Физиология овуляции - Global Fertility Academy

Предлагаем вашему вниманию главу 4.
Эта глава называется «Физиология овуляции».
Автор — д-р. Elena Labarta.
1
В данной главе ставятся следующие цели обучения:
- дать определение и описание механизма овуляции,
- рассмотреть различные фазы менструального цикла и его физиологию, и
- предоставить сведения о последовательности событий, происходящих на
протяжении менструального цикла.
2
Для начала необходимо определить понятие овуляции.
Овуляция — это этап менструального цикла, при котором происходит разрыв
зрелого фолликула и высвобождение из яичника жизнеспособного ооцита.
В результате этого у сперматозоидов появляется возможность оплодотворить
ооцит.
Каждый месяц у женщины высвобождается один ооцит; однако, изредка
бывает, что в менструальном цикле высвобождается два или более ооцитов.
У женщин с регулярным менструальным циклом овуляция происходит
приблизительно через две недели после менструации.
Если беременность не наступает, то точно через 2 недели начинается
менструация.
3
Овуляция — это самое важное событие менструального цикла.
Менструальный цикл обычно разделяют на три фазы:
Фолликулярная фаза: в начале каждого цикла происходит рекрутирование
группы наиболее зрелых фолликулов (называются «антральные фолликулы»).
В дальнейшее развитие вступают только фолликулы, наиболее
чувствительные к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ). Фолликул,
обладающий наибольшей чувствительностью к ФСГ, продолжает развитие и
выделяет большое количество эстрадиола и ингибина В. Остальные
фолликулы подвергаются атрезии.
К моменту рождения запас примордиальных фолликулов у женщин составляет
приблизительно 1 миллион, к началу пубертатного периода — несколько сотен
тысяч. В период с менархе и до менопаузы фолликулы подвергаются
процессам превращения: из примордиальных в первичные, вторичные и затем
в преантральные и антральные. Однако подавляющее их большинство (около
99 %) на различных стадиях развития подвергаются процессу атрезии.
Показано, что от момента, когда фолликул становится преовуляторным, и до
момента дифференцировки его внутренней теки (преантральная стадия)
проходит в среднем 85 дней, что соответствует 3 овариальным циклам. Это
означает, что преовуляторный фолликул вступает в преантральную стадию на
85 дней ранее, в середине цикла, в момент преовуляторного выброса двух
4
гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ (Gougeon, 1990 г.).
Овуляторная фаза: в середине цикла выброс лютеинизирующего гормона (ЛГ)
инициирует овуляцию. Вследствие каскада воспалительных реакций стенка
преовуляторного фолликула разрывается, и ооцит вместе с яйценосным
бугорком высвобождается по направлению к фаллопиевой трубе.
Оплодотворение обычно происходит в ампулярной отделе трубы, и далее
эмбрион в течение 4–5 дней после оплодотворения перемещается по
фаллопиевой трубе в полость матки.
Лютеиновая фаза: после овуляции доминантный фолликул лютеинизируется и
превращается в желтое тело, секретирующее эстрадиол и прогестерон. Эти
гормоны подготавливают эндометрий к возможной имплантации, которая
обычно начинается через 6–7 дней после оплодотворения. Если имплантации
не происходит, через 14 дней приходит менструация и цикл начинается заново.
Таким образом, в пределах овуляторного цикла лютеиновая фаза имеет
постоянную длительность, а длительность фолликулярной фазы более
изменчива.
4
Овуляция — это результат хорошо скоординированного комплекса
событий. Эти процессы управляются гипоталамо-гипофизарнояичниковой осью.
Менструальный цикл координируется комплексом функциональных
взаимодействий между яичниками и гипоталамо-гипофизарной
системой. Все взаимодействующие органы контролируют друг друга
посредством механизмов положительной или отрицательной обратной
связи.
Функции данной оси реализуются следующими гормонами:
Во-первых, гормонами гипоталамуса, в частности гонадотропинрилизинг-гормоном,
Во-вторых, гомонами гипофиза — гонадотропинами (ФСГ и ЛГ) и
В-третьих, стероидными гормонами яичника (эстрадиолом и
прогестероном).
5
ГнРГ — это декапептид, который синтезируется и высвобождается особыми
нейрональными окончаниями, расположенными в аркуатном ядре
гипоталамуса.
