лучевых реакций и осложнений. Лучевая терапия является наиболее простым,
доступным методом лечения, может быть использована при нарушенной функции печени.
Преимущества описанного способа катетеризации
заключаются в обеспечении максимальной безопасности и снижения риска развития кровотечения или
образования гематомы при извлечении катетера
после окончания лечения, отсутствии тромбоэмболических осложнений.
Сочетанное применение лучевой терапии и
внутриартериальной полихимиотерапии показано
больным с множественным метастатическим поражением печени, хирургическое лечение которым не
показано.
Литература
Результаты и их обсуждение
К середине курса у 14 (36,7%) и у 22 (45,5%)
больных по окончании исчезли болевые ощущения,
улучшилось общее состояние, у 28 (81,9%) больных
к концу курса лучевой терапии наметилась тенденция к нормализации биохимических показателей.
Во время лечения больным проводилась дезинтоксикационная, гепатопротекторная терапия. Сред30
1. Малиновский, Н.Н. Циторедуктивная хирургия злокачественных опухолей печени: интраартериальная
регионарная и гипертермическая интраоперационная
интраперитонеальная химиотерапия / Н.Н. Малиновский, А.Н. Северцев, Е.И. Брехов [и др.] // Кремлевская
медицина. Клинический вестник. — 2000. — № 2. —
С. 7—12.
2. Ганцев, Ш.Х. Онкология: учебник / Ш.Х. Ганцев. — М.:
Медицинское информативное агентство, 2004. — 516 с.:
ил.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3. Гаспарян, С.А. Регионарная длительная внутриартериальная химиотерапия злокачественных опухолей /
С.А. Гаспарян, Г.Е. Островерхов, Н.Н. Трапезников. — М.:
Медицина, 1979. — С. 124—126.
4. Дедерер, Ю.М. Атлас операций на печени / Ю.М. Дедерер,
Н.П. Крылова. — М.: Медицина, 1975. — 200 с.: ил.
5. Комаров, Ф.И. Болезни органов пищеварения и системы
крови / Ф.И. Комаров, А.И. Хазанов, А.В. Калинин [и др.];
3’2010
под ред. Ф.И. Комарова. — М.: Медицина, 1996. — 528 с.:
ил.
6. Тюляндин, С.А. Практическая онкология: избранные
лекции / С.А. Тюляндин, В.М. Моисеенко. — СПб.: Центр
ТОММ, 2004. — 784 с.
7. Шалимов, А.А. Хирургия печени и желчевыводящих
путей / А.А. Шалимов, С.А. Шалимов, М.Е. Нечитайло,
Б.В. Доманский. — Киев: Здоров`я, 1993. — 512 с.: ил.
Бондарь Г.В. и соавт. Возможности применения внутриартериальной полихимиотерапии и лучевой терапии...
31
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 618.19-006.6-033.2:616.24-089
Роль хирургии в лечении больных
с метастазами рака молочной железы в легких
О.В. Пикин, А.Х. Трахтенберг, К.И. Колбанов, В.А. Глушко, Д.Н. Астахов
Surgery significance in treatment of patients
with breast cancer metastases in lungs
O.V. Pikin, A.Kh. Trakhtenberg, K.I. Kolbanov, V.A. Gloushko, D.N. Astakhov
ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Росмедтехнологии,
Москва
Реферат. Изучены отдаленные результаты хирургического (n=58) и лекарственного (n=29) противоопухолевого лечения
87 больных с метастазами рака молочной железы в легких. Анализ сопоставимых групп показал преимущество хирургического компонента в плане комплексного лечения: 1, 3 и 5-летняя выживаемость составила 87,5%, 46,4% и 25,0%, а после
только химиогормонотерапии — 70,4%, 18,5% и 7,4% соответственно. Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения, в зависимости от количества метастазов, показал, что при солитарном метастазе после хирургического лечения 5- и
10-летняя выживаемость составила 31,6% и 15,8% (безрецидивная — 25,0% и 10,3%). Химиогормонотерапия в адъювантном
режиме способствует достоверному улучшению этих результатов до 42,1% и 18,8% соответственно. При солитарном метастазе рака молочной железы только хирургическое лечение не имеет преимущества перед только химиогормональной
терапией. Наиболее значимые прогностические факторы: величина DFI, состояние внутригрудных лимфатических узлов,
количество метастазов, метод лечения и характер операции.
Ключевые слова: рак молочной железы, метастазы в легком, хирургия, прогноз.
Abstract. Long-term result after surgical treatment (n=58) and chemotherapy (n=29) of 87 patients with lung metastasis of breast
cancer are studied. Analysis of comparable groups revealed advantage of surgical component in terms of multimodality treatment:
1,3 and 5 year survival was 87,5%, 46,4% and 25,0%. After chemohormonotherapy alone — 70,4%, 18,5% and 7,4% respectively. A
comparative analysis of long-term results depending number on of metastasis found showed that after surgical treatment of solitary
metastasis 5 and 10 year survival was 31,6% and 15,8% (recurrence-free — 25% and 10.3%). Chemohormonotherapy in adjuvant
mode is conducive to significant improvement of these results up to 42,1% and 18,8% respectively. In solitary metastasis of breast
cancer only surgical treatment has no advantages as compared to chemohormonotherapy only. The most significant prognostic
factors are: value of DFI, condition of intrathoracic lymphnodes, number of metastasis, treatment mode and surgical approach.
Key words: breast cancer, lung metastasis, surgery, survival prognosis.
Введение
У 3% женщин, леченных от рака молочной железы, при динамическом наблюдении рентгенологически диагностируют солитарную тень в легком. У абсолютного большинства женщин подтверждают ее
метастатическую природу, у остальных диагностируют метахронный первичный рак, доброкачественную опухоль и другие неопухолевые заболевания
легкого [2]. По данным МНИОИ им. П.А. Герцена, из
50 больных, ранее леченных по поводу рака молочной железы и оперированных с солитарной тенью в
легком, метастатическая природа опухоли доказана
у 40 (80,0%), у остальных диагностирован метахронный первичный периферический рак (10,0%),
доброкачественная опухоль или туберкулема
32
(10,0%) легкого. Трем больным последней группы
до операции проводили полихимиотерапию по
поводу предполагаемого метастаза [1]. Выявление
метастаза рака молочной железы в легком обычно свидетельствует о неблагоприятном прогнозе,
поскольку средняя продолжительность жизни
больных не превышает 12—24 мес [3, 4]. Проблема
выбора оптимальной лечебной тактики у больных
с метастазом рака молочной железы в легком остается нерешенной и требует дальнейшего изучения.
Поскольку метастазы рака этой локализации чувствительны к лекарственному противоопухолевому
лечению, на первом этапе проводят химиогормонотерапию, и лишь при ее неэффективности решают
вопрос о целесообразности оперативного вмешательства.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Материал и методы
Нами изучены отдаленные результаты хирургического (n=58) и лекарственного (n=29) противоопухолевого лечения 87 больных с метастазами рака
молочной железы в легких. Распределение больных
по возрасту, количеству и локализации метастазов, величине DFI в обеих группах представлено в табл. 1.
Таблица 1. Распределение больных по возрасту, количеству
и локализации метастазов, величине DFI в сравниваемых группах
Сравниваемый параметр
Число больных
Возраст (медиана), лет
Количество метастазов
солитарные
единичные
множественные
Локализация
односторонние
двусторонние
DFI (медиана), мес
Метод противоопухолевого
лечения
Хирургический Лекарственный
58
29
49,1
52,3
40 (69,6)*
12 (20,1)
6 (10,3)
14 (48,9)
15 (51,1)
—
54 (93,1)
4 (6,9)
32,4
22 (75,9)
7 (24,1)
29,6
* В скобках указаны относительные величины в процентах.
При выработке лечебной тактики учитывали
чувствительность метастазов к химиогормонотерапии. Если при солитарном метастазе предпочтение
отдавали хирургическому методу, то при выявлении
единичных и множественных метастазов на первом
этапе проводили лекарственное противоопухолевое
лечение и лишь при его неэффективности решали
вопрос о целесообразности их удаления.
При отборе больных для хирургического лечения
руководствовались следующими критериями: изолированное поражение легких, резистентность к консервативному противоопухолевому лечению, отсутствие
рецидива первичной опухоли, удовлетворительные
функциональные резервы остающейся паренхимы
легких, возможность удаления всех метастазов.
58 больным выполнили 62 оперативных вмешательства. Торакотомный доступ применен у 55 (94,9%)
больных, стернотомия — у 1 (1,7%), билатеральная
торакотомия — у 1 (1,7%) и торакоскопия — у 1 (1,7%).
Атипичная резекция легкого выполнена 34 (58,8%)
больным, прецизионное удаление — 2 (3,4%), классическая сегментэктомия — 2 (3,4%), лобэктомия — 15
(25,9%). При хирургическом лечении метастазов в легких придерживались принципа щадящих оперативных
вмешательств. Сублобарные резекции составили
65,6%. Тем не менее одной больной (1,7%) выполнили
пневмонэктомию по жизненным показаниям в связи
с осложнением опухолевого процесса — легочным
кровотечением.
«Радикальные» операции выполнены 49 (84,7%),
паллиативные и диагностические — 9 (15,3%) больным. «Радикальной» считали операцию, когда были
удалены все выявленные метастазы.
Послеоперационные осложнения констатированы
у 6 (10,3%) больных и были успешно ликвидированы
консервативными мероприятиями. Послеоперационной летальности не было.
Больным с единичными и множественными метастазами на первом этапе назначали химиогормонотерапию.
Лекарственное противоопухолевое лечение проведено
15 (83,3%) из 18 оперированных больных. Эффективность лечения оценивали после каждых двух курсов
химиотерапии. Отсутствие признаков прогрессирования опухолевого процесса, резистентность к проводимому лечению считали показанием к хирургическому
удалению метастазов. Из 40 больных, оперированных
по воду солитарного метастаза, у 5 первоначально
были диагностированы единичные и множественные
метастазы, однако в процессе химиотерапии отмечена
положительная динамика в виде резорбции очагов в
легочной ткани с сохранением солитарной тени.
Результаты и их обсуждение
Нами изучены отдаленные результаты хирургического (n=58) и лекарственного (n=29) противоопухолевого лечения 87 больных с метастазами рака
молочной железы в легких. Анализ сопоставимых
групп показал преимущество хирургического компонента в плане комплексного лечения: 1, 3 и 5-летняя
выживаемость составила 87,5%, 46,4% и 25,0%, а после только химиогормонотерапии — 70,4%, 18,5% и
7,4% соответственно. В первой группе 12,5% больных
пережили 10 лет (рис. 1).
Сравнительный анализ отдаленных результатов
лечения в зависимости от количества метастазов
показал, что при солитарном метастазе после хирургического лечения 5- и 10-летняя выживаемость
составила 31,6% и 15,8% (безрецидивная — 25,0%
и 10,3%). Химиогормонотерапия в адъювантном режиме способствует достоверному улучшению этих
результатов до 42,1% и 18,8% соответственно. Чрезвычайно важно подчеркнуть, что при солитарном
метастазе рака молочной железы только хирургическое лечение не имеет преимуществ перед только химиогормональной терапией: различия в показателях
Пикин О.В. и соавт. Роль хирургии в лечении больных с метастазами рака молочной железы в легких
33
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 1. Выживаемость больных с метастазами рака молочной железы в легких в зависимости от метода лечения
3-летней выживаемости практически нивелируются
к пяти годам (рис. 2).
Агрессивная хирургическая тактика в сочетании
с лекарственным противоопухолевым лечением при
единичных метастазах в легких рака молочной железы
оказалась достаточно эффективной: 5- и 10-летняя
выживаемость составила 16,7% и 8,3%. В группе
больных, получивших только химиогормонотерапию
(n=15), ни одна не пережила 5 лет. Прогноз лечения
множественных метастазов рака молочной железы в
Рис. 2. Выживаемость больных с солитарным метастазом рака молочной железы в зависимости от метода лечения
34
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
легких плохой. Три года после операции пережили
лишь 16,7% больных.
Анализ прогностических факторов при метастазах
рака молочной железы в легких позволил выделить
наиболее значимые: количество метастазов, состояние внутригрудных лимфатических узлов, величина
DFI, метод лечения и характер операции (табл. 2).
При анализе прогностической значимости величины DFI в однородных группах больных (солитарный
метастаз в легком, отсутствие метастазов в средостенных лимфатических узлах, радикальная операция)
оказалось, что при DFI равном или больше 36 мес, выживаемость в 2 раза больше по сравнению с группой
больных, у которых этот срок меньше 36 мес. Учитывая
высокую чувствительность метастазов рака молочной
железы к химиогормонотерапии, закономерно, что
лучшие результаты достигаются в группе больных, которым после удаления солитарного метастаза проводят
лекарственное противоопухолевое лечение. Применение только хирургического метода при солитарном
метастазе рака молочной железы нецелесообразно.
При единичных и множественных метастазах величина
DFI не оказывает существенного влияния на прогноз.
Независимыми факторами неблагоприятного прогноза
являются поражение внутригрудных лимфатических
узлов и нерадикальность выполненной операции на
легком.
Таблица 2. Пятилетняя выживаемость больных после удаления
метастазов рака молочной железы в легких в зависимости
от прогностических факторов
Прогностический фактор
Пережили
более 5 лет (%)
р
DFI**:
менее 36 мес (n=15)
30,9
0,023
более или равно 36 мес (n=20)
56,9
Характер операции***
радикальная (n=49)
28,6
<0,01
паллиативная (n=9)
0,0
Объем операции
сублобарная резекция (n=34)
25,7
0,672*
лобэктомия (n=15)
31,6
Состояние внутригрудных
лимфатических узлов
N+ (n=9)
0,0
<0,01
N- (n=49)
32,6
Метод лечения**
операция (n=16)
18,8
операция+ХГТ (n=19)
42,1
0,02
* Различия статистически недостоверны (p>0,05).
** У больные с солитарным метастазом, радикальная операция, N-.
*** Больные, которым выполнены паллиативные операции, учтен
только фактор «характер операции».
По материалам авторов разных клиник результаты
хирургического лечения метастазов рака молочной
железы в легких существенно разнятся (табл. 3).
Таблица 3. Пятилетняя выживаемость больных после
хирургического лечения метастазов рака молочной железы
в легких
Число
больных
Пережили более
5 лет (%)
Lanza L. et al. (1992)
37
50,0
Staren E. et al. (1992)
33
35,0
McDonald M. et al. (1994)
60 (43)*
42,0
Simpson R. et al. (1997)
17 (15)*
62,0
40
54,0
86 (63)*
80,0
467 (159)*
38,0
740
51,6
Автор, год публикации
Livartowski A. et al. (1998)
Murabito M. et al. (2000)
Friedel G. et al. (2002)
(данные 18 клиник)
Всего
* В скобках указано число больных, которым после удаления
метастазов в легких проводили химиогормонотерапию.
Таким образом, по сводным данным литературы,
более 5 лет переживают 35,0—80,0% оперированных
больных, в среднем 51,6% (медиана 42—79 мес), а
после химиогормонотерапии — лишь 5,0—10,0%
(медиана 9—33 мес).
В последние годы многие исследователи расширяют показания к хирургическому компоненту лечения больных с метастазами рака молочной железы
в легких и рассматривают его как необходимый
этап комплексного воздействия. Продолжительность жизни оперированных больных, особенно с
солитарным метастазом, больше, чем при только
лекарственной противоопухолевой терапии. A. Salat
и соавт. (1998) сообщили о результатах лечения 125
больных раком молочной железы с метастазами в
легких: в группе оперированных больных 5-летняя
выживаемость составила 80%, медиана — 79 мес,
в то время как в группе больных, леченных лекарственным методом, — всего 9 мес. По данным
M. Murabito и соавт. (2000), большинство больных
с метастатическим поражением легких умирают
через 19—32 мес с момента установления диагноза.
Friedel G. и соавт. (2002) обобщили результаты лечения больных с метастазами рака молочной железы
в легких (данные 18 клиник Европы и США): из 467
оперированных больных 182 (38%) пережили более
5 лет, причем только трети из них проводили дополнительное противоопухолевое лечение.
Пикин О.В. и соавт. Роль хирургии в лечении больных с метастазами рака молочной железы в легких
35
Поволжский
онкологический
вестник
Заключение
Таким образом, выбор адекватной лечебной тактики при метастазах рака молочной железы в легких,
особенно определение показаний к применению
хирургического компонента, до настоящего времени
остается актуальной проблемой современной клинической онкологии. Лечебная стратегия должна основываться на комплексном подходе. При солитарной тени
всегда необходимо морфологически верифицировать
ее характер, поскольку у двух из десяти пациенток диагностируют метахронный первичный периферический
рак или доброкачественную патологию. При единичных и множественных метастазах лечение начинают с
химиогормонотерапии и лишь при сохранении солитарной или единичных теней решают вопрос об удалении метастазов. Лекарственное противоопухолевое
лечение продолжают после операции, что существенно
улучшает отдаленные результаты.
Литература
1. Чиссов, В.И. Метастатические опухоли легких / В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг, О.В. Пикин, В.Д. Паршин. — М.,
2009. — 236 с.
2. Singletary, E. A role for curative surgery in the treatment
of selected patients with metastatic breast cancer /
E. Singletary, G. Walsh, J. Vauthey [et al.] // The Oncologist. —
2003. — Vol. 8, № 3. — P. 241—251.
36
3’2010
3. McDonald, M.L. Pulmonary resection for metastatic breast
cancer / M.L. McDonald, C. Deschamps, D.M. Ilstrup [et al.]
// Ann. Thorac. Surg. — 1994. — Vol. 58, № 9. — P. 1599—
1602.
4. Staren, E.D. Pulmonary resection for metastatic breast
cancer / E.D. Staren, C. Salerno, A. Rongione [et al.] // Arch.
Surg. — 1992. — Vol. 127, № 5. — P. 1282—1284.
5. Lanza, L.A. Long-term survival after resection of pulmonary
metastases from carcinoma of the breast / L.A. Lanza,
G. Natarajan, J.A. Roth [et al.] // Ann. Thorac. Surg. —
1992. — Vol. 54, № 8. — P. 244—248.
6. Simpson, R. Pulmonary resection for metastatic breast
cancer / R. Simpson, S. Kennedy, H. Carmalt [et al.] //
Aust. N. Z. J. Surg. — 1997. — Vol. 67, № 6. — P. 717—
719.
7. Livartowski, A. Surgical excision of pulmonary metatstases of
cancer of the breast: apropos of 40 patients / A. Livartowski,
A. Chapelier, P. Beuzeboc [et al.] // Bull Cancer. — 1998. —
Vol. 85, № 7. — P. 799—802.
8 .Murabito, M. Complete resection of isolated lung metastases
from breast carcinoma results in a strong increase in survival
/ M. Murabito, A. Salat, M.R. Mueller // Minerva Chir. —
2000. — Vol. 55, № 3. — P. 121—127.
9. Friedel, G. Results of lung metastasectomy from breast
cancer: prognostic criteria on the basis of 467 cases
of the International Registry of Lung Metastases /
G. Friedel, U. Pastorino, R.J. Ginsberg [et al.] // Eur. J.
Cardiothorac. Surg. — 2002. — Vol. 22, № 5. — P. 335—
344.
10. Salat, A. Significant extension of survival by complete
resection of isolated lung metastases after breast carcinoma
/ A. Salat, M. Murabito, A. Groeger, A. Staffen, M.R. Muller
// Chirurg. — 1998. — Vol. 69, № 7. — P. 735—740.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616.5-006.04-089.844+[616.5+616.74]-089-74
Пластика дефектов кожи и мягких тканей
в лечении злокачественных опухолей
перемещенными кожно-мышечными лоскутами
И.Р. Аглуллин, И.Р. Сафин
Musculocutaneous plasty of defects of skin
and soft tissues in treatment of malignant tumours
I.R. Aglоullin, I.R. Safin
Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, Казань
ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Росздрава», кафедра онкологии и хирургии
Реферат. Пластику дефектов покровных тканей кожно-мышечным лоскутом применили при лечении и реабилитации у 152
больных с опухолями кожи и мягких тканей. Успешная пластика способствовала своевременному проведению дополнительного противоопухолевого лечения. Метод имеет перспективы дальнейшего развития и использования в онкологии.
Ключевые слова: восстановительная хирургия, васкуляризированный кожно-мышечный лоскут.
Abstract. Plasty of defects of integumentary tissues with a musculocutaneous flap was applied in treatment and rehabilitation of
152 patients with tumours of skin and soft tissues. Successful plasty facilitated timely implementation of additional antineoplastic
treatment. The method has perspectives for further development and implementation in oncology.
Key words: plastic surgery, vascularized musculocutaneous flap.
Высокий удельный вес больных со злокачественной
патологией кожи и мягких тканей в общей структуре
онкологической патологии демонстрирует серьезность проблемы диагностики и лечения. В 2007 г. в
структуре онкологической заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России на
475 432 больных с впервые в жизни установленным
диагнозом злокачественного новообразования кожи,
мягких тканей составил 67070 (13,65%) случаев регистрации, учтенных онкологическими учреждениями.
Из них в процентном отношении женщин —16,18%,
мужчин — 11,64% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).
Заболеваемость злокачественными опухолями
кожи и мягких тканей не имеет тенденции к снижению. Более того, несмотря на то что опухоли кожи и
мягких тканей относятся к так называемым «опухолям
визуальной локализации», большой процент составляют больные с местно-распространенными (Т3—Т4)
формами заболевания. До недавнего времени этой
категории больных выполнялись только калечащие
операции (ампутации или экзартикуляции) (Соболевский В.А., 2008).
Лечение больных с местно-распространенными
опухолями мягких тканей и кожи является слож-
ной задачей, стоящий перед онкологом. Наиболее
эффективным у данной группы пациентов является
комбинированное лечение, хирургический компонент которого заключается в широком иссечении
опухоли. Это приводит к образованию выраженного
анатомического и функционального дефекта тканей.
(Дарьялова С.Л., Чиссов В.И.,1993).
Одним из перспективных направлений современной онкологии является выполнение реконструктивнопластических вмешательств на этапах комбинированного и/или комплексного лечения больных со
злокачественными опухолями. Целесообразность
выполнения данного рода вмешательств не подвергается сомнению и позволяет значительно расширить
показания к выполнению радикальных оперативных
вмешательств.
При выполнении реконструктивного этапа операции возникает проблема ликвидации дефекта покровных тканей. Особенно это актуально, когда имеется
обширный по площади и сложный по анатомическому
строению дефект (дном раны является обнаженная
кость, сухожилия, сосуды) или функционально активная зона (крупные суставы). Этими особенностями
продиктован выбор васкуляризированных лоскутов
Аглуллин И.Р. и соавт. Пластика дефектов кожи и мягких тканей в лечении злокачественных опухолей перемещенными...
37
Поволжский
онкологический
вестник
в лечении опухолей кожи и мягких тканей. В медицине известны более 40 ангиосомов — блоков тканей,
включающих кожу и подлежащие ткани, кровоснабжаемых из одного крупного сосуда, которые можно
перенести на реципиентную зону без нарушения кровоснабжения (Неробеев А.И., Плотников Н.А., 1997).
Кожно-мышечные лоскуты имеют ряд неоспоримых
преимуществ перед такими, как свободный кожный
(расщепленный) лоскут, свободный кожно-мышечный
лоскут с формированием микроанастомозов. Главный
аргумент — возможность ликвидации дефекта одномоментно, хорошо кровоснабжаемым пластическим
материалом. Неизбежно присутствующая, латентно
протекающая, дремлющая инфекция в области
первичного очага, особенно на фоне предварительного противоопухолевого лечения, вполне может
реализовать механизмы отторжения трансплантата
или спровоцировать гнойные осложнения. Наличие
изолированного кровотока в васкуляризированном
лоскуте делает его более устойчивым к тем неблагоприятным условиям, в которые он попадает.
Активное внедрение в практику методов кожномышечной пластики на фиксированной сосудистой
ножке позволяет ликвидировать дефекты значительных размеров и локализаций, увеличивает количество
органосохранных операций, при высоком проценте
радикализма выполненных вмешательств, значительно улучшает качество жизни пациента за счет хорошего косметического и функционального результата
пластики, что является актуальным.
С 1995 по 2010 г. в абдоминальном отделении РКОД
МЗ РТ (руководитель отделения — проф. И.Р. Аглуллин) кожно-мышечная пластика после радикального
иссечения злокачественных опухолей применена у
152 больных с местно-распространенными формами
заболевания. Из них мужчин — 91, женщин — 61.
Показаниями к операции были невозможность пластики дефекта местными тканями из-за обширности
поражения. Размеры дефектов кожи были площадью
от 10 см2 до 600 см2.
В предоперационном периоде больные проходили
полное обследование для выявления отдаленных и
регионарных метастазов. В зависимости от стадии
заболевания составлялся план лечения, основным
этапом которого являлся хирургический.
У 21 больного дефекты шеи, лица, дна полости рта
и нижней губы после радикального удаления новообразований были закрыты пекторальным лоскутом на
сосудистой ножке (на грудоакромиальной артерии).
Пекторальный лоскут проводился к месту пластики
38
3’2010
в подкожном туннеле. В 3 случаях для замещения
слизистой дна полости рта использовался сегмент
тонкого кишечника с микрососудистым анастомозом
с лицевой артерией.
При дефектах кожи лица пластика выполнена
кожно-фасциальными лоскутами на сосудистой ножке
у 19 больных с проведением трансплантата в подкожном туннеле. Из них в 2 случаях использовался
лоскут, взятый из подчелюстной области на лицевой
артерии с ретроградным кровотоком.
Для замещения дефектов грудной стенки и живота
применен торакодорсальный лоскут у 21 больного.
При этом в 5 случаях из-за проникающего дефекта в
плевральную полость применена пластика грудного
«каркаса» сеткой из синтетических материалов, которые применяются для пластики грыж.
Для пластики дефектов на верхних конечностях
применялся кожно-мышечный лоскут на лучевой
артерии у 26 больных, из них у 8 данная методика
позволила сохранить пальцы рук, что было важно
для трудовой реабилитации больных.
Дорзальный кожно-фасциальный лоскут стопы
для пластики дефектов медиальной и частично подошвенной поверхности применялся у 23 больных
с опухолями кожи и мягких тканей. В этой группе
пациентов наиболее часто (у 5 больных) встречалась
краевая ишемия, связанная с особенностями кровоснабжения лоскута. Эпителизация раны достигалась
консервативными мероприятиями.
Комбинированная пластика перемещенными
кожно-мышечными лоскутами обширных дефектов
мягких тканей спины и брюшной стенки применены
у 10 больных. Из них у 3 из-за частичного некроза повторно применялась пластика свободным кожным лоскутом после появления грануляций. Для стимуляции
грануляций в ране использовали мазевые повязки
(«Левомиколь», метилурацилловая мазь и т.д.).
У 6 больных при дефекте кожи головы применена
пластика лобно-теменно-затылочным лоскутом. При
этом в зависимости от локализации дефекта применялись лоскуты на разных сосудах: на височной или
на позадиушной артерии. С учетом малой подвижности кожи в этой области донорская рана всегда
закрывалась свободным кожным лоскутом, взятым с
передней брюшной стенки.
Пластика промежностной раны (язвы) после
брюшно-промежностных экстирпаций прямой кишки
выполнено кожно-мышечными лоскутами из медиальной группы мышц бедра с проведением трансплантата
в подкожном туннеле у 8 больных.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Пластика дефектов паховой области после оперативных вмешательств по поводу поражения опухолевым и метастатическим процессом данной зоны
у 18 пациентов выполнялся ректоабдоминальным
лоскутом с проведением в подкожном туннеле.
Во время операции проводились срочные гистологические исследования границ резекции опухоли.
Применяемые кожно-мышечные лоскуты
Пекторальный лоскут
Перемещенные лоскуты лица
Лучевой лоскут
Торакодорзальный лоскут
Дорзальный лоскут стопы
Комбинированная пластика спины и брюшной стенки
Лобно-теменно-затылочный лоскут
Медиальный кожно-мышечный лоскут бедра
Ректоабдоминальный лоскут
21
19
26
21
23
10
6
8
18
В послеоперационном периоде проводился весь
комплекс медикаментозных мероприятий, направленных на предупреждение микроциркуляторных
нарушений в перемещенных тканях.
Послеоперационные осложнения со стороны
перемещенного кожно-мышечного лоскута были в
виде частичного (краевого) некроза у 12 больных.
Производилась некроэктомия с наложением вторичных швов. В случаях пластики дефектов в орофарингеальной зоне у 6 пациентов имела место несостоятельность швов, проявляющаяся в виде слюнных
свищей. После формирования фистулы последние
были иссечены и таким образом купированы. Полный
некроз трансплантата из-за тромбоза осевой артерии
наблюдался у 2 больных, из-за чего в последующем
применена повторная пластика. После развития грануляций проводилась пластика свободным кожным
лоскутом в одном случае, во-втором — пластика
кожно-мышечным лоскутом с микрососудистым
анастомозом.
Таким образом, применение кожно-мышечных
трансплантатов с учетом полноценного кровоснабжения за счет сосудистых ножек позволяет успешно
ликвидировать сложные по расположению и рельефу
дефекты. Надежная пластика дефекта с низкой частотой осложнений сокращает время лечения, ускоряет
время проведения специальной противоопухолевой
терапии, создает оптимальные условия для скорейшей реабилитации больных. В случае развития
ишемических осложнений альтернативные виды
пластики позволяют успешно ликвидировать дефекты
покровных тканей.
Литература
1. Дарьялова, С.Л. Диагностика и лечение злокачественных
опухолей / С.Л. Дарьялова, В.И. Чиссов. — М.: Медицина,
1993.
2. Неробеев, А.И. Восстановительная хирургия мягких
тканей челюстно-лицевой области / А.И. Неробеев,
Н.А. Плотников. — М.: Медицина, 1997.
3. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ / М.И. Давыдов,
Е.М. Аксель. — 2008.
4. Соболевский, В.А. Реконструктивная хирургия в лечении
больных с местно-распространенными опухолями кожи
и мягких тканей: автореф. дис. … д-ра мед. наук / В.А. Соболевский. — М., 2008.
Аглуллин И.Р. и соавт. Пластика дефектов кожи и мягких тканей в лечении злокачественных опухолей перемещенными...
39
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616.24-006.6-089.168.1-06
Возможные осложнения лимфодиссекции
при раке легкого и пути их профилактики
А.В. Черных
Possible lymph dissection complications
in lung carcinoma and ways of their prophylaxis
А.V. Сhernyh
Липецкая областная клиническая больница
Реферат. До сих пор остаются достаточно высокими частота послеоперационных осложнений (25—30%) и летальность. Это
обстоятельство связано с травматичностью легочных операций, требующих значительного напряжения компенсаторных
механизмов и часто выполняющихся у лиц пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, ослабленных опухолевым и/или воспалительным процессом, с выраженными нарушениями гемодинамики, газообмена и метаболизма. В нашем
исследовании различные осложнения зарегистрированы у 32 (21,3%) из 150 оперированных больных, которые сопровождались систематической медиастинальной билатеральной лимфодиссекцией. Из них «хирургические» составили 13,3%,
«нехирургические» — 8,0%. Послеоперационная летальность изучалась на основании 3-месячного срока, прошедшего с
момента оперативного вмешательства. Общая летальность в группе оперированных больных составила 6,7% (10 из 150).
Ключевые слова: рак легкого, лимфодиссекция, осложнения.
Abstract. Up to now the frequency of postoperative complications (25—30%) and lethality remain sufficiently high. It is closely
related to traumas of pulmonary operations which demand substantial efforts of compensatory mechanisms. These operations are
often performed to persons of elderly age with concomitant diseases, debilitated by neoplastic and/or inflammatory processes,
with acute hemodynamic, gas exchange and metabolic derangements. In our research 32 (21,3%) of 150 operated patients had
different complications which were followed by systematic mediastinal bilateral lymph dissection. «Surgical» complications made
13,3%, «non-surgical» made 8,0%. The postoperative lethality was studied on the basis of a three-month period passed after the
moment of the operative intervention. The general lethality among the operated patients made 6,7% (10 of 150).
Key words: lung carcinoma, lymph dissection, complications.
Введение
Систематическая медиастинальная билатеральная лимфодиссекция в настоящее время многими
авторами рассматривается как неотъемлемая часть
хирургического пособия при раке легкого [1—5, 7, 8,
10]. По их мнению, это увеличивает онкологическую
выживаемость в 1,5—2 раза [1, 2, 4, 5]. Однако неоспорим тот факт, что по своей сущности медиастинальная
лимфодиссекция, а тем более билатеральная, даже в
идеальном своем исполнении, является хирургическим пособием крайней степени сложности, повышающим риск оперативного вмешательства в несколько
раз. С ее производством потенциально возрастает
опасность ранения крупных сосудов (аорты, верхней
и нижней полых вен, подключичных сосудов) и ряда
органов (трахеи, пищевода, грудного лимфатического
протока, возвратных нервов и др.). Это не может не
сказываться как на течении самой операции, делая ее
40
более продолжительной и трудоемкой, так и послеоперационный период. В связи с этим ряд авторов
[6, 9, 11—13] считают, что положительное влияние
лимфодиссекции на отдаленные результаты лечения
нивелируется значительным повышением числа послеоперационных осложнений и летальности. По их
мнению, диссекция должна носить сугубо избирательный характер, и удалять следует только явно
метастатически пораженные лимфатические узлы.
Такая противоречивость мнений в оценке выбора
объема лимфодиссекции, влиянии ее непосредственно на процесс операции и течение послеоперационного периода явилась основанием к изучению
собственного материала по этому вопросу.
Материал и методы
Наши исследования основываются на опыте хирургического лечения 300 больных немелкоклеточным
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
и мелкоклеточным раком легкого, оперированных
в торакальном отделении Липецкой областной клинической больницы в период с 2000 по 2006 г. 150
пациентам в этой группе была выполнена операция
(пневмонэктомия, лоб- и билобэктомия) без систематической билатеральной медиастинальной лимфодиссекции. 150 пациентам (в рамках программы
хирургического лечения рака легкого) выполнялась
системная медиастинальная билатеральная лимфодиссекция по принципиальным соображениям.
Мужчин среди них было 281 (93,7%) и женщин — 19
(6,3%). Возраст пациентов варьировал от 31 до 78 лет.
Большинство больных (40,3%) были старше 50 лет,
пациентов старше 60 лет было 33,7%. В возрасте 70
лет оперированы 8 (2,7%) человек.
Оценка распространенности опухоли проводилась
в соответствии с международной классификацией
по системе TNM (5-е издание, 1997 г.) на основании
данных обследования, операционных и морфологических находок.
У 55 (18,3%) больных была I стадия, у 103 (34,3%) —
II стадия и у 142 (47,6%) — IIIA стадия.
Из 300 оперативных вмешательств 150 (50,0%)
составили операции, которые сопровождались
системной медиастинальной билатеральной лимфодиссекцией, по принципиальным соображениям —
«расширенные». Другим 150 (50,0%) больным выполнены операции без систематической билатеральной
медиастинальной лимфодиссекции — «типичные». В
группе «расширенных» операций больные с I стадией
составили 10 (6,7%) человек, II стадия установлена у 60
(40%) и IIIA — у 80 (53,3%) пациентов. Среди «типичных» операций I стадия диагностирована у 45 (30,0%),
II — у 43 (28,7%) и IIIA — у 62 (41,3%) больных.
В большинстве наблюдений был отмечен плоскоклеточный рак — 158 (52,7%), в группе «расширенных» операций он составил 76 (25,2%) случаев, в
группе «типичных» — 82 (27,4%) случая. Аденокарцинома была выявлена у 102 (34,0%) больных: в группе
«расширенных» операций — у 46 (15,3%) и в группе
«типичных» — у 56 (18,3%). Смешанный рак был выявлен у 10 (3,3%) больных: в группе «расширенных»
операций — у 8 (2,7%), в группе «типичных» — у 2
(0,7%). Мелкоклеточный рак был выявлен у 30 (10,0%)
больных: в группе «расширенных» — у 20 (6,7%) больных, в группе «типичных» — у 10 (3,3%).
Центральный рак был установлен в 205 (68,3%)
наблюдениях, периферический рак — в 95 (31,7%).
Центральный рак встречался чаще в группе «расширенных» оперативных вмешательств, чем в «типич-
3’2010
ных» (37,0% и 31,3% соответственно). Аналогичная
картина была выявлена при периферическом раке
(13,0% и 18,7% соответственно). При I стадии частота
центрального и периферического рака составила
9 (19,1%) и 38 (80,9%) больных соответственно, при
II стадии — 44 (43,6%) и 57 (52,4%), а при IIIA стадии
центральный рак отмечался у 152 (100%) больных.
Из общего числа операций пневмонэктомии составили 146 (48,7%), лоб- и билобэктомии — 154
(57,3%). При I стадии это соотношение было 9 (16,7%)
против 45 (83,3%), при II стадии — 49 (41,2%) против
70 (58,8%) и при IIIA стадии — 88 (69,3%) против 39
(31,0%) соответственно. Из выполненных пневмонэктомий 93 (31,0%) были «расширенные», 53 (17,7%)
«типичными». Среди лобэктомий 57 (19,0%) были выполнены в «расширенном» объеме, 97 (32,3%) были
«типичными».
При изучении особенностей регионарного метастазирования маркировка лимфатических узлов
проводилась интраоперационно, после удаления препарата. Удаленные лимфатические узлы подсчитывались и маркировались соответственно регионарным
группам [на основании карты регионарных зон метастазирования рака легкого (Naruke T., 1978)]. Данные
вносились в созданный в отделении протокол гистологического исследования и вместе с препаратом
направлялись на микроскопическое исследование. У
111 (74,0%) пациентов диагностирован центральный
и у 39 (26,0%) периферический рак. Верхнедолевые
локализации справа составили 26,7% (40 из 150),
слева — 53,3% (50 из 150). В нижних долях опухоль
локализовалась справа в 24,0% (36 из 150), слева — в
16,0% (24 из 150).
Таким образом, у подавляющего числа больных
раковый процесс носил довольно распространенный
характер. Производство систематической медиастинальной билатеральной лимфодиссекции у подавляющего числа больных являлось онкологически
обоснованным.
Хирургическое вмешательство выполнялось из бокового доступа. Он включал в себя пневмонэктомию,
лоб- и билобэктомию с систематической билатеральной медиастинальной лимфодиссекцией.
Систематическая медиастинальная билатеральная
лимфодиссекция характеризовалась удалением в максимальном объеме клетчатки заднего средостения,
включавшей параэзофагеальную, превертебральную,
парааортальную, бифуркационную, паратрахеальную
зоны аортального окна и лимфатические узлы, трахеобронхиальные, вдоль контралатеральной поверх-
Черных А.В. Возможные осложнения лимфодиссекции при раке легкого и пути их профилактики
41
Поволжский
онкологический
вестник
ности трахеи, главного бронха и непосредственно
в куполе плевральной полости. Лимфодиссекция
считалась адекватной, если все органы заднего
средостения были полностью обнажены и лишены
окружающей их клетчатки. У 28 больных объем вмешательства был расширен за счет дополнительной
резекции вовлеченных в опухолевый процесс органов (перикарда — у 15, непарной вены — у 8, левого
предсердия — у 5). Средняя длительность операции
составила (255+35,1) мин, т.е. от 185 до 360 мин.
Результаты и их обсуждение
Выполнение хирургического вмешательства всегда
начинали с боковой торакотомии. Лимфодиссекция
в грудной полости и средостении разработана недостаточно полно, и ее выполнение нередко сопряжено
с нарушением целости собственных пищеводных сосудов, что располагает к излишней кровопотере во
время операции и развитию гемоторакса в послеоперационном периоде. С целью снижения значимости
этого фактора лигирование пищеводных артерий
производили превентивно, непосредственно у места
их отхождения. Для этого мобилизация параэзофагеальной клетчатки от аорты на всем протяжении
велась исключительно в адвентициальном слое. По
мере отслойки клетчатки последнюю порционно
пережимали вблизи аорты, пересекали и лигировали. Такой прием мобилизации клетчатки, делает его
более безопасным.
Что же касается бронхиальных артерий — еще
одного частого источника кровотечения, чаще представленных одним стволом, то они всегда коагулировались превентивно в верхней точке бифуркационного угла или даже несколько выше его, спереди, по
мере диссекции соответствующего лимфатического
коллектора. Обращали повышенное внимание на
достижение должного гемостаза и выше непарной
вены, зоны действия нижних щитовидных и подключичных артерий.
При соблюдении анатомичности в препаровке
тканей и методических приемов ее выполнения
кровопотеря носила минимальный объем, в среднем
(520,0+21,6) мл. Исключение составили двое больных,
у которых имело место повреждение аорты. В одном
случае это было связано с интимным прилежанием
опухоли к сосуду, а в другом — при иссечении пораженных задних медиастинальных лимфатических
узлов. В первом наблюдении кровопотеря составила
1200 мл, а во втором — 2300 мл.
42
3’2010
Адекватная билатеральная мобилизация клетчатки средостения нередко влечет за собой повреждение грудного лимфатического протока. При этом
частота его ранения повышается с обширностью и
локализацией опухолевого процесса и стремлением к максимальному радикализму вмешательства.
Чаще всего это происходит на уровне V—VI грудных
позвонков. Однако суть проблемы заключается не
столько в профилактике данного явления, сколько
в его своевременном распознавании. Накопленный
достаточно большой клинический опыт убедил нас
в том, что диагностика повреждения грудного лимфатического протока во время операции является
реальной и напрямую связана с опытностью хирурга.
Если мобилизация препарата в зоне анатомического
расположения протока производится преимущественно острым путем (ножницами), мелкими порциями,
в строго отработанной последовательности, то в
момент нарушения целости протока в рану из его
просвета начинает поступать лимфа — прозрачная
опалесцирующая жидкость. При внимательном отношении к этому этапу операции не заметить момент травмы протока невозможно. Мы наблюдали
его повреждение у 5 больных. У 3 из них оно было
диагностировано в момент раскрытия его просвета.
Наши тактические действия сводились к лигированию
протока в зоне повреждения и на протяжении выше
и ниже этого участка. Во всех наблюдениях был достигнут полный клинический эффект. У двух других
больных травма протока в процессе операции не
была выявлена. Гладко протекали и первые 2-е сут
после операции. Однако соответственно на 3-и и
5-е сут по дренажам стала поступать хилезная жидкость в объеме 1000—1500 мл/сут. Вероятной причиной развития хилоторакса мы считаем изменение
технологии производства операции: впервые при
лигировании превертебральной клетчатки была применена коагуляция. Время отторжения коагуляционного струпа совпало с развитием хилоторакса.
В последнее время мы рассматриваем грудной
лимфатический проток как составную часть ракового
комплекса и стремимся к его удалению. С этой целью,
приступая к мобилизации клетчатки от пищевода и
позвоночника, первоначально выделяем основной
ствол протока над диафрагмой и пересекаем его между двумя лигатурами. Далее диссекция следует вдоль
него в проксимальном направлении до уровня дуги
непарной вены. Здесь его вновь пересекаем между
лигатурами и большую часть его отводим вместе с
окружающей клетчаткой в сторону препарата.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
Следующим наиболее тяжелым осложнением,
напрямую связанным с диссекцией, является травматизация возвратного нерва (одного или обоих).
Как правило, предпосылки к этому возникают при
поражении лимфатических узлов зоны аортального окна или непосредственно из клетчатки купола
плевральной полости. Такой опухолевый процесс
мы наблюдали у 7 оперированных больных. У 5 из
них опухоль врастала в лимфатические узлы аортального окна, а у 2 — имелись крупные метастазы
в куполе плевральной полости. Стремясь к радикализму хирургического вмешательства, у 4 больных
повредили возвратный нерв, что повлекло за собой
парез правой (у 3) или левой (у 1) голосовой связки.
От этого осложнения мы не потеряли ни одного пациента. Однако послеоперационный период у этих
больных характеризовался более тяжелым течением
и требовал более частого применения санационной
бронхоскопии ввиду нарушения дренажной функции бронхов и возможности аспирации. Кроме того,
в дальнейшем у этих пациентов заметно страдало
качество жизни.
Неотъемлемой частью диссекции является нарушение целости контралатеральной медиастинальной
плевры в наддиафрагмальной зоне и в зоне бифуркации трахеи. Это имело место у 30 оперированных
нами больных. Обусловлено такое явление наличием
в этой зоне большого слоя рыхлой параэзофагеальной, парабронхиальной клетчатки и более близким
анатомическим расположением контралатеральной
медиастинальной плевры. Стремление к максимальному удалению клетчатки и нечетко выраженная граница между ней и плеврой, как правило, и приводит
к рассечению последней. Только после этого хирург
становится уверенным в точных границах дальнейшей диссекции. Раскрытие левой плевральной полости заметно не сказывалось на характере течения
послеоперационного периода, однако требовались
2—3-кратные пункции для удаления скапливающейся
в ней геморрагической жидкости или дополнительного
дренирования контралатерального гемиторакса.
В структуре «хирургических» осложнений после
«расширенных» операций кровотечение наблюдалось
у 2,0% (3 из 150) больных, несостоятельность шва
бронха — у 4,0% (6 из 150), эмпиема плевры — у
2,0% (2 из 150), нагноение раны — у 4,7% (7 из 150)
и неполное расправление легкого не наблюдалось
ни у одного больного.
Из «нехирургических» осложнений наиболее
частым являлась пневмония, развившаяся у 2 (1,3%)
3’2010
больных. При этом мы не можем связать ее какимлибо образом с лимфодиссекцией, так как и в контрольной группе она наблюдалась даже несколько
чаще [у 15 (10%) из 150 оперированных].
В равной степени в обеих группах больных наблюдали развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности. Так, в основной группе она развилась у
5 (3,3%) пациентов, а в контрольной — у 7 (4,7%) из
150. Как правило, она носила вторичный характер и
возникала как закономерное следствие неконтролируемого течения каких-либо других осложнений
и почти всегда гнойно-воспалительных со стороны
органов грудной полости.
Критическое осмысление «хирургических» послеоперационных осложнений убедило нас, прежде
всего, в том, что их развитие связано с дефектами оперативной техники; неправильной оценкой интраоперационной ситуации; порой создания самим хирургом
дополнительных сложностей. В меньшей степени, на
наш взгляд, возникновение этих осложнений зависит
от так называемых «общебиологических» причин.
Представляется, что деление послеоперационных
осложнений на «хирургические» и «нехирургические»
практически оправданно, так как заставляет хирургов
более внимательно относиться к выполнению технических приемов операции.
В общей сложности послеоперационная летальность в основной группе больных составила 6,7%
(умерли 10 из 150 оперированных), а в контрольной — 20% (умерли 30 из 150 пациентов).
Таким образом, систематическая медиастинальная
билатеральная лимфодиссекция при раке легкого,
продиктованная онкологической необходимостью,
превращает и без того более высокой степени
сложности операцию, в потенциально связанную со
многими жизнеопасными осложнениями. Вместе с
тем последовательная отработанность всех звеньев
единой цепи хирургического вмешательства и постоянное совершенствование профилактических мероприятий позволили возможные негативные явления
лимфодиссекции свести до минимума без какого-либо
отрицательного их влияния на непосредственные
результаты лечения.
Выводы
1. Систематическая медиастинальная билатеральная лимфодиссекция является морфологически
обоснованной и неотъемлемой частью радикального
хирургического вмешательства при раке легкого. При
Черных А.В. Возможные осложнения лимфодиссекции при раке легкого и пути их профилактики
43
Поволжский
онкологический
вестник
этом границы лимфодиссекции должны охватывать
зоны не только фактического, но и возможного регионарного метастазирования.
2. Лимфодиссекция вносит ряд специфических
особенностей в течение интра- и послеоперационного этапов. Вместе с тем при адекватной профилактике возможных осложнений не повышаются
травматичность хирургического вмешательства,
уровень послеоперационных осложнений и летальность.
3. Ведущими факторами, определяющими непосредственные результаты оперативного лечения
рака легкого, являются техническое совершенство исполнения хирургического вмешательства,
оптимальность анестезиологического пособия и
адекватность ведения послеоперационного периода.
Литература
1. Давыдов, М.И. Современные аспекты эпидемиологии,
семиотики и лечения рака легкого / М.И. Давыдов,
Б.Е. Полоцкий // Терапевт. архив. — 1990. — Т. 62,
№ 10. — С. 58—63.
2. Давыдов, М.И. Рак легкого / М.И. Давыдов, Б.Е. Полоцкий. — М.: Радикс, 1994. — С. 216.
3. Двойрин, В.В. Статистика рака легкого в России /
В.В. Двойрин, Н.Н. Трапезников // Вестник Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина. — 1996. —
№ 2. — С. 3—12.
44
3’2010
4. Трахтенберг, А.Х. Рак легкого / А.Х. Трахтенберг. — М.:
Медицина, 1987. — 304 с.
5. Bergmans, T. A prospective study of infections in lung
cancer patients admitted to the hospital / T. Bergmans,
J.P. Sculier, J. Klastersky // Chest. — 2003. — Vol. 124,
№ 1. — Р. 114—120.
6. Bernet, F. Age does not influence early and late tumor-related
outcome for bronchogenic carcinoma [see comments] /
F. Bernet, R. Brodbeck, M.O. Guenin, G. Schupfer // Ann.
Thorac. Surg. — 2000. — Vol. 69, № 3. — Р. 913—918.
7. Brown, J.S. Age and the treatment of lung cancer /
J.S. Brown, D. Eraut, C. Trask // Thorax. — 1996. — Vol. 51. —
Р. 564—568.
8. Harvey, J.C. Lung cancer and other selected topics in
thoracic oncology / J.C. Harvey, E.J. Beattie // Semin. Surg.
Oncol. — 1993. — № 9. — Р. 71—162.
9. Martin, J. Long-term results of combined-modality therapy
in resectable non-small-cell lung can cer / J. Martin,
R.J. Ginsberg, E.S. Venkatraman [et al.] // Clin. Oncol. —
2002. — Vol. 15, № 20 (8). — Р. 1989—1995.
10. Minami, H. Lung cancer treated surgically in patients <50
years of age / H. Minami, M. Yoshimura, H. Matsuoka, S. Toshihiko // Chest. — 2001. — Vol. 120, № 1. — Р. 32—36.
11. Muers, M.F. Management of lung cancer / M.F. Muers,
R.A. Howard // Thorax. — 1996. — Vol. 51. — Р. 557—
560.
12. Okada, M. Issegmentectomy with lymph node assessment
an alternative to lobectomy for non-small cell lung cancer
of 2 cm or smaller? / M. Okada, K. Yoshikawa, Т. Hatta,
N. Tsubota // Ann. Thorac. Surg. — 2001. — Vol. 71. —
Р. 956—960.
13. Wingo, P.A. Cancer incidence and mortal ity, 1973—1995: A
report card for the US / P.A. Wingo, L.A. Ries, H.M. Rosenberg
// Cancer. — 1998. — Vol. 82. — Р. 1197—1207.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616-006.441-06+616.98:578.828.6HIV
Особенности клинической картины
и лечения больных с лимфомами
при ВИЧ-инфекции
М.В. Шайдоров, А.С. Фролов, А.Н. Морозов, В.Е. Ермаков
Clinical findings and treatment features
in patients with lymphomas against
the background of HIV-infection
M.V. Shaidorov, A.S. Frolov, A.N. Morozov, V.E. Ermakov
Клиническая больница № 5, Тольятти
Реферат. Проблема лечения злокачественных лимфом у ВИЧ-инфицированных больных стала актуальней, чем в начале эпидемии СПИДа. Это связано с появлением высокоактивной антиретровирусной терапии и увеличением продолжительности
жизни таких пациентов. В статье проводится сравнение гистологических типов, возможности проведения противоопухолевого лечения, его эффективности, результативности и связанных с ним осложнений у пациентов с лимфомами, которые
являются ВИЧ-инфицированными по сравнению с неинфицированными. Результаты лечения не отличались достоверно в
группах ВИЧ-инфицированных и неинфицированных, что является дополнительным аргументом в пользу необходимости
полноценного лечения данной категории пациентов
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, злокачественные лимфомы, лечение.
