В номере - Гродненский государственный медицинский
реклама
Журнал ГрГМУ 2007 № 4 (20) Главный редактор Гарелик П.В. Редакционный совет: Зам. главного редактора Жмакин А.И. Ответственный секретарь Пац Н.В. Вильчук К.У., Воробьев В.В., Зинчук В.В., Мармыш Г.Г., Шамова Т.М. Редакционная коллегия: Батвинков Н.И., Бушма М. И. , Глаз А.В., Гордеев Я.Я., Егорова Т. Ю., Жук И.Г., Зиматкин С.М., Кондратьев Д. К., Королева Е.Г., Ле левич В.В., Лис М.А., Лукашик Н.К., Мойсеенок А.Г., Околокулак Е. С., Пирогова Л.А., Смотрин С.М., Снежицкий В.А., Солодков А.П., Цыркунов В.М., Шейбак В.М. Редактор Мельникова А.А. 1 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 В номере Особенности циркадных ритмов частоты сердечных сокращений у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий В.А. Снежицкий, Е.С. Пелеса, Н.В. Шпак, Е.А. Снежицкая .......... 96 Экологически детерминированный дисмикроэлементоз у детей и возможные пути его коррекции биологически активными добавками Н.В. Пац .................................................................................................... 100 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Кишечник, как источник бактериемии, токсинемии и развития синдрома полиорганной недостаточности В.А. Предко, Р. Э. Якубцевич, В.В. Спас ........................................... 3 Хирургическое лечение ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста при облитерирующем атеросклерозе бедренно-подколенно-берцового сегмента Н.Н. Иоскевич, В.А. Токунов ................................................................ 8 Острый деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы (обзор литературы) М.Ю. Брагов, И.Г. Жук, И.В. Кумова .................................................... 15 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Основы инвазивного лечения острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда И.А. Серафинович, Д.Г. Корнелюк ..................................................... 104 Безболевая ишемия миокарда А.В. Болтач, М.А. Лис .......................................................................... 110 Использование фармакоэкономических критериев для оптимизации амбулаторного лечения артериальной гипертензии ингибиторами АПФ В.П. Вдовиченко, В.Ю. Антонович, Т.А. Коршак, Г.М. Бронская, Д.С. Жуковский, Р.М. Салмин ................................. 118 Субъективный взгляд на госпитализированную заболеваемость Г.И. Заборовский, И.Г. Барцевич ......................................................... 122 Причины госпитализации населения в неврологическое отделение областного стационара Е.М. Тищенко, Г.И. Заборовский, Е.В. Шейко, В.В. Каретко ...... 124 Качество жизни больных рассеянным склерозом Т.М. Шамова, Е. В. Пекарская, А. В. Прудило ................................. 126 Магниторезонансная томография в диагностике рассеянного склероза Т.М. Шамова, Я.Я. Гордеев, Д.В. Бойко, А.Ю. Прудко, А.В Прокопович ...................................................................................... 129 Клещевой Лайм-боррелиоз как значимая медико-экологическая проблема А.Р. Хутко, М.И. Богуцкий, В.А. Савицкая ....................................... 134 Хирургическое лечение гнойно-некротических поражений стопы при окклюзионных заболеваниях периферических артерий: современные взгляды на проблему А. Г. Кузнецов ......................................................................................... 137 Ген: структурно-функциональная организация единиц генетической информации В.П. Андреев ............................................................................................ 143 Химические ожоги пищевода: клиника, диагностика, психологические аспекты Б.Л. Гаврилик, Э.Г. Хмельницкая, Е.А. Киселева, А.С. Салей ................................................................................................ 153 Особенности хирургической техники антеградной мошоночной склеротерапии варикоцеле и ее сравнительная оценка с традиционными операциями В.А. Филиппович, Ю.В. Гнядо, И.В. Филиппович .......................... 155 Обтурирующие средства для лечения свищей желудочнокишечного тракта И.С. Смотрин ......................................................................................... 160 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристики транспорта глюкозы и аланина мембранными везикулами щеточной каемки тонкой кишки крыс при инкорпорации радионуклидов В.В. Воробьев ......................................................................................... 20 Влияние различных препаратов селена на физиологический статус крыс С.С. Ушаков, В.В. Шманай, В.Н. Белявский ..................................... 23 Влияние талерина на содержание свободных аминокислот и биогенных аминов в тканях животных в условиях интоксикации динилом В.М. Шейбак, О.Н. Могилевец, Е.М. Дорошенко, В.Ю. Смирнов ......................................................................................... 26 Состояние эндотелийзависимой дилатации периферических сосудов у детей c хронической гастродуоденальной патологией Т.В. Мацюк, К.У. Вильчук ...................................................................... 30 Влияние хронической алкогольной интоксикации на гликолиз и пенто-зофосфатный путь в мышечной ткани крыс С.В. Лелевич, А.Н. Бородинский ........................................................ 34 Сравнительный анализ содержания серусодержащих аминокислот в таламической области крыс при введении морфина и его отмене М.Н. Курбат, В.В. Лелевич .................................................................. 37 Экспериментальное изучение метаболизма этанола при фармтерапии алкоголизма Т.Н. Пыжик ............................................................................................... 40 Исследование активного центра алкогольоксидазы метилотрофных дрожжей И.П. Черникевич, О.Н. Юзефович ........................................................ 42 Роль уровня экспрессии циклинов B1 и D1, а также стромального компонента рака предстательной железы в оценке прогноза новообразования А.К. Гриб, С.А. Ляликов, В.А. Басинский, С.Э. Савицкий, О.Е. Кузнецов .......................................................................................... 46 Влияние супрессивной терапии левотироксином на минеральную плотность костной ткани у мужчин с дифференцированным раком щитовидной железы Г.Н. Романов ............................................................................................ 50 Доза облучения щитовидной железы населения Гомельской области, подвергшегося воздействию радионуклидов йода в результате аварии на ЧАЭС А.В. Рожко, Н.Г. Власова, В.Б. Масякин ........................................... 54 Адекватность достижения терапевтических целей гликемического контроля при сахарном диабете 1 типа М.Г. Русаленко ........................................................................................ 60 Клинико-нейровизуализационные сопоставления при рассеянном склерозе Т.М. Шамова ............................................................................................. 63 Исследование межличностных отношений и свойств личности у пациентов с соматизированным расстройством Е.А. Толкач .............................................................................................. 67 Психолого-психометрические особенности детей и подростков с хронической патологией верхних дыхательных путей, проживающих на радиационно загрязненных территориях О.С. Зиматкина, А.И. Миронов .......................................................... 71 Особенности антропометрических и соматотипических показателей у мужчин пожилого возраста с хронической соматической патологией А.В. Бобрик ............................................................................................. 75 Характеристика личности больных рассеянным склерозом по данным проективного метода «hand-test» Т.М. Шамова, А. В. Карпович-Мисник ............................................... 80 Некоторые показатели артериального давления у больных почечной артериальной гипертензией в терминальной стадии хронической почечной недостаточности А.М. Жигальцов ...................................................................................... 83 Место актовегина и эссенциале в патогенетической терапии артериальной гипертензии В.И. Дедуль, В.Н. Снитко .................................................................... 87 Динамика некоторых показателей ЭКГ при проведении чрескожного инвазивного вмешательства у больных передним Q инфарктом миокарда И.А.Серафинович, Д.Г. Корнелюк ...................................................... 89 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Клинико-эпидемиологические и анатомические особенности случая крайне тяжелого течения клещевого энцефалита у ребенка В.С. Васильев, Н.В. Пронько, В.Н. Кононов ................................... 164 Клинико-морфологические проявления генерализованной герпетической инфекции с поражением внутренних органов М.Г. Зубрицкий, Н.А. Лазаревич, Н.Ф. Силяева, В.А. Басинский ....................................................................................... 166 СЪЕЗДЫ И КОНФЕРЕНЦИИ Перспективы развития науки в стране обсуждены на I съезде ученых Республики Беларусь В.А. Снежицкий ...................................................................................... 168 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Латынь в современном мире Д.К. Кондратьев ..................................................................................... 170 Проблемы медицинской терминографии Л.Н. Гущина, А.С.Черняк ...................................................................... 174 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Мацкевич Болеслав Иосифович К 80-летию со дня рождения В.М. Шейбак ............................................................................................ 177 Воспитанник Гродненского государственного медицинского университета В.И. Козявкин - врач, ученый, герой Украины Ф.И. Игнатович ....................................................................................... 179 НОВОГОДНЕЕ ЭССЕ Окно В.И. Воронец ........................................................................................... 181 УО «ГрГМУ», 2007 ISBN 978-985-496-338-9 2 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК 616.34:616.94-02 КИШЕЧНИК, КАК ИСТОЧНИК БАКТЕРИЕМИИ, ТОКСИНЕМИИ И РАЗВИТИЯ СИНДРОМА ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В.А. Предко, Р.Э. Якубцевич, В.В. Спас Кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом клинической биохимии УО «Гродненский государственный медицинский университет» Этот обзор обобщил экспериментальные и клинические данные, которые описывали связь между кишечной проницаемостью, бактериальной транслокацией, а также другими факторами и развитием синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). Ключевые слова: сепсис, синдром полиорганной недостаточности, кишечник, проницаемость, бактериальная транслокация. This review summarizes experimental and clinical data that have attempted to correlate gut permeability, bacterial translocation and other factors with the development of MODS. Key words: sepsis, multiple organ dysfunction syndrome (MODS), gut, permeability, bacterial translocation. о кишечнике, как источнике токсинов и причине СПОН. Введение Первые известные письменные упоминания о связи кишечника и токсинов относятся к эпохе Геродота. В своих трудах он описывает применение египтянами очистительных клизм трижды в месяц, с целью освобождения кишечника от вредных субстанций [8]. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является как мишенью повреждающих (экзогенных и эндогенных) метаболитов (стресс-язвы), так и источником токсинов и инфекции [3, 14, 20, 21, 22, 23, 37, 40]. При этом кишечник все-таки может быть определяющим фактором в течении и прогрессировании основного патологического процесса. Это во многом обусловлено проникновением в организм бактериальных и метаболических токсинов из химуса на фоне роста проницаемости стенки кишки и последующим токсическим повреждением органов, систем детоксикации и регуляции гомеостаза (печень, почки, иммунная система, свертывающая система и др.) [42]. Marshall и др. в своей статье назвали ЖКТ недренируемым абсцессом и причиной синдрома полиорганной недостаточности [19, 23]. Deitch и коллеги описали клинический парадокс, наблюдаемый при развитии синдрома полиорганной недостаточности (СПОН). Во-первых, органы, функция которых нарушается, часто не подвергаются прямому воздействию повреждающего фактора. Вовторых, практически всегда необходимо время, от нескольких дней до нескольких недель, от первоначального повреждения до развития органной недостаточности. В-третьих, не у всех пациентов с клиническими проявлениями сепсиса и СПОН имеется микробиологическое доказательство инфекции. В-четвертых, более чем у 30% пациентов с бактериемией, умерших на фоне развернутой картины сепсиса и СПОН, не обнаружено септических очагов ни клинически, ни на аутопсии. В-пятых, идентификация и лечение гнойной инфекции у пациентов с СПОН не приводит к значительному увеличению их выживаемости. Все эти клинические наблюдения косвенно подтверждают гипотезу Способы определения проницаемости кишечника До сих пор в литературе отсутствует единый, общепризнанный подход к методике оценки кишечной проницаемости. Описано несколько неинвазивных методов ее исследования. С этой целью наиболее часто применяются тесты абсорбции водорастворимых неионизированных соединений, таких как сахар (маннитол, лактулоза) и 51CrEDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) [9, 10, 19]. Лактулоза (Л) является крупной молекулой и абсорбируется парацеллюлярно через компактные соединения и зоны выталкивания на кончиках ворсинок. Маннитол (М) является маленькой молекулой, которая проходит через водные поры в клеточную мембрану. Соотношение Л/М экскреции применяется с целью измерения влияния факторов, прямо не влияющих на кишечную проницаемость, таких как время опорожнения желудка, время пассажа по кишечнику, площадь поверхности слизистой кишки, сердечный выброс и функция почек. Увеличение соотношения Л/M связано либо с увеличением абсорбции Л вследствие повреждения слизистой, либо со снижением абсорбции М вследствие функциональной недостаточности (нормальные значения 0,035±0,005, при приеме 5 г М и 10 г Л) [19]. Но некоторые авторы указывают на недостатки этих методов, так как имеется возможное несоответствие в механизмах проникновения через кишечный барьер этих соединений и белковых макромолекул, составляющих большинство энтеральных антигенов [6, 9, 17]. Применение в качестве индикаторов проницаемости пищевых белков сопряжено со значительными методическими трудностями. Тем не менее, именно этот методический прием следует признать наиболее адекватным задачам исследования кишечной проницаемости в условиях клиники [6, 17]. В настоящее время разработан и достаточно широко апробирован твердофазный двухвалентный иммуноферментный тест, 3 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ обладающий достаточной чувствительностью для того, чтобы определить поступление в кровь взрослых больных антигенного овальбумина куриного яйца (ОВА) и некоторых других пищевых антигенов после пероральной нагрузки дозой пищевого белка [6, 17]. Однако все эти неинвазивные тесты не могут применяться у большинства больных в критическом состоянии. Адгезия – первый и ключевой этап стабилизации облигатных микроорганизмов. За ней следуют их борьба за выживание и размножение с факультативной флорой. Также адгезия бактерий является важным фактором при их транслокации, так как нарушение этого процесса ведет к потере защитной функции слизистой кишечника [37, 39]. Бактериостатические и бактерицидные эффекты ослабевают по мере приближения к дистальным отделам тонкой кишки. Пройдя баугиниеву заслонку, бактерии попадают в комфортную зону. Появление первичной микрофлоры меняет экологию кишечника, препятствует или, напротив, способствует размножению определенных групп микроорганизмов. Одним из барьеров на пути экзогенных инфекций является сама микрофлора [1]. У взрослого человека состав нормальной микрофлоры достаточно стабилен. Она довольно устойчива к переменам диеты. Требуются специальные диеты, чтобы дестабилизировать кишечный микробиоценоз [2]. Нормальная микрофлора участвует в обезвреживании токсинов, ограничивая болезнетворность токсигенных бактерий, попадающих в кишечник. При изменении качественного и количественного состава кишечника может развиться генерализация инфекции. Но только одного бактериального фактора не достаточно для генерализации. Так, например, при кандидозе может развиваться кандидозный сепсис [4]. Проводился эксперимент на двух группах мышей: контрольной, получавшей диету с нормальным содержанием белка (24% казеина), и опытной, диета которой содержала всего лишь 2,5% казеина. После применения таких диет в течение 4 недель мышам обеих групп давали в течение 3 дней пить воду, содержавшую С. albicans, а затем на 1-й и 5-й дни изучали транслокацию С. albicans из кишечника в печень, селезенку и почки. В первый день частота транслокации С. albicans во внутренние органы была достоверно выше у мышей, получавших малокалорийную диету, а на 5-й день только в этой группе отмечался кандидозный сепсис. Аналогичные данные получены и на моделях животных, у которых вызывали гранулоцитопению [4, 11]. Таким образом, недостаток белка или гранулоцитопения в сочетании с присутствием патогенных грибов вызывали развитие сепсиса. Микробиологические методы, как подтверждение бактериальной транслокации, позволили выявить кишечную микрофлору в стерильных средах организма [36]. Проведено исследование спектра бактерий с помощью стандартных микробиологических тестов у 448 пациентов, которым была выполнена лапаротомия. Для исследования использовали мезентериальные лимфотические узлы, соскоб серозной оболочки и кровь. В результате транслокация бактерии выявлена в мезентериальных лимфатических лимфоузлах у 69 (15,4%) пациентов. Наиболее часто встречающимся микрооганизмом была Escherichia coli (54%). Встречались как облигатные кишечные бактерии (77% выделенных микроорганизмов), так и не характерные для кишечника (факультативные) бактерии. У 32% пациентов высеяны разные виды микроорга- Проницаемость кишечника и бактериальная транслокация В проблеме проницаемости токсинов и бактерий огромную роль играют сами микроорганизмы, которые присутствуют в кишечнике. Органы человека, контактирующие с внешней средой, уже в момент рождения контаминируются разнообразными микробами. Большинство из них проходит транзитом, другие задерживаются на непродолжительное время. Но есть и такие, которые, находя благоприятные для себя условия, размножаются, создавая то, что называется нормальной микрофлорой. Микробы кишечника представляют главный компонент нормальной микрофлоры человека. Двенадцатиперстная и проксимальный отдел тощей кишки практически стерильны. По мере приближения к подвздошной кишке число бактерий, преимущественно лактобацилл и энтерококков, увеличивается [1, 41]. Подвздошная кишка богаче микрофлорой, количество и разнообразие которой нарастают к дистальным ее отделам, где примерно поровну представлены анаэробы (бактероиды, бифидобактерии и др.) и факультативно-анаэробные бактерии (кишечная палочка, лактобациллы, энтерококки). После баугиниевой заслонки, то есть, с того места, где начинается толстая кишка, картина резко меняется. Общее количество жизнеспособных бактерий в 1 г фекалий возрастает до 1011-1012, а качественный состав усложняется до 500 и более видов, из которых культивируются, обычными микробиологическими методами менее 30% [5, 34]. Абсолютное большинство составляют неспорообразующие анаэробы, среди которых преобладают бактероиды, бифидо-, эу- и катенобактерии, пептококки. Часто присутствуют спороносные анаэробы (клостридии), количество которых, впрочем, заметно уступает количеству бесспоровых форм. На долю аэробной (точнее – факультативно-анаэробной) микрофлоры приходится всего 1-5%; она распределяется примерно поровну между энтеробактериями (доминирует кишечная палочка), энтерококками и лактобациллами [1, 5, 34]. Встречаются также стафилококки и дрожжеподобные грибы (кандиды). Их количество не превышает 104-106 в 1 г фекалий [4]. Необходимо дифференцировать резидентную и факультативную микрофлору, подразумевая базисный (облигатный) характер первой и случайный (временный) – второй. Своеобразие микрофлоры связано главным образом с ее факультативным компонентом. Способность бактерий к колонизации слизистых оболочек определяется двумя главными механизмами – адгезией (закреплением) на поверхности эпителиоцитов и выживанием в новом окружении [39]. 4 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ низмов. При анализе соскоба серозной оболочки выявлены бактерии у 38 пациентов (8,5%). Энтеробактерии присутствовали в 52% посевов, из них Escherichia coli у 37% пациентов. У 27 пациентов получены положительные результаты посевов с серозной оболочки и лимфоузлов, которые у 85% имели одинаковые микроорганизмы. Посевы крови не были отрицательными только у 9 пациентов из 69, у которых имелась транслокация в лимфатические узлы. У 3 из них совпали результаты посевов из крови и лимфоузлов. Послеоперационные септические осложнения возникли у 2 пациентов. Причиной сепсиса у первого пациента была Escherichia coli, а у второго - стафилоккок, который был выделен и из раневой культуры. Послеоперационные септические осложнения развились у 104 (23%) пациентов. 18 имели более чем одно осложнение. Кишечные бактерии стали причиной их развития у 74% больных. У 45% пациентов с признаками бактериальной транслокации развился сепсис в сравнении с 19%, у которых посевы были негативны. Бактериальная транслокация связана с увеличением развития послеоперационных септических осложнений у хирургических пациентов. Чаще причиной ее развития были микрооганизмы, высеваемые из лимфатических узлов. У пациентов с бактериальной транслокацией и послеоперационным сепсисом определялись в 32% такие же виды бактерий, как из лимфоузлов, и послеоперационных септических источников [36]. В исследовании у 41% пациентов с транслокацией присутствовали признаки обструкции кишечника [36]. Ряд авторов указывает на увеличение бактериальной транслокации при острой кишечной непроходимости [15, 28, 43]. У 927 пациентов во время операции авторы изучили посевы из мезентериальных лимфатических узлов, а также у 458 из них исследовали назогастральный аспират. В 172 случаях измерили кислотность желудочного аспирата. В результате бактериальная транслокация выявлена в 14%. Послеоперационный сепсис чаще встречался у пациентов с бактериальной транслокацией (42%), чем без ее признаков (19,9). Желудочная колонизация присутствовала у 54% из 458 пациентов, и была связана с бактериальной транслокацией и послеоперационным сепсисом. Кислотность желудочного аспирата менее 4 ph была связана со значительным уменьшением желудочной колонизации и сепсисом, но не с транслокацией. Авторы сделали вывод, что наблюдается взаимосвязь бактериальной транслокации и послеоперационного сепсиса [23]. Определение микробного составляющего с использованием полимеразной цепной реакции проводилось у больных с панкреатитом, так как бактериальная инфекция является наиболее частым осложнением. Был обследован 31 пациент с диагнозом острый панкреатит. Бактериальная ДНК обнаружена у 6 пациентов (19.3%) c идентификацией Citrobacter freundii и Pseudomonas aeruginosa. У 2 пациентов такие же микроорганизмы выделены спустя 24 часа. При этом клинически и по дру- гим лабораторным данными пациенты не отличались. Эти данные показывают, что микробиологическое исследование является эффективным менее чем в 20% случаев. Транслокация имеет место, но преимущественно в направлении мезентериальных лимфатических узлов, в связи с чем посевы крови часто бывают негативными. Большая вариабельность результатов исследований также может быть связана с ранним использованием антибиотиков и применением различных методов бактериологического контроля [16]. Известно, что острая абдоминальная ишемия повышает транслокацию бактерий из кишечника и связано это с анатомической особенностью кровообращения. Микроциркуляторное русло ЖКТ характеризуется высокой степенью насыщенности капилляров в тканях органа на всем его протяжении [33]. В стенке выделяют подсерозное внутримышечное и подслизистое сплетения. Суммарный кровоток в слизистой оболочке и подслизистой основе составляет около 80% от общего кровотока. Интерстициальные капилляры могут компенсировать снижение кровотока путем увеличения экстракции кислорода. При периферической вазоконстрикции и перераспределении крови от кишечника к сердцу и головному мозгу кровоснабжение слизистой нарушается, а длительная ишемия может привести к морфологическим изменениям. В действительности, кровоснабжение слизистой кишечника весьма своеобразно, вот почему кончики ворсинок очень чувствительны к снижению кровотока и гипоксии. Кровоснабжение ворсинчатого слоя представлено сетью анастомозов между центрально расположенными артериями и субэпителиальными небольшими венами и капиллярами. Артериолы и венулы формируют «шпилькообразную петлю», которая способствует диффузии О2 от артериальной стороны к венозной. Таким образом, в ворсинке слизистой кишечника образуется конечный градиент давления О2 с его минимальным значением на верхушке «шпилькообразной петли». Эта анатомическая особенность делает слизистую оболочку ЖКТ весьма чувствительной к снижению доставки О2. Если продолжительность гипоперфузии ткани кишечника невелика, то интестинальное потребление О2, снижение которого вызвано дефицитом транспорта О2, может быть восстановлено после коррекции доставки O2. Если гипоперфузия продолжалась достаточно долго, то реперфузия не обеспечивает восстановления уровня потребления О2. Более того, реперфузия может способствовать увеличению продукции активных радикалов О2, вызывающих дополнительное повреждение тканей [32]. Так же при ишемии обратимые изменения могут перейти в необратимые некротические изменения слизистой. В клинических условиях увеличение проницаемости кишечника было отмечено после тяжелой травмы, геморрагического шока или сепсиса. Roumen et al. исследовали соотношение экскреции Л/M на второй день после тяжелой травмы или геморрагического шока при разрыве аневризмы. Соотношение Л/M увеличилось с 0,012±0,005 (контрольная группа n=7) до 0,069±0,034 (р=0,006 в срав- 5 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ нении с контрольной группой) у пациентов с тяжелой травмой (n=11), и до 0,098±0,093 (р=0,003 в сравнении с контрольной группой) у пациентов с аневризмой (n=8). Но не наблюдалось различий в проницаемости кишечника у инфицированных и неинфицированных больных, хотя признаки эндотоксемии присутствовали у 11 пациентов [29]. Ziegler и коллеги показали, что у ожоговых пациентов интестинальная проницаемость увеличивалась пропорционально нарастанию тяжести инфекционных осложнений [25]. Deitch обнаружил увеличение интестинальной проницаемости у 15 пациентов с площадью ожога более 20% поверхности тела, у которых не было выявлено гемодинамических и септических осложнений. Автор отметил, что уровень эндотоксина в плазме у этих пациентов существенно не отличался от уровня в контрольной группе [12]. В литературе имеются данные, в которых прослеживается связь между нарушением кишечного барьера, сепсисом и СПОН. Зависимость между кишечной проницаемостью и системными инфекциями была установлена в исследовании Faries и коллег, которые показали, что на четвертый день после поступления у пациентов с политравмой имеется значительная корреляция между повышенной кишечной проницаемостью и всеми индексами тяжести повреждения (ASCOT, Trauma and Injury Severity Score, Injury Severity Score, RTS, and APACHE II). По сравнению с больными со средней степенью увеличения кишечной проницаемости (уровень отношения лактулоза/маннитол 0.0300.100, n = 18), у больных со значительно повышенной проницаемостью (уровень отношения Л/ М>0.100, n = 11) были выше: частота системного воспалительного синдрома (SIRS) (83% против 44%), инфекционных осложнений (58% против 13%), а также СПОН (55% против 17%) [31]. Похожие результаты были получены при сравнении изменения кишечной проницаемости, при измерении отношения Л/М, у 47 пациентов в критических состояниях с развитием СПОН. Усиление кишечной проницаемости было единственной переменной, прогнозирующей развитие СПОН у 28 больных, у которых это осложнение развилось. Кроме того, интенсивность повышения кишечной проницаемости была связана с тяжестью СПОН. Больные, у которых развился СПОН, имели длительное повышение кишечной проницаемости, представляющее значительные трудности в его нормализации, по сравнению с теми пациентами, у которых СПОН не развивался [26]. Механическое воздействие во время обширных оперативных вмешательств также определенным образом влияет на кишечную проницаемость. При обследовании пациентов, которым проводили лапароскопическую или открытую холецистэктомию, Mario Schietroma и соавторы выявили связь механического воздействия, проницаемости и эндотоксемии. У пациентов после лапаротомической операции отмечалось значительное увеличение проницаемости по сравнению с дооперационной. При лапароскопическом вмешательстве увеличения проницаемости не происходило. Причем, концент- рация токсинов во время операции была значительно выше у группы c открытой операцией [30]. У больных с панкреатитом выявлено значительное повышение кишечной проницаемости с помощью теста Л/М. Также была установлена зависимость ее от степени тяжести течения острого панкреатита. Чем тяжелее состояние пациентов, тем значительнее было нарушение кишечного барьера. Максимальное увеличение проницаемости определялось к 7 суткам [18]. В опыте на животных Grotz и коллеги изучали влияние ишемии на функции кишечника и выработку цитокинов, а также их связи с кишечной проницаемостью. Установлено, что при более продолжительной ишемии произошло выраженное выделение TNF и ИЛ-6. Но и при постишемической реперфузии уровень ИЛ-6 был примерно такой же, как и при длительной ишемии. Бактериальная транслокация имела место при длительной ишемии, при ишемии и реперфузии. Добавление E. сoli привело к значительному увеличению TNF/ИЛ-6 ответа со стороны слизистой кишечника. И хотя функция кишечного барьера была нарушена, не выявлено взаимосвязи цитокинового ответа и кишечной проницаемости. Во время ишемии кишечник становится источником воспалительных медиаторов, которые могут оказать дальнейшее влияние на развитие патологических реакций [27]. Определенное влияние оказывают и экзогенные токсические вещества. Алкоголь, как гепатотоксичный агент, увеличивает проницаемость кишечного барьера. На крысах с помощью 51CrEDTA Laurent Ferrier и соавторы оценивали свойства кишечного барьера после введения 3 г/кг этанола. Через 24 часа кишечная проницаемость увеличилась с 2,2 до 3,2 и была связана со значительной эндотоксемией. Антибиотики и стабилизатор мембран тучных клеток существенно ингибировали эффекты этанола. После введения этанола, через 2 часа, его плазменная концентрация у животных, получавших антибиотик, была выше в 2 раза. Но в просвете кишки концентрация ацетальдегида была выше у животных контрольной группы. Именно последнее вещество и повышало проницаемость на 54%. Нарушение проницаемости при злоупотреблении алкоголем происходит из-за повреждения эпителия ацетальдегидом, который является продуктом окисления этанола кишечной флорой, с последующей активацией тучных клеток [24, 29]. Заключение Анализ данных, имеющихся в литературе, позволяет сделать вывод, что нет исследований, которые бы представили полноценную картину механизма проникновения бактерий и токсинов в системный кровоток. Как на бактериальную транслокацию, так и проницаемость кишечного барьера влияет множество факторов. Очевидно, что клинически определяемая бактериальная транслокация и изменения интестинальной проницаемости часто могут оставаться независимыми процессами. Кроме того, эндотоксины или кишечные бактерии способны, не достигая системного кровотока, инициировать или усиливать развитие системного воспалительного каскада. Связь между выживаемо- 6 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ 25. Increased intestinal permeability associated with infection in burn patients / TR Ziegler [et al] // Arch Surg. - 1988. -Vol. 123. P.1 313-13 19. 26. Increased intestinal permeability is associated with the development of multiple organ dysfunction syndrome in critically ill ICU patients / CJ Doig [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 1998. - Vol. Aug 158(2). - P. 444-51. 27. Intestinal cytokine liberation after intestinal ischemia in the rat studies in the Ussing chamber system / M. Grotz // Gastroenterol. - 1996. - Vol. Dec; 34(12). – P. 783-90. 28. Intestinal obstruction promotes gut translocation of bacteria / PM Sagar [et al.] // Dis Colon Rectum. - 1995. - Vol. 38. - P.64064 4. 29. Intestinal permeability after severe trauma and shock is increased, without relation to septic complications / RM Roumen [et al.] //Arch Surg. - 1993. - Vol. 128(4). – P. 453-7. 30. Intestinal Permeability and Systemic Endotoxemia After Laparotomic or Laparoscopic Cholecystectomy / M. Schietroma[et al.] // Ann Surg. - 2006. - Vol. 243(3). - P. 359-363. 31. Intestinal permeability correlates with severity of injury in trauma patients / PL Faries // J Trauma. - 1998. - Vol. Jun; 44(6). - P. 1031 -5. 32. Intraluminal oxygenation ameliorates ischemia/ reperfusioninduced gut mucosal hyperpermeability in pigs / A Salzman [et al.] // Circ Shock. - 1993. - Vol. 40(1). - P. 37-46. 33. Lundgren, O. Autoregulation of intestinal blood flow: physiology and pathophysiology / O. Lundgren // J Hypertens Suppl. - 1989. - Vol. Sep; 7(4). - P. S79-84. 34. Mai, V. Colonic Bacterial Flora: Changing Understandings in the Molecular Age / V. Mai, J G Morris // J. Nutr. - 2004. - Vol. 134. – P. 459-464. 35. Marshall, JC. The gastrointestinal tract: the “undrained abscess” of multiple-organ failure/ JC Marshall, NV Christo, JL Meakins // Ann Surg. - 1993. - Vol. 218. - P. 111/ 36. Microbiology of bacterial translocation in humans / C J O’Boyle // Gut. - 1998. - Vol. 42(1). - P. 29-35. 37. Nieuwenhuijzen, GA. The gut: the “motor” of multiple organ dysfunction syndrome? / GA Nieuwenhuijzen, RJ Goris // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 1999. - Vol. 2(5). - P. 399-404. 38. Rao, RK. Recent advances in alcoholic liver disease I. Role of intestinal permeability and endotoxemia in alcoholic liver disease / RK Rao, A Seth, P Sheth // Am J Physiol. - 2004. - Vol. 286. - P. G881-G884/ 39. Role of bacterial adherence and the mucus barrier on bacterial translocation: effects of protein malnutrition and endotoxin in rats / M Katayama //Ann Surg. -1997. - Vol. March; 225(3). - P. 317-326. 40. Stechmiller, JK. Gut dysfunction in critically ill patients: a review of the literature. / JK Stechmiller, D Treloar, N Allen // Am J Crit Care. - 1997. - Vol. 6(3). - P. 204-9. 41. Studies of intestinal microflora. II. Micro-organisms of the small intestine and their relations to oral and faecal flora / SL. Gorbach [et al.] // Gastroenterology. - 1967. - Vol. 53. - P. 856-867. 42. Swank, GM. Role of the gut in multiple organ failure: bacterial translocation and permeability changes / GM Swank, EA Deitch // World J Surg. - 1996. - Vol. 20(4). – P. 411-7. 43. The prevalence of gut translocation in humans / PC Sedman [et al.] // Gastroenterology. - 1994. - Vol. 107. - P. 643-649. стью и степенью бактериальной транслокации определяется, скорее всего, величиной воспалительного повреждения и его длительностью. Исходя из этого, можно предположить, что взаимосвязь между нарушением барьерной функции кишечника и СПОН представляется более сложной, чем это первоначально подразумевалось. Для разрешения имеющихся противоречий и неясностей в этой проблеме совершенно очевидна необходимость разработки новых, более совершенных подходов и методов исследования. Литература 1. Алексеев, С.А. Кишечный гомеостаз при абдоминальном сепсисе / С.А. Алексеев, Ю.М. Гаин, В.Н. Бордаков. - Минск, 2004. - 339 с. 2. Бельмер, С.В Микроэкология кишечника: методы неспецифической коррекции / С.В Бельмер, А.И Хавкин // Детская гастроэнтерология и нутрицициология. - 2003. - Т 11, № 13. 3. Зильбер, А.П. Этюды критической медицины / А.П. Зильбер. - Петрозаводск, 1995. - 360 с. 4. Златкина, А.Р. Кандидоз кишечника как новая проблема гастроэнтерологии / А.Р Златкина, В.А. Исаков, И.О. Иваников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2001. - № 6. - С. 33-38. 5. Маянский, А.Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность / А.Н. Маянский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2000. - № 2. -Т.2. - С. 61-63. 6. Проницаемость барьера желудочно-кишечного тракта для белкового антигена у больных пищевой аллергией и некоторыми сопутствующими заболеваниями органов пищеварения / А.А. Низов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1996. - № 3. - С. 26-30. 7. Bacterial translocation studied in 927 patients over 13 years / J MacFie [et al.] //Br J Surg. - 2006. - Vol. Jan; 93(1). - P. 87-93. 8. Baron, R. M. Pathobiology of Sepsis Are We Still Asking the Same Questions? / R.M. Baron, M.J. Baron, M.A. Perrella // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2006. - Vol. 34. - P. 129-134. 9. Bjarnason, I. Intestinal permeability: an overview / I. Bjarnason, A. MacPherson, D. Hollander // Gastroenterology. - 1995. -Vol. May; 108(5). - P. 1566-1581. 10. Bjarnason, I. Intestinal permeability / I. Bjarnason // Gut. 1994. - Vol. Jan; 35(1 Suppl). - P. S18-22. 11. Cole, G.T. The role of the gastrointestinal tract in hematogenous candidiasis: from the laboratory to the bedside / G.T. Cole, A.A. Halawa, E.J. Anaissie // Clin. Infect. Dis. - 1996. - Vol. 22, suppl. 2. -P. S73-S88 12. Deitch, E.A. Intestinal permeability is increased in burn patients shortly after injury / E.A. Deitch // Surgery. - 1990. - Vol. Apr; 107(4). - P. 411-6. 13. Deitch, E.A. Multiple organ failure. Pathophysiology and potential future therapy / E.A. Deitch // Ann Surg. - 1992. - Vol. 216. 14. Deitch, E.A. Bacterial translocation or lymphatic drainage of toxic products from the gut: what is important in human beings? / E.A. Deitch // Surgery. - 2002. - Vol. 131. - P. 241-244. 15. Deitch, E.A. Simple intestinal obstruction causes bacterial translocation in man / E.A. Deitch //Arch Surg. - 1989. - Vol. 124. P. 699-701. 16. Detection and identification of bacterial DNA in serum from patients with acute pancreatitis / E de Madaria [et al.] // Gut. - 2005. - Vol. 54. - P.1293-1297. 17. Enzyme-linked immunosorbent assays for gliadin and ovalbumin and their application in normal subjects/ E.R. Morris [et al.] // Eur.J.Clin.Nutr. - 1993. - V.47, N 9. - P.673-677. 18. Evaluation of intestinal mucosal permeability function in patients with acute pancreatitis / K. Nagpal [et al.]. - 2006. - Vol. 192(1). - P.24-8. 19. Excretion ratio of lactulose and mannitol as intestinal permeability index in healthy Chinese volunteers / W Liu // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 1999. - Vol. Oct; 21(5). - P 407-11. 20. Fink, M.P. Effect of critical illness on microbial translocation and gastrointestinal mucosa permeability / M.P. Fink // Semin Respir Infect. - 1994. - Vol. Dec; 9(4). - P. 256-60. 21. Gatt, M. Review article: bacterial translocation in the critically ill-evidence and methods of prevention/ M. Gatt, BS. Reddy, J. MacFie // Aliment Pharmacol Ther. - 2007. -Vol. Apr 1; 25(7). - P. 741-57. 22. Gut barrier function and the surgeon / R Saadia [et al.] // Br J Surg. - 1990. - Vol. 77. - P. 487-492. 23. Gut origin of sepsis: a prospective study investigating associations between bacterial translocation, gastric microflora, and septic morbidity / J MacFie [et al.] // Gut. - 1999. – Vol. 45. - P.22322 8. 24. Impairment of the Intestinal Barrier by Ethanol Involves Enteric Microflora and Mast Cell Activation in Rodents / Laurent Ferrier [et al.] // American Journal of Pathology. - 2006. – Vol. 168. - P. 1148-1154. Summary GUT AS A SOURCE OF BACTEREMIA, TOXINEMIA AND DEVELOPMENT OF A MULTIPLE ORGAN DYSFUNCTION SYNDROME V.A. Predko, R.E. Yackubtcsevich, V.V. Spas Grodno State Medical University Delayed sepsis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and multiple organ dysfunction syndrome (MODS) remain major causes of morbidity and mortality in intensive care units. One factor is thought to be important in the aetiology of SIRS. It is intestinal barrier failure resulting in gut permeability, bacterial translocation, and subsequent sepsis. But the presented data suggest that in some patients gut dysfunction may precede the development of MODS. However, in most patients this relationship is less obvious. The gut may still be one of the source of MODS. Bacteria may effect a local gut-associated level in initiating and perpetuating the production of local inflammatory mediators that may produce distant organ injury. Поступила 11.09.07 7 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК 616.13-004.6:617/58-053.9 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА ПРИ ОБЛИТЕРИРУЮЩЕМ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ БЕДРЕННО-ПОДКОЛЕННО-БЕРЦОВОГО СЕГМЕНТА Н.Н. Иоскевич, В.А. Токунов УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье анализируются данные литературы по проблеме хирургического лечения хронических ишемий нижних конечностей у больных облитерирующим атеросклерозом бедренно-подколенно-берцового сегмента пожилого и старческого возраста. Приводятся результаты прямых и непрямых артериальных операций, их эффективность. Определяются способы и методы улучшения результатов лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей у данной возрастной группы больных. Ключевые слова: облитерирующий атеросклероз, артерии нижних конечностей, реконструктивные артериальные операции. In this article literature“s data on surgical treatment of the lower limbs chronic ischemia in elderly and senile age patients with obliterating atherosclerosis of the femoropopliteal-tibial segment were analyzed. The results of direct and indirect arterial operations and their efficiency are summarized. The ways and methods of improving the lower limbs obliterating atherosclerosis treatment in such patients are proposed. Key words: lower limbs arteries, reconstructive arterial operations. Нерешенным вопросом современной хирургии является поиск наиболее совершенных методов консервативного и хирургического лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей (ОАНК) у лиц пожилого и старческого возраста [1, 3, 11, 13, 20, 25]. Согласно классификации ВОЗ, предложенной в 1963 г., группа пожилых лиц объединяет возраст от 61 до 75 лет, а группа лиц старческого возраста – от 76 до 90 лет [13]. Сложность лечения ОАНК у данной возрастной группы больных связана, во-первых, с большой распространенностью окклюзионно-стенотических поражений артерий бедренно-подколенноберцового сегмента, составляющих 65-85% от общего количества всех случаев хронической ишемии нижних конечностей [7, 11]; во-вторых, с быстрыми темпами прогрессирования хронической артериальной недостаточности нижних конечностей, что нередко приводит к их гангрене [19]; втретьих, с невысокой эффективностью существующих методов как консервативного, так и хирургического лечения хронических ишемий нижних конечностей; в-четвертых, с наличием сопутствующих заболеваний, как правило, сочетанных; в-пятых, с большим риском развития интра- и послеоперационных осложнений, обусловленных как длительностью экспозиции раны в ходе операции, так и травматичностью хирургического вмешательства [20]. В настоящее время многие вопросы проблемы лечения ОАНК требуют разрешения в связи с появлением новых технологий консервативного и хирургического лечения ишемий нижних конечностей. Согласно результатам Фремингемского иссле- дования, установлено, что заболеваемость ОАНК составляет 71 случай на 100 000 мужчин и 36 случаев на 100 000 женщин в год. Распространенность ОАНК существенно возрастает после 50 лет [14]. В литературе ясности о распространенности атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста нет. По данным ВОЗ, хроническая ишемия нижних конечностей атеросклеротического генеза у больных старше 60 лет в европейских странах встречается в 2% случаев [6], в том числе у 3,7% лиц пожилого и у 5,2% лиц старческого возраста [32]. В пожилом и старческом возрасте окклюзионно-стенотические поражения артерий бедренноподколенного сегмента диагностируются в 24,751,1% случаев, подколенного в 13,8-24,7%, берцового в 30–32% [11, 13] Общеизвестно, что ОАНК приводит к развитию ишемии нижних конечностей. У лиц старше 60 лет острая ишемия развивается в 59% наблюдений, а хроническая – в 41% [29]. Только в группе пожилых лиц хроническое нарушение артериального кровообращения 2б стадии отмечается в 17-56,5% случаев, 3 стадии – в 22,9-58%, 4 стадии – в 20,625% [18, 22]. Гангрена нижних конечностей обуславливает выполнение, как правило, ее высокой ампутации [32]. Требует уточнения вопрос о скорости прогрессирования ОАНК. Найдено, что в течение первых 5 лет после высокой ампутации нижней конечности умирают около 50% больных пожилого и старческого возраста. У 40% выживших пациентов в последующем нередко выполняется ампутация единственной оставшейся конечности [20]. Трудность адекватного лечения ишемического 8 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ синдрома нижних конечностей у больных облитерирующим атеросклерозом пожилого и старческого возраста обусловлена наличием у них большого количества сопутствующих заболеваний, снижением резистентности и резервных возможностей организма. Так, у больных пожилого возраста, страдающих ОАНК, ишемическая болезнь сердца (ИБС) встречается в 75,5-92% случаев, артериальная гипертензия – в 51,8-64%, хроническое нарушение мозгового кровообращения – в 27,930,8%, сочетание нескольких заболеваний – в 49,878,3% [11, 13, 20, 23]. У лиц старческого возраста частота ИБС увеличивается до 100%, артериальной гипертензии – до 68,3-82,9%, хронического нарушения мозгового кровообращения – до 38,949,4%, сочетанной патологии – до 80,5-96,9% [11, 13, 31, 37, 40]. По данным М.Д. Дебирова и др. [20], у 60% больных пожилого и старческого возраста при эзофагогастроскопии обнаруживаются немые язвы желудка и 12-перстной кишки [20]. Их наличие представляет большой риск возникновения гастродуоденальных кровотечений в ходе проведения послеоперационной антикоагулянтной терапии. Частота послеоперационных желудочно-кишечных кровотечений у пациентов ОАНК старше 60 лет, перенесших артериальные реконструкции, составляет 1,1-6% [13]. У 68% больных ОАНК старше 60 лет встречается патология мочеполовой системы [20]. В лечении ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста в настоящее время применяются консервативное и хирургическое лечение. Однако схемы консервативного лечения больных, варианты выполненных оперативных вмешательств требуют уточнения. Основными направлениями консервативной терапии у больных ОАНК пожилого и старческого возраста являются коррекция реологических свойств крови, повышение устойчивости тканей к гипоксии, увеличение перфузионного давления в сосудах микроциркуляторного русла нижних конечностей [1, 2, 6, 21, 28, 30]. Для коррекции реологических свойств крови назначаются гепарин или его препараты [1, 2], пероральные антикоагулянты [2]. По мнению как отечественных, так и иностранных авторов, применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) предпочтительнее использованию нефракционированного гепарина (НФГ) [1, 35]. НМГ, назначаемые после операции в профилактической дозе, дают более высокие положительные результаты, по сравнению с использованием НФГ в дозе 2500 ед. 4-6 раз в день. У прооперированных больных в сроки до 10 дней после операции отмечено уменьшение количества тромбозов на 1,5%, частоты клинически значимых кровотечений в 2 раза. Кроме того, при использовании НФГ периодически возникает необходимость отмены препарата из-за повышенной кровоточивости в зоне оперативного вмешательства. Одним из препаратов, наиболее часто применяемых в лечении ишемии нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста, является трентал [1, 2, 21, 24, 25]. Вместе с тем, его клиническая эффективность у данной возрастной группы больных неоднозначна. По данным Н.В. Чижикова [24], у пациентов пожилого возраста при лечении тренталом в течение 20 дней дистанция безболевой ходьбы увеличилась в 3-4 раза с одновременным исчезновением в 32,1% случаев боли в пальцах стопы, в 35,7% случаев парестезии, заживлением язв в дистальных отделах стоп в 28,6% случаев. В то же время у 14,3% больных ОАНК старше 74 лет после лечения тренталом не было отмечено клинического улучшения. В литературе рассматривается эффективность в лечении больных ОАНК пожилого и старческого возраста препаратов простагландина Е1 (ПГ-Е1) (алпростана, вазапростана) [2, 6, 24, 35]. Ряд авторов подчеркивают, что их использование целесообразно при невозможности проведения реконструктивных операций на артериях нижних конечностей при 3-4 стадиях хронической артериальной недостаточности нижних конечностей [5, 6, 24]. Согласно данным Г.С Кротовского и др. [6], после проведения курса лечения препаратом алпростадил у больных ОАНК пожилого возраста удалось достичь значительного улучшения артериального кровообращения в нижних конечностях в 90,5% случаев. У больных с 3a стадией хронической артериальной недостаточности исчезновение болей в покое отмечено в 92,8% случаев, с 3б стадией – в 78,5%. Как правило, улучшение состояния нижней конечности отмечалось на 3-4 сутки с момента начала лечения простагландинами [5, 6]. Н.В. Чижиков полагает, что лечение препаратами группы простагландина Е1 (вазапростан) более эффективно, по сравнению с традиционным применением трентала [24]. В ходе анализа результатов лечения 25 больных, пожилого (12 человек) и старческого возраста (13 человек), авторами было установлено, что при ежедневных инфузиях 60 мкг вазапростана в 150 мл физиологического раствора в течение 12-25 дней отмечается значительное улучшение клинического состояния нижней конечности. У 40% пациентов исчезают боли в пальцах стоп в покое, у 48% – парестезии, у 80% происходит заживление трофических язв на стопах. Реовазографический индекс на голенях после лечения вазопростаном увеличивается с 0,25±0,02 условных единиц до 0,38±0,05 [24]. Однако при соблюдении рекомендуемой дозировки препаратов у больных пожилого и старческого возраста происходит умеренное снижение системного артериального давления, и диастолического давления в левом желудочке. Одновременно увеличивается сократимость левого желудочка, что иногда приводит к развитию «синдрома обкрадывания» тканей, который может обусловить прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний [6]. По этой причине Г.С. Кротовский и др. [6] пред- 9 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ложили новую методику назначения простагландинов, в частности, алпростадила, больным пожилого и старческого возраста с сопутствующей ИБС. Она предполагает выполнение ежедневного контроля ЭКГ в течение всего курса лечения простагландинами. В случае появления признаков ишемии миокарда и сохранении данного состояния в течение 24 час, однократная доза препарата снижается с рекомендуемых 100 мкг до 50 мкг. Таким образом, из 200 мл физиологического раствора со 100 мкг алпростадила, пациенту вводится 100 мл раствора (с сохранением времени инфузии, как при первоначальной дозировке). Остальные 100 мл приготовленного раствора вводятся на следующий день. По данным Г.