Лимфома Ходжкина - Республиканский центр развития
реклама
Утверждено приказом Министра здравоохранения Республики Казахстан от 26 июля 2013 года № 434 О внесении дополнений в приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 7 апреля 2010 года № 239 КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ 1. Название протокола: Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз ) 2. Код протокола3. Код по МКБ-10 - С81.0 – С81.3, С81.7, С81.9. 4. Сокращение, используемые в протоколе: указаны в тексте. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • CD – кластер дифференцировки VZV варицела зостер вирус АД - артериальное давление ВИЧ- вирус иммунодефицита человека ВПГ – вирус простого герпеса ГР –группа риска КМ-костный мозг ЛГ – лютеинезирующий гормон ЛТ-лучевая терапия НХЛ – неходжкинская лимфома ОАК –общий анализ крови ОЦК –объем циркулирующей крови ПСКК ПСКК.-периферические стволовые клетки ПХТ –полихимиотерапия ПЦР- полимеразноцепная реакция РТПХ- реакция трансплантат против хозяина ТГСК-трансплантация гемопоэтических стволовых клеток УЗИ- ультрозвуковое исследование ФСГ-фоликулостимулирующий гормон ХТ-химиотерапия ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция ЧД – частота дыхания ЭБВ –Эпштейн-Барр вирус ЭКГ- электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография ЭЭГ – электроэнцефалография 5. Определение Лимфома Ходжкина (ЛХ) — это злокачественная опухоль, поражающая преимущественно лимфатические ткани, болезнь невыясненной этиологии, характеризующая появлением одноядерных опухолевых клеток (клетка Ходжкина) и/или опухолевых клеток с большим количеством ядер (клетки Березовского-РидаШтернберга) наряду с воспалительно-гранулематозной инфильтрацией. ЛХ главным образом прогрессирует по цепи лимфатических узлов от одной зоны к другой. Поражение левых надключичных лимфатических узлов часто сопровождается поражением парааортальных лимфоузлов, тогда как поражении правых надключичных лимфатических узлов, как правило, наблюдается увеличение лимфатических узлов средостения. Поражению парааортальных лимфатических узлов часто сопутствует поражение селезенки, которое, в свою очередь, сопровождается поражением печени или костного мозга или их обоих. Диагноз в основном базируется на детекции CD30 (кластер дифференцировки) позитивных мононуклеарных клеток Ходжкина и клеток Березовского-РидаШтернберга. Эти клетки составляют только 1% всех опухолевых клеток, тогда как остальная часть клеток – «воспаленные» лимфоциты. Клетки Березовского-РидаШтернберга берут начало из герминогенного центра В-клеток. Ведущие симптомы: Как правило, заболевание манифестирует безболезненным увеличением лимфатических узлов, чаще всего шейных – не спаянных между собой и с окружающими тканями, с образованием грубых пакетов, безболезненные. Изредка увеличиваются селезёнка и печень. Вовлечение экстранодальных структур может проявляться опухолью, выпотом, болью или нарушением функции прилегающих различных органов и ведущих к ним сосудов. Одновременно могут проявляться общие симптомы, помимо принадлежащих к В-категории, например слабость, зуд, бледность. 6. Дата разработки протокола: ноябрь 2012 год. 7. Категория пациентов: дети до 18 лет с верифицированным диагнозом классической Лимфомы Ходжника и/или с клиническими проявлениями заболевания. 8. Пользователи протокола: детские онкологи/гематологи, химиотерапевты. 9. Указание на отсутствие конфликта интересов: нет. II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 10. Классификация и стадирование: ВОЗ выделяет две основные гистологической классификации: группы Лимфомы Ходжкина согласно 1) Классическая лимфома Ходжкина 2) Нодулярная лимфоцит-предоминантная лимфома Ходжкина. Классификация по Ann Arbor с модификацией Cotswolds Система стадирования Cotswolds Стадия Определение I Поражение одного региона лимфоузлов (I) или локализованное поражение одного нелимфоидного органа или региона (селезенки, тимуса, Вальдейерова кольца. II Поражение двух или более лимфатических групп (регионов) по одну сторону диафрагмы (средостение является 1 регионом). III Поражение лимфатических регионов по обе стороны диафрагмы 1 С/без поражения ворот селезенки, лимфоузлов чревного ствола и ворот печени 2 IV С поражением парааортальных, подвздошных и мезентериальных л/у Диссеминированное, или диффузное поражение одного или более экстралимфатических (нелимфоидных) органов с или без одновременного поражения лимфатических узлов. Нет симптомов В А В X Лихорадка, проливной пот, потеря массы тела более 10% за последние 6 мес Объемное образование, образующее конгломерат (расширение средостения больше чем на 1/3, размер образования более 10см) Вовлечение одного экстранодального региона прямо прилежащего или проксимального к известному лимфатическому региону Е Стадирование 1 стадия. Поражение одного региона лимфоузлов (I) или локализованное поражение одного нелимфоидного органа или региона (экстранодальное поражение) (IЕ). II стадия. Поражение двух или более лимфатических групп (регионов) по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного нелимфоидного органа или региона и соответственных регионарных лимфатических узлов с или без поражения других лимфатических регионов по одну сторону диафрагмы (IIЕ). III стадия. Поражение лимфатических регионов по обе стороны диафрагмы (III) или одновременное локализованное поражение нелимфоидных органов или регионов (IIIЕ), или с одновременным поражением селезёнки (IIIS), или одновременное поражение обоих (IIIЕ+S). IV стадия. Диссеминированное, или диффузное поражение одного или более экстралимфатических (нелимфоидных) органов с или без одновременного поражения лимфатических узлов; или изолированное поражение экстралимфатических органов с поражением отдалённых (нерегионарных) лимфоузлов. Поражение печени и костного мозга всегда озночает 4 стадию. Каждая стадия включает симптомы интоксикации – «А» и «Б» в зависимости от отсутствия или наличия симптомов общей интоксикации и «а», «б» в зависимости от отсутствия или наличия показателей биологической активности. А — если нет определённых общих симптомов. Б — при наличии определённых общих симптомов: 1) необъяснимая потеря веса на > 10% за последние 6 месяцев; 2) необъяснимая персистенция или повторное появление лихорадки с температурой более 38°С ; 3) проливные ночные поты; б – биологическая активность процесса: повышение уровня сывороточного гаптоглобина более 1,5 г/л; церулоплазмина более 185 Е/л; фибриногена более 0,4 г/л; альфа-2-глобулина более 10 мг% и СОЭ более 30 мм/час. Факторы риска: Неблагоприятные факторы прогноза: 1. Пубертатный и препубертатный возраст больного; 2. гистологический вариант - лимфоидное истощение, нодулярный склероз. 3. Массивность поражения: а) размеры периферических лимфатических узлов 5 см и более; б) поражение более 5 зон лимфатических узлов; в) поражение внутригрудных лимфатических узлов; 4. Наличие симптомов интоксикации и биологической активности процесса (СОЭ более 50 мм/час. и др.); 5. IY стадия заболевания. Группы риска: Низкая группа риска – больные с I- II A стадиями, не имеющие неблагоприятных факторов прогноза. Средняя группа риска – больные с II В / IIIА стадиями. Высокая группа риска – больные с IIIВ / IV стадиями Иммунофенотипирование: Маркёры Классическая ЛХ Вариант с НЛП CD15 +/- - CD30 + - CD20 -/+ + CD45 - + CD79a -/+ + EMA (эпителиальный мембранный антиген) +/- EBV (в клетках Штейнберга) - Березовского Т-клетки CD57+ Lg - +(50%) - + - +/- 11. Показания для госпитализации: плановое. Наличие клинических проявлении заболевания, верификация диагноза, направительная выписка с предварительными данными исследования. 12. Диагностические критерии: Наличие клинических симптомов заболевания и морфологической верификации диагноза. 12.1. Жалобы и анамнез: Заболевание манифестирует безболезненным увеличением лимфатических узлов, чаще всего шейных – не спаянных между собой и с окружающими тканями, с образованием грубых пакетов, безболезненные. Изредка увеличиваются селезёнка и печень. Вовлечение экстранодальных структур может проявляться опухолью, выпотом, болью или нарушением функции прилегающих различных органов и ведущих к ним сосудов. Одновременно могут проявляться общие симптомы, помимо принадлежащих к В-категории, например слабость, зуд, бледность. 12.2. Физикальные обследования: Сбор анамнеза, пальпация периферических лимфатических узлов, брюшной полости. • Предшествующие и сопутствующие заболевания (такие как нефротические синдромы и другие аутоиммунные заболевания), • Системные симптомы • Предшествующее лечение. Объективный осмотр • Обследование всех пальпируемых лимфатических узлов и их локализацию. • Обследование и осмотр Вальдейерова кольца ЛОР врачом. • Пальпация печени и селезенки. Функциональные исследования • ЭКГ • ЭхоКГ • ЭЭГ (по показаниям) Оценка полового развитие и оплодотворение Мальчики • Наличие вторичных половых признаков • Оценка объема яичек • Определение в сыворотке ФСГ, ЛГ, тестостерона и ингибина В (если доступен) • Анализ спермограммы если ребенок достиг периода полового созревания • Криопрезервация семенной жидкости ребенок достиг периода полового созревания Девочки • Наличие вторичных половых признаков • Дата менархе и регулярность менструаций • Определение в сыворотке ФСГ, ЛГ, тестостерона и ингибина В(если доступен) 12.3. Лабораторные исследования: • Полный анализ крови, СОЭ, АЛТ,АСТ,ГГТ, ЛДГ, креатинин и альбумин и его фракции, фибриноген, иммуноглобулины А, G, М. • Протеины: γ-глобулин и α-2-глобулин. • Серологическое исследование для определения антител к VZV, ЭБВ, ЦМВ, ВПГ, ВИЧ, токсоплазмозк, гепатиты А,В,С (ПЦР-вируса гепатита С). • Пересмотр готовых микро-, и блокпрепаратов (цитологическое, гистологическое исследование) или пункционная биопсия с цитологическим исследованием, биопсия узлов у больных с не верифицированным диагнозом. 12.4. Инструментальные исследования: 1. рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях и томография. 2. УЗИ периферических лимфатических узлов, органов брюшной полости и забрюшинного пространства. 3. биопсия лимфатического узла для цитологической верификации опухоли, иммуногистохимическое исследование биоптата. Пункции под контролем компьютерной томографии. 4. Преимущественно проводится открытая гистологического и иммуногистохимического подтверждении опухоли. инцизионная биопсия для (CD-15+, CD-30+, CD-45+) 5. FDG-ПЭТ для установления распространенности заболевания и активности опухолевого процесса в лимфоузлах 6. Компьютерная томография (КТ) грудной клетки со средостением, магниторезонансная томография (МРТ) шеи/ живота/ таза с контрастированием 7. КТ шеи/ грудной клетки/ живота/ таза с контрастированием. Область исследования Толщина слоя от носоглотки 5 мм до нижнего края симфиза Оральное контрастирование Внутривенное контрастирование зависимости от пациента Реконструкция да вес ребенка: до 10кг - 2мл/кг; от 10 до 40 кг - 1,5мл/кг; > 40кг – 60 мл. в веса легкие, средостение с захватом подмышечных впадин, над и подключичных регионов, средостение, живот и таз с захватом паховых регионов, брюшная полость. 