На правах рукописи КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И КЛАССИФИКАЦИОННЫХ КРИТЕРИЕВ
реклама
На правах рукописи ЗЛОБИНА АННА НИКОЛАЕВНА КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ И КЛАССИФИКАЦИОННЫХ КРИТЕРИЕВ ЦЕНТРАЛЬНОЙ СЕРОЗНОЙ ХОРИОРЕТИНОПАТИИ 14.01.07 – глазные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2015 Работа выполнена в Иркутском филиале Федерального государственного бюджетного учреждения «Межотраслевой научнотехнический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н. Федорова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный руководитель: Юрьева Татьяна Николаевна – доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России Официальные оппоненты: Курышева Наталия Ивановна – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации федерального медикобиологического агентства» России; Алексеев Игорь Борисович – доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России. Ведущая организация – ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней». Защита состоится «» 2015 года на заседании диссертационного совета Д.208.014.01 при ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России по адресу: 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, д. 59А. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке при ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России по адресу: 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, д. 59А. Автореферат разослан «___» _________2015г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук 2 Мушкова И.А. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВГД ГА ДЗН ЗКЦА КЧСМ ОСТ РПЭ ТТГ Т3 Т4 ФАГ ЦАС ЦВС ЦСХР EDV hsСRP MnV MD PSV RI PU PW внутриглазное давление глазничная артерия диск зрительного нерва задние короткие цилиарные артерии критическая частота слияния мельканий оптическая когерентная томография ретинальный пигментный эпителий тиреотропный гормон трийодтиронин тироксин флуоресцентная ангиография центральная артерия сетчатки центральная вена сетчатки центральная серозная хориоретинопатия диастолическая скорость кровотока высокочувствительный С-реактивный белок средняя скорость кровотока в течение сердечного цикла депрессия световой чувствительности сетчатки систолическая скорость кровотока индекс резистентности непараметрический критерий Манна-Уитни непараметрический критерий Уилкоксона 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХР), несмотря на значительное количество исследований, остается одним из наименее изученных заболеваний органа зрения. Согласно обобщенным данным, представленным в Basic and Clinical Course Retina and Vitreous, 2001, заболевание имеет многофакторную этиологию, сложный патогенез и характеризуется формированием участка локальной или мультифокальной фильтрации жидкости преимущественно в макулярной области сетчатки в результате нарушения барьерной и насосной функции пигментного эпителия. Наличие большого количества разнообразных и в некоторых случаях противоречащих друг другу теорий формирования ЦСХР свидетельствует о том, что этиология заболевания до конца не изучена. Л.И. Балашевич с соавторами (2009), обобщая представления об этиопатогенезе ЦСХР, показал, что до сих пор параллельно существуют следующие гипотезы ее формирования: неврогенная, гормональная, токсическая, сосудистая, аллергическая, инфекционная и наследственная (Yannuzzi L.A.,1979; Marmor M., 1990; Gass J.D., 1991; Guyer D.R., 1994; Moschos M., 2007), большинство из которых не нашли подтверждения в связи с отсутствием достаточного количества доказательного материала. Предложенное в 1968 г. J.D. Gass и общепринятое до сих пор в клинической практике разделение центральной серозной хориоретинопатии на острую и хроническую формы не отражает в полной мере картину заболевания и тяжесть патологического процесса, так как в основе этого деления лежит единственный признак - наличие или отсутствие точки ликеджа на флюоресцентной ангиограмме (Кацнельсон Л.А., 1977; Gass J.M., 1968; Coscas G., 1970; Cohen D., 1983; Marmor M.F., 1988). Возможно, именно отсутствие целостного представления об особенностях этиопатогенетических механизмов формирования центральной серозной хориоретинопатии и определяет недостаточную эффективность лечебных мероприятий (Gass J.D., 1987, 1992; Iide T., 2003; Sekiryu T., 2010). Так, широко распространенные методы лечения ЦСХР- медикаментозная терапия, фокальная лазеркоагуляция точки ликеджа носят временный симптоматический характер, не всегда позволяют добиться желаемого клинического эффекта и избежать рецидивов заболевания в 25-44% случаев (ImamuraY., 2011, 2014). 