С. Кротовского и др. [6], из 42 пациентов, получавших лечение по указанной схеме, доза препарата была сокращена в 42,8% случаев. У данных пациентов наблюдалась 3a (72,2%) или 3б (27,8%) стадии хронической ишемии нижних конечностей или ИБС ФК 3 (66,7%), или 4 (33,3%). При использовании предложенной схемы назначения алпростадила ни у одного из больных не было зарегистрировано достоверного ухудшения показателей на ЭКГ. Кроме того, в ходе анализа состояния артериального кровообращения в нижних конечностях не отмечалось достоверной разницы в эффективности препарата, вводимого в дозе как 50 мкг, так и 100 мкг алпростадила однократно в течение 10 дней [6]. Одним из способов консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста является метод периферической аутотрансплантации стволовых клеток крови (autologus peripheral blood stem cells transplantation (PBSC), описанный X.F. Yang и Y.X. Wu [26, 27]. Техника данного метода лечения подразделяется на 2 этапа. Первый этап предполагает подкожное введение рекомбинантного человеческого гранулоцито-макрафагального колониестимулирующего фактора (rhGM-CSF) в дозе 600 мкг/день в течение 5 дней с целью активации стволовых клеток крови. В ходе второго этапа на 6 день проводится забор PBSC при помощи аппарата COBE6.1 Spectra version, в количестве 82-148 мл (количество мононуклеарных клеток 718,2-224,6х109/л). Забранный материал вводится внутримышечно в пораженную нижнюю конечность. В результате 24недельного наблюдения за больными пожилого и старческого возраста, леченными данным методом, было установлено снижение болевого синдрома в 87,1% случаев через 7-30 дней, повышение чувствительности нижней конечности в 90,3% случаев через 7-30 дней, регресс трофических нарушений (язв) в дистальных отделах нижних конечностей в 40% через 4-16 недель, увеличение транскутанного напряжения кислорода в нижних конечностях в 42,3% [26, 27]. Нестандартным способом консервативной терапии окклюзионно-стенотических поражений артерий нижних конечностей у пациентов пожилого и старческого возраста является методика гравитационной перегрузки (MGO-mild gravitation overload).Технология метода заключается в центрифугировании пациента в коротко-радиусной центрифуге с ориентацией в кранио-сакральном направлении, с перегрузкой в 2-3 G(+Gz) [33, 39]. У пациентов пожилого и старческого возраста с 1 и 2 стадиями хронической артериальной недостаточности нижних конечностей объем крови в различных артериальных руслах ног увеличился на 21-33%, по сравнению с 7,5% в контрольной группе. Индекс регионарной перфузии возрос на 25-29%, по сравнению с 10% в контрольной группе, а плече-лодыжечный индекс – на 0,09-0,17, по сравнению с 0,03 в контрольной группе. Одновременно у пациентов пожилого и старческого возраста отмечается 1,5-1,9-кратное увеличение устойчивости к физической нагрузке при велоэргометрии, по сравнению с 1,3-кратным увеличением в контрольной группе. Таким образом, метод гравитационной перегрузки, как компонент комплексной консервативной терапии, дает достаточно высокие результаты в лечении ОАНК нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста [33, 39]. По мнению ряда исследователей, консервативная терапия облитерирующего атеросклероза у больных пожилого и старческого возраста может рассматриваться как вариант предоперационной подготовки [4, 19, 20, 21, 23, 28, 34]. Это связано с тем, что результаты традиционной терапии нивелируются уже к концу первого года послеоперационного наблюдения [21]. F. Veith считает, что при развитии критической ишемии нижних конечностей у лиц старше 60 лет, без попыток реваскуляризации, 76% пациентов обречены на ее высокую ампутацию [11]. Показаниями для выполнения реконструктивных артериальных операций у лиц пожилого и старческого возраста при атеросклеротическом окклюзионно-стенотическом поражении артерий нижних конечностей является ишемия 3 и 4 стадий (по классификации Fontaine-А.В. Покровского). Вместе с тем, по мнению некоторых авторов, целесообразно проводить оперативное вмешательство уже при 2б стадии, что объясняется лучшими отдаленными результатами [22]. Выбор метода артериальной реконструкции у больных пожилого и старческого возраста зависит от характера окклюзионно-стенотического поражения артерий бедренно-берцового сегмента, наличия сопутствующей патологии, состояния путей притока и оттока артериальной крови [7, 11, 20, 32]. Все чаще в литературе встречается описание определения объема оперативного вмешательства, исходя из принципа «достаточной реваскуляризации» [11]. Дискуссируется вопрос о вариантах хирургических вмешательств у больных пожилого и старческого возраста. В последние годы у данной группы больных отмечается тенденция к преобладанию 10 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ нереконструктивных операций (56,5%) над реконструктивными (43,5%), а также к выполнению сочетанных двухэтапных операций (41,3%) [11]. У пожилых пациентов доля реконструктивных операций составляет 46,5%, а нереконструктивных – 53,5%. У пациентов старческого возраста эти величины равняются 39,5% и 60,5%, соответственно [11]. Золотым стандартом хирургического лечения ОАНК у больных пожилого и старческого возраста являются в настоящее время шунтирующие операции. Они производятся в 41,6-78,4% случаев [18, 20, 36]. Указанный вид оперативного вмешательства не требует глубокого наркоза и протекает без вскрытия полостей, что актуально при лечении данной группы больных [23]. Шунтирующие операции у лиц пожилого и старческого возраста выполняются в большинстве случаев (90%) под эпидуральной анестезией. В 56,2% случаев производится бедренно-подколенное шунтирование (БПШ) выше суставной щели коленного сустава, в 43,8% – дистальное бедренно-подколенное шунтирование (ДБПШ) (ниже суставной щели коленного сустава) [20]. У 66,7-88,6% больных пожилого и старческого возраста шунтирующие операции производятся с использованием реверсированной большой подкожной аутовены (БПВ), в 2,4-15,2% – вены in situ, в 9,4-18,1% – синтетического протеза [17, 20, 28, 30, 32, 34]. По данным H.Van Damme [28], у лиц пожилого и старческого возраста предпочтительным видом шунтирования является техника in situ – в 76% наблюдений, а использование реверсированной аутовены отмечается лишь в 24%. При неудовлетворительном состоянии БПВ для выполнения шунтирующих операций используются синтетические протезы из политетрафторэтилена (ПТФЭ). Их применение способствует меньшей травматизации и снижению времени экспозиции раны, сокращению продолжительности операции за счет уменьшения времени, необходимого для забора аутовены. Это снижает риск послеоперационных осложнений, и в большей степени гнойных [20]. У лиц пожилого и старческого возраста при атеросклеротическом поражении подколенно-берцовой области в случае плохого состояния артерий голени возможен вариант проведения реваскуляризации нижней конечности через глубокую артерию бедра (ГАБ). Это связано с тем, что кровообращение в нижних конечностях при окклюзии артерий подколенно-берцового сегмента в значительной степени зависит от коллатерального перетока по ее системе [9]. Хорошие и удовлетворительные результаты, с использованием методики реваскуляризации нижней конечности через ГАБ, у больных пожилого и старческого возраста отмечены у 78,3-81,6% больных [13, 18, 19, 28]. В некоторых случаях требуется проведение дополнительных операций по причине отсутствия регресса ишемии, поверхностного или глубокого нагноения операционной раны (при вовлечении в процесс реконструированных артерий с развитием аррозивного кровотечения) [15, 28]. При выполнении реваскуляризации через систему ГАБ прогностически неблагоприятным является поражение подколенной артерии и артерий голени [28, 34]. Вместе с тем, ряд авторов считают, что изолированная пластика устья ГАБ приводит к уменьшению симптомов ишемии, не устраняя их полностью. В постоперационном периоде у подавляющего большинства пациентов перемежающая хромота отмечается через 10-30 м, тем не менее, факт сохранения нижней конечности при проведении данной операции достигает 78,3%. Стойкий положительный результат операции отмечен у 43% больных в течение последующих 5 лет [9]. В случае невозможности выполнения реконструктивных операций в бассейне бедренной артерии, у больных пожилого и старческого возраста возможен вариант шунтирования из отдаленных бассейнов [10]. Данный вид операций является малотравматичным и выполняется под местной анестезией с добавлением нейролептаналгезии. В последнее десятилетие в хирургии окклюзионно-стенотических атеросклеротических поражений артерий нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста все чаще используются различные методы малоинвазивных операций: ангиопластика, стентирование или их сочетание [29, 32, 35]. Так, по мнению T.S Jamsen et H.I. Manmpen [32], чрезкожная транслюминальная баллонная ангиопластика (ЧТА) является первоначальным методом лечения хронической ишемии нижних конечностей вследствие атеросклеротической окклюзии бедренно-подколенного сегмента у лиц старше 61 года с хронической артериальной недостаточностью 2а, 2b степени. Обычно для проведения ЧТА используется ипсилатеральный бедренный антероградный доступ. Однако в случаях окклюзионных поражений поверхностной бедренной артерии (ПБА) возможно использование контралатерального бедренного доступа или подколенного доступа. Устранение стеноза или окклюзии сосуда длиной 2-4 см выполняется при помощи баллонного катетера: раздувание катетера в течение 30 сек, диаметр катетера 4-6 мм, давление 8-12 атм. Чаще всего используется баллонный катетер Грютцига или катетер Glidex [32, 35]. Нередко данная операция дополняется постановкой стента, что позволяет получить более высокие результаты [16]. Стент устанавливается в месте стеноза или окклюзии, после предварительного расширения просвета баллонным катетером Olbert (4-6 мм диаметр, длина 4 см). При протяженности поражения 4-5 см устанавливается второй стент на расстоянии 5 мм от первого [35]. К нереконструктивным малоинвазивным методам лечения ишемий нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста относится поясничная симпатэктомия (ПСЭ). В основе механиз- 11 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ма ее действия лежит устранение симпатического влияния на кровеносные сосуды [11, 13, 23, 37]. Вопрос о целесообразности использования ПСЭ у больных пожилого и старческого возраста дискуссируется. Ряд авторов утверждают о бесперспективности ПСЭ у больных пожилого и старческого возраста, полагая, что с возрастом тонус сосудистого русла снижается и вследствие этого ослабевает влияние симпатической нервной системы (СНС) [11, 37]. Другие опровергают данную точку зрения, ссылаясь на статистически подтвержденные данные о значительном влиянии СНС на сосудистый тонус и, соответственно, на периферический кровоток у пациентов пожилого и старческого возраста [13]. Метод ПСЭ используется как самостоятельный вариант лечения ишемий нижних конечностей, так и в сочетании с реконструктивными операциями на ее магистральных артериях. Клинический эффект данного хирургического вмешательства проявляется уже в первые часы, что подтверждается повышением температуры конечности на 46°C, исчезновением зябкости, парестезии [13]. Определенное влияние на эффективность операции оказывает степень тяжести исходного поражения сосудов. Тем не менее, при любой стадии ишемии нижней конечности в послеоперационном периоде не отмечается ухудшения кровообращения, которое было бы непосредственно связано с эффектом проведенной десимпатизации. Существенных различий после проведенной данной операции в различных возрастных группах не отмечается.[13]. До сих пор как в отечественной, так и иностранной литературе нет единого мнения об эффективности реконструктивных операций на артериях нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста [3, 9, 20, 21, 31]. Проходимость аутовенозных шунтов в 5-летние сроки наблюдения не однозначна и колеблется от 15% до 75% [12, 14, 19, 23, 35]. Наилучшая проходимость бедренноподколенных шунтов наблюдается в первые 3-4 года послеоперационного наблюдения [3]. По мнению О.А. Алуханяна и др. [11], в течение 5 лет с момента выполнения реконструктивных артериальных операций их положительные результаты сохраняются у 75% пациентов пожилого возраста, и у 47% старческого возраста. По данным H. Van Damme et al. [28], первичная проходимость шунтов у пациентов пожилого и старческого возраста в бедренно-подколенной зоне в течение 5 лет послеоперационного периода составляет 64%, а вторичная (после повторных операций) 68%. В этот же срок послеоперационного наблюдения сохранение нижней конечности у пациентов старше 61 года отмечается в 88% случаев, а выживаемость – в 46%. Клиническое выздоровление больных старших возрастных групп встречается редко, и в основном при исходной стадии ишемии, не превышающей 2б [17, 21, 24, 28]. У больных пожилого возраста данный показатель составляет 13,2% [15, 17, 22]. В то же время данных о клиническом выздоровлении пациентов старческого возраста, перенесших бедренно-подколенное шунтирование, нет [17]. В раннем послеоперационном периоде у больных пожилого и старческого возраста после БПШ положительный результат отмечается в 95,6%, тромбоз шунта в 8,9-10% случаев [19, 20]. У больных, перенесших ДБПШ, положительный результат хирургического вмешательства регистрируется в 84,3% наблюдений, тромбоз шунта в 15-25% [20]. При этом только у одного больного удалось выполнить повторную реконструктивную операцию, не потребовавшую ампутации конечности [20]. У больных пожилого и старческого возраста после бедренно-берцового шунтирования (ББШ) положительный результат операции достигается в 71,4%, тромбоз шунта развивается в 19% случаев. Отдаленные результаты (проходимость шунта и сохранение конечности, соответственно) при БПШ при сроке наблюдения до 5 лет составляют 64,6% и 74,3%, при ДБПШ 34,6% и 72,2%. После ББШ при сроке наблюдения до 3 лет проходимость шунтов и сохранение конечности равняется 27,8% и 59,8%, соответственно [1, 20]. При использовании реверсированной аутовены частота тромбоза шунта достигает 13%, в то время как при использовании вены in situ – 9% [20]. При сравнении результатов «двухэтажных» и проксимальных реконструкций с использованием ГАБ у лиц пожилого и старческого возраста, установлено, что в раннем послеоперационном периоде эффективность «двухэтажных» реконструкций выше и составляет 92,6% случаев регресса 3 и 4 стадий ишемии до 1 и 2 стадий, а при проксимальных реконструкциях – 83,6% случаев [18]. Однако в позднем послеоперационном периоде (от 1 до 5 лет) при «двухэтажных» реконструкциях проходимость сегмента реконструкции оказывается не более 45%. Летальность составляет 7,5%. Ампутации нижней конечности производятся у 10,1% пациентов. После проксимальной реконструкции функционирование сегмента реконструкции выявляется более чем у 80% больных. Летальность составляет 3,7%. Ампутации выполняются у 6,2% пациентов. Таким образом, эффективность операций с включением ГАБ в ближайшем послеоперационном периоде у больных пожилого и старческого возраста составляет 68,4-96%, а в позднем послеоперационном периоде – 60,2-90% [22]. Послеоперационная летальность после выполнения реконструктивных операций на артериях нижних конечностей у пациентов пожилого возраста равняется 8,9%, а у пациентов старческого возраста – 15,9% [11]. В структуре послеоперационной летальности в 8,7% случаев встречается острая почечная недостаточность, в 60-70% случаев – острый инфаркт миокарда, в 8,4-9% – острое нарушение мозгового кровообращения [2, 3, 19, 20, 23]. 12 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ По мнению А.В. Гавриленко и др. [19], летальность после реконструктивных артериальных операций у лиц пожилого и старческого возраста в течение первых 5 лет послеоперационного наблюдения составляет 15%, и не зависит от вида выполненного ранее хирургического вмешательства. В структуре причин летальности у лиц старше 61 года ведущую роль играет прогрессирование сопутствующей патологии, в частности, сердечнососудистых заболеваний. Так, инфаркт миокарда является причиной смерти у пожилых и пациентов старческого возраста в 60% и 69,2% случаев, соответственно [2, 15, 20, 21, 23, 38]. Экстраанатомические шунтирующие операции у лиц пожилого и старческого возраста являются не менее эффективными, чем классические варианты артериальных реконструкций на нижних конечностях. Положительные результаты наблюдаются у 89,1% пациентов. Послеоперационная летальность составляет 5,6%. Инфекционные осложнения со стороны ран отмечаются в 13,3% случаев. Неспецифические нелетальные осложнения развиваются у 21,1% больных. В отдаленном послеоперационном периоде проходимость шунта составляет 78,7%. Поздний тромбоз шунта отмечается в 21,3% случаев, но лишь у 4,9% из них развивается гангрена нижней конечности, что требует выполнения последующей ее ампутации [10]. Положительные результаты ангиопластики или стентирования в качестве отдельных методов лечения у пациентов пожилого и старческого возраста отмечаются в 84-86% и 94-99%, соответственно [17, 32, 34, 35]. Однако, если через год положительные гемодинамический и клинический результаты операций составляют 72% и 77%, соответственно, то через 2 года существенных различий между данными вариантами операций не отмечается. Положительный клинический результат равняется в обеих группах больных 65%. Ранний артериальный тромбоз зоны реконструкции после стентирования отмечается в 3,9% случаев, а после баллонной ангиопластики – в 1,3% [29]. Однако ампутация нижней конечности в раннем послеоперационном периоде после ангиопластики производится 5,2% оперированных больных, по сравнению с 2,6% больных, перенесших стентирование [29, 32]. По данным M. Gejna et al. [35], смертность после баллонной ангиопластики составляет 2,6% и обусловлена сопутствующей патологией. В то же время при дополнении ангиопластики стентированием положительный результат наблюдается у 94% пациентов пожилого и старческого возраста [28, 35]. Выполнение реконструктивных операций на артериях бедренно-подколенно-берцового сегмента у больных пожилого и старческого возраста связано с развитием послеоперационных осложнений. Они подразделяются на 2 группы: специфические и неспецифические. В первую группу входят послеоперационные осложнения реконструктивных операций, связанные с характером вмешательства (нагноение ран, кровотечение из зоны вмешательства, тромбоз артерии после реконструкции, лимфорея, краевой некроз тканей). Вторая группа осложнений обусловлена общесоматическими заболеваниями: инфарктом миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения, острой почечной недостаточностью, тромбоэмболией легочной артерии [11]. Установлено, что у пациентов пожилого и старческого возраста осложнения после реконструктивных операций развиваются в 13,4% и 25,6% случаев соответственно [11, 23]. Количество неспецифических (64,8%) осложнений преобладает над специфическими (35,2%). Ведущим послеоперационным осложнением неспецифического характера у данной группы больных является инфаркт миокарда (9,2% больных). У пациентов старческого возраста он регистрируется более чем в 2 раза чаще, по сравнению с пациентами пожилого возраста [11]. Среди специфических осложнений реконструктивных артериальных операций у лиц пожилого и старческого возраста преобладает нагноение послеоперационной раны. По общепризнанному мнению оно обусловлено снижением неспецифической резистентности, адаптационных возможностей организма и низкой активностью регенеративных процессов у больных пожилого и старческого возраста [20, 23] По мнению разных авторов, частота гнойно-септических осложнений у пациентов пожилого и старческого возраста колеблется от 4% до 21% [23]. В случае ишемии нижней конечности 4 стадии этот показатель достигает 56,9-64,7%. В 20% случаев при нагноении операционной раны развивается аррозионное кровотечение [23]. Вопросы профилактики гнойно-септических осложнений после реконструктивных операций на нижних конечностях интенсивно разрабатываются. Среди них важная роль отводится системному использованию антибактериальных средств широкого спектра действия, как прямого так и непрямого эндолимфатического их введения [23]. Кроме антибактериальной терапии, способом профилактики гнойных осложнений реконструктивных операций рассматривается способ оперативного вмешательства и времени экспозиции раны [20, 23]. Так, по мнению В.Л. Леменева и др. [23], помимо антибактериальной терапии, основами профилактики послеоперационных осложнений у лиц пожилого и старческого возраста, подвергшихся оперативному лечению по поводу окклюзионно-стенотических поражений артерий нижних конечностей, являются уменьшение экспозиции раны за счет сокращения времени операции; тщательный гемостаз; полноценное дренирование раны; применение бактериорезистентных пластических материалов (антибактериальные протезы). Использование профилактических мероприятий позволяет снизить частоту нагноений у пациентов пожилого и старческого возраста с 18,7% до 6,6% [23, 28]. 13 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Таким образом, несмотря на то, что при хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза, возраст и общее состояние больных старших возрастных групп ограничивают возможность выполнения прямых и непрямых операций на артериях нижних конечностей, они не могут быть причинами отказа от операции. Это связано с тем, что даже небольшие по объему оперативные вмешательства позволяют значительно улучшить качество жизни пациентов. Индивидуальный подход к выбору метода операции, минимизация травматичности вмешательства и качественная дооперационная подготовка позволяют значительно расширить показания к оперативному лечению данной группы больных. Вместе с тем, результаты их хирургического лечения требуют улучшения, включающего, прежде всего, поиск новых технологических подходов в решении данной проблемы. Литература 1 . Антикоагулянтная терапия в реконструктивной хирургии бедренно-подколенно-берцового сегмента / В.Н. Дан [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2003. – Том 9. – № 3. – С. 9-1 1. 2 . Аспирин или оральные антикоагулянты после реконструктивных операций на артериях нижних конечностей: что лучше? / А.В. Покровский [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2004. – Том 10. – № 1. – С.12-17. 3 . Аутовенозное бедренно-подколенное шунтирование у пациентов различных возрастных групп / Ю.И. Казаков [и др.] // Вестник хирургии. – 2004. – Том 163. – № 1. – С. 32-35. 4 . Бедренно-подколенные реокклюзии. Всегда ли операция? / Ю.А. Скугарь [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2003. – Том 9. – № 3. – С. 104-109. 5 . Клиническая эффективность алпростана в лечении мультифокального облитерирующего атеросклероза артерий у пациентов с критической ишемией нижних конечностей / В.Г. Мишалов [и др.] // Клиническая хирургия. – 2001. – № 5. – С. 29-32. 6 . Лечение больных с хронической критической ишемией нижних конечностей с применением простагландина E1 на фоне сопутствующей ишемической болезни сердца / Г.С. Кротовский [и др] // Хирургия. – 2004. – № 3. – С. 31-34. 7 . Можно ли предсказать исход реконструктивной операции у больных с ишемией нижних конечностей на основании дооперационных исследований? / А.В. Покровский [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2002. – Том 8. – № 3. – С. 102-109. 8 . Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей и ишемическая болезнь сердца: клинико-патогенетические соотношения / С.А. Дадвани [и др.] // Клиническая медицина. – 2001. – № 11. – С. 16-19. 9 . Операции на бифуркации бедренной артерии при окклюзии подколенно-берцового сегмента / Ф.Ш. Бахритдинов [и др.] / / Хирургия. – 2001. – № 6. – С. 34-37. 10 . Операции шунтирования из отдаленных сосудистых бассейнов в лечении критической ишемии нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста / В.Л. Леменев [и др.] / / Хирургия. – 2003. – № 11. – С. 27-32. 11 . Особенности хирургической тактики при критической ишемии нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста / О.А. Алуханян [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2003. – Том 3, № 4. – С. 106-109. 12 . Повторные реконструктивные операции на аорте и артериях нижних конечностей / А.Н. Щербюк [и др.] // Хирургия .2002. – № 9. – С. 64-69. 13 . Поясничная симпатэктомия при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей и возраст пациентов / Е.П. Кохан [и др.] // Хирургия. – 2000. – № 11. – С. 41-43. 14 . Реконструктивные операции на бедренно-подколенном сегменте в сочетании с поясничной симпатэктомией / Ю.А. Скугарь [и др.] // Хирургия. – 2003. – № 11. – С. 8-10. 15 . Реконструктивные операции на глубокой артерии бедра при хронической ишемии нижних конечностей / А.Д. Асланов [и др.] // Хирургия. – 2003. – № 2. – С. 34-37. 16 . Реперфузионный синдром у больных с хронической ишемией нижних конечностей / А.В. Гавриленко [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2002. – Том 8. – № 3. – С. 90-95. 17 . Сравнительная оценка бедренно-подколенного и бедренно-бедренного шунтирования в свете отдаленных результатов / Ю.В. Белов [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 1996. – № 1. – С. 98-106. 18 . Тактика хирургического лечения больных с диффузным поражением артерий нижних конечностей / Ю.В. Белов [и др.] // Хирургия. – 1999. – № 4. – С. 4-9. 19 . Хирургическое лечение больных с критической ишемией нижних конечностей при поражении артерий бедренно-подколенно-берцового сегмента / А.В. Гавриленко [и др.] // Хирургия. – 2004. – № 8. – С. 22-26. 20 . Хирургическое лечение больных пожилого и старческого возраста с хронической ишемией при дистальных окклюзиях / М.Д. Дибиров [и др.] // Вестник хирургии. – 2000. – Том 159. – № 4. – С. 85-88. 21 . Хирургическое лечение больных с критической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза / Р.Э. Лосев [и др.] // Вестник хирургии. – 1999. – Том 158. – № 4. – С. 42-44. 22 . Хирургическое лечение больных с множественным поражением артерий нижних конечностей / Ю.В. Белов [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2002. – Том 8. – № 1. – С. 72-79. 23 . Хирургическое лечение больных старших возрастных групп с критической ишемией нижних конечностей при окклюзионных поражениях аорты и подвздошных артерий / В.Л. Леменев [и др.] // Хирургия. – 2002. – № 6. – С. 52-56. 24 . Чижиков, Н.В. Динамика показателей эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета у больных с хронической ишемией нижних конечностей при лечении тренталом и вазапростаном / Н.В. Чижиков // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2002. – Том 8. – № 3. – С. 25-29. 25 . Prostoglandine E1 in atherosclerosis / Sinzigez H. [et al.] // J. Endovasc. Ther. – 1996. – N 11. – Р. 264-270. 26 . Autologous peripheral blood stem cells transplantation in treatment of 2 cases of lower extremity ischemic disorder / X.F Yang [et al.] // Zhonghua Nei. Ke. Za. Zhi. – 2005. – Vol. 44, N 2. – P. 9598 . 27 . Autologus transplantation of peripheral blood stem cell as an effective therapeutic approach in treatment for severe arteriosclerosis obliteration of lower extremities / P.P. Huang [et al.] // Thromb Haemost. – 2004. – Vol. 91, N 3. – P. 606-609. 28 . Crural Artery Bypass with the Autogenous Greater Saphenous Vein / H. Van Damme [et al.] // Eur. J. Vascula. Endovascular. Surgery. – 2003. – Vol. 26, N 6. – P. 635-642. 29 . Early results of external iliac artery stenting combined with common femoral artery endarterrectomy / Peter. R. Nelson [et al.] / / J. of vascular. surgery. – 2002. – Vol. 35, N 6. – P. 1107-1113. 30 . Early results of retrograde transpopliteal angioplasty of iliofemoral lesions /S. Saha [et al.] // Cardiovascular. Intervent. Radiology. – 2001. – Vol. 24, N 6. – Р. 378-382. 31 . Is arterial surgery advisable for patients over 80 years of age? / J. Matsubara [et al.] // J. Cardiovascular. Surgery. – 2001. – Vol. 42, N 3. – Р. 375-379. 32 . Long-term Outcome of Patients with Claudication after Angioplasty of Femoropopliteal Arteries / Tiia S. Jamsen [et all] // Radiology. – 2002. – Vol. 225, N 2. – P. 345-352. 33 . Makarov, I.V. Effect of mild gravitational overload on the progression of lower limb arteriosclerosis obliterations / I.V. Makarov // Angiol. Sosud. Khir. – 2003. – Vol. 9, N 4. – Р. 31-35. 34 . Primary Stent-Supported Angioplasty for Treatment of Below-Knee Critical Limb Ischemia and Severe Claudication / Andrew J. Feiring [et al.] // J. of the Am. College of Cardiology. – 2004. – Vol. 44, N 12. – P. 2307-2314. 35 . PTA versus Palmaz Stent Placement in Femoropopliteal Artery Obstructions: A Multicenter Prospective Randomized Study / Manfred Gejna [et al.] // J. Vasc. Interv. Radiol. – 2001. – Vol. 12, N 1. – P. 23-31. 36 . Remote superficial femoral artery endarterectomy and distal vein bypass for limb salvage: initial experience / D. Rosenthal [et al.] // J. Endovascular. Ther. – 2003. – Vol. 10. – P. 121-125. 37 . Spinal cord stimulation in the treatment of peripheral vascular disease:results of a single-center study of 258 patients / S Horsch [et all] // Angiology. – 2004. – Vol. 55, N 2. – Р. 111-118. 38 . Subintimal angioplasty as a primary modality in the management of critical limb ischemia: comparison to bypass grafting for aortoiliac and femoropopliteal occlusive disease / N. Hynes [et al.] // J. Endovasc. Ther. – 2004. – N 11. – Р. 460-471. 39 . The use of gravitation overloading in the treatment of obliterative atherosclerosis of lower extremity arteries / R.A. Galkin [et al.] // Vestn. Khir. Im Grek.. – 2003. – Vol. 162, N 1. – Р. 82-85. 40 . Treatment of chronic arterial occlusive disease of the lower limbs with propionyl-1-carnitine in elderly patients / R. Terranova [et al.] // Minerva. Med. – 2001. – Vol. 92, N 1. – Р. 61-66. Поступила 10.10.07 14 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК 616.37 – 002 – 036.11 ОСТРЫЙ ДЕСТРУКТИВНЫЙ ПАНКРЕАТИТ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (обзор литературы) М.Ю. Брагов; И.Г. Жук, д.м.н., профессор; И.В. Кумова Кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье представлен обзор литературы, посвященный проблеме острого деструктивного панкреатита. Отмечены ключевые моменты этиологии и патогенеза данной патологии, наиболее современные и клинически оправданные классификации острого панкреатита. Указываются основные подходы к диагностике и лечению панкреонекроза в современной хирургии. Ключевые слова: острый деструктивный панкреатит, инфицированный панкреонекроз, классификация острого панкреатита, лечение панкреонекроза. The article presents a literature review, devoted to the problem of acute destructive pancreatitis. Key aspects of ethiology and pathogenesis of this disease and the most contemporary and clinically proved classifications of acute pancreatitis are shown. The basic ways of diagnostics and treatment of pancreatonecrosis in modern surgery are described in the present review. Key words: acute destructive pancreatitis, infected pancreatonecrosis, classification of acute pancreatitis, treatment of pancreatonecrosis. Острый панкреатит представляет собой одну из важных нерешённых проблем внеотложной хирургии органов брюшной полости, что объясняется, прежде всего, неуклонным ростом за последние 20-30 лет количества больных панкреатитом, который стойко занимает третье место среди всех острых хирургических заболеваний органов брюшной полости [2, 8, 17, 34]. Кроме того, отмечена отрицательная тенденция в структуре острого панкреатита – увеличение числа его деструктивных форм [7, 8, 37]. Острый панкреатит представляет собой асептическое воспаление демаркационного типа, в основе которого лежат некробиоз панкреатоцитов и ферментная аутоагрессия с последующим некрозом и дистрофией железы и присоединением вторичной гнойной инфекции [13]. До сих пор в современной хирургии не существует единого подхода к вопросу классификации данной патологии [5, 25]. Приведенная ниже классификация (Атланта 2002), по мнению большинства хирургов [16], наиболее соответствует современному уровню комплексной клинической, лабораторной и топической инструментальной диагностики острого панкреатита и его разнообразных осложнений. В ее основу положено понимание стадийной трансформации зон некротической деструкции и развития осложнений в зависимости от распространенности и характера поражения поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки под влиянием фактора эндогенного и экзогенного инфицирования. Клинико-морфологическая классификация выработана на Международном Симпозиуме в г. Атланта, США в 2002 году. Формы острого панкреатита: I. Отечный (интерстициальный) острый панкреатит. II. Панкреонекроз стерильный: - по характеру некротического поражения: жировой, геморрагический, смешанный; - по масштабу (распространенности) поражения: мелкоочаговый, крупноочаговый, субтотально-тотальный; - по локализации: головчатый, хвостовой, с поражением всех отделов поджелудочной железы. III. Инфицированный панкреонекроз. Осложнения острого деструктивного панкреатита: I. Парапанкреатический инфильтрат. II. Панкреатогенный абсцесс. III. Перитонит: ферментативный (абактериальный), бактериальный. IV. Септическая флегмона забрюшинной клетчатки: парапанкреатической, параколической, тазовой. V. Аррозивные кровотечения. VI. Механическая желтуха. VII. Псевдокиста: стерильная, инфицированная; VIII. Внутренние и наружные дигестивные свищи. Основным этиологическим фактором в развитии острого панкреатита являются поражения внепеченочных желчных путей. Острый панкреатит билиарной этиологии встречается в 45% наблюдений. Анатомическая и функциональная общность панкреатобилиарной системы обусловливает частое развитие острого панкреатита при желчнокаменной болезни, холедохолитиазе, при стенозе или 15 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 спазме, отеке или воспалении большого дуоденального сосочка, дискинезии желчных путей различной природы. В этих условиях ведущим фактором патогенеза является нарушение оттока панкреатического секрета и развитие внутрипротоковой гипертензии [6]. Второй по частоте предпосылкой развития острого панкреатита является хронический алкоголизм, употребление суррогатов алкоголя. Алкогольная причина панкреатита выявляется у 35-50% больных. На этом фоне нарушение дренажной функции панкреатических протоков, стимулированная алкоголем секреция приводят к повышению внутрипротокового давления. С алкоголизмом связывают токсическое повреждение поджелудочной железы, нарушение функции печени, извращение синтеза ферментов. Травмы поджелудочной железы вследствие тупой травмы живота, интраоперационного повреждения, травмы большого дуоденального соска при эндоскопической панкреатохолангиографии или папиллотомии служат важной причиной развития острого панкреатита [14]. Патогенез острого панкреатита сложен и противоречив. В отечественных фундаментальных исследованиях основное внимание направлено на изучение частных вопросов этиологии и патогенеза острого панкреатита, его морфологии, биохимических нарушении и функции поджелудочной железы в острый период заболевания. В настоящее время существуют следующие теории патогенеза острого панкреатита [6]: каналикулярная, сосудистая, нейрогенная, травматическая, инфекционноаллергическая, вирусная, метаболическая. Недостаток этих теорий [21] состоит в отождествлении этиологии и патогенеза панкреатита, признании первичности нарушения функции, а не структуры, а также в том, что они построены на основе определения ведущей роли какого-либо одного повреждающего фактора. В настоящее время общепризнанна так называемая ферментная теория патогенеза острого панкреатита, согласно которой все морфологические, функциональные и клинические проявления болезни объясняются патологическим местным и общим воздействием ферментов поджелудочной железы. Клиническая концепция патогенеза острого панкреатита основывается на следующих положениях [12]: 1) ведущая патобиохимическая роль в развитии заболевания принадлежит липолитической и протеолитической системам ферментов поджелудочной железы, калликреин-кининовой, плазминовой, тромбиновой, а также симпатико-адреналовой системам; 2) панкреатогенная токсемия сопровождается глубокими нарушениями центральной и периферической гемодинамики; 3) очаги панкреонекробиоза и воспалительная демаркационная реакция первично асептичны. В очагах жирового некроза содержание свободных жирных кислот более чем в двести раз превышает обычный уровень. Липолитические ферменты-фосфолипаза А и липаза являются изначальным патобиохимическим фактором, обусловливающим аутодигестивные процессы в поджелудочной железе. Оба этих фермента выделяются железой в активном состоянии. При попадании секрета поджелудочной железы в интерстициальную ткань, например при разрыве дуктоацинарных соединений вследствие остроразвивающейся протоковой гипертензии, под воздействием липолитических ферментов может наступить некробиоз панкреоцитов и интерстициальной жировой клетчатки. Липаза поджелудочной железы не действует на неповрежденную клетку. Вокруг очагов жирового некробиоза формируется демаркационная воспалительная реакция, характер которой регулируется степенью вовлечения в патологический процесс местных медиаторов воспаления-гистамина, серотонина и катехоламинов, а также калликреин-кининовой, плазминовой и тромбиновой систем микроциркуляторного русла. Если патобиохимический процесс ограничивается этими изменениями, то формируется жировой панкреонекроз. Вследствие появления в интерстиции в результате плазморрагии ингибирующих факторов часто происходит спонтанное купирование аутолитического процесса и быстрая инволюция мелкоочагового панкреонекроза, абортивные формы которого клинически выделяются как отечный панкреатит. Накопление в поврежденных липазой панкреоцитах свободных жирных кислот обусловливает сдвиг pH клетки до 3,5-4,5. Только в этих условиях в результате аутокаталитической реакции внутриклеточный трипсиноген может трансформироваться в трипсин. Трипсин освобождает и активирует лизосомальные ферменты, в частности, эластазу, а также ряд других протеаз (карбоксипептидазу, химотрипсин, коллагеназы и др.). Трипсин и другие протеазы вызывают протеолитический некробиоз панкреоцитов. Под влиянием эластазы происходит лизис преимущественно венулярных стенок и междольковых соединительно-тканных перемычек, что приводит к обширным кровоизлияниям и способствует быстрому распространению ферментного аутолиза в поджелудочной железе и за ее пределами. Одновременно в микроциркуляторном кровеносном и, отчасти, лимфатическом русле поджелудочной железы трипсин активирует калликреин-кининовую, плазминовую и тромбиновую системы. Патологическая активация этих систем ведет к углублению локальных нарушений микроциркуляции крови, увеличению плазморрагического и геморрагического отека, развитию диссеминированных микротромбозов. При геморрагическом панреонекрозе одновременно освобождаются и липолитические фер- 16 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ менты-фосфолипаза А и липаза, что усиливает активирование трипсина. Каскадность развития патобиохимических реакций, возможность спонтанного купирования аутолиза и, наоборот, взаимоактивирующая связь процессов липолиза и протеолиза объясняют склонность к волнообразности или цикличности клинического течения острого панкреатита. Эти же процессы лежат в основе трансформации жирового панкреонекроза в геморрагический [6]. Таким образом, в патогенезе острого панкреатита основное значение имеют четыре взаимообусловленных патобиохимических и морфофункциональных процесса: липолиз, протеолиз, демаркационное воспаление с выраженными нарушениями микроциркуляции крови и лимфы, панкреатогенная токсемия [13]. Анализ этиопатогенеза острого деструктивного панкреатита показал, что данное заболевание имеет фазовое течение, причём каждой его фазе соответствует определённая клиническая форма [1]. I фаза – ферментативная, первые пять суток заболевания, в этот период происходит формирование панкреонекроза различной протяжённости, развитие эндотоксикоза (средняя длительность гиперферментемии составляет 5 суток), а у части пациентов полиорганной недостаточности и эндотоксинового шока. Максимальный срок формирования панкреонекроза составляет трое суток, после этого срока он в дальнейшем не прогрессирует. Однако при тяжёлом панкреатите период формирования панкреонекроза гораздо меньше (24-36 часов). Целесообразно выделять две клинические формы: тяжёлый и нетяжёлый острый панкреатит. Тяжёлый острый панкреатит. Морфологическим субстратом тяжёлого острого панкреатита является распространённый панкреонекроз (крупноочаговый и тотально-субтотальный), которому соответствует эндотоксикоз тяжёлой степени. Нетяжёлый острый панкреатит. Панкреонекроз при данной форме острого панкреатита либо не образуется (отёк поджелудочной железы), либо носит ограниченный характер и широко не распространяется (очаговый панкреонекроз – до 1,0 см). Нетяжёлый острый панкреатит сопровождается эндотоксикозом, выраженность которого не достигает тяжёлой степени. II фаза – реактивная (2-я неделя заболевания), характеризуется реакцией организма на сформировавшиеся очаги некроза (как в поджелудочной железе, так и в парапанкреатической клетчатке). Клинической формой данной фазы является перипанкреальный инфильтрат. III фаза – расплавления и секвестрации (начинается с 3-й недели заболевания, может длиться несколько месяцев). Секвестры в поджелудоч- ной железе и в забрюшинной клетчатке начинают формироваться с 14-х суток от начала заболевания. Возможны два варианта течения этой фазы: асептическое расплавление и секвестрация – стерильный панкреонекроз, характеризуется образованием постнекротических кист и свищей; септические расплавление и секвестрация – инфицированный панкреонекроз и некроз парапанкреальной клетчатки с дальнейшим развитием гнойных осложнений. Клинической формой данной фазы заболевания являются гнойно-некротический парапанкреатит и его собственные осложнения (гнойно-некротические затёки, абсцессы забрюшинного пространства и брюшной полости, гнойный оментобурсит, гнойный перитонит, аррозионные и желудочно-кишечные кровотечения, дигестивные свищи, сепсис и т.д.). При панкреонекрозе у 33-70% больных происходит инфицирование очагов деструкции, в том числе с вовлечением забрюшинного пространства (инфицированный панкреонекроз, панкреатогенный абсцесс, инфицированная псевдокиста, флегмона забрюшинной клетчатки) [8, 22, 23, 26, 31]. Риск инфицирования возрастает при увеличении объёма некротической ткани, а раннее развитие инфекции (до 3 недель) увеличивает риск неблагоприятного исхода [27]. Доля инфекционных осложнений среди причин смерти больных с деструктивным панкреатитом составляет от 20 до 85,7% [4, 8, 14]. Сроки, в которые следует ожидать инфицирования некротической ткани, известны. Инфицированные формы некроза выявляют у 24 % больных на 1-й неделе заболевания, у 36 % – на 2-й, у 71 % – на 3-й и у 47% больных – на 4-й неделе заболевания [30]. По окончании 5 недель риск инфицирования становится минимальным. Инфицированный панкреонекроз преимущественно обусловлен транслокацией кишечной микрофлоры. К основным возбудителям его относят: Escherichia coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides spp, Clostridium spp и энтерококки [22, 24, 32, 33]. Одним из возможных путей снижения летальности при панкреонекрозе являются его ранняя диагностика и прогноз тяжести течения, поскольку только своевременное и адекватное лечение способно привести к ограничению патологического процесса в поджелудочной железе и благоприятному исходу заболевания [9, 10]. До настоящего времени между хирургами продолжаются споры о лечебной тактике, вызванные отсутствием единого диагностико-тактического алгоритма [19]. Консервативное лечение острого панкреатита довольно широко изложено в различных источниках литературы. Оно обычно позволяет купировать атаку отечного (интерстициального) острого панкреатита и предотвратить развитие «хирургических» 17 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 осложнений при ограниченном неинфицированном панкреонекрозе [3]. По нашему мнению, наибольшую значимость представляет проблема хирургического лечения тяжёлых форм острого деструктивного панкреатита. В отношении принципов дифференцированного хирургического лечения стерильного панкреонекроза и его септических осложнений имеются принципиальные различия. Они касаются оптимальных сроков оперативного вмешательства, доступов, видов операций на поджелудочной железе, желчевыводящей системе, методов дренирующих операций забрюшинного пространства и брюшной полости [14]. Задачами хирургического лечения острого панкреатита являются снижение тяжести панкреатита, воздействие на патогенез осложнений и их лечение. Абсолютным показанием к операции являются гнойно-септические осложнения острого панкреатита: нагноившиеся псевдокисты поджелудочной железы, панкреатические и парапанкреатические абсцессы, не имеющие четких границ скопления гноя и некротических масс в толще железы и клетчатке [3]. При панкреонекрозе используются резекции поджелудочной железы, перитонеальный диализ, дренирование зоны железы множественными трубками, некрэктомия и секвестрэктомия с активным дренажем поджелудочной железы или с лаважем сальниковой сумки, «открытый живот» (лапаростомия), «неоперативное» (чрескожное) дренирование гнойников [1, 11, 17, 24, 35]. Резекции поджелудочной железы при остром панкреатите технически сложны, из-за трудности определения глубины поражения железы могут быть ошибочно удалены участки ее жизнеспособной ткани либо оставлена неудаленной некротизированная клетчатка. Без удаления некротизированных инфицированных тканей у 40% оперированных развивается абсцедирование в зоне панкреонекроза [35]. Удаление некротизированных тканей поджелудочной железы и клетчатки может выполняться в виде секвестрэктомии, что не сопровождается выраженной кровоточивостью, в то время как некрэктомия при отсутствии четкой границы между жизнеспособной и некротизированной тканью затруднительна и сопровождается кровотечением. Не менее 40-50% больных панкреонекрозом приходится оперировать повторно с целью удаления некротических тканей, гноя и дренирования забрюшинного пространства и брюшной полости [36]. По современным представлениям выделяют три основных метода дренирующих операций при панкреонекрозе, которые обеспечивают адекватные условия активного дренирования забрюшинного пространства и брюшной полости в зависимости от масштаба и характера поражения поджелудочной железы, забрюшинной клетчатки и брюшной полости [8, 11, 15, 18, 20, 30]. Закрытые методы дренирующих операций предполагают активное дренирование забрюшинной клетчатки или брюшной полости в условиях анатомической целостности полости сальниковой сумки или брюшной полости. Это достигается имплантацией 2-3-просветных силиконовых sumpдренажных конструкций для фракционного или постоянного капельного введения антисептических растворов в очаг деструкции (инфекции) с последующей активной аспирацией жидких сред. Полуоткрытый метод дренирования при панкреонекрозе предполагает выведение трубчатых «активных» дренажных конструкций в сочетании с резиново-марлевым дренажем Пенроза, который в отечественной литературе чаще именуется резиново-марлевым тампоном. В этих условиях лапаротомная рана ушивается послойно, а комбинированную конструкцию «твердого» и «мягкого» дренажей выводят через широкую контраппертуру в пояснично-боковых отделах живота. Открытый метод дренирующих операций при панкреонекрозе имеет два основных варианта технических решений: комбинированную (динамическую) оментопанкреатобурсостомию и лапаростомию. Основным показанием к «открытому» методу дренирования забрюшинного пространства являются распространенные формы стерильного и инфицированного панкреонекроза в сочетании с поражением различных отделов забрюшинной клетчатки. Необходимо отметить, что представленные методы хирургического лечения не являются конкурирующими, так как имеют строгие показания и призваны обеспечить наиболее адекватные условия для дренирования забрюшинной клетчатки в соответствии с установленным диагнозом. В последние годы разработаны методы эндоскопического дренирования и санации забрюшинного пространства через поясничный и внебрюшинный доступы. Все большее распространение получают малоинвазивные хирургические методы, они легко выполнимы, малотравматичны и эффективны при обоснованном показании и соблюдении методологии. Малоинвазивные методы хирургического лечения панкреонекроза и его осложнений – пункции и катетеризация гнойников под контролем ультразвукового исследования и компьютерной томографии – позволяют в ряде случаев ликвидировать ограниченные парапанкреатические гнойники, не прибегая к лапаротомии [8, 29]. Таким образом, на основании проанализированной литературы, можно сделать заключение, что проблема острого деструктивного панкреатита на сегодняшний день является актуальной, в связи со сложностью этиопатогенеза и отсутствием единого подхода к классификации, диагностике и лечению. 18 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Литература 1 . Багненко, С.Ф. Острый панкреатит / С.Ф. Багненко [и др.] // Протоколы диагностики и лечения [Электронный ресурс]. – 2006. – Режим доступа: http//www.esus.ru/php/content.php?id=1378. – Дата доступа: 02.12.2007. 2 . Бурневич, С.З. Деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы / С.З. Бурневич [и др.] // Вестник хирургии. – 2000. – № 2 (159). – С. 116-123. 3 . Данилов, М.В. Панкреатит: основные принципы диагностики и лечения / М.В. Данилов // [Электронный ресурс]. – 2005. – Режим доступа: http://www.nedug.ru/news/13178.html. – Дата доступа: 28.10.2007. 4 . Коротков, Н.И. Малоинвазивные технологии в диагностике и лечении местных гнойных осложнений деструктивного панкреатита / Н.И. Коротков, А.В. Кукушкин, А.С. Метелев // Журнал им. Н.И.Пирогова. Хирургия. – 2005. – № 3. – С. 40-44. 5 . Костюченко, А.Л. Неотложная панкреотология / А.Л. Костюченко, В.И. Филин. – Ст-Петербург: Питер, 2000. – 78 с. 6 . Липатов, В.А. Междольковое дренирование поджелудочной железы при острых панкреатитах / В.А. Липатов // [Электронный ресурс]. – 2005. – Режим доступа: http://www.drli.h1.ru. – Дата доступа: 14.10.2007. 7 . Мумладзе, Р.Б. Перспективные направления терапии острого панкреатита / Р.Б. Мумладзе [и др.] // Анналы хирургии. – 1996. – № 3. – С. 37-41. 8 . Нестеренко, Ю.А. Гнойно-некротические осложнения острого панкреатита (руководство для врачей и преподавателей) / Ю.А. Нестеренко, А.Н. Лищенко, С.В. Михайлусов; под общ. ред. Ю.А. Нестеренко. – Москва: ВУНМЦ МЗ РФ, 1998. – 169 с. 9 . Нестеренко, Ю.А. Диагностика и лечение острого панкреатита / Ю.А. Нестеренко, В.В. Лаптев, С.В. Михайлусов; под общ. ред. Ю.А. Нестеренко. – Москва: Бином-Пресс, 2004. – 304 с. 10 . Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы: руководство для врачей / Р.В. Вашетко [и др.]; под общ. ред. Р.В. Вашетко. – Ст-Петербург: Питер, 2000. – 320 с. 11 . Савельев, В.С. Вопросы классификации и хирургического лечения при панкреонекрозе / В.С. Савельев, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич // Анналы хирургии. – 1999. – № 4. – С. 34-38. 12 . Савельев, В.С. Деструктивный панкреатит в свете современных представлений о сепсисе / В.С. Савельев [и др.] // Анналы хирургии. – 1999. – № 5. – С. 26. 13 . Савельев, В.С. Острый панкреатит / В.С. Савельев, В.М. Буянов, В.Ю. Огнев; под ред. В.С. Савельева. – Москва: Медицина, 1983. – 240 с. 14 . Савельев, В.С. Острый панкреатит как проблема ургентной хирургии и интенсивной терапии / В.