8. КТ в комбинации с ПЭT. Если выполняется только ПЭТ-КТ, то КТ-изображения должны быть современного качества. Это включает в себя: оральное и в/в контрастирование (описанные в пункте В), выбор адекватной дозы (не ниже) и толщина среза не больше чем 5мм. Качество изображения на ПЭТ -КТ-снимках должны быть сравнимы с нормальными диагностическими КТ. 9. МРТ всего тела МРТ всего тела перспективный метод для установки диагноза. МРТ тела важный пункт нынешнего обследования. Она не должна заменять постановки вариантов А до С. 12.5. Показания для консультации: консультация узких специалистов по показаниям. - Консультация анестезиолог-реаниматолога - Консультация офтальмолога - Консультация психолога - Консультация хирурга - Консультация кардиолога - Консультация пульмонолога - Консультация оталаринголога - Консультация инфекциониста - Консультация невролога 12.6. Дифференциальный диагноз: лейкозы, НХЛ, лимфаденопатии. № Признаки болезнь Ходжкина НХЛ острый лейкоз лимфаденопатии 1 Анемический синдром -+ +- + -+ 2 Геморрагический с-м - - -+ - 3 Увеличение лимфатических узлов + + + + 4 Гепатоспленомегалия -+ +- -+ - 5 Миелограмма (наличие клетки бластных клеток) БерезовскогоШтернберга - - - 13. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий: Необходимый объём исследований перед плановой госпитализацией: Сбор анамнеза, пальпация периферических лимфатических узлов, брюшной полости. Пересмотр готовых микро-, и блокпрепаратов (цитологическое, гистологическое исследование) или пункционная биопсия с цитологическим исследованием, биопсия узлов у больных с не верифицированным диагнозом. При отсроченности лабораторных анализов- исследование ОА Крови, б\химия крови. Основные: 1. Рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях 2. УЗИ периферических лимфатических узлов 3. УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. 4. Позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией всего тела 5. КТ органов грудной клетки с контрастированием 6. КТ органов брюшной полости с контрастированием 7. КТ органов малого таза с контрастированием 8. Пункционная биопсия лимфатического узла под контролем компьютерной томографии 9. Открытая инцизионная биопсия 10. Клинические (лейкоциты, тромбоциты, гемоглобина, эритроциты, лейкоформула, СОЭ, гематокрит) и биохимические анализы крови (глюкоза, амиалаза, общий билирубин, АЛТ, АСТ, общий белок, белковые фракции, креатинин, мочевина). 11. Общий анализ мочи 12. Цитогенетическое исследование fish материала 13. Молекулярно-биологический анализ материала (на генные мутации) 14. Гистологическое исследование биоптата 15. Иммуногистохимическое (CD-15+, CD-30+, CD-45+) исследование биопата. 16. Иммунофенотипирование 17. Определение времени свертываемости капиллярной крови 18. Определение длительности кровотечения 19. Коагулограмма 1 (протромбиновое время, фибриноген, тромбиновое время, АЧТВ, РФМК, этаноловый тест, антитромбин III, агрегация тромбоцитов) 20. Определение гаммаглютамилтранспептидазы 21. ЭКГ 22. Определение группы крови и резус-фактора 23. ПЦР диагностика ВГС 24. ИФА диагностика HbsAg 25. Исследование кала на копрологию Перечень дополнительных диагностических мероприятий: 1. Трепанобиопсия подвздошных костей с 2-х сторон или стернальная пункция – при подозрении на поражение костного мозга. 2. Подсчет миелограммы 3. Цитохимическое исследование 4. Цитогенетическое исследование на хромосомные абберации, определение кариотипа 5. МРТ головного мозга без контрастирования 6. МРТ мягких тканей с контрастированием 7. УЗИ предстательной железы и яичек 8. ИФА исследование на грибы рода кандида 9. Общий анализ ликвора 10. ПЦР на цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр 11. Микробиологическое исследование крови с определением чувствительности к антибиотикам 12. Бактериальный посев из различных локусов (зева, носа, ротовой полости и др.) 13. Бактериальный посев кала 14. Исследование кислотно-основного состояния 15. ИФА на вирус простого герпеса, ЦМВ, токсоплазмоз, вирус Эпштейна-Барр, краснухи 16. ПЦР диагностика ВГВ,ВГД 17. ИФА диагностика - aHCV IgM, a-Hbcore-IgM, HBeAg 14. Цели лечение: Целью терапии должна быть гарантия достаточного локального и системного контроля. 15. Тактика лечения 15.1. Немедикаментозное лечение: режим и диета по показаниям и возрасту. 15.2. Медикаментозное лечение /1-9/: источник - протокол EuroNet-Paediatric Hodgkin’s Lymphoma Group-EuroNet (EuroNet-PHL-C1), педиатрическая исследовательская группа «Лимфомы Ходжкина». Перед началом ПХТ пациенты делятся на следующие группы лечения (ГЛ): ГЛ-1: Пациенты со стадией I A/B и IIA. ГЛ-2: Пациенты со стадией IEA/B и IIEA, IIB или IIIA. ГЛ-3: Пациенты со стадией IIEB и IIIEA/B, IIIB или VIA/B. БЛОК-СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ и ЛЕЧЕНИЯ для пациентов I A IIA стадии (EuroNet-Paediatric Hodgkin’s Lymphoma Group EuroNet педиатрическая исследовательская группа Лимфомы Ходжкина) Диагностическая биопсия: Местная организация сцинтиграфия/MРТ, I/FDG-PET: IA или IIA Центральный обзор если применимо Исключение из протокола при >II B и E стадии IA нет остаточная опухоль после биопсии IIA да Успешная дополнительная да нет 3 CVP протокол полное удаление да Хороший ответ? Продолжение наблюдения нет прекрашение протокола, переход на классическую схему лечения ЛХ CVP-протокол Протокол проводится для пациентов I A IIA стадии. Проводится 3 CVP блока с интервалом 14-17. не более 21 дня При стадии > IIА, III стадии и/или В или Е стадии терапия проводится по классическому протоколу. Условием начала протокола является: Индекс Ланского/Карновского >70% Уровень лейкоцитов WBC> 1.8/nl x 109/L Уровень нейтрофилов ANC> 1.0/nl or x 109/L Уровень тромбоцитов Platelets > 100/nl or x 109/L Отсутствие противопоказания для назначения химиопрепаратов Однако при тяжелых интеркурентных заболеваниях, таких как, лихорадка выше 38 градусов, пневмония, подозрение на сепсис, ветренная оспа, опоясывающий лишай, герпес химиотерапия должна быть прервана. CVP-протокол Преднизолон 40 мг/м2/день через рот, разделен на 3 • • • • • • • • приема дни с 1 по 8 Винбластин 6 мг/м2 в/в, макс доза 9 мг • • дни 1 +8 циклофосфамид 500 мг/м2 1 час. инфузия • день 1 в/в гидротация глюкозо/солевыми растворами 3л/м2за 24 часа. Старт инфузии перед началом циклофосфана и 6 часов после циклофлсфана дни 1 2 3 4 5 6 7 8 На фоне химиотерапии проведение гипергидратации согласно опыту клиники. Введение винбластина только внутривенное. КЛАССИЧЕСКАЯ БЛОК-СХЕМА Диагностика Организация ГЛ 3 ГЛ 2 ГЛ 1 OEPA OEPA OEPA OEPA OEPA OEPA Ранняя оценка ответа Ранняя оценка ответа Ранняя оценка ответа Включая ПЕТ Включая ПЕТ Включая ПЕТ Р Р COPDAC COPP COPDAC COPP COPDAC COPP COPDAC COPP НАО АО ЛТ Н ЛТ Р-рандомизация НАО-нет адекватного ответа АО-адекватный ответ ЛТ-лучевая терапия Н ЛТ – нет лучевой терапии COPDAC COPP COPDAC COPP Никакая дальнейшая химиотерапия АО НАО ЛТ НЕ ЛТ АО НАО ЛТ НЕ ЛТ ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ – 1 (ГЛ-1) Все пациенты получают 2 цикла OEPA. Дети с адекватным хорошим ответом на терапию не получают дальнейшего лечения. Дети с плохим ответом на терапию получают дополнительный курс лучевой терапии. ЛТ должна начаться не позднее 35 дня после последней дозы ПХТ второго цикла OEPA. ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ – 2 (ГЛ-2) В зависимости от ответа на лечение, от общего состояния ребенка лечение проводится по двум альтернативным режимам: 2 цикла OEPA + 2 цикла COPP (девочки) или 2 цикла OEPA + 2 цикла COPDAC(мальчики), где прокарбазин заменен на дакарбазин (в связи с выраженной гонадотоксичностью). Дети с адекватным хорошим ответом на терапию не получают дальнейшего лечения. Дети с плохим ответом на терапию получают дополнительный курс лучевой терапии. ЛТ должна начаться не позднее 14 дня после последней дозы преднизолона четвертого цикла ПХТ (112 день лечения). ГРУППА ЛЕЧЕНИЯ – 3 (ГЛ-3) В зависимости от ответа на лечение, от общего состояния ребенка лечение проводится по двум альтернативным режимам: 2 цикла OEPA + 4 цикла COPP (девочки) или 2 цикла OEPA + 4 цикла COPDAC(мальчики), где прокарбазин заменен на дакарбазин (в связи с выраженной гонадотоксичностью). Дети с адекватным хорошим ответом на терапию не получают дальнейшего лечения. Дети с плохим ответом на терапию получают дополнительный курс лучевой терапии. ЛТ должна начаться не позднее 14 дня после последней дозы преднизолона шестого цикла ПХТ (168 день лечения). Начало ПХТ: Перед началом каждого цикла ПХТ необходима оценка следующих критериев: - общее состояние удовлетворительное - лейкоциты больше 2,0х109/л - нейтрофилы больше 1000/л - Тромбоциты – больше 80 тыс / м3 - нет противопоказаний к применению препаратов OEPA Преднизолон 60 мг/м2/день через • • • • • • • • • • рот, разделен на 3 приема дни с 1 по 15 Винкристин 1,5 мг/м2 в/в, макс • • • • • доза 2 мг • • • дни 1 +8 +15 Доксорубицин 40 мг/м2 1-6 часовая • инфузия дни • 1 +15 Этопозид 125 мг/м2 1-2 часовая • • • • • инфузия дни с 1 по 5 дни 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 COPP После каждого цикла имеется перерыв в лечении с 16 по 28 дни. Следующий цикл начинается на 29 день. Чтобы максимально уменьшить токсичность к мочеполовому тракту назначить c уропротекторной целью Месну при каждом назначении Циклофосфана. COPP Преднизолон 40 мг/м2/день через • • • • • • • • • • рот, разделен на 3 приема • • • • • • • • • • дни с 1 по 15 прокарбазин 100 мг/м2 день через • • • • • • • • • • рот, разделен на 2-3 приема дни с 1 по 15 Винкристин 1,5 мг/м2 в/в, макс • доза 2 мг дни • 1 +8 циклофосфамид 500 мг/м2 инфузия 60 мин. • дни • 1 +8 в/в гидротация глюкозо/солевыми растворами 3л/м2за 24 часа. Старт инфузии перед началом циклофосфана и 6 часов после циклофлсфана дни 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 COPDAC Преднизолон 40 мг/м2/день через • • • • • • • • • • рот, разделен на 3 приема • • • • • дни с 1 по 15 дакарбазин 250 мг/м2 15- 30 мин • • • инфузия дни с 1 по 3 Винкристин 1,5 мг/м2 в/в, макс • доза 2 мг дни • 1 +8 циклофосфамид 500 мг/м2 инфузия 60 мин. • дни • 1 +8 в/в гидротация глюкоза/солевые растворы 3л/м2за 24 часа. Старт инфузии перед началом циклофосфана и 6 часов после циклофлсфана дни 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) у детей, рецидив Большинство рецидивов при лимфома Ходжкина (ЛХ) развивается в течение первых 3-х лет после достижения ремиссии, однако, возможно их появление и через много лет. Для успешной терапии рецидива ЛХ необходимо учитывать следующие критерии: сроки возникновения рецидива - при развитии в течение первого года рецидив считается ранним, инициальную химиотерапию, дозы и зоны предшествующего облучения. Общая схема терапии рецидива ЛХ включает: • индукция (циторедукция); • консолидация 1 (химиотерапия или высокодозная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК); • консолидация 2 (лучевая терапия). Благоприятными считаются поздние рецидивы, рецидивы у пациентов, получивших неинтенсивную первичную химиотерапию, а также локальные рецидивы. Для их терапии используется интенсивная химиотерапия (4-6 циклов) с последующей лучевой терапией на пораженные области. Благоприятными считаются поздние рецидивы, рецидивы у пациентов, получивших неинтенсивную первичную химиотерапию, а также локальные рецидивы. Для их терапии используется интенсивная химиотерапия (4-6 циклов) с последующей лучевой терапией на пораженные области. Худший прогноз имеют ранние рецидивы, рецидивы после программной химиотерапии и экстранодальные рецидивы. В этих случаях проводится интенсивная химиотерапия с последующей ауто-ТГСК и лучевой терапией. В первой линии терапии рецидивов ЛХ используются комбинации IEP, ABVD, СЕР и др., с последующей консолидацией DEXA-BEAM (не более 4 циклов). Необходимо учитывать принципы синдрома острого лизиса опухоли при распространенном рецидиве. Перед началом блока показатели клиренса креатинина должны быть в переделах возрастных норм. Перед началом второй линии ПХТ необходима оценка следующих критериев: - общем удовлетворительном состоянии пациента, нет противопоказаний к применению препаратов; - лейкоцитах более 2000/мл; - гранулоцитах более 500/мл; - тромбоцитах более 80000/мл. Показанием для