ХАРАКТЕР ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ МЕЛАТОНИНА И ПРОЛАКТИНА У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Архипкина Т. Л., Горбач Т. В.1 , Любимова Л. П. ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского АМН Украины», г. Харьков; 1 Харьковский национальный медицинский университет Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — многофакторное заболевание, в формировании которого принимают участие в различной степени практически все гормонопродуцирующие органы. В последние годы появились работы, в которых допускается функциональная взаимосвязь эпифиза мозга с лактотропными клетками гипофиза в патогенезе СПКЯ [1]. Основной гормон эпифиза мелатонин обладает широким спектром физиологических функций. Доказано участие мелатонина в формировании антиоксидантной и противоопухолевой защиты организма, он оказывает иммуномодулирующие действие, влияет на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. Однако основную роль отводят мелатонину в формировании биологических, суточных и сезонных ритмов организма [2]. Роль мелатонина в регуляции репродуктивной системы всё ещё остается загадочной до настоящего времени [3]. Несмотря на то, что большинство исследований свидетельствует о существовании функциональной взаимосвязи мелатонина с половыми железами [4], спорными остаются вопросы об уровне и характере продукции гормона и его патогенетическом значении в нарушении функции яичников [5]. Высказывается 26 мнение, что роль мелатонина в регуляции менструального цикла может быть косвенной, поскольку в регуляции этого процесса мелатонин связан с секрецией пролактина (ПРЛ) [6, 7]. На основе экспериментальных и клинических исследований многими авторами доказана связь мелатонина и ПРЛ как в норме, так и при различных патологических состояниях, изучен циркадный ритм этих гормонов [8]. В то же время результаты, полученные в некоторых работах, посвященных изучению влияния этих гормонов на менструальный цикл, характеру их секреции и циркадного ритма, очень неоднозначны [9]. В 1992 г Y. Okatani и соавт., а в 1999 г. W. Blaicher выявили достоверное повышение уровня мелатонина у пациенток с гиперпролактинемией как в дневное, так и в ночное время суток [10, 11]. В то же время другие исследователи не обнаружили различий в уровне мелатонина у женщин с гиперпролактинемией и у здоровых [12]. В настоящее время доказано существование циркадных ритмов продукции мелатонина эпифизом. Изменение уровня этого гормона в крови в течение суток (мелатониновая кривая) имеет сходные черты у всех людей. Его концентрация в крови минимальная днём, начинает повышаться в вечернее время, ночная концентрация в 5–10 Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009 Клiнiчна ендокринологiя раз превышает дневной уровень, достигая максимума в 2–4 ч ночи, затем постепенно снижается и с 7–8 ч утра до 8 ч вечера остается очень низкой. У человека на ночные часы приходится 70 % суточной продукции мелатонина. Для каждого человека мелатониновая кривая стабильна, но имеет отличие у разных людей [9]. Нарушение количества и ритма секреции мелатонина, может явиться пусковым моментом к десинхронозу, за которым следует возникновение органической патологии [13]. Известно, что секреция ПРЛ также имеет выраженный циркадный ритм. Доказано, что нормальные колебания гормона обеспечивают физиологическую адаптацию организма к внешним условиям [14]. Циркадный характер секреции ПРЛ проявляется уже в пубертатный период. Во время сна (ночью или днём), через 60–90 мин. после засыпания, отмечается пик секреции ПРЛ сохраняющийся в фазе быстрого сна. Концентрация гормона при ночном пике выше дневной на 50 %. После пробуждения концентрация ПРЛ в плазме уменьшается до базального уровня, сохраняющегося в течение дня [1, 14]. Ни возрастных, ни половых различий в циркадном ритме ПРЛ не выявлено [15]. В других исследованиях было установлено, что при некоторых нарушениях в эндокринной системе происходит или запоздалое наступление пика ПРЛ, или исчезает ночной пик [16, 17]. В литературе имеются только единичные сообщения о секреции мелатонина и его взаимосвязи с ПРЛ у женщин с гиперандрогенией [18]. Гилязутдинова И. А. и соавт. (1990 г.) в своих исследованиях установили у больных СПКЯ повышенную экскрецию мелатонина и повышенное содержание в крови ПРЛ по сравнению со здоровыми женщинами [19]. Следовательно, данные литературы неоднозначны, а в некоторых случаях противоречивы и не дают чёткой картины состояния суточных ритмов мелатонина и ПРЛ у больных СПКЯ. Суточные нарушения количества и ритма секреции этих гормонов могут иметь существенное значение в формировании такой патологии репродуктивной системы как СПКЯ, который на сегодня остаётся одним из самых непознанных гинекологических заболеваний. Кроме того, частота заболевания СПКЯ имеет тенденцию к увеличению, многофакторность этого заболевания не позволяет разработать единую терапевтическую тактику, а существующие схемы лечения требуют дальнейшего усовершенствования. Изучение взаимообусловленности между показателями мелатонина и ПРЛ у данной группы больных позволит установить патогенетическое значение этих гормонов в формировании СПКЯ, что даст возможность разработать новые схемы коррекции этого заболевания. Целью нашего исследования было изучение цикрадных ритмов мелатонина и пролактина у женщин с синдромом поликистозных яичников при нормо- и гиперпролактинемии. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В исследование были включены 36 женщин в возрасте от 18 до 29 лет (средний возраст 22,1 ± 0,3 лет). Двадцати шести обследованным поставлен диагноз СПКЯ на основании следующих критериев: нарушение овуляции, клинические и гормональные проявления гиперандрогении, ультразвуковые признаки кистозной дегенерации яичников. В зависимости от содержания в крови ПРЛ в утренние часы больные СПКЯ были разделены на две группы: Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009 1 группа — 14 больных СПКЯ, у которых уровень ПРЛ в утренние часы находился в пределах нормы; 2 группа — 12 больных СПКЯ, у которых ПРЛ в утренние часы был выше показателей контрольной группы и верхних значений нормальных величин. С целью исключения структурных изменений в гипофизе всем больным этой группы проводилась магнитнорезонансная томография, изучалось состояние глазного дна. Третью (контрольную) группу составили 10 27 Клiнiчна ендокринологiя здоровых женщин с сохранённым менструальным циклом и нормальным содержанием ПРЛ в крови. Взятие крови для определения ПРЛ и мелатонина проводили на 5-8 день после начала самопроизвольной или менструальноподобной реакции в 8 часов утра и 2 часа ночи (при красном свете), в летний период. Концентрацию ПРЛ в сыворотке крови определяли с использованием наборов для иммуноферментного анализа, уровень мелатонина в крови — с использованием набора Mеlatonin ELISA (Германия) на иммуноферментном анализаторе STAT-FAX (США). Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета «STATISTICA». Анализ предусматривал оценку нормальности распределения изучаемых переменных с помощью теста Колмогорова-Смирнова, рассчитывались основные статистические параметры ряда: X ± SX , Ме, Q25 , Q75 . Значимость отличий определяли с использованием t-критерия Стьюдента, U -критерия ВилкинсонаМанна-Уитни. Для выявления связи между показателями использовали ранговую корреляцию Спирмана. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Несмотря на имеющиеся сведения о наличии циркадного ритма мелатонина и ПРЛ у здоровых женщин репродуктивного возраста, в доступной нам литературе чёткие данные о содержании этих гормонов в крови в разное время суток ограничены, в связи с чем в начале своей работы мы изучили характер секреции этих гормонов у женщин контрольной группы. Полученные данные, представленные в таблице, подтвердили наличие выраженной амплитуды суточных колебаний секреции мелатонина и ПРЛ в крови с минимальной концентрацией утром и максимальной ночью. Результаты гормонального обследования пациенток с СПКЯ и нормопролактинемией (см. табл.) показали достоверное (р < 0,05) повышение содержания в крови мелатонина в утренние часы и снижение (р < 0,01) ночного пика относительно показателей здоровых женщин. Кроме этого у пациенток с СПКЯ выявлена инверсия ритма мелатонина, что проявлялось уменьшением (р < 0,05) секреции мелатонина в ночное время суток относительно утренних показателей. Накоплено достаточно данных, указывающих на то, что для нормального гомеостаза и функции ряда эндокринных желез имеют значение не только абсолютные показатели мелатонина, но в большей степени играет роль амплитуда суточного колебания гормона [20]. Учитывая снижение ночного уровня ме- 28 латонина, нами был проведен индивидуальный анализ его изменения в ночное время, который позволил больных СПКЯ с нормопролактинемией разделить на две подгруппы: — первую составили шесть (42,9 %) пациенток, у которых циркадный ритм мелатонина не был нарушен, то есть имело место достоверное (р < 0,001) повышение секреции гормона в ночное время, при этом абсолютные показатели его содержания в крови в утреннее и ночное время полностью совпадали с показателями здоровых женщин; — во вторую подгруппу вошли восемь (57,1 %) женщин, у которых выявлена инверсия циркадного ритма секреции мелатонина, проявляющаяся достоверным (р < 0,01) снижением его содержания в ночное время. При этом у них мелатонин в утренние часы был достоверно (р < 0,05) выше, а в ночное время суток — достоверно (р < 0,001) ниже, чем в контроле (см. табл.). Следовательно, у 57,1 % больных СПКЯ с нормопролактинемией имеются нарушения циркадного ритма мелатонина. В обеих подгруппах больных СПКЯ с нормопролактинемией, как с нормальным, так и нарушенным суточным ритмом мелатонина, был сохранён циркадный ритм ПРЛ с высокой суточной амплитудой, то есть в ночное время происходило значительное Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009 Клiнiчна ендокринологiя Т а б л и ц а Показатели секреции мелатонина и пролактина у обследованных женщин Мелатонин, пмоль/л Группа Стат. показатель утро Пролактин, мМЕ/л ночь утро ночь 1 группа: СПКЯ с нормопролактинемией (n = 14) X ± SX Me Q25 Q75 pu 75,9 ± 10,4 44,0 38,4 122,3 < 0,05 52,0 ± 6,3 56,1 28,9 76,8 < 0,01 335,1 ± 39,5 329,0 198,0 424,0 < 0,01 763,3 ± 66,5 764,0 566,0 946,0 > 0,05 1 подгруппа: повышение