Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа
реклама
ZU_2012_Endo_4.qxd 29.11.2012 18:49 Page 58 Клинический случай С.Б. Пинский, д.м.н., В.А. Белобородов, д.м.н., Иркутский государственный медицинский университет Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа Синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) – группа наследственных заболеваний, передающихся по аутосомно*доминантному типу с высокой степенью пенетрантности гена и вариабельной экспрессивностью, при которых отмечается синхронное (чаще метахронное) развитие в двух или более органах эндокринной системы доброкачественных или злокачественных опухолей и других гиперпластических процессов с повышенной продукцией гормонов. В структуре МЭН выделяют три основ ных варианта: МЭН1 (синдром Верме ра), МЭН2А (синдром Сиппла) и МЭН 2Б (синдром Горлинга). Развитие синдро ма МЭН1 генетически обусловлено му тацией 11й пары хромосом (11 q 13), в результате чего происходит пролифера ция нейроэндокринных клеток. МЭН1 впервые описал Вермер (Р. Мегтег) в 1954 г. как сочетание опухо левого поражения паращитовидных же лез, гипофиза и поджелудочной железы (ПЖ) в двух семьях и указал на наслед ственный характер данного заболевания. Распространенность синдрома МЭН1 составляет один случай на один миллион человек, а частота наследственной пере дачи – 50% [8]. В отечественной литера туре, в отличие от зарубежной, приводят ся немногочисленные, а по данным даже специализированных клиник – лишь единичные наблюдения этого синдрома [6, 8, 10]. Для синдрома МЭН1 характерно пора жение околощитовидных желез (ОЩЖ), гипофиза, ПЖ и значительно реже – ви лочковой железы, легких, щитовидной железы (ЩЖ), надпочечников. Частота поражения различных эндо кринных желез при МЭН1 отличается: ОЩЖ – 90100%, ПЖ – 80%, гипофи за – 65%, надпочечников – 36%, ЩЖ – 24% [7]. В клинических проявлениях синдрома МЭН1 отмечается значительная вариа бельность, обусловленная характером на рушений функций пораженных желез внутренней секреции. Клиническая кар тина заболевания во многом определяет ся локализацией, стадией, синхрон ностью или метахронностью (с интерва лом в несколько лет) развития опухоли и степенью выраженности многообраз ных эндокринных и метаболических на рушений. Сочетанное поражение не скольких эндокринных желез на момент постановки диагноза обнаруживается только в 30% наблюдений, что сущест венно затрудняет своевременную диа гностику заболевания [8]. Одним из наиболее ранних проявле ний синдрома МЭН1 является первич ный гиперпаратиреоз (ПГПТ). Известно, что ПГПТ может быть трех типов: 1) спо радический; 2) семейный с МЭН1 или МЭН2; 3) семейный без МЭН или се мейный изолированный. По данным Л.И. Ипполитова и соавт. (2010), среди 115 больных с ПГПТ у 26 гиперпаратире оз был в рамках наследственного синдро ма МЭН1. Поражение ОЩЖ при МЭН1 отмеча ется в 9095% случаев. Гиперпаратиреоз при МЭН1, в отличие от спорадическо го и семейного изолированного, имеет ряд особенностей и прежде всего более мягкое течение заболевания. Первые клинические проявления чаще возника ют в возрасте до 40 лет (при спорадичес ком – старше 50 лет, при семейном изо лированном – до 10 лет), преимущест венно выявляется диффузная гиперпла зия ОЩЖ (при спорадическом – в 90 95% аденома), нередко выявляются до полнительные ОЩЖ и нетипичное их расположение. При ПГПТ в рамках синдрома МЭН1 отмечено повышение уровня паратгормона в 1,19 раза (при 58 спорадическом – в 3,55 раза), преоблада ет нормокальциемия (77% случаев) и, как следствие, высокая частота (до 65% на блюдений) бессимптомных форм [4]. Клинические проявления ПГПТ при МЭН1 весьма