С. Савельев [и др.] // [Электронный ресурс]. – 2000. – Режим доступа: http:// www.consilium-medicum.com/ media /consilium/ 00_09 / 368.shtml. – Дата доступа: 14.10.2007. 15 . Савельев, В.С. Оценка эффективности современных методов лечения деструктивного панкреатита / В.С. Савельев [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. – 1996. – № 1. – С. 58 – 61 . 16 . Савельев, В.С. Панкреонекроз: актуальные вопросы классификации, диагностики и лечения / В.С. Савельев [и др.] // [Электронный ресурс]. – 2001. – Режим доступа: http://www.nedug.ru/ lib/lit/surg/01oct/surg58.htm – Дата доступа: 24.09.2007. 17 . Савельев, В.С. Панкреонекроз: актуальные вопросы классификации, диагностики и лечения (результаты анкетирования хирургических клиник Российской Федерации) / В.С. Савельев [и др.] // Consilium medicum. – 2000. – № 2 (7). – С. 293 – 298. 18 . Савельев, В.С. Хирургическое лечение распространенного панкреонекроза / В.С. Савельев [и др.] // Анналы хирургии. – 1998. – № 1. – С. 34 – 39. 19 . Толстой, А.Д. Острый панкреатит / А.Д. Толстой [и др.] // Протоколы диагностики и лечения [Электронный ресурс]. – 2006. – Режим доступа: http//www.esus.ru/php/content.php?id=1378. – Дата доступа: 02.12.2007. 20 . Филимонов, М.И. Деструктивный панкреатит: комплексная диагностика и лечение / М.И. Филимонов, Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич // Новый мед. журнал. – 1997. – № 3. – С. 10 – 13. 21 . Шалимов, С.А. Острый панкреатит и его осложнения / С.А. Шалимов, А.П. Радзиховский, М.Е. Ничитайло; под ред. С.А. Шалимова. – Киев: Наук. думка, 1990. – 272 с. 22 . Banks, P.A. Practice guidelines in acute pancreatitis / P.A. Banks, M.L. Freeman // The American journal of gastroenterology. – 2006. – № 101 (10). – Р. 2379 – 2400. 23 . Baron, T.H. Acute necrotizing pancreatitis / T.H. Baron, D.E. Morgan // The New England journal of medicine. – 1999. – № 340 (18). – Р. 1412 – 1417. 24 . Beger, H.G. Bacterial contamination of pancreatic necrosis. A prospective clinical study / H.G. Beger [et al.] // Gastroenterology. – 1986. – № 91 (2). – Р. 433 – 438. 25 . Bradley, E.L. A clinically based classification system for acute pancreatitis / E.L. Bradley // Archives of surgery. – 1993. – № 128. – Р. 586 – 590. 26 . Isenmann, R. Natural history of acute pancreatitis and the role of infection / R. Isenmann, H.G. Beger // Bailliere’s best practice & research. – 1999. – № 13 (2). – Р. 291 – 301. 27 . Lumsden, A. Secondary pancreatic infections / A. Lumsden, E.L. Bradley // Surgery, gynecology & obstetrics. – 1990. – № 170 (5). – Р. 459 – 467. 28 . Maravi-Poma, E. Early antibiotic treatment (prophylaxis) of septic complications in severe acute necrotizing pancreatitis: a prospective, randomized, multicenter study comparing two regimens with imipenem-cilastatin / E. Maravi-Poma [et al.] // Intensive care medicine. – 2003. – № 29 (11). – Р. 1974 – 1980. 29 . Rau, B. Role of ultrasonographically quided fine needle aspiration cytology in diagnosis of infected pancreatic necrosis / B. Rau [et al.] // Brit. J Surg. – 1998. – № 85. – Р. 179 – 184. 30 . Rau, B. Surgical treatment of infected necrosis / B. Rau [et al.] // World J Surg. – 1997. – № 21. – Р. 155 – 161. 31 . Runzi, M. The therapy of acute pancreatitis. General guidelines. Working group of the Society for Scientific-Medical Specialties / M. Runzi [et al.] // Zeitschrift fur Gastroenterologie. – 2000. – № 38 (7). Р. – 571 – 581. 32 . Sarr, M.G. Acute necrotizing pancreatitis: management by planned, staged pancreatic necrosectomy/debridement and delayed primary wound closure over drains / M.G. Sarr [et al.] // The British journal of surgery. – 1991. – № 78 (5). – Р. 576 – 581. 33 . Stanten, R. Comprehensive management of acute necrotizing pancreatitis and pancreatic abscess / R. Stanten, C.F. Frey // Arch. Surg. – 1990. – № 125 (10). – Р. 1269 – 1274. 34 . Tenner, S. Acute pancreatitis: nonsurgical management / S. Tenner, P. Banks // World J Surg. – 1997. – № 21. – Р. 143 – 148. 35 . Warshaw, А. Pain in chronic pancreatitis / А. Warshaw // Gastroenterol. – 1984. – № 86 (5). – Р. 987 – 989. 36 . Widmaier, U. Surgical treatment of necrotizing pancreatitis / B. Rau, H.G. Beger // Анн. хир. гепатол. – 1997. – № 2. – Р. 47 – 57 . 37 . Wyncoll, D.L. The management of severe acute necrotizing pancreatitis / D.L. Wyncoll // Intensive Care Med. – 1999. – № 25 (2). – Р. 146 – 156. Поступила 05.12.07 19 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.34 : 616-001./29 ХАРАКТЕРИСТИКИ ТРАНСПОРТА ГЛЮКОЗЫ И АЛАНИНА МЕМБРАННЫМИ ВЕЗИКУЛАМИ ЩЕТОЧНОЙ КАЕМКИ ТОНКОЙ КИШКИ КРЫС ПРИ ИНКОРПОРАЦИИ РАДИОНУКЛИДОВ В.В. Воробьев УО «Гродненский государственный медицинский университет» Настоящее исследование посвящено оценке влияния длительного орального поступления радионуклидов на показатели мембранного транспорта некоторых нутриентов в тонкой кишке крыс. Ключевые слова: кишечник, радионуклиды, мембранный транспорт, глюкоза, аланин. The present study is aimed at the assessment of the impact of continuous oral entry of radioactive nuclides on membrane transport indices of some nutrients in rat small intestine. Key words: intestine, radioactive nuclides, membrane transport, glucose, alanin. Патобиохимические изменения в клетках кишечного эпителия являются одним из существенных элементов общего радиационного синдрома в условиях эндогенного и экзогенного облучения организма. В настоящее время имеется значительное количество данных, показывающих, что патологические изменения в тонком кишечнике занимают важное место в симптомокомплексе повреждений, развивающихся в организме при инкорпорации радионуклидов [4]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что в структуре заболеваемости большой удельный вес занимают болезни органов пищеварения. Известно, что в условиях хронического орального поступления радиоактивных веществ происходит постоянное облучение тканей пищеварительного тракта. За счет продолжительности самого пищеварительно-всасывательного процесса, задержки и частичного депонирования радионуклидов в криптах, их печеночно-кишечной циркуляции клетки тонкого кишечника подвергаются внутреннему облучению в значительной дозе, что может явиться причиной разнообразных морфофункциональных повреждений. При этом следует иметь в виду, что всеобъемлющая оценка возникающих нарушений, их динамика, патогенетические механизмы могут быть изучены при проведении соответствующих экспериментальных исследований [6]. Ранее в нашей лаборатории была дана оценка влияния инкорпорации радионуклидов на ферментативную активность тонкой кишки. По нашим данным, полученным в экспериментах на животных, длительное оральное поступление радионуклидов вызывает разнообразные перестройки структурно-функционального состояния различных отделов тонкой кишки. Отмечается значительное нарушение активности гидролитических ферментов – мальтазы, сахаразы, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы, изменяется их проксимально-дистальная топография [1], а также скорость транспорта галактозы и некоторых витаминов в изолированных отрезках кишечника [2]. Однако, рассматривая эти данные, следует учитывать, что эпителиальные клетки отличаются структурной и функциональной полярностью плазматической мембраны, в которой различают два участка – апикальную и базо-латеральную мембраны. Как известно, апикальная мембрана является местом расположения специфических пищеварительных ферментов и транспортных систем, обеспечивающих поглощение нутриентов из просвета кишечника. Базо-латеральная мембрана содержит Nа+, К+-зависимую АТФ-азу, 5’-нуклеотидазу, транспортные системы, связывающие внутриклеточный и внеклеточный компартменты [7]. Эти принципиальные различия в функциональной биохимии мембран существенно затрудняют точную интерпретацию данных, полученных в экспериментах на фрагментах слизистой оболочки или на изолированных эпителиальных клетках кишечника. Решение проблемы может быть достигнуто благодаря применению методов получения обогащенных мембранных фракций и их использованию для изучения транспорта в сочетании с микрофильтрационной техникой [5, 7]. С целью ответа на вопрос, в какой степени выявленные ранее нарушения функциональной биохимии тонкой кишки связаны с радиационно-индуцированными изменениями апикальной мембраны, в данной работе определены особенности транспорта D – глюкозы и аланина мембранными везикулами щеточной каймы экспериментальных крыс. Материал и методы Опыты выполнены на белых беспородных крысах-самцах начальной массой 130-140 г, составивших 2 группы. Первая – контроль, получала в течение 45 дней обычное зерно вивария, вторая – опыт, получала радиоактивное зерно, содержащее 137 Cs (427,7 Бк/кг) и 90Sr (97,7 Бк/кг). Показатели радиоактивности корма у контрольных животных были в 15-16 раз ниже. После предварительного 12-часового голодания животных забивали под легким эфирным наркозом, изолировали тощую 20 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ кишку и промывали ее холодным 0,9% NаCl. Мембраны щеточной каймы энтероцитов выделяли методом, описанным нами ранее [3]. Полученный препарат мембран отличался достаточно высокой степенью чистоты. Кратность обогащения, рассчитанная из значений удельной активности сахаразы, приближалась к 20. Транспорт изучали посредством быстрой микрофильтрационной техники [7], используя 14С-глюкозу или аланин. Инкубацию проводили при 37оС, начиная с внесения 20 мкл суспензии везикул в 100 мкл инкубационного раствора. Состав последнего зависел от цели экспериментов, но всегда содержал 5 мМ Трис - Hepes, рН – 7,4, 100-200 мМ маннитол, 100 мМ NaCl и 180 мМ 14С-глюкозу или 0,5-10 мМ 14С-аланин. Процесс транспорта прекращали, добавляя 1 мл ледяного (0-4оС) стоп-раствора (100 мМ маннитол, 5 мМ Трис - Hepes, рН – 7,4 и 100 мМ хлористый холин), смесь сразу фильтровали через нитроцеллюлозные фильтры фирмы “Сорториус” с размером пор 0,6 мкм. Фильтры промывали 5 мл стопраствора, просушивали и погружали в толуольный сцинтиллятор. Радиоактивность проб регистрировали на счетчике Марк - 2 (США). Белок определяли по методу Лоури и др. [8]. Математическую обработку результатов исследований выполняли на компьютере, используя пакет программ «Statistica 6.0» для «Windows». Результаты и обсуждение Всасывание глюкозы в тонкой кишке обеспечивается преимущественно Na+-зависимой системой транспорта [5]. Оценка этого механизма в наших исследованиях представлена на рисунке 1. В присутствии градиента Na+ (снаружи – 100 мМ, внутри везикул – 0 мМ) транспорт был быстрым и линейным в начальный период инкубации, достигая максимальных значений в контрольной группе крыс – через 30 сек, а в опытной через 20 сек инкубации. Затем в обеих группах наблюдается обратный выход глюкозы с постепенным достижением равновесного состояния к 5 минуте инкубации везикул. V, нмоль/мг белка 500 400 Контроль 300 Радионуклиды 200 100 вотными, получавшими радионуклиды. Далее была исследована зависимость начальной скорости транспорта D-глюкозы от ее концентрации в инкубационной среде. Натрий, стимулируемый транспорт глюкозы в мембранных везикулах щеточной каймы двух групп животных, стремился к насыщению при изменении концентрации субстрата от 5 до 80 ммоль/л и удовлетворял кинетике Михаэлиса-Ментен. Вместе с тем, кривая этой зависимости при инкорпорации радионуклидов имела более низкие абсолютные значения скорости транспорта глюкозы. При определении кинетических параметров был применен метод Эди-Хофсти. Рассчитанные таким методом характеристики транспорта равны, соответственно: Kt – 38,5 мМ (контроль) и 35,7 мМ (радионуклиды), Vmax – 222,4 нмоль/мин/мг белка (контроль) и 117,6 нмоль/мин/ мг белка (радионуклиды). Известно, что в тонком кишечнике имеются 2 системы транспорта глюкозы, с высоким и низким сродством к углеводу [7]. Перенос моносахаридов через щеточную каемку энтероцитов является натрий-сопряженным, электрогенным процессом и опосредуется высокоспецифическими переносчиками, не способными переносить другие сахара [7]. Полученные результаты свидетельствуют, что длительное энтеральное поступление радионуклидов вызывает уменьшение скорости Na+-зависимого транспорта глюкозы в мембранных везикулах щеточной каймы кишечника. Снижение Vmax транспорта и отсутствие изменений Кt указывает на уменьшение числа специфических переносчиков моносахарида в апикальной мембране энтероцитов, без влияния на свойства транспортера. Во второй серии опытов изучены параметры мембранного транспорта аланина. В таблице 1 представлены данные, показывающие, что поглощение 14С-аланина мембранными везикулами тонкой кишки в начальный период времени (20-30 сек) быстро нарастает. Максимальное превышение равновесного состояния в присутствии ионов натрия наблюдается на 30 сек инкубации. Однако при оральном поступлении радионуклидов мембранные везикулы демонстрируют существенно меньшие способности транспортировать 14 С-аланин (Р < 0,01). Далее, в процессе удлинения инкубационного времени наблюдается обратный выход аминокислоты и постепенно, в течение 5 минут инкубации устанавливается равновесное состояние, как 0 0 100 200 300 400 Таблица 1 – Зависимость натрийзависимого транспорта 14 С-аланина в мембранных везикулах щеточной каемки тонкой кишки от продолжительности инкубации t,сек Рисунок 1 – Зависимость транспорта D-глюкозы мембранными везикулами щеточной каймы клеток тонкой кишки от продолжительности инкубации у контрольных и получавших радионуклиды крыс Время инкубации Однако, как свидетельствуют данные (рисунок 1), наблюдаемое превышение равновесного состояния, так называемый «овершут» для мембранных везикул щеточной каймы кишечника контрольных крыс отличается значимо более высокими показателями накопления глюкозы в сравнении с жи- 21 Транспорт 14С-аланина, нмоль/мг белка Контроль Радионуклиды Р 20 сек 80,3 ± 3,5 59,5 ± 10,3 > 0,05 30 сек 125,6 ± 4,6 92,5 ± 4,8 < 0,01 1 мин 101,3 ± 25,1 65,4 ± 5,1 > 0,1 5 мин 99,1 ± 30,1 71,5 ± 4,8 > 0,5 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 в контроле, так и в опыте. При этом исчезают достоверные различия между показателями поглощения 14С-аланина в контрольной и опытной группах. Результаты изучения кинетики поглощения 14Саланина представлены в таблице 2. Эти данные свидетельствуют, что с увеличением концентрации аминокислоты скорость транспорта достигает насыщения, и соответствуют литературным сведениям об активном транспорте аланина. Литература Таблица 2 – Зависимость скорости натрийзависимого транспорта 14 С-аланина в мембранных везикулах щеточной каемки тонкой кишки от его концентрации Концентрация С-аланина, мМ 14 Скорость транспорта, нмоль/20 сек/мг белка Контроль Радионуклиды Р 0,5 80,3 ± 3,5 59,5 ± 10,3 > 0,05 2 139,0 ± 11,3 93,2 ± 6,0 < 0,05 5 255,1 ± 8,9 166,6 ± 43,9 > 0,05 10 480,9 ± 109,1 258,3 ± 7,9 < 0,05 ражают перестройки структурно-функциональных свойств апикальной мембраны эпителиальных клеток, вызванные длительным эндогенным облучением и могут рассматриваться как доказательство уменьшенных всасывательных способностей энтероцитов. Результаты исследования указывают на важную роль нарушений мембранного транспорта нутриентов в развитии функциональных поражений тонкого кишечника при воздействии малых доз радиации. Заключение Для оценки влияния радионуклидов на свойства переносчика аланина в щеточной каемке, обеспечивающего, как известно, всасывание многих нейтральных аминокислот, проведен кинетический анализ результатов исследования методом ЭддиХофсти. Установлено, что в контрольной группе Km и Vmax транспорта равны соответственно 0,74 мМ и 81,2 нмоль/20 сек/мг белка. При 45-дневном поступлении радионуклидов изменяются характеристики этой транспортной системы в щеточной каемке энтероцитов, обеспечивающей всасывание нейтральных аминокислот. На это указывает уменьшение кинетических параметров транспорта 14С-аланина в опытной группе. Показатели Km и Vmax соответственно равны 0,58 мМ и 62,5 нмоль/20сек/мг белка. Таким образом, длительное оральное поступление радионуклидов приводит к снижению количества транспортеров глюкозы и аланина в щеточной каемке тонкой кишки. Эти изменения кинетических характеристик транспорта субстратов от- 1 . Воробьев, В.В. Проксимальнодистальная топография кишечных гидролаз при энтеральном поступлении радионуклидов / В.В. Воробьев, В.В. Лелевич // Медицинские новости. – 1999. – № 7. – С. 44-46. 2 . Воробьев, В.В. Мембранный транспорт некоторых нутриентов в тонкой кишке крыс при энтеральном поступлении радионуклидов / В.В. Воробьев // Материалы междунар. науч.-практ. конф. – Гомель, 2000. – С. 98-100. 3 . Воробьев, В.В. Поглощение пантотеновой кислоты мембранными везикулами щеточной каймы тонкого кишечника крыс / В.В. Воробьев, А.Г. Мойсеенок // Известия НАН Беларуси. – 1996. – С. 80-84. 4 . Сосновская, Е.Я. Состояние здоровья населения Республики Беларусь, пострадавшего от катастрофы на Чернобыльской АЭС / Е.Я. Сосновская. – Гомель: ГУ РНПЦ РМ и ЭЧ, 2006. – 250 с. 5 . Bowman, B.B. Epithelial transport of water - soluble vitamins / В.В. Bowman // Annu. Rev. – 1989. – Vol. 9. – P. 187-189. 6 . Effect of external abdominal irradiation on intestinal morphology and brush border membrane enzyme and lipid composition / M. Keelan [et al.] // Radiation Research. – 1986. – Vol. 105. – P. 8498 . 7 . Glucose Transport in isolated brush border membrane from rat small intestine / U. Hopfer [et al.] // J. Biol. Chem. – 1973. – Vol. 248, № 1. – Р. 25-32. 8 . Protein measurement with the Folin fhenol reagent / O.M. Lowry [et al.] // J. Biol. Chem. – 1951. – Vol. 3. – P. 265-275. Summary CHARACTERISTICS OF GLUCOSE AND ALANIN TRANSPORT MEDIATED BY BRUSH BORDER MEMBRANE VESICLES IN RAT SMALL INTESTINE UNDER RADIOACTIVE NUCLIDES INCORPORATION V.V. Vorobiov Grodno State Medical University In experiments on rats we have determined that oral 45-day entry of radioactive nuclides causes essential changes in characteristics of glucose and alanin membrane transport in rat small intestine. The results of the study indicate an important role of the impairment of nutrient membrane transport in intestinal pathology development at small doses of radiation. Поступила 12.12.07 22 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.36-002:615.35 ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ПРЕПАРАТОВ СЕЛЕНА НА ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ СТАТУС КРЫС С.С. Ушаков1, м.в.н.; В.В. Шманай2, к.х.н.; В.Н. Белявский1, к.в.н. 1 - УО «Гродненский государственный аграрный университет» 2 - Институт физико-органической химии НАНБ, г. Минск Цель данной работы - изучение влияния селеносодержащих препаратов на физиологические показатели организма лабораторных животных. Исследования проводились на крысах линии «Вистар», с использованием клинических, гематологических, патологоанатомических, биохимических и статистических методов исследований. Существенных отклонений в физиологическом состоянии лабораторных животных после применения препаратов селена не наблюдалось. Максимальный положительный эффект получен при использовании комплексных препаратов селена. Обозначена (с различной интенсивностью) тенденция влияния препаратов на физиологический, клинический и прооксидантно-антиоксидантный статус в крови крыс. Ключевые слова: селен, крысы, физиологический статус, перекисное окисление липидов. Object of the research: Wistar line rats. The purpose of the work: to study the influence of the preparations containing selenium on physiological characteristics of laboratory animals organisms. Methods of the research: clinical, hematological, pathoanatomical, biochemical, statistical. Results: there was no essential deviation in physiological condition of the laboratory animals after application of the preparation containing selenium. The top positive effect was received after the usage of complex selenium preparations. The ability of the preparation to influence physiological, clinical and prooxidant-antioxidant status in rat blood was noted. Key words: selenium, rats, physiological status, peroxide oxidation of lipids. Введение Беларусь относится к биогеохимическим провинциям с пониженным содержанием в почве и воде фтора, йода и селена. В связи с чем возникает проблема адекватной обеспеченности животных этими элементами. Среди них уникальнейшим по своей структуре микроэлементом является селен. Его функции в организме чрезвычайно разнообразны. Он участвует в построении и функционировании глутатионпероксидазы – одного из основных ферментов антиоксидантной защиты организма [11]. Селен обеспечивает формирование иммунного ответа, и есть данные о его участии в инактивации вирусов [2]. Он на определенном этапе регулирует обмен гормонов щитовидной железы [8]. В тесной связи с витамином Е селен влияет на воспроизводительность и продуктивность животных [5]. И как один из метаболитов, он стимулирует обмен ксенобиотиков и обеспечивает структурно-физиологическую полноценность печени [5, 6]. В литературе описаны также адаптогенные свойства селена [1]. Основным источником селена для животных являются корма. В связи с тем, что оборот этого микроэлемента в природе протекает через растения, то, соответственно, дефицит в почве и воде сказывается на рационе животных и может привести к развитию таких заболеваний, как беломышечная болезнь, экссудативный диатез, атрофия поджелудочной железы, кардиомиопатии и т.д. [6, 10]. Кроме того, дефицит селена сопровождается нарушением белкового, липидного и углеводного обменов, что сказывается на общей продуктивности животных [6]. Разработано множество фармакологических средств, компенсирующих недостаток микроэлемента в рационе животных. Однако возникают трудности при дозировании селена, поскольку этот микроэлемент способен проявлять токсические свойства в минимальных концентрациях. В современной ветеринарии применяются моно- и комплексные препараты органического и неорганического селена: селед, Е-селен, селенит натрия, селенометионин, сел-плекс, селенат натрия и др. Комплексные препараты, как правило, содержат в своем составе вещества, повышающие всасывание и снижающие токсические свойства селена, что увеличивает их биологическую ценность. Установлено, что водорастворимые комплексы витаминов А, Е отличаются от масляных растворов высокой биологической доступностью и полной резорбцией с места инъекции. Предполагается, что наибольшим сродством к организму обладают препараты органического селена [6, 8]. Целью наших исследований явилось изучение влияния двух новых селеносодержащих препаратов селенопирана и «А-Е-селен» на физиологические показатели организма лабораторных животных в сравнительном аспекте с традиционно используемыми в животноводстве селенитом натрия и селедом. Материалы и методы исследований «А-Е-селен» – комплексный препарат, разработанный в институте физикоорганической химии НАНБ, включающий продукт взаимодействия селенита натрия и метионина механоактивированный (ТУ 600049853.024-2000) и водорастворимые формы витаминов А и Е, повышающие биодоступность селена [3, 6]. Селенопиран – это селеноорганическое, гетероциклическое соединение 9-фенилсимметричный октагидроселеноксантен, синтезированный в Пензенской ГСХА. Его свойства сходны с метионином, в результате чего он в форме 23 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 селенометионина способен замещать аминокислоту в белках, не изменяя их свойств. В этой форме селен становится менее токсичным [5]. Селед – комплексный препарат, содержащий в своем составе селенит натрия и витамины Д и Е. Исследования проводились по общепринятым методикам изучения фармакологических средств [10]. Методика проведения эксперимента над лабораторными животными была согласована с этической комиссией Гродненского государственного медицинского университета. Для постановки опыта было сформировано 5 групп-аналогов из лабораторных животных (белых крыс линии «Вистар») по 10 голов в каждой. Кратность и время кормления, тип корма, смена подстилки, поение во всех группах были одинаковыми. Четырем группам животных в корм (из расчета на 100 г) добавляли препараты селена в течение 13 дней. Животные второй и четвертой групп служили контролем и получали вместе с кормом соответственно селед (0,4 мл) и селенит натрия (0,1 мг). В рацион животных третьей группы вводили «А-Е-селен» (0,4 мл), а пятой – селенопиран (0,2 мг). Первая группа сохранялась интактной. Для равномерного распределения препаратов в корме, они предварительно растворялись в 50 мл дистиллированной воды, а селенопиран – в 5 мл этилового спирта. По завершению опыта крыс оглушали и убивали методом декапитации с отбором крови. Кровь стабилизировалась гепарином из расчета 25 мкл (1мл – 5000 ЕД) на 5 мл и использовалась для проведения общего клинического анализа с определением общего количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина на автоматическом цитосчетчике «MEDONIC». Также кровь использовалась для определения показателей перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид) и антиоксидантной системы (восстановленный глутатион). Основные биохимические показатели общий белок, альбумины, глюкоза, аспартатаминотрасфераза, аланинаминотрансфераза, глутатионперокси-даза, билирубин, холестерин, мочевина - определяли с помощью биохимического анализатора «AUTOLIZER». Всех животных вскрывали и проводили паталогоанатомическое исследование органов и систем с экстирпацией и взвешиванием печени, почек и селезенки для определения их абсолютной и относительной массы. Полученные результаты подвергались статистической обработке по методу Стьюдента-Фишера. Результаты исследований В результате проведенных исследований были получены неоднозначные результаты. При изучении общих клинических показателей крови (табл. 1) отклонений от нормы выявлено не было, однако по имеющимся различиям в количественном отношении можно судить о косвенном влиянии препаратов на интенсивность цитэмического поэза и содержание гемоглобина в крови. Как видно из таблицы, наибольшее количество гемоглобина и эритроцитов выявлено у крыс, которым задавались селед и селенит натрия. Сравни- Таблица 1 – Клинические показатели крови крыс Интактн Эритроц. (1012/л) Тромбоц. (109/л) Лейкоц. (109/л) Гемогл. (г/л) Гематокрит (%) 7,73 +0,05* 416,4 +3,66* 8,66 +0,31* 143,2 +3,51* 41,92 +0,40 Селед А-Е-Se 8,65 7,91 +0,19 +0,15 542,4 460,8 +3,50* +14,44*** 8,00 12,22 +0,23 +1,18 162,6 147,4 +2,66* +1,96** 46,72 41,32 +0,51* +0,34** Селенит СеленоNa пиран 8,10 7,61 +0,13 +0,21 392,10 490,25 +5,80* +13,38** 11,75 10,33 +0,94 +0,98 154,75 144,25 +4,61* +3,06* 39,08 41,63 +0,87** +0,61 Достоверность * p<0,001 ** p<0,01 *** p<0,05 вая эти данные с показателями клинического исследования крови животных интактной группы, видно, что разница составляет примерно 10%. Такое явление по нашему мнению объясняется ответными реакциями организма на действие стрессовых факторов. Поскольку препараты селена органической и неорганической природы получают с использованием селенита натрия, то по своей структуре и по физиологическому значению для организма они являются ксенобиотиками. При попадании в организм они вызывают реакции, характерные для токсического стресса. В результате ускоряются процессы метаболизма и, как следствие, увеличивается частота дыхания, сердечных сокращений, сопровождающихся компенсаторным увеличением количества эритроцитов. Последствием ксенобиотического действия испытуемых препаратов является инволюция лимфоидной ткани, в частности, селезенки, приводящая к функциональной недостаточности органа. В результате увеличивается количество «старых» красных клеток крови, приводящих к возрастанию общего числа эритроцитов. Анализируя количественные отношения тромбоцитов во всех пяти группах, можно отметить, что все препараты, за исключением селенита натрия, увеличивают количество тромбоцитов в крови, относительно показателей интактной группы. Стоит также обратить внимание на гематокритное число, которое относительно постоянно по сравнению с интактной группой у животных, получавших «А-Е-Se» и селенопиран. Небольшие отклонения выявлены у группы крыс, получавших селед и селенит натрия. Анализ таблицы 2 показывает, что, несмотря на отсутствие достоверных различий, существуют общие тенденции изменения антиоксидантнопрооксидантного равновесия в крови под действием селеносодержащих препаратов. Максимальные значения малонового диальдегида и глутатиона отмечены у животных, которым задавались селенопиран и селенит натрия. Повышение малонового диальдегида предполагает наличие прооксидантных эффектов у этих препаратов, а пропорциональное увеличение глутатиона говорит об активизации компенсаторных механизмов организма и в целом дезактивации прооксидантов. Препараты селена, являясь химическими агентами, попадая в организм животных, влияют на молекулярные механизмы функционирования биологических систем, приводя к сдвигам гомеостаза на клеточном уровне. Степень нарушения напрямую коррелирует с 24 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 2 – Показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты в крови крыс Таблица 4 – Показатели прироста массы крыс за время эксперимента Группа животных Интактная Обработ. селедом Обработ. А-Е-Se Обработ. селенитом натрия Обработ. селенопираном Группы животных перед обработкой препаратами Масса (г) Селенит СеленоИнтактная Селед А-Е-Se натрия пиран 174,7 172,4 176,9 177,6 176,5 До обработки +6,62 +4,52 +7,65 +5,95 +5,95 190,3 195,4 195,8 182,6 188,7 После +3,87 +4,94 +8,14 +5,79 +5,72 Прир.жив.массы +16,4 +23,0 +18,9 +5,0 +12,2 МДА (мкмоль/л) 3,00+0,081 3,25+0,380 3,77+0,680 Глутатион (ммоль/л) 0,153+0,0026 0,120+0,0127 0,170+0,0204 4,70+0,272 0,290+0,0224** 4,33+0,220 0,296+0,0147 Достоверность * p<0,001 ** p<0,05 индексом биоусвояемости селена, как наиболее токсичного агента. Доказано, что водорастворимые формы витаминов А, Д, Е повышают биодоступность селена [3, 6] и уровень антиперекисной и антирадикальной защиты, играющих важную роль в системе детоксикации липофильных ксенобиотиков, снижая при этом интенсивность их токсического воздействия на организм [8]. Таким образом, препараты селена, содержащие в своем составе витамины, обладают менее выраженным прооксидантным действием. Однако следует сказать, что прооксидантный эффект селенопирана может быть связан как с действием самого селена, так и токсическим влиянием этилового спирта, который использовался в качестве растворителя для этого препарата. При измерении массы крыс до начала и после опыта, а также выведении коэффициентов отношения массы внутренних органов к массе тела животных, были получены данные, показанные в таблицах 3 и 4. Печеночный коэффициент отражает степень гипо- или гипертрофических процессов в зависимости от отрицательного или положительного отклонения от нормы. Этот коэффициент менее чувствителен, чем селезеночный, поскольку печень имеет колоссальные функциональные, регенеративные и компенсаторные резервы, которые мобилизируются при необходимости и предупреждают развитие патоморфологических изменений в органе при достаточно продолжительном токсическом воздействии. Анализируя данные таблицы 4, можно сказать, что наибольшим эффектом прироста живой массы отличаются крысы, которым задавались комплексные препараты селена, включающие в свой состав витамины. Следует заметить, что селенит Таблица 3 – Относительная масса органов экспериментальных животных Масса (г) Группа Средняя жив. Печень Почки животных, Отн. Абс. Отн. Абс. Отн. обработ. Абс. жив. жив. жив. м.(%) м.(%) м.(%) Интактная 190,3+ 6,58+ 1,62+ 100 3,45 0,85 3,87 0,21 0,04 195,4+ 4,94 100 6,89+ 0,35 3,53 1,41+ 0,16* 0,72 195,8+ 8,06 100 6,7+ 0,26 3,42 1,46+ 0,04 0,75 Селенитом 182,6+ натрия 5,79 100 6,17+ 0,12 3,38 1,40+ 0,06 0,77 100 6,16+ 0,17 3,26 1,43+ 0,04 0,76 Селедом А-Е-Se Селенопираном 188,7+ 5,72 Селезенка Абс. Отн. жив. м.(%) 1,04+ 0,55 0,040 1,34+ 0,158 0,69 ** 1,04+ 0,107 0,50 * 0,88+ 0,056 0,48 * 0,80+ 0,069 0,42 * Достоверность p<0,5 натрия и, в меньшей степени, селенопиран в сравнении с интактной группой спровоцировали снижение прироста живой массы. Вероятно, это связано с прооксидантным эффектом препаратов, вызванным в процессе биотрансформации в печени, что неизбежно ведет к активному воздействию на этот орган с изменением интенсивности протекающих там процессов, в том числе и метаболических. Заключение Существенных отклонений в физиологическом состоянии лабораторных животных после применения препаратов селена нами не установлено. Однако у некоторых препаратов обозначилась способность влиять на клинический и прооксидантноантиоксидантный статус в крови крыс. Особенно ярко эти свойства выражены у селенита натрия, который с одной стороны способствует увеличению уровня эритроцитов в крови, а с другой проявляет прооксидантное действие. Максимальный положительный эффект получен при использовании комплексных препаратов селена, обеспечивающих параллельное поступление в организм оптимального количества микроэлемента и биологически активных веществ (витаминов), повышающих прирост живой массы и антиоксидантную защиту. Литература 1 . Боряев, Г.И. Влияние соединений селена на иммунную систему бычков/ Г.И. Боряев, А.Ф. Блинохватов, Ю.Н. Федоров, Н.И. Петренко/ Ветеринария.– 1999.- №12.-С.36-38 2 . Дранник, Г.Н. Иммунотропные препараты/ Г.Н. Дранник, Ю.А. Гриневич, Г.М. Дизик. – К.: Здоровье, 1994.- 228 с. 3 . Конь, И.Я. Современные представления о биологической роли селена и его значение в питании детей раннего возраста/ И.Я. Конь// Дефицит микроэлементов у детей грудного и раннего возраста: Институт питания Heinz, IV международный симпозиум.- М.,1995.-С.86-92 4 . Никитченко, И.Н. Адаптация, стрессы и продуктивность сельскохозяйственных животных/ И.Н. Никитченко, С.И. Плященко, А.С. Зеньков. – Мн.: Ураджай, 1988. – 200с. 5 . Папазян, Т. Влияние форм селена на воспроизводство и продуктивность свиней/ Т. Папазян/ Ветеринария. – 2006. - №11.С.53-56 6 . Решетник, Л.А. Биогеохимическое и клиническое значение селена для здоровья человека/ Л.А. Решетник, Е.О. Парфенова; Микроэлементы в медицине, Т.2, Вып.2. – М.: КМК, 2001.С.2-8 7 . Тиунов, Л.А. Токсикология окиси углерода/ Л.А. Тиунов, В.В. Кустов. – М.: Медицина, 1980. – 286с. 8 . Тутельян, В.А. Определение селена в продуктах питания/ В.А. Тутельян, С.А. Хотимченко, Н.А. Голубкина.–М.: Информ.изд. центр Госкомсанэпиднадзора России, 1995. 9 . Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева.-изд. 2-е доп. и перераб.- М.: «Медицина», 2005.- 832с. 10 . Шимкус, А Органический селен в рационе свиней/ А. Шимкус, Н. Кветкуте [и др.]// Национален център за аграрни науки: животновъди науки, XLII, Вып. 5. - 2005.-С.83-87. 11 . Foster, L.H. Selenium in health and disease: a review/ L.H. Foster, S. Sumar //Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 1997. – Vol. 37, №3. P. 211-228. Поступила 25.06.07 Достоверность p<0,001 * p<0,01 **p<0,02 25 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 547.21/.31:576.2:577.1 ВЛИЯНИЕ ТАЛЕРИНА НА СОДЕРЖАНИЕ СВОБОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ И БИОГЕННЫХ АМИНОВ В ТКАНЯХ ЖИВОТНЫХ В УСЛОВИЯХ ИНТОКСИКАЦИИ ДИНИЛОМ В.М. Шейбак, О.Н. Могилевец, Е.М. Дорошенко, В.Ю. Смирнов УО «Гродненский государственный медицинский университет» В работе изучены нарушения обмена свободных аминокислот и биогенных аминов в организме животных при хронической интоксикации динилом, а также определение возможности стимуляции адаптационных механизмов введением талерина. Хроническая интоксикация динилом ведет к дезорганизации обменных процессов, с преобладанием катаболического компонента, регистрируемого в виде интегрального увеличения концентрации свободных аминокислот и их производных в плазме крови, а также характеризуется преобладанием процессов торможения на уровне ЦНС. Курсовое введение талерина животным, подвергнутым хронической интоксикации динилом оказывает существенное воздействие на обмен веществ как в периферических тканях, так и в клетках центральной нервной системы. Важным моментом в эффектах талерина является нормализация обмена нейроактивных аминокислот и их производных, оптимизация процессов биосинтеза белка и фосфолипидов. Эффект талерина в целом следует рассматривать как протекторный. Ключевые слова: аминокислоты, биогенные амины, динил, талерин. The disturbances of the metabolism of amino acids and biogenic amines in the organism of rats in chronic intoxication with dinyl and the possibility of stimulation of the adaptive mechanisms by introduction of talerin have been investigated. The chronic intoxication with dinyl is characterized by prevalence of processes of CNS inhibition and produces the disorganization of metabolic processes with prevalence of the catabolic component. This component is registered as an integrated increase of the concentration of free amino acids and their derivatives in plasma. The course application of talerin in conditions of chronic introduction of dinyl influences the metabolism both in the peripheral tissues and in cells of the central nervous system. The normalization of the metabolism of neuroactive amino acids and their derivatives, optimization of processes of biosynthesis of protein and phospholipids are an important moment in the effects of talerin. The effect of talerin is protective. Key words: amino acids, biogenic amines, dinyl, talerin. Создание новых композиций, обладающих высокой биологической активностью, на основе аминокислот, микроэлементов и витаминов является одной из приоритетных задач биохимии и фармакологии [4]. Существуют многочисленные доказательства в пользу того, что аминокислоты и их производные относятся к соединениям, на основе которых могут быть разработаны лекарственные средства, обладающие нейротропной, гепатотропной и иммуномодулирующей активностью. Эти положительные качества могут быть усилены одновременным введением некоторых микроэлементов и витаминов, что позволяет максимально эффективно стимулировать определенные метаболические пути в организме [3, 6]. Этот класс препаратов предназначен для направленной метаболической коррекции состояний, возникающих при длительном воздействии токсического фактора экзогенной или эндогенной природы. Учитывая, что такие препараты практически не обладают (или обладают очень низкой) токсичностью, это позволяет широко применять их с лечебной и профилактической целью. Таким образом, исследования новых биологических свойств композиций, содер- жащих определенные сочетания аминокислот, микроэлементов и витаминов, позволят разработать показания их применения для коррекции метаболического, иммунного статуса, повышения неспецифической резистентности организма и в полной мере реализовать их свойства в качестве средств метаболической терапии. Нами разработана композиция («талерин»), отвечающая вышеуказанным положениям. В качестве длительно действующего в эксперименте токсического фактора нами использованы динил, смесь ароматических углеводородов, широко применяемая в химической промышленности. Известны клинические проявления интоксикации динилом, появляющиеся при поступлении его в организм в дозах, многократно превышающих ПДК [2, 5]. Вместе с тем, у работающих длительное время в контакте с этим веществом отмечается широкий спектр нарушений, позволяющий предположить нарушение адаптационных возможностей организма при хроническом поступлении в организм данного ксенобиотика. Целью работы было изучение нарушений обмена свободных аминокислот и биогенных аминов 26 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ в организме животных при хронической интоксикации динилом, а также определение возможности стимуляции адаптационных механизмов введением талерина. Материалы и методы В эксперименте использованы 24 белые крысы гетерогенной популяции, массой 180-220 г, находящиеся на стандартном рационе вивария со свободным доступом к воде. Опытной группе животных в течение 30 дней внутрибрюшинно вводили динил в дозе 5 мг/кг массы и объеме 0,5 мл/кг. В течение последних 10 суток части животных из опытной группы внутрижелудочно вводили талерин (композицию, состоящую из аминокислот, витаминов и микроэлементов). Животные контрольной группы получали эквиобъемные количества физиологического раствора. Через 24 ч после последнего введения животных декапитировали и для биохимических исследований забирали плазму крови, печень, сердце и отделы мозга – стриатум, средний мозг и гипоталамус. Определение свободных аминокислот плазмы крови, тканей печени и сердца проводили в хлорнокислых экстрактах на аминокислотном анализаторе ААА339Т [1]. Определение свободных аминокислот и их производных проводили в хлорнокислых экстрактах, полученных из ткани мозга. Отделы мозга гомогенизировали в соотношении 1:10 в 0,2 М HClO4, содержащей 1 мМ гомотаурина и 1 мкМ ванилиновой кислоты (внутренние стандарты), 20 мг/л ЭДТА и 50 мг/л метабисульфита натрия, затем центрифугировали на холоду при 20000g 15 мин, после чего супернатант немедленно отделяли от осадка. Определение проводили методом обращеннофазной ВЭЖХ с о-фталевым альдегидом и 3-меркаптопропионовой кислотой с изократическим элюированием и детектированием по флуоресценции (231/445 нм). Условия: колонка Диасорб 130 С16Т, 3х150 мм; подвижная фаза: 0,1 М Na-ацетатный буфер pH 5,7 / 50% метанол - 100 / 54 (об/об). Скорость потока 0,8 мл/мин, температура колонки 30°С. Дериватизация производилась путем смешивания пробы с 5 объемами 0,4% раствора о-фталевого альдегида и 0,3% 3-меркаптопропионовой кислоты в 0,4 М Na-боратном буфере, pH 9,4. Нейтрализация осуществлялась добавлением равного объема 0,1 М хлорной кислоты. Дополнительно проводили определение ароматических аминокислот (тирозина и триптофана) методом ион-парной ВЭЖХ с детектированием по природной флуоресценции (280/320 нм для тирозина и 280/340 нм – для триптофана). Условия определения: колонка Сепарон SGX C18, 8 мкм, подвижная фаза: 0,1 М NaH2PO4, 17 мМ CH3COOH, 20 мг/л ЭДТА, 180 мг/л октилсульфоната натрия, 230 мг/л гептилсульфоната натрия. Скорость потока 0,5 мл/мин, температура колонки 27°С. Все определения проводили с помощью хроматографической системы Agilent 1100, прием и обработка данных – с помощью программы Agilent ChemStation A10.01. Обработка данных была реализована с помощью программы Statistica 7.0 [8]. Результаты и обсуждение Хроническая интоксикация динилом характеризуется повышением общего содержания свободных аминокислот и их производных в плазме крови (табл.1). Среди определяемых нами свободных аминокислот достоверно были повышены только уровни треонина, серина, глутамина и аланина. Между тем, у животных, которые последние 10 дней эксперимента получали наряду с динилом препарат талерин, регистрировались гораздо большие изменения со стороны аминокислотного пула плазмы крови (см. табл.1). Прежде всего, следует отметить нормализацию общего суммарного содержания аминокислот и их производных, хотя изменения концентраций индивидуальных компонентов пула носили разнонаправленный характер. Так, у животных, получавших талерин, были выше контрольных значений концентрации аспартата, серина, глицина, а также уровни незаменимых аминокислот треонина, лизина и гистидина. Вероятно, как следствие дополнительного введения в организм содержащегося в препарате таурина, у животных этой группы возрастал в плазме крови уровень этой серосодержащей аминокислоты. Одновременно содержание ряда других как заменимых, так и незаменимых аминокислот либо было ниже, или они не отличались от контрольных значений: гидроксипролин, глутамин, пролин, аланин, лейцин, орнитин. Именно снижение концентраций этих аминокислот характерно для усиления процессов синтеза белка и, напротив, уменьшения катаболической направленности обмена веществ. Как благоприятное действие талерина следует рассматривать падение количества -аминобутирата и свободного этаноламина в плазме крови [7]. Если в ткани печени хроническое введение динила характеризовалось увеличением содержания фенилаланина и глутамина (см. табл.1), то дополнительное одновременно назначение динила и талерина в течение 10 дней в еще большей степени повышало содержание фенилаланина, нормализовало количество глутамина и характеризовалось увеличением концентраций лизина и фосфоэтаноламина, структурного компонента фосфолипидов [7]. Общее содержание свободных аминокислот и их производных в печени опытных групп животных достоверно не изменялось. 27 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 2 - Содержание нейроактивных аминокислот и биогенных аминов в стриатуме крыс при введении динила и талерина, нмоль/г (представлены только достоверные изменения) Таблица 1 - Концентрация свободных аминокислот и их производных в тканях крыс после интоксикации динилом и введения на его фоне талерина (представлены только достоверные изменения) Показатели Taурин Аспартат Гидроксипролин Треонин Серин Глутамин Пролин Глицин Аланин -аминомасляная кислота Лейцин Этаноламин Орнитин Лизин Гистидин Сумма аминокислот и их производных Заменимые / незаменимые аминокислоты Контроль Динил Плазма крови, мкмоль/л 262 ± 16 259 ± 24 27 ± 3 34 ± 4 35 ± 14 54 ± 6 141 ± 7 190 ± 8* 289 ± 17 369 ± 13* 2710 ± 132 3460 ± 211* 379 ± 85 488 ± 61 265 ± 13 304 ± 23 821 ± 32 993 ± 44* 14 ± 1 12 ± 1 Цистеиновая кислота Аспартат Глутамат Аспарагин Глутамин Гистидин Треонин Фосфоэтаноламин Аргинин Гомованилиновая кислота Серотонин 309 ± 12* 37 ± 1* 20 ± 4† 230 ± 16*† 353 ± 17* 2930 ± 106† 188 ± 14*† 348 ± 28* 870 ± 50 10 ± 1* 101 ± 6 40 ± 9 45 ± 1 167 ± 19 63 ± 3 5416 ± 235 113 ± 4 46 ± 11 51 ± 3 217 ± 20 73 ± 4 6724 ± 253* 96 ± 3† 11 ± 1*† 40 ± 2† 255 ± 23* 73 ± 2* 5836 ± 212† 6,23 ± 0,38 6,56 ± 0,36 5,23 ± 0,097*+ Печень, нмоль/г Фосфоэтаноламин 446 ± 38 439 ± 53 Глутамин 4760 ± 220 5778 ± 366* Фенилаланин 67 ± 5 92 ± 4* Лизин 242 ± 35 279 ± 230 Сумма аминокислот 21124 ± 618 21965 ± 815 и их производных Сердце, нмоль/г Глутамат 4517 ± 470 4460 ± 253 Глутамин 4799 ± 544 4992 ± 268 Пролин 277 ± 32 364 ± 48 Глицин 489 ± 33 516 ± 59 Фенилаланин 66 ± 4 80 ± 6 151 ± 20 232 ± 23* -аланин Лизин 250 ± 24 326 ± 42 Показатели Динил + талерин Аспарагин Глутамин Аланин Тирозин Адреналин 5-гидрокситриптофан Диоксифенилуксусная кислота Дофамин Гомованилиновая кислота 706 ± 91*† 5339 ± 429 105 ± 10* 381 ± 30*† 20535 ± 1599 Цистеиновая кислота Аспарагин Глутамин Гистидин Глицин Треонин Фосфоэтаноламин Аргинин β-аланин 5-гидрокситриптофан 6626 ± 374*† 7948 ± 709*† 600 ± 108* 618 ± 27* 88 ± 8* 214 ± 73 442 ± 32*† Контроль Динил Стриатум 5,90,96 11,43,47 37613 525140 3883204 4980892 43,24,32 27,34,90* 76573 86981 3,91,19 18,99,47 9419 21758 38380 480122 803,5 835,8 2,90,26 2,30,24 Динил+талерин 32,44,4*+ 123961*+ 10157426*+ 1585,83*+ 152786*+ 763,74*+ 80243*+ 132468*+ 1215,0*+ 2,20,23*+ 1,750,17 2,620,35* Средний мозг 1316 1175 71785 61249 41315 40518 694 517* 0,570,104 0,790,042 2,21,01 0,190,007 1124*+ 48724*+ 48017*+ 674 0,540,005+ 0,170,006+ 3,350,359 2,400,276 2,460,22* 1,20,20 2,10,39 1,00,19 + 2,70,47 2,10,14 3,00,30+ Гипоталамус 19,60,94 31,53,27 1433 1208* 1768137 1629157 513 582,8 72839 67926 74645 71945 132154 146746 1184 1124 563 615 0,260,023 0,220,014 2,090,17 29,12,67* 865*+ 99195*+ 642,9*+ 60925*+ 59524*+ 165352*+ 1004*+ 423*+ 0,200,011*+ Условные обозначения: p<0,05 при сравнении с группами: * - контроль, + - динил Условные обозначения: p<0,05 при сравнении с группами: * - контроль, † - динил Хроническая интоксикация динилом вызывала увеличение в ткани сердца концентрации -аланина, антагониста транспорта таурина через плазматические мембраны [12], иных изменений со стороны аминокислотного фонда сердца отмечено не было (см. табл.1). Между тем, в группе животных, получавших талерин, достоверно повышались концентрации глутамата (на 47%), глутамина (на 65%), пролина (на 115%), глицина (на 26%), фенилаланина (на 33%) и лизина (на 76%). Таким образом, несомненно, что талерин обладает определенным кардиотропным действием, усиливая приток свободных аминокислот в сердечную мышцу, что, вероятно, позволяет оптимизировать процессы синтеза белка, а также энергетическое обеспечение кардиомиоцитов [11]. Хроническая интоксикация динилом, по-видимому, характеризуется преобладанием процессов торможения на уровне ЦНС [9]. Нами в исследованных отделах мозга отмечено увеличение концентрации серотонина (стриатум), а также снижение уровней аспарагина (стриатум, гипоталамус) и тирозина (средний мозг). Очевидно, падение концентрации тирозина и отсутствие изменений концент- раций его метаболитов является следствием снижения интенсивности общего синтеза катехоламинов [10]. Между тем, введение талерина на фоне интоксикации динилом привело к выраженным сдвигам в содержании и взаимоотношениях между собой нейроактивных соединений в исследованных отделах мозга. Так, в стриатуме животных, получавших дополнительно динил, отмечена нормализация уровня триптофана. Значительно выше контрольных значений, а также по сравнению с группой животных, получавших только динил, были концентрации возбуждающих аминокислот аспартата, глутамата, аспарагина и глутамина (см. табл. 2). Резко увеличивалось в стриатуме содержание аминокислот гистидина, треонина и донора оксида азота – аргинина. Более чем в 2 раза возрастало содержание структурного компонента фосфолипидов плазматических мембран – фосфоэтаноламина. Вероятно, снижалась интенсивность обмена катехоламинов, поскольку одновременно достоверно уменьшался уровень одного из конечных метаболитов тирозина – гомованилиновой кислоты. В среднем мозге наблюдалась несколько иная 28 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ситуация: курсовое введение талерина достоверно снижало концентрацию аспарагина и глутамина. При этом регистрировали увеличение количества аланина, основной глюконеогенной аминокислоты. Интересным представляется воздействие талерина на обмен ароматических аминокислот и, соответственно, катехоламинов в среднем мозге. Так, если содержание тирозина нормализовалось, то это сопровождалось одновременным повышением концентрации одного из конечных метаболитов – гомованилиновой кислоты. Поскольку при этом уменьшались концентрации дофамина и диоксифенилуксусной кислоты, то можно предположить активацию обмена катехоламинов (см. табл.2) [13]. В гипоталамусе животных, которым вводили талерин, как это наблюдалось и в стриатуме, резко возрастало количество цистеиновой кислоты. Это, возможно, благоприятно отражается на антиоксидантном статусе клеток в этих отделах мозга, вследствие повышения антиоксидантного потенциала. Как и в среднем мозге, после введения талерина регистрировали падение содержания аспарагина и глутамина, в то время как количество гистидина несколько увеличивалось. Снижалось содержание в-аланина и аргинина, а также уровень тормозной нейромедиаторной аминокислоты – глицина. Достоверно уменьшалось количество одного из метаболитов серотонинового пути – 5-гидрокситриптофана. Наблюдаемое на фоне этих сдвигов увеличение концентрации фосфоэтаноламина предполагает оптимизирующее действие талерина на синтетические процессы в клетках, способствующие образованию фосфолипидов [7]. Таким образом, курсовое введение талерина животным, подвергнутым хронической интоксикации динилом: - оказывает существенное воздействие на обмен веществ как в периферических тканях, так и в клетках центральной нервной системы, одним из механизмов которого может быть активация возбуждающих рецепторов на дофаминергических нейронах в мозге крыс [14]. - важным моментом в эффектах талерина является нормализация обмена нейроактивных аминокислот и их производных; - оптимизация в условиях интоксикации динилом процессов биосинтеза белка и фосфолипидов; - введение талерина уменьшает на уровне отделов ЦНС образование тормозных нейротрансмиттерных аминокислот (глицин) и нейромедиаторов (серотонин), что позволяет в большей мере реализовать влияние возбуждающих нейротрансмиттерных аминокислот и активировать путь обмена катехоламинов. Следовательно, эффект талерина, в целом, следует рассматривать как протекторный, что позволяет с оптимизмом смотреть на перспективность будущих исследований биологической активности данной композиции. Литература 1 . Бенсон, Дж. В. Новые методы анализа аминокислот, пептидов и белков / Дж. В. Бенсон, Дж. А. Паттерсон. – Москва, 1974. – С. 16-64. 