Abstract. The problem of treatment of malignant lymphoma at a HIV-infected of patients became more actual, than in the
beginning of epidemic of AIDS. It is connected with occurrence highly active antiretrovirus therapies and increase in life expectancy
of such patients. In article comparison of histologic types, possibilities of carrying out of antineoplastic treatment, its efficiency,
productivity and the complications connected with it at patients with lymphoma which are a HIV-infected in comparison with
not infected is spent. Results of treatment didn't differ authentically in groups of a HIV-infected and not infected that is additional
argument in favor of necessity of high-grade treatment of that category of patients
Key words: a HIV-infection, malignant lymphoma, treatment.
В настоящее время доказан повышенный риск
развития у ВИЧ-инфицированных пациентов ходжкинской и неходжкинской лимфомы. Показано,
что с применением высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), ВИЧ-инфицированные
лица подвержены более высокому риску развития
лимфом, чем в первые годы эпидемии [1]. При
этом отмечается улучшение исходов лимфом у
ВИЧ-инфицированных в результате появления возможности лечения лимфом после нормализации
иммунологического статуса, индуцированного
ВААРТ [2].
В связи с этим увеличивается важность выявления
особенностей в морфологии, клинической картине и
лечении данных заболеваний.
Нами было проанализировано 4 группы пациентов:
1-я группа — ВИЧ-инфицированные пациенты с
лимфомой Ходжкина (ЛХ) в возрасте от 19 до 45 лет,
5 мужчин, 4 женщины;
2-я группа — ВИЧ-инфицированные пациенты с
неходжкинской лимфомой (НХЛ) в возрасте от 18 до
53 лет, 6 мужчин, 7 женщин;
3-я группа — пациенты без ВИЧ-инфекции с
лимфомой Ходжкина в возрасте от 18 до 37 лет, 42
мужчины, 42 женщины;
4-я группа — пациенты без ВИЧ-инфекции с неходжкинской лимфомой в возрасте от 18 до 52 лет,
40 мужчин, 44 женщин.
В анализе проводилось сравнение гистологических типов, возможности проведения противоопухолевого лечения, его эффективности, результативности и сопряженных с ним осложнений у
пациентов 1-й и 3-й групп (с лимфомой Ходжкина),
Шайдоров М.В. и соавт. Особенности клинической картины и лечения больных с лимфомами при ВИЧ-инфекции
45
Поволжский
онкологический
вестник
а также 2-й и 4-й групп (с неходжкинской лимфомой).
Распределение пациентов 1-й и 3-й групп по
гистологическим типам лимфомы Ходжкина у ВИЧинфицированных имело отличия, что представлено
на рис. 1.
В группе ВИЧ-инфицированных более чем в 2 раза
чаще встречался смешанно-клеточный вариант.
Распределение пациентов 1-й и 3-й групп по стадиям представлено на рис. 2.
Клинические особенности у больных 1-й и 3-й
групп приведены в процентном соотношении на
рис. 3. В ходе работы было выявлено преобладание
больных с ЛХ, относящихся к группе неблагоприятного прогноза по стандарту EORTC, с МТИ более
3 и наличием экстранодальных поражений в группе
ВИЧ-инфицированных, что в целом соответствовало
результатам других исследований [3, 4].
3’2010
На момент начала проведения химиотерапии все
пациенты с ВИЧ-инфекцией либо закончили, либо не
получали ВААРТ. Состояние больных оценивалось по
ECOG и во всех случаях не ограничивало возможности проведения полноценного противоопухолевого
лечения.
Всем пациентам с ЛХ со стадиями заболевания
IA—IIA проводилось лечение по схеме CVPP от 3 до 6
курсов с дальнейшим проведением лучевой терапии.
Пациентам со стадиями IIB—IVB проводилась ПХТ по
схеме ABVD от 4 до 8 курсов в стандартных дозах и режимах с последующим радиологическим лечением.
Пациенты с НХЛ получали терапию СНОР с последующим проведением лучевой терапии.
Во всех группах токсичность была управляема, и
самыми частыми являлись тошнота (38%), соматическая слабость (36%), повышение печеночных трансаминаз (26%), тромбоцитопения (26%) и нейтропения
Рис. 1. Распределение больных ЛХ
1-й и 3-й групп по гистологическим
типам (%)
Рис. 2. Распределение больных ЛХ 1-й
и 3-й групп по стадиям (%)
46
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 3. Распределение больных ЛХ
1-й и 3-й групп по клиническим особенностям (%)
Рис. 4. Распределение больных НЛХ
2-й и 4-й групп по гистологическим
типам (%)
Рис. 5. Распределение больных НЛХ
2-й и 4-й групп по стадиям (%)
Шайдоров М.В. и соавт. Особенности клинической картины и лечения больных с лимфомами при ВИЧ-инфекции
47
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 6. Результаты лечения через
3 года (%)
(25%). 3—4-я степени гематологической токсичности
были редки и отмечались у 5% пациентов.
Результаты лечения больных представлены в таблице и на рис. 6.
Таблица. Результаты лечения
Заболевание
ЛХ
НХЛ
Исход
Жив
Умер
Жив
Умер
ВИЧ-инфицированные
мужчины женщины
4(80%)
3(75%)
1(20%)
1(25%)
3(50%)
5(71,4%)
3(50%)
2(28,6%)
Не ВИЧ-инфицированные
мужчины женщины
33(78,5%) 35(83,3%)
9(21,4%) 7(16,7%)
22(52,5%) 28(63,6%)
18(47,5%) 16(36,4%)
Как видно из таблицы и рис. 6, результаты лечения не отличались достоверно в группах ВИЧинфицированных и неинфицированных, что является
дополнительным аргументом в пользу необходимости
полноценного лечения данной категории пациентов.
Выводы
1. В ходе работы было выявлено преобладание
больных ЛХ, относящихся к группе неблагоприят-
48
ного прогноза по стандарту EORTC, с МТИ более 3
и наличием экстранодальных поражений в группе
ВИЧ-инфицированных.
2. Отсутствие существенной разницы в результатах
лечения и выживаемости является весомым аргументом в пользу проведения полноценного противоопухолевого лечения при лимфомах, возникших на фоне
ВИЧ-инфекции.
Литература
1. Carbone, A. HIV-associated Hodgkin lymphoma / A. Carbone,
A. Gloghini, D. Serraino, M. Spina // Curr. Opin. HIV AIDS. —
2009. — № 4 (1). — Р. 3—10.
2. Spina, M. Hodgkin's disease in HIV / M. Spina, M. Berretta,
U. Tirelli // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. — 2003. —
№ 17 (3). — Р. 843—858.
3. Tanaka, P.Y. Hodgkin lymphoma among patients infected
with HIV in post-HAART era / P.Y. Tanaka, V.P.Jr. Pessoa,
L.F. Pracchia [et al.] // Clin. Lymphoma Myeloma. — 2007. —
№ 7 (5). — Р. 364—368.
4. Hartmann, P. Current treatment strategies for patients with
Hodgkin's lymphoma and HIV infection / P. Hartmann,
U. Rehwald, B. Salzberger [et al.] // Expert Rev. Anticancer.
Ther. — 2004. — № 4 (3). — Р. 401—410.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616.333-006.6-089.189.1-07
Анализ выживаемости больных
кардиоэзофагеальным раком
после хирургического лечения
М.В. Бурмистров, Е.И. Сигал, Р.М. Тазиев, И.А. Бродер,
И.Ф. Раббаниев, А.А. Морошек, Э.Р. Тикаев
Analysis of survival of patients with Cardio-Esophageal
Cancer аfter Surgical Treatment
M.V. Bourmistrov, E.I. Sigal, R.M.Taziev, I.A. Broder,
I.F. Rabbaniev, A.A. Moroshek, E.R. Tickaev
ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия», кафедра онкологии и хирургии
Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, Казань
Реферат. Представлен опыт хирургического лечения кардиоэзофагеального рака у 224 пациентов, находившихся на лечении в РКОД МЗ РТ г. Казани. Больные разделены на 3 группы в зависимости от типа аденокарциномы по классификации
J.R. Siewert. Таким образом, в 1-й группе было 35 (15,62%) пациентов, во 2-й — 107 (47,76%) и в 3-й — 82 (36,62%). Каждая
группа разделена на подгруппы, в зависимости от выполненной операции. Пациентам производились следующие виды
операций: трансхиатальная пластика пищевода с эзофагогастроанастомозом на шее, трансторакальная пластика пищевода
(операции типа Льюиса и Гэрлока) с внутриплевральным эзофагогастроанастомозом и гастрэктомия с высокой резекцией
пищевода. Показана высокая результативность дифференцированного подхода в хирургическом лечении кардиоэзофагеального рака в зависимости от типа аденокарциномы. Именно такой подход позволяет улучшить радикальность, уменьшить
количество ранних и отдаленных осложнений и повысить выживаемость. Так, выявлено, что при аденокарциномах 1-го
типа возможно проведение трансхиатальных и трансторакальных пластик пищевода. При аденокарциномах 2-го типа
выполнение гастрэктомий прогностически неблагоприятно. И при аденокарциномах 3-го типа трансхиатальная пластика
пищевода крайне неблагоприятна.
Ключевые слова: кардиоэзофагеальный рак, аденокарцинома, экстирпация пищевода, рак Барретта.
Abstract. The experience of surgery in 224 patients with cardio-esophageal cancer treated in the Kazan Republic Clinical
Oncology Dispensary is presented. The patients are divided into 3 groups respective of the type of adenocarcinoma (classification
by J.R. Siewert). Thus, the first group consists of 35 (15,62%) patients, the second- 107 (47,76%) and the third — 82 (36,62%)
patients. Each group is divided into subgroups according to the performed operation: transhiatal esophagoplasty with
esophagogastroanastomosis on the neck, transthoracal esophagoplasty (operations by Lewis and Gerlock) with intrapleural
esophadogastroanastomosis and gastrectomies with high resection of esophagus. High productivity of the differentiated approach
to surgical treatment of cardio-esophageal cancer depending on the type of adenocarcinoma is shown. Such approach allows
the surgical treatment to be more radical, to reduce quantity of the early and remote complications and to raise the survival. So,
it is revealed that performance of transhiatal and transthoracal esophagoplasty is possible in cases of type I adenocarcinoma.
Gastrectomies in cases of type II adenocarcimoma are of poor prognosis. And type III adenocarcinoma makes transhiatal
esophagoplasty extremely unfavorable.
Key words: cardio-esophageal cancer, adenocarcinoma, esophagectomy, Barret’s cancer.
Введение
Длительность безрецидивного периода, 3- и
5-летняя выживаемость являются главными критериями эффективности помощи пациентам с онкологическими заболеваниями. Достижения современной
онкохирургии, анестезиологии, реаниматологии,
химиотерапии и радиологии позволили добиться су-
щественного увеличения продолжительности жизни
пациентов со злокачественными новообразованиями
[3, 5, 6].
Кардиоэзофагеальный рак (КЭР) — рак проксимального отдела желудка с переходом на пищевод,
который характеризуется как высокозлокачественная опухоль с лимфогенным метастазированием
в лимфоколлекторы как брюшной полости, так и
Бурмистров М.В. и соавт. Анализ выживаемости больных кардиоэзофагнальным раком после хирургического лечения
49
Поволжский
онкологический
вестник
средостения. За последние 20 лет на фоне снижения
заболеваемости раком желудка отмечен резкий рост
случаев КЭР [9].
Рак пищеводно-желудочного перехода занимает
6-е место среди причин смерти от рака во всем мире.
За последнее время в Европе и Соединенных Штатах
произошли значительные изменения в структуре
гистологического типа рака пищевода и пищеводножелудочного перехода в сторону роста аденокарциномы [1, 2].
Несмотря на заметные успехи в хирургическом
лечении КЭР, ближайшие и отдаленные результаты
экстирпаций и резекций пищевода с одномоментной
пластикой остаются неудовлетворительными. Данное
обстоятельство требует всесторонней оценки оперативной техники и путей улучшения хирургического
лечения КЭР. В связи с этим актуальным остается
вопрос выбора оперативного доступа при этом виде
рака [4].
Практически значимым примером попытки создания универсальной классификации для аденокарциномы зоны пищеводно-желудочного перехода
является классификация, предложенная J.R. Siewert,
A.H. Holscher и соавт. в 1996 г. [7, 8].
Материал и методы
В основу работы положен анализ результатов
хирургического лечения КЭР у 224 пациентов. Все
операции выполнены за период с 01.01.1998 г. по
31.12.2009 г. на базе отделения хирургии пищевода
и желудка Республиканского клинического онкологического диспансера Министерства здравоохранения
Республики Татарстан. Все больные согласно классификации для аденокарциномы зоны пищеводножелудочного перехода J.R. Siewert, A.H. Holscher и соавт. (1996) [7, 8] были разделены на 3 группы. Каждая
группа подразделена на подгруппы, в зависимости
от выполненной операции. Это трансхиатальная (ТХ)
экстирпация пищевода с одномоментной заднемедиастинальной пластикой «стеблем» желудка и эзофагогастроанастомозом (ЭГА) на шее, экстирпация пищевода трансторакальным (ТТ) право- или левосторонним
доступом с внутриплевральным эзофагогастроанастомозом и гастрэктомией (ГЭ).
В 1-ю группу вошли 35 (15,62%) пациентов с
аденокарциномой 1-го типа (рак Барретта). Из них
17 (48,57%) произведена трансхиатальная пластика
пищевода и 18 (51,43%) — трансторакальная. Во 2-й
группе было 107 (47,76%) человек с аденокарцино50
3’2010
мой 2-го типа, из которых 32 (29,9%) прооперированы из абдоминоцервикального доступа, 49 (45,79%)
больных после операции из абдоминоторакального
доступа и 24 (24,31%) после гастрэктомии. И в 3-й
группе было 82 (36,6%) человека с аденокарциномой
3-го типа. Из них 2 (2,43%) произведена трансхиатальная пластика пищевода (колопластика), 8 (9,75%)
прооперированы из абдоминоторакального доступа
(операции типа Льюиса и Гэрлока) и 71 (87,82%)
пациенту выполнена гастрэктомия. Распределение
пациентов по характеру оперативного вмешательства в зависимости от локализации опухоли представлено в табл. 1.
Таблица 1. Распределение пациентов по характеру
оперативного вмешательства в зависимости от типа
кардиоэзофагеального рака
Тип
Siewert 1
Siewert 2
Siewert 3
Всего
Доступ
ТТ
18
50
8
76
ТХ
17
32
2
51
ГЭ
0
25
72
97
Итого
35 (15,6%)
107 (47,8%)
82 (36,6%)
224 (100%)
Как видно из представленной табл. 1, в нашем исследовании преобладали пациенты с КЭР 2-го и 3-го
типа, что составило 47,8% и 36,6% соответственно.
Распределение пациентов по половому и возрастному составу представлено в табл. 2 и 3.
Таблица 2. Распределение больных с кардиоэзофагеальным
раком по полу
Тип
Siewert 1
Siewert 2
Siewert 3
Всего
Пол
Мужчины
26
84
57
167
Женщины
9
23
25
57
Итого
35 (15,6%)
107 (47,8%)
82 (36%)
224 (100%)
Таблица 3. Распределение больных с кардиоэзофагеальным
раком по возрасту
Тип
Siewert 1
Siewert 2
Siewert 3
Всего
Минимальный
36
37
37
36
Возраст
Максимальный
76
82
84
84
Средний
возраст
60,3
64,1
63,3
63,2
Мужчин было 167 (74,5%), женщин — 57 (25,5%).
В возрасте от 36 до 84 лет (средний возраст пациентов составил 63,2 года). Во всех группах наибольшая
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
заболеваемость отмечалась среди мужчин (в 2—3
раза больше).
Результаты и их обсуждение
Среднее количество послеоперационных койкодней составило 25,4 дня. Среднее количество лимфатических узлов, удаленных в процессе хирургического
вмешательства, составило 5,2. Отмечено, что наибольшее количество удаленных лимфоузлов было при
аденокарциноме 3-го типа (18), а наименьшее — при
аденокарциноме 1-го типа (11). Данные по количеству
удаленных лимфоузлов, в зависимости от типа КЭР,
представлены в табл. 4.
Таблица 4. Количество удаленных лимфоузлов в зависимости
от типа кардиоэзофагеального рака
Лимфоузлы
Тип
Siewert 1
Siewert 2
Siewert 3
Всего
Минимальное Максимальное
1
1
1
1
11
12
18
18
Среднее
количество
удаленных
лимфоузлов
5,7
4,9
4,9
5,2
При аденокарциноме 1-го типа во время выполнения ТХ-операций (17) среднее количество обнаруженных лимфоузлов составило 5,3 (минимум — 1,
максимум — 8). В этой же группе при выполнении
ТТ-операций (18) среднее количество лимфоузлов
составило 6,1 (минимум — 1, максимум — 11).
При аденокарциноме 2-го типа во время ТХвмешательства (32) в среднем удалено 4,9 лимфоузла
(минимум — 1, максимум — 12). В этой же группе при
ТТ-операциях (50) выделено в среднем 5 лимфоузлов
(минимум — 1, максимум — 11). И наконец, при ГЭ
(2) в среднем удалено 4,8 лимфоузла (минимум — 1,
максимум — 10).
При аденокарциноме 3-го типа во время ТХопераций (2) в среднем обнаружено 3 лимфоузла
(минимум — 1, максимум — 5), а при ТТ-операциях
(8) выделено 8,1 лимфоузла (минимум — 1, максимум — 18). И при ГЭ (72) в данной группе удалено 4,6
лимфоузла (минимум — 1, максимум — 15).
Осложнения в процессе хирургического лечения
КЭР представлены ранними и отдаленными. Это несостоятельность эзофагогастро- и эзофагоеюноанастомоза, свищ ЭГА, различные по локализации плевриты
и эмпиемы плевры, интралевральное и внутрибрю-
шинное кровотечение, нагноение послеоперационной раны, приступы аритмии (пароксизмальная
фибрилляция предсердий), серозный перитонит,
подкожная эвентрация, острый тромбоз мезентериальных сосудов, кишечная непроходимость, отек
легких, печеночно-почечная недостаточность, стриктуры анастомозов, рецидив рака в зоне анастомоза.
Количество послеоперационных осложнений в зависимости от типа КЭР представлено в табл. 5.
Таблица 5. Количество послеоперационных осложнений
в зависимости от типа кардиоэзофагеального рака
Тип
Siewert 1
Siewert 2
Siewert 3
Всего
Ранние
осложнения
7 (100%)
13 (76,5%)
11 (84,6%)
31 (83,8%)
Осложнения
Отдаленные
осложнения
0 (0%)
4 (23,5%)
2 (15,4%)
6 (16,2%)
Итого
осложнений
7 (20%)
17 (15,9%)
13 (15,9%)
37 (16,5%)
Как видно из представленной табл. 5, при аденокарциноме 1-го типа 57,1% послеоперационных
осложнения пришлось на долю ТХ-операций и 42,9%
после ТТ-вмешательств. В отдаленном послеоперационном периоде осложнений в этой группе не
наблюдалось.
При аденокарциноме 2-го типа в послеоперационном периоде при ТХ-, ТТ-операциях и гастрэктомиях
наблюдалось 46,2%, 38,4% и 15,4% осложнений соответственно. А в отдаленном послеоперационном периоде — 25%, 50% и 25% осложнений соответственно.
При аденокарциноме 3-го типа 9% послеоперационных осложнений наблюдалось после ТХ-операции,
9% после ТТ и 82% после ГЭ. Два отдаленных осложнения наблюдались после гастрэктомий.
Основным критерием эффективности хирургического лечения у пациентов со злокачественными
новообразованиями, как уже было отмечено выше,
является их выживаемость. Учитывая убывание пациентов в группах с течением времени по причине
их летальности, подсчет производился по формуле
Каплана—Мейера. График оценки функции выживаемости представляет убывающую ступенчатую
линию, приближающую реальные значения функции
выживаемости для этой задачи. Значения функции
выживаемости между точками наблюдений считаются
константными.
Важным преимуществом процедуры Каплана—
Мейера является то, что этот метод справляется с
цензурированными данными, т.е. учитывается, что
пациенты могут выбывать в ходе эксперимента. Таким
Бурмистров М.В. и соавт. Анализ выживаемости больных кардиоэзофагнальным раком после хирургического лечения
51
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
образом, предварительно было выявлено, что к концу
исследования часть пациентов погибла. Данные представлены в табл. 6.
Таблица 6. Общее количество выживших и умерших пациентов
после радикальной операции с кардиоэзофагеальным раком
Группа
Siewert 1
Siewert 2
Siewert 3
Итого
Всего
34 (15,0%)
100 (46,9%)
79 (37,1%)
213 (100%)
Умершие
22 (64,7%)
74 (74,0%)
51 (64,6%)
147 (69,0%)
Живые
12 (35,3%)
26 (26,0%)
28 (35,6%)
66 (31,0%)
Следует отметить, что в данном случае представлено 213 пациентов из 224, так как 11 пациентов проживают в отдаленных регионах страны и из нашего
исследования выбыли.
Важно выделить послеоперационную летальность,
которая представлена в табл. 7.
Таблица 7. Распределение показателей послеоперационной
летальности в зависимости от характера оперативного
вмешательства и типа кардиоэзофагеального рака
Тип
Siewert 1
Siewert 2
Siewert 3
Всего
ТХ
0
1(3,4%)
0
1
Доступ
ТТ
1(5,5%)
2(4,2%)
1(14,2%)
4
ГЭ
0
1(4,1%)
1(1,42%)
2
Итого
34 (15,0%)
100 (46,9%)
79 (37,1%)
213 (100%)
Послеоперационная летальность при аденокарциномах 1-го типа после ТТ-операций, при аденокар-
циномах 2-го типа после ТХ-, ТТ-операций и ГЭ и при
аденокарциномах 3-го типа после ТТ-вмешательств
и ГЭ составила 5,5%, 3,4%, 4,2%, 4,1%, 14,2% и 1,42%
соответственно. Причинами летальных исходов являлись острый тромбоз мезентериальных сосудов, несостоятельность анастомозов с последующей эмпиемой
плевры либо перитонитом, отек легких, полиорганная
недостаточность и острый инфаркт миокарда.
При аденокарциноме 1-го типа больные перенесли ТХ- и ТТ-пластику пищевода. Количество живых и
умерших пациентов показано в табл. 8.
Таблица 8. Количество выживших и умерших пациентов
при кардиоэзофагеальном раке 1-го типа
Доступ
ТХ
ТТ
Всего
Умершие
12 (75,0%)
9 (53%)
22 (64,7%)
Живые
4 (25,0%)
8 (47%)
12 (35,3%)
Итого
16 (48,5%)
17 (51,5%)
33 (100%)
Сроки жизни 12 (75%) погибших пациентов после
ТХ-пластики пищевода составили от 2 мес до 8,5 лет.
Аналогичный показатель при ТТ-операциях у 9 (53%)
пациентов составил от 3 мес до 4 лет и 2 мес.
Сроки жизни 4 (25%) живых пациентов после ТХпластики пищевода составили от 1,5 до 9 лет 3 мес. У
8 (44,4%) живых пациентов после ТТ-операций — от
1 года 3 мес до 10 лет 11 мес (рис. 1).
Медиана продолжительность жизни (ПЖ) составила при ТХ-операциях 2 года 1 мес и при ТТ — 1 год
3 мес соответствено.
Рис. 1. Кривая выживаемости пациентов при кардиоэзофагеальном раке 1-го типа
52
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
При аденокарциноме 2-го типа больные перенесли ТХ-, ТТ-операции и ГЭ. Количество живых и
умерших пациентов показано в табл. 9.
При аденокарциноме 3-го типа больные также
перенесли ТХ-, ТТ-операции и ГЭ. Количество живых
и умерших пациентов показано в табл. 10.
Таблица 9. Количество выживших и умерших пациентов
при кардиоэзофагеальном раке 2-го типа
Таблица 10. Количество выживших и умерших пациентов
при кардиоэзофагеальном раке 3-го типа
Доступ
ТХ
ТТ
ГЭ
Всего
Умершие
24 (86,2%)
30 (68,0%)
16 (70,8%)
70 (74,0%)
Живые
4 (13,8%)
15 (31,9%)
7 (29,2%)
26 (26,0%)
Итого
28 (29%)
45 (47%)
23 (24%)
96 (100%)
Сроки жизни 24 (86,2%) погибших пациентов после
ТХ-пластики пищевода составили от 3 мес до 4 лет
3 мес. Аналогичный показатель при ТТ-операциях
у 30 (68,0%) пациентов составил от 4 мес до 3 лет и
5 мес. При ГЭ у 16 (70,0%) пациентов — от 4 мес до
3 лет и 8 мес.
Сроки жизни 4 (13,8%) живых пациентов после
ТХ-пластики пищевода составили от 1 года 10 мес
до 10 лет 5 мес. У 15 (31,9%) живых пациентов после
ТТ-операций — от 5 мес до 11 лет 10 мес. И при ГЭ
у 7 (29,2%) пациентов — от 8 мес до 3,5 лет. Это показано на рис. 2.
Таким образом, медиана ПЖ составила при ТХ
1 год 7 мес, при ТТ — 1 год 8 мес и при ГЭ — 1 год
2 мес.
Доступ
ТХ
ТТ
ГЭ
Всего
Умершие
2 (100%)
3 (57,1%)
44 (64,3%)
49 (64,5%)
Живые
0 (0%)
3 (42,9%)
25 (35,7%)
28 (35,4%)
Итого
2 (2,5%)
6 (8,9%)
69 (88,6%)
77 (100%)
Сроки жизни 2 (100%) погибших пациентов после ТХ-пластики пищевода составили от 11 мес до
1 года. Аналогичный показатель при ТТ-операциях
у 3 (57,1%) пациентов составил от 5 мес до 5 лет и
3 мес. При ГЭ у 44 (64,3%) пациентов — от 11 мес
до 9 лет и 7 мес.
Сроки жизни 3 (42,9%) живых пациентов после ТТпластики пищевода составили от 3 лет 9 мес до 9 лет
5 мес. У 25 (35,7%) живых пациентов после ГЭ — от
2 мес до 11 лет 5 мес. Это показано на рис. 3.
Медиана ПЖ составила при ТХ 10 мес, при ТТ —
5 лет 3 мес и при ГЭ — 1 год 8 мес.