проведения ауто-ТГСК является принципиальная чувствительность опухоли к высокодозной химиотерапии. Для проведения ауто-ТГСК необходимо осуществить мобилизацию и забор периферических стволовых клеток и (или) костного мозга. Забор периферических стволовых клеток проводится после 2-го или 3-го курса терапии в зависимости от достижения ремиссии. При поражении костного мозга в случаях недостигнутой ремиссии осуществляется забор только ПСК СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ EuroNet-PHL-C1 ДЛЯ ВТОРОЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ Вторая линия терапии проводится по следующей схеме: ГР 1 ГР 2 Поздний рецидив после ТГ1 ГР 3 Ранний рецидив/поздний после ГЛ2+ГЛ3 Продолженный рост IEP протокол IEP протокол IEP протокол ABVD протокол ABVD протокол ABVD протокол Оценка раннего ответа на лечение Оценка раннего ответа на лечение Повторное стадирование без ПЭТ полный ответ включая ПЭТ включая ПЭТ неполный ответ IEP IEP ABVD ABVD ЛТ Оценка позднего ответа на лечение включая ПЭТ ВЕАМ+АПСК Повторное стадирование включая ПЭТ если ПЭТ + ЛТ IEP протокол Перед началом курса IEP клиренс креатинина должен быть в пределах нормы. Однако при тяжелых интеркурентных заболеваниях, таких как, лихорадка выше 38 градусов, пневмония, подозрение на сепсис, ветренная оспа, опоясывающий лишай, герпес химиотерапия должна быть прервана. Протокол химиотерапии IEP препарат форма выпуска сут. доза количество дней ифосфамид * порошок 2000 мг/м2 22 с 1 по 5 лиофилизированный час инфузия для приготовления р-ра для внутривенных инфузий, 500 мг этопозид р-р инъекционный для 125 мг/м2 в/в 1- с 1 по 5 в/в введений 100 мг/5 2-х часовой мл инфузией Преднизолон 1 табл.5 мг Месна (Уромитексан) 400 мг раствор внутривенных инъекций для 700 мг/м2 в/в 1 струйно Месна (Уромитексан) 400 мг раствор внутривенных инъекций для 2000 мг/м2 в/в с 1 по 7 24 часа 100 мг/м2 на 3 с 1 по 5 приема Данная терапия должна продолжаться до или после 22 дня от начала цикла. * Параллельно химиотерапии пациент должет получать гипергидратацию 2,5-3 л/м2/сут глюкозо-солевыми растворами. Назначать этот раствор со скоростью 3 л/м2/24 часа, за 3 часа до назначения первой дозы ифосфамида и продолжающейся т.е.24 часовая постгидратация. С целью профилактики токсического действия на мочевые пути ифосфамида необходимо введение уромитоксана (MESNA) при каждом введении цитостатика. После окончания инфузии ифосфамида в течение следующих 48 часов проводится форсирование диуреза + MESNA. Для проведения ауто-ТГСК необходимо осуществить мобилизацию и забор периферических стволовых клеток и (или) костного мозга. Забор периферических стволовых клеток проводится после IEP терапии в зависимости от достижения ремиссии. При поражении костного мозга в случаях недостигнутой ремиссии осуществляется забор только ПСК. Мобилизация ПСК проводится на фоне восстановления гемопоэза после проведенного курса ПХТ при достижении уровня лейкоцитов более 1000/мл назначаются колониестимулирующие факторы 10 мкг/кг п/к. На 3-ий день от начала стимуляции проводится забор костного мозга, на 5, 6, 7 дни от начала стимуляции забор ПСК с подсчетом числа CD34+ клеток. Желательно суммарно получить в продукте афереза количество CD 34+ клеток не менее 2х106/кг веса пациента. Критерием адекватности дозы ПСКК для аутологичной трансплантации является количество мононуклеарных клеток (МНК) превышающее 4–8–108/кг, или количество CD34+ клеток более 5–108/кг. Полученная клеточная суспензия хранится до трансплантации при температуре -196°С в жидком азоте с использованием специального. оборудования для криорезервуации. По возможности после IEP блока терапия должна быть продолжена до 21 дня от начала цикла. Протокол ABVD Перед нечалом блока должно нормально функционировать сердце и легкие, мочевыделительная система. Протокол ABVD препарат форма выпуска сут. доза дни доксорубицин* порошок 25 мг/м2 1,15 лиофилизированный для 1-6 час (адриамицин) приготовления инфузия внутривенного инъекционного р-ра 20мг блеомицин ампулах по 0,015 г (15 10 мг/м2 1,15 мг) с приложением в/в ампул с растворителем струйно (20 мл изотонического раствора хлорида). натрия винбластин 5 мг порошок для 6 мг/м2 1,15 приготовления р-ра, для в/в в/введения струйно дакарбазин лиофилизировaнный порошок для внутривенного введения 200 мг 375 мг/м2 1,15 15-30 мин (2 часовая) инфузия При терапии рецидивов ЛХ используются комбинации IEP, ABVD, СЕР и др., с последующей консолидацией DEXA-BEAM (не более 4 циклов). Протокол DHAMP препарат форма выпуска сут. доза дни дексаметазон р-р для в/в введения 24 мг/м2 в/в 1-4 4 мг струйно на 3 введения цитарабин порошок для 2х2000 мг/м2 2 приготовления в/в 3 часовая инъекционного р-ра инфузия для внутривенного введения 1000 мг циспластин концентрированный 100 мг/м2 в/в 24 1 раствор для часа приготовления инфузий 0,5 мг/мл 100мл фл. DHAP блок должен проводиться сразу после установки рецидива (в связи с чем необходимо при планировании терапии и во время форсированного диуреза учитывать возможность развития синдрома острого лизиса опухоли). Наряду с упомянутым выше критериями, перед началом DHAP блока, не должно существовать каких либо снижений слуха > СТС Grad. Кроме того показатели клиренса креатинина должны находится в пределах нормы. Если перед началом этой химиотерапии существуют специфические противопоказания, то вместо DHAP блока назначается IEP- ABVD. Как альтернатива - можно заменить DEXA-BEAM. При назначении DEXA-BEAM помимо вышеуказанных критериев, должны быть клиренс креатинина в переделах нормы и задокументированны нормально функционирующие сердце и легкие. протокол DEXA - ВЕАМ- препарат форма выпуска сут. доза дни дексаметазон табл 0,5 мг 12 мг/м2/дн 1-10 разделенный на 3 приема кармустин 1 фл 100 мг для в/в инфузий 60 мг/м2/дн 1 час 2 инфузия мелфалан 50 мг для в/в инфузий этопозид р-р инъекционный для в/в 150 мг/м2/дн 2 4-7 введений 100 мг/5 мл, часовая инфузия цитозар раствор для внутривенного 2х100 мг/м2/дн 30 4-7 введения и эндолюмбального минутная инфузия введения 100 мг, 20 мг/м2/дн 15 3 минутная инфузия BEAM Схема BEAM относится к высокодозному режиму с аутотрансплантацией стволовых клеток. У пациентов с рестриктивной болезнью сердца, доза кармустина (BCNU) уменьшается до 1/3 или выбирается другой альтернативный режим. При ауто-ТГСК используют различные режимы кондиционирования, такие как BEAM, BEAM с экскалацией доз, CVB, DHAP, ТМ (тиотепа, мельфалан). Цикл начинается при: - общем удовлетворительном состоянии пациента; перед началом кондиционирования должно быть отсутствие очагов инфекции, нормально функционировать сердце, легкие, мочевыделительная система, гепато-билиарная система, индекс Карновского (Ланского) > 70 (80), нормальная масса тела. - лейкоцитах более 2000/мл; - гранулоцитах более 500/мл; - тромбоцитах более 80000/мл. Миелоблативный режим кондиционирования ВЕАМ препарат форма выпуска Кармустин* 1 фл 100 мг для в/в 300 инфузий мг/м2/дн день -7 Цитозар** раствор для 2х200 внутривенного мг/м2/дн введения и эндолюмбального введения 100 мг, день -6, р-р инъекционный для 200 в/в введений 100 мг/5 мг/м2/дн мл, день -6, этопозид сут. доза количество дней день -5, день -4, день -3 день -5, день -4, день -3 мелфалан 50 мг для в/в инфузий SCT 140 мг/м2/дн день -2 день 0 *в случае рестриктивной болезни легких доза кармустина (BCNU) может быть снижена до до 200 мг/м2/дн **в/в, 2 введениями, 30 мин инфузии с 12 часовым интервалом ***или этопофос (Etopophos). Трансфузия гемопоэтических стволовых клеток проводится в день 0 в периферическую вену. За 30 мин до начала миелоинфузии проводится премедикация, состоящая из внутривенной струйной инфузии противошоковых и диуретических препаратов. Пациент получает лекарственные препараты Клемастин (тавегил) 0,025 мг/кг в/венно или пипольфен 0,02 мл/кг, димедрол, супрастин, Морфин гидрохлорид (по показаниям) диазепим (брюзепам) дексаметазон 0,2 мг/кг или метилпреднизолон (солюмедрол, солюкортеф) фуросемид (лазикс) 0,5 мг/кг. Мониторинг: пульс, АД, ЧД проводится каждые 15-30 минут. При появлении гемоглобинурии назначается форсированный диурез. После трансфузии образцы стволовых клеток направляются на исследование (бактериальный и грибковый контроль стволовых клеток, уровень лейкоцитов, формула, уровень CD34+). При необходимости вторую дозу КМ (ПСКК) размораживают перед завершением инфузии первой дозы. 15.3. Лучевая терапия Все поражённые узловые и внеузловые локализации (за исключением костного мозга) должны по окончании химиотерапии быть облучены (облучение вовлечённых регионов). Если после двух ОРРА- или ОЕРА-циклов на компьютерной томографии больше не выявляется легочное поражение, лёгкие можно исключить из облучения. Толерантная доза при расчёте на органы риска (например: лёгкие, печень, почки) учитывает возраст пациента, облучаемый объём органа, соответствующую химиотерапию и характер фракционирования. Для регионов с хорошим сокращением объёма опухоли под воздействием химиотерапии может применятся доза в 20-25 Гр, для локализации с худшим сокращением объёма опухоли под действием химиотерапии и большим остаточным объёмом опухоли – 30-35 Гр. После проведения ТГСК проводится повторное стадирование включая ПЭТ. Лучевая терапия проводится на 50-54 день после ТГСК. 15.4 Хирургическое лечение – не проводится 15.5 Профилактические мероприятия СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ (Г-КСФ) После ТГСК с дня «+4» назначается Г-КСФ в дозе 5 (10) мкг/кг/день подкожно или внутривенно до момента восстановления лейкоцитов >5,0х109/л. КИШЕЧНАЯ ДЕКОНТАМИНАЦИЯ В качестве кишечной деконтаминации per os рекомендовано назначение противогрибковых препаратов (нистатин, амфотерицин В, низорал) и препаратов, действующих на флору кишечника (аминогликозиды, полимиксин, ванкомицин, фторхинолоны). Кишечная деконтаминация с первого дня от начала режима кондиционирования до д+30. При появлении мукозита III-IV степени кишечная деконтаминация прекращается и возобновляется как только больной начинает принимать питание через рот. Схема 1. Примерная схема деконтаминации для детей младше 5 лет. вес нистатин (табл.) Гентамицин (амп.по 80мг) до 20 кг 250 тыс.ед. х 4 раза 10 мг х 3 раза 20-40 кг 500 тыс.ед х 4 раза 20 мг х 3 раза более 40 кг 1000 тыс.