4 Хронический или рецидивирующий характер течения заболевания, а также значительная распространенность ЦСХР среди лиц молодого трудоспособного возраста еще раз подчеркивает медицинскую и социальную значимость проводимого исследования. В связи с этим представлялось актуальным провести всестороннее изучение офтальмологического статуса пациентов с ЦСХР и, сопоставив полученные результаты с данными исследования эндокринного статуса, показателями эндогенного воспаления, эндотелиальной дисфункции и состоянием регионарной гемодинамики, выявить факторы риска и предикторы данного заболевания, закономерности формирования патологического процесса и классификационные критерии, определяющие эффективность лечебных мероприятий при ЦСХР. Все это позволило сформулировать цель работы: выявить особенности клинического течения различных форм центральной серозной хориоретинопатии и на этой основе разработать алгоритм диагностики, обосновать прогностические и классификационные критерии заболевания. Для реализации цели последовательно решались следующие задачи: 1. Провести сравнительный анализ изменения структуры сетчатки и зрительных функций у пациентов с различными формами ЦСХР. 2. Изучить особенности регионарного кровотока с помощью цветового допплеровского картирования орбитальных сосудов у пациентов с разными формами ЦСХР. 3. Оценить исходную реактивность организма у пациентов с разными формами ЦСХР по результатам исследования эндокринного статуса и показателей, характеризующих эндогенное воспаление и эндотелиальную дисфункцию. 4. На основании сравнительного анализа структурнофункционального состояния сетчатки и результатов лечения пациентов с ЦСХР определить прогностические и классификационные критерии заболевания. 5. С учетом результатов проведенного исследования разработать алгоритм диагностики больных ЦСХР. 5 Научная новизна работы 1. Важными являются данные о том, что в каждом третьем случае ЦСХР наблюдается комбинированное изменение ретинальной архитектоники, характеризующееся сочетанной отслойкой пигментного и нейроэпителия сетчатки, при этом морфологическими особенностями отслойки ретинального пигментного эпителия являются ее изолированное положение и небольшие размеры. 2. Новыми являются данные о том, что нарушение регионарной гемодинамики в виде снижения скорости кровотока и увеличения периферического сопротивления сосудистой стенки в системе задних коротких цилиарных артерий и в центральной вене сетчатки наиболее выражены при хронической форме центральной серозной хориоретинопатии. 3. Доказано, что нарушение нейроэндокринной регуляции, хроническое воспаление сосудистой стенки и эндотелиальная дисфункция, являясь неотъемлемыми компонентами измененной реактивности организма, играют важную роль в формировании ЦСХР и свидетельствуют о системности патологического процесса. 4. Доказано, что основными диагностическими и классификационными критериями ЦСХР является характер и степень изменения ретинального пигментного эпителия. 5. Приоритетное значение имеют данные о том, что комбинированное повреждение ретинальной ткани, в виде сочетанной отслойки пигментного и нейроэпителия сетчатки, определяет повышенную резистентность к лечебным мероприятиям. Практическая значимость работы 1. Выявление на этапе первичной диагностики классификационных критериев ЦСХР, которыми по данным ФАГ и ОСТ являются степень повреждения ретинального пигментного эпителия, позволит оптимизировать алгоритм лечебных мероприятий. 2. Доказано, что отслойка ретинального пигментного эпителия отягощает клиническое течение ЦСХР и обусловливает резистентность к проводимой терапии. 3. Определение концентрации С-реактивного белка высокочувствительным методом, кортизола и тестостерона в сыворотке 6 крови, а так же уровня микроальбумина в моче, являющихся показателями исходной реактивности организма, необходимо для назначения персонифицированной системной терапии и оценки ее эффективности. Основные положения, выносимые на защиту 1. Степень и характер альтеративных изменений ретинального пигментного эпителия, являясь классификационными и прогностическими критериями различных форм ЦСХР, определяют алгоритм диагностики и эффективность лечебных мероприятий, а так же функциональный прогноз заболевания. 2. Измененная реактивность организма, характеризующаяся эндотелиальной дисфункцией, хроническим воспалением сосудистой стенки, гормональным дисбалансом и нарушением регионарной гемодинамики, является важным этиопатогенетическим фактором ЦСХР. Апробация работы Материалы диссертации представлены и обсуждены на расширенном заседании научно-медицинского совета Иркутского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздравсоцразвития России и кафедры глазных болезней ГБОУ «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Иркутск, 2014), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы в офтальмологии» (Москва, 2011), междисциплинарной научно-практической конференции, посвященной 350летию Иркутска, «Молодые ученые – практическому здравоохранению» (Иркутск, 2011), Всероссийской конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2012), конференции «Новые технологии диагностики и лечения заболеваний органа зрения в Дальневосточном регионе» (Хабаровск, 2012), Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2013), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы в офтальмологии» (Москва, 2014), Всероссийской конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Москва, 2015). 