Рассмотрим выживаемость пациентов по временным шкалам (1 год, 3 года, 5 лет и более 5 лет).
Рис. 2. Кривая выживаемости пациентов при кардиоэзофагеальном раке 2-го типа
Бурмистров М.В. и соавт. Анализ выживаемости больных кардиоэзофагнальным раком после хирургического лечения
53
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 3. Кривая выживаемости пациентов при кардиоэзофагеальном раке 3-го типа
Таблица 11. 1, 3 и 5-летняя выживаемость пациентов
при кардиоэзофагеальном раке 1-го типа
Доступ
ТХ
ТТ
1 год
3 года
5 лет
12
(75%)
12
(66,6%)
7
(43,7%)
9
(53%)
6
(37,5%)
8
(44,4%)
Более
5 лет
2
(12,5%)
6
(33,3%)
Всего
16
(100%)
17
(100%)
При аденокарциномах 1-го типа после ТХ-операций в течение одного года наблюдалось 75%
пациентов, до 3 лет наблюдалось 43,7% пациентов,
до 5 лет — 37,5% и более 5 лет — 12,5%. После ТТопераций — 66,6%, 53%, 44,4% и 33,3% соответственно. Это представлено на рис. 4, 5 и 6.
Доступ
ТХ
ТТ
ГЭ
54
1 год
3 года
5 лет
16
(55,2%)
38
(80,8%)
14
(58,3%)
5
(17,2%)
15
(32%)
10
(41,6%)
4
(13,8%)
14
(30%)
7
(29,2%)
Таблица 13. 1, 3 и 5-летняя выживаемость пациентов при
кардиоэзофагеальном раке 3-го типа
Доступ
ТХ
ТТ
Таблица 12. 1, 3 и 5-летняя выживаемость пациентов
при кардиоэзофагеальном раке 2-го типа
Более
5 лет
3
(10,3%)
10
(21,3%)
7
(29,2%)
При аденокарциномах 2-го типа после ТХ-операций в течение одного года наблюдалось 55,2%
пациентов, до 3 лет наблюдалось 17,2% пациентов,
до 5 лет — 13,8% и более 5 лет — 3%. После ТТ-операций — 80,8%, 32%, 30% и 21,3% соответственно.
И после ГЭ один год наблюдалось 58,3%, до 3 лет —
41,6%, до 5 лет — 29,2% и более 5 лет — также 29,2%.
Это представлено на рис. 7, 8 и 9.
ГЭ
Всего
28
(100%)
45
(100%)
23
(100%)
1 год
3 года
5 лет
0
(0%)
5
(71,4%)
50
(72,5%)
0
(0%)
4
(57,1%)
29
(42%)
0
(0%)
4
(57,1%)
28
(40,5%)
Более
5 лет
0
(0%)
4
(57,1%)
19
(27,5%)
Всего
2
(100%)
6
(100%)
69
(100%)
При аденокарциномах 3-го типа после ТХ-операций в течение одного года наблюдалось 0% пациентов. После ТТ-операций — 71,4%, 57,1%, 57,1% и 57,1%
соответственно. И после ГЭ один год наблюдалось
72,5%, до 3 лет — 42%, до 5 лет — 40,5% и более
5 лет — 27,5%. Это представлено на рис. 10, 11 и 12.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 4. Одногодичная выживаемость пациентов при кардиоэзофагеальном раке 1-го типа
Рис. 5. Трехлетняя выживаемость пациентов при кардиоэзофагеальном раке 1-го типа
Бурмистров М.В. и соавт. Анализ выживаемости больных кардиоэзофагнальным раком после хирургического лечения
55
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 6. Пятилетняя выживаемость пациентов при кардиоэзофагеальном раке 1-го типа
Рис. 7. Одногодичная выживаемость пациентов при кардиоэзофагеальном раке 2-го типа
56
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 8. Трехлетняя выживаемость пациентов при кардиоэзофагеальном раке 2-го типа
Рис. 9. Пятилетняя выживаемость пациентов при кардиоэзофагеальном раке 2-го типа
Бурмистров М.В. и соавт. Анализ выживаемости больных кардиоэзофагнальным раком после хирургического лечения
57
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 10. Одногодичная выживаемость пациентов при кардиоэзофагеальном раке 3-го типа
Рис. 11. Трехлетняя выживаемость пациентов при кардиоэзофагеальном раке 3-го типа
58
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 12. Пятилетняя выживаемость пациентов при кардиоэзофагеальном раке 3-го типа
Таким образом, при аденокарциномах 1-го типа
возможно проведение как ТХ-, так и ТТ-операций
с небольшим преимуществом ТТ, учитывая, что
критерий достоверности в данном случае больше
0,05 (радикальность после ТХ и ТТ хирургических
вмешательств составила 5,31 (от 1 до 8) и 6,11 (от 1
до 11) лимфоузлов соответственно. 4 (57,1 %) послеоперационных осложнения пришлись на долю
ТХ-операций и 3 (42,9%) наблюдались после ТТвмешательств. В отдаленном послеоперационном
периоде осложнений в этой группе не наблюдалось.
После ТХ-операций 12 (75%) пациентов погибли и 4
(25%) живут. Сроки жизни 12 погибших пациентов
после ТХ-пластики пищевода составляют от 58 дней
до 8,5 лет. Сроки жизни 4 живых пациентов после ТХпластики пищевода составляют от 1,5 года до 9 лет
3 мес. После ТТ-операций в этой группе 10 (55,6%)
человек погибли и 8 (44,4%) живут. Сроки жизни при
ТТ-операциях у 10 пациентов составляет от 29 дней
до 4 лет и 2 мес. У 8 живых пациентов после ТТ-операций — от 1 года 3 мес до 10 лет 11 мес. Медиана
ПЖ составила при ТХ-операциях 3 года 8 мес и при
ТТ — 4 года 8 мес.
При аденокарциномах 2-го типа выполнение ГЭ
прогностически неблагоприятно. Также возможно
проведение как ТХ-, так и ТТ-операций с небольшим
преимуществом ТТ, учитывая, что критерий достоверности в данном случае больше 0,05, радикальность
хирургических вмешательств после ТХ, ТТ и ГЭ составила 4,88 (минимум — 1, максимум — 12), 5,02
(минимум — 1, максимум — 11) и 4,84 (минимум — 1,
максимум — 10) лимфоузлов соответственно. В послеоперационном периоде при ТХ-, ТТ-операциях и
гастрэктомиях наблюдались 6 (46,2%), 5 (38,4%) и 2
(15,4%) осложнения соответственно, в отдаленном
послеоперационном периоде — 1 (25%), 2 (50%)
и 1 (25%) осложнений соответственно. После ТХопераций в этой группе 25 (86,2%) пациентов погибло,
4 (13,8%) — живы. Сроки жизни 25 погибших пациентов после ТХ-пластики пищевода составили от 1 мес
до 4 лет 3 мес. Сроки жизни 4 живых пациентов после
ТХ-пластики пищевода составили от 1 года 10 мес до
10 лет 5 мес. После ТТ-операций в этой группе погибло
32 (68,1%) пациента, живут — 15 (31,9%) пациентов.
Сроки жизни 32 погибших пациентов составили от
1 мес до 3 лет и 5 мес. Сроки жизни 15 живых пациентов составляют от 5 мес до 11 лет 10 мес. После
ГЭ в этой группе погибло 17 (70,8%) человек и живут
7 (29,2%) пациентов. Сроки жизни 17 погибших пациентов — от 1 мес до 3 лет и 8 мес. Сроки жизни
Бурмистров М.В. и соавт. Анализ выживаемости больных кардиоэзофагнальным раком после хирургического лечения
59
Поволжский
онкологический
вестник
7 живых пациентов — от 8 мес до 3,5 лет. Медиана
ПЖ составила при ТХ 2 года, при ТТ — 4 года 2 мес и
при ГЭ — 1 год 11 мес.
ТХ-пластика пищевода при аденокарциномах 3-го
типа прогностически крайне неблагоприятна. Возможно проведение как ТТ-операций, так и ГЭ, с небольшим
преимуществом ГЭ по причине малочисленности
ТТ хирургических вмешательств. В 3-й группе было
82 человека с аденокарциномой 3-го типа. Из них
двум проведена трансхиатальная пластика пищевода,
8 прооперированы одномоментно из абдоминоторакального доступа (операции типа Льюиса и Гэрлока)
и 71 пациенту выполнена гастрэктомия. Радикальность после ТХ, ТТ хирургических вмешательств и
ГЭ составила 3 (минимум — 1, максимум — 5), 8,13
(минимум — 1, максимум — 18) и 4,61 (минимум — 1,
максимум — 15) лимфоузлов соответственно. Одно
(9,09%) послеоперационное осложнение наблюдалось после ТХ-операции, одно после ТТ (9,09%) и 9
(81,82%) после ГЭ. В 2 случаях после ГЭ пациенты
повторно поступали с рецидивом рака в месте ЭЕА.
После ТХ-операций в этой группе 2 пациента погибли (100%). Сроки жизни 2 погибших пациентов
после ТХ-пластики пищевода составляют от 11 мес
до 1 года. После ТТ-операций в этой группе погибли
4 (57,1%) пациента, живут 3 (42,9%) пациента. Сроки
жизни 4 погибших пациентов составляют от 1 мес
до 5 лет и 3 мес. Сроки жизни 3 живых пациентов
составляют от 3 лет 9 мес до 9 лет 5 мес. После ГЭ в
этой группе погибли 45 (63,8%) человек и живут 25
(36,2%) пациентов. Сроки жизни 45 погибших пациентов — от 11 мес до 9 лет и 7 мес. Сроки жизни 25
живых пациентов — от 2 мес до 11 лет 5 мес. Медиана
ПЖ составила при ТХ 11 мес, при ТТ — 4 года 7 мес и
при ГЭ — 3 год 4 мес.
Выводы
Наилучшие результаты радикальности имели
место при аденокарциномах 1-го типа после ТХ- и
ТТ-операций и аденокарциномах 3-го типа после
ТТ-вмешательств — 5,31; 6,11 и 8,13 лимфоузлов соответственно.
Однолетняя выживаемость превалировала в группе аденокарцином 1-го типа после ТХ-операций и составила 75%. Трехлетняя выживаемость наилучшая в
группе аденокарцином 3-го типа после ТТ-операций и
60
3’2010
составляет 57,1%. И наконец, 5-летняя выживаемость
наивысшей оказалась в этой же группе и составила
57,1%.
Таким образом, полученные нами данные важны
для определения хирургической тактики лечения
больных КЭР. Становится очевидным, что выбор
вида оперативного вмешательства зависит от типа
аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода.
Факты, выявленные в настоящем исследовании, позволили получить дополнительное подтверждение
правильности этой концепции, так как благодаря
этому достигаются наилучшие послеоперационные
и отдаленные результаты лечения и показатели выживаемости.
Литература
1. Давыдов, М.И. Расширенные операции в хирургии рака
желудка / М.И. Давыдов, А.Б. Германов, И.С. Стилиди,
В.А. Кузьмичев // Хирургия. — 1995. — № 5. — С.41—
46.
2. Тер-Ованесов, М.Д. Факторы прогноза хирургического
лечения рака проксимального отдела желудка: дис. …
д-ра мед. наук / М.Д. Тер-Ованесов. — М., 2007.
3. Баймухамедов, А.А. Оптимизация лечебной тактики
при распространенном кардиоэзофагеальном раке:
дис. … д-ра мед. наук / А.А. Баймухамедов. — М.,
1999. —265 с.
4. Долгоруков, М.И. О хирургическом лечении гастроэзофагеального рака: автореф. дис. … канд. мед. наук /
М.И. Долгоруков. — Л., 1969. —17 с.
5. Тер-Ованесов, М.Д. Расширенная двух- и трехзональная
лимфодиссекция в хирургическом лечении рака грудного отдела пищевода: дис. … канд. мед. наук / М.Д. ТерОванесов. — М., 1998.
6. Тер-Ованесов, М.Д. Индекс лимфогенного метастазирования (ИЛМ) как прогностический фактор хирургического
лечения рака желудка, способный нивелировать феномен миграции стадии / М.Д. Тер-Ованесов, М.И. Давыдов,
Э.Э. Леснидзе // 5-й съезд онкологов стран СНГ. — Ташкент, 2008. — С.36.
7. Siewert, J.R. Kardiakarzinom: Versuch einer therapeutisch
relevanten Klassifikation / J.R. Siewert, A.H. Holscher,
K. Becker [et al.] // Chirurg. — 1996. — Vol. 58. — P.25—
34.
8. Siewert, J.R. Classification of the adenocarcinoma of the
oesophagogastric junction / J.R. Siewert, H.J. Stein // British.
Journal Surgery. — 1998. — Vol. 85. — P.1457—1459.
9. Fukagawa, T. Isolated tumour cells in lymph nodes in
proximal gastric cancer / T. Fukagawa, M. Sasako, S. Nunobe
[et al.] // The proceedings of the 6th International Gastric
Cancer Congress, Tokyo. — Japan, 2005. — Workshop 3
(Micrometastasis). — P.63.
Клинические исследования и опыт в онкологии
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616-006.6-085.277.3.033
Эффективность конъюгированной с днк формы
доксорубицина при карциноме РС-1 у крыс
Н.А. Пятаев1, Г.Г. Мельцаев2, П.И. Скопин1,
С.А. Щукин2, О.В. Минаева1, Е.Ю. Коровина1
Efficiency of the conjugate doxorubicin-dna
in carcinome рс-1 in rats
N.A. Pyataev1, G.G. Meltsаev2, P.I. Skopin1,
S.A. Shchоukin2, O.V. Minaeva1, E.J. Korovina1
1
2
ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», Саранск
ГУЗ «Республиканский онкологический диспансер Республики Мордовия», Саранск
Реферат. Цель работы — изучить характер тканевого распределения доксорубицина при его введении в форме конъюгата
с нативной ДНК и исследовать эффективность комплекса ДНК-доксорубицин у крыс с перевитой холангиоцеллюлярной
карциномой РС-1. Выполнены эксперименты на крысах с перевитой холангиоцеллюлярной карциномой РС-1. Животные были
разделены на 6 групп. В контрольной группе животные лечения не получали. В 1-й опытной группе вводили доксорубицин
в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно, во 2-й, 3-й и 4-й опытных группах — конъюгат доксорубицина с ДНК (препарат деринат
ЗАО «Техномедсервис», Россия) в дозах 1, 2 и 4 мг/кг соответственно, в 5-й опытной группе — только деринат. Исследовали
характер тканевого распределения доксорубицина после инъекции и ряд показателей, характеризующих эффективность
и токсичность химиотерапии: индекс массы опухоли; индекс торможения роста опухоли; летальность в процессе лечения;
число лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови, частоту токсической энтеропатии и миокардиодистрофии. Установлено, что введение доксорубицина в форме конъюгата с нативной ДНК изменяет характер распределения препарата.
Регистрируется преимущественное накопление доксорубицина в тканях с высокой митотической активностью (опухолевой
и лимфоидной ткани) на фоне снижения плазменной концентрации и концентрации в паренхиматозных органах. Показано, что конъюгированная с ДНК форма доксорубицина обладает несколько меньшей антибластомной активностью, но в
эквивалентных по противоопухолевому эффекту дозах реже вызывает миокардиострофию и энтеропатию по сравнению
с изолированным препаратом.
Ключевые слова: комплекс ДНК-доксорубицин, химиотерапия, кардиотоксичность, распределение, деринат.
Resume. The purpose of the work is the investigation of tissue distribution of the doxorubicin-DNA conjugate and efficiency of
this drug form at treatment of cholangiocellular carcinoma PC-1 in rats. Materials and methods. Experiments were carried out on
rats with transplantated cholangiocellular carcinoma PC-1. Animals were divided on 6 groups. In the control group, animals were
not treated. In the first experimental group, 1 mg/kg of doxorubicin was injected intraperitoneally. In the 2, 3 et 4 experimental
group, doxorubicin-DNA («Derinat», Tehnomedservis, Russia) conjugate to quantity 1, 2 and 4 mg/kg of doxorubicin. In the last
group we have injected the «Derinat» only. We have studied the tissue distribution of the doxorubicin and several parameters
of chemotherapy efficiency. The following parameters were analyzed: lethality, the tumor mass index, the number of leucocytes
in blood, the rate of gastrointestinal tract ulcers. Results. We have found that injection of doxorubicin in the conjugated form
changes the tissue distribution of the drug. The doxorubicin is accumulated in tissues with high mitotic activity (tumor and
lymphoid tissues). At same time the concentration of drug in blood and parenchymatous organs was decreased. We have shown
that DNA-conjugated form of doxorubicin has smaller antineoplastic activity than pure doxorubicin. We have found that the side
effects rate of the DNA-doxorubicin conjugate is much lower than for pure drug.
Key words: DNA-doxorubicin complex, chemotherapy, cardiotoxicity, distribution, Derinat.
Введение
Проблема избирательности противоопухолевой
химиотерапии является одной из наиболее актуальных в современной онкофармакологии. Одним
из принципиальных путей ее решения является на-
правленный транспорт химиопрепаратов с помощью
специфических векторов, обладающих тропностью
к опухолевым клеткам. В качестве последних используются разнообразные химические соединения,
каким-либо образом избирательно поглощающиеся
опухолевыми клетками [1, 2, 3]. Наше внимание
Пятаев Н.А. и соавт. Эффективность конъюгированной с днк формы доксорубицина при карциноме РС-1 у крыс
61
Поволжский
онкологический
вестник
привлек препарат нативной ДНК — деринат (ЗАО
«Техномедсервис», Россия). Главной особенностью
метаболизма и кинетики препарата, позволяющей
использовать его в качестве вектора для доставки
химиопрепаратов к опухолевым клеткам, является выявленный факт избирательного накопления
экзогенной ДНК в опухолевой ткани [4]. В исследованиях, проводимых с использованием меченного
Н3-тимидином дерината, было установлено, что
концентрация радионуклида в опухоли и лимфоузлах
после внутрибрюшинного введения препарата была в
5—7 раз выше, чем в плазме и ткани паренхиматозных
органов [3, 4]. Авторами данных работ высказывается мнение, что фрагменты молекулы ДНК, имеющие
размер 50—120 нм, поглощаются клетками путем
рецепторопосредованного эндоцитоза. Кроме того, в
литературе имеются сведения о создании конъюгатов
ряда противоопухолевых химиопрепаратов с ДНК in
vitro [5—9]. В качестве таких препаратов были использованы доксорубицин и карминомицин. В работах
Ю.П. Вайнберга и Д.Ю. Мельникова [5, 10] показано,
что при экстракорпоральном взаимодействии дерината с доксорубицином и карминомицином в среде,
содержащей альбумин, образуются устойчивые к диссоциации в водной среде комплексы, причем связь
химиопрепаратов с молекулой ДНК носит нековалентный характер. Данные исследования послужили
основанием для разработки методики лечения рака
молочной железы, желудка и толстого кишечника
[11]. Однако следует отметить, что до настоящего
времени не проводилось исследований кинетики и
распределения, не установлена эффективная терапевтическая доза химиопрепаратов при их введении
в форме конъюгатов с ДНК. Данные обстоятельства и
послужили основанием для проведения настоящего
исследования.
Цель работы — изучить характер тканевого распределения доксорубицина при его введении в
форме конъюгата с нативной ДНК и исследовать эффективность комплекса ДНК-доксорубицин у крыс с
перевитой холангиоцеллюлярной карциномой РС-1.
Материалы и методы
Выполнены эксперименты на 72 лабораторных
крысах линии Vistar. Животным по достижении массы 80—100 г под кожу передней брюшной стенки
перевивали штамм холангиоцеллюлярной карциномы
РС-1. Животные были разделены на 6 групп, по 12
особей в каждой. В контрольной группе животные
62
3’2010
лечения не получали. В опытных группах на 7-й день
после перевивки начинали лечение. В 1-й опытной
группе вводили доксорубицин («Teva», Израиль) в дозе
1 мг/кг внутрибрюшинно; во 2, 3 и 4-й опытных группах — конъюгат доксорубицина с деринатом из расчета соответственно 1, 2 и 4 мг/кг конъюгированного
доксорубицина, в 6-й — деринат (ЗАО «Техномедсервис», Россия) в дозе 7,5 мг/кг (доза, соответствующая
дозе дерината во 2—4-й опытных группах). Инъекции
производились 1 раз в 3 дня. На 21-е сут после начала лечения животных забивали. Забой производили
через 30 мин после инъекции препаратов. В 1-й и 2-й
опытных группах исследовали характер тканевого
распределения доксорубицина.
Приготовление конъюгата дерината с доксорубицином осуществляли по методике Д.Ю. Мельникова
[10] в собственной модификации. В стерильных
условиях смешивали 2 мл водного раствора доксорубицина (12 мг/мл) и 1 мл 10% человеческого сывороточного альбумина. Инкубировали 30 мин при
4оС и непрерывном шейкировании, затем добавляли
2 мл 1,5% дерината, продолжали инкубацию в тех же
условиях в течение 60 мин. Свободный доксорубицин
удаляли диализом ацетатным буфером с рН 4,5. Для
определения количества конъюгированного доксорубицина последний экстрагировали изопропанолом
при 42оС в течение 60 мин, после чего раствор нагревали до 60оС, затем центрифугировали при 10000 g в
течение 30 мин, надосадок отбирали и определяли в
нем концентрацию препарата. Степень конъюгации
доксорубицина составляла 60—170%.
В эксперименте определение концентрации доксорубицина производили в плазме крови, опухолевой
ткани, в тканях печени, почек, легких, в лимфоузлах,
кишечной стенке и в мышечной ткани. Для исследований использовали высокоэффективную жидкостную
хроматографию (хроматограф «Милихром 5-3», Россия), анализ выполняли по методике [12]. Параметры
хроматографирования: детектор ультрафиолетовый,
λ=254 нм, колонка КАХ-5, сорбент — нуклеосил С18,
подвижная фаза — ацетонитрил + фосфатный буфер
с рН 4,5 (v:v=70:30).
Во всех группах определяли показатели, характеризующие эффективность химиотерапии: индекс
массы опухоли (отношение массы опухоли к массе
тела животного); индекс торможения роста опухоли
(ИТРО), рассчитываемый по формуле: ИТРО=(Mк —
Мо)/Мк×100, где Мк и Мо — средняя масса опухоли
соответственно в контрольной и опытных группах.
Для оценки токсичности исследовали летальность
Экспериментальные исследования
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
в процессе лечения, определяли число лейкоцитов
и тромбоцитов периферической крови, проводили
морфологическое исследование желудка, кишечника,
печени, почек, легких и миокарда.
Статистическую обработку данных осуществляли
с использованием t-критерия Стьюдента и критерия
χ-квадрат. Критический уровень значимости различий
принимался равным 5% (р<0,05).
стрировались в хорошо васкуляризованных тканях —
в легких, печени, почках и миокарде [(0,572±0,051,
0,842±0,031 и 0,647±0,029) мкг/г соответственно].
Примечательно, что не было выявлено повышения
концентрации доксорубицина в тканях с высокой
митотической активностью клеток — лимфоузлах и
селезенке. Концентрации исследуемой субстанции
в этих тканях составила 0,421 мкг/г и 0,582 мкг/г соответственно.
Во 2-й опытной группе регистрировалось преимущественное накопление препарата в быстрорастущих и регенерирующих тканях, причем в большей
степени — в лимфоидной и опухолевой ткани и в
меньшей — в кишечной стенке. В опухоли концентрация превышала плазменную в 5,5 раза и достигала
0,959 мкг/г. В лимфоидной ткани содержание доксорубицина составляло (0,815±0,021) мкг/г, в ткани
селезенки — (0,727±0,040) мкг/г. При этом плазменная
концентрация и концентрация доксорубицина в паренхиматозных органах была в среднем в 2—2,5 раза
Результаты и их обсуждение
Тканевые концентрации определяли в 1-й и во 2-й
опытных группах, где вводимые дозы доксорубицина
были эквивалентны. Результаты определения представлены на рис. 1.
В 1-й опытной группе характер распределения
препарата был относительно равномерным. В ткани опухоли концентрация препарата была равна
(0,290±0,023) мкг/г, что составило 75% от плазменной
концентрации. Наиболее высокие концентрации реги1,2
1
Концентрация, мкг/г
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1-я опытная группа («чистый доксорубицин)
2-я опытная группа
(конъюгат доксорубицин-деринат
Плазма
Опухоль
Печень
Почка
Лимфоузел
Селезенка
Миокард
Кишечник
Легкое
Рис. 1. Тканевое распределение доксорубицина в исследуемых группах. Для всех исследованных тканей различия между
группами достоверны
Пятаев Н.А. и соавт. Эффективность конъюгированной с днк формы доксорубицина при карциноме РС-1 у крыс
63
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
ниже, чем в 1-й опытной группе. Разница концентраций в миокарде между 1-й и 2-й опытными группами
составила почти 300% (0,594±0,021 и 0,188±0,011
соответственно).
Таким образом, полученные результаты позволяют заключить, что введение доксорубицина в виде
конъюгата с ДНК меняет характер распределения
препарата. Тканевое распределение препарата в
данном случае практически полностью соответствует
распределению меченых нуклеотидов, полученных
Г.Г. Русиновой и соавт. [4] при введении экзогенной
ДНК. Это свидетельствует о достаточно прочной связи
доксорубицина с ДНК и отсутствии значимой диссоциации комплекса доксорубицин-ДНК до момента поглощения клетками. Учитывая, что условия экстракции
вещества из тканей in vitro значительно отличаются от
таковых in vivo, закономерно возникает вопрос, происходит ли расщепление комплекса доксорубицинДНК после поступления в клетку, и сохраняется ли
антибластомная эффективность доксорубицина после конъюгации с ДНК? Этот вопрос стал предметом
второй части нашего исследования, в которой была
изучена антибластомная активность и токсичность
доксорубицина и его конъюгатов с ДНК.
Результаты исследования антибластомной активности приведены в табл. 1.