ед х 4 раза 20 мг х 4 раза Схема 2. Примерная схема деконтаминации для детей старше 5 лет. - Ципрофлоксацин 15 мг/кг/день на 2 приема; - Флюконазол 4-6 мг/кг/день на 2 приема (максимальная доза 400 мг) или - Амфотерицин В 20 мг/на прием 2 раза в сутки. Профилактика бактериальных инфекций Ципрофлоксацин 20 мг/кг/сут каждые 12 часов со дня -10 до восстановления гранулоцитов выше 500/мкл при отсутствии кишечной РТПХ. Амикацин 20 мг/кг/сут на 3 приема с –10 по –3 день. Профилактика анаэробной инфекции Метронидазол 20-30 мг/кг. Амоксициллин 25-40 мг/кг, максимально - 1,5 г/сут/ сут с -10 дня. Профилактика грибковых инфекций Грибковая инфекция. - Профилактика грибковой инфекции проводится по показаниям при наличии у больного в анамнезе или на момент начала режима кондиционирования очагов грибковой инфекции или обнаружении грибков в посевах крови. Профилактика осуществляется на фоне режима кондиционирования и до снижения уровня лейкоцитов менее 1,0х109/л. На фоне развития лейкопении менее 1,0х109/л вопрос о режиме профилактики определяется индивидуально. Фунгилин (амфоморонал) (суспензия) детям до 1 года 1г/сут, старше - 1-2 г/сут со дня –14, отмена при восстановлении гранулоцитопоэза, отсутствии РТПХ и стероидной терапии. - Если имеются бактериологические подтверждения грибковой инфекции, вызванной Candida spp., профилактика проводитсяФлюконазол (вориканазол) – 6-8-12 мг/кг/сут 1 р/сут в виде однократной 2-4 часовой инфузии, при РТПХ и назначении стероидов - дольше. При аутотрансплантациях флюконазол отменяется при отсутствии грибковой инфекции с момента восстановления гранулоцитов. Итраконазол (вместо флюконазола) 5-8 мг/кг 1 раз/сут с едой, не в один прием с антацидами – с –14 дня при отягощенном грибковом анамнезе. Каспофунгин (Кансидас) 50 (70) мг/сутки 1 раз в день капельно более 1 часа ИНФЕКЦИИ Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции Ганцикловир (лечение ЦМВ-инфекции) посттрансплантационный период: после достижения приживления (гранулоциьы >500/мкл в течение 3-х дней) 10 мг/кг в/в на 2 введения - 2 недели, назначается при 2-кратной PCR -позитивности или позитивности на ранние АГ; при клинике, совместимой с висцеральной ЦМВ инфекцией (интерстициальный пульмонит + однократно ПЦР-ЦMВ-pos). Рекомендовано определение антигенов ЦМВ методом ПЦР с частотой 1 раз в неделю. В случае обнаружения вируса начать терапию Герпес вирус I и II типов, VZV. Ацикловир 250 мг/м2 х 3 раза в день внутривенно, со дня начала режима кондиционирования до д+30 или 200 мг х 5раз в день per os. При появлении у больного мукозита ≥ III степени, или наличии у больного в анамнезе рецидивирующих инфекций, вызванных герпес вирусом I и II типов, или отсутствии у больного профилактики ЦМВ инфекции Ганцикловиром доза Ацикловира увеличивается до 500 мг/м2 каждые 8 часов с момента падения лейкоцитов < 1,0х109/л. Как только питание через рот становится возможным профилактика осуществляется в дозе 200 мг каждые 5 часов перорально до д+100 или дольше у больных с осложненным течением посттрансплантационного периода. Пневмоцистная инфекция Профилактика пневмоцистной инфекции начинается до трансплантации, в период проведения кондиционирования и возобновляется с момента приживления трансплантата при условии лейкоциты>1.0x109/л, тромбоциты >75.0x109/л и продолжается течение 12 мес,3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии. - Триметоприм/сульфаметоксазол (Бактрим, Бисептол), в дозе 3-5 мг/кг (по триметоприму) перорально 3 раза в неделю, через день. Отмена через 3 месяца после окончания иммуносупрессивной терапии. Общая профилактика ВИТАМИНЫ И МИКРОЭЛЕМЕНТЫ Рекомендовано назначение фолиевой кислоты, витаминов В1, В2, Д, А с д+30. Витамин К с д+20 1 раз в неделю до д+60. На весь период получения циклоспорина А назначить Mg2+ (магний В6, магний сульфат внутривенно). На фоне приема преднизолона обеспечить прием солей калия из расчета 3-4 ммоль/кг/день. ПРОФИЛАКТИКА ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ЦИСТИТА Месна (уромитексан) - общая доза - 180% от дозы циклофосфамида. Режим введения: непосредственно перед началом введения циклофосфамида 80% от дозы циклофосфамида быстрой инфузией, 100% от дозы циклофосфамида вводят постоянной 22-ти часовой инфузией с момента начала инфузии циклофосфана. Разводить на 5% р-ре глюкозы. Гиперинфузия с защелачиванием 4 л/м2 + лазикс каждые 6 часов. Режим принудительный мочеиспусканий – каждые 2 часа в течение суток при введении циклофосфамида. ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ Режимы химиотерапии, в данном протоколе требуют 24-часовой инфузии. Объем инфузионной терапии во время проведения ХТ – 3 л\м2\сутки за счет назначения: 0,9% раствора NaCl и 5% раствора глюкозы в соотношении 1/3. Инфузионная терапия начинается за 24 часа до момента первого введения химиопрепаратов и продолжается в течение всех дней введения и 2-3 дня после последнего введения химиопрепаратов. Под суточным объемом вводимой жидкости понимается весь объем жидкости, вводимый внутривенно, включая препараты крови, различные внутривенные инъекции и т.п. При необходимости в парентеральном питании суточный объем вводимой жидкости может частично покрываться концентрированными растворами глюкозы и аминокислот. В суточную инфузию обязательно добавление растворов калия из расчета 3-4 ммоль/кг веса больного (1 ммоль К+=1 мл 7,5% раствора KCl). Для поддержания адекватного диуреза при введении больших объемов жидкости применение петлевых диуретиков (фуросемид) может быть рекомендовано под контролем ионного состава крови и периодической коррекцией по калию. ГЕМОТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ 1) Пациенты в отделении ТГСК получают облученные (гамма-облучение с целью профилактики посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина») и фильтрованные (снижение количества лейкоцитов с целью уменьшения риска аллоиммунизации и вероятности передачи вирусных инфекций) препараты крови. Препараты гранулоцитов подвергаются только облучению. Трансплантат ТГСК не фильтруется и не облучается. 2) ЦМВ-серонегативные пациенты по возможности получают ЦМВсеронегативные препараты крови (данная информация должна быть обязательно указана в заявке). Показаниями к трансфузии эритроцитарной массы являются: - снижение уровня гемоглобина < 80 мг/дл - снижение уровня гемоглобина < 100 мг/дл в условиях активного кровотечения (продолжительное носовое кровотечение, геморрагический цистит, кровотечение из ЖКТ, легочный геморраж) или при подозрении на внутреннее кровотечение - снижение уровня гемоглобина < 100 мг/дл у клинически нестабильного пациента (полиорганная недостаточность, шок, сепсис) - снижение уровня гемоглобина < 100 мг/дл при сопутствующих сердечных, легочных или цереброваскулярных заболеваниях, которые приводят к значительному снижению доставки О2 в ткани. - острая потеря крови в объеме > 15 % ОЦК или снижение уровня гемоглобина на 20 мг/дл и более в течение 24 часов. - уровень гемоглобина < 100 мг/дл при ожидаемой острой потере крови в объеме 15% ОЦК (при подготовке к хирургическому вмешательству) Дозировка 10 мл/кг (максимально 15 мл/кг), в/в со скоростью 3-5 мл/кг/час (как правило трансфузия занимает от 2 до 4 часов) 1 доза – 250 мл, трансфузия более двух доз единовременно не рекомендована. Показаниями к трансфузии тромбоцитарной массы являются: - снижение уровня тромбоцитов < 20 000/мкл в отсутствие активного кровотечения у клинически стабильного пациента - уровень тромбоцитов < 50 000/мкл у пациента с признаками кровотечения, в условиях ДВС синдрома, при быстром падении уровня тромбоцитов в ОАК, при подготовке к инвазивным процедурам или после них (или 75? или 100?). - уровень тромбоцитов < 100 000/мкл в условиях активного жизнеугрожающего кровотечения (требующего трансфузии эритроцитарной массы, кровотечения во внутренне пространство, внутричерепное кровоизлияние, или в условиях высокого риска кровотечений) Дозировка: 10 мл/кг, только от одного донора, в/в со скоростью 10/мл/кг/час Минимальное время введения – 30 мин. АНТИЭМЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Начинается за 30 минут до первого введения химиопрепарата. При необходимости продолжается 24-48 часов после последнего введения химипрепаратов. Антиэметическую терапию предпочтительно проводить препаратами блокаторами 5НТ3 рецепторов серотонина (Одансетрон (зофран Zophren), гранисетрон (китрил Kytril), трописетрон (новобан Novoban)) в рекомендованных дозировках. Их можно сочетать с глюкокортикоидами (дексаметазон) Дексаметазон – 0,2 мг/кг – медленно струйно перед введением циклофосфана + Н3-блокатор., или метилпреднизолон) для усиления противорвотного эффекта. При отсутствии блокаторов серотониновых рецепторов можно назначать нейролептики (аминазин, дроперидол, галоперидол) в сочетании с глюкокортикоидами. ПРОФИЛАКТИКА ВЕНООККЛЮЗИОННОЙ БОЛЕЗНИ Гепарин из расчета 100-150 ед/кг/сутки на 4 приема через 6 часов (или непрерывной 24 часовой инфузией) с первого дня начала режима кондиционирования до д+30 (в зависимости от клинической картины гепарин может быть отменен раньше или продолжен) или др.препараты для профилактики и лечения этих осложнений. Урсофальк 10-15 мг/кг/сут - с I дня кондиционирования до +35, при гипербилирубинемии дольше. ПРОФИЛАКТИКА ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА И ПИЩЕВОДА Начало приема антацидов с первого дня кондиционирования. Омепразол (омез или пирен, зантак), алгелдрат+магния гидроксид (маалокс). Отмена Н2-блокаторов при появлении признаков острой РТПХ. При отсутствии мукозита антациды отменяются. Не назначать совместно с орунгалом в 1 прием. Иммуноглобулины в/в (Октагам, Интраглобин): 200 мг/кг со дня -1, далее при снижении уровня IgG ниже 500 мг/дл. ПРОФИЛАКТИКА ЦИТОЛИТИЧЕСКОЙ ГИПЕРУРИКЕМИИ Аллопуринол 10 мг/кг за 1 день до начала миелоаблативного кондиционирования, прекращение - на -1 день Немедикаментозное лечение (режим, диета, сан-эпид. режим отделения и т.д.) • изолированные (боксированные) палаты • ламинарный поток воздуха • низко бактериальная пища • усиленное питание – высококалорийная диета с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами; при назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция • при агранулоцитозе туалет полости рта поролоновыми щетками, полоскания антисептиками • уход за центральным катетером. Должны использоваться только центральные катетеры из тефлона производства известных западных фирм (например, Braun «Certofix»).Применение отечественных катетеров из полиэтилена в силу их высокой тромбогенности и риска развития катетерной инфекции запрещается. Смена катетера по леске запрещается • правильная обработка рук • достаточное количество перчаток, масок, шприцев • изоляция инфекционных больных в палаты с отрицательным давлением • личная гигиена Необходимо помнить, что в большинстве случаев неудачи и перерывы в индукционной ПХТ связаны не просто с дефектами сопроводительной терапии, а с нарушением элементарных правил санитарно-эпидемического режима и наблюдения за больным, и ведут к ухудшению прогноза долгосрочной выживаемости пациента. Дозирование и приготовление препаратов для полихимиотерапии. Дозирование медикаментов как для внутривенного, так и для перорального применения осуществляется исключительно на площадь тела пациентов. У грудных детей доза препаратов составляет в первые шесть месяцев жизни 2/3 (две трети), а с седьмого по двенадцатый месяцы жизни 3/4 (три четверти) от дозы, вычисленной в соответствии с поверхностью тела.