7 Внедрение результатов исследования Разработанный алгоритм диагностики и лечения пациентов с различными формами ЦСХР внедрен в клиническую практику Иркутского филиала ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры глазных болезней Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Публикации По теме диссертационного исследования опубликовано деcять работ, в том числе шесть статей в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования и науки России в список изданий, рекомендуемых для публикации основных научных результатов диссертационных работ. Получено положительное решение на изобретение № 2014132438 «Метод лечения центральной серозной хориоретинопатии», приоритет от 6.08.2014г. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 122 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 11 таблицами. Список литературы содержит 224 работы (70 отечественных и 154 иностранных источника). СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика обследуемых пациентов Клинические исследования проведены в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (1964 г. с поправками 2000 г.) и Федеральным законом Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». В рамках представленной работы был обследован 121 мужчина, которые были распределены на 2 основные клинические группы и одну группу контроля (табл.1). Из группы исследования сознательно были 8 исключены лица женского пола, с учетом преимущественного поражения мужчин в соотношении 6:1, и необходимостью изучения эндокринного статуса. Таблица 1 Сравнительная характеристика обследуемых пациентов Признак Количество человек Пол Средний возраст, г Срок заболевания Критерии включения – картина ФАГ 1-ая клиническая группа (острая форма ЦСХР) 22 Мужчины 40,1±6,3 До 3-х месяцев Локальный дефект РПЭ, точка ликеджа флуоресцеина 2-ая клиническая группа (хроническая форма ЦСХР) 79 Мужчины 44,8±11,4 Более 3-х месяцев Распространенная атрофия РПЭ: а) с диффузным ликеджем флуоресцеина n=59, средний возраст 43,4±10,4 года б) с точкой ликеджа флуоресцеина n=20, средний возраст 39,2±9,3 года Группа контроля 20 Мужчины 39,2±5,4 Отсутствие изменений Пациентам с острой формой ЦСХР выполнялась фокальная лазеркоагуляция точки просачивания. 23 пациента с хронической формой ЦСХР получали консервативное лечение, которое включало назначение ингибиторов карбоангидразы местно и системно, антиоксидантов, вазоактивных и седативных препаратов. Длительность курса лечения составила один месяц. После лазерного и консервативного лечения контрольные диагностические обследования проводились через 1, 3 и 6 месяцев. Методы исследования Для достижения поставленной цели всем пациентам и лицам группы контроля проводили комплексное офтальмологическое обследование, включающее: определение остроты зрения вдаль, поля зрения методом кинетической микрокампиметрии, биомикроскопию переднего отрезка глаза, прямую и обратную бинокулярную офтальмоскопию, 9 кераторефрактометрию, ультразвуковое А-сканирование, тонометрию, для оценки электрофизиологических показателей зрительной системы исследовали фосфен, электрическую лабильность, критическую частоту слияния мельканий (КЧСМ). В работе использовались высокоинформативные методы визуализации состояния глазных структур: оптическая когерентная томография (ОСТ-HD Cirrus фирмы «Zeiss Meditec Inc» (США) с определением толщины сетчатки в макулярной зоне, высоты отслойки ретинального пигментного и нейроэпителия сетчатки, флуоресцентная ангиография (фундус-камера «Topcon» TRC-50DX, Япония) с определением степени повреждения пигментного эпителия. Состояние регионарной гемодинамики оценивали с помощью ультразвуковой допплерографии («Voluson» 730 Pro) датчиком электронного конвексного сканирования с частотой 7,5 МГц с определением систолической, диастолической, общей скорости кровотока и индекса резистентности в глазничной артерии, задних коротких цилиарных артериях, центральной артерии и вене сетчатки. Исследование эндокринного статуса включало: определение концентрации кортизола, тестостерона, тиреотропного гормона, тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови. Исследование степени эндогенного воспаления сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункции проводилось на основании: определения концентрации hsCRP (С-реактивного белка высокочувствительным методом) в сыворотке крови и микроальбумина в моче. Статистическая обработка результатов Статистический анализ результатов исследования был проведен с помощью пакета программ «Statistica for Windows 8.0» методами вариационной статистики и включал дескриптивный, многофакторный дискриминантный и регрессионный анализы. Критический уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы принимали равным 0,05. 