разнообразны, нередко протекают на фоне стертой клинической картины, бессимптомно или маскируют ся симптомами других составляющих этого синдрома. В целях визуализации измененных ОЩЖ используют ультра звуковое исследование, сцинтиграфию, мультиспиральную компьютерную то мографию, магнитнорезонансную томо графию, позитронноэмиссионную ком пьютерную томографию, однофотонно эмиссионную компьютерную томогра фию. Сочетание этих методов с доступ ными лабораторными исследованиями (определение уровней паратгормона, об щего и ионизированного кальция, фос фора, активности щелочной фосфатазы) повышает точность диагностики до 90 95% [7]. Опухоли ПЖ при синдроме МЭН1 выявляются в 5080% наблюдений. Синдром МЭН1 диагностируется в 6,9% случаев нейроэндокринных опухолей ПЖ [2]. В структуре гормональноактив ных нейроэндокринных опухолей ПЖ чаще выявляют гастриномы (4050%) и инсулиномы (1020%). Другие нейро эндокринные опухоли ПЖ (глюкогано ма, випома, соматостатинома и др.) на блюдаются крайне редко (25%). До 20 30% наблюдений составляют нефункци онирующие нейроэндокринные опухо ли, которые не имеют специфического синдрома гормональной гиперфункции гормонозависимых симптомов [1, 5]. Гормональноактивные опухоли ПЖ яв ляются основой характерных синдро мов – ЗоллингераЭллисона (гастрино ма), гиперинсулинизма (инсулинома), ВермераМоррисона (випома). По дан ным P. Cougard et al. (2000), симптомы гиперинсулинизма в 29,5% наблюдений становились первыми проявлениями синдрома МЭН1. А.Ф. Черноусов и соавт. (2010) сообщили, что гастриномы в 26% случаев становились проявлением синдрома МЭН1. При верифицированных новообразо ваниях ПЖ постановку синдромального и топического диагноза затрудняют многоликие клинические проявления, нередко малые размеры опухолей и их множественный характер [12]. Опухоли ПЖ при МЭН1 манифестируют карти ной гиперфункциональных синдромов обычно в возрасте до 50 лет, а средний срок от появления клинических симпто мов до постановки диагноза составляет более 35 лет [3]. Для МЭН1 характерно наличие в ПЖ множественных микро аденом, некоторые из них могут быть клинически нефункционирующими. Гормонопродуцирующие опухоли ПЖ могут долгое время существовать и бес симптомно увеличиваться в размерах, а их клиническая манифестация чаще связана с механическим сдавлением ок ружающих тканей и органов, появлени ем метастазов [11]. Аденомы гипофиза развиваются у 50 60% больных с синдромом МЭН1 и соответствующими клиническими про явлениями акромегалии, синдрома ИценкоКушинга. В большинстве слу чаев они являются пролактиносекрети рующими макроаденомами передней доли гипофиза. Одним из компонентов синдрома МЭН1 являются карциноидные опухо ли, которые по данным зарубежных ав торов выявляются в 515% соответству ющих наблюдений [14, 17]. По данным R. Gagel et S. Магх (2008), при синдроме МЭН1 в 2% случаев выявляется нефу нкционирующий карциноид вилочко вой железы, в 4% – нефункционирую щий карциноид бронхов и 10% – нефу нкционирующий карциноид желудоч нокишечного тракта. При МЭН1 час тота злокачественной формы карцинои да вилочковой железы составляет около 70%, а карциноида бронха – около 20% [14, 15]. Мы располагаем двумя наблюдения ми синдрома МЭН1. В одном из этих наблюдений, описанном нами ранее [9], диагностировано редкое сочетание ней роэндокринных опухолей 5 различных локализаций с отсутствием характерных клинических проявлений: типично рас положенной гормональноактивной аденомы ОЩЖ и нефункционирующей гиперплазированной ОЩЖ в переднем средостении, гормональноактивной опухоли гипофиза (пролактинома), ати пического карциноида левого верхнедо левого бронха, нефункционирующих