Портальными сосудами ГнРГ переносится к передней доле гипофиза.
Этот гормон выявляется только в портальной системе и не обнаруживается в
системном кровотоке.
Для стимуляции высвобождения гонадотропинов из гипофиза достаточно
небольших количеств ГнРГ.
Характер высвобождения гонадотропинов определяется частотой
высвобождения ГнРГ. ГнРГ должен высвобождаться в импульсном режиме, и
его эффекты зависят от частоты и амплитуды таких импульсов.
При высвобождении ГнРГ не в импульсном, а в постоянном режиме
происходит значительная десенситизация ГнРГ-рецепторов гипофиза и, как
следствие, угнетение выделения гонадотропинов.
6
В гипофизе происходит следующий этап. От изменчивой частоты и амплитуды
высвобождения ГнРГ зависит характер высвобождения в ходе менструального
цикла гонадотропинов, ФСГ и ЛГ, и, соответственно, овуляция и образование
стероидных гормонов яичника.
Последний этап гормонального каскада происходит в яичниках, где под
действием гонадотропинов синтезируются стероидные гормоны. К этим
гормонам относится эстрадиол (синтезируемый растущим фолликулом и
желтым телом) и прогестерон (синтезируемый желтым телом после овуляции).
7
В верхней части данной иллюстрации показаны изменения
высвобождения ФСГ и ЛГ в ходе менструального цикла. На следующих
слайдах объясняется роль ФСГ. Роль ЛГ объясняется на 11-м и
последующих слайдах.
В последнюю фазу предшествующего цикла в связи с падением
уровней эстрадиола, прогестерона и ингибина А увеличивается уровень
ФСГ. Это называется отрицательной обратной связью.
При увеличении концентрации ФСГ активизируется рост антральных
фолликулов, что приводит к увеличению концентраций эстрадиола и
ингибина В, которые оказывают отрицательное обратное влияние, т. е.
снижают концентрацию ФСГ. Данное снижение концентрации ФСГ в
сочетании с увеличением концентрации эстрогенов играет важную роль
в селекции доминантного фолликула.
В середине цикла происходит временный рост секреции ФСГ, причина и
значение которого неясны. Его возможная причина — выброс ГнРГ, а
роль — подготовка когорты малых антральных фолликулов к
следующему циклу (Homburg, 2005 г.).
В лютеиновую фазу желтое тело секретирует как эстрадиол, так и
прогестерон, что по механизму отрицательной обратной связи
подавляет высвобождение ФСГ до момента, непосредственно
предшествующего очередной менструации.
8
Как упоминалось выше, в середине фолликулярной фазы уровень ФСГ
снижается. Благодаря этому снижению не происходит развития
нескольких фолликулов, поскольку только самый крупный из
развивающихся фолликулов, имеющий наибольшее количество
рецепторов к ФСГ и являющийся наиболее к нему чувствительным,
остается выше порога ФСГ и секретирует больше всего эстрогенов.
Доминантный фолликул приобретает наименьшую чувствительность к
снижению концентрации ФСГ и продолжает развиваться, тогда как
остальные фолликулы из-за недостаточной стимуляции со стороны
ФСГ подвергаются атрезии.
Благодаря появлению на самом большом развивающемся фолликуле
рецепторов к ЛГ этот гормон участвует в развитии доминантного
фолликула в поздней фолликулярной фазе и подготавливает его к
предстоящему выбросу ЛГ.
9
ФСГ выполняет несколько функций:
Как было упомянуто выше, увеличение концентрации ФСГ в начале цикла
способствует инициации следующих процессов – пролиферации и
дифференцировки гранулезных клеток, а также развитие антрального
фолликула. Кроме того, в результате активации фермента ароматазы,
превращающей андрогены в эстрогены, он индуцирует секрецию эстрогенов.
Помимо этого, он активирует образование на доминантном фолликуле
рецепторов к ЛГ. И наконец, ФСГ усиливает синтез ингибина.
10
В фолликулярную фазу уровень секреции и, следовательно,
концентрации ЛГ бывает относительно низким.
Однако в позднюю фолликулярную фазу он резко возрастает. Этот
выброс ЛГ инициирует овуляцию. Выброс ЛГ продолжается в течение
36–48 часов.