2 . Березин, В.И. Некоторые вопросы гигиены труда при работе с динилом и малеиновым ангидридом / В.И. Березин // Гигиена труда и профессиональные заболевания. – 1968. – № 11. – С. 38-39. 3 . Громова, О.А. Элементные основы молекулярной фармакологии нейротрофиков природного происхождения. Микроэлементы как компонент нейропротекторных лигандов / О.А. Громова // Вести НАН Беларуси. Сер. мед. наук. – 2006. – № 2. – С. 11311 7. 4 . Дубовик, Б.В. Задачи по разработке отечественных препаратов на основе высокоочищенных L-аминокислот / Б.В. Дубовик // Актуальные проблемы белорусской фармакологии. – Минск, 2002. – С.9. 5 . Капустина, А.Н. Два случая острой интоксикации динилом / А.Н. Капустина // Гигиена труда и профессиональные заболевания. – 1983. – № 3. – С. 50-51. 6 . Нефедов, Л.И. Механизмы регуляторных эффектов и стратегия использования аминокислот и их производных в качестве эффективных средств метаболической терапии и новых лекарственных препаратов / Л.И. Нефедов // Клинико-лабораторные аспекты метаболической терапии. – Витебск, 1999. – С. 16-19. 7 . Островский, Ю.М., Аминокислоты в патогенезе, диагностике и лечении алкоголизма / Ю.М. Островский, С.Ю. Островский. – Минск, 1995. – 280 с. 8 . Эффекты аминокислотных композиций на спектр нейроактивных аминокислот в мозге крыс при хронической алкогольной интоксикации / Дорошенко Е.М. [и др.] // Журнал ГрГМУ – 2007. - №1. – С. 129-135. 9 . Kimelberg, H.K. Swelling-activated release of excitatory amino acids in the brain: releavance for pathophysiology / H.K. Kimelberg, A.A. Mongin // Contrib. Nephrol. – 1998. – V. 123. – P. 240-257. 10 . Kravitz, H. Dietary supplements of phenylalanine and other amino acid precursors of brain neuroamines in treatment of depressive disorders / H. Kravitz, H. Sabelli, J. Fawcett // J.Am.Osteopath.Assoc. – 1984. – V. 84, № 1 Suppl. – P. 119-123. 11 . Protective effect of taurine against free radicals damage in rat myocardium / J. Hanna [et al] // Exp. Toxicol. Pathol. – 2004. – V. 56, № 3. – P. 189-194. 12 . Regulation of taurine transport at the blood-brain barrier by tumor necrosis factor-a, taurine and hypertonicity / Y. Kang [et al] / / J. Neurochem. – 2002. – V. 83. – P. 1188-1195. 13 . Taurine inhibition of metal-stimulated catecholamine oxidation / R. Dawson [et al.] // Neurotox. Res. – 2000. – V. 2, № 1. – P. 1-15. 14 . Wang, F. Taurine activates excitatory non-synaptic glycine receptors on dopamine neurons in ventral tegmental area of young rats / F. Wang, C. Xiao, J. Ye // J.Physiol. – 2005. – V. 565. – Pt. 2. – P. 503-516. 29 Поступила 09.11.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК: 616.33/.34-036.12-07-053.5:611-018.74 СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМОЙ ДИЛАТАЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ У ДЕТЕЙ C ХРОНИЧЕСКОЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ Т.В. Мацюк1, К.У. Вильчук2 1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - РНПЦ «Мать и дитя» По результатам пробы с реактивной гиперемией у 144 детей в возрасте 7 - 15 лет оценено состояние эндотелийзависимой вазодилатации. В результате проведенного обследования выявлено снижение постокклюзионной дилатации периферических сосудов у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки, зависящее от нозологической формы и особенностей клинической картины заболевания. Ключевые слова: эндотелийзависимая вазодилатация, гастродуоденальная патология, дети. The status of endothelium dependent vasodilatation has been assessed in 144 children at the age of 7 - 15 years by the results of the reactive hyperemia test. The decrease of postocclusion dilatation of peripheral vessels in the patients with chronic inflammatory diseases of the stomach and duodenum has been revealed, it being dependent upon nosological forms and features of the clinical picture. Key words: endothelium dependent vasodilatation, gastroduodenal pathology, children. Введение В последние годы в патогенезе хронических воспалительных заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) наряду с общепринятыми классическими механизмами развития признается роль нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия организма [8]. Доказано, что при многих заболеваниях пищеварительной системы (язвенная болезнь желудка и ДПК, хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, неспецифический язвенный колит) развивается окислительный стресс, обусловленный выделением макрофагами и лейкоцитами активных кислородных радикалов (АКР), в том числе и оксида азота (NO) при функциональной недостаточности системы антиоксидантной защиты [2, 4]. В этом случае NO и другие свободные радикалы приобретают роль обоюдоострого оружия [7]. С одной стороны, они выполняют в организме защитную функцию, обладая выраженным антибактериальным эффектом, с другой - высоко токсичны для митохондрий эндотелиальных клеток и коллагеновых волокон, способны разрушать свободные аминокислоты [8]. Причем, следует отметить, как непосредственное цитотоксическое действие активных форм кислорода на клетки слизистой оболочки желудка (СОЖ), так и опосредованную через продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и цитокины индукцию ими патологических изменений в гастродуоденальной зоне. Таким образом, при хроническом воспалении эндотелий сосудов оказывается под воздействием «окислительного» и «нитрозирующего» стресса [10], в результате чего в организме развивается эндотелиальная дисфункция (ЭД) [6]. ЭД - это не- адекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных медиаторов, обеспечивающих в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов и, в первую очередь, вазодилатации [6]. В последнее время сложилось более узкое представление об ЭД как о состоянии эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция оксида азота эндотелием сосудов, поскольку он принимает участие в регуляции всех функций эндотелия и, в первую очередь, регуляции сосудистого тонуса, и, кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению [6]. Таким образом, возникает порочный круг - воспалительный процесс в СОЖ провоцирует развитие дисфункции эндотелия, которая приводит к снижению скорости регионального кровотока и накоплению продуктов ПОЛ, что еще более усугубляет сосудистые нарушения и может быть причиной хронизации процесса [5]. Независимо от причины, вызвавшей ДЭ, прослеживается определенная «унификация» микроциркуляторных нарушений, однонаправленность изменений функциональных свойств микрососудов, отмечающаяся не только в пораженном органе, но и системно, на уровне всего микроциркуляторного русла [6]. Поскольку микроциркуляторные нарушения играют важную роль в формировании и поддержании хронического воспалительного процесса в гастродуоденальной зоне [3], целью проведенного исследования явилась оценка состояния эндотелийзависимой дилатации периферических сосудов у детей при хронической гастродуоденальной патологии. 30 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы Для реализации поставленной цели было обследовано 144 ребенка в возрасте от 7 до 15 лет. Основную группу составили 100 пациентов с хронической гастродуоденальной патологией (ХГДП), поступивших в гастроэнтерологическое отделение детской областной клинической больницы г. Гродно в связи с обострением основного заболевания. Критерием отбора детей в эту группу являлось отсутствие у них аллергических заболеваний (бронхиальная астма, вазомоторный ринит, крапивница), хронических очагов инфекции (хронический тонзиллит, синусит, отит), острых или хронических воспалительных заболеваний других органов, указаний в анамнезе на перенесенные кишечные инфекции. Тщательный отбор пациентов был необходим для исключения влияния аллергического компонента воспаления, острой или хронической инфекции на состояние эндотелийзависимой дилатации периферических сосудов у обследованных детей. В группу сравнения вошло 44 условно здоровых ребенка, обследованных амбулаторно, не состоявших на диспансерном учете по поводу каких-либо хронических заболеваний, в том числе и органов ЖКТ, в анамнезе не имевших указаний на диспепсические расстройства и наследственную отягощенность по патологии органов пищеварения. Для верификации диагноза всем больным, наряду с общеклиническими исследованиями, проводилась эзофагогастродуоденоскопия с прицельной биопсией из фундального, антрального отделов желудка и луковицы ДПК для морфологического подтверждения диагноза. Состояние NO-обусловленной эндотелийзависимой дилатации периферических сосудов изучали с помощью окклюзионной пробы. Всем детям было осуществлено реографическое исследование пульсового кровотока (ПК) в предплечье до и в первые 30-90 секунд после 4-минутной окклюзии артериального кровотока в плечевой артерии. Оценивался прирост ПК в постокклюзионную фазу, наступивший в результате снижения РО2 и изменения напряжения сдвига на эндотелиальные клетки, вызвавших активацию эндотелиоцитов и зависимую от кровотока вазодилатацию. Адекватным считали прирост ПК предплечья в первые 2 минуты после окклюзии на 10% и более от исходного уровня [1, 11]. Контроль сохранности эндотелийнезависимого механизма вазодилатации (гуанилатциклазная активность мышечного слоя сосудистой стенки) осуществляли с помощью нитроглицериновой пробы по приросту ПК в предплечье на 3-6 минутах после приема нитроглицерина в дозе 0,01 мг/кг массы тела. Результаты исследования и их обсуждение При анализе состояния эндотелийзависимых механизмов вазодилатации по результатам окклю- Таблица 1 - Показатели максимального прироста пульсового кровотока (ПК) в предплечье по результатам окклюзионной и нитроглицериновой пробы у обследованных детей, (M±m) I группа II группа Показатель (дети с (группа Р ХГДП) сравнения) n=100 n=44 Прирост ПК предплечья по результатам окклюзи10,8±1,0 28,4±2,4 р<0,001 онной пробы, % Прирост ПК предплечья по результатам нитро43,7±1,6 47,4±2,9 р>0,05 глицериновой пробы, % Примечание: n - количество пациентов в группах; р - достоверность различий между показателями I и II групп. зионной пробы установлено, что максимальный прирост ПК в группе детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК был достоверно ниже (таблица 1), чем у детей группы сравнения (р<0,001). По результатам нитроглицериновой пробы у всех обследованных наблюдался значительный (более 19%) прирост ПК в ответ на прием нитроглицерина, что свидетельствовало о сохранности у них гуанилатциклазного эндотелийнезависимого механизма вазодилатации. Таким образом, у всех обследованных детей эндотелийзависимая и эндотелиийнезависимая вазодилатация была сохранена, но в группе детей с ХГДП степень постокклюзионной дилатации периферических сосудов была достоверно ниже, чем у детей группы сравнения. Учитывая полученные данные, мы провели индивидуальный анализ прироста ПК по результатам теста с реактивной гиперемией в группе детей с ХГДП. Проанализировано состояние NO - обусловленной эндотелийзависимой вазодилатации у детей с ХГДП в зависимости от нозологической формы заболевания (рисунок 1). 28,4 30 25 20 Группа сравнения 11,9 15 10 ХГ, ХГД 2,6 ЭЯП СОЖ и ДПК 5 0 Прирост ПК в предплечье, % Рисунок 1 - Состояние эндотелийзависимой вазодилатации у обследованных детей в зависимости от нозологической формы заболевания по результатам теста с реактивной гиперемией Установлено, что у пациентов с хроническим гастритом (ХГ) и хроническим гастродуоденитом (ХГД) уровень прироста ПК в сосудах предплечья после проведения окклюзионной пробы составил 11,9±1,1% по сравнению с исходным, но, несмотря на то, что он укладывался в нормальные показатели зависимой от эндотелия дилатации сосудов, был достоверно ниже, чем у детей группы сравнения (р<0,001). У пациентов с эрозивно-язвенными поражениями (ЭЯП) СОЖ и ДПК прирост ПК после окклюзии кровотока в плечевой артерии соста- 31 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 вил 2,6±0,9 %, что достоверно ниже, чем у детей с ХГ и ХГД (р<0,001) и детей группы сравнения (р<0,001). Выявленная взаимосвязь между состоянием ЭЗВД и наличием ЭЯП слизистой желудка и ДПК подтверждается и установленной отрицательной корреляционной зависимостью между этими двумя показателями (r = - 0,41, р<0,05). Согласно экспериментальным исследованиям, ключевым звеном в механизмах зависимой от эндотелия дилатации сосудов является постоянно образующийся в его клетках оксид азота [12]. Рядом исследователей NO отнесен к числу наиболее важных факторов защиты слизистой оболочки желудка, так как он обеспечивает адекватное кровоснабжение и, следовательно, активность репаративных процессов в СОЖ и ДПК [13]. Сопоставлены состояние эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и характер жалоб, предъявляемых детьми с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК. Установлено, что дети с ХГДП, предъявляющие жалобы на тощаковые боли, носящие интенсивный приступообразный характер, имели прирост ПК по результатам теста с реактивной гиперемией достоверно ниже, чем дети, которых беспокоили боли натощак ноющего характера и пациенты, которые не отмечали болевого синдрома (р<0,05, р<0,02). В группе детей с жалобами на приступообразные ночные боли прирост ПК после окклюзии артериального кровотока в плечевой артерии был также достоверно ниже, чем у детей, предъявляющих жалобы на ночные боли ноющего характера (р<0,05) и детей, не отмечавших ночных болей (р<0,001). Аналогичная картина отмечалась и при анализе прироста ПК в зависимости от наличия у пациентов боли после приема пищи (р<0,02). Данные представлены в таблице 2. Таблица 2 - Состояние ЭЗВД в зависимости от характера болевого синдрома у детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК по результатам окклюзионной пробы, (M±m) Прирост ПК в предплечье, % Характер боли: Показатель Отсутствует Ноющий ПриступоР (1) (2) образный (3) Боли нато17,9±2,8, 13,6±1,6 8,2±2,0 Р1-3<0,02 щак: n = 21 n = 47 n = 32 Р2-3<0,05 Ночные боли: 13,8±1,3 10,6±2,8 3,2±1,4 Р1-3<0,001 n = 85 n=8 n=7 Р2-3<0,05 Боли после 19,6±3,1 12,4±1,5 9,4±1,9 Р1-3<0,02 приема пищи: n = 19 n = 47 n = 34 Примечание: n - количество пациентов в группах; Р - достоверность различий между показателями 1, 2 и 3 групп. Выявленную нами взаимосвязь подтверждает отрицательная корреляционная зависимость между наличием и характером тощаковых болей и приростом ПК (r = - 0,29, р<0,05), наличием и характером ночных болей и приростом ПК (r = - 0,23, р<0,05), а также наличием болей после еды и приростом ПК (r = - 0,29, р<0,05) у детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК. Проанализировано состояние NO-обусловленной эндотелийзависимой дилатации сосудов у детей с ХГДП по результатам окклюзионной пробы в зависимости от наличия у них симптомом синдрома желудочной и кишечной диспепсии (таблица 3). Таблица 3 - Состояние ЭЗВД в зависимости от наличия симптомов синдрома диспепсии у детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК по результатам окклюзионной пробы, (M±m) Прирост ПК в предплечье, % Показатель Р Наличие указанных симптомов: Отсутствует Присутствует (1) (2) Отрыжка 14,8±1,6 10,1±1,6 n = 57 n = 43 Р<0,05 Тошнота 15,4±1,9 9,7±1,2 n = 52 n = 47 Р<0,02 Рвота 14,1±1,3 6,3±1,5 n = 83 n = 17 Р<0,01 Метеоризм, 14,3±1,3 4,6±2,2 вздутие живота n = 84 n = 16 Р<0,01 Примечание: n - количество пациентов в группах; Р - достоверность различий между показателями 1 и 2 групп. Установлено, что дети, предъявляющие данные жалобы, имели более низкий уровень прироста ПК, чем пациенты, не отмечающие данных симптомов: отрыжка - 10,1±1,6% и 14,8±1,6%, соответственно, (р<0,05); тошнота - 9,7±1,2% и 15,4±1,9%, соответственно, (р<0,02); рвота - 6,3±1,5% и 14,1±1,3%, соответственно, (р<0,01); метеоризм и вздутие живота - 4,6±2,2% и 14,3±1,3%, соответственно, (р<0,01). Найдена отрицательная корреляционная зависимость между этими показателями: наличие тошноты и прирост ПК - r = - 0,24, р<0,05, наличие рвоты и прирост ПК - r = - 0,24, р<0,05, наличие метеоризма - r = - 0,30, р<0,05. Таким образом, проведенные исследования подтверждают патогенетическую роль нарушений NO-системы в развитии и прогрессировании хронических воспалительных заболеваний желудка и ДПК. Снижение NO-обусловленных эндотелийзависимых механизмов дилатации сосудов у детей с ХГДП может приводить к выраженным нарушениям микроциркуляции и усугублять повреждения слизистой, так как адекватное кровоснабжение одно из ключевых звеньев в механизмах гастроцитопротекции. Предполагается, что в генезе NOзависимой дисфункции эндотелия у детей с ХГДП могут иметь значение транзиторный дефицит предшественников синтеза NO и/или транзиторное угнетение NO-синтазной активности эндотелия, связанные с основной патологией. Выявление и коррекция этих нарушений на ранних этапах позволят снизить частоту обострений и уменьшить риск хронизации данной патологии в детском возрасте, благодаря своевременно организованным лечебно-профилактические мероприятиям. Выводы 1. У пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК выявлено 32 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ снижение на 38% по сравнению с группой сравнения NO-обусловленной эндотелийзависимой дилатации сосудов по результатам пробы с реактивной гиперемией. Ее депрессия может быть обусловлена повреждением эндотелиальной выстилки сосудов действием эндотоксинов, медиаторов воспаления и продуктов ПОЛ в результате развития активного патологического процесса в СОЖ и ДПК, а также снижением чувствительности эндотелия к действию вазодилататоров. 2. У детей с ЭЯП СОЖ и ДПК установлено достоверное снижение степени постокклюзионной дилатации периферических сосудов, свидетельствующее о формировании у них ДЭ и подтверждающее значение нарушений сосудистого компонента в развитии эрозивных поражений слизистой и ульцерогенезе. 3. Выявлена зависимость между клинической картиной заболевания и состоянием ЭЗВД у детей с хроническими воспалительными заболеваниями гастродуоденальной зоны, так дети с ХГДП и ДЭ достоверно чаще предъявляли жалобы на тощаковые, ночные боли и боли после приема пищи, носящие интенсивный приступообразный характер. Достоверно чаще в этой группе пациентов отмечались жалобы на отрыжку, тошноту, рвоту, метеоризм и вздутие живота. Литература 1 . Вильчук, К.У. Функциональные пробы, применяемые в диагностике дисфункции эндотелия: методические рекомендации / К.У. Вильчук, Н.А. Максимович. - Гродно, 2001. - 19с. 2 . Генерация оксида азота лейкоцитами и тромбоцитами периферической крови при ранении груди и живота / П.П. Голиков [и др.] // Вестник РАМН. - 2003. - № 1. - С. 23-28. 3 . Детская гастроэнтерология: избранные главы / Под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. - М., 2002. – 591с. 4 . Новые данные о влиянии Helicobacter pylori на кислородный метаболизм нейтрофилов человека / А.А. Барсуков [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. т.139, № 1. - С. 79-82. 5 . Опарин, А.Г. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А.Г. Опарин, А.А. Опарин // Клиническая медицина. - 2002. - № 1. - С. 53-54. 6 . Петрищев, Н.Н. Физиология и патофизиология эндотелия / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. - СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 4-35. 7 . Функциональное состояние системы синтеза NO при различных патологических процессах / А.П. Солодков [и др.] // Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования: материалы III междунар. науч.-практ. конф., Витебск, 1820 мая 2004г. / Витеб. гос. мед. ун-т; редкол.: Г.И. Сидоренко [и др.]. - Витебск, 2004. - C. 241-247. 8 . Хомерики, С.Г. Фамотидин против окислительного стресса при некоторых заболеваниях пищеварительной системы / С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики, В.Г. Сафронова // Клиническая фармакология и терапия. - 2000. - 9(5). - С.24-28. 9 . Хуцишвили, М.Б. Свободнорадикальные процессы и их роль в патогенезе некоторых заболеваний органов пищеварения / М.Б. Хуцишвили, С.И. Рапопорт // Клиническая медицина. - 2002. - № 10. - С. 10-16. 10 . Baer, F.M. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции: обзор / F.M. Baer //ТОП-медицина. - 2000. - № 3. - С.13-17. 11 . Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet.- 1992.-Vol. 340, №7.- P. 1111-1115. 12 . Konturek, S. Role of nitric oxide in the digestive systems / S. Konturek, P. Konturek // Digestion. - 1995. - Vol. 56. - P. 1-13. 13 . Wallace, J.L. The role of nerve-immune interactions in the pathogenesis of peptic ulcer / J.L. Wallace // The immunobiology of H. pylori: from pathogenesis to prevention / Eds. P.B. Ernst, P. Michefti, P.D. Smith. – Philadelphia; New York: Lippincott – Raven Publishers, 1997. – P. 201-212. 33 Поступила 08.05.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 547.455.623: 616.89- 008.441.13.- 092.9 ВЛИЯНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ НА ГЛИКОЛИЗ И ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ПУТЬ В МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ КРЫС С.В. Лелевич1, к.м.н.; А.Н. Бородинский 2, к.б.н. 1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси Исследовано функциональное состояние гликолиза и пентозофосфатного пути в скелетной мускулатуре крыс при хронической алкогольной интоксикации. Этанол вводили внутрижелудочно в течение 14-ти и 29-ти суток. Выявлено снижение активности ряда ферментов, а также содержания субстратов углеводного обмена, которое определялось длительностью алкогольной интоксикации. Выявленные нарушения создают предпосылки к разработке оптимальных схем метаболической коррекции хронической алкогольной интоксикации. Ключевые слова: гликолиз, алкоголь, мышцы, глюкоза, пентозы. The functional state of glycolysis and pentosophosphate pathway have been studied in rat muscle tissue under chronic alcohol intoxication. Ethanol was introduced i.g. within 14 and 29 days. The decrease in activity of some enzymes as well as the contents of substrates of the carbohydrate exchange which was determined by the duration of alcoholic intoxication has been revealed. The revealed disturbances contribute to the necessity of working out new optimal methods of metabolic correction of chronic alcohol intoxication. Key words: glycolysis, alcohol, muscles, glucose, pentoses. Введение Злоупотребление алкоголем является одним из главных факторов, оказывающих влияние на развитие хронических заболеваний, а также выступает причиной ранней инвалидизации трудоспособного населения. В непосредственной зависимости от количества потребляемого алкоголя находится опасно высокий уровень распространенности алкогольной патологии внутренних органов [8]. В общеврачебной практике все чаще встречаются больные с заболеваниями внутренних органов, которые обусловлены влиянием длительного введения алкоголя в организм при отсутствии у них типичных признаков алкоголизма [5]. К системным эффектам хронической алкогольной интоксикации относится атрофия скелетной мускулатуры (синдром «muscle wasting»). При этом может наблюдаться значительная потеря мышечной ткани, причиной которой является нарушение образования белков [16]. Одним из последствий злоупотребления алкоголем является хроническая миопатия, проявляющаяся мышечной атрофией и слабостью [11, 20]. Длительное употребление алкоголя меняет стабильность транскрипции м-РНК сократительных белков, вызывая развитие алкогольной скелетной миопатии [16]. Установлено, что потеря протеинов мышечной тканью обусловлена белковым недоеданием на фоне дефицита тиамина у большинства больных алкоголизмом [15]. Без сомнения, мышечная ткань отличается от других тканей организма сильно выраженной потребностью в мощном энергообеспечении, поэтому здесь существуют специфические механизмы контроля, играющие определяющую роль в регуляции утилизации таких субстратов как глюкоза и гликоген [6]. Выявлены нарушения углеводно-энергетического обмена в скелетной мускулатуре крыс при хронической алкогольной интоксикации [13, 21]. Обнаруженные изменения функционального состояния основных путей метаболизма глюкозы в мышцах выявлены при длительных сроках алкоголизации (3-6 мес.). Однако практически отсутствуют данные о нарушениях энергетического обмена в мышечной ткани при менее продолжительном введении этанола. Исследование функционального состояния основных путей метаболизма глюкозы в мышцах при так называемых субхронических сроках (до 1 мес.) алкоголизации позволит приблизиться к пониманию процессов, происходящих при переходе острой алкогольной интоксикации в хроническую. Это даст возможность оптимизировать раннюю диагностику алкоголизма, что, в свою очередь, будет полезным в комплексном лечении и профилактике данной патологии. Материалы и методы В эксперименте было использовано 25 белых беспородных крыс самцов массой 180-220 г, находившихся на стандартном рационе вивария при свободном доступе к воде. Животные были разделены на 3 группы. Особям первой группы (контроль) внутрижелудочно вводили 0,9 % раствор хлорида натрия 2 раза в сутки, вторая группа животных получала 25 % раствор этанола в течение 14 суток, а третья – в течение 29 суток. Декапитацию производили через 1 час после последней инъекции. В мышечной ткани определяли активность ферментов гликолиза – гексокиназы (ГК) [17], фосфофруктокиназы (ФФК) [19], пируваткиназы (ПК) [9] и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [7], а также содержание основных субстратов углеводного обмена – глюкозы [4], глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф) [12], пирувата [7], лактата [1] и гликогена [4]. Также была изучена активность основных ферментов 34 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ пентозофосфатного пути (ПФП) в мышечной ткани – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), 6-фосфоглюконатдегидрогеназы (6-ФГДГ) [14], транскетолазы (ТК) [10] и содержание пентоз [3]. Уровень гликемии определяли с использованием глюкозооксидазного метода стандартными наборами реактивов, а концентрацию инсулина в сыворотке, применяя радиоиммунологический анализ. Статистическую обработку данных выполняли с применением методов непараметрической статистики, используя ранговый критерий Манна-Уитни. Полученные результаты выражали в виде Ме (медиана) и рассеяния (25 и 75 процентилей). При этом использовался пакет статистических программ STATISTICA 7.0. Целью данной работы явилось исследование функционального состояния гликолиза и ПФП в скелетной мускулатуре крыс при хронической алкогольной интоксикации. Результаты и обсуждение Введение алкоголя в течение 14-ти суток не оказывает существенного влияния на функциональное состояние гликолиза и ПФП в мышечной ткани крыс (табл. 1-3). Ниже значений контрольной группы регистрируется только активность ТК, что, вероятно, объясняется влиянием алкоголя на метаболизм тиамина при его длительном введении в организм [15, 18]. У животных 2-й экспериментальной группы выявлено увеличение концентрации глюкозы в сыворотке крови при стабильном уровне инсулина (табл. 1). Несмотря на гипергликемию, развивающуюся у крыс при 14-суточной алкогольной интоксикации, уровень глюкозы в мышечной ткани у них не отличается от контрольного (табл. 1). Это, вероятно, объясняется особенностями регуляции транспорта глюкозы в мышцах, которая чувствительна к действию факторов, отличных от концентрации внеклеточной глюкозы [6]. В других органах, в частности в печени, внутриклеточная концентрация субстрата близка к таковой в крови, вследствие высокой проницаемости мембран гепатоцитов для глюкозы. Ранее нами было выявлено увеличение уровня гликемии у крыс при хрониТаблица 1 - Активность ферментов гликолиза в скелетной мускулатуре (нмоль/мг/мин), уровень гликемии и инсулина в крови крыс при хронической алкогольной интоксикации Здесь и в табл. 2-3 данные выражены в виде Ме и рассеяния (25 и 75 %); *- статистически значимые различия с контролем (р< 0,05) Параметр ГК ФФК ПК ЛДГ Гликемия (ммоль/л) Инсулин (пмоль/л) Таблица 2 - Содержание субстратов углеводного обмена в скелетной мускулатуре крыс при хронической алкогольной интоксикации (мкмоль/г) Субстрат Глюкоза Г-6-Ф Пируват Лактат Гликоген Экспериментальные группы 1-я группа 2-я группа 3-я группа контроль 14 суток 29 суток 5,41 5,17 5,03 (5,19; 5,75) (4,97; 5,48) (4,97; 5,44) 0,58 0,57 0,42 (0,46; 0,69) (0,45; 0,63) (0,25; 0,65)* 0,19 0,18 0,19 (0,14; 0,24) (0,12; 0,28) (0,17; 0,31) 5,98 5,87 6,14 (5,80; 6,14) (5,61; 6,03) (5,88; 6,44) 45,5 40,7 26,8 (38,4; 50,1) (34,8; 43,8) (24,1; 30,6)* ческой алкогольной интоксикации и одновременное повышение содержания этого субстрата в ткани печени. Увеличение сроков алкоголизации до 29-ти суток сопровождается более существенными сдвигами функционирования гликолиза и ПФП в мышечной ткани, чем при предыдущем сроке введения этанола. У животных 3-й экспериментальной группы отмечается снижение активности одного из лимитирующих ферментов гликолиза – ГК (на 36%). Оценивая данные изменения, необходимо учитывать важность регуляции инсулином метаболизма глюкозы в мышечной ткани. Для объяснения влияния данного гормона на метаболизм глюкозы в скелетной мускулатуре был выдвинут ряд теорий [6]. Согласно одной из них, действие инсулина обусловлено его влиянием на активность гексокиназы. Скорость данной реакции в мышечной ткани регулируется через способность гормона снижать ее торможение. Полученные нами данные об ингибировании активности ГК отчасти подтверждают правильность этой теории, т.к. уровень инсулина в сыворотке крыс при этом снижен (табл. 1). Согласно другой теории, действие гормона связано с его влиянием на транспорт глюкозы через клеточную мембрану. Однако уровень глюкозы в мышечной ткани животных 3-й группы не изменен, несмотря на выявленную нами на 14-е сутки введения алкоголя гипергликемию (табл. 1). Со сниженной скоростью гексокиназной реакции сопоставимо падение уровня Г-6-Ф в скелетной мускулатуре животных 3-й экспериментальной группы (табл. 2). Одновременно с этим обнаруживается снижение концентрации гликогена, уровень Экспериментальные группы 1-я группа 2-я группа 3-я группа контроль 14 суток 29 суток 31,5 29,2 20,3 (26,5; 37,9) (26,3; 35,4) (18,4; 21,9)* 80,2 79,4 88,4 (76,8; 84,6) (72,5; 81,3) (76,5; 91,7) 725,5 698,4 681,6 (702,8; 771,6) (678,3; 714,6) (658,6; 704,1) 399,9 398,2 372,6 (384,1; 406,3) (396,3; 404,6) (348,7; 380,4) 4,48 5,78 5,09 (3,97; 5,02) (5,27; 6,14)* (4,87; 5,18) 81,9 78,8 69,3 (72,8; 92,4) (71,6; 84,4) (60,7; 78,6)* Таблица 3 - Активность ферментов ПФП (нмоль/мг/мин), содержание пентоз (мкмоль/г) в скелетной мускулатуре крыс при хронической алкогольной интоксикации Параметр Г-6-ФДГ 6-ФГДГ ТК Пентозы 35 Экспериментальные группы 1-я группа 2-я группа 3-я группа контроль 14 суток 29 суток 2,65 2,96 2,77 (2,56; 2,90) (2,88; 3,17) (2,76; 3,06) 1,34 1,52 1,66 (1,26; 1,48) (1,48; 1,58) (1,27; 1,73) 2,91 2,06 1,96 (2,81; 3,05) (1,76; 2,24)* (1,74; 2,22)* 0,31 0,32 0,17 (0,22; 0,48) (0,22; 0,40) (0,13; 0,36)* Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ которого составляет 59 % от контрольного (табл. 2). Нарушение обмена данного субстрата при длительном введении этанола связано, вероятно, с патологией печени, развивающейся при хронической алкогольной интоксикации. Это обусловлено угнетением обмена гликогена при введении этанола. Нами ранее были показаны нарушения метаболизма этого субстрата в печени при длительном введении алкоголя. Выявленные изменения обмена гликогена в мышечной ткани, вероятно, являются следствием вышеуказанных нарушений. Оценивая метаболизм гликогена в организме при введении алкоголя, также необходимо учитывать эндокринную компоненту регуляции данного процесса. Одной из вероятных причин снижения уровня этого субстрата у животных 3-й группы может являться гипоинсулинемия (табл. 1). Кроме этого, имеются данные об увеличении концентрации адреналина в крови экспериментальных особей при длительном введении этанола [2]. Снижение содержания гликогена в тканях животных при хронической алкогольной интоксикации связано, вероятно, с активацией фосфорилазы адреналином. Введение этанола в течение 29 суток меняет функциональное состояние ПФП в мышечной ткани крыс (табл. 3). У особей 3-й экспериментальной группы отмечается ингибирование активности ТК и, как следствие этого, падение уровня пентоз. Активности дегидрогеназ ПФП при этом не отличаются от контрольного уровня, что соответствует имеющимся литературным данным [2]. Снижение скорости транскетолазной реакции регистрировалось уже при 14-суточной алкогольной интоксикации. Увеличение сроков введения этанола потенцирует данный ингибирующий эффект. Снижение активности ТК в скелетной мускулатуре животных 3-й группы отмечается на фоне выявленного нами ранее ингибирования данной реакции в ткани печени в аналогичных экспериментальных условиях. Это, вероятно, объясняется влиянием длительно вводимого алкоголя на тиаминовый гомеостаз в организме. Хроническая алкогольная интоксикация сопровождается нарушениями витаминного обмена, в частности В1, что, вероятно, обусловлено снижением количества потребляемой пищи, с одной стороны, и функциональными изменениями деятельности органов ЖКТ, с другой. Заключение Таким образом, длительное введение алкоголя в организм сопровождается нарушениями функционирования основных путей метаболизма глюкозы в мышечной ткани крыс. Нарушения функционального состояния гликолиза и ПФП в скелетной мускулатуре крыс при хронической алкогольной интоксикации создают предпосылки к более детальному и обстоятельному изучению метаболизма глюкозы, а также ряда регуляторных параметров именно при непродолжительных (субхронических) сроках введения алкоголя. Это обусловлено, с одной стороны, многочисленностью и разносторонностью метаболических эффектов этанола при его более длительном введении (3 – 6 мес.), с другой стороны – отсутствием данных о поступательном формировании этих нарушений на более коротких сроках алкоголизации. Кроме этого, выявление нарушений функционирования энергопроизводящих процессов в мышечной ткани при хронической алкогольной интоксикации создает предпосылки к оптимизации существующих методов ранней диагностики и коррекции метаболических нарушений при алкоголизме, а также конкретизирует сроки начала проведения лечебных мероприятий. Литература 1 . Колб В.Г., Камышников В.С. Справочник по клинической химии. Мн.: Беларусь, 1982. 2 . Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. Углеводный обмен, печень и алкоголь. Пущино, 1988. 3 . Кочетов Г.А. Практическое руководство по энзимологии. М.: Высшая школа, 1980. 4 . Мильман Л.С., Юровицкий Ю.Г., Ермолаева Л.П. Определение содержания некоторых субстратов и промежуточных продуктов углеводного обмена в тканях // Методы биологии развития. М.: Наука, 1974. С. 415-433. 5 . Моисеев В.С., Огурцов П.П., Троянова Т.Т. Алкоголь и здоровье населения России 1900-2000 гг. М.: Российская ассоциация общественного здоровья. 1998. 6 . Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма. М.: Мир, 1977. 7 . Прохорова Ж.И. Методы биохимических исследований. Л., 1982. 8 . Сидоров П.И., Ишеков Н.С., Соловьев А.Г. Соматогенез алкоголизма. М.: МЕД- пресс- информ, 2003. 9 . Bergmayer H. Methoden der enzymaechon Analise. Weinheim, 1962. 10 . Bruns F., Dunwald H., Noltmann E. Uber den Stoffwechsel von Ribose-5- рhosphat in Hamolysaten // Biochem. Ztscher. 1958. N 5. P. 497-508. 11 . Durgyn C., Gonzalez- Reimers E., Lopez- Lirola A. et. al. Alcogolic myopathy: lask of effect of zinc supplementation // Food Chem. Toxicol. 2005. Vol. 43, N 9. P. 1333-1343. 12 . Hohorst H., Krentz F., Bucher T. Uber Metabolitgehalte und Metabolitkonzentrationen in der Leber der Ratte // Biochem. Ztschеrf. 1959. Bd. 332, N 1. P. 18-46. 13 . Garriga J., Fernandez- Soby J., Adanero E. et. al. Metabolic effects on primary cell cultures of rat sceletal muscle // Alcohol. 2005. Vol. 35, N 1. P. 75-82. 14 . Glock G., Mc Lean P. Further studies on the properties and assay of glucose6- phosphate dehydrogenase and 6phosphogluconate dehydrogenase of rat liver // Biochem. J. 1953. Vol. 53, N 3. P. 400-401. 15 . Mukherjee A., Svoronos S., Ghazanfani A. et. al. Transketolase abnormality it cultured fibroblasts from familial chronic alcoholic men and their male offspring // J. Clin. Invest. 1987. Vol. 79, N 4. P. 1039-1043. 16 . Preedy V.R., Richardson P.J. Ethanol induced cardiovascular disease // Britich Med. Bull. 1994. N 50. P. 217-230. 17 . Salas M., Vinuela E., Sols A. Insulin- dependent synthesis of liver glucokinase in the rats // J. Biol. Chem. 1963. Vol. 238, N 11. P. 3535-3538. 18 . Shaw S., Gorkin B., Lieber C. Effects of chronic alcohol feeding on thiamin status: biochemical and neurological correlates // Am. J. Clin. Nutr. 1981. Vol. 34, N. 5. P. 856-860. 19 . Undervud A., Newsholme E. Properties of phosphofructokinase from rat liver and their relation to the control of glycolysis and gluconeogenesis // Biochem. J. 1965. Vol. 95, N 7. P. 868-875. 20 . Vary T., Deiter G. Long- term alcohol administration inhibits synthesis of both myofibrillar and sarcoplasmic proteins in heart // Metabolism. 2005. Vol. 54, N 2. P. 212-219. 21 . Xu D., Dillon A., Davey G. et. al. Alcohol and glucose metabolism in sceletal muscles in the rat // Addict.Biol. 1996. Vol. 1, N 1. P. 71-83. Поступила 31.10.07 36 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 577.11:612.015.3:613.83) – 092.9 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СОДЕРЖАНИЯ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТ В ТАЛАМИЧЕСКОЙ ОБЛАСТИ КРЫС ПРИ ВВЕДЕНИИ МОРФИНА И ЕГО ОТМЕНЕ М.Н. Курбат, В.В. Лелевич УО «Гродненский государственный медицинский университет» Проведено комплексное сравнительное исследование содержания серосодержащих аминокислот в таламической области крыс при длительном введении морфина и в динамике морфинового абстинентного синдрома. Выявлены особенности обмена цистина, цистеиновой кислоты, цистатионина, метионина и таурина у крыс, находящихся в состоянии наркотической зависимости. Ключевые слова: ЦНС, головной мозг, таламическая область, морфин, серосодержащие аминокислоты. In this research a complex comparative investigation of sulphur-containing amino acids in the thalamic region of rats with prolonged morphine intoxication, as well as in the dynamics of morphine abstinent syndrome development has been carried out. The peculiarities of cystine, cysteate, cystathionine, methionine and taurine motabalism in the addicted rats have been revealed. Key words: CNS, brain, thalamic region, morphine, sulphur-containing amino acids. Введение Изучение механизмов формирования опиатной абстиненции способствовало накоплению новой информации о роли разнообразных метаболических отклонений в ЦНС при этом состоянии. Согласно эпидемиологическим исследованиям, наиболее часто потребляемыми наркотическими средствами в РБ являются опий кустарного производства, героин и его самодельные аналоги [7]. Влияние морфина на ЦНС разнообразно. В основном, это депрессивные эффекты: анальгетический, седативный, снотворный, угнетение центров дыхания, терморегуляции и кашлевых рефлексов. Вместе с тем, морфин оказывает и возбуждающее действие на пусковые зоны рвотного рефлекса, на центры глазодвигательных и блуждающих нервов, а также стимулирует высвобождение антидиуретического гормона, сокращение гладкой мускулатуры кишечника, повышает тонус сфинктера Одди, желчных протоков и сфинктера мочевого пузыря. Под действием морфина повышается и тонус бронхиальных мышц [6]. Продолжающиеся введения в организм наркотических веществ приводят к появлению физической зависимости, которая характеризуется толерантностью, когда для получения положительного подкрепления необходимы все большие дозы наркотика. Начало абстиненции инициируется резким прекращением поступления опиатов в организм (спонтанная абстиненция), либо с помощью антагонистов опиоидных рецепторов: налоксона, налтрексона или налмефена (так называемый «индуцированный» абстинентный синдром). Ослабление опиоидной нейротрансмиссии немедленно сказывается на состоянии других нейромедиаторных систем, в первую очередь, катехоламинергических, глутаматергических, ГАМК-ергических, холинергических [1, 20]. Довольно глубоко раскрыты нарушения нейромедиаторного обмена, в меньшей степени белко- во-аминокислотного, углеводного и липидного [8, 12]. Однако отдельные механизмы, к которым относится обмен серосодержащих аминокислот, нуждаются в более детальном изучении, что и послужило основой для данного исследования. Нейрофизиологические механизмы наркотической зависимости базируются в стволовых и лимбических структурах мозга, где располагается так называемая «система подкрепления» [10]. В головном мозге млекопитающих обнаружены области, электрическое раздражение которых приводит к появлению выраженных приятных ощущений и желанию повторять стимуляции [16]. Эти зоны позитивного подкрепления охватывали практически всю лимбическую стистему, лобные доли коры, латеральный гипоталамус и пути от среднего мозга, мота и верхних отделов продолговатого мозга. Полагают, что положительное подкрепление связано в первую очередь с активацией -опиатных рецепторов в вентральной покрышке среднего мозга и -рецепторов в прилежащем ядре. Дофаминсодержащие нейроны, тела которых расположены в вентральной покрышке, дают отростки в область серединного переднего мозга, где иннервируют прилежащие ядро, вентральную часть бледного шара, фронтальную и поясную извилины коры мозга и другие отделы переднего мозга. Разрушение структур, содержащих тела нейронов (вентральная покрышка), их аксоны и окончания (структуры промежуточного и переднего мозга), приводило к существенному уменьшению восприятия положительно подкрепляющего действия психоактивных веществ [2]. К настоящему времени достаточно полно изучены регуляторные свойства аминокислот и их дериватов в процессах биосинтеза белка и высокоактивных биологических субстанций (медиаторы, гормоны), регуляции активности ключевых реакций промежуточного обмена, интеграции основных метаболических потоков (гликолиз, глюконео- 37 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 генез, синтез сложных липидов, цикл трикарбоновых кислот), а также функционального состояния органов и систем [15]. Как известно, метаболизм серосодержащих аминокислот в мозге коренным образом отличается от такового в периферических тканях [14]. Это обуславливается широким участием активной формы метионина (S-аденозилметионина) в реакциях метилирования при синтезе катехоламинов, гистамина, фосфотидилэтаноламина. Цистатионин – продукт конденсации гомоцистеина и серина – будучи промежуточным метаболитом в обмене серы, важен для синтеза сульфатидов и некоторых других нейроспецифических сложных липидов мозга. Кроме того, ЦНС отличается от периферических тканей довольно высоким содержанием таурина [9]. В этой связи представилось интересным изучить изменение содержания серосодержащих аминокислот при введении морфина и его отмене. Материалы и методы Эксперименты были выполнены на 40 белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г, содержащихся на обычном рационе вивария. Наркотизацию проводили 1% раствором морфина гидрохлорида, назначаемым для развития зависимости внутрибрюшинно в нарастающих дозах в течение 7 суток. Абстинентный синдром вызывали отменой наркотика. Животных декапитировали через 1 час (хроническая морфиновая интоксикация (ХМИ)), 1, 3 и 7 суток после отмены (морфиновый абстинентный синдром (МАС)). Контрольным животным вводили адекватные количества физиологического раствора. После декапитации на холоду извлекался головной мозг и выделялся таламус и гипоталамус (таламическая область) [13], которая немедленно замораживалась в жидком азоте, где хранилась до исследования. Количественная идентификация серосодержащих аминокислот (цистин, цистеиновая кислота, цистатионин, метионин и таурин) в ткани таламической области проводилась на аминоанализаторе AAA-339М методом катионобменной хроматографии [3]. Животных умерщвляли одномоментной декапитацией в соответствии с «Правилами проведения научных исследований с использованием экспериментальных животных (Приложение 4: порядок проведения эвтаназии)». Обработку экспериментальных данных проводили параметрическим методом с применением критерия Стьюдента при помощи пакета программ «Statistika 6.0». Результаты и обсуждение Анализ результатов экспериментов (таблица) по изучению влияния 7-дневного поступления морфина гидрохлорида и его отмены на аминокислотный пул серосодержащих аминокислот показал, что наиболее выраженные в количественном значении изменения изучаемых показателей отмечается при развитии абстинентного синдрома (особенно при 3-х и 7-дневной отмене наркотика). Заслуживает внимания, что при МАС любой длительности (от 24 часов до 1 недели) возраста- Таблица - Содержание серосодержащих аминокислот (мкмоль/г ткани) в таламической области крыс при длительном введении морфина и его отмене (Mm) Показатель Контроль ХМИ МАС МАС МАС 1 сутки 3 суток 7 суток Мет 0,28 0,29 0,28 0,29 0,33 0,010 0,012 0,023 0,019 0,0152* Тау 0,65 0,59 0,62 0,64 0,79 0,044 0,036 0,060 0,096 0,125 Цис 0,28 0,28 0,31 0,31 0,32 0,007 0,017 0,006* 0,008* 0,008* ЦК 0,14 0,28 0,20 0,35 0,25 0,011 0,018* 0,069* 0,029* 0,028 Цтн 0,09 0,10 0,07 0,08 0,10 0,006 0,003 0,003 0,004 0,005* Примечание: 1. Мет – метионин, тау – таурин, цис – цистин, ЦК – цистеиновая кислота, мет – метионин, цтн – цистатионин. 2. * - статистически достоверные различия в сравнении с контролем (р<0,05); - статистически достоверные различия в сравнении с группой животных, находящихся в состоянии хронической морфиновой интоксикации (р<0,05). ет количество цистина в среднем на 10% в сравнении с контрольным значением; в то время как при хронической морфиновой интоксикации этот показатель не изменяется. Цистин – продукт восстановления цистеина под действием НАД-зависимой цистеинредуктазы – путем окисления тиоловой (–SH) группы может превращаться в цистеиновую кислоту [4]. Резкое повышение цистеата более чем в 2 раза при морфиновом абстинентном синдроме длительностью 3 и 7 суток, вероятно, свидетельствует об активации данного метаболического пути. Однако дальнейшее превращение путем декарбоксилирования с образованием таурина, возможно, блокировано, что подтверждается неизменяющимся уровнем таурина и накоплением его метаболического предшественника цистеиновой кислоты в таламической области опытных животных. Некоторые исследователи говорят о предполагаемой нейромедиаторной роли цистеиновой кислоты, учитывая ее возбуждающую активность на нейроны головного мозга, аналогичную активности дикарбоновых аминокислот [11]. Кроме того, производное цистеата, цистеинсульфиновая кислота, связывается с глутаматными рецепторами и конкурирует с глутаминовой кислотой за ее специфический захват и транспорт. Все серосодержащие аминокислоты активно высвобождаются срезами мозга под влиянием ионов калия и имеют, повидимому, специфические Na+-зависимые и Na+независимые рецепторы и являются природными агонистами возбуждающих нейротрасмиттерных аминокислот. Следовательно, учитывая перечисленные факторы, рассматривать высокий уровень цистеиновой кислоты в данном отделе головного мозга как инертный биохимический показатель вряд ли целесообразно. Стабильный фонд таурина в изучаемом регионе центральной нервной системы при токсическом воздействии наркотика обусловлен низкой нейрохимической активностью данного соединения в таламической области. Наиболее высокие концентрации таурина отмечаются в коре мозга, мозжечке, полосатом теле и особенно в ретине. При авторадиографическом исследовании обнаруживается 38 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 преимущественно глиальная локализация таурина. На основании данных биохимических исследований предполагается существование тауринсодержащего нейронного пути от обонятельной луковицы к пириформной коре [9]. Таурин, как и ГАМК, ингибирует передачу нервных импульсов. Предшественники обоих соединений (глутамат и цистеинсульфинат) обладают противоположным возбуждающим действием. Таурин оказывает общий угнетающий эффект на ЦНС и, по мнению целого ряда исследователей, обладает большинством признаков нейромодулятора. Однако до тех пор, пока не будут идентифицированы тауринергические нейроны, изолированы специфические рецепторы, найдены агонисты, можно считать, что он играет более универсальную, чем нейротрансмиттерная, нейроэффекторную роль [21]. Стабильность концентрации таурина также обусловлена трудностью его транспорта через гематоэнцефалический барьер (вследствие высокой полярности молекулы) [19, 22]. Возрастание уровня метионина при отмене введения морфина на протяжении 1 недели в некоторой степени отражает нарушение процессов метилирования, вследствие нарушения превращения метионина в его активную форму S-аденозилметионин и последующее участие в качестве донора метильных групп при синтезе норадреналина, холина, фосфотилэтаноламина, нуклеиновых кислот. Процессам метилирования отводится важная роль в проведении сигнала через мембрану, в регулировании текучести мембраны и, наконец, в процессах метилирования ДНК [18]. Кроме участия в реакциях метилирования и биосинтезе белков, метионин может превращаться в цистатионин под влиянием фермента цистатионинсинтетазы, через стадию образования промежуточного продукта гомоцистеина и последующего взаимодействия с серином. Цистатионин является одной из недостаточно изученной аминокислотой в организме человека [16]. Биологическая роль его до конца не выявлена. Интересно отметить, что мозг человека содержит более высокие концентрации данной аминокислоты, чем мозг животных. Концентрация его в мозге человека повышается в процессе развития, а в мозге крысы, напротив, снижается. При некоторых психических заболеваниях, а также при действии нейротоксинов содержание цистатионина в мозге резко возрастает. В то же время у некоторых умственно отсталых больных с врожденным нарушением обмена серосодержащих аминокислот его содержание в головном мозге было чрезвычайно низким. Будучи промежуточным метаболитом в обмене серы, цистатионин важен для синтеза сульфатидов и сульфатированных мукополисахаридов ЦНС. Проведенными экспериментами установлено, что при МАС длительность 3 суток уровень серина в таламической области повышается [5], а цистатионина снижается, что может являться следствием нарушения утилизации серина для синтеза цистатитонина. Заключение Таким образом, в основе реализации центральных эффектов морфина гидрохлорида могут лежать нарушения аминокислотного пула серосодержащих аминокислот таламической области. С другой стороны, психоактивные вещества, к которым относятся опиоиды, несомненно, изменяют метаболизм в ЦНС, в том числе и обмен цистина, цистеиновой кислоты, цистатионина, метионина и таурина. Именно этим может быть объяснен обнаруженный аминокислотный дисбаланс в фонде серосодержащих аминокислот при длительном поступлении в организм морфина и при его отмене. Литература 1 . Анохина, И.П. Биологические механизмы предрасположенности к зависимости от психоактивных веществ / И.П. Анохина // Вопросы наркологии – 2006. - №1. – С. 21-30. 2 . Арзуманов, Ю.Л. Нейрофизиологические аспекты наркологии / Ю.Л. Арзуманов, С.К. Судаков // Национальный научный центр накологии [Электронный ресурс]. – 2006. – Режим доступа: http://www.nncn.ru/index.php?id=31. – Дата доступа 30.06.2007. 3 . Бенсон, Дж. В. Хроматографический анализ аминокислот и пептидов на сферических смолах и его применение в биологии и медицине / Дж. В. Бенсон, Дж.А. Патерсон; под ред. Ю.А. Овчинникова // Новые методы анализа аминокислот, пептидов и белков. - М., 1974. - С. 9-84. 4 . Березов, Т.Т. Биологическая химия / Березов, Т.Т., Коровкин, Б.