Таблица 1. Противоопухолевая активность различных схем
терапии
Группы сравнения
Контрольная
1-я опытная («чистый»
доксорубицин)
2-я опытная (конъюгат
доксорубицин-деринат, 1 мг/кг)
3-я опытная (конъюгат
доксорубицин-деринат, 2 мг/кг)
4-я опытная (конъюгат
доксорубицин-деринат, 4 мг/кг)
5-я опытная (деринат)
Значения показателей
в группах
ИМО
ИТРО
—
44,1±3,12
18,5±1,41
66,4±4,8
32,1±2,21, 2
30,4±1,92
20,2±2,71
69,2±3,4
7,8±0,81,2
432,7±22,12
48,1±3,72
–5,8±0,62
Примечание. ИМО — индекс массы опухоли, ИТРО — индекс торможения роста опухоли; 1достоверное (р<0,05) отличие показателя
от аналогичного в контрольной группе; 2достоверное (р<0,05) отличие показателя от аналогичного во 2-й опытной группе.
Исследуемый штамм карциномы РС-1 проявил
достаточную чувствительность к доксорубицину:
в 1-й опытной группе («чистый» доксорубицин в
дозе 1 мг/кг) индекс торможения роста опухоли со64
ставил 66,4%. Активность конъюгированной формы
препарата была несколько меньшей и возрастала с
увеличением дозы. Во 2-й опытной группе (конъюгированный доксорубицин в дозе 1 мг/ кг) ИТРО
был равен 30,4%, что на 54% меньше показателя
1-й опытной группы. Противоопухолевый эффект,
эквивалентный эффекту «чистого» препарата, достигался при использовании дозы конъюгата 2 мг/кг
(3-я опытная группа). ИТРО в данной группе был
равен 69,2% и достоверно не отличался от такового
в 1-й опытной группе. Конъюгированный доксорубицин в дозе 4 мг/кг (4-я опытная группа) имел
максимально выраженный эффект (ИТРО=432%),
который, однако, в 100% случаев сопровождался
тяжелыми токсическими реакциями. Деринат в виде монотерапии (5-я опытная группа) не оказывал
влияния на опухолевый рост. На рис. 2 приведены
фотографии средних размеров опухолей для каждой
из исследованных групп.
Анализ побочных и токсических эффектов химиотерапии показал, что встречаемость и выраженность
осложнений при ее проведении различалась в сравниваемых группах (табл. 2).
При введении «чистого» доксорубицина у всех животных регистрировалась лейкопения [(9,4±0,8)×109/л
против (18,9±1,6) ×109/л в контроле, р<0,05], язвенные
поражения кишечника встречались в 42% наблюдений, у 4 (33%) животных имелись морфологические
признаки токсической миокардиодистрофии. Всего в
процессе лечения пало 2 (16,7%) животных. Причиной
их гибели стал язвенно-некротический энтероколит.
Во 2-й опытной группе частота побочных эффектов
химиотерапии была значительно меньшей. Летальных исходов в данной группе не регистрировалось,
количество лейкоцитов в периферической крови
достоверно не отличалось от такового в контроле,
морфологических изменений со стороны внутренних
органов не наблюдалось. В 3-й опытной группе отмечался 1 летальный исход, у выживших животных
преобладали токсические эффекты со стороны кроветворной системы — лейкопения, тромбоцитопения и
анемия, однако их выраженность была меньшей, чем
при использовании «чистого» доксорубицина. Частота
язвенного поражения кишечника и миокардиодистрофии составляла 16%, что почти в 2 раза меньше, чем
в 1-й опытной группе. В 4-й опытной группе частота
и выраженность токсических эффектов химиотерапии
была наибольшей. Летальность в процессе терапии
составила 58%. При вскрытии у 4 павших животных
обнаружен язвенно-некротический энтероколит,
Экспериментальные исследования
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 2. Фотографии опухолей средних размеров в группах:
1 — контрольная; 2 — 2-я опытная (конъюгат деринат-доксорубицин 1 мг/кг); 3 — 1-я опытная (доксорубицин 1 мг/кг) и 3-я опытная
(конъюгат деринат-доксорубицин 2 мг/кг); 4 — (конъюгат деринат-доксорубицин 4 мг/кг); 5 — только деринат
Таблица 2. Побочные эффекты различных схем терапии
Значения показателей в группах
Группы сравнения
Летальность,
абс. (%)
Лейкоциты,
×09/л(M±m)
Тромбоциты,
×109/л(M±m)
Язвенный
энтероколит,
абс. (%)
Контрольная
1-я опытная («чистый»
доксорубицин)
2-я опытная (конъюгат
доксорубицин-деринат,
1 мг/кг)
3-я опытная (конъюгат
доксорубицин-деринат,
2 мг/кг)
4-я опытная (конъюгат
доксорубицин-деринат,
4 мг/кг)
5-я опытная (деринат)
0
18,9±1,62
318±192
0
Токсическая
миокардиодистрофия,
абс. (%)
0
2 (16,7)1
9,4±0,81
116±111
5 (41,7)1
4 (33,3)1
1 (8,3)1
0
15,3±1,12
231±141,2
0
0
0
1 (8,3)1
11,5±0,91
152±161
2 (16,7)1,2
2 (16,7)1,2
0
7 (58,3)1
2,7±0,11,2
40,4±2,21,2
12 (100)1,2
12 (100)1,2
12 (100)1,2
0
17,1±1,82
326±152
0
0
0
Токсическая
дистрофия
печени, абс. (%)
0
Примечание. 1Достоверное (р<0,05) отличие показателя от аналогичного в контрольной группе; 2достоверное (р<0,05) отличие показателя от аналогичного во 2-й опытной группе.
у 3 — выраженные дистрофические изменения во
всех внутренних органах (печени, почках, миокарде).
У выживших отмечалась тяжелая миелосупрессия
(число лейкоцитов — 2,7±0,1 ×109/л, тромбоцитов —
40,4 ×109/л), в 100% случаев обнаруживались язвы
кишечника и регистрировались морфологические
проявления гепатопатии и миокардиодистрофии.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что эффективные дозы доксорубицина при введении в виде конъюгата отличаются
Пятаев Н.А. и соавт. Эффективность конъюгированной с днк формы доксорубицина при карциноме РС-1 у крыс
65
Поволжский
онкологический
вестник
от таковых при использовании изолированной
субстанции. Эквивалентная по противоопухолевой
активности доза конъюгированного доксорубицина
была примерно в 2 раза выше дозы чистого препарата. Наиболее вероятным объяснением данного
факта является неполная диссоциация комплекса
доксорубицин-ДНК в клетке. Вместе с тем конъюгированная форма доксорубицина в эффективной дозе
вызывала достоверно меньше побочных эффектов.
При этом токсичность препарата была пропорциональна степени накопления в тех или иных тканях.
Так, у конъюгата, который слабо аккумулируется в
миокарде и паренхиматозных органах, значительно
уменьшались ульцерогенный и кардиотоксический
эффекты. Степень миелосупрессии, особенно в
отношении тромбоцитарного ростка, также была
выражена в меньшей степени. Проведенные исследования продемонстрировали возможность повышения избирательности действия доксорубицина
при введении в виде конъюгата с гетерологичной
ДНК и показали перспективность проведения исследований в этом направлении.
Выводы
1. У крыс с перевитой карциномой РС-1 введение
доксорубицина в форме конъюгата с нативной ДНК
изменяет характер распределения препарата. Регистрируется преимущественное накопление доксорубицина в тканях с высокой митотической активностью
(опухолевой и лимфоидной ткани) на фоне снижения
плазменной концентрации и концентрации в паренхиматозных органах.
2. Конъюгированная с ДНК форма доксорубицина обладает меньшей антибластомной активностью
по сравнению с изолированным препаратом, но
оказывает меньшее токсическое воздействие на
желудочно-кишечный тракт и миокард. Эквивалентная по противоопухолевой активности доза конъюгированного доксорубицина в два раза выше, чем доза
«чистого» препарата.
66
3’2010
Литература
1. Северин, Е.С. Исследование эффективности различных белковых векторов в рецепторопосредованном
транспорте биологически активных веществ в клетки
/ Е.С. Северин [и др.] // Информационный бюллетень
РФФИ. — 1995. — Т. 3, № 4. — С.303.
2. Baurain, R. Plasma levels of doxorubicin after IV bolus
injection and infusion of the doxorubicin-DNA complex
in rabbits and man. Comparison with free doxorubicin
/ R. Baurain, D. Deprez-De Campeneere, A. Zenebergh,
A. Trouet // Cancer Chemother Pharmacol. — 1982. —
Vol. 9, № 2. — P.93—96.
3. Deprez-De Campeneere, D. Comparative study in mice
of the toxicity, pharmacology, and therapeutic activity
of daunorubicin-DNA and doxorubicin-DNA complexes
/ D. Deprez-De Campeneere, R. Baurain, M. Huybrechts,
A. Trouet // Cancer Chemother Pharmacol. — 1979. —
Vol. 2, № 1. — P.25—30.
4. Русинова, Г.Г. Особенности усвоения экзогенной ДНК и
ее низкомолекулярных предшественников в организме
животных / Г.Г. Русинова // Биохимия. — 1971. — Т. 36,
№ 5. — С.88—89.
5. Вайнберг, Ю.П. Физико-химические и биологические
свойства комплекса ДНК с карминомицином / Ю.П. Вайнберг // Медицина. — 1980. — № 9. — С.18—22.
6. Вайнберг, Ю.П. Активность лекарственных средств, полученных на основе нативной ДНК в отношении РНК- и
ДНК-содержащих вирусов / Ю.П. Вайнберг, Д.Н. Носик,
Э.Н. Каплина [и др.] // Медицина. — 1995. — № 6. —
С.3—5.
7. Brown, I. The comparative toxicity and therapeutic efficacy
of adriamycin and the adriamycin-DNA complex in the
chemotherapy of C3H mice with transplanted mammary
adenocarcinoma / I. Brown, H.W. Ward // Cancer Lett. —
1977. — Vol. 2, № 4—5. — P.227—232.
8. Hall, S.W. Doxorubicin-DNA complex: a phase I clinical trial /
S.W. Hall, R.S. Benjamin, M.A. Burgess [et al.] // Cancer Treat.
Rep. — 1982. — Vol. 66, № 12. — P.2033—2037.
9. Severin, S.E. Antitumor activity of conjugates of the oncofetal
protein, alpha-fetoprotein and phthalocyanines in vitro /
S.E. Severin [et al.] // Biochemistry and Molecular Biology
International. — 1997. — Vol. 43, № 4. —P.873—881.
10. Мельников, Д.Ю. Применение иммуноконъюгатов в
химиотерапии онкологических больных / Д.Ю. Мельников // Медицинская картотека. — 1999. — №7/8. —
С.28—32.
11. Патент России № 20049721993, 1994.
12. European pharmacopoeia 5.0. — 2005. — P.1481—1482.
Экспериментальные исследования
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 616.441-006.6+616.16
Ангиогенез в щитовидной железе
и злокачественная патология органа
(обзор современной литературы)
М.В. Cпринджук1, М.В. Фридман2, В.А. Ковалев1
Angiogenesis in thyroid gland
and malignant pathology of the organ
(review of modern literature)
M.V. Sprindzhouk, M.V. Fridman, V.A. Kovalev
1
2
Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси, Минск, Беларусь
РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, п. Лесной, Минский р-н., Беларусь
Реферат. В статье обсуждаются вопросы, касающиеся кровоснабжения щитовидной железы на микроскопическом уровне.
Рассматривается значение ангиогенеза как ведущего механизма канцерогенеза опухолей щитовидной железы. Сообщается
обобщенный опыт исследования процессов ангиогенеза в тканях щитовидной железы, в частности, взаимосвязь плотности
микрососудов гистологического препарата тканей железы и экспрессии фактора роста эндотелия сосудов и различных
аспектов поведения опухоли, а также начальный опыт изучения проблемы в Беларуси.
Kлючевые слова: ангиогенез, рак щитовидной железы, плотность микрососудов, фактор роста эндотелия сосудов, карцинома, зоб, анализ изображения, обработка (расшифровка) изображения.
Abstract. Duestions concerning thyroid gland blood supply on the microscopic level are discussed in the article. The significance
of angiogenesis as a leading carcinogenesis mechanism of thyroid gland tumours is discussed. The generalized experience in
studying angiogenesis processes in thyroid gland tissues, specifically, relationship between the microvessels density of the
histologic specimen of the gland tissues and vessels endothelium growth factor expression and different aspects of tumour
behaviour, and also the early experience in the problem study in Belarus are revealed.
Key words: angiogenesis, thyroid cancer, microvessels density, vessels endothelium growth factor, carcinoma, goiter, image
analysis, image processing.
Введение
Проблема рака щитовидной железы и ангиогенез. Рак щитовидной железы составляет менее 1%
всех раковых заболеваний человека, но является
наиболее распространенным новообразованием
желез внутренней секреции. Частота рака щитовидной железы (ЩЖ) составляет 0,5—10 на 100 000
населения [1]. Чаще всего встречается папиллярный
рак ЩЖ — 80% всех раков этого органа. Рак ЩЖ в
два-четыре раза чаще встречается у женщин, чем у
мужчин. Факторами риска развития карциномы щитовидной железы являются воздействие ионизирующей
радиации, гормональные факторы и отягощенная
наследственность.
Различные гистологические типы рака ЩЖ имеют отличительные характерные клинические свойства. Более
чем 90% опухолей ЩЖ — это хорошо дифференцированные карциномы, среди которых выделяют фолликулярный рак ЩЖ и папиллярный рак ЩЖ. Для этих двух
типов рака ЩЖ лечение может оказаться эффективным,
и прогноз часто благоприятен для пациентов, болезнь
которых выявлена на ранней стадии. Напротив, анапластический рак ЩЖ — крайне агрессивное заболевание,
плохо отвечающее на терапевтические мероприятия
и ассоциируемое с негативным прогнозом (10-летняя
выживаемость составляет 14%) [2]. Фолликулярная
тиреоидная карцинома стремится распространиться
через кровеносное русло, тогда как распространение
папиллярных опухолей ЩЖ происходит посредством
лимфатической системы (Hsiao P.J. et al., 2007) [1].
Согласно данным национальной базы данных рака
США, для 56 856 пролеченных пациентов, страдающих
карциномой ЩЖ, показатель общей относительной
Cпринджук М.В. и соавт. Ангиогенез в щитовидной железе и злокачественная патология органа...
67
Поволжский
онкологический
вестник
10-летней выживаемости составил 93, 85, 76 и 75% при
папиллярном раке, фолликулярном раке, опухоли клеток Hurthle и медуллярном раке соответственно [2].
Частота рака ЩЖ катастрофически выросла во
всех трех странах СНГ, как предполагается, из-за выброса большого количества радиоактивного йода в
результате Чернобыльской катастрофы.
Например, случаи заболевания в крайне загрязненной Брянской области в период 1988—1998 гг.
удвоились по сравнению с показателями по России
в целом, а в 2004 г. эта цифра возросла втрое.
Зачем изучать ангиогенез при раке ЩЖ? Ответом
на этот вопрос является относительная безуспешность
современных лекарственных средств как для лечения
рака ЩЖ, так и огромного количества заболеваний,
при которых ангиогенезу приписывают ключевое
патогенетическое значение. Ангиогенез — это один
из многих механизмов васкулогенеза, при котором
новые капилляры образуются из уже развившихся,
формируя кровоснабжение опухолевых образований.
Чтобы доказать на первый взгляд очевидную идею о
критическом значении кровоснабжения и ангиогенеза
при канцерогенезе, потребовалось провести сотни
экспериментов в течение 40 лет. Эти исследования
позволили выявить новые точки приложения медикаментов, некоторые из них нашли свое применения
в клинической практике.
Щитовидная железа — это подходящий орган для
изучения и понимания процессов ангиогенеза по причине того, что образование и развитие зоба связано
с разрастанием фолликулярных и эндотелиальных
клеток. Эти процессы регулируются цитокинами,
освобождаемыми из фолликулярных клеток в ответ на
низкую концентрацию трийодтиронина, и высокую —
тиреоидстимулирующего гормона (ТСГ) [5—8].
Исследования ангиогенеза в ЩЖ проводились
еще 30 лет назад.
В крупнейших монографиях по ангиогенезу эти
вопросы рассматриваются весьма поверхностно [6, 7,
15, 16, 21]. В русской литературе, по нашим сведениям,
ангиогенез в ЩЖ как научная тема не упоминался.
Фактор роста эндотелия сосудов
и щитовидная железа
Имеются фактические доказательства того, что
клеточные линии рака ЩЖ секретируют больше
ФРЭС (фактора роста эндотелия сосудов — vascular
endothelial growth factor, VEGF), чем нормальные тиреоциты, при этом ТСГ увеличивает секрецию ФРЭС, что
68
3’2010
обнаруживается при помощи теста ELISA. Определено,
что ФРЭС секретируется фолликулярными клетками
ЩЖ, вероятно, в ответ на ТСГ, который является одним
из активирующих сигналов. Этот цитокин реализует
свое влияние на эндотелиоциты внутри ЩЖ посредством рецепторов ФРЭС-1 и -2. На клетках фолликулов
ЩЖ рецепторы ФРЭС не определены (рис. 1, 2).
В контраст процессам ангиогенеза молекулярные
механизмы регуляции роста и функции лимфатических сосудов малоизучены и непонятны. Общеизвестным является то, что ФРЭС-С является ключевым
регулятором ангиогенеза, однако это далеко не единственный фактор роста лимфатической капиллярной
сети [22, 23].
Исследование микропрепаратов тканей
опухолей
Н. Тurner et al. (2003) систематизировали исследования плотности микрососудов и экспрессии
ФРЭС в тканях ЩЖ при различных заболеваниях
Рис. 1. TSH-опосредованная сигнальная трансдукция, модулирующая секрецию VEGF (ФРЭС) (по Hoffman и др., 2004,
с сокращениями) [5]:
AC — adenylate cyclase (аденилат циклаза); Gs — guanine triphosphatebinding protein s (гуанин трифосфатсвязывающий протеин
s); Gq — guanine triphosphate-binding protein q (гуанин трифосфатсвязывающий протеин q); PKA — protein kinase A (протеин
киназа А); PKC — protein kinase C (протеин киназа С); PLC-β —
phospholipase C-β (фосфолипаза C-β); VEGF — vascular endothelial
growth factor [фактор роста эндотелия сосудов (стрелка означает
динамику его секреции)]; TSH — thyroidstimulating hormone (тиреоидстимулирующий гормон); TSH-R — thyroidstimulating hormone
receptor (рецептор тиреоидстимулирующего гормона)
Обзоры
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Рис. 2. Патогенез рака ЩЖ с позиции ангио- и лимфангиогенеза.
ФРЭС-Р — рецептор фактора
роста эндотелия сосудов. Рисунок
авторов по источникам [23, 24]
органа (табл. 1, 2) [24]. Ниже в логическом (не
в хронологическом) порядке приводится описание исследований, которые не упоминались
этой научной группой, и более подробно — два
эксперимента, которые вошли в таблицу этих авторов. Wong et al. (1999) на основе исследования,
в котором проводилось изучение гистологических препаратов 15 фолликулярных карцином и
15 аденом ЩЖ c окраской CD34, пришли к выводу,
что на основе сравнения площади поверхности
сосудов различить эти два типа опухолей не представляется возможным. Khumar Dhar et al. (1998)
(табл. 1) оценили ангиогенез по результатам исследования 71 дифференцированной карциномы ЩЖ.
Ученые обследовали 16 пациентов с фолликулярной
карциномой, 2 случая папиллярной карциномы
(фолликулярный вариант) и 53 случая папиллярной
карциномы. Интенсивность ангиогенеза оценивалась реакцией с анти-CD34 антителами. Распространенность и интенсивность реакции оценивалась
полуколичественным подходом, применяя для
каждой переменной установленные значения от 0
до 3. Полученные результаты позволили различить
два типа новообразований ЩЖ: гиповаскулярные
и гиперваскулярные. Последняя группа включала
крупные по размерам опухоли (более 3 см в диа-
метре) с инфильтрацией, выходящей за пределы
ЩЖ. Scarpino et al. (2003) исследовали ангиогенез
на препаратах 31 папиллярной карциномы. Исследователи обнаружили в 3 раза большую плотность
микрососудов плотно прилегающей к карциноме
неопухолевой ткани ЩЖ, выделили отдельный тип
кровоснабжения папиллярной карциномы. Его паттерн представляет собой комплексы сосудов, напоминающие гломерулоиды в строме соединительной
ткани папиллярного рака ЩЖ. Авторы предложили
гипотезу о том, что в папиллярных карциномах ЩЖ
кровоснабжение опухоли первоначально активируется распространенными сосудистыми пустотами с
мышечными волокнами, расположенными в фиброзной ткани вокруг опухоли.
К похожим выводам пришли Akslen et al. (2000,
см. табл. 1), которые обследовали 128 пациентов,
страдающих папиллярной карциномой ЩЖ. Выводом
ученых явился тот факт, что ангиогенез был в три
раза активнее в тканях папиллярной карциномы по
сравнению с окружающими тканями, не пораженными
опухолью. Они также обнаружили обратную корреляцию между интенсивностью ангиогенеза, с одной
стороны, и возрастом пациента, размером опухоли,
гистологической стадией патологического очага и
прогрессией новообразования — с другой. Согласно
Cпринджук М.В. и соавт. Ангиогенез в щитовидной железе и злокачественная патология органа...
69
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Таблица 1. Плотность микрососудов опухолей ЩЖ и взаимосвязь с поведением опухоли [24]
Показатель
Злокачественные
опухоли по
сравнению с тканями
нормальной железы
Плотность микрососудов (ПМС)
Более высокое значение ПМС в папиллярных карциномах (n=128) по
сравнению с нормальной щитовидной железой (ЩЖ) (n=71)
(Akslen&Livolsi, 2000)
Более высокое значение ПМС в дифференцированных карциномах (n=38)
по сравнению с нормальной окружающей тканью ЩЖ (n=71)
(Goldenberg et al., 1998)
Доброкачественные
Более высокое значение ПМС в злокачественных фолликулярных
опухоли в сравнении опухолях (n=15)
со злокачественными (Segal et al., 1996)
Дифференцирование Менее высокое значение ПМС в менее дифференцированных опухолях
(n=75) по сравнению с фолликулярными и анапластическими
карциномами
(Herrman et al., 1994)
Менее высокое значение ПМС в менее дифференцированных опухолях
(Akslen&Livolsi, 2000)
Прогноз
Более высокое значение ПМС ассоциировалось с повышенным риском
рецидива и меньшим сроком выживания, без заболевания у пациентов с
папиллярной карциномой (n=100)
(Ishiwata et al., 1998)
Более высокое значение ПМС ассоциировалось с меньшим сроком
выживания без рецидивов у пациентов с карциномой ЩЖ (n=71)
(Dhar et al., 1998)
Не наблюдалось взаимосвязи между значением ПМС и рецидивами у
пациентов, страдающих дифференцированным раком ЩЖ
(Goldenberg et al., 1998)
Более высокое значение ассоциировалось с лучшей выживаемостью
(Goldenberg et al., 1998)
Более высокое значение ПМС ассоциировалось с уменьшением срока
выживаемости у больных медуллярной карциномой (n=52)
(Akslen&Livolsi, 2000)
Не наблюдалось корреляции между ПМС и выживаемостью пациентов с
папиллярной и фолликулярной карциномой
(Fontanini et al., 1996)
Методика измерения
F8, число сосудов в областях их
максимальной концентрации
СD34, число сосудов в областях
их максимальной концентрации
F8, число сосудов
CD31, общее число сосудов
F8, число сосудов в областях их
максимальной концентрации
F8, число сосудов в областях их
максимальной концентрации
СD34, число сосудов в областях
их максимальной концентрации
СD34, число сосудов в областях
их максимальной концентрации
СD34, число сосудов в областях
их максимальной концентрации
F8, число сосудов в областях их
максимальной концентрации
СD34, число сосудов в областях
их максимальной концентрации
Примечание. ПМC — плотность микрососудов; F8 — фактор коагуляции VIII.
выводам этой научно-исследовательской группы,
развитый ангиогенез ассоциировался с лучшим прогнозом заболевания. Lewy-Trenda и WierzchniewskaLawska (2002) исследовали экспрессию ФРЭС на
примере 69 микропрепаратов различных, в том
числе опухолевых заболеваний ЩЖ. Положительная
иммуноцитохимическая реакция наблюдалась только
в небольшой группе микропрепаратов. Полуколичественно определялась интенсивность цветовой реакции, а также ее тип: диффузный или местный. Авторы
обнаружили низкую интенсивность реакции в небольших по площади областях узловых патологических
образований (аденоме, узловом зобе) и значительную
экспрессию в злокачественных опухолях ЩЖ, кроме
случаев медуллярной карциномы [25].
70
Rzezutko et al. (2004) провели вычисление числа
микрососудов и площади поверхности сосудов на
препаратах узлового зоба (n=10), фолликулярной
аденомы (n=8), фолликулярной карциномы (n=9),
папиллярной карциномы (n=23), медуллярной карциномы (n=4). На гистологических срезах определялась
экспрессия антигена CD34. Наблюдалось относительное увеличение числа сосудов в доброкачественных
очагах патологии. Среди злокачественных заболеваний наибольшее число сосудов отмечалось в тканях
папиллярной карциномы. В исследовании Rzeszutko
и соавт. объектами микроскопического исследования
были высокодифференцированные папиллярные
карциномы, в тканях в которых, в отличие от менее
дифференцируемых опухолей, наблюдаются многоОбзоры
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Таблица 2. Взаимосвязь между экспрессией VEGF и поведением опухоли ЩЖ [24]
Изучаемый аспект
поведения опухоли
Взаимосвязь экспрессии VEGF и поведения опухоли
ЩЖ
Размер опухоли
Более крупные опухоли ассоциируются с повышенной экспрессией VEGF и VEGFR-1 в папиллярных и
фолликулярных опухолях взрослых и детей
(Bunone et al., 1999; Felmer et al., 1999)
Подавление VEGF антисенсорным воздействием приводит к уменьшению размеров анапластических опухолей
(Belleti et al., 1999)
Распространение
Не было выявлено различий между экспрессией мРНК VEGF в первичных и метастатических опухолях ЩЖ
(Soh et al., 1997)
Наблюдался более высокий уровень белка VEGF в опухолях с метастазми по сравнению с неметастатическими
(Кlein et al., 1999)
Повышение уровня VEGF-C ассоциировалось с лимфатическим распространением
(Bunone et al., 1999)
Повышение уровня VEGF-C в папиллярных карциномах по сравнению с фолликулярными опухолями
ассоциировалось с распространением через лимфатическую систему
(Felmer et al., 1999)
Рецидив
Меньший уровень экспрессии VEGF ассоциировался с отсутствием рецидивов у пациентов с папиллярной
карциномой ЩЖ у детей
(Felmer et al., 1999)
численные папиллярные вкрапления, содержащие
серповидные участки с большим количеством сосудов
в составе своей структуры. Данные этого исследования позволили ученым сделать интересный вывод:
ангиогенез в доброкачественных гипертрофических
патологических очагах выражается в образовании
многочисленных сосудов малого диаметра, тогда как
для ангиогенеза, развивающегося в злокачественных
опухолях ЩЖ, характерно доминирование более
крупных по диаметру сосудов, которых обнаруживается значительно меньше, чем при неинвазивных
неопухолевых заболеваниях ЩЖ [25].