Он имеет следующий механизм возникновения: сначала, при
достижении эстрадиолом критической концентрации, механизм его
воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему из отрицательного
обратного влияния меняется на положительное.
Затем гипофиз приобретает высокую чувствительность к стимуляции
ГнРГ вследствие увеличения количества рецепторов ГнРГ. Тем самым
выброс ГнРГ вызывает выброс ЛГ.
После овуляции повышение концентрации прогестерона уменьшает
частоту импульсов высвобождения ЛГ. Наблюдается повторное
снижение концентрации ЛГ до исходных уровней.
Желтое тело, обладая значительной внутренней способностью к
саморегуляции, сохраняется в течение 14 дней.
11
The pre-ovulatory LH surge has a number of key functions:
It triggers ovulation and follicular rupture about 36 hours after the surge, and
is responsible for the disruption of the cumulus-oocyte complex.
Furthermore, it induces the resumption of oocyte meiotic maturation and the
luteinization of granulosa cells.
12
To understand the role of gonadotropins on the ovary function, it is important
to review the well known “two cell – two gonadotropin hypothesis” (Fevold
1941).
The mid-cycle surge of LH induces the production of androgens by cells of
the theca follicles. The androgens, androstenedione and testosterone, are
then ‘passed on’ to the neighbouring granulosa cells, where aromatase
converts them into estrogens, mainly estradiol but also estrone. Aromatase
activity, and, therefore, estrogen production, is controlled by FSH.
These events suggest that the function of theca cells and granulosa cells are
controlled by LH and FSH respectively.
Moreover, there is also a fine-tuning achieved by other factors such as
inhibin and insulin-like growth factors (IGFs) I and II.
13
In the antral follicle, LH receptors are only present in the theca layer while
the granulosa layer only expresses FSH receptors. Later on, due to tonic
FSH stimulation, LH and aromatase receptors appear also on the granulosa
cells in the preovulatory follicle. As a consequence, FSH and LH synergize
their action for estradiol synthesis and therefore oocyte maturation.
14
Резюмируя вышеизложенное, на данном слайде показано, как по мере
роста фолликула у него появляется чувствительность к
гонадотропинам.
Развитие фолликулов из примордиальных в первичные, вторичные и
затем в преантральные не зависит от стимуляции гонадотропными
гормонами. Этот процесс индуцируется и контролируется самим
яичником.
Однако антральный фолликул уже имеет рецепторы ФСГ и растет
благодаря влиянию ФСГ. Кроме того, на последнем этапе своего
развития преовуляторный фолликул становится чувствительным к
действию ЛГ.
15
Наибольшее значение в овуляторном цикле среди всех эстрогенов
имеет эстрадиол.
Во время менструации концентрация эстрадиола низкая. Она начинает
расти, когда в середине фолликулярной фазы на развитие фолликула
начинает оказывать влияние ФСГ.
Когда концентрация эстрадиола достигает критического уровня, на
гипоталамус начинает действовать механизм положительной обратной
связи, в результате чего в гипофизе происходит массивный выброс ЛГ.
После овуляции концентрация эстрадиола временно снижается, но
затем вновь повышается под действием работы желтого тела. При
угасании желтого тела концентрация эстрадиола быстро падает до
минимального уровня и по механизму отрицательной обратной связи
это приводит к повышению уровня ФСГ непосредственно перед
менструацией.
16
Основные функции эстрадиола в овуляторном цикле:
В середине–конце фолликулярной фазы по механизму отрицательной
обратной связи подавляет секрецию ФСГ, что приводит к селекции
доминантного фолликула и предотвращает одновременное развитие
множества фолликулов.
В середине цикла при достижении критически высокой концентрации
эстрадиол по механизму положительной обратной связи инициирует
выброс ЛГ.
В фолликулярную фазу вызывает увеличение толщины эндометрия.
В овуляторную фазу эстрадиол стимулирует секрецию железами шейки
матки особого типа слизи, необходимого для прохождения
сперматозоидов через шейку матки к ооциту.