опухолей ПЖ и левого надпочечника. Следует отметить, что в отечественной литературе не встречается сообщений о наблюдениях карциноида бронха как одного из компонентов синдрома МЭН1. О трудностях и ошибках диагностики МЭНсиндрома, особенностей динами ки развития заболевания и последова тельности появления нейроэндокрин ных опухолей с различной функциональ ной активностью свидетельствует и вто рое наше наблюдение, которое приво дим ниже. Больная Д., 67 лет, поступила в клини ку общей хирургии ИГМУ 06.11.2007 г. с жалобами на боли в эпигастральной об ласти, нижнегрудном и поясничном от делах позвоночника, ногах при ходьбе, парестезии в конечностях, общую сла бость, раздражительность, одышку при физической нагрузке. Из анамнеза: в 2002 г. впервые отметила появление бо лей в эпигастральной области, которые были умеренной интенсивности, эпизо дически возникали через 1,52 часа после приема пищи, слабость, чувство горечи во рту. Была обследована амбулаторно по месту жительства (г. Ангарск). При рент геновской компьютерной томографии: структура ПЖ в области головки и тела однородная. В области хвоста ПЖ выяв лено дополнительное гиподенсивное об разование округлой формы, с четкими и ровными контурами, однородное по структуре, диаметром 2,1 см в диаметре. Указанное образование не накапливает контраст после внутривенного усиления. Парапанкреальная клетчатка не измене на. В проекции левого надпочечника, между его ножками, выявлено дополни тельное, большей частью гиподенсивное (22 ед Н) образование округлой формы, с четкими и ровными контурами, диамет ром 2,5 см, с достаточно четкой изоден сивной (43 ед Н) капсулой и изоденсив ным пристеночным (34 ед Н) компонен том (0,5 см в диаметре). После внутри венного усиления (тразограф 76% – 20,0 мл) незначительно возросли пока затели изоденсивной капсулы и присте ночного изоденсивного компонента, показатели гиподенсивного компонента не изменились. В верхнем сегменте левой почки определялись 2 гиподенсивных образования, расположенных интрапа ренхиматозно, с четкими и ровными контурами, размерами 1,1×1,0 см, 1,2×1,3 см, однородные по структуре, не накапливающие контраст после в/в уси ления. В верхней группе чашечек правой почки определяется единичное, гипер денсивное включение диаметром 0,2 см. Заключение: РКТкартина хронического кистозного панкреатита, киста хвоста ПЖ, объемное образование левого над почечника, кисты левой почки, микро лит правой почки. Больная была направлена в хирурги ческое отделение Иркутской областной клинической больницы, где находилась с 27.01.2003 по 07.03.2003 г. После допол нительного обследования выставлен пред операционный диагноз: аденома левого надпочечника, хронический кистозный панкреатит, киста хвоста ПЖ, пупочная грыжа, ишемическая болезнь сердца, систолическая артериальная гипертен зия. 03.02.2003 г. произведена операция: адреналэктомия слева, иссечение кисты хвоста ПЖ, пупочное грыжесечение. Гистологическое исследование: адрено кортикальная светлоклеточная аденома надпочечника, стенка кисты ПЖ пред ставлена фиброзной тканью, выстлана уплощенным кубическим эпителием. Послеоперационный период осложнился развитием острого панкреатита, который был купирован консервативной анти ферментной, противовоспалительной и антибактериальной терапией. В течение трех лет после операции пе риодически беспокоили боли в правом подреберье и мезогастрии, горечь во рту, общая слабость. В апрелемае 2007 г. ста ли беспокоить боли в нижнегрудном и поясничном отделах позвоночника, которые усиливались при нагрузке и уменьшались в положении лежа, боли в ногах с иррадиацией в паховую об ласть, парестезии в