Заключение и выводы
Ангиогенез в тканях щитовидной железы — область науки, которая нуждается в проведении ряда
экспериментальных исследований, направленных
на выяснение роли в канцерогенезе клеточного
микроокружения опухоли, в частности кровеносных
и лимфатических сосудов, макрофагов, лимфоцитов,
клеток соединительной ткани. По данным литературы,
однозначно установлена корреляция между повышением уровня тиреоидстимулирующего гормона
и увеличением количества сосудов в щитовидной
железе. Однако большое количество сосудов не означает их полноценную функциональность. Этот факт
подтверждается единичными сообщениями о наличии
сравнительно крупных, но немногочисленных сосудов
в тканях злокачественных опухолей щитовидной железы. Можно предположить, что более специфичная,
чем площадь поверхности сосудов и их количество,
количественная и качественная характеристика таких
объектов гистологического препарата, как перициты,
эндотелиоциты, макрофаги, откроет новую ступень
осознания ангиогенеза как ведущего элемента развития опухолевого процесса. Можно надеяться, что
результаты таких экспериментов укажут на новые мишени воздействия лекарственных средств, что в свою
очередь приведет к созданию новых терапевтических
методов лечения ряда заболеваний.
Ангиогенез при раке ЩЖ — явно малоизученный
феномен. Накопленный в мире опыт анализа изображения гистологических препаратов показывает
противоречивые данные о степени васкуляризации
и размере микрососудов как отличительных признаках активности опухолевой неоваскуляризации.
Вероятно, создание единого информационного банка
гистологических препаратов редких опухолей ЩЖ
поможет прояснить характерные патоморфологические признаки канцерогенеза опухолей такой локализации, а коррелятивный анализ этих параметров
с клиническими признаками, в том числе аспектами
сопутствующих заболеваний и анамнеза, могут стать
путем разрешения существующих неопределенностей.
Cпринджук М.В. и соавт. Ангиогенез в щитовидной железе и злокачественная патология органа...
71
Поволжский
онкологический
вестник
Литература
1. Hsiao, P.J. Vascular endothelial growth factor gene
polymorphisms in thyroid cancer / P.J. Hsiao, M.Y. Lu,
F.Y. Chiang [et al.] // J. Endocrinol. — 2007. — Vol. 195,
№ 2. — P.265—70.
2. Pinchot, S.N. Multi-targeted approach in the treatment
of thyroid cancer / S.N. Pinchot, R.S. Sippel, H. Chen //
Ther Clin. Risk. Manag. — 2008. — Vol. 4, № 5. — P.935—
947.
5. Hoffmann, S. Thyrotropin (TSH)-induced production of
vascular endothelial growth factor in thyroid cancer
cells in vitro: evaluation of TSH signal transduction
and of angiogenesis-stimulating growth factors /
S. Hoffmann, L.C. Hofbauer, V. Scharrenbach [et al.] // J. Clin.
Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, № 12. — P.6139—
6145.
6. Forough, R. New frontiers in angiogenesis / R. Forough. —
Dordrecht: Springer, 2006.
7. Murray, J.C. Angiogenesis protocols / J.C. Murray. — New
Jersey: Humana Press, 2001.
8. Ramsden, J.D. Angiogenesis in the thyroid gland /
J.D. Ramsden // J. Endocrinol. — 2000. — Vol. 166, № 3. —
P.475—480.
9. What is the evidence that tumors are angiogenesis
dependent? / ed. J. Folkman. —Oxford University Press,
1990. — Vol. 82.
10. Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid
and other disease / J. Folkman // Nature medicine. —
1995. — Vol. 1, № 1. — P.27—30.
11. Folkman, J. Clinical applications of research on angiogenesis
/ J. Folkman // New England Journal of Medicine. —
1995. — Vol. 333, № 26. — P.1757—1763.
12. Folkman, J. Angiogenesis / J. Folkman.
13. Ferrara, N. The Biology of Vascular Endothelial Growth Factor
/ N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr. Rev. — 1997. —
Vol. 18, № 1. — P.4—25.
14. Ferrara, N. Discovery and development of bevacizumab, an
anti-VEGF antibody for treating cancer / N. Ferrara, K. Hillan,
72
3’2010
H. Gerber [et al.] // Nature Reviews Drug Discovery. —
2004. — Vol. 3, № 5. — P.391—400.
15. Ferrara, N. Angiogenesis: from basic science to clinical
applications / N. Ferrara. — Boca Raton: CRC/Taylor&Francis,
2007.
16. Ribatti, D. History of research on tumor angiogenesis /
D. Ribatti. — Dordrecht — Springer Netherlands, 2009.
17. Carmeliet, P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis
/ P. Carmeliet // Nature medicine. — 2000. — Vol. 6, № 4. —
P.389—395.
18. Carmeliet, P. Angiogenesis in life, disease and medicine /
P. Carmeliet // Nature. — 2005. — Vol. 438, № 7070. —
P.932—936.
19. Carmeliet, P. Angiogenesis in cancer and other diseases
/ P. Carmeliet, R. Jain // Nature. — 2000. — Vol. 407,
№ 6801. — P.249—257.
20. Carmeliet, P. Angiogenesis in health and disease / P. Carmeliet
// Nature medicine. — 2003. — Vol. 9. —P.653—660.
21. Hoying, J.B. Genetics of angiogenesis / J.B. Hoying. —
Oxford: BIOS Scientific Pubs., 2003.
22. De la Torre, N.G. Angiogenesis and lymphangiogenesis
in thyroid proliferative lesions: relationship to type and
tumour behaviour / N.G. De la Torre, I. Buley, J.A. Wass
[et al.] // Endocr. Relat. Cancer. — 2006. — Vol. 13, № 3. —
P.931—944.
23. Cursiefen, C. VEGF-A stimulates lymphangiogenesis and
hemangiogenesis in inflammatory neovascularization via
macrophage recruitment / C. Cursiefen, L. Chen, L.P. Borges
[et al.] // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 113, № 7. —
P.1040—1050.
24. Turner, H. Angiogenesis in endocrine tumors / H.E. Turner,
A.L. Harris, S. Melmed [et al.] // Endocr. Rev. — 2003. —
Vol. 24, № 5. — P.600—632.
25. Rzeszutko, M. The morphological analysis of vasculature
in thyroid tumours: immunoexpression of CD34 antigen /
M. Rzeszutko, W. Rzeszutko, P. Dziegiel // Folia Histochem
Cytobiol. — 2004. — Vol. 42, № 4. — P.235—240.
26. URL: http://www.minzdrav.by/med/docs/journal/
St2_2006_2.doc
Обзоры
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
УДК 618.11-006.6-076.5
Рак яичников: ангиогенез как механизм
злокачественного роста и возможности анализа
изображений гистопатологического препарата
М.В. Спринджук, В.А. Ковалев, A.A. Дмитрук, А.Л. Богуш,
В.B. Ляховский, Ю.Е. Демидчик, М.В. Фридман
Ovarian cancer: angiogenesis as the mechanism
of malignant growth and the opportunities
of the hystopathology preparation image analysis
M.V. Sprindzhouk, V.A. Kovalev, A.A. Dmitrouk, A.L. Bogoush,
V.V. Liakhovski, Y.E. Demidchik, M.V. Fridman
Объединенный институт проблем информатики Национальной академии наук Беларуси, Минск, Беларусь
Реферат. Авторы обсуждают вопросы, касающиеся эпидемиологии, этиологии, патоморфологических особенностей рака
яичников. Особое внимание уделяется ангиогенезу как способу неоваскуляризации и свойствам его гистологических изображений, а также антиангиогенной терапии и ее побочным эффектам.
Ключевые слова: рак яичников, ангиогенез, антиангиогенная терапия, неоваскуляризация, микроплотность сосудов,
анализ изображения.
Abstract. The authors discuss questions regarding epidemiology, etiology, pathomorphologic features of ovarian cancer. The
special attention is directed to the angiogensesis as the way of neovascularization and to its histology sample image features as
well as to the antiangiogenesis drug therapy and its adverse effects.
Key words: ovarian cancer, angiogenesis, antiangiogenic therapy, neovascularization, microvessel density, image analysis.
1. Эпидемиология рака яичников,
статистические сведения
Рак яичников (РЯ) это наиболее распространенное
злокачественное новообразование женской репродуктивной системы в странах западного полушария
планеты. Ежегодно в мире выявляется 205 000 случаев
этого заболевания.
РЯ редко встречается у пациентов младше 40 лет
и старше 70 [110]. Наблюдается сравнительно высокая частота РЯ у женщин, работающих с типографскими красителями, косметическими аэрозолями и
порошками [90]. Cвыше 90% опухолей возникают из
эпителия поверхности неоплазии. Серозная аденокарцинома — наиболее распространенная патология:
40—50% от всех случаев РЯ [62].
2. Этиология рака яичников
На рис. 1 кратко перечислены факторы риска и
защиты заболеваемости РЯ. Сомнительными факто-
рами риска заболеваемости РЯ являются кавказская
национальность и гиперинсулинемия [30, 65, 95]. Помимо названных признаков, предраковым состоянием
может считаться такая патология, как поликистоз
яичников, злоупотребление алкоголем и курением,
гормональная заместительная терапия тоже имеет
некоторое значение в патогенезе [17, 57, 81].
Несколько исследований недавно показали значение эффекта растительной диеты и подвижного
образа жизни как факторов уменьшения риска заболевания [33, 61, 71, 74]. Однако ни одно исследование
не выявило закономерности между употреблением
мяса, жира и заболеваемостью РЯ [49]. Перевязка
маточных труб и удаление яичников могут играть
некоторую роль в профилактике РЯ [25, 75].
Воспаление — это общеизвестный канцерогенный
фактор [109, 111, 114], который возможно проявляет
свое этиологическое значение и при РЯ. Другим интересным фактором риска РЯ является применение
косметического талька [23, 39, 60, 96].
Cпринджук М.В. и соавт. Рак яичников: ангиогенез как механизм злокачественного роста и возможности анализа...
73
Поволжский
онкологический
вестник
Факторы риска
Питание, богатое жирами
3’2010
Факторы защиты
Оральные
контрацептивы
Семейный анамнез
заболевания
Воспалительные
заболевания таза
Никогда не рожавшие
3. Патоморфологические особенности
рака яичников
Опухоли яичников отличаются от опухолей других
органов исключительной гетерогенностью морфологической структуры и клинического течения. Все
они через различные сроки с разной частотой могут
малигнизироваться. Далеко не всегда, даже гистологически, удается определить начало этого процесса
(малигнизацию). Поэтому выделяют опухоли яичников
злокачественные и доброкачественные, выделяя пограничные состояния.
4. Современные сведения о патогенезе
рака яичников
4.1. Ангиогенез в яичниках в норме
Женская репродуктивная система — это единственное место во взрослом организме, где происходит физиологически нормальный ангиогенез.
Он протекает в матке, плаценте, молочной железе
и яичниках. В яичниках каждая специфическая фаза
гормонального цикла сопряжена с радикальными изменениями в кровеносном русле. Яичники,
являющиеся цитогенными и гормоносекретирующими органами, проходят несколько различных
74
Беременность
Лактация
Рис. 1. Факторы риска и защиты заболеваемости раком
яичников
функциональных стадий: они предоставляют среду
для созревания ооцитов; после овуляции образуется новое желтое тело, которое затем созревает, а
желтое тело предшествующего цикла регрессирует
и рассасывается. Ангиогенез в репродуктивной
системе женщины запускается факторами роста и
цитокинами, а подавляется специфическими ингибиторами. Он опосредуется теми же проангиогенными факторами, что и опухолевой ангиогенез, но
характеризуется высокой степенью организации
контрольной регуляции, осуществляемой организмом [5].
Развитие желтого тела — это сложный процесс,
вовлекающий механизмы, подобные заживлению раневой поверхности и образованию опухоли. Уровень
активности пролиферации эндотелиальных клеток в
развивающемся желтом теле значительно выше, чем в
быстро растущей опухоли (Machelon, Emilie, 1997). Еще
в 1906 г. Loeb предложил концепцию подобия желтого
тела «транзиторным опухолям». Neeman et al. (1997)
высказали идею о сравнении роста желтого тела с
разрастанием солидной опухоли. Однако для нормального ангиогенеза в желтом теле свойственным
является его транзиторный характер и ограничения
развития, обусловленные четкой физиологической
регуляцией [5].
Обзоры
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
4.2. Ангиогенез в яичниках при заболеваниях
Считается, что целый ряд заболеваний женской
репродуктивной системы патогенетически связан с
процессами неоваскуляризации, и отдельные формы
бесплодия могут ассоциироваться с так называемым
аберрантным ангиогенезом [24, 86, 88]. Опухолевой
ангиогенез в яичниках характеризуется патологической структурной дисорганизованностью и безграничностью развития, в конечном итоге приводящей
к гибели больного организма.
Отличным свойством канцерогенеза рака яичника
(РЯ) является диссеминация в брюшной полости [26,
52, 92, 106], а не преимущественное распространение
опухоли через сосудистую сеть, что характерно для
новообразований других локализаций, и поэтому
высказывается мысль о небольшой роли ангиогенеза
при таком типе распространения. Вероятно, это связано с другими формами неоваскуляризации опухолей,
отличными от ангиогенеза.
4.3. Принципы анализа гистологического
изображения и опыт анализа изображения
гистологического препарата ангиогенеза
Cigdem Demir, Bulent Yener (2005) [4] предлагают
классифицировать типы свойств изображения гистопатологического препарата следующим образом:
1) морфологические; 2) текстурные; 3) фрактальные;
4) топологические; 5) основанные на интенсивности
изображения.
Морфологические признаки предоставляют информацию о размерах и форме клетки. Примеры:
радиус, периметр, компактность (квадрат периметра/
площадь, гладкость границ, наибольшая ось сечения, симметрия, вогнутость). Текстура — это набор
взаимосвязанных пикселей, которые повторяются
на изображении. Текстурные (структурные) признаки
предоставляют информацию о вариации интенсивности поверхности путем получения таких свойств,
как гладкость, шероховатость и регулярность. Фрактал — это объект, обладающий таким свойством, как
внутреннее единство схожести (подобия), т.е. выглядит одинаковым на разных увеличениях. При фрактальном анализе измеряется степень самоподобия.
Основные свойства этого подхода — это фрактальный
размер и лакунарность. Топологические свойства
предоставляют информацию о структуре ткани путем вычисления пространственного распределения
(взаимоотношения) клеток.
Свойства, основанные на интенсивности изображения, получаются от анализа цветовой гистограммы рисунка. Они не предоставляют информацию
о пространственном распределении пикселей.
Пример такого анализа — определение оптической плотности пикселя путем конвертирования
значения уровня серого в соответствующее значение оптической плотности. Могут определяться
значения пикселей отдельного цветового канала
или взаимосвязь между значениями пикселей различных каналов [4].
Наиболее распространенная характеристика
изображения ангиогенеза для его изучения в тканях
различной локализации и, в частности РЯ, на котором
сосредоточена настоящая статья (таблица), — плотность микрососудов [15, 43, 55, 63, 77] — можно
Таблица. Обзор основных исследований, в которых применялся анализ плотности микрососудов у пациентов, страдающих раком
яичника (по Merrit&Sood, 2007)
Автор
Hollingsworth et al.
Abulafia et al. [18]
Alvarez et al. [20]
Heimburg et al. [51]
Obermair et al. [79]
Stone et al. [9]
Chan et al. [32]
Raspolini et al. [6]
Karavasilis et al. [58]
Год
1995
1997
1999
1999
1999
2003
2004
2005
2006
Число
больных
45
49*
87
38
63
202
46
33
33
Метод
CD-34
Aнтиген фактора VIII
vWF&CD31
CD34
CD34
CD31
CD34
CD34**
CD34
Ассоциируемый исход исследования
ОВ и выживаемость без данного заболевания
ОВ (только у пациентов с метастазами сальника)
ОВ и стадия болезни
ОВ
ОВ
ОВ, стадия, степень рака, потенциал циторедукции
Возраст и ОВ
ОВ и ответ на лечение
ОВ и ответ на лечение
Примечания. 1.Стадия (stage) рака описывает распространение злокачественного процесса, а степень (grade) — гистологические характеристики дифференциации опухоли.
2. ОВ — общая выживаемость; *в этой группе 19 пациентов имели метастазы в сальник; **в этой группе применялся компьютерассистированный анализ изображения; vWF — фактор фон Виллебранда.
Cпринджук М.В. и соавт. Рак яичников: ангиогенез как механизм злокачественного роста и возможности анализа...
75
Поволжский
онкологический
вестник
отнести к морфологическим структурным свойствам
сосудов.
Несмотря на недостатки плотности микрососудов
как маркера ангиогенеза и его коррелятивной оценки
как прогностического метода, надежной замены этого
параметра на сегодняшний день нет.
Плотность микрососудов подсчитывается как число сосудов на определенной площади изображения.
Сосуд определяется как видимый на микропрепарате
просвет, окруженный окрашенными эндотелиальными клетками [94].
Проблемой оценки плотности микрососудов
является определение точек максимальной васкуляризации, в которых подсчитываются сосуды. Как
правило, эти участки изображения (3—5 регионов)
выбираются патологом, и этот факт накладывает отпечаток субъективизма на этот селективный процесс.
Однако уже существуют методы определения точек
максимальной васкуляризации и площади эндотелия
с помощью специального программного обеспечения [76, 112]. Вероятно, компьютерассистированный
подсчет общего числа пикселей, отображающих
прокрашенные клетки эндотелия на всей площади
исследуемого микропрепарата или даже их серии,
а не только в точке максимальной васкуляризации,
может оказаться более статистически достоверным
методом оценки степени активности ангиогенеза,
чем существующие.
Проведенные исследования коррелятивного значения плотности микрососудов весьма неоднородные
как по составу пациентов, так и по применяемым
маркерам и ряду других свойств [15, 43, 55, 63]. Этот
факт делает затруднительным формулирование достоверных выводов о плотности микрососудов как
предсказательном факторе вообще. В ряде случаев и
ситуаций низкое значение микроплотности сосудов
может быть неблагоприятным предсказательным фактором клинического течения опухолевого процесса
[68]. У сравнительно старших пациентов может наблюдаться более низкое значение плотности микрососудов РЯ, являясь неблагоприятным прогностическим
признаком [31].
Применение различных панэндотелиальных
клеточных маркеров может повлиять на результат
определения плотности микрососудов. При адекватном применении антиген-антифактора коагуляции VIII
остается наиболее специфичным маркером эндотелия, обеспечивающим очень хороший контраст между
микрососудами и другими компонентами ткани.
Маркер CD31 является более чувствительным и под76
3’2010
ходящим маркером для окраски срезов препаратов на
парафине, он кросс-реагирует с плазмоцитами. Такое
осложнение может значительно затруднить подсчет
микрососудов в таких опухолях, в которых преобладает воспалительное плазмоклеточное фоновое
окружение. Другим недостатком окраски CD31 является частая потеря антигена при применении фиксирующих растворов, содержащих уксусную кислоту.
При применении анти-СD31 антител области с преобладанием воспалительного инфильтрата на малом
увеличении могут быть ошибочно приняты за точку,
имеющую максимальную васкуляризацию (vascular hot
spot). Наличие таких (CD31) клеточных инфильтратов
иногда делает затруднительной диагностику микрососудов, особенно разрастаний одной клетки (single
cell sprouts). Применение СD34 — приемлемая альтернатива и наиболее часто воспроизводимая во многих
лабораториях методика высвечивания эндотелиальных клеток. Однако СD34 прокрашивает периваскулярные стромальные клетки, и было замечено, что
они могут окрашивать широкий спектр стромальных
новообразований. Заслуживает внимание факт, что
ни один из рассматриваемых маркеров не способен
различать между покоящимися и активированными/
пролиферирующими клетками эндотелия. Два антитела, называемые E-9 и СD105 (эндоглин), как кажется
исследователям, проявляют специфичность в ракурсе
прокрашивания пролиферирующего эндотелия [7].
СD105, гипоксия-индуцибельный протеин [11,
64, 73, 104, 107], ассоциируемый с пролиферацией,
выборочно предпочтительно экспрессируется на активированных эндотелиальных клетках, участвующих
в неоангиогенезе, особенно в опухолях, и не обнаруживается или слабо выражен на сосудах нормальных
тканей.
Tie-2/Tek, эндотелий-специфический рецептор
тирозин киназы [14, 34, 47, 82, 97] и рецепторы VEGF
(vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов) также идентифицируют стромальные
сосуды.
Хотя области точек максимальной васкуляризации — нередкая находка при исследовании внутренних срезов опухоли, такие участки обычно преобладают в краевых регионах опухоли [7].
Интересный парадокс: низкая плотность микрососудов в тканях целого ряда опухолей по сравнению
с аналогичными нормальными тканями может объясняться низкой потребностью опухоли в кислороде.
Такая ситуация подчеркивает количественный характер такого признака, как плотность микрососудов,
Обзоры
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
ведь сосудов может быть мало, а их качественные
свойства (например, активность) могут быть выражены значительно ярче, чем в большем количестве
мелких микрососудов. Таким образом, появились
идеи о поиске объектов изображения, которые могли
бы характеризовать ангиогенез в большей степени в
ракурсе качества активности. Так, Международный
консенсус патологов предложил анализировать на
изображении ангиогенеза количество перицитов и
фракции клеток эндотелия, которые подверглись
апоптозу и, наоборот, не подверглись [8, 99].
Фрактальный анализ нашел применение для оценки активности ангиогенеза в органах, отличных от
яичников человека, однако этот метод подвергается
серьезной критике ученых [59, 80, 101]. Имеются единичные сообщения о применении оценки цветовой
интенсивности изображения ангиогенеза, но широкого применения этот метод пока не получил [37]. Что
касается топологических свойств ангиогенеза, нам
удалось найти только один литературный источник
о топологии гетерогенной природы внеклеточного
матрикса при опухолевом ангиогенезе [21]. Данных,
свидетельствующих об опыте этой методики, применимой к анализу изображения препарата ангиогенеза
яичников, по-видимому, нет. Что касается морфологических признаков ангиогенеза, то определение этих
свойств (периметра сосудов, его диаметра, различных
индексов площадей, точек ответвления и т.п.) упоминается в большом количестве статей и главах книг,
однако опять же для оценки анализа изображения
ангиогенеза рака яичников эти свойства практически
не используются.
5. Ангиогенез в яичниках и возможности
современной фармакотерапии
Целью всего спектра исследований ангиогенеза
является разработка и применение эффективных
лекарственных средств. Большое число жителей пла-
неты нуждается в коррекции процессов ангиогенеза
в организме. Первыми исследователями антиангиогенной терапии считаются Judah Folkman и Napoleone
Ferrara (США) [29, 83]. Стратегии терапевтического
влияния на ангиогенез разделяются на 3 группы
по механизму воздействия на активность процесса
(рис. 2) [3].
Способность индуцировать и поддерживать
ангиогенез — важнейший этап развития опухоли.
Ангиогенез лежит в основе разработки методов целенаправленного воздействия на этот процесс как
средство терапии рака. В плане возможной разработки препаратов идентифицировано несколько молекулярных мишеней и клеточных путей. Одной из таких
мишеней является VEGF (vascular endothelial growth
factor — фактор роста эндотелия сосудов) [1] .
Благодаря расшифровке некоторых молекулярных
механизмов канцерогенеза лечение онкологических
больных переходит на принципиально новый уровень — воздействие на молекулярные мишени, ответственные за процесс пролиферации злокачественной
клетки, гиперэкспрессирующиеся преимущественно
в опухоли и являющиеся доступными для идентификации рутинными способами. Результаты внедрения в
клиническую практику первых таргетных препаратов
[19, 45, 46, 93], в частности блокирующих ростовые
факторы, доказало перспективность данного направления, способного значительно повысить эффективность медикаментозного лечения злокачественных
опухолей [2].
Целенаправленное воздействие на VEGF препаратом бевацизумаб, гуманизированным моноклональным антителом класса IgG в комбинации с известными
режимами химиотерапии показало эффективность
при лечении рака различной локализации, в том
числе и рака яичников [36, 67, 87, 89].
Согласно литературным источникам, антиангиогенной активностью обладает целый спектр
лекарственных средств как традиционных, напри-
Стратегия терапевтического влияния
на ангиогенез
Воздействие на ангиогенные
лиганды, их рецепторы и
иерархию сигнальной регуляции
Регуляция и доставка
эндогенных ингибиторов
Прямое воздействие
на кровоснабжение опухоли
Рис. 2. Механизм воздействия на активность процесса
Cпринджук М.В. и соавт. Рак яичников: ангиогенез как механизм злокачественного роста и возможности анализа...
77
Поволжский
онкологический
вестник
мер, пентоксифиллин, цилостазол [40, 48, 70, 100],
кверцитин [35, 42, 54, 66], так и принадлежащих к
группе фитотерапевтических средств альтернативной
восточно-народной медицины (китайские травы) [12,
13, 56, 105]. Имеются факты о том, что ангиогенез подавляется голоданием и дефицитом нутриентов [98],
что проясняет значение лечебного голодания.