мелатонина ночью (n = 6) X ± SX Me Q25 Q75 pu 40,0 ± 1,0 38,4 38,4 43,3 > 0,05 76,6 ± 1,4 76,8 76,8 79,7 > 0,05 305,0 ± 48,4 329,0 162,0 424,0 < 0,01 586,6 ± 61,4 566,0 429,8 764,0 < 0,05 2 подгруппа: снижение мелатонина ночью (n = 8) X ± SX Me Q25 Q75 pu 101,3 ± 19,0 94,1 54,9 147,7 < 0,05 34,4 ± 4,9 29,9 25,3 43,5 < 0,001 357,8 ± 60,4 307,0 232,5 483,0 < 0,05 895,8 ± 80,8 903,5 725,0 1066,5 > 0,05 2 группа: СПКЯ с гиперпролактинемией (n = 12) X ± SX Me Q25 Q75 pu 53,8 ± 11,5 46,4 30,6 53,2 > 0,05 57,9 ± 10,6 46,2 34,5 77,9 < 0,05 1020,8 ± 111,8 894,7 725,0 1307,0 < 0,001 1262,7 ± 208,6 993,7 756,2 1788,0 > 0,05 1 подгруппа: повышение мелатонина ночью (n = 6) X ± SX Me Q25 Q75 pu 32,8 ± 3,9 32,8 26,2 34,3 > 0,05 73,5 ± 17,7 48,5 46,2 90,3 > 0,05 996,3 ± 86,0 894,70 864,50 1048,0 < 0,01 1412,8±438,2 979,1 588,5 2203,0 > 0,05 2 подгруппа: снижнение мелатонина ночью (n = 6) X ± SX Me Q25 Q75 pu 71,4 ± 18,4 51,3 47,3 95,9 > 0,05 44,9 ± 10,2 38,6 32,6 70,1 < 0,01 1041,2 ± 201,8 813,0 702,0 1307,0 < 0,001 1137,7 ± 157,1 1048,3 822,0 1363,0 > 0,05 контроль (n = 10) X ± SX Me Q25 Q75 49,9 ± 7,6 45,0 33,6 63,4 78,8 ± 8,3 83,4 58,7 90,3 439,6 ± 11,7 454,0 423,0 461,0 925,6 ± 94,6 1088,0 643,0 1112,0 П р и м е ч а н и е. pu —достоверность изменений относительно группы контроля. (соответственно в 1,9 и 2,2 раза) повышение секреции ПРЛ. В группе больных СПКЯ с гиперпролактинемией происходит нивелирование циркадного ритма секреции мелатонина и ПРЛ (см. табл.) Однако, индивидуальный анализ мелатонинпродуцирующей функции эпифиза позволил выделить две подгруппы обследованных с разной концентрацией мелатонина в утренние и ночные часы. Выявлено, что у шести (50 %) обследованных происходила инверсия ритма этого гормона. КонПроблеми ендокринної патологiї № 4, 2009 центрация мелатонина в ночное время снижалась относительно дневной и была достоверно ниже (р < 0,01) показателей здоровых женщин. У шести (50 %) женщин сохранялся циркадный ритм мелатонина, а его содержание в крови утром и ночью не отличалось от показателей контрольной группы. У всех больных СПКЯ с гиперпролактинемией как с нарушенным, так и сохраненным суточным ритмом мелатонина, отсутствует циркадный ритм ПРЛ. Сопоставляя полученные нами резуль29 Клiнiчна ендокринологiя таты с данными литературы, удалось получить достаточно обоснованное подтверждение участия мелатонина в патогенезе СПКЯ. В пользу этого, в первую очередь, свидетельствует имеющаяся инверсия ритма мелатонина у 57,1 % больных СПКЯ с нормопролактинемией и нивелирование ритма у 50 % с гиперпролактинемией. Примечательно, что у больных СПКЯ нарушение суточной амплитуды колебаний мелатонина происходило как при сохранении циркадного ритма ПРЛ в случае с нормопролактинемией, так и при нарушенном циркадном ритме ПРЛ в случае с избыточной секрецией ПРЛ. Несмотря на отсутствие чёткой корреляции между этими гормона- ми в разные периоды суток, нарушение секреции и ритма мелатонина и ПРЛ у больных СПКЯ указывает на центральный генез заболевания. В тоже время можно согласиться и с мнением некоторых авторов, указывающих на то, что у больных СПКЯ нарушенная секреция мелатонина и ПРЛ может оказывать патологическое влияние не только на центральном, но и на периферическом уровне, где они имеют свой рецепторный аппарат и могут приводить к нарушению яичникового стероидогенеза [1, 4, 8]. Таким образом, взаимоотношения гипофиз-эпифиз-яичники у больных СПКЯ довольно сложные и требуют дальнейшего изучения. ВЫВОДЫ 1. Эпифизарный гормон мелатонин имеет патогенетическое значение в развитии СПКЯ. Нарушения циркадного ритма мелатонина выявлено у 57,1 % больных СПКЯ с нормопролактинемией и у 50 % больных СПКЯ с гиперпролактинемией. 