Кастраторезистентный рак предстательной железы. Новые

Абиратерон.
Новый механизм.
Новый подход.
Новые возможности.
Лечение метастатического РПЖ.
Гормонотерапия
• Хирургическая
• Химическая кастрация
• Антиандрогены
• МАБ
Химиотерапия
Вспомогательные методы лечения
Бисфосфонаты
Локальное облучение зон метастазирования
Стабилизирующие операции на позвоночнике
Адекватное обезболивание
ТУР простаты и т.д.
Лечение метастатического РПЖ.
Гормонотерапия.
1.
2.
3.
4.
•
•
5.
6.
Хирургическая кастрация
Агонисты гонадолиберина (бусерелин, гозерелин,
лейпрорелин и т.д.)
Антагонисты гонадолиберина (абареликс, дегареликс)
Антиандрогены
стероидные (мегестрола ацетат, ципротерона ацетат)
нестероидные (флутамид, бикалутамид)
МАБ
Эстрогены (диэтилбестрол)
Практически в 100% случаев у больных РПЖ развивается резистентность к
проводимой гормональной терапии.
Кастрационно-Резистентный Рак Предстательной
Железы (КРРПЖ). Предпосылки.
1
• При мКРРПЖ вплоть до 50% опухолей имеют мутационные АР
- мутационные АР редко встречаются в опухолях, не
подвергавшихся лечению
1
•Большинство мутаций АР приводит к стимуляции их функции
- повышается уровень экспрессии АР
- снижается порог чувствительности к андрогенам
•Некоторые точечные мутации могут приводить к «спонтанной»
активации АР без участия
андрогенов, а порой и без участия каких1,2
либо других лигандов.
Основная цель терапии КР РПЖ – максимальная блокада синтеза
андрогенов в организме мужчины
1.Koochekpour S. Asian J Androl. 2010;12:639-657.
2.Taplin M. Expert Rev Anticancer Ther. 2008;8:1495-1508.
Гипоталамус
Крайне важно учитывать тот факт, что
сами клетки РПЖ, без какой-либоСинтез
стимуляции извне, способны гонадолиберинов,
синтезировать андрогены. И гонадостатинов.
получаемые количества андрогенов
вполне достаточны для
прогрессирования опухоли.
Гипофиз. Передняя
доля
Синтез ЛГ, ФСГ, АКТГ.
ЛГ
Яички. Клетки Лейдига.
Синтез тестостерона.
ДГЕА, андростендион.
90-95% андрогенов.
Клетки опухоли
простаты.
Denmeade SR, et al. Nat Rev Cancer. 2002;2:389-396.
Mostaghel E, et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22:243258.
АКТГ
Надпочечники. Корковый
слой.
Синтез ДГЕА,
андростендион.
5-10% андрогенов.
Кастрация
Гипоталамус
АКТГ
Гипофиз
Гонадолиберин
ЛГ
Холестерол
Яички
Прегненолон
17α-OHпрегненолон
Дегидроандростендион
Андростендион
Тестостерон
Агонисты
гонадолиберина
Агонисты ГЛРГ
Гипоталамус
АКТГ
Гипофиз
Гонадолиберин
ЛГ
Холестерол
Яички
Прегненолон
17α-OHпрегненолон
Дегидроандростендион
Андростендион
Тестостерон
Эстрогены
Гипоталамус
АКТГ
Гипофиз
Гонадолиберин
Гонадостатин
ЛГ
Холестерол
Яички
Прегненолон
17α-OHпрегненолон
Дегидроандростендион
Андростендион
Тестостерон
Эстрогены
Антиандрогены
Гипоталамус
Гипофиз
Гонадолиберин
ЛГ
Холестерол
Яички
Прегненолон
17α-OHпрегненолон
Дегидроандростендион
Андростендион
Тестостерон
Абиратерон.
Новый механизм
Абиратерон – ингибитор синтеза
андрогенов
Кортикостерон
Холестерол
А
б
и
р
а
т
е
р
о
н
Прегненолон
Прогестерон
Альдостерон
Дезоксикортикостерон
CYP17
17αгидроксилаза
17α –OHпрогестерон
17α-OHпрегненолон
11-Дезоксикортизол
Преднизолон
CYP17
C17,20-лиаза
Дегидроандростендион
<1
ng/dL
Андростендион
Тестостерон
Дегидротестостерон
< 3
pmol/L
Attard, et al, J. Clin. Oncol. 2008
Кортизол
Эстрадиол
Абиратерон – ингибитор синтеза андрогенов
всех возможных локализаций
Гипоталамус
Гипофиз
АКТГ
Гонадолиберин
Кортикотропин
ЛГ
Абиратерон
Абиратерон
Ткани/органы
- мишени
Холестерол
Прегненолон
17α-OHпрегненолон
Дегидроандростендион
Андростендион
Тестостерон
Абиратерон.