Ф. - 3-е издание. - М.: Медицина, 1998. – 704с. 5 . Курбат, М.Н. Фонд свободных аминокислот головного мозга крыс при морфиновой интоксикации: автореф. дис. … канд. мед. наук : 03.00.04 / М.Н. Курбат; Институт биохимии НАН Б. Гродно, 2006. - 24 с. 6 . Курбат, Н.М. Фармакорецептурный справочник врача. / Н.М.Курбат Н.М., П.Б. Станкевич // Мн.: Вышэйш. шк., 2003. 606 с. 7 . Наркопотребление и незаконный оборот наркотиков в Республике Беларусь: Отчет. / Лелевич В.В.[и др.]. - Мн: Альтиора – 46 с. 8 . Нейрохимия опиатной наркомании / А.И.Головко [и др.] / / Нейрохимия. – 2000. – Т. 17. - №1. – С. 3-12. 9 . Нефедов, Л.И. Таурин (биохимия, фармакология, медицинское применение) / Л.И. Нефедов // Гродно, 1999. – 140 с. 10 . Судаков, С.К., Судаков, К.В. Церебральные механизмы опиатной зависимости / С.К. Судаков, К.В. Судаков,// Наркология. – 2003. - №1. – С. 38-43. 11 . Brosnan, J.T., Brosnan, M.E. The sulfur-containing amino acids: an overview / J.T. Brosnan, M.E. Brosnan // J. Nutr. – 2006. – Vol. 136. - 6 Suppl. – P. 1636S-1640S. 12 . Dole, V.P. Biochemistry of addiction / V.P. Dole, // Ann. Rev. biochem. – 1970. – Vol. 39. – Р. 821-840. 13 . Glowinski, J. Regional studies of catecholamines in the rat brain. The disposition of (H3)-norepinephrine, (H3)-dopamine and (H3)-DOPA in various regions of the brain / J. Glowinski, L. Iversen // Neurochem. – 1966. – Vol. 13. – P. 655-669. 14 . Jones, P. Studies on amino acid metabolism in the brain using 15N-labeled precursors / P. Jones, H.S. Bachelard // Neurochem. Res. – 1999. – Vol. 24. - №11. – Р. 1327-1331. 15 . Meijer, A.J, Amino acid signalling and the integration of metabolism / A.J. Meijer, P.F. Dubbelhuis // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2004. – Vol. 313. - №2. – Р. 397-403. 16 . Miller, A.L. The methionine-homocysteine cycle and its effects on cognitive diseases / A.L. Miller // Altern. Med. Rev. – 2003. – Vol. 8. - №1. - Р. 7-19. 17 . Milner, PM. Brain-stimulation reward: a review / PM. Milner. // Can. J. Psychol. – 1991. - Vol. 45. – Р. 11-36. 18 . Mischoulon, D. Role of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of depression: a review of the evidence / D. Mischoulon, M. Fava. // Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 76. - №5. - Р. 1158S1161S. 19 . Ohtsuki, S. New aspects of the blood-brain barrier transporters; its physiological roles in the central nervous system/ S. Ohtsuki // Biol. Pharm. Bull. – 2004. – Vol. 27. - №10. – Р. 1489-1496. 20 . Reid, A. Neuropharmacology of addiction / A.Reid, A. Lignoford-Hughes // Psychiatry. – 2006. – Vol. 5. - №.12. – P. 44945 4. 21 . Schuller-Levis, G.B., Taurine: new implications for an old amino acid / G.B. Schuller-Levis, E. Park // FEMS Microbiol. Lett. – 2003. – Vol. 226. - №2. – Р. 195-202. 22 . Hawkins, R.A. Structure of the blood-brain barrier and its role in the transport of amino acids / R.A. Hawkins, R.L. O’Kane, I.A. Simpson // J. Nutr. – 2006. - Vol. 36. - 1Suppl. – Р. 218S-226S. 39 Поступила 31.08.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 612.015.32 [(616.89.– 008.441]: 612.27 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ЭТАНОЛА ПРИ ФАРМТЕРАПИИ АЛКОГОЛИЗМА Т.Н. Пыжик, к.б.н., доцент Кафедра общей и биоорганической химии УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье обсуждаются эффекты дисульфирама и его сочетания с этанолом на активность ферментов синтеза ацетальдегида из треонина и фосфоэтаноламина в печени крыс. Ключевые слова: ацетальдегид, дисульфирам, крысы, печень, треонинальдолаза, фосфоэтаноламинлиаза, этанол. The effects of disulfiram and its combination with ethanol on the activity of enzymes of acetaldehyde synthesis from threonine and phosphoethanolamine in the rat liver are discussed in the article. Key words: acetaldehyde, disulfiram, rats, liver, threonine aldolase, phosphoetanolamine lyase, ethanol. Значительные объемы производства спиртных напитков, их широкий ассортимент предопределяют массовость потребления, что создает дополнительные проблемы как для каждого пьющего, так и для его семьи и общества. Кроме возможности острых отравлений алкоголем и различными суррогатами, чрезвычайную опасность при длительном неумеренном потреблении представляет развитие физической и психической зависимости в виде хронического алкоголизма. Наряду с проведением разъяснительной работы по пропаганде здорового образа жизни среди различных категорий населения, весьма важным представляется и лечение данного заболевания. Наличие многочисленных методов терапии, отсутствие среди них достаточно эффективных требуют углубленного изучения этой патологии, что имеет не только фундаментальную, но и практическую значимость. Дисульфирам (синонимы: тетурам, антабус, эспераль) широко применяется в клинике в качестве сенсибилизирующего к алкоголю средства. Постулируется способность препарата подавлять активность альдегиддегидрогеназы (АльДГ) и эффективно повышать в крови и тканях концентрацию ацетальдегида – одного из ключевых медиаторов индуцированных алкоголем повреждений [2]. Несмотря на то, что дисульфирам – алкогольная реакция может приводить к тяжелым для больного изменениям в деятельности организма, на сегодняшний день, по мнению специалистов, без сенсибилизирующего лечения мы обойтись не можем [1]. Следовательно, дальнейшее использование дисульфирама настоятельно требует детального изучения его влияния на обмен веществ и выявления тех биохимических осложнений, которые могут при этом возникать. В предыдущих исследованиях отмечалось, что уровень ацетальдегида является интегральным показателем, зависящим не только от интенсивности деградации, но и от адаптивных изменений активности ферментов его продуцирующих [6]. Экспериментально изучалось влияние дисульфирама на активность фосфоэтаноламинлиазы (ФЭЛ) и треонинальдолазы (ТА) в печени крыс в интактных условиях и при введении этанола. ФЭЛ и ТА – пиридоксальфосфат-зависимые ферменты, катализирующие реакции расщепления фосфоэтаноламина и треонина соответственно. Продуктом обеих реакций является ацетальдегид. Материалы и методы С целью дифференциации прямого действия дисульфирама на активность исследуемых ферментов и эффектов, опосредуемых накапливающимся в организме ацетальдегидом, опыты проводили на интактных, а также получавших этанол белых крысах-самцах массой 120-140 г. Дисульфирам (200 мг/кг) вводили через зонд внутрижелудочно в виде крахмальной суспензии в течение 3 дней. Этанол в виде 20 % раствора вводили внутрибрюшинно из расчета 2 г/кг на 30 мин. Гомогенаты печени готовили на буфере, содержащем 0,1 М трис-HCl (рН 7,8) и 10-3 моль дитиотреитола, в стеклянном гомогенизаторе с тефлоновым пестиком. Гиалоплазматическую фракцию получали центрифугированием гомогената при 105 тыс. g в течение 60 мин на центрифуге VAC 601. Активность ФЭЛ и ТА определяли в гиалоплазматической фракции хроматографически по прибыли ацетальдегида [3]. Белок определяли по методу Lowry et al. [7]. Результаты и обсуждение Введение дисульфирама не оказывало влияния на активность исследуемых ферментов в печени интактных крыс (таблица), что, по-видимому, указывает на отсутствие какого-либо неспецифического эффекта препарата в указанной дозе в отношении исследуемых белковых структур. Этанол (2 мг/кг) не изменял активности ТА, что согласуется с ранее полученными результатами [6], и несколько активировал ФЭЛ. Имеющиеся в литературе данные позволяют полагать, что активация ФЭЛ может быть обусловлена возросшим уровнем фосфоэтаноламина, гидролитическое расщепление которого подавляется экзогенным этанолом [5]. 40 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Таблица - Активность ФЭЛ и ТА (нмоль/мг белка/мин) в печени крыс после введения дисульфирама и этанола № п/п 1 2 3 4 Группы Контроль Дисульфирам Этанол Дисульфирам + Этанол ФЭЛ 0,15 + 0,01 0,18 + 0,04 0,20 + 0,03* 0,16 + 0,02 ТА 0,5 + 0,07 0,6 + 0,08 0,5 + 0,06 0,7 + 0,04** Примечание: * Р < 0,1 по отношению к группе 1; ** Р < 0,05 по отношению к группам 1 и 3. При комбинированном введении дисульфирама и этанола, когда активность АльДГ угнетается максимально, а концентрация ацетальдегида возрастает наиболее эффективно [6], обнаружилась активация ТА. Не исключено, что увеличение активности фермента может быть связано со способностью этанола и ацетальдегида угнетать активность треониндегидрогеназы – фермента, которому принадлежит главная роль в метаболизме треонина в физиологических условиях [4]. Важно отметить также, что с активацией ТА связывают накопление ацетальдегида и возникновение патологических изменений у крыс с поврежденной печенью [8], что согласуется с известной функциональной гепатотоксичностью дисульфирама в сочетании с этанолом. Полученные данные позволяют в некоторой степени предположить, что влияние дисульфирама на активность ТА может быть опосредовано в большей степени тем пулом ацетальдегида, внешним источником которого является этанол. Литература 1 . Современная концепция наркологических заболеваний// Лекции по наркологии / Н.Н. Иванец [и др.]; под ред. Н.Н. Иванца. – М.: Медпрактика, 2001. – 34 с. 2 . Метаболические предпосылки и последствия потребления алкоголя / Ю.М. Островский [и др.] - Минск: Наука и техника, 1988. – 233 с. 3 . Пыжик, Т.Н. Газохроматографический метод определения активности О-фосфорилэтаноламин лиазы в печени крыс / Т.Н. Пыжик, Д.Ю. Геращенко, Ю.М. Островский // Весцi АН БССР. – 1991. – № 6. – С. 45-47. 4 . Bird, M.I. Metabolic homeostasis of L-threonine in the normally-fed rat / Importance of liver threonine dehydrogenase activity / M.I. Bird, P.B. Nunn // Biochem. J. – 1983. – Vol. 214. – P.687 -69 4. 5 . Fleshood, H.L. The metabolism of Ophosphorylethanolamine in animal tissues / H.L. Fleshood, H.C. Pitot // J. Biol. Chem. – 1970. - Vol. 245. – P. 4414-4420. 6 . Influence of pyruvate, threonine and phosphoethanolamine on activites of some acetaldehyde-producing enzymes / D. Gerashchenko [et al.] // Alcohol and Alcogolism. – 1993. – Vol. 28, N 4. – P. 437-447. 7 . Protein measurement in the Folin phenol reagent / O.H. Lowry [et al.] // J. Biol. Chem. – 1951. – Vol. 193, N 1. – P. 265-275. 8 . High levels of acetaldehyde in nonalcoholic liver injury after threonine or ethanol administration / X.-L. Ma [et al.] // Hepatology. – 1989. – Vol. 10. – P. 933-940. Summary EXPERIMENTAL INVESTIGATION OF ETHANOL METABOLISM IN ALCOHOLISM TREATMENT T. N. Pyzhik Grodno State Medical University Activation of threonine aldolase in the rat liver 30 min after the injection of ethanol (2 g/kg) against a background of disulfiram treatment (200 mg/kg during 3 days) indicates the increase of acetaldehyde accumulation which may be based on the inhibition of threonine dehydrogenase as the major enzyme of threonine utilization under physiological conditions. Thus, the reaction catalyzed by threonine aldolase may be involved in the well-known hepatotropic and aversive action of disulfiram. 41 Поступила 28.06.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 577.152.3. ИССЛЕДОВАНИЕ АКТИВНОГО ЦЕНТРА АЛКОГОЛЬОКСИДАЗЫ МЕТИЛОТРОФНЫХ ДРОЖЖЕЙ И.П. Черникевич, О.Н. Юзефович УО «Гродненский государственный медицинский университет» Показано, что гистидиновые и тирозиновые б-аминокислотные остатки алкогольоксидазы (КФ 1.1.3.13) не принимают непосредственного участия в каталитическом окислении низших алифатических спиртов. В стабилизации фермента задействован остаток цистеина, связывающий через сульфгидрильную группу апоформу белка с коферментом флавинадениндинуклеотидом. Ключевые слова: алкогольоксидаза дрожжей, аминокислотные остатки активного центра, модификация. It was shown that histidine and tyrosine б-aminoacid alcoholoxidase (EC 1.1.3.13) remains do not participate directly in catalytic oxidation of lower aliphatic alcohol. Within the process of enzyme stabilization cysteine remains are involved, which bind apoform protein molecule with coenzyme flavinadenindinucleotide through sulfhydryl group. Key words: yeast alcoholoxidase, active center aminoacid remains, modification. Ферментная технология – новая отрасль науки, изучающая способы получения ферментных препаратов и их применение в промышленности для дальнейшей интенсификации и совершенствования технологических процессов. За последние 10 лет выполнены сотни разработок в области ферментов по следующим направлениям [5]: 1. синтез и модификация антибиотиков, стероидов и ароматических веществ; 2. расщепление остаточных пестицидов; 3. фиксация молекулярного азота нитрогеназой; 4. применение иммобилизованных ферментов в промышленности и медицине; 5. использование солнечной энергии; 6. создание биосенсоров. Экономический эффект в ферментной технологии как правило выше в случае включения белка в подложки, а не использование свободных препаратов. Большинство нативных белков, будучи удалёнными из своего естественного природного окружения, становятся весьма лабильными, быстро инактивируясь при повышении температуры, значительном изменении рН, под действием различных химических агентов и т.д. Это обстоятельство во многом препятствует промышленному применению биокатализаторов. Поэтому важное значение приобретает разработка научно обоснованных путей стабилизации ферментов. Существенные успехи в этом направлении достигнуты иммобилизацией. Необходимо, однако, заметить, что, поскольку к настоящему времени многие существенные аспекты механизмов денатурации белков ещё не достаточно ясны, то невозможно указать и на общие пути их стабилизации. Ясно одно, что для повышения устойчивости ферментов во всех применяемых способах защиты от воздействия неблагоприятных факторов необходимо знание природы аминокислотных остатков участков сорбции и каталитического превращения субстратов с тем, чтобы оставить такие участки максимально нетронутыми. Особенно это касается кофермент-содержащих белковых молекул, к числу которых относится ФАД-зависимая алкогольоксидаза. Неизученность механизма стабилизации алко- гольоксидазы, при явном её промышленном назначении, определила необходимость выяснения аминокислотного состава активного центра этого фермента. Материалы и методы Алкогольоксидазу получали из дрожжей Candida boidinii КД-1 (коллекция Тартусского университета, Эстония). Клетки выращивали в периодическом режиме культивированием на минеральной среде, содержащей в 1 л: 5 г (NH 4 ) 2 SO 4 , 1 г KH2PO4, 0,5 г MgSO4 и 0,1 г NaCl. В качестве источника углерода использовали 0,4% (по объёму) метанол [6]. Культивирование осуществляли в колбах при 29°С в условиях постоянной аэрации при скорости протока воздуха 2 л в минуту. Плотность культуры определяли по поглощению суспензии при 623 нм. Клетки от среды культивирования отделяли центрифугированием (3000 q, 15 мин), промывали 20 мМ натрий-фосфатным буфером, рН 7,6, и повторно центрифугировали. Полученную биомассу хранили в замороженном состоянии при - 10°С. Все операции по выделению и очистке алкогольоксидазы проводили при 4-6°С. Активность алкогольоксидазы измеряли в сопряжённой системе по скорости образования Н2О2, которая в присутствии пероксидазы восстанавливает 2,6-дихлорфенолиндофенол. За обесцвечиванием индикатора следили при 610 нм. Инкубационная смесь содержала: 0,1 мл 0,2 М этанола, 0,06 мл 0,07% 2,6-дихлорфенолиндофенола, 0,03 мл (30 мкг) пероксидазы хрена и бесклеточный (7-9 мкг) экстрат или очищенный (2-4 мкг) препарат фермента. Общий объём доводили 0,02 М Na-фосфатным буфером, рН 7,6, до 1,2 мл, температура смеси 25°С. Активность выражали числом мкмолей Н2О2, образовавшегося за 1 мин в расчёте на 1 мг белка ферментного препарата. Измерения проводили на спектрофотометре «Specоl 221» (Германия). Чистоту фермента контролировали электрофорезом в градиенте концентрации полиакриламидного геля [2]. Гели фиксировали 5% трихлоруксус- 42 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ной кислотой, окрашивали 1% раствором амидочерного 10 Б на 7% уксусной кислоте. Для выяснения локализации алкогольоксидазы полоски геля нарезали на сегменты толщиной 1 мм, растирали и помещали в инкубационную смесь для определения ферментативной активности. В присутствии алкогольоксидазы окраска раствора изменялась от темно-синей до темно-коричневой. Спектры флуоресценции растворов регистрировали на установке СДЛ-2 (Ленинградского оптикомеханического объединения). Для коррекции на спектральную чувствительность использовали стандартную вольфрамовую лампу ТРШ-2850. Степень поляризации Р измеряли статически способом [4], вводя коррекцию на различную чувствительность установки при регистрации по разному поляризованных составляющих излучения. Измерение длительности затухания свечения производили на наносекудном импульсном спектрофлуориметре. Длительность импульсов возбуждения составляла ~ 1 нс. Для управления аппаратурой и обработки данных использовали ЭВМ IВМ 386ДХ. Анализ кривых затухания, с учётом длительности возбуждающих импульсов и функции отклика системы регистрации (деконволюцию), производили по методу [4]. При учёте зависимости функции отклика системы регистрации от длины волны руководствовались методикой [10]. В качестве эталонных соединений были взяты п-терфенил и флуоресцеин, имеющие моноэкспоненциальное затухание свечения. Для определения SH-групп методом Бойера [8] небольшое количество кристаллов п-хлормеркурибензоата (п-ХМБ) растворяли в 0,1 мл 0,2 М NaOH и разбавляли 0,05 М Na-фосфатным буфером, рН 7,0, до такой степени, чтобы внесение одной аликвоты реагента создавало его концентрацию, в конечном объеме пробы, эквимолярную содержанию белка в ней. Концентрацию раствора п–ХМБ определяли, исходя из молярного коэффициента экстинкции при 232 нм и рН 7,0 равного 1,69 · 104. 1· 10-5М раствор алкогольоксидазы в 0,1 М Na-фосфатном буфере, рН 7,0, титровали добавлением эквимолярных белку аликвот раствора п-ХМБ (по 0,01 мл в опытную и контрольную кюветы). В качестве контроля служила проба, не содержащая белка. Об образовании меркаптида судили по приросту оптической плотности при 250 нм через 30 мин. от момента внесения каждой аликвоты титрующего раствора. Расчёт связавшихся эквивалентов п-ХМБ производили по резкому излому кривой титрования. При изучении роли SH-групп в проявлении активности алкогольоксидазы к ферменту добавляли аликвоты п-ХМБ с различным молярным соотношением фермент/реагент: 1/1; 1/2; 1/4; 1/6; 1/10; 1/20. После часовой преинкубации смеси при 25о определяли алкогольоксидазную активность по стандартной методике. Инактивацию фермента диэтилпирокарбонатом (ДЭПК) осуществляли по методу [1], подробно описанному ранее. Экспериментальные данные обрабатывали методом вариационной статистики. Регрессионный анализ выполняли методом наименьших квадратов. Результаты и обсуждение Наиболее полное представление о функционально значимых аминокислотных остатках активных центров белков обычно можно получить, используя химические реагенты, избирательно контактирующие с этими остатками, блокируя ферментативную активность. Модификация активного центра алкогольоксидазы ДЭПК, в малых количествах действующим преимущественно на гистидиновые и тирозиновые остатки, показала, что потеря активности фермента коррелирует с содержанием инактиватора (рис. 1) и временем контакта с макромолекулой (рис. 2), хотя для достижения эффекта необходимы его достаточно высокие концентрации. Из графика логарифмической зависимости константы скорости псевдопервого порядка от концентрации ДЭПК был оценён порядок реакции, п = 1,07, что указывает на эквимолярную стехиометрию взаимодействия ДЭПК с алкогольоксидазой. 43 Рисунок 1 - Зависимость начальной скорости алкогольоксидазной реакции от концентрации диэтилпирокарбоната. Концентрация белка 2,4 мкг. Время инкубации 3 мин. Рисунок 2 - Зависимость степени инактивации алкогольоксидазы от времени контакта с 1,3 мМ диэтилпирокарбонатом. Концентрация белка 2,4 мкг Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Нелинейный ход кривой инактивации ДЭПК (рис. 1) свидетельствует, что в использованных нами условиях, наряду с ковалентной модификацией, происходит образование обратимого комплекса макромолекулы белка с реагентом. Обработка модифицированной, но не полностью утратившей активность, алкогольоксидазы (в попытке реактивировать фермент) раствором 0,2 М гидроксиламина приводила к обратному эффекту: мгновенной инактивации макромолекулы. Такого рода факт обнаружен при модификации ряда белков [9]. Причина этого явления, по мнению авторов, заключается не в модификации гидроксиламином других функциональных групп, а в том, что в процессе гидроксиламинолиза происходит размыкание имидазольного кольца гистидина и образование производных диамина. Параллельно с активностью регистрировался дифференциальный спектр поглощения раствора белка, содержащего ДЭПК, против контрольного препарата фермента. Известно, что появление полосы поглащения в области 240 нм свидетельствует об образовании этоксиформилпрозводных гистидина, а падение поглощения при 280 нм – о модификации остатков тирозина (их 0-ацетилировании или 0-алкилировании). Однако мы не наблюдали изменений дифференциальных спектров ни при одной из указанных длин волн. Эти сведения приводят к выводу, что падение активности алкогольоксидазы при воздействии на неё ДЭПК связано с модификацией реагентом не гистидина или тирозина, а других аминокислотных групп. Для технического использования оксидазы важнее было установить не химическую природу функциональных групп, ответственных за активность, а к изменению каких физических параметров приводит процесс модификации: сопровождается ли он какими-либо структурными перестройками белка, важными в его стабилизации. С этой целью было изучено влияние ДЭПК на собственную флуоресценсию алкогольоксидазы (возб = 295 нм) и на флуоресценцию связанного с белком кофермента ФАД (возб = 450 нм). Инкубация фермента с модификатором, приводящая к полной его инактивации, незначительно изменяла интенсивность свечения триптофановых остатков и ФАД. Это указывает (таблица 1), что при этом не происходит глобальных изменений структуры белка, ведущих к разворачиванию (денатурации) глобулы или отщепления от неё кофермента. При низких концентрациях ДЭПК достаточно специфический реагент на гистидиновые и тирозиТаблица 1 - Влияние п-хлормеркурибензоата (10–2М) и диэтипирокарбоната (2·10–3М) на параметры флуоресценции алкогольоксидазы Образец Алкогольоксидаза Алкогольоксидаза + п-хлормеркурибензоат Алкогольоксидаза + диэтилпирокарбонат λвозб = 295 нм λвозб = 450 нм IОТН λмакс, нм Р330 IОТН λмакс, нм Р535 1,00 332 0,20 10 537 0,18 0,80 335,4 0,14 20,0 530 0,02 1,07 332 0,17 0,95 532 0,14 новые остатки [3, 7]. Более тщательные исследования, однако, показали [4, 9], что с повышением концентрации в число аминокислотных остатков, с которыми может взаимодействовать этот реагент, помимо упомянутых, включаются ещё и сульфгидрильные группы цистеина. В этой связи, далее мы попытались выяснить функциональную значимость SH-групп и дисульфидных S-S связей в молекуле белка. В качестве реагента был выбран специфический сульфгидрильный реагент – п-хлормеркурибензоат (п-ХМБ). Реакцию вели в аэробных условиях в 0,1 М Na-фосфатном буфере, рН 7,0. Концентрацию алкогольоксидазы варьировали в пределах 5-10 мкМ, а модификатора – от 0,7 до 0,4 мМ. Рисунок 3 - Зависимость активности алкогольоксидазы (кривая 1) и интенсивности флуоресценции ФАД, связанного с нативным (кривая 3) и после модификации п-ХМБ белком (кривая 2), от времени инкубации На рис. 3 представлено падение ферментативной активности алкогольоксидазы во времени при её инкубации с п-ХБМ (кривая 1). Параллельно, при комнатной температуре, велась синхронная регистрация SH-остатков. Как видно из рисунка, при модификации единственной сульфгидрильной группы падение активности происходит чрезвычайно быстро: через 12-15 мин активность фермента становилась практически равной нулю. Интересно, что предварительная обработка алкогольоксидазы дитиотрейтолом полностью предотвращает инактивацию модификатором. Надо отметить, что увеличение концентрации п-ХМБ не приводило к существенному увеличению числа доступных SHгрупп. Даже при титровании сульфгидрильных групп в 8 М мочевине после 5 суток инкубации обнаруживается всего 3,6 остатка цистеина. Из приведенных данных очевидно, что функция легко титруемой доступной тиольной группы белка является ключевой в каталитическом акте алкогольоксидазы. Механизм этого процесса удалось прояснить, используя два экспериментальных подхода. Первый – измеряя флуоресцентные характеристики модифицированного реагентом фермента. Оказалось, что степень поляризации флуоресценции алкоголь оксидазы при возб = 450 нм в этом случае была близка к нулю (таблица). Характер- 44 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Рисунок 4 - Нормированные спектры триптофановой флуоресценции нативной алкогольоксидазы (1) и при модификации п-ХМБ (2). возб = 295 нм но, что увеличивающаяся флуоресценция ФАД имеет хорошую корреляцию с падением ферментативной активности (рис. 3, кривые 1,2). Этот факт однозначно свидетельствует об отрыве в процессе модификации кофермента ФАД от белковой молекулы. п-ХМБ, кроме того, вызывает изменение динамики и структуры белка. Наблюдаемые нарушения приводят к падению интенсивности триптофановой флуоресценции и уменьшению степени её поляризации (таблица 1, рис. 4). Флуоресцентные данные были подтверждены и при втором подходе, - при фракционировании модифицированного белка на колонке с сефадексом G50. Обнаружилось, что после белковой алкогольоксидазной фракции в профиле элюции регистрируется пик, идентифицированный нами как ФАД (рис. 5). Таким образом, выяснен важный для вопроса стабилизации глобулы факт: кофермент привязан к апоформе алкогольоксидазы через сульфгидрильную группу цистеина. Выводы 1) гистидиновые и тирозиновые остатки алкогольоксидазы не принимает непосредственного участия в акте ферментативного катализа; 2) активный участок апоформы алкогольоксидазы с коферментом ФАД формируется через сульфгидрильную группу остатка цистеина. Литература 1 . Аваева, С.М., Реакция диэтилпирокарбоната с имидазолом и производными гистидина / С.М. Аваева, В.И. Краснова // Биоорган. химия. – 1975. – Т. 1, № 11. – С. 1600 – 1605. 45 Рисунок 5 - Зависимость активности (1) и интенсивности флуоресценции (2) алкогольоксидазы, модифицированной 0,4 мМ п-ХМБ, от номера фракции. возб = 450 нм 2 . Галь, Э. Электрофорез в разделении биологических макромолекул / Э. Гааль, Г. Медьеши, Л. Верецкеи. – М.: Мир, 1982. – 446 с. 3 . Лакович, Дж. Основы флуоресцентной спектроскопии / Дж. Лакович. – М.: Мир, 1986. – 496с. 4 . Флуоресценция алкогольоксидазы из метилотрофных дрожжей / А.А. Маскевич [и др.] // Биорган. химия. – 1997. – Т. 23, № 6. – С. 479 – 485. 5 . Розанов, А.Я. Ферментная технология / А.Я. Розанов – Одесса: Эрудит, 1996. – 296 с. 6 . Симискер, Я. Аэробная биодеградация НСОН / Я. Симискер, Э.Хейнару, Т. Ныгес // Ученые записки Тартусского ГУ. – 1982. – Вып. 624. – С. 21 – 35. 7 . Торчинский, Ю.М. Сера в белках / Ю.М. Торчинский – М.: Наука, 1964. – 229 с. 8 . Boyer, P.D. A modification of the Ellman procedure for the estimation of protein sulfhydryl groups / P.D. Boyer // J. Amer. Chem. Soc. – 1954. – V. 76. – P 4331 – 4337. 9 . Miles, E.W. Modification of essential histidine residues of the B 2 subunit of tryptophan synthetase by photooxidation in the presence of pyridoxal 5 / -phosphate and L-serine and by diethylpyrocarbonate / E.W. Miles, H. Kumagai // J. Biol. Chem. – 1974. – V. 249, N 9. – P. 2843 – 2851. 10 . Voss, K. Time – correlated Single Photon Counting / K. Voss, A. Hock, A.J. W.G. Visser // Eur. J. Biochem. – 1987. – V. 165. – P. 55 - 63. Поступила 02.11.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616.65-006-018.2-037 РОЛЬ УРОВНЯ ЭКСПРЕССИИ ЦИКЛИНОВ B1 И D1, А ТАКЖЕ СТРОМАЛЬНОГО КОМПОНЕНТА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА НОВООБРАЗОВАНИЯ А.К. Гриб, С.А. Ляликов, В.А. Басинский, С.Э. Савицкий, О.Е. Кузнецов УО «Гродненский государственный медицинский университет» УЗО «Гродненская областная клиническая больница» На основании анализа связей между продолжительностью жизни больных раком предстательной железы, уровнем экспрессии гладкомышечного актина в строме и сосудах, циклинов B1 и D1 в опухолевых, стромальных и эндотелиальных клетках, сосудистым компонентом, построена регрессионная модель прогнозирования выживаемости больных в послеоперационном периоде. Статистическая характеристика коэффициентов регрессии и уравнения в целом свидетельствует о достаточной надежности полученной модели. Ключевые слова: рак предстательной железы, циклины, гладкомышечный актин, неоангиогенез, прогноз. Based on the analysis of relations between the life span of prostate cancer patients, the expression level of unstriated actin in stroma and vessels, cyclins Bl and Dl in the tumor, stromal and endothelial cells and a vascular component a regression model of survival rate prognosis of patients in postoperative period has been formed. The statistical characteristic of regression indiced and the equation as a whole is evidence of the sufficient reliability of the received model. Key words: prostate cancer, cyclins, unstriated actin, neoangiogenesis, prognosis. Актуальность проблемы Циклинами называют белки, играющие важную роль в клеточной пролиферации. Они в комплексе с соответствующими циклинзависимыми киназами регулируют продвижение клетки по этапам клеточного цикла, а затем подвергаются убиквитинзависимому протеолизу. В каждой стадии цикла активен определенный комплекс циклин-циклинзависимымая киназа (Cdk). При переходе из покоящегося состояния (G0) в пресинтетическую фазу пролиферативного процесса (G1) образуется комплекс циклин D-Cdk4 (или Cdk6, в зависимости от типа клеток) Комплекс циклин E-Cdk2 активируется в поздней G1 фазе, циклин A-Cdk2 – в синтетическую (S) и начальный период премитотической (G2) фаз. Поздняя стадия G2 и переход к митозу контролируется комплексом циклин B-Cdk1. Синтез циклина D1 знаменует переход клетки из фазы G0 в G1. Комплекс циклин D-Cdk4/6 образуется в цитоплазме и транспортируется в ядро белками p21waf1, p27Kip1 и p57Kip2. Примерно в середине G1-фазы циклин D-Cdk4/6 и активированный циклин E-Cdk2 фосфорилируют белок pRb, в результате чего высвобождаются транскрипционные факторы E2F-DP (E2F-1,-2, -3, -4, -5 и DP-1, -2, -3). Эти факторы регулируют активность ряда генов, продукты которых необходимы для начала и прохождения S-фазы, [1]. Циклин D1 полностью расщепляется к концу фазы G1. На ранних этапах S фазы происходит быстрая деградация циклина Е, и Cdk2 связывается с циклином А, образуя комплекс, необходимый для репликации ДНК [2], и для нормального течения профазы митоза [3]. В конце G2 фазы циклин B связывается с Cdk1. Считает- ся, что образование комплекса циклин B - Cdk1 является «точкой безвозвратности» («point of no return») митоза – моментом, после которого регуляторные воздействия уже не могут предотвратить вход в митоз [4]. К началу анафазы циклин В полностью деградирует. Цель исследования: на основании анализа уровня экспрессии гдадко-мышечного актина, циклинов B1 и D1, морфометрических параметров сосудистого компонента построить регрессионную модель для прогнозирования длительности жизни при раке предстательной железы. Материалы и методы Материалом для исследования стали 47 наблюдений рака предстатеьной железы, полученные при трансуретральной резекции за период с 1996 по 2000 годы. Проведено гистологическое исследование операционного материала с определением дифференцировки опухоли по Глиссону, оценка клинических данных с учетом наличия или отсутствия метестазов и продолжительности жизни больных. Для выявления циклинов B1 и D1 использовались мышиные моноклональные антитела анти B1-v152 анти-D1 клон DCS-6 в разведении 1:50, для выявления сосудов – антитела к рецепторам СD31, клон JC70A, гладкомышечного актина – клон 1A4. При оценке результатов иммуногистохимической реакции применялись полуколичественные критерии, а также программы Aperio Image Scope и WCIF Image J. Статистическая обработка результатов производилась с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica 6.0 46 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Результаты проведенного исследования С помощью корреляционного анализа (Spearman) оценена связь между продолжительностью жизни пациентов и изученными морфологическими показателями. Выявлено, что достоверно отрицательно с числом прожитых месяцев связаны суммарная площадь сосудов (r=-0,36, p=0,01), общий их периметр (r=-0,28, p=0,05), средняя площадь сосуда (r=-0,32, p=0,03), фракция площади сосудов (r=0,37, p=0,01), и площадь их внутреннего сечения (r=0,51, p=0,0003). Продолжительность жизни непосредственно с уровнем экспрессии циклинов не коррелировала, однако была высоко достоверно положительно связана с отношением циклина В1 к D1 (r=0,36, p=0,01). Учитывая этот результат, проанализировано соотношение циклинов в опухолевых клетках, стромальной ткани и эндотелии сосудов. Оказалось, что в опухолевых клетках значительно чаще, чем в стромальных или эндотелиальных наблюдается дисбаланс B1 и D1 (табл. 1), причем в большем числе случаев отмечается превалирование экспрессии B1 по сравнению с D1. Таблица 1 – Варианты соотношения циклинов B1 и D1 в различных видах клеток Соотношение уровня экспрессии Клетки циклинов B1>D1 B1=D1 B1<D1 1 Опухолевые 30 (63,83%) 7 (14,89%) 10 (21,28%) 2 Стромальные 12 (25,53%) 33 (70,21%) 2 (4,26%) 3 Эндотелиальные 10 (21,28%) 34 (72,34%) 3 (6,38%) P1-2 <0,0004 <0,0001 <0,02 P1-3 <0,0002 <0,0001 <0,05 На следующем этапе все анализируемые случаи распределены в группы в зависимости от величины экспрессии циклинов B1 и D1. При этом, с целью исключения влияния неспецифических ростовых факторов, группирование производили по скорректированному уровню экспрессии – разности, полученной при вычитании величины экспрессии соответствующего циклина в опухолевых и стромальных клетках в одном и том же образце. D1коррект = D1опухоль – D1строма; В1коррект = В1опухоль – В1строма циклина D1 и высокой – B1 (M=70,14 месяцев, SD=±35,84, по сравнению с 1-й группой p1-5=0,02, по сравнению со 2-й группой p2-5=0,04). Рисунок 1 - Величины средней продолжительности жизни (M), ошибки средней (±SE) и среднего квадратического отклонения (±SD) в зависимости от вида сочетания скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 Сходная картина была получена при анализе зависимости площади, занимаемой актином от вида сочетания скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 (рисунок 2). В образцах 4-й и 5-й групп площадь актина была существенно выше, чем в 1-й группе (p1-4=0,02, p1-5=0,04). В то же время наибольшая внутренняя площадь сечения сосудов определялась в образцах 1-й группы (по сравнению с группами 4 и 5 р=0,04 в обоих случаях) (рис. 3). Результаты группировки представлены в табл. 2. Таблица 2 – Распределение наблюдений в зависимости от величины скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 Величина D1 коррект Величина B1 коррект Количество случаев Группа 4-6 5-6 15 1 1-3 1-2 11 2 4-6 1-2 6 3 1-3 3-4 8 4 1-3 5-6 7 5 Рисунок 2 - Площадь, занимаемая актином в зависимости от вида сочетания скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 Статистические показатели продолжительности жизни пациентов в послеоперационном периоде зависимости от вида сочетания скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 представлены на рисунке 1. Наиболее низкая выживаемость наблюдалась как при высокой, так и при низкой экспрессии обоих циклинов (1-я группа: M=26,27 месяцев, SD=±17,88, 2-я группа: M=36,27 месяцев, SD=±26,18,). Самая высокая продолжительность имела место в 5-й группе при низкой экспрессии Анализ зависимости величины средней продолжительности жизни (зависимая переменная) от всей совокупности изученных морфометрических показателей проведен с помощью уравнения множественной регрессии. Статистические данные и знаки коэффициентов регрессии показывают, что достоверно положительно с продолжительностью жизни больных связано соотношение экспрессии циклинов B1 и D1 в эндотелии сосудов и в опухолевых клетках, скорректированной с учетом стромальной 47 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Рисунок 3 - Внутренняя площадь сечения сосудов в зависимости от вида сочетания скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 Рисунок 4 - Распределение остатков уравнения регрессии относительно предсказанных значений экспрессии, а также вид сочетания (номер группы) скорректированной экспрессии этих циклинов (табл. 3). Достоверно отрицательно выживаемость связана с показателем фракции площади сосудов, внутренней площадью сечения, площадью актина и соотношением экспрессии циклинов B1 и D1 в опухолевых клетках. Таблица 3 – Коэффициенты уравнения регрессии и их статистические характеристики Показатели (регрессоры) B Ошибка В Свободный член 192.360 53.810 Номер группы 11.121 2.706 Фракция площади -412.288 132.595 Внутренняя площадь сечения -0.462 0.104 Площадь экспрессии актина -0.002 0.001 B1коррект / D1 коррект 51.896 17.534 B1 / D1 (в опухолевых клетках) -41.420 16.489 B1 / D1 (в эндотелии) 13.748 5.997 Количество актиновых волокон 0.078 0.070 t 3.57 4.10 -3.10 -4.40 -2.85 2.95 -2.51 2.29 1.11 p 0.001 0.0002 0.004 0.0001 0.007 0.005 0.02 0.03 0.2 Рисунок 5 - Распределение остатков на нормальной вероятностной бумаге Множественный коэффициент корреляции (Multiple R) между зависимой и независимыми переменными составил 0,812, соответственно Multiple R2=0,660. Это значит, что предложенное уравнение описывает 66% общей дисперсии, F=8,98, p<10-6 . Стандартная ошибка оценки составляет ±20,5 месяцев. Характерно распределение остатков уравнения регрессии относительно предсказанных значений (рисунок 4) и график остатков на нормальной вероятностной бумаге (рисунок 5), а низкие значения коэффициента автокорреляции первого порядка (r=0,270, p=0,09) свидетельствуют об отсутствии гетероскидостичности и достаточной надежности поученной модели. Таким образом, можно предположить, что выявленная зависимость продолжительности жизни от соотношения экспрессии циклинов обусловлена связью между интенсивностью синтеза и метаболизма последних и степенью злокачественности опухоли. Так, повышенный уровень циклина D в цитоплазме может свидетельствовать как об интенсивном его синтезе, связанном с воздействием ростовых факторов, так и о нарушении его транс- порта в ядро. Применительно к опухолевой клетке первый вариант свидетельствует о более высокой злокачественности, второй – о сохраненной функции антионкогенов, продукты которых препятствуют попаданию циклина D в ядро, что приведет к остановке клеточного цикла в G1. Аналогично повышение циклина В в цитоплазме опухолевых клеток может быть отражением высокой пролиферативной активности и, соответственно, злокачественности. С другой стороны, секвестрирование комплекса циклин B-Cdc2 в цитоплазме может происходить под влиянием продукта гена 14-3-3-s, транскрипцию которого стимулирует продукт одного из основных антионкогенов – белок р53. Связывание белком 14-3-3-s комплекса циклин B-Cdc2 препятствует попаданию последнего в ядро и вызывает остановку клеточного цикла в G2. Очевидно, что сохраненная функция антионкогенов в опухолевой клетке – признак меньшей злокачественности. Рассмотрим варианты сочетаний различных уровней циклинов. Высокая экспрессия обоих исследованных циклинов (1-я группа), очевидно, свидетельствует о высокой пролиферативной и недостаточной антионкогенной активности. Высокий 48 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ цитоплазматический уровень циклина В на фоне высокого D не может быть следствием эффектов р53, так как последний стимулирует синтез белка p21Waf1, функцией которого является транспорт циклина D из цитоплазмы в ядро. Таким образом, данное сочетание свидетельствует о высокой злокачественности опухолевых клеток и плохом прогнозе в плане продолжительности жизни. Одновременно низкая экспрессия циклинов B и D опухолевыми клетками (2-я группа), вероятно, является результатом нарушения функции антионкогенных белков, вследствие чего не происходит остановки клеточного цикла в контрольных точках (check points) и блокируется запуск апоптоза. Этот вариант также сопровождается низкой продолжительностью жизни. Средняя и высокая цитоплазматическая экспрессия циклина В на фоне низкой экспрессии циклина D (соответственно 4 и 5 группы) с большой вероятностью является свидетельством остановки клеточного цикла в контрольной точке G2. В этом случае циклин В не поступает в ядро клетки и скапливается в цитоплазме. Чем эффективнее работает р53, тем выше цитоплазматическая экспрессия циклина В и тем самым ниже злокачественность опухоли и выше выживаемость. Уровень циклина D при этом не высокий, так как пролиферативная активность умеренная, а, кроме того, контрольную точку G1 клетка проходит беспрепятственно. Высокая экспрессия циклина D в сочетании с низкой экспрессией циклина В (3-я группа) может быть обусловлена 2 причинами: 1-я – высокая пролиферативная активность опухоли как следствие высокой ее злокачественности, 2-я – остановка клеточного цикла в G1, что свидетельствует о наличии антионкогенной активности и, таким образом, более низкой злокачественности. Вероятно, в 3-ю группу вошли оба указанных варианта, поэтому продолжительность жизни представителей этой группы имела самую большую, по сравнению с остальными группами, вариабельность (M=44,00 месяцев, SD=±39,73) и колебалась от 7 до 102 месяцев. Связь вида сочетания экспрессии циклинов B1 и D1 с площадью, занимаемой актином и степенью васкуляризации можно объяснить ролью, которую играют антионкогены в контроле ангиогенеза. Известно, что ключевое значение в неоангиогенезе играет VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), фактор, стимулирующий размножение и миграцию эндотелиоцитов, его синтез существенно увеличивается при активации некоторых онкогенов. Белок р53, напротив, репрессирует транскрипцию гена VEGF [7, 8] и активирует гены тромбоспондинов, белков, которые ингибируют ангиогенез, вызывая апоптоз эндотелиоцитов [5, 6]. Таким образом, клетки с активированным р53 перестают секретировать VEGF и начинают секретировать ингибиторы ангиогенеза, что препятствует образованию новых сосудов. Кроме того, р53 ак- тивирует гены гладкомышечного актина. Таким образом, существенные различия в площади сечения сосудов и распространенности актина между образцами 1 и 4-5 групп косвенно подтверждают наши предположения о роли белка р53 в повышении уровня цитоплазматического циклина В на фоне низкой экспрессии циклина D. Выводы На основании анализа связей между продолжительностью жизни больных раком предстательной железы и уровнем экспрессии гдадкомышечного актина в строме и сосудах, циклинов B1 и D1 в опухолевых, стромальных и эндотелиальных клетках, а также морфометрическими параметрами сосудистого компонента была построена регрессионная модель для прогнозирования выживаемости. Высоко достоверные статистические характеристики коэффициентов регрессии и уравнения в целом (Multiple R=0,812, Multiple R2=0,660, F=8,98, p<10-6) свидетельствуют о достаточной надежности полученной модели. Обсуждена неслучайность выявленных связей: проанализированы возможные причины различных вариантов экспрессии циклинов B1 и D1 и связь этих вариантов со степенью злокачественности опухоли и прогнозом. Предположено следующее. Высокая экспрессия обоих исследованных циклинов в сочетании с повышенной площадью сечения сосудов и низкой распространенностью актина свидетельствует о высокой пролиферативной и недостаточной антионкогенной активности, является плохим прогностическим фактором. Средняя и высокая цитоплазматическая экспрессия циклина В на фоне низкой экспрессии циклина D, невыраженной васкуляризации и повышенного количества актина является свидетельством умеренной пролиферативной и сохраненной антионкогенной активности. При раке простаты этому варианту сопутствует наиболее высокая выживаемость. Сочетание высокой экспрессии циклина D и низкой экспрессии циклина В выявляется у гетерогенной в плане продолжительности жизни группы больных. Литература 1 . Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцрогенеза. 2000. Биохимия, 65(1):5-33. 2 . Bashir T, Horlein R, Rommeleare J, Willwand K. Cyclin A activates the DNA polymerase ?-dependent elongation machinery in vitro: a parvovirus DNA replication model. 2000. Proc Natl Acad Sci USA, 97(10):5522-5527. 3 . Furuno N, den Elzen N, Pines J. Human cyclin A is required for mitosis until mid prophase. 1999. J Cell Biol, 147(2):295-306. 4 . Pines J and Rieder CL. Re-staging mitosis: a contemporary view of mitotic progression. 2000. Nature Cell Biology, 3: E3-E6. 5 . Dameron, K.M., Volpert, O.V., Tainsky, M.A., and Bouck, N. (1994) Science, 265, 1582-1584. 6 . Adolf, K.W., Liska, D.J., and Bornstein, P. (1997) Gene, 193, 5-11. 7 . Sugihara, T., Kaul, S.C., Mitsui, Y., and Wadhwa, R. (1994) Biochim. Biophys. Acta, 1224, 365-370. 8 . Mukhopadhyay, D., Tsiokas, L., and Sukhatme, V.P. (1995) Cancer Res., 55, 6161-6165. Поступила 28.08.07 49 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 661.441- 006-08+616.71-007.234 ВЛИЯНИЕ СУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ ЛЕВОТИРОКСИНОМ НА МИНЕРАЛЬНУЮ ПЛОТНОСТЬ КОСТНОЙ ТКАНИ У МУЖЧИН С ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫМ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Г.Н. Романов ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека», г. Гомель Изучение минерализации скелета у пациентов с патологией щитовидной железы представляет особый интерес ввиду наличия множества факторов, оказывающих влияние на минеральную плотность костной ткани (МПК). Целью проведенного исследования было выявление нарушений МПК у мужчин с различной длительностью супрессивной терапии левотироксином после перенесенного оперативного лечения по поводу папиллярного рака щитовидной железы. Полученные данные показали, что длительность супрессивной терапии является одним из основных предикторов снижения минеральной плотности костной массы. Наиболее ранние изменения наступают в губчатом веществе поясничного отдела позвоночника при длительности супрессивной терапии левотироксином более 5 лет, что свидетельствует о целесообразности проведения денситометрического исследования у данной группы пациентов. Ключевые слова: минеральная плотность костной ткани, супрессивная терапия, левотироксин, рак щитовидной железы. The study of skeleton mineralization in patients with thyroid pathology is of particular interest due to various factors which affect bone mineral density (BMD). The objective of the investigation was to reveal disturbances of BMD in males at suppressive therapy of different duration with levothyroxin following surgery for thyroid papillary carcinoma. The obtained data have shown that the duration of suppressive therapy is one of the main predictors of the decrease in bone mass mineral density. The primary changes develop in the spongy substance of the lumber spine at the long-term suppressive therapy with levothyroxin (more than 5 years) which proves the necessity of densimetry in this group of patients. Key words: bone mineral density, suppressive therapy, levothyroxin, thyroid carcinoma Достижение адекватного пика костной массы является одной из основных детерминант предотвращения остеопоротических переломов в будущем. До 90% от общей костной массы взрослого человека формируется в молодом возрасте в течение первых 2-х декад жизни. Адекватная физическая активность, питание, нормальная масса тела и правильный гормональный баланс являются основополагающими доминантами формирования здорового скелета. Растущее количество хронических заболеваний у детей и подростков, сопровождающихся сниженной минеральной плотностью костной ткани (МПК), ведет к хрупкости кости и повышенному риску нарушения целостности скелета в трудоспособном возрасте. Предрасполагают к развитию переломов на фоне низкой МПК не только наличие заболеваний (гипогонадизм, гипертиреоз, гиперкортицизм и другие), но и ряд медикаментов (глюкокортикоиды, тироидные гормоны, антиконвульсанты и т.д.), которые применяются в качестве длительной консервативной терапии и могут приводить к потере костной массы [1]. Формирование остеопороза также зависит от генетических факторов, возраста начала заболевания, тяжести течения, активности и длительности про- цесса. В Республике Беларусь, и, в частности, в Гомельской области, после аварии на Чернобыльской АЭС значительно увеличилась заболеваемость злокачественной патологией щитовидной железы у детей, подростков и молодых взрослых [2]. Изучение нарушений минерализации скелета у пациентов, перенесших оперативное лечение по поводу заболеваний щитовидной железы, представляет особый интерес. По литературным данным, на МПК оказывают влияние множество факторов, тесно переплетенных между собой и оказывающих многоплановое воздействие на минеральный компонент костной ткани: длительный прием супрафизиологических (супрессивных) доз левотироксина, низкое содержание тиротропного гормона (ТТГ) и кальцитонина, нарушение секреции паратгормона [3, 4]. После проведения оперативного лечения на щитовидной железе пациенты, независимо от их возраста, вынуждены пожизненно принимать синтетический гормон щитовидной железы. Во многих исследованиях было показано, что тироидные гормоны в большей степени влияют на кортикальный, нежели на губчатый компонент кости [3, 4]. Как эндогенный, так и экзогенный гипертиреоз ведет к повышению скорости метаболизма костной 50 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ткани за счет увеличения количества и активности остеокластов, нарушения соотношения резорбционных и костеобразующих элементов. Усиление костеобразования не всегда компенсирует значительное повышения костной резорбции и увеличение скорости ремоделирования, и как следствие этого, уменьшается общая масса кости. Патогенез остеопороза при гипертиреозе достаточно сложен и включает короткий цикл ремоделирования и ускоренный процесс обмена в костной ткани. Тироидные гормоны непосредственно влияют на процессы костеобразования, индуцируя экспрессию цитокинов, простагландинов, а также активируют систему RANKL. В механизме дифференциации остеокластов RANKL является ключевой молекулой, что влечет за собой дифференцировку остеокластов, стимулирование их активности, тем самым обеспечивая выживание остеокластов, и препятствует их апоптозу. Опосредованное влияние тироидных гормонов на качество костной ткани осуществляется путем ингибиции пролиферации хондроцитов, обеспечивая минерализацию и синтез костного матрикса [4]. В настоящее время лечение дифференцированного рака щитовидной железы (папиллярного и фолликулярного) заключается в тотальной тироидэктомии в сочетании с радиойодтерапией с последующим длительным приемом супрессивной дозы левотироксина. Это необходимо для подавления уровня ТТГ с целью нивелирования его стимулирующего действия на пролиферацию опухолевых клеток. По данным большинства исследований, 10-летний период выживания пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы составляет 80-90% и, следовательно, большое количество пациентов вынуждены принимать длительную супрессивную терапию левотироксином [5], поскольку при проведении тотальной тироидэктомии удаляется вся ткань щитовидной железы, а значит и С-клетки, где продуцируется кальцитонин. Механизмы действия кальцитонина опосредованы через кальцитониновые рецепторы, которые находятся на остеокластах, клетках коркового восходящего колена петли Генле и эпителии кишечника. Основное действие кальцитонина на костную ткань сводится к подавлению резорбции костного вещества остеокластами и снижению скорости реабсорбции кальция и фосфора в почках, что может влиять на процессы костеобразования [6, 7]. Целью проведения супрессивной терапии является достижение глубокой супрессии уровня тиротропного гормона (менее 0,1 мЕд/мл). Тиротропный гормон - это гликопротеидный гормон, синтезируемый передней долей гипофиза. ТТГ содержит общую -субъединицу, нековалентно связанную с уникальной -субъединицей, которая специфически конкурентна рецептору гликопротеинового гормона [8]. Относительно недавно выяснено влия- ние ТТГ на ремоделирование кости [9, 10]. Первые работы о влиянии ТТГ на костеобразование были проведены на линии мышей, лишенных рецептора ТТГ (рТТГ). В этом исследовании показано, что у мышей с частичным дефицитом рецептора ТТГ развивался тяжелый остеопороз и дополнительное введение тироидных гормонов никаким образом не влияло на увеличение МПК [9]. Это первое доказательство прямого действия ТТГ на скелет, что требует дальнейшего изучения, прежде чем будет интерпретировано на особенности физиологии человека. В биохимическом аспекте ТТГ индуцирует in vivo и in vitro синтез щелочной фосфатазы и остеокальцина остеобластами, а также ингибирует дифференцировку остеокластов [10, 11]. При проведении обширных и зачастую высокотравматичных хирургических операций на щитовидной железе существует риск возникновения первичного послеоперационного гипопаратиреоза. Паратгормон (ПТГ) является довольно мощным фактором поддержания вне- и внутриклеточного гомеостаза кальция в организме с использованием костного депо. Влияние ПТГ на костную резорбцию является доминирующим. Рецепторы к ПТГ находятся на преостеобластах, остеобластах, остеоцитах. Концентрация ПТГ влияет на популяцию клеток остеобластического происхождения, стимулируя клеточную пролиферацию, уменьшая апоптоз преостеобластов и остеобластов, увеличивая число остеоцитов и, возможно, превращая неактивные клетки-предшественники в остеобласты. Известно, что ПТГ может увеличивать как процессы костеобразования, так и резорбции, поэтому его результирующий эффект на костную ткань зависит от типа костной ткани и от характера секреции ПТГ (постоянная или пульсирующая секреция) [12]. Таким образом, после завершения радикального оперативного лечения по поводу рака щитовидной железы и назначения супрессивной терапии левотироксином пациент находится под влиянием нескольких факторов, которые могут влиять на МПК, но суммирующее влияние которых до настоящего времени четко не определено. Целью данного исследования явилось оценить риск нарушений МПК у мужчин, перенесших оперативное лечение по поводу папиллярного рака щитовидной железы на фоне супрессивной терапии левотироксином. Материал и методы Проведен анализ минеральной плотности костной ткани у мужчин, перенесших оперативное лечение по поводу папиллярного рака щитовидной железы и получающих супрессивную дозу левотироксина. Обследование проводилось в условиях эндокринологического отделения ГУ «РНПЦ РМиЭЧ». 