10 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Структурные и функциональные изменения зрительной системы у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией Всестороннее исследование зрительной системы у пациентов с ЦСХР выявило значительное изменение основных зрительных функций. Так, острота зрения при острой форме заболевания была снижена до 0,66±0,22, при хронической до 0,56±0,3 (p<0,01). ЦСХР сопровождалась выраженной депрессией световой чувствительности сетчатки до 1,6±0,2 дБ в сравнении с нормой - 0,5±0,08дБ (p<0,01). Кроме того, при хронической форме заболевания отмечено увеличение парацентральных скотом до 68±16,4 дБ deg2, площадь которых соответствовала проекции измененного пигментного эпителия (рис.1). Рис. 1. Микрокампиметрия пациента с хронической формой центральной серозной хориоретинопатии В результате проведенных электрофизиологических исследований отмечено повышение показателя фосфен до 84,0±14,29 мкА при острой и до 111,53±33,6 мкА (p<0,01) при хронической форме заболевания, снижение критической частоты слияния мельканий до 35,76±1,96 Гц и до 32,9±3,16 Гц (p<0,01) соответственно, что в целом свидетельствовало о нарушении фотохимических процессов, сопровождающих снижение функциональной активности фоторецепторов, ганглиозных клеток сетчатки, сенсорной чувствительности и нейропроводимости. Опираясь на данные флюоресцентной ангиографии, позволяющей оценить характер и степень повреждения пигментного эпителия сетчатки, все пациенты с ЦСХР были распределены на 3 группы. 11 В первой группе (22 человека, средний возраст 40,1±6,3 лет), которую составили пациенты с локальным повреждением пигментного эпителия (острая форма ЦСХР), в ранней фазе исследования визуализировались один или нескольких фокусов гиперфлуоресценции без признаков поражения окружающей ткани, что свидетельствовало о наличии локальных дефектов пигментного эпителия и о повреждении внешнего гематоретинального барьера. Вторую группу составили пациенты (79 человек, средний возраст 44,8±11,4 года) с распространенным повреждением пигментного эпителия (хроническая форма), у которых в ранней фазе исследования определялись очаги пятнистой гиперфлуоресценции размером от ¼ до 2 ДД, что соответствовало площади атрофии пигментного эпителия и являлось манифестным клиническим признаком хронической формы ЦСХР. Среди пациентов этой группы впервые, по данным ФАГ было выделено две клинические формы заболевания: 1. С диффузным просачиванием флуоресцеина (59 пациентов (63,9 %), когда в поздней венозной фазе исследования определялось диффузное просачивание флуоресцеина в проекции измененного пигментного эпителия, с дальнейшим накоплением красителя под отслоенным нейроэпителием сетчатки; 2. С четко выраженной точкой просачивания на фоне диффузной атрофии пигментного эпителия (20 пациентов (36,1 %), с дальнейшим накоплением красителя под отслоенным нейроэпителием сетчатки. Анализ компьютерных томограмм убедительно показал, что ЦСХР характеризуется не только отслоением ретинальной ткани, но и изменением собственно самой структуры сетчатки. Так, при острой форме заболевания наблюдается тенденция к увеличению толщины сетчатой оболочки в ее центральных отделах. Кроме того, ЦСХР может протекать как с изолированной отслойкой нейроэпителия, так и в сочетании с отслойкой пигментного эпителия сетчатки. Сочетанное изменение ретинальной архитектоники наблюдалось у пациентов с острой формой заболевания в 45% случаев и в 67% у больных с хронической ЦСХР. Далее было установлено, что отслойка пигментного эпителия всегда изолирована от нейроэпителия сетчатки и имеет следующие размеры: протяженность от 10 до 50 мкм и высота, как правило, не более 60 мкм, в среднем 50,6±12,67 12 (р<0,01) при острой форме заболевания и 35,69±23,34 (р<0,01) при хронической ЦСХР. Таким образом, результаты этого этапа исследования, всесторонне и достаточно полно позволили охарактеризовать альтеративные процессы, происходящие в ретинальной ткани, что послужило основанием для выделения новых классификационных критериев различных клинических форм ЦСХР. Для дальнейшего поиска патогенетических механизмов формирования ЦСХР всем пациентам было проведено цветовое допплеровское картирование орбитальных сосудов: центральной артерии и вены сетчатки, глазничной артерии, задних коротких цилиарных артерий. Достоверное изменение гемодинамических показателей наблюдалось в системе задних коротких