Что касается прогностического значения такого
свойства изображения ангиогенеза, как плотность
микрососудов, то нужно подчеркнуть, что низкое
его значение еще не означает, что опухоль не
ответит на антиангиогенную терапию. Казалось бы,
ангиогенная терапия должна быть эффективна только
для терапии опухолей, имеющих в тканях большое
число сосудов, на практике это не так: имеются сведения о практически одинаковом ответе опухолей,
имеющих как высокую плотность микрососудов, так
и низкую [50]. Не следует забывать, что ангиогенез,
определяемый как возникновение сосудов (капилляров и венул) из уже развитых сосудов, это далеко
не единственный путь развития опухолей и РЯ в
том числе. Стоит хотя бы упомянуть так называемый
инвагинационный способ васкуляризации опухолей
(intussusception), когда образование сосудоподобных
каналов происходит без участия эндотелия [41, 44,
85, 102]. Можно предположить, что баланс и доминирование различных способов васкуляризации и
псевдоваскуляризации опухоли диктуется генетическим набором как нормальных тканей пациента, так
и действующим комплектом генов клеток опухолей
и микроокружения. Как лекарственные средства, в
том числе и ангиангиогенные медикаменты, так и
мутагены (например, стресс как первопричина, свободные радикалы как непосредственный мутаген и
т. п.), сопутствующие заболеванию, вероятно, могут
влиять на звенья патофизиологической цепи событий
развития и затухания ангиогенеза, что клинически
может проявляться как выраженностью симптомов
болезни повлиять на определяемое значение плотности микрососудов, так и в итоге отразиться на сроках
выживания пациентов.
5.1. Возможные осложнения и побочные
эффекты антиангиогенной терапии
Современная антиангиогенная терапия несовершенна:
1) ее позитивный эффект краткосрочный;
2) наблюдается высокая частота опухолевой резистентности к лечению (так называемой рефрактерности или устойчивости);
78
3’2010
3) она недешевая;
4) наблюдаются осложнения такого лечения, в том
числе жизнеугрожающие.
Механизмы устойчивости опухолей к лечению
ингибиторами ангиогенеза [7]:
1. Неоднородность клеток эндотелия.
2. Неоднородность ангиогенных факторов.
3. Неоднородность клеток опухоли.
4. Воздействие микроокружения опухоли.
5. Компенсаторные ответные реакции на лечение.
6. Рост опухоли, не зависимый от ангиогенеза.
7. Фармакокинетическая резистентность.
Ангиогенез играет важную роль в процессе заживления ран, поэтому высказываются опасения,
что бевацизумаб — один из наиболее применяемых
антиангиогенных медикаментов [84], может вызвать
увеличение осложнений у пациентов, требующих
оперативного лечения. Хотя в целом препарат
хорошо переносится, примерно у 2% больных описаны серьезные проявления токсичности, включая
перфорацию желудочно-кишечного тракта [16, 28,
89] и ухудшение заживления ран, несмотря на то
что после операции препарат вводили с отсрочкой
не менее 28 дней. Эти осложнения чаще возникают
у тех пациентов, которые были оперированы на
фоне терапии бевацизумабом, что имеет очевидные
последствия для хирургической практики. Тем не
менее некоторое улучшение выживаемости, которое
можно получить с помощью бевацизумаба, означает
высокую вероятность его широкого применения
[1, 67].
Менее серьезные побочные эффекты этого медикамента: диспноэ, болевые ощущения различной
локализации, протеинурия и хилезный асцит, тошнота
и рвота, ухудшение функции печени, нарушения коагуляции и тромбоэмболия, гипертензия и аллергия
[27, 72, 91, 103].
Основные осложнения и побочные эффекты антиангиогенной терапии [7]:
1. Кровотечение, нарушение заживления ран.
2. Тромбозы.
3. Гипертензия.
4. Снижение функции щитовидной железы.
5. Общая слабость.
6. Протеинурия и отеки.
7. Лейкопения, лимфопения и нарушения иммунитета.
8. Головокружение, тошнота, рвота, понос.
9. Токсическое поражение кожных покровов.
Обзоры
Поволжский
онкологический
вестник
Комбинированная терапия РЯ бевацизумабом
может повысить как антиопухолевую активность, так
и в отдельных случаях частоту побочных эффектов
[22, 38, 78, 84].
6. Дальнейшие перспективы изучения
ангиогенеза в яичниках. Заключение
и выводы
Ведущим направлением исследования оценки
изображения ангиогенеза гистопатологического
микропрепарата является поиск нового маркерадескриптора ангиогенеза и эффективной методики
его применения. На сегодняшний день микроплотность сосудов — это стандартный параметр оценки
степени активности ангиогенеза не только РЯ. Новые
возможности изучения ангиогенеза открывают опыты по применению антиангиогенных медикаментов.
Изучаются лечебные эффекты лекарственных средств
натурального происхождения. Гистологическая картина до и после лечения такими медикаментами может
указать на новые объекты и свойства изображения,
которые нужно и анализировать, и учитывать при
оценке активности ангиогенеза. Новым направлением изучения ангиогенеза является открытие
и применение иммуноцитохимических маркеров,
активно размножающихся эндотелиальных клеток и,
наоборот, покоящихся. Такой подход может позволить
лучше осуществить оценку активности ангиогенеза и
повлияет на возможности разработки дескриптора
оценки изображения ангиогенеза.
Проблемой практического здравоохранения
является индивидуальный выбор адекватных лекарственных средств для лечения пациентов, в том числе
больных РЯ, и пути преодоления резистентности к
антиангиогенным лекарственным средствам. Помочь
разрешить эти вопросы могут будущие исследования,
изучающие генотипирование опухолевых тканей.
Литература
1. Consilium Medicum. 2009. — URL: http://www.consiliummedicum.com/cancer/article/8712/
2. VEGF-фактор роста эндотелия сосудов. —Ф. ХоффманнЛя Рош Лтд, 2009. — URL: http://medi.ru/doc/2221202.htm.
P.
3. Carmeliet, P. Angiogenesis in cancer and other diseases
/ P. Carmeliet, R. Jain // Nature. —2000. — Vol. 407,
№ 6801. — P.249—257.
4. Demir, C. Automated cancer diagnosis based on histopathological images: a systematic survey / C. Demir, B. Yener
// Rensselaer Polytechnic Institute, Tech. Rep. —2005.
3’2010
5. Plendl, J. Angiogenesis and Vascular Regression in the Ovary
/ J. Plendl // Anatomia, Histologia, Embryologia. —2000. —
Vol. 29, № 5. — P.257—266.
6. Raspollini M. Correlation of epidermal growth factor
receptor expression with tumor microdensity vessels and
with vascular endothelial growth factor expression in
ovarian carcinoma / M. Raspollini, F. Castiglione, F. Garbini
[et al.] // International Journal of Surgical Pathology. —
2005. — Vol. 13, № 2. — P.135.
7. Ribatti, D. History of research on tumor angiogenesis /
D. Ribatti; ed. by Dordrecht — Springer Netherlands,
2009. — 125 p.
8. Stewart, M. Angiogenesis protocols / M. Stewar t,
J.C. Murray. — Humana Press, 2009. — 358 p.
9. Stone, P.The influence of microvessel density on ovarian
carcinogenesis / P. Stone, M. Goodheart, S. Rose [et al.] //
Gynecologic Oncology. — 2003. —Vol. 90, № 3. — P.566—
571.
10. Дуда, В.И. Гинекология / В.И. Дуда, В.И. Дуда, И.В. Дуда;
под ред. Харвест. — Минск, 2004. — С.897.
11. Gu, X. Relationship between CD105 and angiogenesis and
biological behaviors in squamous carcinoma of larynx /
X. Gu, Y. Xu, H. Wu, X. Xu // Lin Chuang Er Bi Yan Hou Ke
Za Zhi. — 2006. — Vol. 20, № 3. — P.125—128.
12. Guo, J.W. Effects of Chinese medicine for regulating «sea of
blood in brain» combined with bone marrow stromal stem
cell transplantation on angiogenesis in ischemic brain tissue
of rats / J.W. Guo, J.Y. Li, Y. Huang // Zhong Xi Yi Jie He Xue
Bao. — 2009. — Vol. 7, № 8. — P.763—768.
13. Han, Z. Dynamic study on effect of Chinese medicine
compound Yiliuyin on angiogenesis in transplanted S180
tumor of mouse / Z. Han, R. Wang, Li T. [et al.] // Zhongguo
Zhong Yao Za Zhi. — 2009. — Vol. 34, № 2. — P.212—216.
14. Li, X.H. Roles of angiopoietin-2, Tie-2 and hypoxia-inducible
factor 1alpha in angiogenesis of glioma / X.H. Li, X.S. Wang,
C.B. Han [et al.] // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. — 2008. —
Vol. 37, № 3. — P.188—189.
15. Tan, X.J. Prognostic value of microvessel density and
angiogenesis-related molecules in epithelial ovarian cancer
/ X.J. Tan, J.H. Lang, W.Z. Lou [et al.] // Zhonghua Zhong Liu
Za Zhi. —2008. — Vol. 30, № 4. — P.274—278.
16. Zheng, A.W. Splenectomy in epithelial ovarian cancer:
analysis of 32 cases / A.W. Zheng, F. Zheng, Y.Q. Chen [et
al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2008. — Vol. 43,
№ 3. — P.197—200.
17. Khalil, M.R. Epidemiology of ovarian cancer and female
sex hormones / M.R. Khalil // Ugeskr. Laeger. — 2000. —
Vol. 162, № 47. — P.6395—6398.
18. Abulafia, O. Angiogenesis in primary and metastatic
epithelial ovarian carcinoma / O. Abulafia, W.E. Triest,
D.M. Sherer // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 177,
№ 3. — P.541—547.
19. Altschmied, J. A new kid on the block: PKD1: a promising
target for antiangiogenic therapy? / J. Altschmied,
J. Haendeler // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. —
Vol. 28, № 10. — P.1689—1690.
20. Alvarez, A.A. The prognostic significance of angiogenesis in
epithelial ovarian carcinoma / A.A. Alvarez, H.R. Krigman,
R.S. Whitaker [et al.] // Clin. Cancer Res. — 1999. — Vol. 5. —
P.587—591.
Cпринджук М.В. и соавт. Рак яичников: ангиогенез как механизм злокачественного роста и возможности анализа...
79
Поволжский
онкологический
вестник
21. Amyot, F. Topology of the heterogeneous nature of the
extracellular matrix on stochastic modeling of tumorinduced angiogenesis / F. Amyot, A. Small, H. Boukari [et al.]
// Microvasc. Res. —2009. — Vol. 77, № 2. — P.87—95.
22. Azad, N.S. Combination targeted therapy with sorafenib and
bevacizumab results in enhanced toxicity and antitumor
activity / N.S. Azad, E.M. Posadas, V.E. Kwitkowski [et al.] //
J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26, № 22. — P.3709—3714.
23. Baker, T.R. Etiology, biology, and epidemiology of ovarian
cancer / T.R. Baker, M.S. Piver // Semin. Surg. Oncol. —
1994. — Vol. 10, № 4. — P.242—248.
24. Balint, K. Role of vascular leukocytes in ovarian cancer
neovascularization / K. Balint, J.R. Conejo-Garcia, R. Buckanovich, G. Coukos // Adv. Exp. Med. Biol. — 2008. —
Vol. 622. — P.273—280.
25. Beard, C.M. 3rd The epidemiology of ovarian cancer: a
population-based study in Olmsted County, Minnesota,
1935—1991 / C.M. Beard, L.C. Hartmann, E.J. Atkinson [et al.]
// Ann. Epidemiol. — 2000. — Vol. 10, № 1. — P.14—23.
26. Bourdel, N. Postoperative peritoneal dissemination of
ovarian cancer cells is not promoted by carbon-dioxide
pneumoperitoneum at low intraperitoneal pressure in
a syngenic mouse laparoscopic model with controlled
respiratory support: a pilot study / N. Bourdel, S. Matsuzaki,
J.E. Bazin [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. — 2008. —
Vol. 15, № 3. — P.321—326.
27. Burger, R.A. Phase II trial of bevacizumab in persistent or
recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal
cancer: a Gynecologic Oncology Group Study / R.A. Burger,
M.W. Sill, B.J. Monk [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2007. —
Vol. 25, № 33. — P.5165—5171.
28. Cannistra, S.A. Phase II study of bevacizumab in patients
with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous
cancer / S.A. Cannistra, U.A. Matulonis, R.T. Penson [et al.] //
J. Clin. Oncol. — 2007. — Vol. 25, № 33. — P.5180—5186.
29. Cao, Y. A review of Judah Folkman's remarkable achievements
in biomedicine / Y. Cao, R. Langer // Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. — 2008. — Vol. 105, № 36. — P.13203—13205.
30. Cecchin, E. Lack of association of CYP1 B1*3 polymorphism and
ovarian cancer in a Caucasian population / E. Cecchin, A. Russo,
E. Campagnutta [et al.] // Int. J. Biol. Markers. —2004. —
Vol. 19, № 2. — P.160—163.
31. Chan, J.K. Differences in prognostic molecular markers
between women over and under 45 years of age with
advanced ovarian cancer / J.K. Chan, V. Loizzi, A. Magistris
[et al.] // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, № 24. —
P.8538—8543.
32. Chan, J.K. Mast cell density, angiogenesis, blood clotting,
and prognosis in women with advanced ovarian cancer /
J.K. Chan, A. Magistris, V. Loizzi [et al.] // Gynecol. Oncol. —
2005. — Vol. 99, № 1. — P.20—25.
33. Chang, E.T. Diet and risk of ovarian cancer in the California
Teachers Study cohort / E.T. Chang, V.S. Lee, A.J. Canchola
[et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2007. — Vol. 165, № 7. —
P.802—813.
34. Chen, J.X. Disruption of Ang-1/Tie-2 signaling contributes
to the impaired myocardial vascular maturation and
angiogenesis in type II diabetic mice / J.X. Chen, A. Stinnett
// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2008. — Vol. 28,
№ 9. — P.1606—1613.
80
3’2010
35. Chen, Y. Quercetin inhibits choroidal and retinal angiogenesis
in vitro / Y. Chen, X.X. Li, N.Z. Xing, X.G. Cao // Graefes.
Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 246, № 3. —
P.373—378.
36. Chereau, E. Spontaneous rectovaginal fistula during
bevacizumab therapy for ovarian cancer: a case report /
E. Chereau, D. Stefanescu, F. Selle [et al.] // Am. J. Obstet.
Gynecol. — 2009. — Vol. 200, № 1. — P.e15—16.
37. Choi, H.J. Color image analysis for quantifying renal tumor
angiogenesis / H.J. Choi, I.H. Choi, N.H. Cho, H.K. Choi //
Anal. Quant. Cytol. Histol. — 2005. — Vol. 27, № 1. —
P.43—51.
38. Chura, J.C. Bevacizumab plus cyclophosphamide in
heavily pretreated patients with recurrent ovarian cancer
/ J.C. Chura, K. Van Iseghem, L.S. Downs [et al.] // Gynecol.
Oncol. — 2007. — Vol. 107, № 2. — P.326—330.
39. Daly, M., Epidemiology and risk assessment for ovarian
cancer / M. Daly, G.I. Obrams // Semin. Oncol. — 1998. —
Vol. 25, № 3. — P.255—264.
40. De la Hunt, M.N. Kasabach-Merritt syndrome: dangers of
interferon and successful treatment with pentoxifylline
/ M.N. De la Hunt // J. Pediatr. Surg. — 2006. — Vol. 41,
№ 1. — P.e29—31.
41. Djonov, V. New insights into intussusceptive angiogenesis
/ V. Djonov, A.N. Makanya // EXS. — 2005. — Vol. 94. —
P.17—33.
42. Donnini, S. Divergent effects of quercetin conjugates on
angiogenesis / S. Donnini, F. Finetti, L. Lusini [et al.] // Br. J.
Nutr. — 2006. — Vol. 95, № 5. — P.1016—1023.
43. Du, J. Correlation of real-time gray scale contrast-enhanced
ultrasonography with microvessel density and vascular
endothelial growth factor expression for assessment of
angiogenesis in breast lesions / J. Du, F.H. Li, H. Fang [et
al.] // J. Ultrasound. Med. — 2008. — Vol. 27, № 6. —
P.821—831.
44. Filipovic, N. Computational flow dynamics in a geometric
model of intussusceptive angiogenesis / N. Filipovic,
A. Tsuda, G.S. Lee [et al.] // Microvasc. Res. — 2009.
45. Frankish, H. Researchers target tumour blood vessels with
antiangiogenic gene therapy / H. Frankish // Lancet. —
2002. — Vol. 359, № 9325. — P.2256.
46. Gately, S. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a
target for antiangiogenic therapy / S. Gately, W.W. Li // Semin.
Oncol. — 2004. — Vol. 31, № 2, suppl. 7. — P.2—11.
47. Gotsch, F. Preeclampsia and small-for-gestational age
are associated with decreased concentrations of a factor
involved in angiogenesis: soluble Tie-2 / F. Gotsch,
R. Romero, J.P. Kusanovic [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal.
Med. — 2008. — Vol. 21, № 6. — P.389—402.
48. Gude, R.P. Inhibition of endothelial cell proliferation and
tumor-induced angiogenesis by pentoxifylline / R.P. Gude,
M.M. Binda, A.L. Boquete, R.D. Bonfil // J. Cancer Res. Clin.
Oncol. — 2001. — Vol. 127, № 10. — P.625—630.
49. Gurr, M.I. Diet and the prevention of cancer. No evidence
has linked ovarian cancer with high intakes of fat and
meat / M.I. Gurr // BMJ. — 1999. — Vol. 319, № 7203. —
P.187—188.
50. Hasan, J. Intra-tumoural microvessel density in human solid
tumours / J. Hasan, R. Byers, G.C. Jayson // Br. J. Cancer. —
2002. — Vol. 86, № 10. — P.1566—1577.
Обзоры
Поволжский
онкологический
вестник
51. Heimburg, S. Prognostic relevance of the endothelial
marker CD 34 in ovarian cancer / S. Heimburg, M.K. Oehler,
T. Papadopoulos [et al.] // Anticancer Res. — 1999. —
Vol. 19, № 4A. — P.2527—2529.
52. Horiuchi, A. Overexpression of RhoA enhances peritoneal
dissemination: RhoA suppression with Lovastatin may be
useful for ovarian cancer / A. Horiuchi, N. Kikuchi, R. Osada
[et al.] // Cancer Sci. — 2008. — Vol. 99, № 12. — P.2532—
2539.
53. Igisinov, N. Epidemiology of ovarian cancer in Kyrgyzstan
women of reproductive age / N. Igisinov, G. Umaralieva
// Asian. Pac. J. Cancer Prev. — 2008. — Vol. 9, № 2. —
P.331—334.
54. Igura, K. Resveratrol and quercetin inhibit angiogenesis in
vitro / K. Igura, T. Ohta, Y. Kuroda, K. Kaji // Cancer Lett. —
2001. — Vol. 171, № 1. — P.11—16.
55. Irion, L.C. Angiogenesis in non-small cell lung cancer:
microvessel area in needle biopsy in vascular tumor density
/ L.C. Irion, J.C. Prolla, A.A. Hartmann [et al.] // Anal. Quant.
Cytol. Histol. — 2008. — Vol. 30, № 2. — P.83—91.
56. Jin, X. Traditional Chinese drug ShuXueTong facilitates
angiogenesis during wound healing following traumatic brain injury / X. Jin, G. Shen, F. Gao [et al.] // J.
Ethnopharmacol. — 2008. — Vol. 117, № 3. — P.473—
477.
57. Johnson, C.C. The epidemiology of CA-125 in women
without evidence of ovarian cancer in the Prostate, Lung,
Colorectal and Ovarian Cancer (PLCO) Screening Trial /
C.C. Johnson, B. Kessel, T.L. Riley [et al.] // Gynecol. Oncol. —
2008. — Vol. 110, № 3. — P. 383—389.
58. Karavasilis, V. Angiogenesis in cancer of unknown primary:
clinicopathological study of CD34, VEGF and TSP-1 /
V. Karavasilis, V. Malamou-Mitsi, E. Briasoulis [et al.] // BMC
Cancer. — 2005. — Vol. 5. — P.25.
59. Kirchner, L.M. Quantitation of angiogenesis in the chick
chorioallantoic membrane model using fractal analysis /
L.M. Kirchner, S.P. Schmidt, B.S. Gruber // Microvasc. Res. —
1996. — Vol. 51, № 1. — P.2—14.
60. La Vecchia, C. Epidemiology of ovarian cancer: a summary
review / C. La Vecchia // Eur. J. Cancer Prev. — 2001. —
Vol. 10, № 2. — P.125—129.
61. Lacey, J.V. ( jr.) Menopausal hormone therapy and ovarian
cancer risk in the National Institutes of Health-AARP Diet
and Health Study Cohort / J.V. Lacey (jr.), L.A. Brinton,
M.F. Leitzmann [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. — 2006. —
Vol. 98, № 19. — P.1397—1405.
62. Laios, A. An integrative model for recurrence in ovarian
cancer / A. Laios, S.A. O'Toole, R. Flavin [et al.] // Mol.
Cancer. — 2008. — Vol. 7. — P.8.
63. Lavalle, G. COX-2 expression in canine mammary carcinomas:
correlation with angiogenesis (or microvessel density) and
overall survival / G. Lavalle, A. Bertagnolli, W. Tavares [et al.]
// Vet. Pathol. — 2009.
64. Li, S.L. Correlation of matrix metalloproteinase suppressor
genes RECK, VEGF, and CD105 with angiogenesis and
biological behavior in esophageal squamous cell carcinoma /
S.L. Li, D.L. Gao, Z.H. Zhao [et al.] // World J. Gastroenterol. —
2007. — Vol. 13, № 45. — P.6076—6081.
65. Lukanova, A. Endogenous hormones and ovarian cancer:
epidemiology and current hypotheses / A. Lukanova,
3’2010
R. Kaaks // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2005. —
Vol. 14, № 1. — P.98—107.
66. Ma, Z.S. Reduction of CWR22 prostate tumor xenograft
growth by combined tamoxifen-quercetin treatment is
associated with inhibition of angiogenesis and cellular
proliferation / Z.S. Ma, T.H. Huynh, C.P. Ng [et al.] // Int. J.
Oncol. — 2004. — Vol. 24, № 5. — P.1297—1304.
67. Mabuchi, S. Maintenance treatment with bevacizumab
prolongs survival in an in vivo ovarian cancer model /
S. Mabuchi, Y. Terai, K. Morishige [et al.] // Clin. Cancer
Res. — 2008. — Vol. 14, № 23. — P.7781—7789.
68. Marion-Audibert, A.M. Low microvessel density is an
unfavorable histoprognostic factor in pancreatic endocrine
tumors / A.M. Marion-Audibert, C. Barel, G. Gouysse [et al.]
// Gastroenterology. — 2003. — Vol. 125, № 4. — P.1094—
1104.
69. Mazurenko, N.P. Virus-viral co-cancerogenesis and the
other viral interactions / N.P. Mazurenko, Z.I. Merekalova,
L.S. Jakovleva [et al.] // Arch. Geschwulstforsch. — 1980. —
Vol. 50, № 5. — P.399—407.
70. Mendes, J.B. Cilostazol and pentoxifylline decrease
angiogenesis, inflammation, and fibrosis in sponge-induced
intraperitoneal adhesion in mice / J.B. Mendes, P.P. Campos,
M.A. Rocha, S.P. Andrade // Life Sci. — 2009. — Vol. 84,
№ 15—16. — P.537—543.
71. Menendez, J.A. A genomic explanation connecting
«Mediterranean diet», olive oil and cancer: oleic acid, the
main monounsaturated fatty acid of olive oil, induces
formation of inhibitory «PEA3 transcription factor-PEA3
DNA binding site» complexes at the Her-2/neu (erbB-2)
oncogene promoter in breast, ovarian and stomach cancer
cells / J.A. Menendez, A. Papadimitropoulou, L. Vellon,
R. Lupu // Eur. J. Cancer. — 2006. — Vol. 42, № 15. —
P.2425—2432.
72. Micha, J.P. 3rd A phase II study of outpatient first-line
paclitaxel, carboplatin, and bevacizumab for advancedstage epithelial ovarian, peritoneal, and fallopian tube
cancer / J.P. Micha, B.H. Goldstein, M.A. Rettenmaier [et
al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2007. — Vol. 17, № 4. —
P.771—776.
73. Minhajat, R. Organ-specific endoglin (CD105) expression in
the angiogenesis of human cancers / R. Minhajat, D. Mori,
F. Yamasaki [et al.] // Pathol. Int. — 2006. — Vol. 56,
№ 12. — P.717—723.
74. Mommers, M. Dairy consumption and ovarian cancer risk
in the Netherlands Cohort Study on Diet and Cancer /
M. Mommers, L.J. Schouten, R.A. Goldbohm, P.A. van den
Brandt [et al.] // Br. J. Cancer. — 2006. — Vol. 94, № 1. —
P.165—170.
75. Narod, S.A. Current understanding of the epidemiology and
clinical implications of BRCA1 and BRCA2 mutations for
ovarian cancer / S.A. Narod, J. Boyd // Curr. Opin. Obstet.
Gynecol. — 2002. — Vol. 14, № 1. — P.19—26.
76. Niemisto, A. Robust quantification of in vitro angiogenesis
through image analysis / A. Niemisto, V. Dunmire, O. YliHarja [et al.] // IEEE Trans. Med. Imaging. — 2005. — Vol. 24,
№ 4. — P.549—553.
77. Nieto, Y. Prognostic analysis of tumour angiogenesis,
determined by microvessel density and expression of
vascular endothelial growth factor, in high-risk primary
Cпринджук М.В. и соавт. Рак яичников: ангиогенез как механизм злокачественного роста и возможности анализа...
81
Поволжский
онкологический
вестник
breast cancer patients treated with high-dose chemotherapy
/ Y. Nieto, J. Woods, F. Nawaz [et al.] // Br. J. Cancer. —
2007. — Vol. 97, № 3. — P.391—397.
78. Nimeiri, H.S. Efficacy and safety of bevacizumab plus erlotinib
for patients with recurrent ovarian, primary peritoneal,
and fallopian tube cancer: a trial of the Chicago, PMH,
and California Phase II Consortia / H.S. Nimeiri, A.M. Oza,
R.J. Morgan [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2008. — Vol. 110,
№ 1. — P.49—55.