17
Прогестерон — это главный гормон лютеиновой фазы. После овуляции
лютеинизированные гранулезные клетки желтого тела синтезируют его
в больших количествах. Максимальной концентрации прогестерон
достигает через 7–8 дней после овуляции, а при угасании желтого тела
его концентрация быстро падает. В лютеиновую фазу прогестерон
вместе с эстрадиолом подавляет высвобождение гипофизом
гонадотропинов. Первичный рост концентрации прогестерона,
происходящий непосредственно перед выбросом ЛГ, возможно,
инициирует этот выброс (Homburg, 2005 г.).
18
Основные функции прогестерона, секретируемого желтым телом:
Индуцирует секреторную трансформацию эндометрия, способен
улучшить имплантацию эмбриона
Поддерживает состояние эндометрия на протяжении первых недель
беременности
Изменяет структуру желез эндометрия (увеличивается их количество и
извилистость)
На уровне эндометрия влияет на процесс экспрессии генов,
необходимых для имплантации
19
В результате созревания ооцит становится готовым к оплодотворению.
Созревание управляется ФСГ и ЛГ. При этом в цитоплазме возникают
изменения, которые после оплодотворения будут способствовать
дальнейшему развитию ооцита. Кроме того, процессы созревания происходят
в ядре. Их целью является возобновление мейоза и прохождение его от
профазы первого мейотического деления до метафазы второго мейотического
деления . Данное явление выглядит как исчезновение мембраны ядра ооцита,
называемой зародышевым пузырьком.
20
Процесс созревания ооцита происходит только в доминантном зрелом
фолликуле. До этого момента незрелое состояние ооцита поддерживается
некоторыми ингибирующими факторами, а именно циклическим
аденозинмонофосфатом (цАМФ), факторами, увеличивающими концентрацию
цАМФ (напр., ФСГ), а также ингибитором созревания ооцита (ИСО) и
гипоксантином.
В середине цикла в связи с выбросом ЛГ разрушаются щелевые контакты
между ооцитом и гранулезными клетками, в результате чего подавляется поток
факторов, ингибирующих ооцит, и создаются условия для действия потока
факторов, активирующих его созревание, например, ионов кальция, фактора
стимуляции митоза (ФСМ) и других факторов роста.
цАМФ — это медиатор, играющий важную роль в процессе созревания ядра
ооцита. цАМФ активирует протеинкиназу, которая подавляет активацию ФСМ
или разрушает субъединицы этого фактора. Снижение уровня цАМФ,
происходящее после выброса ЛГ, способствует созреванию ооцита, поскольку
повышается уровень ФСМ.
Для активации мейоза после его остановки также необходимо повышение
уровня кальция, происходящее после выброса ЛГ.
21
Выброс ЛГ инициирует овуляцию, вызывая в преовуляторном
фолликуле каскад воспалительных явлений, что приводит к разрыву его
стенки и выходу из фолликула ооцит-кумулюсного комплекса.
Предполагается (Speroff, 2006 г.; Homburg, 2005 г.), что причинами
такого разрыва являются:
повышение давления внутри фолликула,
активность протеолитических ферментов в стенке фолликула,
морфологические изменения в стигме,
сокращения гладкой мускулатуры яичника, окружающей фолликул, и
изменения в сосудах, окружающих фолликул.
Часть этих явлений можно объяснить повышением концентрации
простагландинов в фолликулах яичника, а часть — каскадом
ферментативных реакций, в результате которых происходит лизис
коллагена.
Предполагается, что в этом процессе участвуют некоторые другие
факторы, например, цитокины, свободные радикалы кислорода, оксид
азота и ангиотензин II, но этот вопрос все еще не изучен (Homburg, 2005
г.).
22
О начале овуляции можно судить по различным признакам.
По мере приближения к моменту овуляции среда во влагалище становится
менее кислой, снижается вязкость цервикальной слизи и увеличивается ее
количество. Все это способствует продвижению подвижных сперматозоидов по
направлению к высвобожденному ооциту.
Кроме того, прогестерон повышает базальную температуру тела на четверть–
половину градуса Цельсия (на половину–один градус Фаренгейта).
В дополнение к этому, у многих женщин наблюдаются вторичные признаки
фертильности, в том числе межменструальная боль, т. е. болезненные
ощущения, связанные с овуляцией.
За несколько дней до овуляции у многих женщин также возникает повышение
обоняния и усиление сексуального влечения.
23
24
25