Каждый раз перед началом нового этапа терапии вновь определяется площадь поверхности тела и соответственно пересчитываются дозы препаратов. При интратекальном введении препаратов и облучении черепа дозирование осуществляется в соответствии с возрастом пациента, но не с площадью поверхности тела. Обязателен врачебный контроль приготовленных сестрой для парентерального введения цитостатических препаратов. Для уменьшения вероятности ошибки и облегчения контроля все препараты для парентерального применения должны разводиться в соответствии с требованиями, представленными в специальной таблице разведений. Парентеральное введение таких препаратов, как винкристин и даунорубицин (рубомицин), и пункция периферических вен для этого должны производиться врачом или опытной сестрой в обязательном присутствии врача. Такие препараты как дексаметазон и 6-меркаптопурин в период нахождения больного в отделении должны приниматься ребёнком только в присутствии дежурной медсестры. Показания для заменных трансфузий или для лейкафереза Показания для заменных трансфузий или лейкафереза не могут и не должны быть жёстко регламентированными. Они могут быть определены только индивидуально. Решающим доводом в пользу проведения лейкафереза служит не столько количество лейкоцитов, сколько конкретная клиническая ситуация. При наличии лёгочной (гипоксия!) и/или церебральной симптоматики показания для проведения лейкафереза появляются гораздо раньше. С другой стороны, при отсутствии симптоматики и быстром ответе на стероиды, пациентов даже с очень высоким уровнем лейкоцитов можно успешно лечить консервативно. При лейкоцитозе менее 500 000/мм3, как правило, достаточно регулируемой циторедукции дексаметазоном. При наличии показаний, проведение заменных трансфузий крови у маленьких детей предпочтительнее лейкафереза. Опухоль в средостении с компрессией трахеи и синдромом верхней полой вены, наличие жидкости в перикарде При наличии выраженной дыхательной недостаточности, кроме анализа крови, никакие другие инвазивные диагностические процедуры проводиться не должны. Если имеется большое количество жидкости в плевральной полости, она должна быть под местной анестезией осторожно удалена. Причем дренаж на длительный срок оставлять не нужно. При критическом объёме жидкости в полости перикарда показано его дренирование. Жидкость, получаемая из дренажей, используется для цитологической диагностики. Во всех этих ситуациях циторедуктивная терапия стероидными гормонами начинается немедленно. Если респираторная симптоматика плохо купируется на фоне гормональной терапии, показано дополнительное введение циклофосфана 100 – 200 мг/м2/сут. Увеличение доз определяется клинической картиной. Предупреждение острого синдрома лизиса опухоли описано в главе «Сопроводительная терапия». Полная диагностика (КМП/LP) проводится после стабилизации клинического состояния. Как правило, это становится возможным через день – два после начала циторедуктивной терапии. Инициальная олиго/анурия Инициальная олиго/анурия может быть обусловлена двумя различными состояниями: либо уратной нефропатией, либо обструкцией мочевыводящих путей. Дифференциальная диагностика этих состояний строится на основе УЗИ почек и мочевыводящих путей, определения уровней мочевины, креатинина и мочевой кислоты в крови. При уже имеющейся гиперкалиемии (калий > 5,6 ммоль/л) необходимо применение лактулёзы или других слабительных средств (предупреждение запоров), инфузия раствора глюкозы (1 г/кг) с добавлением инсулина (0,3 Eд/кг) в течение 30 минут до гемодиализа; при изменениях на ЭКГ – медленное внутривенное введение 10% глюконата кальция 0,5-1-2 мл/кг (опасность брадикардии!) и NaHCO3 2 ммоль/кг. Необходимо немедленное начало гемодиализа. Если его проведение невозможно, тогда пациент должен немедленно быть переведён в клинику, где такая возможность имеется. Если причиной олиго/анурии является инфильтрация почек или обструкция мочевыводящих путей, то тогда одновременно с гемодиализом должна быть начата циторедуктивная терапия стероидными гормонами (дексаметазон или медрол). Стероиды, из-за своей высокой способности связываться с белками сыворотки, не диализуются. Если олиго/анурия связана только с уратной нефропатией без инфильтрации паренхимы почек или обструкции мочевыводящих путей, то начало циторедуктивной терапии откладывается до получения устойчивого и адекватного диуреза, снижения уровня мочевины, креатинина и мочевой кислоты. ⇒ Профилактику и терапию синдрома острого лизиса опухоли см. в главе «Сопроводительная терапия». Тяжелые инфекции Тяжёлые инфекции в диагностический и индукционный периоды, в связи с отсутствием нормального кроветворения и достаточного гранулоцитарного пула, могут принимать угрожающее для жизни течение с нарастанием гипотонии, прогрессированием интоксикации и, без применения экстренных адекватных мер, могут быстро привести больного к гибели. СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ. Синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) 1. При разрушении опухолевых клеток образуется пять основных субстанций, которые выводятся исключительно почками ⇒ продукты распада пурина → ксантин, гипоксантин и мочевая кислота; ⇒ калий; ⇒ фосфат. 2. Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в сыворотке крови. 3. При превышении порога растворимости ксантин, гипоксантин и мочевая кислота могут кристаллизоваться в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфат, соединяясь с кальцием, образует фосфат кальция и выпадает как в почечных канальцах, так и в концевых капиллярах тканей, следствием чего являются гипокальциемия, олиго/анурия и тканевые некрозы. 4. Растворимость ксантина и мочевой кислоты в щелочной среде намного выше, чем в кислой. Но щелочная среда, напротив, благоприятствует выпадению в осадок фосфата кальция. Кроме того, при рн>7,5 может кристаллизоваться гипоксантин. Следовательно, перезащелачивание мочи тоже может благоприятствовать выпадению продуктов клеточного распада. 5. Если перед началом циторедуктивной терапии наблюдается повышение уровня мочевой кислоты и/или калия, и/или фосфатов, и/или креатинина, то мероприятия по нормализации этих показателей должны быть проведены до начала циторедуктивной терапии. Однако начало этой терапии не должно откладываться более чем на 24 часа. 6. Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза - 100-250 мл/м2/час. Если этого удается добиться, то метаболические нарушения бывают редко. 7. Если адекватного диуреза, несмотря на достаточный объём инфузии, применение различных мочегонных средств (лазикс, маннитол, альбумин, допамин 3 мкг/кг/мин) добиться не удается, то должны быть своевременно сделаны все необходимые приготовления к гемодиализу. Причиной олиго/анурии в этом случае является распространённое опухолевое поражение почек и/или обструкция опухолью (лимфомой) нисходящих мочевых путей, либо развитие тяжёлой уратной или кальциево-фосфатной нефропатии, либо комбинация этих патологических состояний. 8. Гиперкалиемия является наиболее опасным осложнением синдрома острого лизиса опухоли. Если после проведения профилактических/терапевтических мероприятий уровень калия повышается или при предшествующей гиперкалиемии не происходит его быстрого снижения, то угрожающее состояние может развиться в течение нескольких ближайших часов. Профилактика синдрома острого лизиса опухоли 1. Аллопуринол - 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 500 мг/сутки) в течение 3-8 дней. 2. Инфузионная терапия: → Объем = 3000-5.000 мл/м2/сутки. → 5% раствор глюкозы с 0,9% раствором NaCl = 1 : 1. → Удельная плотность мочи < 1010. → Контроль баланса жидкостей. Баланс: количество выделенной мочи = количество введенной жидкости − потери жидкости с дыханием. → Контрольное взвешивание 1-2 раза в сутки. → При недостаточном мочевыведении - лазикс 1-10 мг/кг в сутки внутривенно или инфузией, при сопутствующей гипопротеинемии, даже умеренной, - альбумин, при необходимости - допамин 3-5 мкг/кг/мин. При недостаточном мочевыведении при инфузии цисплатины в/в капельно манит → Инициальная инфузия - без калия. Однако в дальнейшем коррекция электролитов в соответствии с данными биохимических анализов. Развитие гиперкалиемии при наличии адекватного диуреза невозможно. → Защелачивание мочи: NaHCO3 60 ммоль на литр инфузии (60 мл 7,5% раствора соды, либо 100-120 мл 4% раствора соды) добавить к постоянной инфузии (или 100200 ммоль/м2/сутки параллельной инфузией). → Регулирование необходимого объёма NaHCO3 соответственно pH мочи. → Значение pH мочи 6,5-7,0 является идеальным! При этом сохраняется достаточная растворимость для мочевой кислоты и ксантина и отсутствует опасность образования фосфорнокальциевых конкрементов. 3. Лабораторный контроль каждые 12-24 часа: биохимический анализ крови - Na+, K+, Cl−, Ca++, фосфаты, мочевая кислота, креатинин, мочевина, белок, альбумин. Другие осложнения Гиперурикемия → увеличить объем инфузии до 5.000 мл/м2/сутки. → стабилизировать рH мочи на уровне = 7,5 при нормальном содержании фосфатов в крови и на уровне = 7,0 при повышенной концентрации фосфатов в крови. Однако, постоянно держать pH мочи на уровне 7,5 нельзя в связи с опасностью кристаллизации гипоксантина. Гиперкалиемия при К>6 ммоль/л: a) подготовить пациента к гемодиализу и перевести в соответствующий центр с возможностью проведения гемодиализа; b) как неотложное мероприятие: глюкоза 1 г/кг + инсулин 0,3 Eд/кг, инфузией свыше 30 минут (это приводит только к перераспределению K+ внутрь клетки, а через 2-4 часа распределение K+ возвращается к исходному). Следовательно, это только выигрыш во времени для подготовки к гемодиализу; c) при ЭКГ-изменениях: глюконат кальция 10% 0,5-1-2 мл/кг внутривенно медленно (опасность брадикардии) + NaHCO3 2 ммоль/кг внутривенно медленно струйно. при К>7 ммоль/л: срочно гемодиализ! и если есть техническая возможность трансвенозный сердечный регулятор ритма. Гиперфосфатемия (P++ > 1,5 µmol/l или 3 мг/100 мл) → увеличить объем инфузии до 5.000 мл/м2/сутки. → pH мочи не должен быть более 7,0! → назначить aluminium hydroxid - 0,1 г/кг р.о. (для связывания фосфатов пищи). → при гипокальциемии - введение кальция показано только при развитии симптомов гипокальцемии (из-за выпадения в осадок фосфата кальция). Глюконат кальция 10% 0,5-1-2 мл/кг внутривенно, медленно (монитор! опасность брадикардии!). → если фосфат > 10 мг/100 мл (5 µмоль/л) или фосфат кальция > 6,0 ммоль/л – срочно гемодиализ! Гипокальциемия Коррекция проводится гипокальциемии : → глюконат кальция 10% опасность брадикардии); только при 0,5 -1 появлении клинических симптомов мл/кг внутривенно, медленно (монитор! → контроль концентрации Mg++ ! При гипомагнезиемии: коррекция магния 0,2-0,8 мэкв/кг в сутки длительной внутривенной инфузией (25% раствор сернокислой магнезии 0,1-0,4 мл/кг в сутки). Олиго/анурия Отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час. “Обычное” определение < 5 мл/м2 в час к данной ситуации не применимо. Быстрое возрастание особенно K+ при ожидании “выполнения” такого определения может привести к летальному исходу. Но диурез должен оцениваться только вместе с объёмом реально вводимой жидкости. → УЗИ: Обструкция мочевыводящих путей? Инфильтрация почек? → лаборатория: K+, Ca++, мочевая кислота, фосфат. → моча: кристаллы уратов? Кристаллы фосфата кальция? → терапия: гемодиализ! самое позднее при подъёме K+> 6 mmol/L. Показания к гемодиализу → K+> 7 mmol/L или подъём > 6 mmol/L, несмотря на достаточную инфузионную терапию и диуретики; → фосфат > 10 мг/100 мл (5 ммоль/л) или продукт Ca x P > 6,0 ммоль/л → отделение мочи менее 50 мл/м2в час, несмотря на введение фуросемида 10 мг/кг в сутки и инфузионную терапию в объеме 130-200 мл/м2 в час → двусторонняя высокая или полная обструкция мочевыводящих путей Профилактика и лечение инфекционных осложнений Инфекционные осложнения являются основной причиной гибели больных в период проведения полихимиотерапии. В момент постановки диагноза до начала химиотерапии желательно сделать (если есть возможность): → бактериологическое исследование крови, стула, эксудатов, мазков с кожи и слизистых; → серологические (вирусологические) исследования на Varizella-Zoster, Herpes Simplex, CMV, корь, EBV, гепатиты A,B,C,D, ВИЧ, кандиду, аспергиллы; → С-реактивный белок и/или прокальцитонин. При росте трансаминаз необходимо сделать следующие серологические (вирусологические) исследования исследования с целью исключения вирусного поражения печени: CMV, EBV, Гепатиты A, B, C. Профилактика инфекционных осложнений Период высокодозной терапии является самым опасным, т.