Новые
возможности.
Рандомизированное, плацебо контролируемое, двойное слепое
исследование фазы III Абиратерона ацетата у пациентов с
метастатическим гормонорезистентным раком предстательной
железы, ранее получавших терапию таксанами
COU-AA-301.
Дизайн исследования
Рандомизированное, мультицентровое плацебо контролируемое,
двойное слепое исследование фазы III
147 исследовательских центров в 13 странах мира
Пациенты с
метастатическим
раком
предстательной
железы, ранее
получавших
химиотерапию,
включавшую
таксаны.
•Рандомизация
2:1
•N=1195
Первичная
конечная точка
Абиратерона ацетат,
1000 мг в день, per os
Преднизон,
5 мг 2 раза в день, per os
Плацебо,
4 табл.в день, per os
Преднизон
5 мг 2 раза в день, per os
Общая выживаемость
Лечение
до
прогрессии
COU-AA-301: значимое увеличение медианы ОВ
AA
797
728
631
475 увеличение
204
25
0
По данным
дополнительного
анализа,
медианы
ОВ возросло до 4,6
месяцев:
Placebo
398
352
296
180
69
8
1
медиана ОВ - 11,2 vs 15,8 мес. в группах пациентов, получавших плацебо с
преднизоном и абиратерона ацетат с преднизоном, соответственно (p < 0,001)
De Bono et al, The New English Journal of medicine, V. 364, N 21, 2011.
Scher et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): Abstract LBA4517 (oral presentation)
COU-AA-301: эффективность
Абиратерона
ацетат
(n = 797)
Плацебо
(n = 398)
HR
95% CI
Значение P
Медиана времени
до прогрессии, мес
10.2
6.6
0.58
(0.46, 0.73)
< 0.0001
Общий
клинический ответ,
определяемый по
изменению уровня
ПСА
38.0%
10.1%
< 0.0001
ПСА-прогрессия - увеличение уровня ПСА на 25% от исходного
Общий клинический ответ, определяемый по изменению уровня ПСА - доля пациентов со
снижением концентрации ПСА≥50% от исходного значения ПСА до лечения
de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
COU-AA-301: выдающаяся безопасность
Абиратерона ацетат
(n = 791)
Плацебо
(n = 394)
Все степени
Степени 3/4
Все степени
Степени 3/4
Задержка жидкости
30.5%
2.3%
22.3%
1.0%
Гипокалемия
17.1%
3.8%
8.4%
0.8%
Изменение
активности
печеночных
ферментов
10.4%
3.5%
8.1%
3.0%
Гипертензия
9.7%
1.3%
7.9%
0.3%
Нежелательные
явления со стороны
сердечнососудистой системы
13.3%
4.1%
10.4%
2.3%
de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Промежуточный анализ результатов COU-AA-302
- рандомизированного исследования 3 фазы
Абиратерона Ацетата у пациентов с
метастатическим катрационно-резистентным раком
предстательной железы (мКРРПЖ), не получавшх
химотерапию.
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
COU-AA-302: дизайн исследования
Пациенты
• С
прогрессирующим
мКРРПЖ, не
получавшие ХТ
(планировалось N
= 1088)
Р
А
Н
Д
О
М
И
З
А
Ц
И
Я
1:1
Конечные точки
AA 1000 мг в день
Преднизон 5 мг 2р/день
(n = 546)
Плацебо ежедневно
Преднизон 5 мг 2р/день
(n = 542)
Первичные:
• рВБП
• ОВ
Вторичные:
• Время до назначения
опиатов(боль,
связанная с РПЖ)
• Время до начала ХТ
• Время до ухудшения
соматического статуса
• ВДП по ПСА
• Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое
исследование 3 фазы, проводимое в 151 центре 12 стран Европы, Северной Америки,
Австралии
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Статистически значимые улучшения в показателе рВБП
100
AA + P (медиана, мес.):
NR
PL + P (медиана, мес.):
8.3
Progression-Free (%)
HR (95% CI):
80
P value:
0.43 (0.35-0.52)
< 0.0001
60
40
20
AA + P
PL + P
0
0
3
6
9
12
15
18
Время до прогрессии или смерти (мес)
AA 546
PL 542
489
400
340
204
164
90
46
30
12
3
0
0
Data cutoff 20/12/2010
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Уверенное увеличение ОВ
100
Survival (%)
80
60
40
AA + P (медиана, мес.):
NR
PL + P (медиана, мес.):
27.2
HR (95% CI):
20
AA + P
PL + P
0
0
3
6
P value:
9
12
15
18
21
24
27
0.75 (0.61-0.93)
0.0097
30
33
0
2
0
0
Время до смерти, месяцы
AA546 538 524 503 482 452 412 258 120
PL542 534 509 493 465 437 387 237 106
27
25
Data cutoff 20/12/2011
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Биохимический и клинический ответ
AA + P
(n = 546)
Placebo + P
(n = 542)
RR (95% CI)
P Value
62%
24%
NA
<0.0001
N=220
N=218
RECIST: УОО
36%
16%
2.273
(1.591, 3.247)
<0.0001
Полный ответ
11%
4%
Частичный ответ
25%
12%
Стабилизация
61%
69%
Прогрессия
2%
15%
Снижение ПСА ≥50%
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Вторичные конечные точки. Превосходство терапии АА.