79. Obermair, A. Prognostic significance of tumor angiogenesis
in endometrial cancer / A. Obermair, C. Tempfer, R. Wasicky
[et al.] // Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 93, № 3. —
P.367—371.
80. Parsons-Wingerter, P. A novel assay of angiogenesis in the
quail chorioallantoic membrane: stimulation by bFGF and
inhibition by angiostatin according to fractal dimension
and grid intersection / P. Parsons-Wingerter, B. Lwai,
M.C. Yang [et al.] // Microvasc. Res. — 1998. — Vol. 55,
№ 3. — P.201—214.
81. Permuth-Wey, J. Epidemiology of ovarian cancer /
J. Permuth-Wey, T.A. Sellers // Methods Mol Biol. — 2009. —
Vol. 472. — P.413—437.
82. Ribatti, D. The paracrine role of Tie-2-expressing monocytes
in tumor angiogenesis / D. Ribatti // Stem. Cells Dev. —
2009. — Vol. 18, № 5. — P.703—706.
83. Ribatti, D. Judah Folkman, a pioneer in the study of
angiogenesis / D. Ribatti // Angiogenesis. — 2008. —
Vol. 11, № 1. — P.3—10.
84. Richardson, D.L. Combination gemcitabine, platinum, and
bevacizumab for the treatment of recurrent ovarian cancer
/ D.L. Richardson, F.J. Backes, L.G. Seamon [et al.] // Gynecol.
Oncol. — 2008. — Vol. 111, № 3. — P.461—466.
85. Rossi-Schneider, T.R. Study of intussusceptive angiogenesis
in inflammatory regional lymph nodes by scanning electron
microscopy / T.R. Rossi-Schneider, F.D. Verli, S.A. Marinho [et
al.] // Microsc. Res. Tech. — 2009.
86. Salani, D. Role of endothelin-1 in neovascularization of
ovarian carcinoma / D. Salani, V. Di Castro, M.R. Nicotra [et
al.] // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 157, № 5. — P.1537—
1547.
87. Sanchez-Munoz, A. Second complete remission induced by
cyclophosphamide plus bevacizumab in two patients with
heavily pre-treated ovarian cancer / A. Sanchez-Munoz,
J.M. Jurado, E. Perez-Ruiz, E. Alba // Clin. Transl. Oncol. —
2009. — Vol. 11, № 5. — P.329—331.
88. Sawicki, W. Transvaginal colour flow imaging in assessment
of ovarian tumor neovascularization / W. Sawicki,
B. Spiewankiewicz, K. Cendrowski, J. Stelmachow // Eur.
J. Gynaecol. Oncol. — 1997. — Vol. 18, № 5. — P.407—
409.
89. Sfakianos, G.P. The risk of gastrointestinal perforation and/
or fistula in patients with recurrent ovarian cancer receiving
bevacizumab compared to standard chemotherapy: a
retrospective cohort study / G.P. Sfakianos, T.M. Numnum,
C.B. Halverson [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2009. — Vol. 114,
№ 3. — P.424—426.
90. Shen, N. Epidemiology of occupational and environmental
risk factors related to ovarian cancer / N. Shen, E. Weiderpass,
A. Antilla [et al.] // Scand. J. Work Environ Health. — 1998. —
Vol. 24, № 3. — P.175—182.
82
3’2010
91. Simpkins F. Avoiding bevacizumab related gastrointestinal
toxicity for recurrent ovarian cancer by careful patient
screening / F. Simpkins, J.L. Belinson, P.G. Rose // Gynecol.
Oncol. — 2007. — Vol. 107, № 1. — P.118—123.
92. Takakura, M. Intraperitoneal administration of telomerasespecific oncolytic adenovirus sensitizes ovarian cancer cells
to cisplatin and affects survival in a xenograft model with
peritoneal dissemination / M. Takakura, M. Nakamura, S. Kyo
[et al.] // Cancer Gene. Ther. — 2009.
93. Takeuchi, Y. Intracellular target for photosensitization in
cancer antiangiogenic photodynamic therapy mediated by
polycation liposome / Y. Takeuchi, K. Ichikawa, S. Yonezawa
[et al.] // J. Control. Release. — 2004. — Vol. 97, № 2. —
P.231—240.
94. Tao, X. Anti-angiogenesis therapy with bevacizumab
for patients with ovarian granulosa cell tumors / X. Tao,
A.K. Sood, M.T. Deavers [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2009. —
Vol. 114, № 3. — P.431—436.
95. Tarone, R.E. Age-period-cohort analyses of breast-, ovarian-,
endometrial- and cervical-cancer mortality rates for
Caucasian women in the USA / R.E. Tarone, K.C. Chu // J.
Epidemiol. Biostat. — 2000. — Vol. 5, № 4. — P.221—231.
96. Tortolero-Luna, G. The epidemiology of ovarian cancer
/ G. Tortolero-Luna, M.F. Mitchell // J. Cell. Biochem. —
1995. — Vol. 23. — P.200—207.
97. Tuo, Q.H. Critical role of angiopoietins/Tie-2 in hyperglycemic
exacerbation of myocardial infarction and impaired
angiogenesis / Q.H. Tuo, H. Zeng, A. Stinnett [et al.] // Am.
J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2008. — Vol. 294, № 6. —
P.H2547—2557.
98. Veiga Ferreira, R. Metabolic programming of ovarian
angiogenesis and folliculogenesis by maternal malnutrition
during lactation / R. Veiga Ferreira, F. Meireles Gombar, T. da
Silva Faria [et al.] // Fertil. Steril. — 2009.
99. Vermeulen, P.B. Second international consensus on the
methodology and criteria of evaluation of angiogenesis
quantification in solid human tumours / P.B. Vermeulen,
G. Gasparini, S.B. Fox [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2002. —
Vol. 38, № 12. — P.1564—1579.
100. Vlahos, N.F. Effect of pentoxifylline on vascular endothelial
growth factor C and flk-1 expression on endometrial
implants in the rat endometriosis model / N.F. Vlahos,
O. Gregoriou, A. Deliveliotou [et al.] // Fertil. Steril. —
2009.
101. Weyn, B. Determination of tumour prognosis based on
angiogenesis-related vascular patterns measured by fractal
and syntactic structure analysis / B. Weyn, W.A. Tjalma,
P. Vermeylen [et al.] // Clin. Oncol. (R Coll Radiol.). —
2004. — Vol. 16, № 4. — P.307—316.
102. Winnik, S. HoxB5 induces endothelial sprouting in vitro
and modifies intussusceptive angiogenesis in vivo involving
angiopoietin-2 / S. Winnik, M. Klinkert, H. Kurz [et al.] //
Cardiovasc. Res. — 2009. — Vol. 83, № 3. — P.558—565.
103. Wright, J.D. A multi-institutional evaluation of factors
predictive of toxicity and efficacy of bevacizumab for
recurrent ovarian cancer / J.D. Wright, A.A. Secord,
T.M. Numnum [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2008. —
Vol. 18, № 3. — P.400—406.
104. Yao, Y. Endoglin (CD105) expression in angiogenesis of
primary hepatocellular carcinomas: analysis using tissue
Обзоры
Поволжский
онкологический
вестник
microarrays and comparisons with CD34 and VEGF / Y. Yao,
Y. Pan, J. Chen [et al.] // Ann. Clin. Lab. Sci. — 2007. —
Vol. 37, № 1. — P.39—48.
105. Yin, H. Effect of traditional Chinese medicine Shu-mai-tang
on angiogenesis, arteriogenesis and cardiac function in
rats with myocardial ischemia / H. Yin, J. Zhang, H. Lin [et
al.] // Phytother. Res. — 2009. — Vol. 23, № 1. — P.92—
98.
106. Yokoyama, Y. Endostatin binding to ovarian cancer
cells inhibits peritoneal attachment and dissemination /
Y. Yokoyama, G. Sedgewick, S. Ramakrishnan // Cancer
Res. — 2007. — Vol. 67, № 22. — P. 10813—10822.
107. Zhang, D. MR imaging of tumor angiogenesis using
sterically stabilized Gd-DTPA liposomes targeted to CD105 /
D. Zhang, X.Y. Feng, T.D. Henning [et al.] // Eur. J. Radiol. —
2009. — Vol. 70, № 1. — P. 180—189.
108. Geissler, E. Lysogeny and viral cancerogenesis / E. Geissler
// Arch. Geschwulstforsch. —1967. — Vol. 29, № 4. —
P. 355—372.
109. Mantur, M. Cell adhesion molecules and their participation
in the process of inflammation and cancerogenesis /
M. Mantur, J. Wojszel // Pol. Merkur. Lekarski. — 2008. —
Vol. 24, № 140. — P.177—180.
3’2010
110. Nowak, M. Ovarian cancer. I. Epidemiology, symptoms, FIGO
staging / M. Nowak, M. Szpakowski, A. Malinowski [et al.] //
Ginekol. Pol. — 2000. — Vol. 71, № 9. — P.1179—1183.
111. Sieminska L. Adipose tissue. Pathophysiology, distribution,
sex differences and the role in inflammation and
cancerogenesis / L. Sieminska // Endokrynol. Pol. —
2007. — Vol. 58, № 4. — P.330—342.
112. Leme, M.B. Assessment of angiogenesis expression and
its relationship with prognosis of colorectal cancer by
conventional and computer-assisted histopathological
image analysis / M.B. Leme, A.F. Waitzberg, R. Artigiani
Neto [et al.] // Acta Cir .Bras. — 2006. — Vol. 21, № 6. —
P.392—397.
113. Alibek, K. Viral cancerogenesis: current point of view /
K. Alibek, A.L. Sevko, S.V. Olishevskii, T. Klimenko // Lik.
Sprava. — 2007. —№ 5/6. — P.3—25.
114. Podil'Chak, M. Cancerogenesis and chronic inflammation /
M. Podil'Chak // Acta Biol. Med. Ger. — 1962. — Vol. 8. —
P.559—572.
115. Hudym-Levkovych, K.A. Cytological characteristics of mouse
lymphatic nodes in viral cancerogenesis / K.A. HudymLevkovych, I.I. Surkina, S.D. Sherban, S.A. Kovbasiuk //
Mikrobiol. Zh. — 1976. — Vol. 38, № 6. — P.722—726.
Cпринджук М.В. и соавт. Рак яичников: ангиогенез как механизм злокачественного роста и возможности анализа...
83
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Правила оформления статей для авторов журнала
«Поволжский онкологический вестник»
Научно-практический журнал «Поволжский онкологический вестник» является регулярным печатным
изданием, выходит 4 раза в год. Публикует научные
статьи по проблемам онкологии и здоровья населения.
В журнале публикуются передовые, оригинальные статьи по экспериментальным исследованиям,
краткие сообщения, заметки из практики, сообщения
о юбилярах.
Принятые к рассмотрению рукописи направляются
на рецензирование внешним рецензентам. Окончательное решение о публикации статьи принимается
редакционной коллегией и советом с учетом мнения
рецензентов.
Статьи принимаются с ходатайством организации,
которую представляет автор (авторы). Научные работы аспирантов публикуются бесплатно.
Общие правила. Рукопись должна быть представлена в 2 экземплярах на белой бумаге формата
А4. Поля сверху и снизу — 2 см, справа — 2 см,
слева — 3 см, шрифт Times New Romаn, размер
шрифта (кегль) — 14 пунктов, через 1,5 интервала
в программе Word.
Каждая часть рукописи печатается на отдельной,
пронумерованной странице, на последней странице — подписи всех авторов. Электронный вариант
статьи прилагается в обязательном порядке, форма
представления — компакт-диск без повреждений.
Объем статьи: оригинальные статьи, обзор, лекции — 10—12 страниц; историко-медицинские статьи — 5—6 страниц; краткие сообщения, заметки из
практики — 3—4 страницы машинописного текста.
Авторы должны хранить копии всего представленного материала.
Титульный лист. Первая страница рукописи (титульный лист) должна содержать:
коперайт ©;
индекс УДК;
название статьи на русском и английском языках;
фамилию, имя и отчество каждого из авторов на
русском и английском языках с указанием высшей из
имеющихся у них академических степеней (званий);
место работы каждого из авторов, должность и
контактную информацию (электронная почта, телефон
с кодом города);
84
фамилию, имя, отчество и адрес автора, ответственного за ведение переписки, контактные телефоны, адрес электронной почты.
Реферат включает следующие сведения:
предмет, тему, цель работы;
метод или методологию проведения работы;
результаты работы;
область применения результатов;
краткие выводы.
Все аббревиатуры в реферате нужно раскрывать (несмотря на то, что они будут раскрыты в
основном тексте статьи). Следует также представить английский текст реферата, который должен
быть идентичен русскому тексту. Во избежание
искажения основных понятий желательно привести соответствующие английские термины. Это
особенно важно, когда приводятся названия особых
заболеваний, синдромов, упоминаются авторы или
конкретные методы.
Ключевые слова (от 3 до 10) на русском и английском языках помещаются под рефератом.
Текст. Оригинальные статьи должны иметь следующую структуру:
введение;
материал и методы;
результаты и их обсуждение;
выводы;
список литературы.
Обзоры и лекции разбиваются на разделы по усмотрению автора, краткие сообщения на разделы не
разбиваются.
В тексте не допускаются сокращения, названия
нозологических форм представляются в соответствии
с Международной классификацией десятого пересмотра.
Таблицы. Все таблицы должны быть упомянуты
в тексте. Каждая таблица печатается на отдельной
странице через 1,5 интервала и нумеруется соответственно первому упоминанию ее в тексте. Каждый
столбец (колонка) должен иметь короткий заголовок (в нем могут быть использованы сокращения,
аббревиатуры). Разъяснения терминов, аббревиатур
помещаются в сноске (примечаниях), а не в названии
таблиц. Для сноски применяется символ «*». Если используются данные из другого опубликованного или
Правила оформления статей для авторов журнала «Поволжский онкологический вестник»
Поволжский
онкологический
вестник
неопубликованного источника, должно быть полностью приведено его название.
Иллюстрации. Все иллюстрации — рисунки, диаграммы, фотографии нумеруются и представляются
в черно-белом или цветном изображении. В тексте
должна быть ссылка на соответствующий рисунок.
Принимаются растровые иллюстрации в виде отдельных файлов в формате tif или jpg, разрешением
не менее 300 dpi. Названия и детализированные
изменения должны содержаться в подписях к иллюстрациям, а не на самих иллюстрациях.
Каждая фотография должна иметь приклеенный
сзади ярлычок, содержащий номер рисунка, фамилию
автора и обозначение верха.
Если рисунки ранее уже публиковались, укажите
оригинальный источник и представьте письменное
разрешение на их воспроизведение от держателя
прав на публикацию. Разрешение требуется независимо от автора или издателя, за исключением
документов, находящихся в общественном владении.
Ссылки, список литературы. Ссылки в тексте
статьи даются в квадратных скобках с номерами в
соответствии с пристатейным списком литературы.
Не следует ссылаться на резюме докладов (аbstrаcts),
на «неопубликованные наблюдения» и «личные сообщения». Ссылки на статьи, принятые в печать, но
еще не опубликованные, допустимы; укажите журнал и добавьте «в печати» (in press). Информация из
рукописей, представленных, но еще не принятых в
печать, должна обозначаться в тексте как «неопубли-
3’2010
кованные наблюдения» (в скобках). Ссылки должны
быть сверены автором (авторами) с оригинальными
документами.
Список литературы размещается в конце статьи и
включает библиографическое описание всех работ,
которые цитируются в тексте статьи.
Список литературы должен быть напечатан через
1,5 интервала после текста статьи под заголовком
«Литература».
В списке все работы перечисляются в алфавитном
порядке (сначала работы отечественных авторов,
затем иностранных). Работы отечественных авторов,
опубликованные на иностранных языках, помещаются по алфавиту среди работ иностранных авторов.
Работы иностранных авторов, опубликованные на
русском языке, помещают по алфавиту среди работ
отечественных авторов.
Список литературы оформляется в соответствии
с ГОСТ 7.1-2003.
Материалы просим направлять в редакцию журнала по адресу, а также обязательно дублировать по
электронной почте:
420029, Казань, Сибирский тракт 29,
Клинический онкологический диспансер, каб. 1-20.
Редакция журнала
«Поволжский онкологический вестник»,
Бурмистрову М.В.
Тел/факс: 8 (843) 525-73-97
e-mail: oncovestnik@mail.ru
Пример оформления титульного листа статьи
Смертность новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении
Валерий Иванович Орлов, докт. мед. наук, профессор, руководитель детского отделения Центра здоровья
детей, Москва [(495) 438-00-71]
Елена Анатольевна Бабина, докт. мед. наук, профессор, зам. директора Центра здоровья детей, Москва
[(495) 438-00-71]
Зинаида Петровна Сидорова, канд. мед. наук, ст. науч. сотрудник отдела медико-социальных исследований
Центра здоровья детей, Москва [(495) 438-00-71]
Реферат. Представлены результаты анализа данных официальной статистики о рождении и смерти новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ) в Российской Федерации и ее субъектах.
Установлено сокращение как абсолютного числа рождений детей указанной весовой категории, так и их доли
среди всех родившихся живыми и мертвыми. Перинатальная смертность новорожденных с ЭНМТ снижается за
счет ранней неонатальной смертности и в меньшей степени за счет снижения мертворождаемости. Показаны
Правила оформления статей для авторов журнала «Поволжский онкологический вестник»
85
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
пути и причины нарушения регистрации рождений и смерти среди детей данной группы. Представлены результаты экспертной оценки уровня младенческой смертности с учетом новорожденных с ЭНМТ, проведенной
с использованием различных методов.
Ключевые слова: новорожденные, экстремально низкая масса тела при рождении, смертность, мертворождаемость.
Death rate of newborns with extremely low birth body weight
V.I. Orlov, Ye.A. Babina, Z.P. Sidorova
Abstract. The results of official statistics data analysis on birth and death of newborns with extremely low birth
body weight (ELBW) in Russian Federation and its regions are presented. The reduction of both absolute number of
children’s births of the given weight category, and their share among all born alive and dead is established. Perinatal
death rate of newborn with ELBW is low due to early neonatal death rate and to a lesser extent due to reduction
of dead birth rate. The ways and reasons of birth and death registrations disturbances among the children of the
given group are shown. The results of expert assessment of infant death rate level with due regard to newborns
with ELBW, carried out with the use of various methods are presented.
Key words: newborns, extremely low birth body weight, death rate, dead birth rate.
Примеры библиографических записей документов
Книга одного автора
Книга, имеющая более четырех авторов
Низамов, И.Г. Заболеваемость с временной утратой
трудоспособности и оптимизация управления охраной здоровья трудовых коллективов / И.Г. Низамов.—
Казань, 1993.—143 с.
Горячев, Н.А. Консервативная эндодонтия: практ.
руководство / Н.А. Горячев. — Казань: Медицина,
2002. — 140 с.
Книга двух авторов
Зыятдинов, К.Ш. Очерки истории медицины Татарстана (до 1917 г.) / К.Ш. Зыятдинов, Я.Г. Павлухин.—
Казань: Медицина, 2005.—35 с.
Книга трех авторов
Чечулина, О.В. Медико-социальные факторы осложнений беременности, родов и состояния здоровья
плода у юных женщин / О.В. Чечулина, И.Г. Низамов,
Е.В. Уварова.—Казань: Акварель-принт, 2006.—144 с.
Книга четырех авторов
Современная терапия герпесвирусных инфекций: рук. для врачей / В.А.Исаков, С.А.Сельков,
Л.К.Мошетова, Г.М.Чернакова; НИИ акуш. и гинекол.
им. Д.О.Отта (Санкт-Петербург), Роc. мед. акад. последиплом. образования (Москва).—СПб.; М.: [б. и.],
2004.—167 с.
86
Казанский государственный медицинский университет (1804—2004 гг.): заведующие кафедрами
и профессора: биограф. словарь / В.Ю.Альбицкий,
М.Э.Гуры лева, Н .Х.Амиров [и др.]; под ре д.
В.Ю.А льбицкого, Н.Х.Амирова; М-во здравоохранения Рос. Федерации.—Казань: Магаpиф,
2004.—472 с.
Материалы конференций, совещаний,
семинаров
Вопросы реализации национального проекта
«Здоровье» в области медико-социального обеспечения экономически активного населения:
материалы межрег. науч.-практ. конф., Казань,
23 нояб. 2006 г. / под ред. И.Г. Низамова.—Казань:
Медицина, 2006.—230 с.
Учебное пособие
Учебное пособие по хирургической стоматологии
и челюстно-лицевой хирургии детского возраста:
учеб. пособие для студентов, обучающихся по специальности 040400 — Стоматология / М-во здравоохранения РФ; под ред. Б.Н. Давыдова.—Тверь: Триада,
2004.—282 с.
Основы социальной профилактики наркотической
зависимости несовершеннолетних, находящихся в
Правила оформления статей для авторов журнала «Поволжский онкологический вестник»
Поволжский
онкологический
вестник
трудной жизненной ситуации: учеб.-метод. пособие:
в 2 ч. / А.М. Карпов, Н.Н. Исланова, В.В. Герасимова,
Л.П. Трошина; под общ. ред. К.Н. Новиковой.—Казань:
Отечество, 2003.—Ч. 1.—104 с.
Сборник различных материалов
Опыт применения рибомунила в России: сб. науч.
тр. / Рос. мед. акад. последиплом. образования; под
ред. Н.А. Коровиной.—М.; Ковров: Бэст-В, 1996.—
69 с.
Анналы: сб. ст. / Рос. науч. центр хирургии РАМН;
науч. ред. Н.О. Миланов.—М.: РНЦХ, 1992.—Вып.
13.—142 с.
О донорстве крови: метод. пособие для мед. работников, организаторов и пропагандистов донорского
движения / М-во здравоохранения Респ. Татарстан,
Казан. гос. мед. акад., Респ. станция переливания
крови Минздрава РТ; сост.: Е.А. Сидорук, Э.Р. Хамидуллина, Л.Н. Сибгатуллина.—Казань: Медицина, 2004.—
94 с.
Автореферат диссертации
Токовая, Е.И. Раннее нервно-психическое развитие
детей, родившихся глубоконедоношенными: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.И. Токовая.—М., 2002.—
24 с.
Диссертация
Балеева, Л.В. Течение хронической сердечной недостаточности, осложненной фибрилляцией предсердий: дис. ... канд. мед. наук / Л.В. Балеева.—Казань,
2004.—136 с.
Статья одного, двух и трех авторов
Из книги
Латыпов, А.Л. Исследование электрической активности паравертебральных мышц при экспериментальном сколиозе у крыс / А.Л. Латыпов, И.И. Шайхутдинов,
А.М. Еремеев // Проблемы физиологии двигательного
аппарата.—Казань, 1992.—С. 146—152.
Из ежегодников
Козловская, С.Г. Рациональное питание рабочих
старшего возраста / С.Г. Козловская, Ю.Г. Григорьев, Т.М. Семесько // Геронтология и гериатрия:
ежегодник.—Киев, 1988.—С. 121—126.
3’2010
Шамухамедова, Л.Ш. Эпидемиология, клиника, профилактика чесотки: сб. науч. тр. / Л.Ш. Шамухамедова;
Ташк. гос. мед. ин-т; отв. ред. В.А. Аковбян // Вопросы патогенеза и терапии кожных и венерических
заболеваний.—Ташкент, 1989.—С. 58—61.
Из материалов конференций
Богданова, Р.Ф. Анкетирование больных как способ
выявления комплаенса / Р.Ф. Богданова, Л.Л. Фомина,
Л.Л. Богданова // Здоровье населения и проблемы
управления региональным здравоохранением: материалы юбилейной конф., посвящ. 75-летию кафедры
общественного здоровья, экономики и управления
здравоохранением, 25 дек. 2001 г.—Казань, 2001.—
С. 25—26.
Миргазизов, М.З. Измеритель координат в трехмерном пространстве: тезисы / М.З. Миргазизов,
Э.К. Скворцов // Материалы конф., посвящ. 70-летию
общества стоматологов и 100-летию со дня рождения профессора Е.А. Домрачевой.—Казань, 1992.—
С. 101—103.
Ефремов, Е.А. Пути совершенствования службы скорой и неотложной медицинской помощи населению в
условиях г. Казани: тез. докл. Респ. науч.-практ. конф.,
г. Казань, 29—30 нояб. 1988 г. / Е.А. Ефремов; ред.
Х.С. Хамитов, М.М. Гимадеев // Влияние солнечной активности, климата, погоды на здоровье человека и вопросы метеопрофилактики.—1988.—Т. 1.—С. 94—95.
Статья из газеты
Антипенко, Н. Модернизация за свой счет: о
здравоохранении / Н. Антипенко // Медицинская
газета.—2004.—9 июля.—С. 4.
Статья из журнала
Статья одного автора
Садыкова, Т.И. Сезонные закономерности амбулаторно-поликлинического обслуживания девушекподростков / Т.И. Садыкова // Общественное здоровье
и здравоохранение.—2006.—№ 1.—С. 10—14.
Статья двух авторов
Середа, В.П. Эффективность небулизированного
будесонида в терапии обострений бронхиальной
астмы: проспективное, контролируемое исследование
/ В.П. Середа, А.С. Свистов // Аллергология.—2004.—
№ 2.—С. 17—23.
Правила оформления статей для авторов журнала «Поволжский онкологический вестник»
87
Поволжский
онкологический
вестник
3’2010
Статья трех авторов
Латышевская, Н.И. Гендерные различия в состоянии здоровья и качестве жизни студентов / Н.И. Латышевская, С.В. Клаучек, Н.П. Москаленко // Гигиена
и санитария.—2004.—№ 1.—С. 51—54.
Статья четырех авторов
Терапия гипертонической болезни блокаторами
кальциевых каналов пролонгированного действия
88
/ О.Г. Смоленская, С.Л. Клейнер, Н.Ю. Ставрова,
В.Н.Силакова // Кардиология.—2004.—Т. 44, № 5.—
С. 59—62.
Статья, имеющая более четырех авторов
Характеристика демографических процессов в городе Новополоцке / П.А. Чеботарев, Н.И. Апросюхина,
В.В. Яскевич [и др.] // Гигиена и санитария.—2004.—
№ 3.—С.17—19.
Правила оформления статей для авторов журнала «Поволжский онкологический вестник»