к. в это время длительная (более 10 дней) нейтропения и, соответственно, связанные с ней инфекционные осложнения, практически неизбежены. При этом у пациентов с большой массой опухоли (гиперлейкоцитоз, органомегалия) возможности прерывания химиотерапии нет, времени на перебор комбинаций антибиотиков также нет. → Котримоксазол (бисептол, бактрим, септрим) 3 раза в неделю (понедельник,вторник, среда) в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os – в течение всего периода лечения обязательно. → Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими (например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, или раствором Braunol, или Betaisodon,или Гексорал, или Йодинол (Повидон-йод) в разведении 1:20-1:40, или Стопангин) капофол, раствор октенидол, октенисепт. → Противогрибковая терапия (флуконозол, вариканазол, каспофунгин,): назначаются для профилактики и лечения по чувствительностис высевом флоры Candida albicans,Сandida globrata, Сandida tropicalis, аспергелез). → Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; рекомендуется отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами (Kamillosan). → Профилактика запоров и пареза кишечника:возникновение запоров и пареза кишечника благоприятствует росту бактерий и грибов в толстом кишечнике и инвазии их в слизистые, особенно при повреждении последних цитостатиками. Следовательно, необходимо уделять самое пристальное внимание ежедневной дефекации и обеспечить у больного пластичный кал. При запорах: лактулёза per os (или другие слабительные препараты), если возможно - очистительная кДезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бриллиантовой зелени. При появлении признаков стоматита: к базовой терапии необходимо добавить дифлюкан (Флюконазол) 4-5 мг/кг 1 раз в день per os в течение 3-5 дней. При появлении дефектов слизистой полости рта: 1. Исключить использование зубных щёток. 2. При развитиии распространённого грибкового стоматита показана, системная терапия флуканазолом 5 мг/кг в течение 5-7 дней; 3. При открытых повреждениях не использовать гексидин (Hexidin), (Гексорал), т.к. он тормозит деятельность фибробластов. 4. Полоскание с обезболивающими растворами, cуспензия/Ксилокаин 2%/ р-р пантенола 2% 1:1:1. например Маалокс- 5. При подозрении на герпетическое поражение (сильные боли+гиперемия) ацикловир 750 мг/м2 в день в три приёма в/в капельно в течение часа 5-7 дней. 6. При распространённых воспалениях/некрозах периапикальных дёсен противоанаэробные антибиотики (метронидазол, клиндамицин в комбинации с пиприлом). → Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья. → Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в палату (бокс). → Желательно наличие в палатах воздухоочистителей. Диагностика и лечение инфекционных осложнений Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение базальной температуры тела > 38,50С или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 380С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у больного с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции. Диагностические мероприятия при лихорадке включают следующие обследования: • Осмотр места стояния катетера, оценка длительности его нахождения и его функционирования (проходимость в обе стороны и пр.) • определение содержания С-реактивного белка и/или прокальцитонина в динамике количественным методом; • многократные бактериологические исследования: • культура крови (аэробы, анаэробы, грибы), при этом забор крови производится из катетера и периферической вены, • мазки из ануса, носоглотки, иногда из поражений кожи, • моча из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие Candida albicans), • копрокультура; • определение антител к Herpes Simplex и цитомегаловирусу (Ig M); • выявление вирусов из различных мест повреждения, мочи, кала; • рентгенография грудной клетки, компъютерная томография лёгких и КТ и/или МРТ исследование органов брюшной полости, головного мозга и придаточных пазух для выявления очагов инфекции; • диагностическая люмбальная пункция (при необходимости). Терапия Предложено много инициальных антибактериальных режимов: стартовая комбинация, как правило, состоит из сочетания: аминогликозид+азилуреидопенициллин (пиперациллин-пиприл, азлоциллин секуропен или мезлоциллин), либо тиментин (тикарциллин с клавулоновой кислотой) + аминогликозид, либо цефтриаксон/цефтазидим (фортум)/цефоперазон + аминогликозид. Использование гентамицина в большинстве случаев не показано, так как флора к нему, как правило, уже устойчива. Возможна также монотерапия карбапенемами (тиенам, меронем) или максипимом. Использование комбинации амоксициллин или ампициллин+гентамицин возможно лишь в редких случаях неосложнённой "домашней" инфекции, протекающей без признаков выраженной интоксикации и нарушения общего состояния больного, и при полной уверенности чувствительности флоры к данной комбинации. Применение "старых" цефалоспоринов, таких как цефамезин и клафоран, в силу их узкого спектра действия и наличия к ним природной резистентности у синегнойной палочки, не показано. Стартовая комбинация антибиотиков При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо: 1. Учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов. 2. Учитывать химиотерапии. длительность текущей 3. Учитывать инфекционный анамнез антибиотиков и их эффективность. нейтропении, больного, предшествующий предшествующие курс курсы 4. Учитывать наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: а) поражение лёгких и/или длительно стоящий катетер с лихорадкой после промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы. В этих случаях необходимо включать ванкомицин уже в стартовую комбинацию. б) клиника энтероколита с диареей + выраженная интоксикация и/или тяжёлый мукозит с воспалительными изменениями дёсен → терапия первой линии метрагил+пиприл или тиенам. в) поражение рта и/или характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии → амфотерицин В 1 – 1,5 мг/кг/сут г) гипотония и нестабильная гемодинамика → немедленно фортум+амикацин (+ванкомицин) или тиенам+амикацин (+ванкомицин) (+метрагил) и т.д., что в значительной степени зависит от опыта лечащего врача. 5. Должна быть назначена адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и альбумина и заместительная терапия. Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении. Системная грибковая инфекция Для профилактики противогрибковой инфеции назначается со стартовых противогрибковых препаратов, таких как флуконазол, вориконазол. В настоящее время возможности противогрибковой терапии резко увеличились в связи с появлением новых противогрибковых препаратов (вориконазол, гризеофульвин, кансидас). Необходимо с осторожностью относится к применению препарата итраконазол (и, возможно, вориконазол) в начале терапии, так как в периоде индукции, а в дальнейшем и в реиндукциях больные получают винкристин. Их комбинация вызывает резкое усиление нейротоксичности винкристина с развитием паралитического илеуса, атонии мочевого пузыря и т.д. В связи с этим применение итраконазала (орунгала), а возможно и вориконазола, параллельно с винкристином является противопоказанным. Вирусные инфекции При продолжительной нейтропении, появлении повторных эпизодов лихорадки, и/или соответствующей симптоматике (например, при наличии глубоких язвенных поражений слизистой рта) необходимо учитывать возможность вирусной инфекции (Herpes Simplex, ветряная оспа, опоясывающий лишай). При наличии клинических проявлений назначается ацикловир 30 мг/кг в день в три приема внутривенно капельно за 1 час в течение 5 дней (минимально) до появления корочек на последних везикулах. В том случае, когда имеется значительное некротическиязвенное поражение слизистой полости рта и, пациент предъявляет жалобы на сильные боли во рту, отказывается из-за этого от приема пищи, необходимо обязательное обезболивание вплоть до применения наркотических анальгетиков. Другие инфекции При развитии симптомов пневмоцистного поражения легких (Pneumocystis carinii) доза котримоксазола - 20 мг/кг/день по триметоприму, вводится 2 раза в день внутривенно капельно. Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной инфекции назначается антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия. При развитии мягкотканных очагов - целлюлита, особенно в перианальной области, тифлита, синуситов в комплекс лечения добавить противоанаэробные препараты (например, метронидазол 7,5-10 мг/кг на одно введение в 3 приема внутривенно капельно), либо Тиенам. 15.6. Дальнейшее ведение: После завершения лечения больные наблюдаются в течение 10 лет. 1-й год- 1 раз в мес; 2-й год- 1 раз в 2 мес.; 3-й год- 1 раз в 3 мес.; 4-й и 5-й год – 1 раз в 6 мес.; Далее - 1 раз в год, Клинические, биохимические анализы крови, сывороточный уровень меди, Рентгенография грудной клетки, ЭКГ, УЗИ и КТ первичных очагов опухоли, определение функции внешнего дыхания, определение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона по показаниям. 16. Индикатор эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе: Эффективность лечения оценивается после окончания первых двух курсов. При недостаточном эффекте целесообразно изменить схемы химиотерапии, замена отдельных препаратов или схемы лечения препаратами второго ряда, применяемых при возникновении резистентности и рецидивов заболевания. Критериями оценки эффективности проведено лечения является регрессия процесса по основным очагам. III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА: 17. Критерии оценки для проведения мониторинга и аудита эффективности внедрения протокола: адекватный хороший ответ на терапию, регрессия опухолевого процесса, стабильные лабораторные показатели и данные инструментальных методов исследования. 18. Рецензенты: главный внештатный гематолог РК, д.м.н. Боранбаева Р.З 19. Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных: Тулебаева А.Б., Жумадуллаев Б.М. (НЦПиДХ), Нургалиев Д.Ж., Ахметкалиева А.С. ( ННЦМД) 20. Указание условий пересмотра протокола: возможен пересмотр протокола через 5 лет. 21. Список использованной литературы: использованные при подготовке протокола: Информационные источники, 1. Bodis S, Kraus MD, Pinkus G, et al. Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 1997 Sep; 15(9):3060-6 2. Borg-Grech A, Radford JA, Crowther D, et al. A comparative study of the nodular and diffuse variants of lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. J Clin Oncol. 1989 Sep; 7(9):1303-9. 3. Dörffel W, Luders H, Ruhl U, Albrecht M, Marciniak H, Parwaresch R, Potter R, Schellong G, Schwarze EW, Wickmann L. Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin's isease in children and adolescents: analysis and outlook. Klin Padiatr. 2003 May-Jun;215(3):139-45.) 4. Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, et al. Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. Blood. 2003; 101: 4285-4289. 5. Feugier P, Labourye E, Djeridane M et al. Comparison of initial characteristics and long term outcome of Lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma patients at clinical stage IA and IIA prospectively treated by brief anthracycline-based chemotherapies plus extended high dose irradiation. Blood. 2004; 104: 2675-2681. 6. Franklin J, Tesch H, Hansmann ML, et al. Lymphocyte predominant Hodgkin's disease: pathology and clinical implication. Ann Oncol. 1998; 9 Suppl 5:S39-44. 7. Gobbi PG, Broglia C, Merli F, et al. Vinblastine, Bleomycin, and Methotrexate Chemotherapy plus irradiation for patients with Early-stage, Favorable Hodgkin Lymphoma. Cancer. 2003; 98: 2393-2401. 8. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol. 1999 Dec;17(12):3835-49.) 9. Karayalcin G, Behm FG, Gieser PW, Kung F, Weiner M, Tebbi CK, Ferree C, Marcus R, Constine L, Mendenhall NP, Chauvenet A, Murphy SB. Lymphocyte predominant Hodgkin disease: clinicopathologic features and results of treatment--the Pediatric Oncology Group experience. Med Pediatr Oncol. 1997 Dec;29(6):519-25. 10. Mauz-Koerholz C, Gorde–Grosjean S, Hasenclever D, Shankar A, Doerffel W, Wallace H, Schellong G, Robert A ,Koerholz D, Oberlin O, Hall GW and Landman-Parker J. Resection Alone In 58 Children With Limited Stage Lymphocyte Predominant Hodgkin`s Lymphoma – Experience from the European network group on paediatric Hodgkin’s lymphoma EuroNet-PHL Group. Cancer 2007 110:179-85. 11. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al. Randomized Comparison of low-dose Involved-Field Radiotherapy and no Radiotherapy for children with Hodgkin’s disease Who achieve a complete Response to chemotherapy. J Clin Oncol. 2002; 20: 3765-3771. 12. Nogova L, Reineke T, Josting A, et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma –Comparison of outcomes. Eur J Haematol 2005:75 (Suppl 66): 106-110. 13. Pappa VI, Norton AJ, Gupta RK et al. Nodular type of lymphocyte predominant Hodgkin's disease. A clinical study of 50 cases. Ann Oncol. 1995 Jul; 6(6):559-65. 14. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O et al. Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection-a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol. 2003 Aug 1; 21(15):2948-52. 15. Poppema S. Lymphocyte-predominance Hodgkin's disease. Semin Diagn Pathol. 1992 Nov; 9(4):257- 64 16. Regula DP Jr, Hoppe RT, Weiss LM. Nodular and diffuse types of lymphocyte predominance Hodgkin's disease. N Engl J Med. 1988 Jan 28; 318(4):214-9 17. Rehwald U, Schulz H, Reiser M, et al. Treatment of relapsed CD20+ Hodgkin lymphoma with the monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated: results of a phase 2 trial of the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2003; 101:420424. 18. Schlembach PJ, Wilder RB, Jones D, et al. Radiotherapy alone for lymphocytepredominant Hodgkin’s disease. Cancer. 2002;8 :377-383. 19. Shankar A, Daw S, Gorde-Grosjean S, Hall G, Mauz-Koerholz C, Koerholz D, Wallace H, Hasenclever D, Landman-Parker J: Treatment of Children & Adolescents with early stage Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin's Lymphoma with a low intensity short duration chemotherapy regimen [CVP] -on behalf of the EuroNet-PHL Group ASH 2006 abstract # 2471 20. Sextro M, Diehl V, Franklin J et al. Lymphocyte predominant Hodgkin's disease--a workshop report. European Task Force on Lymphoma. Ann Oncol. 1996;7 Suppl 4:61-5. 21. Trudel MA, Krikorian JG, Neiman RS. Lymphocyte predominance Hodgkin's disease. A clinicopathologic reassessment. Cancer. 1987 Jan 1; 59(1):99-106. 22. Venulet J, ten Ham M . Methods for monitoring and documenting adverse drug reactions. Int J ClinPharmacol Ther. 1996; 34(3):112-29 23. Wilder RB, Schlembach PJ, Jones D, et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d’Étude des lymphomes de l’Adulte very favorable and favorable, lymphocytepredominant Hodgkin disease. Cancer. 2002; 94: 1731-1738 24. Wirth A, Yuen K, Barton M, et al. Long-term Outcome after Radiotherapy Alone for lymphocytepredominant Hodgkin Lymphoma. Cancer. 2005; 104: 1221-1229 25. Declaration of Helsinki: Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki (Finland), June 1964. Last amendment by the 48th General Assembly, Somerset West (Rep. of South Africa) 1996 26. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Guideline for Good Clinical Practice”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 1 May 1996. www.ifpma.org/ich5e.html#GCP 27. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Clinical Data Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 27 May 1994. www.ifpma.org/ich5e.html#Safety 28. Anderson RA, Sharpe RM. Regulation of inhibin production in the human male and its clinical applications. Int J Androl; 2000; 23: 136-144. 29. Baker KS, Gordon BG, Gross TG, Abromowitch MA, Lyden ER, Lynch JC, Vose JM, Armitage JO, Coccia PF, Bierman PJ.: Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma in children and adolescents. J Clin Oncol. 1999;17:825-31. 30. Becherer A, Mitterbauer M, Jaeger U, Kalhs P, Greinix HT, Karanikas G, Potzi C, Raderer M,Dudczak R, Kletter K.: Positron emission tomography with [18F]2-fluoro-D-2deoxyglucose (FDG-PET) predicts relapse of malignant lymphoma after high-dose therapy with stem cell transplantation. Leukemia. 2002;16:260-7. 31. Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, Birch JM, Bogue MK, Diller L, DeLaat C, FossatiBellani F, Morgan E, Oberlin O, Reaman G, Ruymann FB, Tersak J, Meadows AT; Late Effects Study Group. High risk of subsequent neoplasms continues with extended followup of childhood Hodgkin’s lymphoma: report from the Late Effects Study Group.J Clin Oncol. 2003; 21:4386-94 32. Brämswig JH, Heimes U, Heiermann E, Schlegel W, Nieschlag E, Schellong G.: The effects of different cumulative doses of chemotherapy on testicular function. Results in 75 patients treated for Hodgkin’s lymphoma during childhood or adolescence. Cancer. 1990;65:1298-302. 33. Byrne J, Fears TR, Gail MH, Pee D, Connelly RR, Austin DF, Holmes GF, Holmes FF, Latourette HB, Meigs JW, et al.: Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:788-93. 34. Carter SK, Livingston RB.: Single-agent therapy for Hodgkin’s lymphoma. Arch Intern Med. 1973;131:377-87. 35. Cremerius U, Effert PJ, Adam G, Sabri O, Zimmy M, Wagenknecht G, Jakse G, Buell U.: FDG PET for detection and therapy control of metastatic germ cell tumour. J Nucl Med. 1998;39:815-22. 36. Creutzig U, Belohradsky B (Hrsg.): Infektionsprophylaxe bei hämatologischonkologischen Patienten in der Pädiatrie. Sonderband Klinische Pädiatrie, 2001, S1 Band 213: A1-114. 37. Crofton PM, Thomson AB, Evans AEM, et al. Is inhibin B a potential marker of gonadotoxicity in prepubertal children treated for cancer? Clin Endocrinol (Oxf); 2003; 58: 296-301. 38. de Wit M, Bohuslavizki KH, Buchert R, Bumann D, Clausen M, Hossfeld DK.: 18FDG-PET following treatment as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 2001;12:29-37. 39. Dieckmann K, Potter R, Wagner W, Prott FJ, Hornig-Franz I, Rath B, Schellong G.: Up-front centralized data review and individualized treatment proposals in a multicenter pediatric Hodgkin’s lymphoma trial with 71 participating hospitals: the experience of the German- Austrian pediatric multicenter trial DAL-HD-90. Radiother Oncol. 2002 ; 62:191-200. 40. Dittmann H, Sokler M, Kollmannsberger C, Dohmen BM, Baumann C, Kopp A, Bares R, Claussen CD, Kanz L, Bokemeyer C.: Comparison of 18FDG-PET with CT scans in the 20 evaluation of patients with residual and recurrent Hodgkin's lymphoma. Oncol Rep. 2001 ;8:1393-9. 41. Dorffel W, Luders H, Ruhl U, Albrecht M, Marciniak H, Parwaresch R, Potter R, Schellong G, Schwarze EW, Wickmann L.: Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin’s lymphoma in children and adolescents: analysis and outlook. Klin Padiatr. 2003;215:139-45. 42. Frankovich J, Donaldson SS, Lee Y, Wong RM, Amylon M, Verneris MR. Highdose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation in children with primary refractory and relapsed Hodgkin’s lymphoma: atopy predicts idiopathic diffuse lung injury syndromes. Biol Blood Marrow Transplant. 2001;7:49-57. 43. Frei E 3rd, Luce JK, Talley RW, Vaitkevicius VK, Wilson HE.: 5-(3,3-dimethyl-1triazeno)imidazole-4-carboxamide (NSC-45388) in the treatment of lymphoma. Cancer Chemother Rep. 1972;56:667-70. 44. Front D, Bar-Shalom R, Mor M, Haim N, Epelbaum R, Frenkel A, Gaitini D, Kolodny GM, Israel O.: Hodgkin disease: prediction of outcome with 67Ga scintigraphy after one cycle of chemotherapy. Radiology. 1999 ;210:487-91. 45. Gerres L, Bramswig JH, Schlegel W, Jurgens H, Schellong G.: The effects of etoposide on testicular function in boys treated for Hodgkin’s lymphoma. Cancer. 1998; 83:2217-22. 46. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin’s lymphoma. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med. 1998; 339:1506-14. 47. Hasenclever D, Löffler M, Diehl V: Rationale for dose escalation of first line conventional chemotherapy in advanced Hodgkin’s lymphoma. Annals of Oncology 7(Suppl.4) 1996; S95- S98 48. Hasenclever D, Brosteanu O, Gerike T, Loeffler M. Modelling of chemotherapy: The effective dose approach.Annals of Hematology 2001; 80(S3): 89-94 49. Hasenclever D, Körholz D: Design von Therapie Titrations-Studien (TTS) - Soll man randomisieren.48. Jahrestagung der GMDS, 14.-19. September 2003, Münster, Informatik, Biometrie und Epidemiologie in Medizin und Biologie 2003: 34(3) 266-268, 50. Hassel JU, Bramswig JH, Schlegel W, Schellong G.: [Testicular function after OPA/COMP chemotherapy without Procarbazine in boys with Hodgkin’s lymphoma. Results in 25 patients of the DAL-HD-85 study] Klin Padiatr. 1991;203:268-72. 51. Hauschild A, Moller M, Lischner S, Christophers E. Repeatable acute rhabdomyolysis with multiple organ dysfunction because of interferon alpha and dacarbazine treatment in metastatic melanoma. Br J Dermatol. 2001; 144:215-6 52. Hudson MM, Donaldson SS.: Treatment of pediatric Hodgkin's lymphoma. Semin Hematol. 1999; 36:313-23. 53. Hutchings M, Eigtved AI, Specht L. FDG-PET in the clinical management of Hodgkin lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol. 2004; 52:19-32. 54. Hutchings M, Loft A, Hansen M, Moeller Pederson L, Buhl T, Jurlander J, Buus S, Keiding S, D’Amore F, Boesen AM, Kiil Berthelsen A, Specht L. FDG-PET after two cycles of 20 chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin’s lymphoma. Blood 2006;107:52-59 55. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, Fillet G.: Wholebody positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for posttreatment evaluation in Hodgkin’s lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma has higher diagnostic and prognostic value than classical computed tomography scan imaging. Blood. 1999;94:429-33. 56. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, Najjar F, Paulus P, Rigo P, Fillet G.: Wholebody positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose compared to standard procedures for staging patients with Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2001;86:26673. 57. Josting A, Rueffer U, Franklin J, Sieber M, Diehl V, Engert A.: Prognostic factors and treatment outcome in primary progressive Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2000;96:1280-6. 58. Josting A, Franklin J, May M, Koch P, Beykirch MK, Heinz J, Rudolph C, Diehl V, Engert A. New prognostic score based on treatment outcome of patients with relapsed Hodgkin's lymphoma registered in the database of the German Hodgkin's lymphoma study group. J Clin Oncol. 2002; 1:221-30. 59. Josting A, Rudolph C, Reiser M, Mapara M, Sieber M, Kirchner HH, Dorken B, Hossfeld DK, Diehl V, Engert A; Participating Centers.: Time-intensified dexamethasone / cisplatin / cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol. 2002 (B); 13:1628-35. 60. Klener P, Donner L.: Imidazole carboxamide (DTIC) in the treatment of advanced lymphomas. Efficacy of DTIC in cases which fail to respond to conventional chemotherupetic combinations. Acta Haematol. 1977;57:272-8. 61. Körholz D, Kluge R, Wickmann L, Hirsch W, Lüders H, Lotz I, Dannenberg C, Hasenclever D, Dörffel W, Sabri O.: Importance of F18 Fluorodeoxy-D-2-Glucose positron Emission Tomography (FDG-PET) for Staging and Therapy Control of Hodgkin`s Lymphoma in childhood and adolescence – Consequences for the EURONETPHL-C-1 protocol. Onkologie 26:489-93. 62. Kollmannsberger C, Beyer J, Droz JP, Harstrick A, Hartmann JT, Biron P, Flechon A, Schoffski P, Kuczyk M, Schmoll HJ, Kanz L, Bokemeyer C.: Secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumours. J Clin Oncol. 1998;16:3386-91. 63. Kostakoglu L, Coleman M, Leonard JP, Kuji I, Zoe H, Goldsmith SJ.: PET predicts prognosis after 1 cycle of chemotherapy in aggressive lymphoma and Hodgkin’s lymphoma. J Nucl Med. 2002;43:1018-27. 