2. У больных СПКЯ с нормопролактинемией циркадный ритм пролактина сохраняется, а при наличии гиперпролактинемии суточное колебание этого гипофизарного гормона отсутствует. ЛИТЕРАТУРА 1. Гилязутдинов И. А. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве [Текст] / И. А. Гилязутдинов, З. Ш. Гилязутдинова. — М.: МЕДпресс-инфом, 2006. — 416 с. 2. Мелатонин в норме и патологии [Текст] / Под ред. Ф. И. Комарова, С. И. Раппопорта, Н. К. Малиновской, В. Н. Анисимова. — М.: Медпрактика, 2004. — 308 с. 3. Wojtowicz M. Melatonin and its role in human reproduction [Text] / M. Wojtowicz, G. Jakel // Ginecol. Pol. — 2002. — Vol. 73, № 12. — Р. 1231–1237. 4. Human serum melatonin changes during the menstrual cycle [Text] / L. Wettererg, J. Arendt, L. Paunier [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 1976. — Vol. 42, № 1. — Р. 185–188. 5. Law S. P. The regulation of menstrual cycle and its relationship to the moon [Text] / S. P. Law // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1986. — Vol. 65, № 1. — Р. 45–48. 6. Johnston J. D. Photoperiodic regulation of prolactin secretion: changes in intra-pituitary signaling and lactotroph heterogeneity [Text] / J. D. Johnston // J. Endocrinol. — 2004. — Vol. 180, № 3. — Р. 351–356. 7. Falkon J. Melatonin modulates secretion of growth hormone and prolactin by trout pituitary glands and cells in culture [Text] / J. Falkon // Endocrinology. — 2003. — Vol. 144, № 10. — Р. 4648 — 4658. 8. Melatonin circadian rhythm in women with idiopathic hyperprolactinemia [Text] / M. Karaser, R. Stawerska, M. Hilczer [et al.] // Neuro Enlocrinol. Lett. — 2004. — Vol. 25, № 6. — Р. 411. 9. Коркушко О. В. Пинеальная железа: пути коррек- 30 ции при старении [Текст] / О. В. Коркушко, В. Х. Хавинсон, В. Б. Шатило. — СПб.: Наука. — 2006. — 204 с. 10. Okatani Y. Amplification of nocturnal melatonin secretion in women with nocturnal hyperprolactinemia [Text] / Y. Okatani, M. Okada, Y. Sagara // Asia Oceania J. Obstet. Gynaecol. — 1992. — Vol. 18, № 3. — Р. 289–297. 11. Endocrinological disorders. Focusing on melatonin’s interactions [Text] / W. Blaicher, M. H. Imhof, D. M. Gruber [et al.] // Gyneco. Obstet. Invest. — 1999. — Vol. 48, № 3. — Р. 179–182. 12. Nocturnal melitoninand luteinizing hormone in women rhythms with hyperprolactinemie amenorrhea [Text] / R. Loboshitzky, S. Lavi, I. Thuma [et al.] // J. Pineal Res. — 1996. — Vol. 20, № 3. — Р. 72–78. 13. Чернилевский В. Е. Участие биоритмов организма в процессах развития и старении. Гипотеза резонанса [Текст] / В. Е. Чернилевский // Сборник МОИП № 41. Секция геронтологии. — М.: [б. и.], 2008. — С. 123–139. 14. Lincoln D. W. Hypothalamic pulse generator / D. W. Lincoln, H. M. Fraser // Recent progress in hormone research. — 1985. — Vol. 41. — P. 365–419. 15. Сметник В. П. Неоперативная гинекология [Текст]: Руководство для врачей / В. П. Сметник, Л. Г. Тумилович — М.: Медицинское информационное агенство, 1997. — 592 с. 16. Овсянникова Т. В. Клинико-диагностические показатели и отдаленные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии [Текст] / Т. В. Овсянникова, Т. Я. Пшеничникова, Л. М. Бурдина, И. Е. Корнеева // Акушер. и гинекол. — 1989. — № 10. — С. 46–49. Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009 Клiнiчна ендокринологiя 17. Auer L. M. Prolactinomas: An interdisciplinary approach [Text] / L. M. Auer, G. Leb, G. Tscherne // Berlin — New York: Walter de Gruyter, 1985. — 439 p. 18. Luboshitzky R. Melatonin production in hyperandrogenic women [Text] / R. Luboshitzky, P. Herer, Z. Shen-Orr // Neuro Endocrinol. Lett. — 2002. — Vol. 23, № 4. — P. 315–320 19. Гилязутдинова З. В. Бесплодие при нейроэндокринных синдромах [Текст] / З. В. Гилязутдинова, И. А. Гилязутдинов // Ташкент: Ибнсины, 1993. — 255 с. 20. Scheer F. A. Melatonin, sleep and circadian rhythms [Text] / F. A. Scheer, B. A. Czeisler // Sleep. Med. Rev. — 2005. — Vol. 9, № 1. — P. 5–9. ХАРАКТЕР ЦИРКАДНИХ РИТМIВ МЕЛАТОНIНУ ТА ПРОЛАКТИНУ У ХВОРИХ НА СИНДРОМОМ ПОЛIКIСТОЗНИХ ЯЄЧНИКIВ Архипкiна Т. Л., Горбач Т. В.1 , Любимова Л. П. ДУ «Iнститут проблем ендокринної патологiї iм. В. Я. Данилевського АМН України», м. Харкiв; 1 Харкiвський нацiональний медичний унiверситет У роботi вивчалися циркаднi ритми мелатонiну та пролактину у хворих на СПКЯ. Встановлено порушення циркадного ритму мелатонiну у 57,1 % хворих на СПКЯ з нормопролактинемiєю та у 50 % хворих зi СПКЯ та гiперпролактинемiєю. Коливання пролактину протягом доби зберiгались у хворих з нормопролактиемiєю та були вiдсутнiми при наявностi гiперпролактинемiї. Порушення ритму та секрецiї мелатонiну та пролактину у хворих зi СПКЯ вказують на центральний ґенез захворювання. К л ю ч о в i с л о в а: синдром полiкiстозних яєчникiв, мелатонiн, пролактин. ХАРАКТЕР ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ МЕЛАТОНИНА И ПРОЛАКТИНА У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Архипкина Т. Л., Горбач Т. В.1 , Любимова Л. П. ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского АМН Украины», г. Харьков; 1 Харьковский национальный медицинский университет В работе изучались циркадные ритмы мелатонина и пролактина у больных СПКЯ. Установлено нарушение циркадного ритма мелатонина у 57,1 % больных СПКЯ с нормопролактинемией и у 50 % больных СПКЯ с гиперпролактинемией. Суточные колебания пролактина сохранялись у больных с нормопролактинемией и отсутствовали при наличии гипепролактинемии. Нарушение ритма и секреции мелатонина и пролактина у больных СПКЯ указывает на центральный генез заболевания. К л ю ч е в ы е с л о в а: синдром поликистозных яичников, мелатонин, пролактин. CIRCADIAN RHYTHMS OF MELATONIN AND PROLACTIN IN PATIENTS WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME T. L. Arkhypkina, T. V. Gorbach1 , L. P. Liubimova SI «V. Danilevsky Institute of Endocrine Pathology Problems of the AMS of Ukraine», Kharkiv; 1 Kharkiv National Medical University Circadian rhythms of melatonin and prolactin in the patients with polycystic ovary syndrome were studied. It was established that melatonin circadian disorders have 57,1 % of the patients with polycystic ovary syndrome and normoprolactinemia and 50 % of the patients with polycystic ovary syndrome and hyperprolactinemia. Diurnal prolactin fluctuations were established in the patients with normoprolactinemia. They were not noted in hyperprolactinemia-affected patients. Rhythm disorders of melatonin and prolactin secretion were assotiated with polycystic ovary syndrome. K e y w o r d s: polycystic ovary syndrome, melatonin, prolactin. Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009 31