цилиарных артерий: снижение систолической скорости кровотока при хронической форме ЦСХР на 46,6%, при острой – на 32,7%, диастолической скорости кровотока на 18,6% и 14,1%, средней скорости кровотока в течение сердечного цикла на 33,2% и 20,2% соответственно, а также значительное увеличение индекса резистентности сосудистой стенки. Такие нарушения указывают на затруднение перфузии в сосудах хориоидеи, и, возможно, на развитие хориоидальной ишемии, что, по-видимому, запускает и поддерживает процесс хориоидальной дисфункции, приводя к повышению проницаемости хориокапилляров и образованию отслойки пигментного и нейроэпителия сетчатки в макулярной области. Для выяснения наиболее важных факторов риска и этиологической детерминанты развития ЦСХР было проведено изучение состояния различных звеньев эндокринной регуляции, показателей хронического эндогенного воспаления сосудистой стеки, в целом отображающих степень эндотелиальной дисфункции. Установлено, что ЦСХР сопровождается значительным изменением эндокринного статуса (табл.2). Так, уровень кортизола крови при острой форме заболевания превышал референтные значения на 124,1%, а при хронической - на 85,1%. Кроме того, при острой форме ЦСХР выявлено повышение тестостерона на 40%, а при хроническом течении заболевания его резкое снижение на 48,6% по сравнению с показателями группы контроля. Это свидетельствует об адаптивном участии данных гормонов в поддержании должного взаимодействия симпато-адреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, которые участвуют в процессах 13 метаболизма тканей, а их дисбаланс вызывает ангиоспазм, значительную задержку NaCl в тканях, что может поддерживать их отек. Таблица 2 Изменение уровня гормонов у пациентов с острой и хронической формами ЦСХР (М±s) Показатели Контрольная группа (1) N=20 Острая форма ЦСХР (2) N=22 Хроническая форма ЦСХР (3) N=79 Кортизол, нмоль/л 249,4±81,5 558,96±104,5 461,7±147,05 Тестостерон, нмоль/л 17,2±2,4 24,03±5,08 8,83±3,98 1,89±1,61 67,4±32,1 1,94±0,8 2,59±1,54 65,48±32,2 1,41±0,5 1,75±0,5 71,48±10,22 2,44±1,11 -0,047±0,01 -0,02±0,03 -0,012±0,02 Т3, нмоль/л Т4, нмоль/л ТТГ, мкМЕ/мл нормир. Т3+ Т4/ТТГ PU 1-2<0,01 1-3<0,01 1-2<0,01 1-3<0,01 2-3<0,01 2-3<0,01 1-2<0,01 1-3<0,01 В ходе исследования были выявлены изменения в функционировании и гипофизарно-тиреоидной системы. Установлено, что интегральные индексы, отражающие функцию щитовидной железы, у пациентов с острой и хронической формами ЦСХР были меньше такового показателя контрольной группы в 2 и 4 раза соответственно. Такое состояние можно характеризовать как субклинический гипотиреоз. Известно, что дисбаланс гормонов щитовидной железы может угнетать продукцию эндотелиального оксида азота, снижение концентрации которого лежит в основе развития эндотелиальной дисфункции. Многочисленные современные исследования показали, что в клинической практике в отличие от короткоживущих цитокинов, наиболее информативным и показательным маркером эндогенного воспаления сосудистой стенки является hsСRP – высокочувствительный С-реактивный белок (Paimany B., 2002; Paran Y., 2009; Pääkkönen, M., 2013). Определение концентрации hsСRP методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением в сыворотке крови у пациентов с ЦСХР позволило выявить значительное увеличение его концентрации на 144,6% при хронической форме заболевания и на 33,3 % при острой форме ЦСХР по сравнению с 14 группой контроля, что свидетельствует о наличии воспаления и ишемии в интиме сосуда. С целью выявления системных микрососудистых нарушений у пациентов с ЦСХР было проведено исследование микроальбумина в моче. Установлено, что уровень микроальбумина при хронической форме ЦСХР превышал данный показатель группы контроля в 5 раз, а при острой - в 4 раза. Причем в 95% случаев у пациентов с распространенным поражением пигментного эпителия этот показатель был выше референтного значения (20 мг/л). Такие изменения указывают на начальные стадии поражения клеточных мембран почечного клубочка и могут свидетельствовать о наличии у пациентов с ЦСХР системной эндотелиальной дисфункции. Для определения наиболее информативных и значимых признаков, обусловливающих формирование острой и хронической форм ЦСХР, был проведен многофакторный дискриминантный анализ. Выявлено, что основными критериями дискриминации пациентов с острой формой ЦСХР и лиц группы контроля является изменение эндокринного статуса: уровень кортизола (F-критерий – 50,1, р<0,00001) и гормонов щитовидной железы в крови (Т3 — F-критерий – 16,5, р<0,00001 и ТТГ — F-критерий – 11,9, р<0,004). Высокий уровень значимости имели признаки микроальбумин в моче (F-критерий – 23,9, р<0,00001) и средняя и диастолическая скорость кровотока в ЗКЦА (F-критерий – 23,3, р<0,00001 и F-критерий – 9,9, р<0,001). С практически равной степенью