конечностях, нару шение сна, общая слабость, похудание. При обследовании в Иркутском област ном диагностическом центре выявлены выраженный системный остеопороз с максимальной потерей костной массы в позвоночнике, мочекаменная болезнь (камни правой почки), повышенные уровни паратиреоидного гормона и кальция в сыворотке крови. Направле на в клинику с подозрением на первич ный гиперпаратиреоз. При поступлении: общее состояние удовлетворительное. Рост 149 см, вес 80 кг. Росла и развивалась соответствен но возрасту. Семейный онкоанамнез не отягощен. Сознание ясное. Положение активное, кожные покровы чистые, обычной окраски и влажности. При ходьбе опирается на трость. Паль пация паравертебральных точек и ос тистых отростков болезненная в груд ном и поясничном отделах позвоночни ка. Объем движений в суставах и позво ночнике сохранен. Периферические лимфоузлы не увеличены. В легких ды хание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. ЧСС 72 удара в 1 мин, АД – 170/100 мм рт. ст. Живот округлой формы, мягкий, слегка болезненный в правом подреберье и ме зогастрии. Печень у края реберной дуги. Селезенка и почки не пальпируются. В правой доле ЩЖ при пальпации оп ределяется образование до 2 см в диа метре, мягкоэластической консистен ции, безболезненное, подвижное при глотании. Тематичний номер • Листопад 2012 р. ZU_2012_Endo_4.qxd 29.11.2012 18:49 Page 59 www.healthua.com «Медична газета «Здоров'я України» Тематичний номер «Діабетологія, тиреоїдологія, метаболічні розлади» Науковопрактичний журнал для лікарів, яких цікавлять проблеми діабетології, тиреоїдології та метаболічних розладів Передплатний індекс – 37632 Періодичність виходу – 3 рази на рік Вартість передплати – 150,00 грн Для редакційної передплати на видання необхідно: ♦ перерахувати на наш розрахунковий рахунок необхідну суму в будькому відділенні банку; ♦ надіслати копію квитанції, яка підтверджує факт оплати визначеної кількості примірників; ♦ вказати адресу доставки примірників. Наші реквізити: р/р 26000052613363 ФКВ "Приватбанк", розрахунковий центр, МФО 320649 , код ЄДРПОУ 38419785 Касир: 9 МФО банку: 0 6 4 3 2 Контролер: 6 3 Розрахунковий рахунок: 0 0 0 0 5 2 6 1 3 3 Призначення та період платежу: Платник: 3 8 4 Код ЄДРПОУ: 1 9 7 8 5 2 6 ФКВ „ПРИВАТБАНК”, розрахунковий центр ТОВ „Тематичний проект „Здоров’я України 21 сторіччя” Отримувач: Місце проживання: Платник: Призначення та період платежу: Платник: Контролер: Бухгалтер: Дата здійснення операції_________________________________________ Сума: 2 6 5 Код ЄДРПОУ: 3 8 4 1 9 7 8 Отримувач: Касир: 9 3 3 МФО банку: 2 0 6 4 Розрахунковий рахунок: 0 0 0 0 5 2 6 1 3 3 6 ФКВ „ПРИВАТБАНК”, розрахунковий центр ТОВ „Тематичний проект „Здоров’я України 21 сторіччя” Наша адреса: «Медична газета «Здоров’я України», 03151, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 1 Телефон відділу передплати (044) 3915476, e(mail: podpiska@healthua.com Повідомлення «Сибирский медицинский журнал», № 1, 2012 г. Передплатити наше видання Ви можете в будь"якому поштовому відділенні зв’язку «Укрпошти» за каталогом видань України 2013 р. у розділі «Охорона здоров’я України. Медицина», а також у редакції за тел. (044) 391"54"76. Місце проживання: 1. Гуревич Л.Е., Калинин А.П., Бритвин Т.А., Борода тая Е.И. Современные стандарты диагностики ней роэндокринных опухолей поджелудочной железы // Современные аспекты хирургического лечения эн докринной патологии. – Киев, 2006. – С. 151152. 2. Егоров В.А., Ветшев П.С., Кузин Н.М. и др. Хирур гическое лечение синдрома множественной эндо кринной неоплазии 1 типа (синдром Вермера) // Современные аспекты хирургической эндокрино логии. – Смоленск, 2002. – С. 157159. 