AA + P
Медиана
(мес.)
Время до назначения
опиатов (боль из-за
РПЖ)
Время до начала ХТ
Время до ухудшения
соматического
состояния
Время до ПСАпрогрессии
Data cut off 20/12/2011
NR
25.2
12.3
11.1
Placebo + P
Медиана
(мес.)
23.7
16.8
10.9
5.6
HR (95% CI)
0.69
(0.57, 0.83)
0.58
(0.49, 0.69)
0.82
(0.71, 0.94)
0.49
(0.42, 0.57)
P Value
0.0001
<0.0001
0.0053
<0.0001
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Длительное применение Абиратерона не выявило новых
побочных действий
AA + P
(n = 542)
%
Placebo + P
(n = 540)
%
Все
3-4 степень
Все
3-4 степень
Усталость
39
2
34
2
Задержка жидкости
28
0.7
24
1.7
Гипокалиемия
17
2
13
2
АГ
22
4
13
3
СС расстройства
19
6
16
3
Трепетание предсердий
4
1.3
5
0.9
Повышение АЛТ
12
5.4
5
0.8
Повышение АСТ
11
3.0
5
0.9
В большинстве случаев подъем АСТ и АЛТ наблюдался только в первые 3 месяца терапии.
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
COU-AA-302: выводы
• У пациентов с мКРРПЖ, ранее не
получавших химиотерапию,
Абиратерона ацетат (ЗИТИГА):
– Откладывает прогрессию заболевания
– Увеличивает общую выживаемость
– Продлевает время без симптомов
– По-прежнему хорошо переносится
Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Абиратерон.
Новый подход.
Абиратерона Ацетат (Зитига) в алгоритме лечения РПЖ
мРПЖ
Гормонотерапия
мКРРПЖ
Показание к применению:
Абиратерона ацетат в комбинации с
преднизоном или преднизолоном показан
для лечения гормонорезистентного рака
предстательной железы у пациентов с
прогрессированием заболевания во время
или после химиотерапии, включающей
доцетаксел.
1-я линия ХТ
Абиратерон
2-я линия ХТ
Абиратерона Ацетат (Зитига) в алгоритме лечения РПЖ.
Перспективы
мРПЖ
Абиратерон
PCR4001
Абиратерон
АА-302
Абиратерон
АА-301
Гормонотерапия
мКРРПЖ
1-я линия ХТ
2-я линия ХТ
Абиратерон
Показание к применению:
Абиратерона ацетат в комбинации с преднизоном или
преднизолоном
показан
для
лечения
гормонорезистентного рака предстательной железы у
пациентов с прогрессированием заболевания во время
или после химиотерапии, включающей доцетаксел.
Абиратерон
• Рекомендуемая суточная доза препарата Зитига составляет 1 г (4
таблетки по 250 мг) 1 раз в день за 1 час до еды или через 2 часа
после еды. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая,
запивая небольшим количеством воды. Препарат Зитига
применяется вместе с низкими дозами преднизона или
преднизолона. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона
составляет 10 мг/сут.
• До начала терапии, а также каждые 2 недели в течение первых 3
месяцев лечения, после чего – ежемесячно следует измерять уровни
трансаминаз и билирубина сыворотки. Артериальное давление,
концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в
организме следует оценивать ежемесячно.
Абиратерона Ацетат – ингибитор
биосинтеза андрогенов
• Абиратерон подавляет
синтез андрогенов
любой возможной
локализации,
предотвращая
прогрессирование РПЖ
• Добавление
глюкокортикоидов в
минимальной
дозировке снижает
минералкортикоидную
токсичность
Абиратерона.
Спасибо за внимание!