51 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерием исключения из исследования являлось: 1) прием иных препаратов, оказывающих влияние на костный метаболизм (глюкокортикоиды, бисфосфонаты); 2) наличие сопутствующей патологии, влияющей на МПК. Группу исследования составили 85 пациентов в возрасте от 20 до 40 лет в фазе пика МПК и с длительностью заболевания более 6 месяцев. Исследование МПК проводилось в передне-задней проекции поясничного отдела позвоночника L1-L4, в бедренных костях и предплечье не доминантной руки методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии DEXA (GE Lunar Prodigy Advance, США). Результаты исследования выражены в абсолютных единицах (г/см2), а также оценены по Z-критерию (количество стандартных отклонений от среднего МПК) референсной базы данных европейской популяции соответствующего пола и возраста. Нормативные данные использованы из базы данных программного обеспечения денситометра. Кроме этого, оценивались геометрические параметры поясничных позвонков и бедренных костей в абсолютных значениях. В анкету исследования были включены вопросы о курении, приеме алкоголя, употреблении кофе, регулярной физической нагрузке, употреблении молочных продуктов и препаратов кальция. Физикальное обследование включало измерение длины и массы тела, вычисление индекса массы тела (кг/м2 ). Кроме этого, учитывался объем операции, длительность супрессивной терапии и суточная доза левотироксина. Статистический анализ был проведен с использованием прикладной компьютерной программы STATISTICA 6,0. Основные описательные характеристики представлены в формате среднее значение ± ошибка среднего. Статистическая значимость различий средних величин оценивалась с помощью t-критерия Стьюдента при наличии нормального распределения или критерия U теста Манна-Уитни при непараметрическом распределении данных. Измерение корреляционной зависимости проводилось с использованием ранговой корреляции Пирсона и Спирмена. Различия считались достоверными при значении р<0,05. Результаты Все пациенты, включенные в исследование, получали супрессивную терапию левотироксином длительностью от полугода до 18 лет, назначенную в возрасте от 7 до 38 лет (таблица 1). Все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от длительности супрессивной терапии. В первую группу были включены пациенты с длительностью супрессивной терапии менее 5 лет, во вторую группу вошли пациенты с длительностью терапии левотироксином от 5 до 10 лет, тре- Таблица 1 – Основные характеристики группы исследования (n=85) Показатель Возраст, лет Возраст на момент оперативного лечения, лет Длительность супрессивной терапии, мес Суточная доза левотироксина, мкгр/сут Доза левотироксина, мкгр/кг/сут Длина тела, см Вес, кг Индекс массы тела, кг/м2 Mm 26,3 0.5 ДИ, 95% 25,3 – 27,3 18,8 0,7 17,3 – 20,3 91,9 5,2 81,6 – 102,3 187,8 5,1 177,6 – 197,9 2,46 0,06 2,34 – 2,59 177,6 0,7 176,2 – 179,1 77,5 1,4 74,9 – 80,3 24,5 0,4 23,8 – 25,3 тью группу составили пациенты с длительностью супрессивной терапии более 10 лет. В исследуемых группах не было различий по возрасту, дозе левотироксина и ИМТ (таблица 2). Таблица 2 – Характеристики групп исследования в зависимости от длительности супрессивной терапии Показатель Возраст, лет Группа 1 n=20 Группа 2 Группа 3 n=41 n=24 27,1 1,2 26,5 24,9 0,6 0,7 7,1 0,2 12,5 0,4 Длительность 2,9 0,4 супрессивной терапии, лет Среднесуточная 197,5 доза левотирок7,9 сина, мкгр/сут Индивидуальная 2,5 0,1 доза левотироксина, мкг/кг Индекс массы 25,4 0,7 тела, кг/м2 Достоверность различий в группах, p p > 0,05 p < 0,001 198,8 5,2 184,4 8,7 p > 0,05 2,6 0,1 2,5 0,1 p > 0,05 24,5 0,5 24,0 0,9 p > 0,05 При анализе результатов сравнения в группах показано, что при разной длительности супрессивной терапии отсутствуют различия по возрасту, среднесуточной и индивидуальной дозе левотироксина, а также по ИМТ. Для оценки влияния продолжительности супрессивной терапии на МПК проведено исследование показателей минеральной плотности костной ткани в нескольких зонах скелета с преимущественным распределением кортикального или губчатого компонента. Полученные данные свидетельствуют о статистически достоверных различиях (p<0,05) в группах по МПК поясничного отдела позвоночника, где преимущественно сосредоточен губчатый компонент костной ткани (рисунок 1). При сравнении полученных данных МПК в группах исследования с эталонными значениями базы данных денситометра рассчитано количество стандартных отклонений от МПК здоровых субъектов соответствующего пола и возраста (Z-критерий). Выявлено достоверное различие (p<0,05) МПК бедра и поясничного отдела позвоночника между группами с длительностью супрессивной терапии до 5 лет и более 10 лет (рисунок 2). 52 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Литература 1,40 1 . Ward, L.M. The spectrum of osteoporosis / L.M. Ward // Pediatric bone: biology and diseases. - 2003. - P. 401-442. 2 . Демидчик, Е.П. Рак щитовидной железы: 15 лет после Чернобыля: сборник /Е.П. Демидчик, Ю.Е. Демидчик, З.Э. Гедревич и др.// Беларусь и Чернобыль. 15 трудных лет: -Материалы Междунар. науч.-практ. конф., -Минск. -2001. -1. С.20-21. 3 . Greenspan, S.L. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity / S.L. Greenspan // Ann Intern Med. – 1999. – Vol. 130. – P. 750-758. 4 . Heemstra, K.A. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma / K.A. Heemstra // Thyroid. – 2006. – Vol. 16 (6). – P. 583-591. 5 . Gilliland, F.D. Prognostic factors for thyroid carcinoma. A population-based study of 15,698 cases from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program 1973-1991 / F.D. Gilliland // Cancer. – 1997. – Vol.79. – P. 564–573. 6 . Copp, D.H. Evidence for calcitonin—a new hormone from the parathyroid that lowers blood calcium / D.H. Coop // Endocrinology. – 1962. – Vol. 70. – P. 638-649. 7 . Becker, KL, Müller B, Nylén ES, Cohen R, White JC, Snider RH, Jr. // Principles of Bone Biology (2nd ed.). – Academic. – 2002. - P. 629-639. 8 . Szkudlinski, M.W. Human thyroid-stimulating hormone: structure-function analysis / M.W. Szkudlinski // Methods. – 2000. – Vol. 21. - P. 67-81. 9 . Abe, E. TSH is a negative regulator of skeletal remodeling / E. Abe // Cell. – 2003. – Vol. 115. – P. 151 – 162. 10 . Sun, L. FSH directly regulates bone mass / L. Sun // Cell. – 2006. – Vol. 125. – P. 247-260. 11 . Bassett, J.H. Thyroid hormone excess rather than thyrotropin deficiency induces osteoporosis in hyperthyroidism / Bassett J.H. // Mol Endocrinol. – 2007. – Vol. 21. – P. 1095-1107. 12 . Potts, J.T. Parathyroid hormone: past and present / J.T. Potts // J Endocrinol. – 2005. – Vol. 187. – P. 311-325. 1,35 МПК L 1-L4 1,30 МПК, г/см2 1,25 МПК бедра 1,20 1,15 1,10 1,05 1,00 МПК лучевой кости 0,95 0,90 5 - 10 лет Длительность супрессивной терапии до 5 лет более 10 лет Рисунок 1 - Различие минеральной плотности костной ткани в зависимости от длительности супрессивной терапии 1,3 1,0 * * * 0,5 0,3 * p< 0,05 ть L1 -L 4 др о ко с Лу че ва я -0,5 Бе л рт е Ве -0,3 БК 0,0 Ш Z-критерий 0,8 -0,8 Длительность супрессивной терапии до 5 лет Длительность супрессивной терапии более 10 лет Рисунок 2 – Различие минерализации скелета при разной длительности супрессивной терапии Выводы 1. Длительность супрессивной терапии является одним из основных предикторов снижения минеральной плотности костной массы у мужчин трудоспособного возраста, перенесших тироидэктомию по поводу папиллярного заболевания щитовидной железы. 2. Наиболее ранним показателем нарушения минерализации скелета при проведении супрессивной терапии левотироксином у мужчин является снижение МПК в поясничном отделе позвоночника. 3. Исследование МПК поясничного отдела позвоночника целесообразно проводить у пациентов с длительностью супрессивной терапии левотироксином более 5 лет. Summary INFLUENCE OF SUPRESSIVE THYROXIN THERAPY ON BONE MINERAL DENSITY IN MALES WITH DIFFERENTIATED THYROID CANCER G. Romanov The Republican Research Center For Radiation Medicine And Human Ecology There are a lot of factors influencing the mineral bone density. This fact makes it very important to study the mineralization of the skeleton of the patients with the pathology of the thyroid gland. The aim of the research undertaken is the revelation of the bone density abnormalities in a certain group of men. This group of patients had suppressive therapy of different length with thyroxin after the surgical treatment of the thyroid gland papillary carcinoma. The findings show that the length of the suppressive therapy is one of the main predictors of the mineral thickness of the bone stock reduction. The earliest modifications occur in the sponge of the lumbar spines after the suppressive therapy with thyroxin for more than 5 years. This fact determines the importance of the bone densitometry research in these patients. Поступила 22.11.07 53 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 614. 876.06: 621.039.58 ДОЗА ОБЛУЧЕНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НАСЕЛЕНИЯ ГОМЕЛЬСКОЙ ОБЛАСТИ, ПОДВЕРГШЕГОСЯ ВОЗДЕЙСТВИЮ РАДИОНУКЛИДОВ ЙОДА В РЕЗУЛЬТАТЕ АВАРИИ НА ЧАЭС А.В. Рожко, Н.Г. Власова, В.Б. Масякин ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека», г. Гомель Радионуклиды йода явились причиной облучения щитовидной железы населения, проживающего на загрязнённой территории в апреле-мае 1986 г., в основном вследствие поступления в организм человека с пищевыми продуктами: преимущественно с молоком, молочными продуктами и листовой зеленью; а также с вдыхаемым воздухом. Используя радиоэкологическую модель, которая описывает цепочку перехода активности йода-131 от выпадения на землю через траву, листовую зелень, молоко, молочные продукты и вдыхаемый воздух в ЩЖ человека, оценены средние и коллективные дозы облучения ЩЖ жителей НП наиболее загрязнённой радионуклидами Гомельской области. Коллективная доза облучения ЩЖ жителей Гомельской области в целом по состоянию на 2007 год составляет 222 216 чел*Гр, г. Гомеля – 30 718 чел*Гр. Вклад детской популяции в коллективную дозу составляет в среднем 50% в городах и сельской местности, в то время как численность их 27%. Средняя доза облучения ЩЖ детей и подростков выше, чем взрослых, в 2,5 раза в сельской местности и в 3 раза в городах. Более 26% коллективной дозы приходится на 7% населения, проживающего в 3 наиболее загрязнённых районах: Брагинский, Наровлянский, Хойникский; остальные 74 % распределены по относительно менее загрязнённым районам. Такое распределение дозы объясняет, почему в относительно малозагрязнённых районах обнаружено значительное число заболеваний раком ЩЖ детей, сравнимое с сильно загрязнёнными районами. Ключевые слова: щитовидная железа, радионуклиды йода, поглощённая доза облучения щитовидной железы, среднегрупповая доза, городское и сельское население, коллективная доза, вклад детской популяции в коллективную дозу. Iodine radionuclides appeared to be the cause of thyroid irradiation in population residing on the contaminated territory within the period from April till May, 1986, basically with food: mainly with milk, dairy products and leafy vegetables; as well as with the inhaled air. Using radioecological model which describes the transfer chain of iodine-131 activity starting from falling – out on the ground through grass, leafy vegetables, milk, dairy products and the inhaled air into the human thyroid, the average and collective thyroid irradiation doses in residents of the most contaminated with radionuclides areas of Gomel Region. The collective dose of thyroid irradiation in residents of Gomel Region as a whole averages 222 216 persn*Gy in 2007, in Gomel-city – 30 718 persn*Gy. The proportion of children in the collective dose averages 50% in urban and rural areas, whereas children’s population is 27%. The average thyroid irradiation dose in children and adolescents is higher than in the adult population, 2.5 times as high in rural areas and 3 times as high in cities. Over 26% of the collective dose falls on 7% of population living in three the most contaminated districts: Bragin, Narovlya, Khoiniki; the rest 74% are distributed over the less contaminated areas. Such dose distribution explains why the significant number of thyroid cancer cases in children was diagnosed in the relatively low contaminated regions, as compared to high contaminated ones. Key words: thyroid gland, iodine radionuclides, absorbed thyroid irradiation dose, average group dose, urban and rural population, collective dose, proportion of children in the collective dose. Введение Воздействие ионизирующего излучения инкорпорированных радионуклидов йода на щитовидную железу (ЩЖ) жителей загрязнённых в результате аварии на АЭС населённых пунктов (НП) с последующим развитием онкологической патологии – признанный мировой наукой факт. В то же время в отдалённый период чернобыльской аварии отмечается рост заболеваний аутоимммунной и доброкачественной патологии [1]. Во время аварии на ЧАЭС в атмосферу поступили радионуклиды йода, включая и короткоживущие, активность йода-131 составляла 1760 ПБк (см. таблицу 1). Радионуклиды йода явились причиной облучения щитовидной железы населения, проживающего на загрязнённой территории в апреле-мае 1986 г., в основном вследствие поступления в организм человека с пищевыми продуктами: преимущественно с молоком, молочными продуктами и листовой зеле- 54 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 1 – Активность йода-131 в выбросах при ядерных авариях [2] Авария, год Уиндскейл, Англия, 1957 SL-1, Idaho Falls, США, 1961 Хэнфорд, США, 1963 Активность йода-131 в выбросе, ПБк 0,74 0,00037 в первые 16 час. Всего 0,003 за 30 дней 0,0022 0,0035 в первые несколько дней. Саванна Ривер, США, 1964 Всего 0,0057 за 26 дней Три Майл Айленд, США, 0,0006 – 0,0007 1979 Чернобыль, СССР, 1986 1760 нью; а также с вдыхаемым воздухом. В соответствии с прогнозом негативных последствий облучения ЩЖ, было выявлено уже через 5-7 лет значительное увеличение заболеваемости раком ЩЖ детей и подростков Беларуси, России и Украины [1]. Для выявления групп риска среди пострадавшего населения, прогноза, планирования адресной медицинской помощи населению необходима корректная оценка поглощённой дозы облучения ЩЖ жителей, проживающих на загрязнённых радионуклидами территориях. Цель настоящей работы – оценить среднюю и коллективную дозы облучения ЩЖ жителей наиболее загрязнённой радионуклидами Гомельской области. Материалы и методы Для оценки поглощённой дозы облучения щитовидной железы населения, проживавшего в 1986 году на загрязнённых территориях, приоритетными признаны результаты “прямых” измерений мощности дозы гамма-излучения над щитовидной железой жителей Гомельской и Могилёвской областей и г. Минска. “Прямые” измерения на территориях радиоактивного загрязнения охватили сравнительно небольшую часть населения, оказавшегося в зоне радиоактивного загрязнения в результате Чернобыльской аварии. И несмотря на то, что в Гомельской области их проведено было значительно больше, чем в других регионах (см. таблицу 2), для построения адекватной эмпирической модели реконструкции поглощённой дозы облучения ЩЖ по “прямым” измерениям этого оказалось недостаточно. Таблица 2 – Количество “прямых” измерений мощности дозы гамма-излучения над ЩЖ Регион Гомельская область Беларусь Численность детей Количество и подростков, Измерений Доля от общего проживавших в количества, % 1986 г. 468 092 27 463 5,9 2 722 809 39 188 1,4 Поэтому для оценки доз облучения ЩЖ используется радиоэкологическая модель, которая описывает цепочку перехода активности йода-131 от выпадения на землю через траву, листовую зелень, молоко, молочные продукты и вдыхаемый воздух в ЩЖ человека, адаптированная к радиационной ситуации в Беларуси во время Чернобыльской аварии. Радиоэкологическая модель была разработана в рамках выполнения НИР Госпрограммы Беларуси 2001-2004гг [3,4], доработана и усовершенствована в рамках Программы Союзного государства в 2007 г [5]. По результатам выполнения НИР были разработаны методические указания [3] и инструкция по применению [6]. Инструкция по применению “Определение поглощенных доз облучения щитовидной железы жителей населенных пунктов Республики Беларусь” [6] предназначена для оценки среднегрупповых доз облучения населения на основе радиоэкологических характеристик населенного пункта, в котором проживали люди в период загрязнения окружающей среды радионуклидами йода. Оценка поглощённой дозы облучения ЩЖ эвакуированных жителей из 107 НП проводилась консервативным путём, т.е. за весь йодный период, в предположении, что они продолжали жить в этих НП, так как точно определить конкретные населённые пункты эвакуации последних в общем случае не представляется возможным; в то же время эти жители продолжали подвергаться воздействию радионуклидов йода в других НП, хотя и менее загрязнённых. Временные периоды эвакуации, количество эвакуированных НП и жителей в них представлены в таблице 3. Таблица 3 – Этапы эвакуации населенных пунктов Беларуси в 1986 году Этап Период I II III до 5 мая с 3 по 9 июня с 27 августа по 1 сентября Всего Число населенных пунктов 49 28 30 Количество человек 11 098 6 235 7 389 107 24 722 Оценку коллективной дозы облучения ЩЖ населения, подвергшегося радиационному воздействию радионуклидов йода в 1986 году, проживающего в настоящее время в Гомельской области, проводили с учётом выбывших на 2007 год и без учёта внешней миграции населения. Таким образом, для оценки коллективной дозы облучения ЩЖ населения Гомельской области на 2007 год были использованы данные по численности населения НП Гомельской области по состоянию на 1986 год и использована демографическая модель с учётом коэффициентов погодовой смертности городского и сельского населения. 55 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Методика расчета годовых коэффициентов смертности Развернутую характеристику одной из сторон воспроизводства населения дают наиболее широко применяемые в статистике населения таблицы смертности (дожития). Эти таблицы показывают порядок вымирания, одновременно родившейся совокупности лиц в различных возрастах от 0 лет до предельного возраста, т.е. года, когда умирает последний представитель исследуемого поколения. Все показатели демографической таблицы смертности вычисляют в единичном масштабе, который называется корнем таблицы. Соответственно за корень принимаются 1000 или 10 000 человек. Это число соответствует условной начальной совокупности родившегося населения. Число нулей определяет точность расчета вероятности перемены состояния. Система всех показателей таблицы смертности рассчитывается на основании математической модели условного поколения, родившегося и проживающего всю жизнь в условиях смертности данного календарного периода. Исходными показателями демографической таблицы являются: • количество человек, пребывающих в исходном демографическом состоянии, закономерность перемены которого изучается. В таблице это число доживающих до возраста x лет (lx). Этот показатель отражает, сколько из начального количества субъектов доживает до возрастной группы; • число умирающих в возрасте от x до x + 1 лет (dx) характеризует, сколько доживающих до определенного года x умирает, не дожив до следующего x + 1 года: dx = lx - lx+1 (1) Расчетными показателями демографической таблицы являются: • вероятность умереть (коэффициент смертности) в возрасте от x до x + 1 лет (qx), т.е. вероятность умереть в течение предстоящего года жизни, не дожив до следующего возраста. Эта вероятность показывает, какая доля доживших до данного возраста умрет, не дожив до следующего возраста, и представляет собой отношение числа умирающих при переходе от возраста x к возрасту x + 1 к числу доживающих до данного возраста x: qx dx lx px l x1 lx (3) Таким образом, предполагая, что в течение некоторого короткого возрастного интервала люди умирают равномерно, можно получить приближенное число живущих в интервале от возраста x лет до x + 1 лет как среднюю арифметическую из числа доживающих до этих возрастов: Lx l x l x1 2 (4) Эта формула позволяет определить число живущих всех возрастов, кроме раннего детского. Для этой группы (дети от 0 до 1 года) расчет производится с поправкой В.И. Боркевича, либо поправкой К. Ратса [7, 8, 9]. (2) • показатель вероятности дожития от возраста x лет до x + 1 лет (px). Он показывает, какая часть людей, достигших x лет, проживет еще один год до возраста x + 1: 56 Таблица 4 – Коэффициенты смертности для городского населения Год 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 от 1 до 2 0,287 0,287 0,288 0,289 0,290 0,291 0,292 0,293 0,294 0,294 0,295 0,296 0,297 0,298 0,299 0,300 0,301 0,302 0,302 0,303 0,304 0,305 от 3 до 7 0,49 0,49 0,49 0,49 0,49 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,51 0,52 0,52 Возрастная группа от 8 до 12 от 13 до 17 0,56 0,63 0,56 0,64 0,56 0,64 0,56 0,64 0,57 0,64 0,57 0,64 0,57 0,64 0,57 0,65 0,57 0,65 0,57 0,65 0,57 0,65 0,58 0,65 0,58 0,65 0,58 0,66 0,58 0,66 0,58 0,66 0,58 0,66 0,59 0,66 0,59 0,66 0,59 0,67 0,59 0,67 0,59 0,67 старше 17 3,95 3,96 3,97 3,98 3,99 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,11 4,12 4,13 4,14 4,15 4,16 4,17 Таблица 5 – Коэффициенты смертности для сельского населения Год 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 от 1 до 2 0,57 0,57 0,58 0,58 0,58 0,58 0,58 0,59 0,59 0,59 0,59 0,59 0,59 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,61 0,61 0,61 Возрастная группа от 3 до 7 от 8 до 12 от 13 до 17 старше 17 0,98 1,12 1,27 7,91 0,98 1,12 1,27 7,93 0,98 1,13 1,28 7,95 0,99 1,13 1,28 7,97 0,99 1,13 1,28 7,99 0,99 1,14 1,28 8,01 0,99 1,14 1,29 8,03 1,00 1,14 1,29 8,05 1,00 1,14 1,29 8,07 1,00 1,15 1,30 8,09 1,00 1,15 1,30 8,11 1,01 1,15 1,30 8,13 1,01 1,16 1,31 8,15 1,01 1,16 1,31 8,17 1,01 1,16 1,31 8,19 1,02 1,16 1,32 8,21 1,02 1,17 1,32 8,23 1,02 1,17 1,32 8,25 1,03 1,17 1,33 8,27 1,03 1,18 1,33 8,29 1,03 1,18 1,33 8,31 1,03 1,18 1,34 8,33 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ По результатам многолетней переписи населения, представленной в статистическом сборнике Министерства статистики и информации Республики Беларусь, был произведен расчет коэффициента смертности и коэффициента дожития для периода лет 1986 по 2007 гг. Для расчета были использованы промежуточные коэффициенты, представленные за период 1990 – 2002 гг. в возрастных группах: 0-5; от 5 до 9; от 10 до 14; от 15 до 19; от 20 до 24; от 25 до 29; от 30 до 34; от 34 до 39; от 40 до 44; от 45 до 49; от 50 до 54; от 55 до 59; от 60 до 64; от 65 до 69; 70 лет и старше [9]. Как известно, для расчета коллективной дозы облучения используются возрастные интервалы: от 0 до 1 года; от 1 до 2 лет; от 2 до 7 лет; от 7 до 12 лет; от 12 до 17 лет и от 17 и старше. Соответственно для проведения расчета требуется определить коэффициенты смертности в данных возрастных группах и с их помощью определить число лиц, доживших до 2007 года. Для этого были рассчитаны коэффициенты смертности для каждого возраста (интервал 1 год). Расчет производился методом интерполяции исходных результатов и постарения модельной функции, описывающей положение точек. Для построения функции использовался метод приближения гладкими полиномиальными сплайнами [10], где в качестве интерполирующего полинома используется кубическая парабола, индивидуально рассчитываемая для каждого промежутка между точками. Определение коэффициентов смертности для предыдущих и последующих лет проведено экстраполяцией модельных функций на соответствующие годы. Из полученных по возрастным группам и по годам коэффициентов были сформированы групповые коэффициенты смертности искомых возрастных групп. Алгоритм расчета числа представителей i-й возрастной группы: 1. С помощью коэффициента смертности определяется доля лиц, доживающих до конца текущего года. 2. Перемножая полученное значение на число представителей i-й возрастной группы, получаем количество человек, перешедшее в следующую возрастную группу. 3. Поскольку возраст i-й возрастной группы изменился (увеличился) соответственно на следующем этапе используется коэффициент следующей возрастной группы. 4. Процедура расчета повторяется до 2007 года, для которого коэффициент смертности условно принимается за 0. 5. Процедура расчета производится для каждой возрастной группы и определяется общая численность лиц, доживших на момент 2007 года. Результаты и обсуждение По инструкции по применению [6] были рассчитаны средние дозы облучения ЩЖ для шести возрастных групп жителей 2567 НП и 107 эвакуированных НП (см. таблицу 3) Гомельской области. Поглощённые дозы облучения ЩЖ всех населённых пунктов Беларуси представлены в Каталоге поглощённых доз облучения населения Беларуси, подвергшегося воздействию радионуклидов йода в 1986 г [11]. В таблице 6 представлено распределение НП Гомельской области по интервалам средней дозы облучения ЩЖ. В них проживало в 1986 году 1 641 304 человек. Таблица 6 – Распределение населённых пунктов Гомельской области по диапазонам уровней средней поглощённой дозы облучения ЩЖ Диапазон доз, Гр 0 – 0,05 0,05 – 0,10 0,10 – 0,50 0,5 – 1,0 1,0 – 2,5 > 2,5 <1 54 175 1864 364 171 29 1-2 37 121 1780 447 233 39 Возрастная группа, лет 3-7 8-12 13-17 40 85 180 121 316 701 1762 1849 1515 453 292 192 239 98 56 42 17 13 >17 450 1056 1042 80 22 7 Дети младшего возраста имеют наибольшую дозу облучения ЩЖ среди всех возрастных групп населения. Индивидуальная доза у детей младше 3 лет, оцененная по результатам “прямых” измерений, достигала 136 Гр, средняя доза детей младших возрастных групп (0-7 лет) для некоторых НП достигала 18,5 Гр. В 282 НП (включая эвакуированных) средняя доза ЩЖ детей младших возрастных групп (0-7 лет) превысила 1 Гр, в 453 НП – находится в диапазоне 0,5 – 1 Гр. В 1140 НП средняя в возрастной группе 2-7 лет поглощённая доза ЩЖ находится в интервале 0,2-0,5 Гр. В таблице 7 представлены дозы облучения ЩЖ жителей эвакуированных НП. Таблица 7 – Дозы облучения ЩЖ от 131I эвакуированных жителей Гомельской области Беларуси Возраст на Среднее момент значение аварии доз ЩЖ, Гр до 1 года 2,303 1-2 2,820 3-7 3,023 8-12 1,865 13-17 1,437 Взрослые 0,941 Итого 1,145 Число лиц, проживавших на момент аварии 343 687 1720 1949 1866 18157 24722 Коллективная доза облучения, чел*Гр на 2007 год 759 1872 4955 3342 2382 14787 28097 В таблице 8 представлена средняя по возрастным группам доза ЩЖ населения по районам Гомельской области. Рассчитанные средние поглощённые дозы и учёт демографической модели (коэффициентов смертности по годам) позволили оценить коллективную дозу ЩЖ. 57 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Коллективная на 2007 год и средняя дозы облучения ЩЖ городских и сельских жителей ГомельПоглощённая доза ЩЖ, Гр ской области представлены в таблице 9. Район Возрастная группа, лет <1 1-2 3-7 8-12 13-17 >17 Для сравнения в таблице 10 представлены знаБрагинский 1,139 1,391 1,476 0,916 0,701 0,459 чения коллективной дозы на момент аварии - на Буда0,236 0,285 0,294 0,185 0,139 0,091 1986 год и на 2007 год. Кошелевский Ветковский 0,378 0,460 0,488 0,303 0,232 0,151 Коллективная доза облучения ЩЖ жителей гоГомельский 0,092 0,111 0,111 0,071 0,053 0,034 родов лишь в 1,2 раза ниже, чем сельских житеДобрушский 0,273 0,331 0,345 0,216 0,164 0,107 лей. В то же время средняя доза городского насеЕльский 0,227 0,272 0,279 0,176 0,132 0,086 Житковичский 0,261 0,312 0,311 0,199 0,147 0,095 ления примерно в 2 раза ниже, чем сельского. Это Жлобинский 0,203 0,244 0,243 0,156 0,115 0,074 объясняется тем, что радиоактивное загрязнение, Калинковичский 0,229 0,275 0,275 0,176 0,130 0,084 Кормянский 0,238 0,295 0,319 0,202 0,156 0,103 в основном, выше в сельской местности. Лельчицкий 0,259 0,310 0,312 0,199 0,148 0,095 Возрастное распределение коллективной дозы Лоевский 0,676 0,809 0,807 0,518 0,383 0,247 ЩЖ для городских и сельских жителей ГомельсМозырский 0,118 0,142 0,143 0,091 0,068 0,044 Наровлянский 1,417 1,712 1,781 1,115 0,844 0,549 кой области представлено в таблице 11. Октябрьский 0,124 0,148 0,146 0,094 0,069 0,044 Очевидно, что на детей в возрасте менее 18 Петриковский 0,177 0,211 0,208 0,134 0,099 0,063 лет приходится ~52% коллективной дозы в гороРечицкий 0,786 0,943 0,938 0,604 0,445 0,287 Рогачевский 0,297 0,358 0,363 0,232 0,173 0,112 дах и ~48% в сельской местности. Средняя доза Светлогорский 0,193 0,231 0,230 0,148 0,109 0,070 облучения ЩЖ детей и подростков младше 18 лет Хойникский 1,467 1,787 1,893 1,175 0,899 0,587 Чечерский 0,274 0,338 0,361 0,227 0,175 0,114 выше, чем взрослых, в 2,5 раза в сельской местног. Гомель 0,130 0,156 0,158 0,101 0,075 0,048 сти и в 3 раза в городах. Более 26% коллективной дозы приходится на 97,3 тыс. чел., проживающих Таблица 9 – Коллективная доза на 2007 год и средняя доза облучения ЩЖ в 3 наиболее загрязнёнЧисленность населения, Коллективная доза, Средняя доза, Гр, Район на 2007 г, тыс. чел. тыс. чел.*Гр, для населения ных районах: Брагинский, населения Наровлянский, Хойниксгородск. сельск. всего городск. сельск. всего городск. сельск. всего кий; остальные 74% расБрагинский 32,79 32,79 20,874 20,874 0,619 0,619 Будапределены по относи8,71 35,35 44,06 0,669 4,297 4,966 0,076 0,122 0,122 Кошелевский тельно менее загрязнёнВетковский 9,17 24,38 33,55 1,615 4,837 6,451 0,174 0,200 0,200 Гомельский 64,12 64,12 3,256 3,256 0,046 0,046 ным районам. Таблица 8 – Cредневозрастные дозы облучения ЩЖ жителей районов Гомельской области Добрушский Ельский Житковичский Жлобинский Калинковичск. Кормянский Лельчицкий Лоевский Мозырский Наровлянский Октябрьский Петриковский Речицкий Рогачевский Светлогорский Хойникский Чечерский Районы г. Гомель Вся область 19,83 8,99 11,77 45,22 37,34 5,93 6,95 6,39 89,14 10,66 5,84 10,66 65,61 30,12 61,81 15,20 8,90 458,22 442,74 900,96 26,21 46,04 13,27 22,25 33,30 45,06 33,52 78,74 34,13 71,47 17,79 23,72 23,10 30,05 11,39 17,78 21,43 110,57 13,91 24,56 10,85 16,69 30,41 41,06 48,26 113,86 35,93 66,04 23,24 85,04 24,77 39,97 16,38 25,27 574,49 1032,72 442,74 574,49 1475,46 2,617 0,835 1,083 5,307 4,062 0,885 0,648 0,749 5,363 4,901 0,215 0,742 24,946 3,095 7,223 2,894 0,978 68,828 30,718 99,546 3,063 5,679 1,708 2,542 4,280 5,364 3,519 8,826 4,134 8,196 2,504 3,389 2,926 3,574 3,640 4,389 1,255 6,618 11,219 16,121 0,689 0,905 2,764 3,506 18,752 43,698 5,900 8,995 2,514 9,737 18,226 21,120 2,313 3,292 122,670 191,498 30,718 122,670 222,216 0,131 0,092 0,091 0,116 0,108 0,147 0,092 0,115 0,060 0,454 0,036 0,069 0,376 0,102 0,116 0,188 0,109 0,139 0,069 0,136 0,145 0,117 0,129 0,102 0,116 0,137 0,128 0,342 0,060 0,751 0,061 0,088 0,395 0,153 0,096 0,788 0,154 0,212 0,212 0,145 0,117 0,129 0,102 0,116 0,137 0,127 0,339 0,060 0,747 0,061 0,087 0,395 0,153 0,097 0,782 0,154 0,212 0,069 0,212 Таблица 10 – Коллективные дозы облучения ЩЖ для двух возрастных групп жителей Регион г. Гомель Гомельская г. Гомель Гомельская Коллективные дозы ЩЖ для детей и подростков, чел?Гр 1996 год 16 334 118 677 2007 год 15 601 110 508 Коллективные дозы ЩЖ для взрослых, чел?Гр 16 462 127 874 15 117 111 708 58 Заключение Коллективная доза облучения ЩЖ жителей Гомельской области в целом составляет 222 216 чел*Гр, г. Гомеля – 30 718 чел*Гр на 2007 год. В то время как средняя доза сельского населения примерно в 2 раза выше, чем городского, коллективная доза облучения ЩЖ жителей городов лишь только в 1,2 раза ниже, чем сельских жителей. Это связано с тем, что радиоактивное загрязнение, в основном, выше в сельской местности. Вклад детей в коллективную дозу составляет Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 3 . Определение поглощенных доз облучения щитовидной железы жителей населенных пунктов Республики Беларусь” / Методические указания / Миненко В.Ф., Третьякевич С.С., Трофимчик С.В., Кухта Т.С., Крюк Ю.Е.– Минск, 2003. 4 . Уточнение и оценка дозовых нагрузок // Программа совместной деятельности по преодолению последствий Чернобыльской катастрофы в рамках Союзного государства // Отчет о НИР (заключительный) // ГУ “РНПЦ РМ и ЭЧ” МЗ РБ; Руководитель Н.Г. Власова, Гомель, 2005. 5 . Внесение изменений в методические указания “Определение поглощенных доз облучения щитовидной железы жителей населенных пунктов Республики Беларусь” Отчет о НИР. Руководитель Н.Г. Власова, Гомель. 2006 г. 6 . Определение поглощенных доз облучения щитовидной железы жителей населенных пунктов Республики Беларусь /Инструкция по применению, 2007 г. 7 . Демографический энциклопедический словарь. М.: Сов. энциклопедия, 1985. – 608 с. 8 . Население Республики Беларусь. Итоги переписи населения Республики Беларусь 1999 года /Статистический сборник. Мн.: Министерство статистики и информации Республики Беларусь, 2000.- 197 с. 9 . Методологические положения по статистике. Вып. 1. Мн.: Министерство статистики и информации Республики Беларусь, 1999. – 465 с. 10 . Статистика населения с основами демографии: Учебник / Г.С. Кильдишев, Л.Л. Козлова, С.П. Ананьева и др. М.: Финансы и статистика, 1990.Инженерные расчеты в Mathcad. Учебный курс. – СПб.: Питер, 2005. – 448 с. 11 . Каталог доз облучения щитовидной железы у населения Республики Беларусь, подвергшегося в 1986 году воздействию радионуклидов йода, Гомель, 2007. 12 . Отчет Научного комитета ООН по действию атомной радиации за 2000 год. Приложение J. Уровни облучения и эффекты в результате чернобыльской аварии Москва, РАДЭКОН 2001. Таблица 11 – Распределение коллективной дозы на 2007 год населения Гомельской области по возрастным группам Городское население Сельское население Всё население ЧисленКоллективная ЧисленКоллективная ЧисленКоллективная ность лиц в доза ность лиц в доза ность лиц в доза Возраст2007 г, 2007 г, со2007 г, соная соответствуюответствуюответствуюгруппа щих щих щих Тыс. Доля, Тыс. Доля, Тыс. Доля, возрастной чел.*Гр возрастной чел.*Гр возрастной чел.*Гр % % % группе группе группе в 1986 г в 1986 г в 1986 г < 1 года 12993 3,703 4 8688 3,486 3 21681 7,189 3 1-2 года 26207 8,205 8 17505 8,501 7 43712 16,706 7,5 3-7 лет 65185 20,115 20 43218 21,568 18 108403 41,683 19 8-12лет 72545 11,195 11 47246 14,915 12 119791 26,110 12 13-17лет 68300 8,446 9 43718 10,375 8 112018 18,821 8,5 > 17 лет 655733 47,883 48 414121 63,825 52 1069854 111,708 50 Всего 900964 99,546 100 574495 122,670 100 1475459 222,216 100 52% в городах и 48% в сельской местности, в то время как численность их 27% - 28% в городах и сёлах. Средняя доза облучения ЩЖ детей и подростков выше, чем взрослых, в 2,5 раза в сельской местности и в 3 раза в городах. Более 26% коллективной дозы приходится на 7% населения, проживающего в 3 наиболее загрязнённых районах: Брагинский, Наровлянский, Хойникский; остальные 74% распределены по относительно менее загрязнённым районам (включая г. Гомель). Такое распределение дозы объясняет, почему в относительно малозагрязнённых районах обнаружено значительное число заболеваний раком ЩЖ детей, сравнимое с сильно загрязнёнными районами [12]. Литература 1 . Чернобыль 20 лет спустя. Стратегия восстановления и устойчивого развития пострадавших регионов. Национальный доклад. Международная конференция 19-21 апреля 2006г, МинскГомель. 2 . Кенигсберг Я.Э. Облучение населения Беларуси в результате аварии на Чернобыльской АЭС / Сб. докладов Международной конференции “Чернобыль 20 лет спустя. Стратегия восстановления и устойчивого развития пострадавших регионов” 1921 апреля 2006, Часть III, Минск, - С. - 79 – 87. 59 Поступила 22.11.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.379-008.64 АДЕКВАТНОСТЬ ДОСТИЖЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ ГЛИКЕМИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА М.Г. Русаленко ГУ «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека», г. Гомель Представлен анализ качества компенсации СД 1 у пациентов Гомельской области, отражающийся в показателях средней гликемии и гликозилированного гемоглобина (HbА1с). Установлена неудовлетворительная компенсация во всех возрастных группах. Выявлены высокие показатели HbА1с при доступности средств лечения и самоконтроля. Ключевые слова: сахарный диабет типа 1, гликемия, гликозилированный гемоглобин, инсулинотерапия. There was presented analysis of compensation quality of type 1 diabetes at patients of Gomel Oblast reflecting in the parameters of average glycemia and glycated hemoglobin (HbA1c) There was established unsatisfactory compensation at all age groups. There was revealed HbA1c high parameters under availability of treatment means and self-control. Key words: type 1 diabetes, glycemia, glycated hemoglobin, insulinization Введение Несмотря на значительные достижения в области диабетологии сахарный диабет типа 1 (СД 1) все еще остается неизлечимым заболеванием. Для сохранения жизни и трудоспособности пациент должен получать пожизненную заместительную инсулинотерапию, что создает определенные трудности как для самого больного, так и для врача в связи с необходимостью поддержания удовлетворительного состояния углеводного обмена. Большая социальная значимость проблемы сахарного диабета определяется ранней инвалидизацией, обусловленной поздними сосудистыми осложнениями: микроангиопатией (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатией (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), невропатией. Снизить заболеваемость и соответственно уменьшить расходы на медицинскую помощь больным диабетом, уменьшить частоту его поздних осложнений, повысить качество жизни больных – цель диабетологической службы. При всей сложности патогенеза поздних осложнений сахарного диабета основную роль в их появлении и прогрессировании играет хроническая гипергликемия. Поскольку гликемия имеет крайне высокую степень вариабельности, наиболее информативным показателем, отражающим кумулятивные показатели гликемии, является уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Многочисленные исследования, проведенные в США, Великобритании и других странах, показали, что уровень HbA1c объективно отражает связь между хорошей компенсацией диабета и риском развития осложнений. Так, американское многоцентровое десятилетнее исследование по контролю диабета DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) показало, что поддержание уровня HbA1c меньше 7% предотвращает развитие и прогрессирование всех диабетических осложнений: ретинопатий на 47-76%, нефропатий на 4456%, полиневропатий на 57-69%, ангиопатий на 41% [1,2]. Аналогичные исследования показали, что взрослые, подростки и дети, у которых HbA1c был ниже, имели лучший уровень психологического самочувствия, больше уверенности в себе и выше качество жизни [3,4]. Таким образом, основной задачей лечения сахарного диабета было и остается достижение его длительной компенсации. Между тем сахарный диабет становится одной из растущих угроз здоровью человечества. Благодаря эпидемиологическим исследованиям, проведенным в разных странах, установлено увеличение заболеваемости сахарным диабетом 1-го типа (СД 1) за последние десятилетия [5,6,7,8]. На 2007 год в Гомельской области официально зарегистрировано около 2500 больных СД 1, при этом отмечается постоянный рост как первичной, так и общей заболеваемости, что диктует необходимость адекватного мониторинга этой категории больных. Целью данного исследования является оценка состояния компенсации СД 1 по уровню HbA1c, являющегося наиболее адекватным критерием качества лечения. Материалы и методы Исследование проводилось в Государственном учреждении «Республиканский научно-практический центр радиационной медицины и экологии человека». В работе была использована специально разработанная анкета. Для оценки компенсации углеводного обмена определяли уровень гликозилированного гемоглобина А1с (HbA1c) с использованием биохимического анализатора «ARCHITECT с8000», Abbott, США (нормальные значения 4-6%). Исследование одобрено этическим комитетом и не выходит за рамки National protocol. Всего обследовано 470 пациентов с длительностью заболевания больше 1 года – жителей города Гомеля и Гомельской области (245 женщин и 225 мужчин), отобранных методом случайной выборки. Средний возраст больных составил 34,11±15,57 года (от 4 до 72 лет), длительность заболевания – в среднем 12,60±9,54 года (от 1 до 48 60 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ лет). Среди обследованных пациентов 96 человек в возрасте до 18 лет (20%), 374 – старше 18 лет (80%) от общего количества. Статистический анализ данных исследования проведен с помощью прикладной компьютерной программы STATISTICA 6,0. Данные представлены в формате «среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD)» или Ме [25; 75], где Ме – медиана, 25 и 75 – 1-й и 3-й квартили. Оценку достоверности различия средних величин для независимых переменных осуществляли по t – критерию Стьюдента и при помощи U – теста Манна-Уитни при отсутствии подчинения закону нормального распределения. Для проверки значимости связей между двумя категорированными переменными применяли непараметрический критерий 2. Различия между сравниваемыми вариационными рядами считали достоверными при р < 0,05. 24% 76% дети Рисунок 2 – Структура больных с рекомендуемым уровнем гликозилированного гемоглобина (до 7%) в возрастных группах Таблица 1 – Показатели компенсации сахарного диабета типа 1 по уровню гликозилированного гемоглобина (DCCT) Компенсация диабета идеальный контроль приемлемый контроль неудовлетворительный контроль высокий риск осложнений высокий риск тяжелой гипогликемии. Результаты и их обсуждение Для анализа повозрастного состава все исследуемые пациенты были разделены на следующие группы: дети до 18 лет, взрослые старше 18 лет. жен Группы муж 150 100 0 до 18 лет 6-6,9 До 18 лет, n (% от общего количества) Старше 18 лет, n (% от общего количества) Р 50 старше 18 лет возраст, лет Рисунок 1 – Возрастно-половой состав исследуемых пациентов При анализе повозрастных показателей пациентов очевидно, что абсолютное большинство больных СД 1 в возрасте старше 18 лет (р<0,001) – 374 человека (80% от всех). Состав возрастных групп практически не отличался по полу. Для оценки уровня компенсации СД 1 у исследуемых нами был проведен анализ показателей HbA1c. По рекомендациям Американской Диабетической Ассоциации уровень HbA1c у взрослых должен быть ниже 7%. Канадская Диабетическая Ассоциация рекомендует подросткам стремиться к уровню HbA1c ниже 7%, детям от 5 до 12 лет – ниже 8% [9,10]. Полученные данные у наших пациентов представлены на рис. 2. Рекомендуемый уровень HbA1c (меньше 7%) имеют 8 детей (2% от всех обследованных) и 92 взрослых пациента (20% от всех). В общей структуре обследованных, имеющих нормальный уровень HbA1c, преобладают пациенты старше 18 лет (р<0,001), что еще раз подтверждает сложность достижения компенсации у детей. Приведенные ниже показатели мы представили в соответствии с результатами DCCT, наиболее крупного и значимого исследования СД 1 (см. табл. 1). Анализ лабораторных результатов показывает, что наибольший вклад в полученные уровни HbA1c вносят показатели неудовлетворительного контро- HbA1c (%) 6-6,9%; 7-7,9%; 8-8,9% > 9% < 6% Таблица 2 – Показатели компенсации сахарного диабета типа 1 по уровню гликозилированного гемоглобина (в группах обследованных) количество, n 200 взрослые Уровень HbA1c, % 7-7,9 8-8,9 >9 <6 8 (8) 16 (17) 17 (18) 55 (57) 0 67 (18) 82 (22) 79 (21) 121 (32) 25 (7) 0,022 0,258 0,459 0,001 0,009 ля диабета в обеих возрастных группах (75% среди больных до 18 лет и 53% среди больных старше 18 лет), наименьший – показатели идеального контроля диабета (8% среди больных до 18 лет и 18% среди больных старше 18 лет). Сравнивая уровни HbA1c между возрастными группами, очевидно, что достоверно большее количество взрослых пациентов имеют показатель HbA1c от 6 до 6,9%; и достоверно большее количество детей – показатель выше 9% (р<0,05). По количеству пациентов, имеющих уровень HbA1c от 7 до 9%, возрастные группы статистически достоверно не различались между собой. По результатам анкетированного опроса оказалось, что когда-либо ранее измеряли уровень HbA1c 116 пациентов, что составляет 25% от всех (46 детей, 70 взрослых). Как повлияло знание своего стартового уровня компенсации СД 1 по показателям HbA1c на последующий его показатель, видно на рисунке 4. Представленные нами данные свидетельствуют о неудовлетворительной компенсации СД 1 в 61 % в своей группе 60 дети взрослые 50 40 30 20 10 0 6 - 6,9 7 - 7,9 8 - 8,9 >9 <6 HbА1с,% Рисунок 3 – Уровень гликозилированного гемоглобина в возрастных группах обследованных ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Таблица 4 – Современные критерии и полученные показатели на момент исследования компенсации СД 1 12 10 Адекватный контроль HbА1с,% 8 6 4 8,75 9,48 8,32 натощак / до еды Гликемия, после еды ммоль/л 9,15 2 перед сном 0 дети исходный взрослые HbА1с (стандартизированный по DCCT),% на момент исследования Рисунок 4 – Динамика показателей гликозилированного гемоглобина в возрастных группах обеих возрастных группах по уровню HbA1c, который достоверно не различался между возрастными группами в исходных цифрах (р=0,340). По данным на момент исследования средний уровень HbA1c в группе взрослых пациентов достоверно ниже (8,32±1,68; р<0,001), чем в группе детей (9,48±1,94). Статистически достоверной динамики показателей уровня HbA1c и в обеих группах не было получено, что косвенно может означать отсутствие преимущественного влияния на последующие показатели изначальных знаний своего уровня HbA1c. Данные об исходных и последующих средних цифрах HbA1c в группах представлены в таблице 3. Таблица 3 – Показатели уровней гликозилированного гемоглобина в динамике в возрастных группах пациентов Группы До 18 лет Старше 18 лет Исходный уровень HbА1с 9,15±2,63 Уровень HbА1с на момент исследования M±SD 9,48±1,94 8,75±2,27 Примечание – Достоверность возрастными группами * р<0,001 * 8,32±1,68 различий показателей Р 0,430 0,342 между Понимание значимости гипергликемии в механизмах развития сосудистых осложнений находит свое отражение в изменении критериев компенсации углеводного обмена при СД 1, которые пересматривались и ужесточались на протяжении последних 20 лет. В понятие компенсации СД 1 врачидиабетологи в различные годы включали целевые установки для снижения гликемии в крови до приемлемого уровня, на достижение которого были направлены все лечебные мероприятия. Задачей лечения СД 1 является достижение компенсации, современные критерии которой, предложенные Европейской группой по политике сахарного диабета типа 1 в 1998 г., и полученные данные у наших пациентов представлены в таблице 4. Как следует из представленных в табл. 4 данных, полученные показатели уровней HbА1с в возрастных группах не соответствуют адекватному контролю над диабетом, что подтверждается средними цифрами гликемии. Подводя итоги, необходимо отметить, что, несмотря на доступность средств самоконтроля, использования в лечении диабета инсулина человека, современных средств введения инсулина, мы имеем неудовлетворительные показатели компенсации СД 1 по показателям как HbА1с, так и уров- 5,1-6,5 7,6-9,9 6,0-7,5 6,2-7,5 Полученные результаты Me [25;75] дети взрослые 10,00 9,00 [7,50;12,00] [7,20;11,40] 9,80 10,30 [8,70;11,80] [8,30;12,10] 8,60 7,90 [6,40;11,60] [6,00;9,70] 9,55 [8,00;11,25] 8,10 [7,00;9,40] ней гликемии во всех возрастных группах пациентов. Выводы 1. Проведенное исследование позволило оценить уровень компенсации у 20% пациентов с сахарным диабетом 1 типа Гомельской области. 2. На основании изложенных выше фактов можно утверждать, что большинство пациентов (58% от всех) имеют неудовлетворительный контроль сахарного диабета с высоким риском осложнений (уровень HbА1с выше 8%) и только 16% от всех обследованных имеют идеальный контроль над диабетом (уровень HbА1с 6-6,9%). 3. Среди пациентов, имеющих неприемлемый уровень компенсации сахарного диабета (HbА1с больше 8%) преобладают дети до 18 лет (58%), что подтверждает теорию лабильного течения диабета в детском и подростковом возрасте и требует принятия мер по социальной и психологической адаптации, адекватного мониторинга, особенно данной возрастной группы больных. 4. Неадекватный контроль над диабетом, оцененный по уровню HbА1с, подтвержден средними цифрами гликемии натощак, после еды и гликемией перед сном. 5. Знание своего стартового показателя гликозилированного гемоглобина достоверно не повлияло на последующие показатели компенсации в группах детей и взрослых. Литература 1 . The DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependend diabetes mellitus. N Engl J Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 977-986. 2 . Reichard, P. Are There any glycemic thresholds for the serious microvascular diabetic complications? J Diab Compl. – 1995. – Vol. 9. – P. 25-30. 3 . Hirch, IB. Intensive insulin therapy for treatment of type 1 diabetes / IB. Hirch [et al.] // Diabetes Care 12. – 1990. – Vol. 13. – P. 1265-1283. 4 . Hoey, H. Good metabolic control is associated with better quality of life in 2,101 adolescents with type 1 diabetes / H. Hoey [et al.] // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – P. 1923-1928. 