3. Егоров A.B., Ветшев П.С. Трудности и ошибки в ди агностике и лечении гормонопродуцирующих опу холей поджелудочной железы // Современные ас пекты хирургической эндокринологии. – Рязань, 2005. – С. 137141. 4. Ипполитов Л.И., Егоров A.B., Васильев И.А. и др. Опыт диагностики и лечения гиперпаратиреоидно го синдрома в клинике факультетской хирургии им. H.H. Бурденко ММА им. И.М. Сеченова //Совре менные аспекты хирургической эндокринологии. – Челябинск, 2010. – С. 131134. 5. Казанцева И.А., Гуревич Л.Е., Калинин А.П. и др. Клинически «немые» нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. – Смоленск, 2002. – С. 192194. 6. Кирилюк М.Л., Перстнев А.И. Синдром Вермера // Очерки клинической эндокринологии. – Харьков, 2011. – С. 2832. 7. Котова И.В., Калинин А.П. Первичный гиперпара тиреоз и синдром множественных эндокринных не оплазий // Проблемы эндокринологии. – 2003. – № 3. – С. 3739. 8. Латкина Н.В., Лысенко М.А., Иловойская И.А. и др. Синдром множественных эндокринных нео плазий 1 типа // Эндокринная хирургия. – 2007. – № 1. – С. 4346. 9. Пинский С.Б., Дворниченко В.В., Репета O.P., Цмайло В.М. Множественная эндокринная неопла зия 1го типа // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). – 2009. – № 4. – С. 916. 10. Романчишен А.Ф., Кузьмичев А.С., Матвеева З.С., Бахор С.М. Клинические проявления, этапность и результаты лечения больных множественной эн докринной неоплазией (МЭН) // Онкохирургия: IV Международный конгресс «Опухоли головы и шеи». – 2011. – С. 69. 11. Федоров В.Д., Кубышкин В.А., Корняк Б.С. и др. Множественная эндокринная неоплазия // Хирур гия. – 2004. – № 1. – С. 5663. 12. Черноусов А.Ф., Парнова В.А., Егоров А.В. и др. Диагностика и лечение больных с синдромом Зол лингераЭллисона. // Современные аспекты хирур гической эндокринологии. – Челябинск, 2010. – С. 385388. 13. Cougard P., Goudet P., Peix J. et al. Les insulinomes dans les neoplasies еndocrienes multiples de type 1. // Ann. chir. – 2000. – Vol. 125, № 2. – P. 118123. 14. Gagel R., Marx J. Multiple endocrine neoplasia. // Williams Texbook of Endocrinology. – Sundery, Phila delf., 2008. – P. 17051734. 15. Gould P., Bonner J., Sowyer T. et al. Bronchial cаrci noid tumors: importance of prognostic factors thet influ ence patterns of recurrence and overall survival. // Radiology. – 1998. – Vol. 208. – P. 181185. 16. Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands // An. J. Med. – 1954. – Vol. 16. – P. 363371. 17. Verges B., Boureille F., Goudet P. Pituitary disease in MEN type 1: from the FranceBelgium VEN 1 multi center Study // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 2002. – Vol. 87. – P. 457465. Шановні читачі! Платник: Литература ПЕРЕДПЛАТА НА 2013 РІК! Дата здійснення операції_________________________________________ Сума: Остается неоднозначным вопрос о вы боре лечебной тактики при синдроме МЭН1. Большинство авторов являются сторонниками активной хирургической тактики при гормонопродуцирующих опухолях ПЖ и ОЩЖ, надпочечников. Вместе с тем остаются спорными опреде ление этапности лечения с учетом лока лизации опухолей, их характера и эндо кринной активности, а также объема оперативного вмешательства. Большинство авторов считают, что оперативные вмешательства на ОЩЖ должны предшествовать операциям на ПЖ. Вследствие преобладания при МЭН1 гиперплазии всех ОЩЖ и высо кой частоты рецидивов остается слож ным решение вопроса об объеме опера ции на ОЩЖ. Нерешенной остается проблема ведения пациентов с синдро мом МЭН1 при бессимптомном тече нии ПГПТ и нормокальциемии. При до брокачественных опухолях ПЖ многие рекомендуют выполнять максимально экономные операции с целью профилак тики развития сахарного диабета и внеш несекреторной недостаточности железы. В нашем наблюдении, с учетом воз можности рецидива опухолей и выясне ния поражения других органов, труднос ти в визуализации патологически изме ненных ОЩЖ и их морфологии (парати реоаденома, гиперплазия) рекомендова но динамическое наблюдение. Квитанція Общие анализы крови и мочи в преде лах нормы. Биохимический анализ крови: тироксин свободный (Т4) – 12,4 пмоль/л (норма – 1222), тиреотропный гормон (ТТГ) – 3,2 мк/МЕ (0,274,20), глюкоза – 5,8 ммоль/л (3,896,38), кальций – 2,82 ммоль/л (2,12,6), паратиреоидный гор мон – 326,2 пг/мл (15,065,0), фосфор – 0,8 ммоль/л (0,831,48), щелочная фос фатаза – 225,5 Ед/л (0240), кортизол – 475,2 пмоль/л (171536), пролактин 230 мЕд/л (90540). Содержание кальция в суточной моче – 14,63 ммоль/сутки (2,57,5). Остеоденситометрия поясничного от дела позвоночника и тазобедренного су става: выраженное снижение минераль ной плотности костной ткани. Потеря костной массы по сравнению с возраст ной нормой составляет 33%. Рентгено морфометрические показатели в преде лах допустимых значений. Гаммасцинтиграфия ОЩЖ с радиофар мпрепаратом 99 тТс технетрил. В тирео идную фазу визуализируется обычно рас положенная ЩЖ, неправильной формы с достаточным накоплением и неравно мерным распределением РФП. В парати реоидную фазу визуализация ОЩЖ не выявлена. УЗИ ЩЖ с цветным допплеровским картированием. Левая доля железы 4,2×1,5×1,4 см, объем 4,22 см3, правая до ля 4,1×1,4×1,2 см, объем 3,3 см3. Объем всей железы 7,52 см3, перешеек 0,3 см. Расположение типичное, контуры ров ные, эхогенность обычная, структура од нородная. В нижней трети правой доли лоцируется изоэхогенное неоднородное с анэхогенным включением образование размерами 2,3×1,0 см. Интенсивность кровотока в паренхиме железы обычная. Регионарные лимфоузлы не лоцируются. Заключение: больше данных за узел пра вой доли с кистозной дегенерацией. РКТ ЩЖ. Размеры и плотность ЩЖ в пределах нормы. В правой доле ЩЖ обнаружен округлый, изоденсивный к ткани железы (+92НЕ) очаг, ограничен ный от ткани железы гиподенсной мяг котканой прослойкой. Заключение: уз ловое образование правой доли ЩЖ. Тонкоигольная аспирационная биопсия ЩЖ. Заключение: пунктат правой доли представлен массами коллоида. КТ турецкого седла. Заключение: пато логических очагов и объемных образова ний не выявлено. ФГДС – смешанный гастродуоденит. Видеоколоноскопия – катаральный колит. ЭКГ – синусовый ритм, ЧСС 88 в 1 мин, гипертрофия левого желудоч ка, диффузные нарушения процессов ре поляризации в мышце левого желудочка. На основании ретроспективного ана лиза анамнестических данных, результа тов проведенного обследования и опера тивного лечения установлен диагноз: синдром МЭН1 (синдром Вермера). Об разования в надпочечнике, в ПЖ и ЩЖ не имели специфических клинических проявлений и характерных изменений гормонального профиля, что дает осно вание считать их нефункционирующи ми. Гиперфункциональный синдром в нашем наблюдении обусловлен первич ным гиперпаратиреозом вследствие по вышенной продукции паратгормона ОЩЖ. Истинный диагноз установлен только через 5 лет наблюдения, что объ ясняется ошибочной интерпретацией ха рактера выявленных образований на раз ных этапах обследования и их принад лежностью к МЭНсиндрому. Группу риска по МЭН1 должны со ставлять лица с первичным гиперпара тиреозом, опухолями ПЖ, гипофиза, надпочечников. Наследственный харак тер данного заболевания свидетельству ет о необходимости крайне вниматель ного отношения к изучению семейного анамнеза. З У 59