в построении канонической величины участвовали такие признаки, как острота зрения (F-критерий – 7,0, р<0,03) и высота отслойки нейроэпителия сетчатки (F-критерий – 9,9, р<0,01). В отличие от острой формы ЦСХР, наибольший информационный вклад в разделение пациентов с хронической формой ЦСХР и лицами группы контроля вносят критерии, характеризующие состояние регионарного кровотока: скоростные показатели кровотока в системе ЗКЦА – систолическая (F-критерий – 9,9, р<0,01), общая (F-критерий – 9,9, р<0,01) и диастолическая скорость кровотока (F-критерий – 9,9, р<0,01); и диастолической скорости кровотока в системе ЦВС (F-критерий – 9,9, р<0,01), что свидетельствует о глубоких гемодинамических нарушениях не только хориоидального, но и ретинального кровотока у пациентов с ЦСХР при распространенном поражении пигментного эпителия. 15 Таким образом, комплексная оценка офтальмологического статуса, показателей регионарной гемодинамики и некоторых характеристик реактивности организма свидетельствует о том, что острая и хроническая формы ЦСХР имеют как общие механизмы формирования, так и значительные различия. На основании всей совокупности результатов проведенных исследований была разработана концептуальная схема формирования центральной серозной хориоретинопатии (рис.2). Этиологический фактор Нарушение эндокринной регуляции Эндогенное воспаление и эндотелиальная дисфункция Хориоидальная ишемия Нарушение гематоофтальмического барьера Ретинальный пигментный эпителий Эндотелий хориокапилляров Отслойка ретинального пигментного эпителия Отслойка нейроэпителия сетчатки ЦСХР Снижение зрительных функций Рис 2. Концептуальная схема формирования центральной серозной хориоретинопатии. Из схемы видно, что ЦСХР является системным патологическим процессом, важную роль в патогенезе которого, независимо от этиологического фактора, играют нарушения эндокринной регуляции, наличие хронического воспаления в сосудистой стенке, которые поддерживают, а возможно и запускают эндотелиальную дисфункцию, а эндотелий хориокапилляров и пигментный эпителий выступают своеобразной мишенью в реализации патологического процесса. Хориоидальная ишемия и эндотелиальная дисфункция приводят к повышению проницаемости хориокапилляров и вызывают формирование 16 отслойки пигментного эпителия, а в случаях сквозных дефектов напрямую приводят к отслойке нейросенсорной сетчатки. Длительные гипоксия и ишемия тканей сопровождаются формированием дегенеративных изменений пигментного эпителия, а также нарастающей функциональной депрессией колбочек и ганглиозных клеток сетчатки и, в конечном счете, снижением остроты зрения. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что, вектор лечебных мероприятий, особенно при хронической форме ЦСХР, должен быть направлен не только на симптоматическое закрытие точки ликеджа при её наличии, но и на улучшение регионарной гемодинамики и стабилизацию выявленных соматических нарушений, что, возможно, позволит разорвать «порочный круг» данного заболевания и запустить процессы резорбции субретинальной жидкости. Обоснование диагностических и классификационных критериев центральной серозной хориоретинопатии Результаты проведенного исследования убедительно показали, что наличие или отсутствие точки ликеджа на флуоресцентной ангиограмме и срок возникновения заболевания не могут в полной мере определять характер и степень тяжести патологического процесса при ЦСХР. Так, точка ликеджа может наблюдаться как при изолированном дефекте пигментного эпителия без повреждения окружающей ткани, так и на фоне распространенной атрофии пигментного эпителия при рецидивах просачивания. Кроме того, в ходе проведенных исследований было выявлено, что изменение офтальмологического статуса, а так же эндокринные, гемодинамические нарушения, показатели, характеризующие эндогенное воспаление и эндотелиальную дисфункцию значительно отличаются у пациентов с локальным и распространенным изменением пигментного эпителия. Все это на данном этапе исследования обосновало возможность и необходимость выделения следующих клинических форм ЦСХР: 1. ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия с точкой просачивания (классическая форма острой ЦСХР); и ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия (хроническая форма). Кроме того, комплексная оценка ретинальных изменений позволила разделить хроническую форму ЦСХР на две подгруппы: 2. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного 17 эпителия и диффузным просачиванием; 3. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия в сочетании с точкой просачивания. Адекватность предложенных классификационных критериев была подтверждена результатами дискриминантного анализа. Показатели пациентов с ЦСХР трех указанных групп были объединены переменными первой канонической величины на 70%, а вместе со второй переменной еще на 28% с высоким уровнем значимости D²-критерия, что указывает на существенное различие всей совокупности изучаемых признаков, характеризующих изменение не только офтальмологического, но соматического статусов в исследуемых группах. Следующий этап работы был посвящен изучению влияния сочетанного изменения ретинальной ткани у больных с ЦСХР (отслойка пигментного и нейроэпителия сетчатки) на резистентность к проводимому лечению. Для решения данной задачи был проведен сравнительный анализ результатов лечения больных с изолированной отслойкой нейроэпителия сетчатки и в случаях сочетанного изменения ретинального интерфейса (с отслойкой пигментного эпителия). Были обследованы пациенты с острой формой ЦСХР до и после фокальной лазеркоагуляции точки просачивания флуоресцеина и пациенты с хронической формой ЦСХР с диффузным просачиванием флуоресцеина до и после курсовой медикаментозной терапии. Выявлено, что у больных с острой формой ЦСХР при сочетанной отслойке пигментного и нейроэпителия лазерное лечение вызвало уменьшение толщины сетчатки в макулярной зоне (р<0,0001) и высоты отслойки нейроэпителия (р<0,01), но высота отслойки ретинального пигментного эпителия (p=0,12) у пациентов данной группы практически не изменилась (рис.3), что обусловливало у них недостаточное восстановление остроты зрения в сравнении с больными с изолированной отслойкой нейроэпителия - 0,65±0,21ед. против 0,85±0,19 ед (р<0,05) . Такие же результаты были получены при анализе эффективности консервативной терапии у 23 пациентов с хронической формой ЦСХР и диффузным просачиванием флуоресцеина при сочетанном изменении ретинальной ткани. Таким образом, в 85 % случаев при сочетании отслойки нейроэпителия с отслойкой ретинального пигментного эпителия не был достигнут полный анатомо-реконструктивный и функциональный результат. 18 Кроме того, частота рецидивов в течение 6 месяцев наблюдения за пациентами этой группы более чем в 3 раза превышала количество рецидивов у лиц с изолированной отслойкой нейроэпителия. Рис. 3. OСT-изображение сетчатки макулярной зоны пациента с острой формой центральной серозной хориоретинопатии: а – до лечения толщина сетчатки 201 мкм, высота отслойки нейроэпителия 198 мкм, высота отслойки пигментного эпителия 87 мкм; б – через месяц после фокальной лазеркоагуляции толщина сетчатки 197 мкм, высота отслойки нейроэпителия 60 мкм, высота отслойки пигментного эпителия 87 мкм В целом это свидетельствует о том, что отслойка ретинального пигментного эпителия является прогностически неблагоприятным признаком течения всех форм ЦСХР и обусловливает резистентность к проводимому лечению. Следовательно, данные результаты еще раз подтверждают правомочность разделения ЦСХР на две формы: 1. с изолированной отслойкой нейроэпителия; 2. с сочетанной отслойкой пигментного и нейроэпителия сетчатки. Исследование исходного состояния пациентов с различными формами ЦСХР, включая как офтальмологический, так и соматический статусы, оценка результатов их лечения легли в основу предлагаемого алгоритма диагностики (рис. 4), который должен включать в себя следующие этапы: 1. Тщательный сбор анамнеза с целью выявления предикторов и этиологических факторов развития заболевания. 2. Всестороннее изучение офтальмологического статуса с определением формы ЦСХР по данным флуоресцентной ангиографии и компьютерной томографии, а также степени хориоидальной недостаточности. 3. Оценка соматического статуса с определением исходной концентрации микроальбумина в моче и С-реактивного белка в сыворотке крови высокочувствительным методом как факторов, характеризующих 19 эндотелиальную дисфункцию; кортизола и тестостерона, как показателей нейроэндокринной регуляции. Рис 13. Схема алгоритма диагностики пациентов с центральной серозной хориоретинопатией: PSV- систолическая скорость кровотока; EDV- диастолическая скорость кровотока; MnV- средняя скорость кровотока в течение сердечного цикла; RIиндекс резистентности; Т3- трийодтиронин; Т4- тироксин; ТТГ- тиреотропный гормон Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что формирование ЦСХР и особенности ее клинического течения обусловлены не только целым комплексом структурных и функциональных изменений зрительной системы, но и выраженными нарушениями реактивности организма. ВЫВОДЫ 1. Хроническая форма центральной серозной хориоретинопатии в отличие от острой формы заболевания характеризуется значительным снижением электрической чувствительности сетчатки, офтальмотонуса и в целом значительным нарушением разрешающей способности глаза, о чем свидетельствует снижение остроты зрения до 0,56±0,3, депрессия световой 20 чувствительности сетчатки до 1,6±0,2 дБ и увеличение объема парацентральных скотом до 68±16,4 дБ deg2. 