5 . Древаль, А. В. и др. // Пробл. эндокринологии. – 1997.- N 2. – С. 3-7. 6 . EURODIAB Age Study Group and EURODIAB Age Subsidy 2 Study Group // Diabetologia. – 1998. – Vol. 41(10). – P. 1151-1156. 7 . Toyota, Т. et el. // Japan – US Diabetes Epidemiology Training Courses. – Tokyo. – 1992. – P. 46- 49. 8 . Tuomilehto, J. еt al. // Diabetologia. – 1999. – Vol. 42(6). – P. 655-660. 9 . American Diabetes Association: Tests of glycemia in diabetes. Clinical Practice Recommendations 2003. Diabetes Care. – 2003. – V. 26. – P. 106-108. 10 . Canadian Diabetes Association. Clinical Practice Guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diab. – 2003. – V. 27. – P. 84. 62 Поступила 22.11.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.832-004.2-08 КЛИНИКО-НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННЫЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ Т.М. Шамова УО «Гродненский государственный медицинский университет» На основании МРТ-исследования 82 больных рассеянным склерозом (РС) составлена топографическая карта локализации очагов демиелинизации в головном и спинном мозге. Изучена связь функционального неврологического дефицита с основными клиническими параметрами РС: пола и возраста больных, длительности, характера течения, клинической формы и стадии заболевания. Установлена связь отдельных неврологических синдромов с преимущественной локализацией патологического процесса и степенью атрофии мозга. Ключевые слова: рассеянный склероз, МРТ. On the basis of MR investigation of 82 patients with multiple sclerosis (MS) a topographic map of demyelinization foci in the brain and spinal cord was composed. The correlation between functional neurological deficit and basic clinical MS parameters: patients’ age and sex, length, course character, clinical form and stage of the disease, has been studied. The association of certain neurological syndromes with primary localization of pathological process and the degree of brain atrophy has been established. Key words: multiple sclerosis, MRI. В настоящее время общепризнано, что магнитно-резонансная томография (МРТ) является наиболее информативным инструментальным методом диагностики рассеянного склероза (РС). Вопрос о корреляции неврологической симптоматики и параметров поражения, выявляемых при МРТ, в литературе трактуется неоднозначно. Ряд авторов высказывают мнение, что количество, размеры и локализация очагов демиелинизации слабо коррелируют с клинической симптоматикой [3, 6]. Вместе с тем, установлен факт наличия связи симптоматики с суммарным количеством очагов [1], однако основной акцент делается на поражение мозжечка, ствола и спинного мозга. Сведений о влиянии на органическую симптоматику демиелинизирующего процесса в полушариях головного мозга авторы не приводят. По мнению других исследователей, изменения неврологического статуса связаны не с количеством очагов демиелинизации, а с их активностью [7] и диффузным поражением белого вещества мозга [4]. Имеющиеся в литературе сведения о связи между количеством очагов в головном мозге и глубиной органического дефицита противоречивы. Согласно одним исследованиям, установлена прямая связь между суммарным количеством очагов и показателями EDSS [7, 8], по другим – такая связь отсутствовала [5]. Изучению связи клинической неврологической симптоматики с нейровизуализационными признаками поражения центральной нервной системы при РС посвящено настоящее исследование. Материалы и методы Обследовано 82 больных РС. Неврологический дефицит описывали по собственной шкале оценки неврологического статуса [2] с вычислением суммарной оценки органического дефицита (СОД). В данном исследовании не учитывались такие показатели шкалы, как поражение черепных нервов, нистагм, синдром межъядерной офтальмоплегии, состояние сфинктеров и половой функции, влияющих на индекс органического дефицита, но не оказывающих существенного влияния на физическую дееспособность. Магнито-резонансная томография (МРТ) проводилась на МР томографе Gyroscan Inteva 1T Power «Philips» в режимах Т-1W и Т-2W, FLAIR, DW. Полученные результаты обработаны при помощи пакета Statistica 6.0. Результаты и их обсуждение В результате проведенного МРТ исследования составлена топографическая карта очагов демиелинизации в головном и спинном мозге при РС (таблица 1). Таблица 1 – Топография очагов демиелинизации в головном и спинном мозге при рассеянном склерозе Локализация N M±m Minimum Maximum Std.Dev. L 57 2,35±0,22 1,00 7,00 1,68 V 48 2,33±0,25 1,00 9,00 1,71 T 12 1,83±0,37 1,00 5,00 1,27 Z 16 2,06±0,28 1,00 5,00 1,12 PK 21 2,90±0,19 2,00 5,00 0,89 SK 69 7,88±0,46 1,00 17,00 3,85 PV 65 3,40±0,32 1,00 11,00 2,61 PZ 69 2,68±0,20 1,00 9,00 1,69 ST 68 2,59±0,18 1,00 7,00 1,49 M 70 2,89±0,21 1,00 8,00 1,76 SP 57 3,40±0,23 1,00 8,00 1,76 P 82 16,9±1,11 3,00 43,00 10,0 O 82 23,2±1,26 5,00 51,00 11,3 Примечание: L – лобная, V – височная, T – теменная, Z – затылочная, PK – подкорковая, SK – субкортикальная, PV – перивентрикулярная, PZ – передние+задние рога, ST – ствол головного мозга, M – мозжечок, SP – спинной мозг, P - сумма полушарных очагов, O – общая сумма очагов демиелинизации. Очаги демиелинизации в полушариях головного мозга выявлены у 82 (100%), в структурах ствола (ножках мозга и мозжечка, варолиевом мосте, продолговатом мозге) – у 68 (82,9%), полушариях мозжечка – у 70 (85,3%), в спинном мозге – у 57 (69,5%) обследованных. Наибольшее число очагов визуализировалось в области семиовального центра (субкортикально), перивентрикулярно и в области передних и задних рогов боковых желудочков полушарий головного мозга. В стволе моз- 63 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 га преимущественная локализация очагов демиелинизации отмечена в ножках мозжечка и варолиевом мосте; в спинном мозге – в верхне-шейном его отделе. Расширение желудочков головного мозга выявлено у 58 (70,7%) обследованных больных РС. Субатрофия мозолистого тела определена у 37 (45,7%) пациентов. Атрофический процесс в коре головного мозга отмечен у 15 (18,3%) больных с преимущественной локализацией в левой лобной области головного мозга. Установлена сильная линейная связь между расширением желудочковой системы головного мозга и степенью атрофии мозолистого тела (r=0,82, p < 0,05). Представляло интерес проанализировать степень органического дефицита в зависимости от основных клинических показателей заболевания (возраста, пола, формы, течения, стадии и длительности). Для выявления связей клинических параметров РС и повреждения функциональных систем на предварительном этапе использован метод многомерного корреляционного анализа (таблица 2). Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии линейной связи между возрастом, полом, стадией РС и показателями органического дефицита, при достоверной зависимости повреждения функциональных систем от характера течения и длительности заболевания. Таблица 2 – Связь клинических параметров РС и степени повреждения функциональных систем Клинические Показатели шкалы оценки неврологического параметры статуса ПН ЧН МН ПЭ ЗН СОД Возраст 0,17 0,08 0,12 0,19 0,16 0,20 Пол 0,04 0,01 -0,07 -0,06 -0,13 -0,50 Форма -0,16 -0,17 -0,09 -0,25* -0,14 -0,19 Течение 0,59* 0,45* 0,48* 0,56* 0,38* 0,69* Стадия -0,01 -0,11 -0,07 0,23 0,15 -0,07 Длительность 0,41* 0,23* 0,36* 0,50* 0,42* 0,56* Примечание: ПН – пирамидные расстройства; ЧН – нарушения чувствительности; МН – нарушения координации; ПЭ – психоэмоциональные расстройства; ЗН – нарушения зрения; СОД – суммарный органический дефицит. Значения в таблице = r; * достоверность p< 0,05. Установлены различия (таблица 3) показателей повреждения функциональных систем больных с цереброспинальной и преимущественно церебральной формами РС (ПН р<0,000003; ЧН р<0,000066; МН р<0,00018; ПЭ р<0,00001; ЗН р<0,006975; СОД р<0,000001), а также в группах с преимущественно церебральной и преимущественно спинальной формами РС (ПН р<0,00093; ДЧ р<0,00533; МН р<0,00014; ПЭ р<0,02755; СОД <0,00006). ЗН в последнем случае встречались в обеих группах обследованных с одинаковой частотой. Результаты регрессионного анализа свидетельствуют, что органический дефицит зависит от клиТаблица 3 – Степень повреждения функциональных систем при различных клинических формах РС Показатели шкалы оценки Клиническая неврологического статуса форма ПН ЧН МН ПЭ ЗН СОД Цереброспинальная 74,7 11,1 20,9 14,9 7,92 149,2 Церебральная 46,2 3,75 6,00 5,50 4,75 81,2 Спинальная 79,4 11,6 26,6 13,3 7,77 160,0 нической формы РС, однако влияние данного фактора незначительно (Kj,%=4,55; p=0,048462). Изучена связь рассматриваемых клинических параметров и степени поражения функциональных систем. Клиническая стадия (обострение-ремиссия) оказывает влияние только на ПЭ. Линейная модель, связывающая стадию заболевания с нарушением ПЭ, достоверна [RІ=0,49485719; F(5,76)=14,891; Kj,%=8,59, p=0,016864] при достаточной степени аппроксимации данных, что свидетельствует о психологической реакции пациента на факт появления (углубления) неврологической симптоматики во время экзацербации РС. Характер течения и длительность заболевания оказывают существенное влияние на выраженность органического дефицита при РС (таблица 4). Таблица 4 – Степень повреждения функциональных систем в зависимости от течения и длительности РС Показатели шкалы оценки неврологического статуса ПН ЧН МН ПЭ Характер клинического течения рассеянного склероза Первичная 47,8 6,42 9,04 3,33 манифестация Ремиттирующий 63,6 7,12 13,0 13,6 Вторично100,0 12,5 40,0 17,5 прогрессирующий Первично85,0 14,6 32,0 18,0 прогрессирующий Длительность заболеванияа до 1-го года 46,3 5,83 9,44 2,77 1 – 2 года 60,0 8,33 8,33 8,88 3 – 4 года 83,3 13,4 27,1 17,4 5 – 6 лет 72,2 12,7 21,8 15,1 > 6 лет 78,2 10,8 22,5 14,3 ЗН 3,33 8,18 10,0 7,66 2,77 5,83 8,86 6,29 9,37 Наибольшее влияние характер течения РС оказывает на степень двигательных нарушений [RІ=0,41604083; F(6,75)=8,9056; Kj,%=20,7, p=0,000017] и ПЭ [RІ=0,50677172; F(6,75)=12,843; Kj,%=17,3, p=0,000003]. Длительность заболевания влияла на основные показатели неврологического дефицита: ПН [RІ=0,40469147 F(2,79)=26,852; Kj,%=12,2 p=0,015463], МН [RІ=0,28875224; F(3,78)=10,555; Kj,%=10,5, p=0,016373]; ПЭ [RІ=0,49485719; F(5,76)=14,891; Kj,%=12,9, p=0,005350]. Несмотря на высокую достоверность модели, связывающей основные показатели шкалы оценки неврологического статуса с длительностью РС, низкое ее качество исключает возможность прогнозирования органического дефекта в той или иной функциональной системе по мере возрастания срока заболевания. Не установлено достоверной зависимости локализации и количества очагов демиелинизации от возраста (p<0,5829), пола (p<0,9554), клинической формы (p<0,0624) и стадии (p<0,1782) РС. Суммарные результаты регрессии выявляют влияние возраста на наличие расширения желудочков головного мозга [F(1,80)=9,4229 p<0,00293], однако при низкой аппроксимации (RІ=0,10537484) полученные результаты можно рассматривать как случайные. Характер течения РС (таблица 5) слабо коррелировал с числом очагов в лобной (р=0,02 ), височ- 64 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Неврологический дефицит Клинические параметры ной (р=0,01 ), затылочной Таблица 5 – Корреляционные связи (r) клинических параметров РС и неврологического дефицита с демиелинизации (р=0,05), подкорковой количеством и локализацией очагов Количество и локализация очагов демиелинизации (р=0,05) областях, спинL V T Z PK SK PV PZ RZ ATM ATK ? O ? P SP ST M ном мозге (р=0,02), с суВ 0,03 0,13 0,02 -0,11 -0,02 -0,05 0,10 0,09 0,35 0,17 0,17 0,01 0,06 0,09 0,16 0,06 П -0,04 -0,06 -0,07 0,08 -0,06 -0,06 -0,06 0,03 0,06 0,08 -0,05 -0,09 -0,07 -0,02 -0,11 0,05 батрофией мозолистого Ф -0,06 0,01 -0,00 0,14 -0,12 -0,17 -0,25 -0,13 -0,15 0,01 -0,20 -0,23 -0,13 -0,02 -0,05 0,00 тела (р=0,03) и атрофиТ 0,31 0,27 0,15 0,29 0,25 0,63 0,43 0,47 0,51 0,38 0,24 0,78 0,71 0,37 0,46 0,42 ческим процессом в коре С -0,15 0,23 -0,13 -0,13 -0,16 -0,13 -0,05 -0,01 0,22 0,08 0,20 -0,11 -0,14 0,02 -0,15 -0,11 (р=0,01) головного мозга. Д 0,03 -0,00 -0,06 0,32 -0,04 0,27 -0,01 0,05 0,22 0,32 0,26 0,10 0,34 0,17 0,07 0,08 Установлена линейная ПН 0,25 0,35 0,08 0,17 0,19 0,33 0,20 0,29 0,33 0,28 0,19 0,69 0,60 0,56 0,52 0,08 ЧН 0,22 0,21 0,11 0,07 0,29 0,35 0,26 0,34 0,36 0,34 0,37 0,55 0,49 0,44 0,56 0,10 связь между суммарМН 0,16 0,24 0,03 0,10 0,33 0,46 0,30 0,39 0,30 0,25 0,29 0,63 0,58 0,32 0,66 0,55 ным количеством очагов ПЭ 0,27 0,38 0,01 0,15 0,18 0,54 0,32 0,51 0,75 0,72 0,27 0,59 0,65 0,25 0,42 0,25 (р=0,001), их локализациЗН 0,24 0,27 -0,01 0,16 0,15 0,36 0,17 0,29 0,42 0,30 0,24 0,45 0,44 0,36 0,28 0,07 ей в полушариях СОД 0,29 0,39 0,08 0,22 0,30 0,62 0,33 0,47 0,53 0,46 0,34 0,82 0,76 0,56 0,73 0,54 Примечание: В – возраст, П – пол, Ф – форма, Т – течение, С – стадия, Д – длительность, L – лобная, (р=0,001) головного мозT – теменная, Z – затылочная, PK – подкорковая, SK – субкортикальная, PV – перивентрикулярная, га, количеством и лока- VPZ––височная, передние+задние рога, RZ – расширение желудочков, ATK – атрофия коры, P – сумма полушарных очагов, лизацией очагов демие- O – общая сумма очагов демиелинизации, SP – спинной мозг, ST –ствол головного мозга, M – мозжечок. линизации, расположенных субкортикально (р=0,001), перивентрикулярно ма неустойчива (r<0,4), что подтверждается пост(р=0,001), в области передних и задних рогов боко- роением линейной регрессионной модели: ЧН = 4,05 вых желудочков (р=0,001), стволе (р=0,001), моз- + 0,28SK + 0,35PV + 0,31PZ – 0,10RZ + жечке (р=0,01), расширением желудочковой сис- 1,90ATM+5,62*ATK, RI=0,25952979). Более значитемы головного мозга (р=0,001) и течением РС. ма линейная связь между очагами демиелинизаЛинейной связи между длительностью РС и ции в полушариях головного мозга (p= 0,002), спинколичеством очагов демиелинизации в различных ном мозге (p= 0,001), стволе (p=0,0007) и суммардолях головного мозга не установлено, при нали- ным количеством очагов в ЦНС (p=0,001). Регресчии корреляции с субкортикальной локализацией сионная модель – ЧН=0,88 + 0,08 O+0,08P+0,82* очагов (р=0,01), расширением желудочков (р=0,04), SP+1,53*ST; RI=0,41523146 – указывает на значисубатрофией мозолистого тела (р=0,01), атрофией мость в развитии нарушений чувствительности коры (р=0,03), суммой очагов в полушариях (р=0,01) очагов демиелинизации преимущественно в ствои общим количеством очагов(р=0,01). ле и спинном мозге. Особый интерес представляло изучение влияНарушения координации у больных РС коррения локализации очагов демиелинизации на фор- лировали с количеством очагов в височных долях мирование клинических синдромов поражения не- (р=0,027), подкорковой (р=0,003), перивентрикуляррвной системы (таблица 5). ной (р=0,006) областях и спинном мозге (р=0,004) , Линейная регрессионная модель синдрома пи- а также с расширением желудочков головного мозрамидной недостаточности выглядит следующим га (р=0,006), субатрофией мозолистого тела образом: ПН=46,3 + 2,56 L + 4,72*V + 0,05 PZ + (р=0,023), атрофией мозговой коры (р=0,009) при 5,09*RZ – 1,39 ATM; при RІ = 0,26504007 низкой устойчивости линейной связи (r<0,4) и не[F(6,75)=4,5077 p<0,000060]. Несмотря на достовер- достаточной точности аппроксимации ность, точность аппроксимации модели недоста- (RI=0,29913185). Регрессионная модель – точна. ПН в большей степени связана с общим МН=4,64+0,65L+0,73V–0,95T+2,87Z+ 2,65*PK +0,84 количеством очагов демиелинизации в полушари- PV + 1,89 PZ + 1,54 RZ–3,34ATM+6,90ATK – свиях головного мозга (р=0,001), в целом в ЦНС детельствует о доказанном влиянии на координа(р=0,001), в стволе (р=0,001) и спинном мозге цию очагов демиелинизации в подкорковой облас(р=0,001), что подтверждается регрессионной мо- ти головного мозга (Kj,%=7,21; p=0,044920). делью ПН = 32,4+0,67*O+0,50P + 1,13* SP + 1,33 Более высокой степени линейная корреляционST при RI=0,66620219 [F(4,77)=24,126 p<0,000001]. ная связь между показателями нарушения коорТаким образом, возникновение синдрома пира- динации зарегистрирована с демиелинизацией в мидной недостаточности связано с преимуще- субкортикальной области (р=0,001), стволе головственной локализацией очагов демиелинизации в ного мозга (р=0,001) и мозжечке (р=0,001), сумспинном мозге при определенной значимости по- марным количеством очагов в полушариях ражения белого вещества полушарий. (р=0,001) и ЦНС в целом (р=0,001). Из модели Нарушения чувствительности связаны с оча- МН=-4,05 – 0,26 SK + 0,38* УO – 0,12 УP +3,59*ST гами демиелинизации, расположенными субкорти- +1,95*M – следует, что выраженность координакально (р=0,006), в подкорковой зоне (р=0,009), пе- торных расстройств зависит от очагов демиелиривентрикулярно (р=0,016), области передних и зад- низации, расположенных в стволе головного мозга них рогов боковых желудочков (р=0,002), с субат- (Kj,%=23,9), мозжечке (Kj,%=15,0) и от суммаррофией мозолистого тела (р=0,002) и коры голов- ного их количества в ЦНС (Kj,%=17,4). ного мозга (р=0,001), с расширением желудочкоИсследование влияния морфологических измевой системы (р=0,001). Степень связи ЧН с пора- нений в головном мозге на психоэмоциональные жением указанных структур головного мозга весь- функции позволило установить прямую линейную 65 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 зависимость ПЭ от локализации и количества очагов демиелинизации в лобной (р=0,014) и височной (р=0,001) долях мозга, расположенных субкортикально (р=0,001), перивентрикулярно (р=0,004), в области передних и задних рогов боковых желудочков (р=0,000). Однако степень линейной взаимосвязи ПЭ с повреждением указанных структур головного мозга невелика (r=0,27-0,54). Уточненная регрессионная модель – ПЭ = 1,70+0,77L+ 1,27*V–0,04PK+0,73*SK+0,32PV+ 0,89PZ – подтверждает влияние патологического процесса в височной (Kj,%=11,0; p=0,003) и субкортикальной (Kj,%=14,6; p=0,001) областях головного мозга на психоэмоциональные функции при РС. Более сильные корреляции отмечены между расширением желудочковой системы головного мозга (р=0,001), субатрофией мозолистого тела (р=0,001) и суммой полушарных очагов демиелинизации (p=0,001), что подтверждается регрессионной моделью: ПЭ = 0,41 + 2,66*RZ + 3,80*ATM + 0,28*P при RІ= ,706658; [F(3,78)=51,820 p<,00001]. Расширение желудочковой системы с явлениями субатрофии мозолистого тела наряду с полушарными очагами демиелинизации являются основными факторами, влияющими на состояние психоэмоцинальной сферы. Слабая прямая линейная зависимость (0,4<r<0,5) установлена между нарушением зрительной функции и расширением желудочковой системы головного мозга (р=0,02), общей суммой очагов демиелинизации (р=0,008) и суммой полушарных очагов (р=0,01). Однако низкая точность аппроксимации (RІ=0,273661) регрессионной модели: ЗН=2,21 + 1,70*RZ– 1,73 ATM + 0,07 O + 0,07 P) – не подтверждает влияния указанных факторов на зрительную дисфункцию при РС. Установлена прямая линейная связь между СОД и нейровизуализационной картиной РС (таблица 5): количеством и локализацией очагов в лобных (p=0,025) и височных (p=0,0003) долях мозга, подкорковой (p=0,002), субкортикальной (p=0,0001) и перивентрикулярной (p=0,008) зоне, области передних и задних рогов боковых желудочков (p=0,0001), расширением желудочковой системы мозга (p=0,0001), субатрофией мозолистого тела (p=0,0001) и атрофией коры (p=0,0001), очагами демиелинизации в спинном мозге (p=0,0001) и мозжечке (p=0,0001). Регрессионная модель для полушарной локализации патологического процесса: СОД=60,5 + 6,41*L +7,67*V + 3,67 PK + 5,80*SK + 1,68 PV + 1,36 PZ – 21,8 ATK – указывает на существенное влияние в формировании суммарного органического дефицита очагов демиелинизации в лобной (Kj,%=10,1; p=0,008), височной (Kj,%=11,1; p=0,004) и субкортикальной (Kj,%= 22,7; p=0,0001) областях головного мозга. Однако качество модели невысоко (RI=0,59096211). На формирование СОД при РС существенное влияние наряду с патологическим процессом в полушариях (Kj,%=30,6; р<0,000001) оказывают очаги демиелинизации, расположенные в стволе голов- ного мозга (Kj,%=24,1, р<0,000005), мозжечке (Kj,%=7,1 р<0,03) и спинном мозге (Kj,%=19,8 р<0,000015). Заключение Наиболее характерной локализацией очагов демиелинизации при РС являются субкортикальная, перивентрикулярная области головного мозга, а также зоны, непосредственно прилегающие к переднему и заднему рогу боковых желудочков. Расширение желудочковой системы мозга коррелирует со степенью атрофии мозолистого тела. Установлена связь суммарного количества очагов, их локализации в полушариях головного мозга с характером течения РС. Органический дефицит со стороны нервной системы зависел от характера течения, длительности и клинической формы РС. На формирование суммарного органического дефицита наряду с патологическим процессом в полушариях существенное влияние оказывают очаги демиелинизации, расположенные в стволе головного мозга, мозжечке и спинном мозге. Пирамидная недостаточность связана с преимущественной локализацией очагов демиелинизации в спинном мозге при определенной значимости поражения белого вещества полушарий. Нарушения чувствительности при РС в большей степени связаны с локализацией очагов демиелинизации в области ствола и спинном мозге. Выраженность координаторных расстройств в большей степени зависит от очагов демиелинизации, расположенных в стволе головного мозга, мозжечке и от суммарного их количества в ЦНС. Основными факторами, влияющими на состояние психоэмоцинальной сферы при РС, наряду с полушарными очагами демиелинизации, являются расширение желудочковой системы с субатрофией мозолистого тела. Литература 1 . Бисага, Г. Н. Инструментальная диагностика / Г. Н. Бисага, А. В. Поздняков // Рассеянный склероз: избранные вопросы теории и практики / Под ред. И. А. Завалишина, В. И. Головкина. – Москва: «Детская книга», 2000. – Гл. 8. –С. 222-283. 2 . Гордеев, Я.Я. Шкала оценки неврологического статуса при рассеянном склерозе / Я.Я. Гордеев, Т.М. Шамова, В.В. Семашко / / Ж-л Гродненского гос. мед. университета. – 2006. - № 1. 3 . Пронин, И. Н. Возможности МРТ при рассеянном склерозе: диагностика и прогноз заболевания / И. Н. Пронин, И. А. Беляева // Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания / Под ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А.Н. Бойко. – М.: Миклош, 2004. – С. 309-317. 4 . Blinkerberg, M. A longitudinal study of cerebral glucose metabolism, disability and motor evoked potentials in multiple sclerosis / M. Blinkerberg, S. Holm, O. Paulson // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. –1997. – Vol. 3. –P. 329. 5 . Filippi, M. Resolution-dependent estimates of lesion volumes in magnetic resonance imaging studies of the brain in multiple sclerosis / M. Filippi [et al] // Ann. Neurol. – 1995. – Vol. 38. – P. 749-754. 6 . Filippi, M. Serial contrast-enhanced MR in patients with multiple sclerosis and varying levels of disability /M. Filippi [et al.] / / AJNR. – 1997. – Vol. 18. – P. 1549-1556. 7 . Frank, J. Serial contrast-enhanced magnetic resonance imaging in patients with early relapsing-remitting multiple sclerosis: implications for treatment trials / J. Frank [et al.] // Ann. Neurol. – 1994. – Vol. 36. – P.86-90. 8 . Truyen, L. Improved correlation of magnetic resonance imaging (MRI) with clinical status in multiple sclerosis by use of an extensive standardized imaging-protocol / L. Truyen [et al.] // J. Neurol. Sci. – 1990. – Vol. 96. – P. 173-182. 66 Поступила 28.06.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616.8 ИССЛЕДОВАНИЕ МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЙ И СВОЙСТВ ЛИЧНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С СОМАТИЗИРОВАННЫМ РАССТРОЙСТВОМ Е.А. Толкач Кафедра медицинской психологии и психотерапии УО «Гродненский государственный медицинский университет» Обсуждается проблема и актуальность изучения соматизированного расстройства. Рассмотрен личностный опросник Т.Лири, направленный на диагностику межличностных отношений и свойств личности, существенных при взаимодействии с другими людьми. Представлены результаты исследования межличностного взаимодействия у больных соматизированным расстройством, показаны основные внутриличностные конфликты у больных соматизированным расстройством. Ключевые слова: соматизированное расстройство, внутриличностный конфликт, межличностное взаимодействие. The importance and topicality of the somatized disorder is discussed. O’Leary’s Questionnaire designed to diagnose intrapersonal relations and individual personality characteristics which are essential in interaction with other people, has been assessed. The results of the investigation of personal interaction of patients with somatized disorder have been demonstrated, the main interpersonal conflicts in these patients being shown as well. Key words: somatized disorder, interpersonal conflict, personal interaction. Введение Во все времена чувства и переживания человека отражались на его физическом состоянии и выражались как в телесных, так и в психических проявлениях. Поэтому разделение в медицине психики и сомы не только не реально, но и опасно. Целостный подход очень важен для прогресса медицины, особенно в настоящее время, когда идет развитие ее в разных направлениях [1]. В данной статье затрагивается проблема изучения соматизированного расстройства, в связи с трудностью его диагностики и выбора способов лечения таких пациентов. Соматизированное расстройство характеризуется наличием множественных, повторно возникающих и часто видоизменяющихся соматических симптомов. Они могут быть представлены алгиями, варьирующими от субъективно незначимых до выраженных проявлений, а также острыми алгопатическими феноменами. Наряду с этим при соматизированном расстройстве наблюдаются вегетативные и функциональные нарушения со стороны внутренних органов и систем. Возникновение соматизированного расстройства часто ассоциируется с психогенным фактором [2]. В настоящее время соматизированное расстройство изучено недостаточно [3]. Актуальность его изучения связана с увеличением количества таких пациентов и трудностью определения специалиста, который будет лечить человека с данным расстройством ввиду предъявления им как соматических, так и психологических жалоб [4]. Это связано как с низкой психологической культурой населения, недостаточным развитием психотерапевтических служб, так и с недостаточным уровнем знаний в области клинической психологии и психотерапии у врачей-соматологов. Пациенты с соматизированным расстройством в первую очередь попадают именно к ним, так как их беспокоят соматические симптомы, а психологические проблемы остаются на заднем плане ввиду их слабой выраженности и трудности выявления. Они проходят многочисленные обследования, которые не объясняют их состояния, оставаясь один на один со своей проблемой, что еще больше усиливает их тревогу за свое здоровье. Начинается поиск болезни: дальнейшие обследования у разных специалистов, лечение у знахарей и экстрасенсов, что затягивает и ухудшает болезненное состояние. Конечно, зачастую и сами пациенты не хотят верить в то, что их соматические симптомы связаны с психологическими проблемами и игнорируют советы об обращении к психотерапевту. Да и психотерапевт еще для многих людей является больше врачом-психиатром, нежели специалистом, который лечит человеческие души. Существует и другая сторона этой проблемы: медицина тратит достаточно большие средства на обследования и малоэффективное лечение больных соматизированным расстройством [4]. Поэтому одной из задач при изучении соматизированного расстройства является также создание программы по выявлению этого расстройства в местах их первичного обращения, т. е. в поликлиниках и соматических стационарах. Материалы и методы исследования Целью данного исследования являлось изучение особенностей межличностных взаимоотношений и свойств личности у пациентов с соматизированным расстройством с помощью методики интерперсональных отношений Тимоти Лири [5]. Многоаспектный характер опросника интерперсональных отношений Т. Лири позволяет получать 67 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 сведения о межличностных отношениях и личностных особенностях человека, существенных для интерперсонального взаимодействия. Выявляет зоны актуальных личностных конфликтов, уровень и направленность межличностных притязаний, причины нарушения общения в малых группах, степень удовлетворенности собой испытуемого в ситуациях интерперсонального взаимодействия и уровень отражения изменений интерперсональных личностных особенностей под влиянием различных факторов. Методика интерперсональных отношений Т.Лири Interpersonal Check List (ICL) была предложена американским ученым Т.Лири в середине 50-х годов. При создании теста автор опирался на социокультурную теорию личности, представителем и родоначальником которой являлся Г.С.Салливан. В основе этой теории лежит представление о том, что социокультурные условия оказывают глубокое влияние на развитие и функционирование индивидуума, а в основе нарушений функционирования личности лежат уникальные стили межличностных отношений. Он считал, что патология возникает из-за нарушения межличностных отношений, и выделял две ведущие потребности [6]. Первая потребность имеет биологическую природу (потребность в нежности и ласке), вторая связана с межличностными отношениями (потребность в безопасности). Смысл первой потребности состоит в ослаблении силы физиологических потребностей (голод, жажда, половое влечение). Вторая потребность имеет человеческую природу, и смысл ее состоит в снижении тревоги и неуверенности. Но если вторую потребность удовлетворять ложными способами, это может привести к психическим заболеваниям. Центральной идеей теоретического подхода Г.С.Салливана является идея о ведущей роли интерперсональных (межличностных) отношений в процессе развития человека. Анализируя жизнь человека, или, что для него почти равнозначно, систему межличностных отношений, он исходил из энергетической концепции, вводя два, по его словам, «абсолюта, или идеальных конструкта»: абсолютную эйфорию и абсолютное напряжение. Напряжение может быть вызвано неудовлетворением потребностей, которое приводит к нарушению биологического равновесия, а также утрате межличностной надежности, которая, по мнению Салливана, порождает тревогу. Представления Салливана о тревоге базируются на его концепции личности. Структура личности формируется под влиянием межличностных отношений, складывающихся у ребенка со значимыми взрослыми в его непосредственном окружении. Отношения младенца с матерью (или лицом, которое заменяет мать) являются одновременно и прототипом, и реальным началом тех взаимоотношений со значимыми другими людьми, на основе которых формируется структура личности. Тревога, по Салливану, возникает на основе предчувствия ребенка, что значимые лица в его близком окружении не одобрят его действий. Одобрение матери сопровождается подкреплением, а неодобрение – наказанием и специфическим чувством дискомфорта в виде тревоги. Система, в которой существуют одобрение и неодобрение, с одной стороны, и награда и чувство дискомфорта (тревога) – с другой стороны, становится основой для усвоения культурных норм и стратегией обучения в течение всей жизни индивида. Таким образом, по Г. Салливану, «Я» представляет собой динамический процесс, с помощью которого организм регистрирует тот опыт, который связан с одобрением и наказанием. Человек научается избегать тех действий, которые вызывают неодобрение и тревогу. Запреты, которые усваиваются на основе раннего опыта, имеют тенденцию сохраняться годами, причем под запретами понимается не только запрещение выполнять действия, но и запреты на осознание. Любое стремление, которое может вызвать тревогу, имеет тенденцию исключаться из сознания. Диагностика межличностных взаимодействий по тесту Т. Лири проводится с помощью анализа 8 октантов. Восемь типов поведения изображаются в виде восьми октант круга, расположенных в строго определенном порядке. Порядок определяется следующими закономерностями: во-первых, каждый тип поведения плавно переходит (по кругу) в последующий, как бы несколько усиливая (ослабляя) предыдущий, во-вторых, типы поведения, находящиеся в противоположных октантах, противоречивы и, в-третьих, каждый тип поведения имеет степень выраженности. 1 октант отражает доминирующий тип отношений. Ему соответствует хорошая природная стеничность, позитивный социальный интерес, активность, ответственность, авторитарность, доминантность. По мере усиления эти черты в поведении могут трансформироваться во властность, нетерпимость к критике, в переоценку собственных возможностей, дидактичность и деспотизм. 2 октанту соответствует доминирующе-враждебный тип отношений. Характеризуется уверенностью, независимостью, конструктивной нарциссичностью (позитивное представление индивида о самом себе, которое базируется на ощущении собственной значимости и опирается на положительный опыт интерперсональных контактов), высокой самооценкой, которая не зависит от социального влияния, хорошими копинг-ресурсами, эгоцентризмом. По мере нарастания данные черты могут выявляться в виде излишней самоуверенности, гипертрофированном чувстве превосходства над окружающими, хвастливости и эгоцентричности, в крайних вариантах доходя до высокомерности и самовлюбленности. 3 октанту соответствует враждебно-агрессивный тип отношений. Характеризуется доминированием за счет враждебности (может быть прямая агрессия в социуме), активной позицией. Уси- 68 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ление этих качеств ведет к критичности, недружелюбию, агрессивности, непримиримости, несдержанности и вспыльчивости вплоть до взрывчатости, открытой враждебности и жестокости. 4 октанту соответствует враждебно-подчиненный тип отношений. Характеризуется обвинительным стилем поведения, подчинение здесь выступает как защитная (дефензивная) реакция от подавленной враждебности. Характерны скрытая агрессия, недоверие к окружающему миру, пассивная враждебность, пессимизм, обидчивость, подозрительность, сутяжность, ригидность, неконформность, критичность. По мере нарастания типологического акцента они переходят в тотальный скептицизм, неконвециальность, недовольство, резкость, склонность к критическим высказываниям, в крайних вариантах проявляясь негативистичностью, выраженной подозрительностью, частой чрезмерной неоправданной обидчивостью. 5 октант отражает подчиняемый тип отношений. Характеризуется пассивностью, основанной на страхе, подчиненностью от неуверенности в себе, неуверенностью в себе от деструктивной тревоги (неспособность переносить определенный уровень тревоги, необходимый для дифференциации оценки степени реальной опасности). В результате этого формируется недоверие к окружающему миру, консерватизм. В свою очередь возникает враждебность от неуверенности в себе, от неумения довериться и открыться, отсюда неудовлетворенность собой (пассивность, гипостеничность), скромность, уступчивость, застенчивость, чувствительность, которые по мере усиления проявляются кротостью, стремлением охотно выполнять чужие поручения, отсутствием своего мнения, самокритичностью, в крайних вариантах характеризуясь повышенным чувством вины, полной покорностью чужой воле. 6 октант отражает подчиняемо-дружелюбный тип отношений. Характеризуется желанием быть принятым (пассивным, раствориться в ком-то), быть одобренным (постоянный поиск одобрения для поддержания собственной нестабильной самооценки). Это поиск доброй, хорошей зависимости, которая, однако, несет в себе определенный риск и возможность постоянной фрустрации, это неумение существовать самостоятельно и независимо. Характеризуется конформизмом, зависимостью от связей, избеганием ответственности и самостоятельного принятия решений. Эта склонность обусловливает такие черты коммуникативного поведения, как доверчивость, принятие авторитетов, уступчивость, послушность, уважительность, которые по мере нарастания преобразуются в чрезмерную конформность, тенденцию к восхищению окружающими, потребность в помощи и опеке, доходя в крайних вариантах до полной зависимости от мнения других, активных поисков помощи и сочувствия. 7 октанту соответствует дружелюбный тип отношений. Характеризуется желанием избегать любого давления, конфликтов, доминирования. Присущ гиперпозитивный социальный интерес (т.е. желание быть принятым обществом, даже если не будут учитываться собственные интересы, навязывание своей помощи и поддержки окружающим), позитивное неодобрение, мягкость, дружелюбие, доверчивость, склонность к компромиссам и соглашению, сотрудничество и бесконфликтность. По мере нарастания психологические особенности все более проявляются в виде сверхкомпромиссности, соглашательской позиции, стремления подчеркнуть причастность к интересам большинства, несдержанности в проявлении положительных эмоций. Крайние варианты отражают сверхконвенциальность, склонность к постоянному излиянию дружеских чувств. 8 октанту соответствует дружелюбно-доминирующий тип отношений. Характеризуется дружелюбием для того, чтобы доминировать, дружелюбие используется как орудие для лидерства, для того, чтобы занимать лидирующую позицию. Это стремление доминировать за счет альтруизма, моральной нравственности и гуманизма, склонность к сочувствию и поддержке, добросердечность в отношениях, мягкость, деликатность, ответственность, доверие к другим. Нарастание типологических качеств приводит, однако, к мягкосердечию, сверхобязательности и сверхответственности, гиперсоциальной направленности, чрезмерной эмоциональности, которые в крайних проявлениях представляются чрезмерной жертвенностью. Рассмотрев октанты и представив их в графическом виде (с помощью кругов), мы можем рассмотреть возможные внутриличностные конфликты при преобладании тех или иных значений октантов, либо при определенном соотношении их между собой. Внутриличностный конфликт возникает из-за наличия одновременно двух или более несовместимых переживаний. В 3-й городской клинической больнице г. Гродно нами было обследовано 22 человека с диагнозом соматизированное расстройство, из них 3 мужчин и 19 женщин в возрасте от 22 до 58 лет. В качестве метода исследования использовалась методика интерперсональных отношений Т.Лири. Результаты и обсуждение В результате исследования мы получили следующие результаты. По степени выраженности октанты распределились следующим образом: самым невыраженным оказался 2 октант, который характеризуется доминирующим и враждебным поведением с такими чертами, как высокая самооценка, независимость от социального влияния и уверенность в себе. На 2-м месте по слабости выраженности оказались 1 и 3 октанты, которые находятся в структуре со 2 октантом и характеризуются доминирующим со стеничностью поведением, активностью и позитивным социальным интересом (1 октант); доминированием за счет враждебности с прямой агрессией в социуме. Все остальные октанты (4 – враждебно-подчиняемый; 69 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 5 – подчиняемый; 6 – подчиняемо-дружелюбный; 7 – дружелюбный и 8 – дружелюбно-доминирующий) оказались очень сильно и одинаково выражены. С помощью метода главных компонентов была проведена классификация полученных оценок по октантам. В результате было выделено 4 фактора. 1 фактор характеризуется наличием у соматизированных пациентов внутриличностного конфликта между желанием доминировать и подчиняться. Конфликт доминирование-подчинение возникает, когда человек, с одной стороны, стремиться доминировать (быть лидером), на первый план выступают качества независимого, самостоятельного человека, который не нуждается в помощи, защите и опеке, а, с другой стороны, присутствует неосознанное стремление к зависимости, желание быть слабым, переложить на кого-то постоянный груз ответственности. В результате возникают проблемы в межличностных отношениях из-за неадекватного внешнего поведения относительно неосознанных внутренних переживаний. Отражает черты 5 и 6 октантов и отрицательную нагрузку по 1 октанту. 2 фактор характеризуется наличием внутриличностного конфликта между пассивной враждебностью и агрессией. Это конфликт между подавленным чувством враждебности и агрессивности, когда неосознаваемая человеком враждебность к внешнему миру, основанная на базовом недоверии, проявляется в агрессивности по отношению к окружающим («Я вас не люблю, потому что мне плохо»). Этот фактор положительно связан с 4 октантом и отрицательно с 3 октантом. 3 фактор отражает гиперсоциальную аффиляцию, как гиперкомпенсаторное стремление выглядеть в социально позитивном свете, стремление удовлетворить требования всех, быть хорошим для окружающих без учета ситуации и своих внутренних потребностей. За этим стоит неосознанное желание скрыть свои недостатки, связанные с враждебностью, агрессией, неприятием мира и неумением проявлять свои негативные чувства и эмоции. 4 фактор связан с независимостью, самостоятельностью и ответственностью в принятии решений, эти характеристики подавлены у больных соматизированным расстройством. С помощью кластерного анализа мы провели классификацию испытуемых. В результате получились 2 группы с высокой степенью достоверности. Первая группа состояла из 11 человек, вторая из 9. При сравнительной оценке по степени выраженности октант мы получили следующие результаты. Достоверные отличия касались 1 и 4 октантов, которые были выражены в обеих группах, но в первой группе был больше выражен 1 октант, а во второй – 4. Соответственно, в первой группе выше желание доминировать, а во второй – быть дружелюбным. Выводы В результате исследования можно сделать следующие выводы. Пациенты с соматизированным расстройством характеризуются следующими особенностями межличностного взаимодействия: пассивностью, зависимостью, неуверенностью в себе, пассивной враждебностью, в основе которой лежит недоверие к миру, сформированное в детстве, скрытой агрессией с выраженными внешними атрибутами позитивного отношения к окружающим и дружелюбием. Заключение На основании сделанных выводов можно утверждать, что психотерапия с больными соматизированным расстройством должна быть направлена на работу с чувством недоверия к миру и неприятием окружающих, на осознание скрытой, внутренней враждебности и агрессии. Что, соответственно, может привести к пониманию причин своего болезненного состояния и улучшению физического самочувствия. Литература 1 . Психосоматические расстройства: материалы 13 доклада Комитета экспертов ВОЗ по психогигиене. - Женева, 1965. – С. 3. 2 . Смулевич, А. Б. Психосоматические расстройства: метод. пособие / А. Б. Смулевич. - НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН, 2004. – С. 8. 3. Карсон, Р. Анормальная психология / Р. Карсон, Дж. Батчер, С. Минека ; под ред. Р. Карсона. - СПб: Питер, 2004. – С. 456. 4 . Личностные и социально-демографические особенности больных соматизированными расстройствами / Ю. В. Богушевская, Ю. М. Чапинский, А. В. Зорина // XIV Съезд психиатров России: материалы. - Москва, 2005. - С. 116. 5 . Психотерапевтическая энциклопедия / под ред. Б. Д. Карвасарского. – СПб, 2000. – С. 218-219. 6 . Червинская, К. Р. Методика интерперсональных отношений Т. Лири: опыт эксплицирования знаний эксперта-психолога, интерпретационные схемы: метод. пособие / К. Р. Червинская; Психоневрологический НИИ им. В. М. Бехтерева. – СПб., 2007. – С. 5-10. Summary THE INVESTIGATION OF INTRAPERSONAL RELATIONS AND INDIVIDUAL PERSONALITY CHARACTERISTICS OF PATIENTS WITH SOMATIZED DISORDER Ye.A.Tolkach Grodno State Medical University The objective of the present investigation was to study the peculiar features of the personal interaction of patients with somatized disorders by means of O’Leary’s Questionnaire application. It has been revealed that patients with somatized disorder are characterized as being dependent, passive, mistrustful to the surrounding world, expressing passive hostility based on aggression with marked positive social behavior. 70 Поступила 22.06.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 615.851 ПСИХОЛОГО-ПСИХОМЕТРИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА РАДИАЦИОННО ЗАГРЯЗНЕННЫХ ТЕРРИТОРИЯХ О.С. Зиматкина1, А.И. Миронов2 1 2 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» - ЛПУ «Отделенческая клиническая больница на станции Гомель» Целью настоящей работы было изучение психологических особенностей детей и подростков с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей, проживающих на радиационно загрязненных территориях. Установлено, что дети и подростки с хроническим ринитом, а также с сочетанной патологией верхних дыхательных путей склонны к большей фиксации на своих психологических проблемах и собственных соматических нарушениях, отличаются личностной дисгармоничностью с преобладанием тревожных и эмоционально нестабильных черт. Особенностью психического статуса детей с хроническим тонзиллитом является склонность к гипоманиакальным состояниям, излишняя импульсивность и некоторые трудности в организации своего поведения. Ключевые слова: радиационно загрязнённые территории, хронические заболевания верхних дыхательных путей, психологические особенности детей и подростков. The aim of the present paper was to study the psychological features of children and teenagers with chronic diseases of the upper respiratory tract, living in radioactive polluted regions. It was found that children and teenagers with chronic rhinitis, as well as with combined pathology of the upper airways demonstrate greater fixation on their own psychological problems and somatic disturbances. Besides, they differ in their personal disharmony with the prevalence of anxious and emotionally unstable character traits. The specific feature of the psychological status of children with chronic tonsillitis is a shift to hypomanic conditions, excessive impulsivity and some difficulties in organizing their behavior. Key words: radioactive polluted regions, chronic diseases of the upper respiratory tract, psychological features of children and teenagers. Введение Аварии на атомных электростанциях считаются одним из наиболее опасных видов экологических катастроф. Учитывая неуклонный рост удельного веса ядерной энергетики в мире, необходимо знать о возможных экономических, социальных, медико-биологических последствиях потенциальных аварий, для эффективного контроля ситуации и организации проведения адекватных лечебнопрофилактических мероприятий. Крупнейшей радиационной катастрофой последних десятилетий явилась авария на Чернобыльской АЭС. Изучение её медико-биологических последствий остается насущной проблемой как отечественной, так и мировой науки [2]. На протяжении ряда лет на радиационно-загрязнённых территориях Беларуси проводятся комплексные массовые осмотры, результаты которых демонстрируют снижение уровня здоровья населения. Причём, наиболее чувствительными к вредному воздействию экологически неблагоприятных факторов являются дети и подростки. По данным литературы, в структуре заболеваемости этого контингента преобладает патология ЛОР-органов, щитовидной железы, красной крови, лимфатической и нервной систем [4, 2]. В многочисленных исследованиях было показано, что дети из пострадавших от аварии на ЧАЭС регионов чаще сверстников из чистых зон болеют аллергическим ринитом (в 4,5 раза), бронхиальной астмой (в 1,8 раза), хроническими болезнями миндалин и аденоидов (в 1,6 раза), хроническим фарингитом, назофарингитом, синуситом (на 40%) [3]. Нахождение человека в очагах экологического неблагополучия может также способствовать значительному психогенному воздействию окружающей среды на его организм. Установлено, что у детей из экологически неблагоприятных регионов отмечаются нарушения в структуре личности, диспропорции в соотношении стенических и астенических свойств, снижение интеллектуальных способностей, нарушение психической адаптации, более низкая умственная работоспособность. У жителей этих регионов формируется хронический психоэмоциональный стресс, обусловленный страхом утраты здоровья под воздействием вредных экологических факторов. Результаты комплексного психологического обследования, проведенного Национальным институтом образования РБ, показывают, что подростки, перенесшие катастрофу, отличаются повышенной личностной тревожностью, стеническим фрустрационным поведением, преобладанием отрицательных жизненных перспектив. В структуре ценностных ориентаций у них произошел сдвиг в сторону более высокой значимости здоровья. У младших подростков наблюдаются снижение концентрации внимания, симптомы тревожности, ожидание опасности, беды, страдания 71 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 [5]. Хронический психоэмоциональный стресс отрицательно влияет на состояние вегетативной регуляции, иммунной и эндокринной систем и усугубляет проявления, обусловленные действием других неблагоприятных факторов. Целью нашей работы явилось изучение психолого-психометрических особенностей детей и подростков с хроническими заболеваниями ЛОР-органов из регионов, пострадавших в результате аварии на ЧАЭС. Таблица 1 – Характеристика обследованных в зависимости от места жительства Материалы и методы Всего было обследовано 1902 ребенка, проживающих в радиационно-загрязненных регионах. Подбор детей для обследования в этих регионах осуществляли случайным образом. В период с 2003 по 2006 гг. выездная бригада, состоящая из специалистов Гродненского госмедуниверситета, посещала населенные пункты, указанные в таблице 1, где в местных школах производила осмотр всех учеников нескольких классов (от 1 до 8). В плане обследования были осмотры педиатра, ЛОРврача, окулиста и невролога, а также проводилась электрокардиография и ритмография в положении лежа и ортостазе. Кроме того, у детей и подростков комплексно оценивали психологическое состояние. По результатам восьмицветного теста Люшера с повторным выполнением теста и оценкой первого и второго выбора определяли эмоциональный статус. Тест основан на том, что выбор цвета отражает направленность испытуемого на определенную деятельность, его настроение, функциональное состояние и наиболее устойчивые черты личности. Это так называемый «глубинный тест», поскольку выявляет неосознанное предпочтение того или иного цвета [7]. Работоспособность и степень астенизации определяли при помощи теста Крепелина, в ходе выполнения которого обследуемые складывали однозначные числа в течение восьми 20-секундных промежутков. При оценке результатов тестирования учитывали количество правильных сложений в каждый временной промежуток и вычисляли отношение суммы первых четырех серий сложений к последним четырем [1]. Типологический профиль личности обследуемых, наличие акцентуаций характера определяли по оригинальному личностному опроснику предназначенному для диагностики состояний и свойств личности, имеющих первостепенное значение для процесса социальной адаптации и регуляции поведения [6]. Наибольший удельный вес (54,6%) в структуре выявленной патологии принадлежал хроническим заболеваниям верхних дыхательных путей в периоде ремиссии. Хроническим тонзиллитом страдало 20,2% (384 человека) обследованных, хроническим ринитом 19,7% (375 человек) и хроническим фарингитом 14,7% (279 человек). Из числа этих детей нами были сформированы 5 групп. Критерием отбора в группы было отсутствие у ребенка сопутствующих диагнозов, а также острых заболеваний и обострения хронической патологии. Населенный пункт Район Уровень Кол-во CsKu/км2* детей % 137 Брагин Брагинский 5-15 45 2,4 Ветка Ветковский >15 134 7,1 Гомель Гомельский 1-5 140 7,4 Добруш Добрушский 1-5 132 6,9 Валавск Ельский 5-15 60 3,2 Ельск Ельский 5-15 47 2,5 Бобровичи Калинковичский 1-5 35 1,8 Калинковичи Калинковичский 1-5 94 4,9 Клинцы Клинцовский (РФ) 5-15 88 4,6 Медведово Клинцовский (РФ) 1-5 14 0,7 Лельчицы Лельчицкий 1-5 77 4,1 Стодоличи Лельчицкий 1-5 49 2,6 Мозырь Мозырский 1-5 145 7,6 Василевичи Речицкий 1-5 237 12,5 Озерщина Речицкий 1-5 180 9,5 Речица Речицкий 5-15 133 7,0 Довск Рогачевский 5-15 46 2,4 Хойники Хойницкий 5-15 203 10,5 Полесье Чечерский 5-15 33 1,7 Примечание: * - данные об уровне загрязнения получены из Постановления Совета министров РБ от 23.12.2004 № 1623 «Об утверждении перечня населенных пунктов и объектов, находящихся в зонах радиоактивного загрязнения». В 1-ю группу вошло 68 детей, страдающих хроническим тонзиллитом, во 2-ю – 40 детей с хроническим фарингитом, в 3-ю – 90 детей с хроническим ринитом, в 4-ю – 9 детей, у которых сочетались хронический фарингит и хронический тонзиллит, в 5-ю – 24 ребенка, у которых хронический ринит сочетался с хроническим фарингитом (всего 231 человек). Группу сравнения составили 325 детей и подростков, у которых при обследовании не было обнаружено каких-либо заболеваний ЛОРорганов, а также не было диагностировано какойлибо острой патологии или обострений хронических болезней. Возрастная структура обследованных с ЛОРпатологией и детей из группы сравнения практически не различалась и была следующей: менее 10 лет – 4,2 и 4,3%; от 10 до 12 лет – 33,3 и 24,2%; от 12 до 17 лет – 62,4 и 71,6% соответственно. Статистический анализ результатов обследования проводился с использованием пакета прикладных статистических программ STATISTICA 6,0. Результаты и обсуждение С помощью многофакторного дисперсионного анализа установлено, что наличие у детей хронического тонзиллита (группа 1) вносит заметный вклад в дисперсию показателей нейротизма (F=2,72; p=0,1) и интравертированности (F=3,26; p=0,07). По сравнению с контролем у детей данной группы значимо повышены показатели девиаций поведения и диссоциальности, отмечена тенденция к достоверности различий показателя гипертимности (таблица 2). Иными словами, дети с 72 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ хроническим тонзиллитом, по сравнению с детьми группы сравнения, более импульсивны даже при незначительных стрессовых обстоятельствах, отмечают некоторые трудности в организации своего поведения и в соблюдении общепринятых норм и правил. У таких детей и подростков имеется склонность к гипоманиакальным состояниям, т.