64. Kostakoglu L, Leonard JP, Kuji I, Coleman M, Vallabhajosula S, Goldsmith SJ.: Comparison of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography and Ga-67 scintigraphy in evaluation of lymphoma. Cancer. 2002;94:879-88. 65. Kreuser ED, Xiros N, Hetzel WD, Heimpel H.: Reproductive and endocrine gonadal capacity in patients treated with COPP chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma. J Cancer Res Clin Oncol. 1987;113:260-6. 66. Lang O, Bihl H, Hultenschmidt B, Sautter-Bihl ML.: Clinical relevance of positron emission tomography (PET) in treatment control and relapse of Hodgkin’s lymphoma. Strahlenther Onkol. 2001;177:138-44. 67. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Hancock B, McMillan A, Chopra R, Milligan D, Hudson GV.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed 68. and resistant Hodgkin’s lymphoma: results of a BNLI randomised trial. Lancet. 1993;341:1051-4. 69. Loeffler M, Diehl V, Pfreundschuh M, Rühl U, Hasenclever D, et al. :Dose-Response Relationship of Complementary Radiotherapy Following Four Cycles of Combination Chemotherapy in Intermediate-Stage Hodgkin's Disease.Journal of Clinical Oncology 1997; 15: 2275-2287 70. Meadows AT, Obringer AC, Marrero O, Oberlin O, Robison L, Fossati-Bellani F, Green D, Voute PA, Morris-Jones P, Greenberg M, et al.: Second malignant neoplasms following childhood Hodgkin’s lymphoma: treatment and splenectomy as risk factors. Med Pediatr Oncol. 1989;17:477-84. 71. Montravers F, McNamara D, Landman-Parker J, Grahek D, Kerrou K, Younsi N, Wioland M, Leverger G, Talbot JN.: [(18)F]FDG in childhood lymphoma: clinical utility and impact on management. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002; 29:1155-65. 72. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, Gilchrist GS, Wolden SL, Thomson J, Kadin ME, Pattengale P, Davis PC, Hutchinson RJ, White K; Children's Cancer Group.: Randomised comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin’s lymphoma who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol. 2002; 20:3765-71. 73. Naumann R, Vaic A, Beuthien-Baumann B, Bredow J, Kropp J, Kittner T, Franke WG, Ehninger G.: Prognostic value of positron emission tomography in the evaluation of posttreatment residual mass in patients with Hodgkin’s lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol. 2001;115:793-800. 74. Partridge S, Timothy A, O'Doherty MJ, Hain SF, Rankin S, Mikhaeel G.: 2-Fluorine18-fluoro- 2-deoxy-D glucose positron emission tomography in the pretreatment staging of Hodgkin’s lymphoma: influence on patient management in a single institution. Ann Oncol. 2000;11:1273-9. 75. Pocock SJ (1983): Clinical Trials. John Wiley, Chichester, New York Roberts VJ, Barth S, el-Roeiy A, Yen SS. Expression of inhibin/activin subunits and follistatin messenger ribonucleic acids and proteins in ovarian follicles and the corpus luteum during the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab; 77: 1993; 1402-1410. 76. Schellong G, Bramswig J, Ludwig R, Gerein V, Jobke A, Jurgens H, Kabisch H, Stollmann B, Weinel P, Gadner H, et al.: [Combined treatment strategy in over 200 children with Hodgkin’s lymphoma: graduated chemotherapy, involved field irradiation with low dosage and selective splenectomy. A report of the cooperative therapy study DAL-HD-82]. Klin Padiatr. 1986 A ;198:137-46 77. Schellong G, Waubke-Landwehr AK, Langermann HJ, Riehm HJ, Bramswig J, Ritter J.: Prediction of splenic involvement in children with Hodgkin’s lymphoma. Significance of clinical and intraoperative findings. A retrospective statistical analysis of 154 patients in the German therapy study DAL-HD-78. Cancer. 1986 B ;57:2049-56. 78. Schellong G, Hörnig I, Brämswig J, Bökkerink JPM, Steinhoff A, Ludwig R, Niethammer D, Reiter A, Lengerke Jv, Heinecke H, Schwarze EW, Pötter R, Müller RP, Wannenmacher M.: Zur Bedeutung des Procarbazins in der Chemotherapie des Morbus Hodgkin – Ein Bericht der kooperativen Therapiestudie DAL-HD-85. Klin Pädiatr. 1988; 200: 205 - 213 79. Schellong G, Bramswig JH, Schwarze EW, Wannenmacher M.: An approach to reduce treatment and invasive staging in childhood Hodgkin’s lymphoma: the sequence of the German DAL multicenter studies. Bull Cancer. 1988 B;75:41-51 80. Schellong G, Bramswig JH, Hornig-Franz I, Schwarze EW, Potter R, Wannenmacher M.: Hodgkin’s lymphoma in children: combined modality treatment for stages IA, IB, and IIA. Results in 356 patients of the German/Austrian Pediatric Study Group. Ann Oncol. 1994 A;5 Suppl 2:113-5. 81. Schellong G, Hornig-Franz I, Rath B, Ritter J, Riepenhausen M, Kabisch H, Goldschmitt- Wuttge B, Schmidt P, Niethammer D, Gaedicke G, et al.: [Reducing radiation dosage to 20-30 Gy in combined chemo-/radiotherapy of Hodgkin’s lymphoma in childhood. A report of the cooperative DAL-HD-87 therapy study]. Klin Padiatr. 1994 B; 206:253-62 82. Schellong G.: Treatment of children and adolescents with Hodgkin’s lymphoma: the experience of the German-Austrian Paediatric Study Group. Baillieres Clin Haematol. 1996;9:619-34. 83. Schellong G, Riepenhausen M, Creutzig U, Ritter J, Harbott J, Mann G, Gadner H.: Low risk of secondary leukemias after chemotherapy without mechlorethamine in childhood Hodgkin’s lymphoma. German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Group. J Clin Oncol. 1997;15:2247- 53. 84. Schellong G.: Pediatric Hodgkin’s lymphoma: treatment in the late 1990s. Ann Oncol. 1998;9 Suppl 5:S115-9 85. Schellong G, Potter R, Bramswig J, Wagner W, Prott FJ, Dorffel W, Korholz D, Mann G, Rath B, Reiter A, Weissbach G, Riepenhausen M, Thiemann M, Schwarze EW.: High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin’s lymphoma: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. J Clin Oncol. 1999;17:3736-44. 86. Schellong G, Riepenhausen M. (2002) Spätfolgen nach Morbus Hodgkin bei Kindern und Jugendlichen. Ergebnisse der Studien DAL-HD-78 bis -HD-90. Projektbericht. Schellong G, Dorffel W, Claviez A, Korholz D, Mann G, Scheel-Walter HG, Bokkerink JP, Riepenhausen M, Luders H, Potter R, Ruhl U; DAL/GPOH. Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin’s lymphoma: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group.J Clin Oncol. 2005;23:6181-9. 87. Schmitz N, Glass B, Dreger P, Haferlach T, Horst HA, Ollech-Chwoyka J, Suttorp M, Gassmann W, Loffler H.: High-dose chemotherapy and hematopoietic stem cell rescue in patients with relapsed Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 1993;66:251-6. 88. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, Boissevain F, Zschaber R, Muller P, Kirchner H, Lohri A, Decker S, Koch B, Hasenclever D, Goldstone AH, Diehl V; German Hodgkin's Lymphoma Study Group; Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s lymphoma: a randomised trial. Lancet. 2002;359:2065-71. 89. Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, Thomas J, Vandenberghe P, Balzarini J, De Wolf- Peeters C, Mortelmans L, Verhoef G.: Can positron emission tomography with [(18)F]- fluorodeoxyglucose after first-line treatment distinguish Hodgkin’s lymphoma patients who need additional therapy from others in whom additional therapy would mean avoidable toxicity? Br J Haematol. 2001;115:272-8. 90. Stumpe KD, Urbinelli M, Steinert HC, Glanzmann C, Buck A, von Schulthess GK.: Whole-body positron emission tomography using fluorodeoxyglucose for staging of lymphoma: effectiveness and comparison with computed tomography. Eur J Nucl Med. 1998 ;25:721-8. 91. Sureda A, Arranz R, Iriondo A, Carreras E, Lahuerta JJ, Garcia-Conde J, Jarque I, Caballero MD, Ferra C, Lopez A, Garcia-Larana J, Cabrera R, Carrera D, Ruiz-Romero MD, Leon A, Rifon J, Diaz-Mediavilla J, Mataix R, Morey M, Moraleda JM, Altes A, Lopez-Guillermo A, de la Serna J, Fernandez-Ranada JM, Sierra J, Conde E; Grupo Espanol de Linformas/Transplante Autologo de Medula Osea Spanish Cooperative Group. Autologous stem-cell transplantation for Hodgkin’s lymphoma: results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Espanol de Linfomas/Transplante Autologo de Medula Osea Spanish Cooperative Group. J Clin Oncol. 2001 ;19:1395-404. 92. Tanner JM (1962). Growth at adolescence 2nd Edition. Oxford, Blackwell Science. Verdeguer A, Pardo N, Madero L, Martinez A, Bureo E, Fernandez JM, Munoz A, Olive T, Fernandez-Delgado R, Cubells J, Diaz MA, Sastre A.: Autologous stem cell transplantation for advanced Hodgkin’s lymphoma in children.Spanish group for BMT in children (GETMON), Spain. Bone Marrow Transplant. 2000;25:31-4. 93. Wallace EM, Groome NP, Riley SC, Parker AC, Wu FC. Effects of chemotherapyinducedtesticular damage on inhibin, gonadotrophin, and testosterone secretion: A prospective longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab; 1997; 82: 3111-3115. 94. Wallace WH, Thomson AB, Saran F, Kelsey TW. Predicting age of ovarian failure after radiation to a field that includes the ovaries. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 62:738-44. 95. Weihrauch MR, Re D, Scheidhauer K, Ansen S, Dietlein M, Bischoff S, Bohlen H, Wolf J, Schicha H, Diehl V, Tesch H.: Thoracic positron emission tomography using 18Ffluorodeoxyglucose for the evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease. Blood. 2001;98:2930-4. 96. Weihrauch MR, Re D, Bischoff S, Dietlein M, Scheidhauer K, Krug B, Textoris F, Ansen S,Franklin J, Bohlen H, Wolf J, Schicha H, Diehl V, Tesch H.: Whole-body positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for initial staging of patients with Hodgkin’s lymphoma. Ann Hematol. 2002;81:20-5. 97. Whitlock JA, Greer JP, Lukens JN.: Epipodophyllotoxin-related leukemia. Identification of a new subset of secondary leukemia. Cancer. 1991;68:600-4. 98. Weidmann E, Baican B, Hertel A, Baum RP, Chow KU, Knupp B, Adams S, Hor G, Hoelzer D, Mitrou PS.: Positron emission tomography (PET) for staging and evaluation of response to treatment in patients with Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma. 1999;34:545-51. 99. Winick NJ, McKenna RW, Shuster JJ, Schneider NR, Borowitz MJ, Bowman WP, Jacaruso D, Kamen BA, Buchanan GR.: Secondary acute myeloid leukemia in children with acute lymphoblastic leukaemia treated with etoposide. J Clin Oncol. 1993;11:209-17. 100. Young H, Baum R, Cremerius U, Herholz K, Hoekstra O, Lammertsma AA, Pruim J, Price P: Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: review and 1999 EORTC recommendations. European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer. 1999;35:1773-82. 101. Zintl F, Suttorp M, Berthold F, Dörffel W (2002) Autologe Stammzelltransplantation (ASZT) bei 102. Kindern mit rezidivierenden oder therapierefraktären Hodgkin-Lymphomen (Abstract). Monatsschr Kinderheilkd, 150, 555. 103. Declaration of Helsinki: Guiding Physicians in Biomedical Research Involving Human Subjects. Adopted by the 18th World Medical Assembly, Helsinki (Finland), June 1964. Last amendment by the 48th General Assembly, Somerset West (Rep. of South Africa) 1996 104. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Guideline for Good Clinical Practice”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 1 May 1996. www.ifpma.org/ich5e.html#GCP 105. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceutical Products for Human Use: ICH Harmonized Tripartite Guideline, “Clinical Data Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting”. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 27 May 1994. www.ifpma.org/ich5e.html#Safety 106. HODGKIN’S LYMPHOMA WORKING GROUP EuroNet-PHL-C1 Version 2009-11-17 incl. 1st, 2nd & 3rd amendment р of 208 107. HODGKIN’S LYMPHOMA WORKING GROUP EuroNet-PHL-LP1 final version, 2011-06-29