2. Снижение показателей кровотока в системе задних коротких цилиарных артерий на 20,2 и 33,3%, а также повышение индекса резистентности сосудистой стенки на 50,8 и 66,6% при острой и хронической формах заболевания соответственно, свидетельствуют о хориоидальной дисфункции, более выраженной у пациентов с хронической формой ЦСХР. 3. У пациентов с центральной серозной хориоретинопатией выявлено повышение тестостерона в сыворотке крови на 40% при острой форме заболевания и снижение его концентрации на 48,6% при хронической форме, повышение уровня кортизола в сыворотке крови на124,1 и 85,1%, повышение концентрации hs – С-реактивного протеина в сыворотке крови на 33,3 и 144,6%, увеличение уровня микроальбумина в моче в четыре и в пять раз соответственно, что свидетельствует о системном характере заболевания. 4. Проведенные исследования позволили выделить следующие клинические формы заболевания: 1. ЦСХР с локальным дефектом пигментного эпителия (с точкой просачивания); 2. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия с диффузным просачиванием; 3. ЦСХР с распространенной атрофией пигментного эпителия в сочетании с точкой просачивания флуоресцеина. Каждая клиническая форма ЦСХР может протекать с изолированной отслойкой нейроэпителия или с сочетанной отслойкой пигментного и нейроэпителия сетчатки. 5. Отслойка ретинального пигментного эпителия препятствует полному восстановлению макулярного интерфейса и является прогностически неблагоприятным признаком течения всех форм ЦСХР. 6. Системный характер ЦСХР диктует необходимость внесения в алгоритм диагностики не только методов, характеризующих офтальмологический статус, но и исследований реактивности организма. Практические рекомендации 1. Применение новых классификационных критериев различных клинических форм ЦСХР с учетом степени повреждения пигментного эпителия, а так же наличия его отслойки, позволит на раннем этапе диагностики определить тактику ведения пациентов и прогнозировать эффективность различных методов лечения заболевания. 21 2. C целью подбора персонифицированной терапии и повышения эффективности лечения, пациентам с ЦСХР рекомендовано исследование соматического статуса с определением исходной концентрации микроальбумина в моче и С-реактивного белка в сыворотке крови высокочувствительным методом, эндокринного статуса с исследованием уровня кортизола и тестостерона в сыворотке крови. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в ведущих рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации 1. Антонова, А.Н. Лечение хронической центральной серозной хориоретинопатии методом транспупиллярной термотерапии / А.Н. Антонова, А.А. Пашковский // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2011. – №3, ч.1. – С. 11-12. 2. Злобина, А.Н. Лазерное лечение хронической формы центральной серозной хориоретинопатии / А.Н. Злобина, А.А. Пашковский, В.В. Букина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2011. – №6. – С. 39-41. 3. Злобина, А.Н. Показания и эффективность различных методов лечения хронической центральной серозной хориоретинопатии / А.Н. Злобина, В.В. Малышев, Т.Н. Юрьева, А.Г. Щуко // Практическая медицина. – 2012. – № 4 (59). – С. 105-107. 4. Злобина, А.Н. Роль гемодинамических факторов в формировании хронической центральной серозной хориоретинопатии / А.Н. Злобина, Т.Н. Юрьева, В.В. Малышев, А.Г. Щуко // Вестник Оренбургского гос. ун-та. – 2012. – №12 – С. 61-64. 5. Щуко, А.Г. Этиопатогенетические подходы к диагностике и лечению острой и хронической центральной серозной хориоретинопатии. / А.Г. Щуко, А.Н. Злобина, Т.Н. Юрьева // Офтальмология. – 2013. – №2. – С. 14-19. 6. Щуко, А.Г. Роль изменений гомеостаза в формировании острой и хронической форм центральной серозной хориоретинопатии / А.Г. Щуко, А.Н. Злобина, Т.Н. Юрьева, Ю.В. Курсакова // Вестник Волгоградского ГМУ. – 2013. – (приложение) №4 – С. 221-224. 22 Публикации в иных изданиях 1. Антонова, А.Н. Лазерная транспуппилярная термотерапия в лечении хронической центральной серозной хориоретинопатии / А.Н. Антонова, А.А. Пашковский // Актуальные проблемы офтальмологии: Мат. 6-й Всерос. науч. конф. молодых ученых.– М.: Офтальмология, 2011. – С. 3536. 2. Злобина, А.Н. Применение диодного лазера в лечении хронической центральной серозной хориоретинопатии / А.Н. Злобина, А.А. Пашковский, А.Г. Щуко, В.В. Малышев // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2012: сб. тезисов. – М.: Дом печати «Столичный бизнес». – 2012. – С. 87-89. 3. Злобина, А.Н. Центральная серозная хориоретинопатия / А.Н. Злобина, Т.Н. Юрьева // Лазерная хирургия сосудистой патологии глазного дна / Под ред. проф. А.Г. Щуко. – М.: Офтальмология, 2014. – С. 158-192. 4. Щуко, А.Г. Оптимизация критериев диагностики центральной серозной хориоретинопатии / А.Г. Щуко, А.Н. Злобина, Т.Н. Юрьева // Клиническая офтальмология. – 2015. – №1 – С. 24-28. 23