е. сочетанию повышенного настроения, двигательного и речевого возбуждения, ускорения мышления и повышенного стремления к деятельности. Таблица 2 – Значимые отклонения психометрических показателей у детей и подростков группы 1 (с хроническим тонзиллитом) Показатель Группа сравнения Группа 1 Р Девиации поведения 45,16 7,719 47,234 8,02 0,05 Гипертимность 50,89 10,73 53,34 10,42 0,09 Диссоциальность 45,72 7,62 48,09 8,86 0,02 Заболевание хроническим фарингитом (группа 2) достоверно влияет на величину дисперсии показателей нейротизма (F=11,94; p=0,0006), гипертимности (F=4,68; p=0,03), интравертированности (F=5,12; p=0,02), демонстративности (F=7,24; p=0,007), педантизма (F=6,94; p=0,009), ананкастности (F=8,56; p=0,004), тревожности (F=11,91; p=0,001), параноидности F=5,94; p=0,002), психастеничности (F=6,27; p=0,01) и показатель психологических жалоб (F=11,33; p=0,001). При попарном сравнении показателей у детей 2-й группы с показателями у детей группы сравнения была выявлена лишь тенденция к повышению уровня психастеничности (таблица 3). Таблица 4 – Значимые отклонения психометрических показателей у детей и подростков группы 3 (с хроническим ринитом) Показатель Показатель Психастеничность Группа 2 Р 47,61 10,66 50,63 9,70 0,09 С помощью многофакторного дисперсионного анализа установлено, что наличие у детей хронического ринита (группа 3) вносит некоторый вклад в дисперсию показателя зависимости (конформности) (F=2,89; p=0,09) и достоверный вклад в дисперсию показателя психологических жалоб (F=4,71; p=0,03). По сравнению с контролем, у детей данной группы значимо повышены показатели психастеничности, демонстративности и истероидности, выявлена тенденция к повышению показателей психологических жалоб и нейротизма (таблица 4). Дети с хроническим ринитом чаще отмечают у себя сниженное настроение, эпизоды беспричинной тревоги, пессимизм в отношении будущего в сочетании с повышенной утомляемостью, с некоторыми трудностями в концентрации, фокусировке и поддержке внимания, повышенной раздражительностью, склонностью к самодраматизации и некоторой демонстративностью поведения. Сочетание хронического тонзиллита с хроническим фарингитом (группа 5) достоверно влияет на величину дисперсии показателей нейротизма (F=6,67; p=0,01), интравертированности (F=4,84; p=0,03), гипертимности (F=3,7; p=0,05), психологических жалоб (F=3,86; p=0,05). У детей с этой па- Группа 3 Р 45,61 9,23 47,68 9,52 0,06 Нейротизм 46,33 9,94 48,41 9,81 0,08 Психастеничность 47,61 10,66 50,54 9,94 0,02 Демонстративность 46,12 9,55 48,40 0,21 0,05 Истероидность 47,85 10,04 50,16 9,15 0,05 тологией определяется тенденция к изменению показателя педантизма (F=3,21; p=0,07). По сравнению с контролем, у детей данной группы значимо повышены показатели психологических жалоб, нейротизма, психастеничности, демонстративности и тревожности, отмечена тенденция к повышению уровня соматических жалоб (таблица 5). Дети и подростки с этими расстройствами склонны более часто предъявлять жалобы как психологического, так и соматического характера, характеризуются повышенной утомляемостью, чаще имеют трудности в сосредоточении внимания, более высокий уровень нейротизма, повышенную тревожность и некоторую демонстративность поведения. Таблица 5 – Значимые отклонения психометрических показателей у детей и подростков группы 4 (с сочетанием хронического тонзиллита и хронического фарингита) Показатель Таблица 3 – Значимые отклонения психометрических показателей у детей и подростков группы 2 (с хроническим фарингитом) Группа сравнения Группа сравнения Психологические жалобы Группа сравнения Группа 4 Психологические жалобы Р 45,61 9,23 53,22 9,69 0,01 Соматические жалобы 47,29 9,49 53,44 2,93 0,06 Нейротизм 46,33 9,94 56,00 8,53 0,004 Психастеничность 47,61 10,66 55,22 8,11 0,03 Демонстративность 46,12 9,55 54,78 5,89 0,007 Тревожность 47,13 10,47 54,89 1,78 0,03 Заболевание хроническим ринитом в сочетании с хроническим фарингитом (группа 5) вносит некоторый вклад в дисперсию показателей интравертированности (F=3,11; p=0,08), педантизма (F=3,04; p=0,08), зависимости (конформности) (F=3,75; p=0,05), параноидности (F=3,24; p=0,07) и показателя соматических жалоб (F=3,01; p=0,08). По сравнению с детьми группы сравнения, у детей данной группы значимо повышены показатели сенситивности и психастеничности, имеется тенденция к повышению показателей психологических жалоб, демонстративности, параноидности, ананкастности и тревожности (таблица 6). Попарное сравнение показателей, оценивающих психологопсихометрические особенности у детей группы контроля и детей данной группы выявило следующие особенности детей группы 5: на фоне повышенной утомляемости определяются трудности в концентрации внимания, высокая степень подозрительности с тенденцией объяснять события вокруг себя, исходя из «заговорческих» немерений без достаточных на то оснований, повышенная тревожность, нерешительность, склонность скорее полагаться на обстоятельства, чем на собственные силы, а также более частое предъявление жалоб психологического характера. 73 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 6 – Значимые отклонения психометрических показателей у детей и подростков группы 5 (с сочетанием хронического тонзиллита и хронического ринита) Группа сравнения Группа 5 Р Психологические жалобы Показатель 45,61 9,23 49,50 10,56 0,05 Сенситивность 46,70 10,86 51,71 12,24 0,03 Психастеничность 47,61 10,66 52,67 10,22 0,02 Демонстративность 46,12 9,55 49,92 9,97 0,06 Параноидность 47,06 10,04 50,63 9,12 0,09 Ананкастность 47,66 10,64 51,38 9,65 0,1 Тревожность 47,13 10,47 51,21 12,42 0,07 Таким образом, дети и подростки с хроническим ринитом, а также с сочетанной ЛОР-патологией склонны к большей фиксации на своих психологических проблемах, чаще обращают внимание на собственные соматические нарушения, что само по себе является основой для развития и хронизации психосоматических расстройств. Наряду с этим, дети с перечисленными расстройствами отличаются личностной дисгармоничностью с преобладанием тревожных и эмоционально нестабильных черт, что в первую очередь может свидетельствовать об отсутствии у таких детей четких жизненных перспектив и планов на будущее, отсутствии уверенности в себе и своих жизненных силах. Повышение показателя психастеничности является результатом неумения правильно организовать свою жизнь, грамотно распределить приоритеты. Высокий уровень демонстративности и девиаций поведения свидетельствует о сложностях в построении межличностных отношений, об отсутствии внутреннего удовлетворения от общения с окружающими людьми и т.д. В группе детей с хроническим фарингитом в сочетании с хроническим тонзиллитом показатели экстраверсии существенно не различаются, в то время как показатели нейротизма достоверно выше, чем в группе сравнения, и имеют тенденцию к повышению в группе детей с хроническим ринитом. Более высокие показатели таких личностных характеристик, как тревожность и демонстративность отмечаются у детей с хроническим ринитом и с сочетанной ЛОР-патологией, особенно у детей с хроническим тонзиллитом в сочетании с хроническим фарингитом. Кроме того, у детей с хроническим фарингитом в сочетании с хроническим ринитом наблюдается повышение таких личностных характеристик, как параноидность и ананкастность. Следует отметить, что указанные психологические особенности проявляются даже вне обострения хронической патологии ЛОР-органов. Поэтому независимо от периода заболевания и используемых лечебных процедур, таким детям и подросткам показана психотерапевтическая коррекция с целью формирования уверенности в себе, пересмотра системы ценностей, выработки адаптивных форм поведения в социальной сфере и дифференциации мотивационных установок. Особенностью психического статуса детей с хроническим тонзиллитом является склонность к гипоманиакальным состояниям, излишняя импульсивность и некоторые трудности в организации своего поведения. Психотерапевтическая коррекция детей и подростков данной группы в первую очередь должна быть направлена на нормализацию межличностных отношений и развитие навыков коммуникации. Дети с хроническим фарингитом не требуют каких-либо специальных психокоррекционных мероприятий, так как при этом заболевании имеет место лишь незначительное усиление психастеничности, а в целом психологические характеристики практически не отличаются от таковых у здоровых детей. Выводы 1. У детей и подростков, проживающих на радиационно загрязнённых территориях, с хронической патологией верхних дыхательных путей, независимо от конкретного диагноза, отмечается снижение умственной работоспособности. При этом более низкие показатели имеют место у обследованных с сочетанной ЛОР-патологией. У них же определяются и наиболее высокие показатели субъективно оцениваемых психологических и соматических жалоб. 2. Дети и подростки с сочетанной хронической патологией верхних дыхательных путей отличаются личностной дисгармоничностью с преобладанием тревожных и эмоционально нестабильных черт. Наряду с общими нарушениями, каждая патология имеет свои психолого-психометрические особенности. 3. Детям и подросткам с хроническим ринитом, хроническим тонзиллитом, а также с сочетанной патологией верхних дыхательных путей показана психотерапевтическая коррекция. Литература 1 . Бурлачук Л.Ф., Морозов С.М. Словарь-справочник по психодиагностике. – 2-е изд., перераб. и доп. – СПб.: Питер, 2006. – С. 256. 2 . Гресь Н.А., Полякова Т.И., Аринчин А.Н. Состояние здоровья детей и подростков районов, подвергшихся радиационному воздействию и некоторые вопросы диспансеризации // Здравоохр. Беларуси, 1990. - №12. – С. 3-6. 3 . Грузева Т.С. Тенденции здоровья населения, обусловленные экологическими факторами, в Европе и Украине. Проблемы диагностики и коррекции состояния здоровья в напряженной экологической среде обитания: материалы второй международной научной конференции, посвященной 80-летию со дня рождения академика АМН СССР (РАМН) профессора Г.И. Сидоренко. Под общей редакцией профессора Захарченко М.П. – СПб.: Крисмас +. – 2006. – С. 224-226. 4 . Мороцкая О.И. Особенности состояния органа зрения у жителей местности с повышенным радиационным фоном // Материалы I Научно-практической конференции. – Минск, 1990. – С. 76-78. 5 . Нягу А.И., Нощенко А.Г., Логановский К.Н. Отдаленные последствия психогенного и радиационного факторов аварии на Чернобыльской АЭС на функциональное состояние головного мозга человека // Журнал невропатологии и психиатрии. – 1992 – Т. 92. – №4 – С. 72-77. 6 . Обухов С.Г. Диагностика и терапия невротических расстройств: Методические рекомендации Минздрава Беларуси. Гродно, 1999. - 36 с. 7 . Пергаменщик Л.А. Теоретические подходы к диагностике и реабилитации детей и подростков, пострадавших от катастрофы на ЧАЭС // Социально-психологическая реабилитация детей и подростков, пострадавших от катастрофы на ЧАЭС. – Вып. 1. Минск, 1993. – С. 22-33. 74 Поступила 08.10.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 572.087:616.1/.4–053.9–071.3 ОСОБЕННОСТИ АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИХ И СОМАТОТИПИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У МУЖЧИН ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С ХРОНИЧЕСКОЙ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ А.В. Бобрик Кафедра анатомии человека УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье представлены антропометрические показатели 125 мужчин пожилого возраста с хронической соматической патологией (хронический бронхит, ишемическая болезнь сердца и язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки). Установлено, что для больных с хроническим бронхитом характерен мезоморфный тип телосложения со снижением массы тела и основных антропометрических признаков; для мужчин с ишемической болезнью сердца – достоверное увеличение мезоморфного типа телосложения с преобладанием основных антропометрических признаков и снижением жирового компонента соматотипа; для лиц с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки – достоверное снижение гиперморфности телосложения по сравнению со здоровыми. Выявленные достоверные отличия могут быть использованы в клинике в качестве генетических маркеров для диагностики, первичной профилактики и своевременного лечения хронического бронхита, ишемической болезни сердца, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Ключевые слова: конституция, антропометрия, соматотип, хронический бронхит, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. The article presents anthropometric values in 125 elderly males with chronic somatic pathology (chronic bronchitis, ischemic cardiac disease and peptic ulcerous disease). It has been established that mesomorphous type of body constitution with the reduction of body weight and basic anthropometric signs is typical of the males with chronic bronchitis; obvious increase of mesomorphous type of body constitution with prevalence of basic anthropometric signs and reduction of somatotype fatty component is typical of the patients with chronic heart disease and the patients with an ulcerous disease of the stomach and duodenum are characterized by obvious decrease of body constitution hypermorphous type as compared with intact individuals. The revealed evident distinctions may be used in clinical practice as genetic markers for diagnosis, primary prophylaxis and timely proper treatment of chronic bronchitis, ischemic heart disease and ulcerous disease of stomach and duodenum. Key words: constitution, anthrometry, somatotype, chronic bronchitis, ischemic heart disease, ulcerous disease of stomach and duodenum. Одной из важных проблем современной медицины является индивидуализация программ диагностики, лечения и профилактики заболеваний, отличающихся хроническим и рецидивирующим течением. Успешность решения проблемы лечения и профилактики таких больных во многом зависит от того, насколько полно и системно будут описаны их конституциональные особенности, проявляющиеся через соматотипы, половые, возрастные, биохимические, психические и другие показатели здоровья человека [2, 5]. К настоящему времени известны работы, посвященные изучению связи отдельных конституциональных особенностей с рядом заболеваний многих систем органов человека [1, 8]. По данным В.В.Апанасевича (1985), распространенность ишемической болезни сердца у астеников составляет 7,5%, у нормостеников – 10,7%, у гиперстеников – 19,0%, увеличиваясь от астенического соматотипа к гиперстеническому [4]. Среди мужчин, страдающих хроническим гастритом в 58% случаев встречается мускульный и в 41% грудной соматотип [6]. Загромова Т.А. отмечает, что распределение конституциональноморфологических типов среди больных язвенной болезнью и здоровых лиц достоверно не различа- ется, однако выявляет связи между прогрессирующим течением и астеническим соматотипом, непрогрессирующим течением и нормостеническим и гиперстеническим соматотипами [3]. По немногочисленным и противоречивым литературным данным можно судить о недостаточной изученности данного вопроса, в связи с этим представляется интересным исследование основных особенностей анатомической конституции у мужчин пожилого возраста с хроническими формами соматической патологии. Цель исследования – установить отдельные особенности антропометрических и соматотипических показателей у мужчин пожилого возраста с хронической соматической патологией (хронический бронхит, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки). Материал и методы Проведена антропометрия 125 мужчин в возрасте 61-74 года, находившихся на стационарном лечении в больницах г. Гродно (областная, городская №1 и №2) в период с 2001 по 2003 гг., страдающих заболеваниями: хронический бронхит, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда), язвенная болезнь желудка и 12-перстной 75 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ кишки. Выборка больных проводилась по наиболее часто встречающимся нозологическим формам хронической соматической патологии. Для контроля были исследованы антропометрические показатели 46 мужчин пожилого возраста, не имеющих в анамнезе данной патологии и находившихся на профилактическом осмотре в поликлиниках №2 и №3 г. Гродно в 2006 г. С учетом диагноза, материал был распределен по исследуемым группам (таблица 1). Таблица 1 – Распределение материала исследования Всего n 171 Контрольная Хронический группа бронхит n 46 % 26,9 n 31 % 18,1 Ишемическая болезнь сердца n 59 % 34,5 Язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки n % 35 20,5 Примечание – n – количество объектов в выборке. Лица представленных групп были исследованы по программе, включающей антропометрические показатели: масса и длина тела; поперечный и переднее-задний диаметры грудной клетки; плечевой диаметр; ширина таза; обхватные размеры грудной клетки, плеча, предплечья, бедра, голени; кожно-жировые складки (КЖС) на плече, предплечье, под лопаткой, на животе, бедре и голени; поперечные диаметры дистальных эпифизов костей предплечья и голени. Для более полной характеристики, наряду с абсолютными значениями антропометрических показателей, рассчитывались и относительные в виде следующих индексов: 1) индекс формы грудной клетки (ИФГК); 2) относительная ширина плеч (ОШП); 3) костный индекс (КИ); 4) средняя величина 4-х жировых складок (СЖС4); 5) ЖК–1 = [КЖС под лопаткой (мм) + КЖС задней поверхности плеча (мм)] / [КЖС на животе (мм) + КЖС на передне-внутренней поверхности бедра (мм)], умноженное на 100; 6) ЖК–2 = [КЖС под лопаткой (мм) + КЖС на животе (мм)] / [КЖС задней поверхности плеча (мм) + КЖС на передне-внутренней поверхности бедра (мм)], умноженное на 100; 7) ЖК–3 = [КЖС задней поверхности плеча (мм) + КЖС под лопаткой (мм) + КЖС на животе (мм) + КЖС на передне-внутренней поверхности бедра (мм)] / длина тела (см), умноженное на 100; 8) ИМТ – индекс массы тела определялся по формуле Кетле: ИМТ = МТ (кг) / ДТ (м)2 где ИМТ – индекс массы тела, МТ – масса тела, ДТ – длина тела. При значении индекса от 20 до 24,99 масса тела считалась нормальной, от 25 до 29,99 – I степень ожирения, от 30 до 40 – II степень ожирения, более 40 – III степень ожирения, от 15 до 19,99 – I степень исхудания, от 10 до 14,99 – II степень исхудания, менее 10 – III степень исхудания. В основу соматотипирования был взят метод Н.А. Усоевой (1993 г.) с учетом лепто- и гиперморфности скелета по усредненному поперечнопродольному показателю [7]. Статистическая обработка полученных результатов проведена при помощи прикладного пакета Statistica 6.0. Результаты и обсуждение Распределение средних значений антропометрических показателей у мужчин пожилого возраста с хроническим бронхитом, ишемической болезнью сердца и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки представлено в таблице 2. Масса тела. Статистически значимое снижение данного показателя зафиксировано у больных с хроническим бронхитом (75,11 кг против 83,75 кг, p<0,01) и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (71,86 кг против 83,75 кг, p<0,001) относительно практически здоровых лиц. Длина тела. Среди больных, имеющих в анамнезе рассматриваемую нами хроническую патологию, достоверно более высокие значения данного показателя, по сравнению с контролем, имеют лица с ишемической болезнью сердца (171,92 см против 168,67см, p0,05) и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (173,83 см против 168,67 см, p<0,01). Плечевой диаметр. По данному показателю достоверно более низким значением отличались от контроля мужчины с ишемической болезнью сердца (37,98 см против 39,37см, p0,05). Тазовый диаметр. Средние значения тазового диаметра во всех исследуемых группах, относительно контроля, были достоверно снижены. В группе с хроническим бронхитом ширина таза составляла 31,18 см (p<0,01), с ишемической болезнью сердца – 29,95 см (p<0,001), с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки – 29,45 см (p<0,001), тогда как в контрольной группе этот показатель составил 32,72 см. Поперечный диаметр грудной клетки. У мужчин в пожилом возрасте указанный диаметр, был снижен во всех исследуемых группах. У лиц с хроническим бронхитом среднее значение данного показателя было равно 28,97 см, (p<0,01), ишемической болезнью сердца – 29,48 см (p<0,01), язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки – 28,13 см (p<0,001), в контроле – 31,32 см. Переднезадний диаметр грудной клетки. Средние показатели сагиттального диаметра грудной клетки у больных с хроническим бронхитом (22,24 см, p0,05) и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (21,21 см, p<0,001) патологией снижены, по сравнению с контролем (23,59 см). Средний обхват грудной клетки. В группе мужчин с ишемической болезнью сердца значение данного показателя было достоверно выше (107,31 см, p<0,01), по сравнению с контрольной группой (102,98 см). Обхватные размеры конечностей. У мужчин с ишемической болезнью сердца отмечалось дос- 76 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ товерное увеличение зна- Таблица 2 – Средние значения в распределении антропометрических признаков у мужчин чения окружности пред- пожилого возраста Язвенная плечья (26,62 см против Контрольная Хронический Ишемическая болезнь 25,17 см, p<0,01) и голени Антропометрические группа бронхит болезнь сердца желудка и показатели (n=46) (n=31) (n=59) 12-перстной (36,53 см против 34,93 см, кишки (n=35) p0,05) сравнению с контМ σ М σ М σ М σ рольной группой. В груп- Масса тела, кг 83,75 14,45 75,11** 14,45 79,33 13,7 71,86*** 8,48 пе лиц с язвенной болез- Длина тела, см 168,67 7,83 168,71 7,83 171,92* 6,84 173,83** 5,41 нью желудка и 12-перст- Плечевой диаметр (ширина 39,37 2,66 38,50 2,66 37,98* 2,88 38,89 1,80 ной кишки было достовер- плеч), см диаметр но выше значение окруж- Поперечный 31,22 3,59 28,97** 3,59 29,48** 2,37 28,13*** 2,52 грудной клетки, см ности предплечья (26,94 Переднезадний диаметр 23,59 3,35 22,24* 3,35 22,95 2,61 21,21*** 2,36 см против 25,17 см в кон- грудной клетки, см 32,72 2,68 31,18** 2,68 29,95*** 2,06 29,45*** 1,44 троле, p<0,01), а в группе Тазовый диаметр, см 8,44 102,42 8,44 108,58* 8,29 101,23 7,51 с хроническим бронхитом Обхват груди на вдохе, см 104,87 Обхват груди на выдохе, 101,10 8,46 99,69 8,46 106,04** 8,22 97,89 8,07 снижено значение обхвата см плеча (28,23 см против Средний обхват грудной 102,98 8,42 101,06 8,42 107,31** 8,23 99,56 7,74 клетки, см 30,07см, p0,05). Обхват плеча, см 30,07 3,82 28,23* 3,82 30,41 4,11 29,46 2,61 Кожно-жировые складОбхват предплечья, см 25,17 2,47 25,07 2,47 26,62** 2,92 26,94** 2,23 ки плеча, предплечья, спи- Максимальный обхват 47,00 6,96 47,45 6,96 49,34 6,06 49,17 5,31 ны. Средние значения кож- бедра, см но-жировых складок пле- Максимальный обхват 34,93 3,02 34,47 3,02 36,53* 3,90 35,73 2,65 ча, предплечья, под лопат- голени, см КЖС плеча, мм 28,37 11,93 16,48*** 11,93 8,81*** 5,19 8,57*** 4,51 кой у больных с хроничес- КЖС предплечья, мм 13,00 5,04 9,39* 5,04 6,64*** 2,98 7,57*** 3,60 ким бронхитом (16,48 мм, КЖС под лопаткой, мм 20,63 8,75 16,84* 8,75 16,76* 8,30 12,86*** 5,15 p<0,001; 9,39 мм, p0,05; КЖС на животе, мм 41,04 16,62 28,55*** 16,62 18,68*** 7,53 19,13*** 5,67 32,76 12,18 25,52* 12,18 14,47*** 7,42 14,69*** 5,59 16,84 мм, p0,05; соответ- КЖС бедра, мм КЖС голени, мм 14,65 8,86 14,19 8,86 10,39** 6,10 8,49*** 4,31 ственно), ишемической Поперечный диаметр болезнью сердца (8,81 мм, дистальных эпифизов 5,89 0,47 5,87 0,47 6,07* 0,34 6,04 0,38 p<0,001; 6,64 мм, p<0,001; костей предплечья, см 16,76 мм, p?0,05; соответ- Поперечный диаметр 6,68 0,53 7,09** 0,53 7,30*** 0,44 7,40*** 0,63 ственно) и язвенной болез- дистальных эпифизов костей голени, см нью желудка и 12-перстПримечания: 1. n – количество объектов в выборке; ной кишки (8,57 мм, 7,57 2. М – среднее арифметическое значение; мм, 12,86 мм, соответ3. σ – среднее квадратическое отклонение; ственно, p<0,001) досто4. достоверные отличия от контрольной группы на уровне значимых: * p0,05; ** p<0,01; *** p<0,001. верно ниже, чем в контрольной группе (28,37 мм, 13,00 мм, 20,63 мм, соответственно). рольной группы. Так, у мужчин с хроническим Кожно-жировые складки на животе, бедре, го- бронхитом статистически достоверная разница лени. Во всех исследуемых группах отмечалось составила 7,09 см против 6,68 см в контроле достоверное снижение степени подкожного жира (p<0,01), ишемической болезнью сердца – 7,30 см на животе, бедре и голени: у больных с хроничес- и 6,68 см (p<0,001) и язвенной болезнью – 7,40 см ким бронхитом – (28,55 мм, p<0,001; 25,52 мм, и 6,68 см (p<0,001). p0,05, соответственно), ишемической болезнью Таким образом, у мужчин с хроническим бронсердца – (18,68 мм, p<0,001; 14,47 мм, p<0,001;10,39 хитом наблюдается статистически достоверное мм, p<0,01; соответственно) и язвенной болезнью снижение массы тела, поперечного и передне-зад– (19,13 мм, 14,69 мм, 8,49 мм, соответственно, него диаметра грудной клетки, ширины таза, обp<0,001), по сравнению с контрольной группой хвата плеча, всех кожно-жировых складок, за ис(41,04 мм, 32,76 мм, 14,65 мм, соответственно). ключением кожно-жировой складки бедра и увеПоперечный диаметр дистальных эпифизов ко- личением поперечного диаметра дистальных эпистей предплечья. Статистически значимый резуль- физов костей голени относительно представителей тат наблюдаются в группе мужчин с ишемичес- контрольной группы. кой болезнью сердца, где разница по данному соПациенты с ишемической болезнью сердца хаматометрическому показателю составила с конт- рактеризуются статистически достоверным уверольной группой 6,07 см против 5,89 см, p0,05. личением длины тела, обхватных размеров грудПоперечный диаметр дистальных эпифизов ко- ной клетки, предплечья и голени, поперечного диастей голени. У больных с наиболее часто встре- метра дистальных эпифизов костей предплечья и чающимися хроническими соматическими забо- голени, а также снижением ширины плеч и таза, леваниями отмечались достоверно высокие зна- поперечного размера грудной клетки, всех кожночения данного показателя относительно конт- жировых складок. 77 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Лица с язвенной болез- Таблица 3 – Средние значения в распределении антропометрических индексов у мужчин нью желудка и 12-перст- пожилого возраста Язвенная болезнь Контрольная Хронический Ишемическая болезнь ной кишки достоверно отжелудка и 12группа бронхит сердца личаются от контрольной Индексы перстной кишки n=46 (n=31) (n=59) (n=35) группы увеличением длиМ σ М σ М σ М σ ны тела, обхватного раз75,95 8,20 77,26 12,14 78,03 7,98 75,53 7,08 мера предплечья, попе- ИФГК ОШП 23,34 1,91 22,82 1,28 22,09*** 1,46 22,38** 1,01 речного диаметра дис- КИ 12,57 1,12 12,96 0,89 13,37*** 0,62 13,44*** 0,90 тальных эпифизов костей СЖС4 30,70 8,30 21,85*** 11,06 14,68*** 6,27 13,81*** 4,00 голени, тогда как у них от- ЖК–1 71,22 27,49 61,88 16,54 78,54 23,25 65,22 22,79 110,18 41,93 111,09 30,46 166,49*** 63,94 146,10*** 46,26 мечается снижение мас- ЖК–2 73,50 21,89 52,21*** 27,26 34,15*** 14,88 31,85*** 9,51 сы тела, поперечного и ЖК–3 Примечания: передне-заднего диамет1. n – количество объектов в выборке; 2. М – среднее арифметическое значение; ра грудной клетки, шири3. σ – среднее квадратическое отклонение; ны таза и всех кожно-жи4. достоверные отличия от контрольной группы на уровне значимых: ** p <0,01; *** p <0,001. ровых складок. При анализе морфометрических индексов (таблица 3) установлено, значения костного индекса и снижение отношения что мужчины пожилого возраста, страдающие ширины плеч к длине тела. ишемической болезнью сердца (22,09, p<0,001) и Используя индекс Кетле, было изучено состояязвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки ние упитанности мужчин пожилого возраста с хро(22,38, p <0,01) по относительной ширине плеч ус- ническими соматическими заболеваниями, что тупали лицам контрольной группы – 23,34. Cредние представлено в таблице 4. значения костного индекса у пациентов с ишемиТаблица 4 – Состояние упитанности мужчин пожилого ческой болезнью сердца (13,37, p<0,001) и язвенвозраста (в %) Язвенная ной болезнью желудка и 12-перстной кишки (13,44, Ишемиболезнь p<0,001) достоверно выше, чем у здоровых мужКонтХрониСтепень ческая желудка рольная ческий чин (12,57). упитанболезнь и 12группа бронхит Сумма средних величин четырех жировых скланости сердца перстной n=46 n=31 n=59 кишки док у больных с изучаемой нами хронической соn=35 матической патологией, достоверно ниже, чем у Исхудание – 9,68 5,08 2,86 здоровых. Для мужчин с хроническим бронхитом I степени этот индекс составляет 21,85 мм (p<0,001), с ишеНормальное 15,22 22,58 27,12 74,29*** Ожирение мической болезнью сердца – 14,68 мм (p<0,001), с 41,30 51,61 52,54 22,86 I степени язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки Ожирение 43,48 16,13** 15,25** – – 13,81 мм (p<0,001), а у практически здоровых лиц II степени – 30,70 мм. Ожирение – – – – III степени Отношение жировых складок под лопаткой и на Примечания: животе к задней поверхности плеча и на переднев1. n – количество объектов в выборке; нутренней поверхности бедра значительно выше у 2. достоверные отличия от контрольной группы на уровне значимых: * p 0,05; ** p <0,01; *** p <0,001. мужчин с ишемической болезнью сердца (166,49, p<0,001) и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (146,10, p<0,001), нежели в контрольной Результаты таблицы 4 свидетельствуют, что группе (110,18). среди больных с хроническим бронхитом (16,13% Отношение суммы средних величин четырех против 43,48%, p<0,01) и ишемической болезнью жировых складок к длине тела во всех группах с сердца (15,25% против 43,48%, p<0,01), достоверисследуемой патологией было достоверно ниже, но снижен, по сравнению с контролем, процент чем у здоровых (p<0,001). мужчин с ожирением II степени, за счет увеличеТаким образом, для мужчин с хроническим ния процента лиц с ожирением I степени и нормальбронхитом характерно снижение жирового компо- ным состоянием упитанности, а также присутствия нента соматотипа относительно здоровых. У лиц мужчин с исхуданием I степени. В группе мужчин с ишемической болезнью сердца и язвенной бо- с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишлезнью желудка и 12-перстной кишки отмечено ки ожирение II степени отсутствует, а процент лиц увеличение отношения жировых складок под ло- с нормальным состоянием упитанности достигает паткой и на животе к задней поверхности плеча и статистически более высокого уровня по сравнена передневнутренней поверхности бедра, хотя нию со здоровыми (74,29% против 15,22%, p<0,001). остальные индексы, характеризующие жировой Во всех исследуемых группах мужчин пожилого компонент соматотипа снижены. Также в группах возраста не было отмечено лиц с ожирением III больных с патологией сердечно-сосудистой и пи- степени. щеварительной систем наблюдается увеличение 78 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 5 – Распределение типов телосложения у мужчин пожилого возраста в зависимости от степени общей лепто-, мезо- и гиперморфности скелета (в%) Контрольная Хронический Ишемическая Язвенная болезнь группа бронхит болезнь сердца желудка и 12-перстной Возраст σ n=46 n=31 n=59 кишки n=35 Л М Г Л М Г Л М Г Л М Г 3,2 1,0 10,9 71,7 17,4 3,2 67,7 29,0 15,3 66,1 18,6 17,1 80,0 * Пожилой 1,25 6,5 82,6 10,9 – 77,4 22,6 10,2 79,7 10,2 11,4 85,7 – (61-74 года) 94,9 1,5 6,5 82,6 10,9 – 83,9 16,1 1,7 3,4 5,7 91,4 – * Литература 1 . Вильчинская, Л.П. Антропометрические показатели мужчин с разными формами нарушения мозгового кровообращения / Л.П. Вильчинская // Журнал Гродненского гос. мед. университета. – 2004. – №4. – С. 13–16. 2 . Клиорин, А.И. Биологические проблемы учения о конституции человека / А.И. Клиорин, В.П. Чтецов. – Л.: Наука, Примечания: 1. n – количество объектов в выборке; 1979. – 164 с. 2. σ – среднее квадратическое отклонение; 3 . Конституциональные осо3. достоверное отличие от контрольной группы на уровне значимых –* p 0,05. бенности при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки /Т.А. Загромова// Сборник работ к 100-летию кафедры Заключение терапии. – Томск, 1992. – С. 20-21. Таким образом, в результате полученных дан- госпитальной 4 . Конституция человека и факторы риска в прогнозированых об отдельных антропометрических показате- нии ишемической болезни сердца / В.В. Апанасевич и [др.] // Вселях, индексах и других составляющих анатомичес- союзная конференция по проблемам оценки функциональных возкой конституции у мужчин пожилого возраста с можностей человека и прогнозировании здоровья: тез. докл. – М., 1985. – С. 173. хроническим бронхитом, ишемической болезнью 5 . Корнетов, Н.А. Клиническая антропология – методологисердца и язвенной болезнью желудка и 12-перст- ческая основа целостного подхода в медицине / Н.А. Корнетов // ной кишки можно выделить характерные особен- Biomedical and biosocial anthropology. – 2004. – №2. – С. 101– 10 5. ности: 6 . Тимошенко В. О., Жавнерович Л. М., Вериго Л. И., Зыко1) для больных с хроническим бронхитом – ме- ва Л. Д. Конституциональный подход в клинико-эндоскопической зоморфный тип телосложения со снижением мас- и морфо-функциональной оценке хронического гастрита // Носы тела, основных антропометрических признаков, вости спортивной и медицинской антропологии. – Москва, 1991. – Вып. 3. – С.102. и снижением лиц с ожирением II степени; 7 . Усоева, Н.А. Гармоничность и темпы физического и по2) для лиц с ишемической болезнью сердца – лового развития девочек-подростков и девушек разных соматотидостоверное увеличение мезоморфного типа телос- пов: автореф. дис. … д-ра мед наук: 14.00.09, 14.00.01 / Н.А. – Санкт-Петербург, 1993. – 34 с. ложения с увеличением значения основных антро- Усоева. 8 . Шавель, Ж.А. Антропометрическая характеристика лиц пометрических признаков, снижением жирового женского пола 17–25 лет и ее связь с некоторыми аспектами репкомпонента соматотипа и статистически достовер- родуктивной функции: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.02 ным снижением количества мужчин с ожирением / Ж.А. Шавель. – Минск, 2002. – 19 с. II степени; 3) для мужчин с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки – достоверное снижение гиперморфности телосложения по сравнению со здоровыми, увеличение длины тела, снижение массы тела и основных антропометрических признаков по сравнению с контрольной группой, при нормальном состоянии упитанности. В результате проведенных исследований мужчин пожилого возраста с хроническим бронхитом, ишемической болезнью сердца и язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки выявлены достоверные отличия в отдельных показателях анатомической конституции, что позволит в совокупности с другими конституциональными признаками выделять их как маркеры предрасположенности к данным заболеваниям. Summary PECULIARITIES OF ANTHROPOMETRIC AND SOMATOTYPICAL VALUES IN ELDERLY MALES WITH CHRONIC SOMATIC PATHOLOGY A.B. Bobryk Grodno State Medical University 125 elderly males with chronic somatic pathology have been examined to determine the peculiarities of certain anthrometric and somatotypical values. This examination resulted in revealing obvious distinctions in the certain values of somatic constitution which in combination with other constitutional signs will allow to use them as the markers of predisposition to the mentioned diseases. Поступила 04.09.07 79 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.832-004.2-08 ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИЧНОСТИ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ ПО ДАННЫМ ПРОЕКТИВНОГО МЕТОДА «HAND-TEST» Т.М. Шамова, А. В. Карпович-Мисник УО «Гродненский государственный медицинский университет» УОЗ «Гродненская областная клиническая больница» При помощи проективного метода «Hand-test» исследованы личностные характеристики больных рассеянным склерозом. Дана характеристика личности по основным категориям теста. Установлено наличие выраженной психопатологии у 84% больных. Степень дезадаптации личности и стремление уйти от реальности значительно превышают показатели контрольной группы. Выявленные нарушения возрастали по мере увеличения длительности заболевания и не зависели от выраженности органической симптоматики. Ключевые слова: рассеянный склероз, личность. By means of projective ”Hand-test” technique personality characteristics of patients with multiple sclerosis were assessed. Personality description according to the main test categories is given in the article. The presence of marked psychopathology in 84% patients is determined. The degree of personality maladaptation and strive to escape from reality exceed considerably in the affected patients as compared to the control group. The established disturbances rose with the increase in the duration of the disease and showed no dependence on the organic symptoms manifestations. Key words: multiple sclerosis, personality. В настоящее время все большее внимание уделяется изучению патопсихологических изменений при хроническом заболевании нервной системы – рассеянном склерозе (РС). Распространенность РС растет как в мире, так и в Республике Беларусь [1, 2, 3]. Особый интерес к патопсихологии РС обусловлен тем, что болеют преимущественно люди молодого, трудоспособного возраста. Одной из современных особенностей заболевания стало появление «детского РС» [4]. Наметившийся патоморфоз РС в виде увеличения латентно текущих, относительно благоприятных форм, а также определенные успехи в терапии привели к увеличению продолжительности жизни больных в целом, и социально активной жизни в частности. Вместе с тем, часто при невысоком индексе органического дефицита больные оказываются не в состоянии справляться с повседневными профессиональными и бытовыми обязанностями. Пациенты предъявляют жалобы функционального характера, которые остаются без внимания лечащего врача, так как объективно не подтверждаются при традиционном неврологическом обследовании. Безусловно, патопсихологические синдромы не являются ведущими в клинике РС, однако своевременная психодиагностика и психокоррекция патопсихологических нарушений, с нашей точки зрения, могла бы существенно улучшить функциональное состояние пациентов. Материалы и методы Обследовано 25 больных РС: 8 мужчин и 17 женщин в возрасте от 22 до 60 лет. Контрольную группу составили 16 здоровых лиц, сопоставимых по возрастным показателям. Степень неврологического дефицита оценивали по собственной шкале оценки неврологического статуса [5]. Личностные особенности исследовали при помощи методики «Hand-test» [6]. «Hand-test» - проективный личностный тест, в котором в качестве визуальных стимулов используются изображения руки. Поскольку рука играет чрезвычайно важную роль в деятельности человека, методика позволяет выявлять многие поведенческие особенности человека, его существенные потребности, мотивы, а также конфликты личности. Полученные результаты обработаны при помощи пакета компьютерных статистических программ Statistica 6.0. Результаты и их обсуждение Усредненные личностные профили больных РС и здоровых лиц представлены на рисунке 1. 20 % 15 10 5 0 Agg Dir Aff Com Dep F РС Ex Crip Des Ten Act Pas Bas Fail контроль Рисунок 1 – Характеристики личности больных РС и здоровых лиц Примечание: Agg – агрессия, Dir – директивность, Aff – аффектация, Com – коммуникация, Dep – зависимость, F – страх, Ex – эксгибиционизм, Crip – калечность, Des – описание, Ten – напряжение, Act и Pas – активные и пассивные безличные ответы, Bas – галлюцинации, Fail – отказ от ответа. В опытной группе имело место снижение общего количества ответов по сравнению с контролем при значительно более частом отказе от ответа (Fail). Низкая психологическая активность по результатам теста отмечена у 4 пациентов (16%), средняя – у 18 (72%), высокая – у 2 (8%) и гиперактивность – у 1 больного РС (4%). 80 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Большинство пациентов опытной группы не проявляли склонности к агрессивному поведению, только у 16% зарегистрированы высокие суммарные показатели по шкалам агрессии (Agg) и директивности (Dir) – более 20% ответов. Показатели шкалы аффектации (Aff) отражают стремление человека к благожелательному общению с другими людьми, теплым дружеским отношениям, привязанности. Количество ответов данной категории у больных РС значительно ниже по сравнению с контрольной группой, лишь у 3 пациентов показатель Aff превысил 10%. Вместе с тем, процент ответов категории коммуникации (Com), полученных при обследовании опытной группы, достаточно высок и сопоставим с аналогичным контрольным показателем. Высокий показатель Com является признаком коммуникативности, но при отсутствии ответов категории Aff свидетельствует о формальном характере взаимоотношений с людьми. Подобный тип межличностных отношений отмечен у 32% пациентов. У 24% больных РС процент ответов по шкале Com был незначителен, либо такие ответы отсутствовали, что свидетельствует о низкой коммуникативности обследованных. Для сравнения: в контрольной группе такие показатели зарегистрированы лишь у 1 человека. Для характеристики категории зависимости (Dep) оцениваются ответы, в которых рука воспринимается как ищущая поддержку у других людей. Такие ответы свойственны человеку, считающему, что окружающие должны уделять ему много внимания, тратить на него время, нести ответственность за его действия. Высокие показатели Dep, как правило, сопровождаются сильнейшим чувством обиды за свое подчиненное положение. В группе больных РС процент ответов данной категории значительно ниже контрольной группы: 92% пациентов не дали ни одного такого ответа, у оставшихся количество подобных ответов было незначительным (около 5%). Отсутствие ответов Dep свидетельствует, с одной стороны, о низкой социальной ответственности испытуемых, с другой, об отсутствии потребности в поддержке, помощи со стороны окружающих. Суммарное количество ответов категорий Aff, Com и Dep отражает тенденции, связанные с социальной кооперацией. В контрольной группе у 68,75 опрошенных отмечено достаточно большое количество подобных ответов (более 20%), в то время как подобные показатели наблюдались только у 44% больных РС, что может свидетельствовать о нарушении социальной адаптации у значительного числа пациентов. Обращает на себя внимание отсутствие в опытной группе ответов категории F, отражающей страх перед агрессией со стороны других людей. По нашему мнению, это обстоятельство в определенной мере может свидетельствовать о чувстве социальной защищенности у больных РС, особенно в сочетании с низкими показателями социальной ответственности. Однако такое положение может иметь место и при неадекватной оценке состояния своего здоровья. В этом плане интересно проанализировать показатели категории Crip – «калечность» у больных РС. Отве- ты данной категории отсутствовали у 28% пациентов и лишь у 31,25% здоровых людей, составивших контрольную группу. Но если у здоровых лиц с определенной степенью допуска такие результаты можно расценить как отсутствие проблем со здоровьем, то в группе РС подобные результаты скорее свидетельствуют о легкомысленном отношении к своему состоянию. В то же время у 36% пациентов опытной группы (в контроле – у 6,25%) наблюдался достаточно высокий процент ответов данной категории (>10%), что отражает ипохондрические черты личности, но, возможно, это свидетельствует о реальном восприятии проблем, связанных с собственным здоровьем. Среди больных РС количество лиц, склонных к истероидному поведению, значительно выше, чем в контрольной группе, о чем свидетельствует высокий процент ответов категории Ex, связанных с развлечениями, демонстративностью, самовыражением (36% – РС, 12,5% – контроль). Высокие показатели категории Des (описание), отмеченные у 56% больных РС, могут свидетельствовать о невротизации пациентов. Однако различия с контролем по этому показателю не достоверны. Оценивать полученные результаты следует с учетом того, что большое количество описательных ответов дают люди «художественного типа», склонные к раздумью, предпочитающие осмысливание действиям. Подавляющее большинство испытуемых как в группе РС (88%), так и в контроле (87,5%) отличались эмоциональной устойчивостью, на что указывало незначительное количество, а чаще отсутствие, ответов Ten (напряжение) – категории, которая отражает тревожность личности. Однако у 8% больных РС показатели по этой шкале были выше 10%, чего не наблюдали в контроле. Косвенным подтверждением тревожности человека является незначительное количество безличных ответов (категории Act и Pas – активные и пассивные безличные ответы), которое наблюдали у 40% больных РС (в контроле – у 25%), что свидетельствует о повышенной социальной чувствительности. Высокий процент ответов данной категории, свидетельствующий о снижении роли социума в жизни человека, был отмечен у 16% и 12,5% испытуемых опытной и контрольной групп соответственно. Степень личностной дезадаптации (MAL) в рамках методики «Hand-test» определяется суммарным количеством ответов категорий Ten, Crip и F, а тенденция к уходу от реальности (WITH) – суммой категорий Des, Bas (галлюцинации) и отказов от ответа – Fail. Общая психопатология характеризуется показателем, определяемым по формуле: PATH = MAL + 2 WITH. Наличие психопатологии фиксируется в том случае, если PATH>4. У больных РС степень личностной дезадаптации и тенденции к уходу от проблем реальной жизни значительно превышают аналогичные в контрольной группе. Закономерно больше и количество лиц с наличием психопатологии и степень ее выраженности. Результаты, характеризующие контрольную и опытную группы, приведены в таблице 1. 81 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 1 – Суммарные характеристики личности больных РС и здоровых лиц MAL = Ten + Crip + F WITH = Des + Bas + Fail Значение Контроль РС Контроль РС показателя кол% кол% кол% кол% во во во во 3 18.75 5 20 4 25 1 4 0 6 37,5 4 16 3 18,75 5 20 1 2 6 37,5 6 24 3 18,75 2 8 1 6,25 3 12 1 6,25 4 16 3 2 8 2 8 4 4 16 1 6,25 4 16 5 1 4 1 6,25 1 4 6 1 4 7 1 6,25 8 9 1 6,25 2 8 1 6,25 2 8 10 1 1 4 >10 PATH = MAL + 2 WITH Степень Контроль РС повышения кол-во % кол-во % <4 (норма) 7 43,75 4 16 4 25 7 28 4-9 2 12,5 8 32 10-17 3 18,75 5 20 >18 Не установлено достоверных различий личностных характеристик больных РС в зависимости от пола, образовательного уровня, наличия семейных и сексуальных проблем. Для выявления факторов, влияющих на исследуемые характеристики, нами проведен корреляционный анализ их взаимосвязи с клиническими параметрами (таблица 2). Установлена обратная связь доли активных безличных ответов с возрастом обследованных пациентов. Количество отказов от ответа, тенденция к уходу от реальности и степень психопатологии увеличивались по мере возрастания длительности заболевания. Усугубление органического неврологического дефицита приводило к уменьшению количества ответов категорий Aff и Dep, что свидетельствует об уходе от активной социальной жизни, снижении стремления к общению и потребности в помощи со стороны окружающих. Заключение У больных РС наблюдается тенденция к снижению социальной активности, к дефициту искренних эмоциональных отношений с другими людьми. Отмечено также снижение потребности в помощи и поддержке со стороны других людей. Причем это снижение более отчетливо проявляется у лиц с более выраженной неврологической симптоматикой. В целом результаты тестирования не зависели от образовательного уровня больных. Однако у больных, имеющих высшее образование, отмечена тенденция к снижению потребности в эмоциональном общении и в деловом контакте с окружающими, в отличие от группы больных со средним образованием. По результатам тестирования пос- ледней группы отмечена довольно высокая коммуникативность, сопоставимая с показателем контрольной группы, однако отмечается определенный формализм в отношениях с окружающими, эмоциональная черствость. В группе больных РС высокий процент ответов, связанных с чувством физической неадекватности, боязнью собственной немощи (категория Crip), встречался почти в 6 раз чаще, чем в контрольной группе, что свидетельствует, с одной стороны, о склонности больных РС к ипохондрии, а с другой, о реальном осознании тяжести своего состояния. Особенно высок процент ответов этой категории у пациентов, имеющих семейные и сексуальные проблемы. В то же время, высокий процент ответов, связанных с постоянным желанием быть в центре событий, в группе больных РС свидетельствовал о склонности к самовыражению, демонстративному поведению, коррелировал с истероидными чертами личности. Причем, количество таких ответов значительно выше в группе больных, не имеющих семейных и сексуальных проблем, с длительностью болезни до 5 лет. Обращает на себя внимание тот факт, что в группе больных РС отсутствуют ответы, свидетельствующие о защитных реакциях на поступки других людей, о страхе перед ответственностью за собственные действия. В целом в группе больных РС наличие психопатологии на 27 % превышало таковое в контрольной группе. Степень личностной дезадаптации больных РС значительно выше показателей контрольной группы. Кроме того, в группе больных повышена тенденция больных РС к уходу от реальности по сравнению с контрольной группой. Причем, показатель общей психопатологии и желание уйти от реальных проблем возрастали с увеличением длительности болезни и не зависели от глубины органического дефицита со стороны нервной системы. Таким образом, исследование личности больных РС с помощью методики «Hand-test» является информативным в плане выявления психопатологии уже на ранних стадиях болезни. Своевременная диагностика патопсихологических синдромов требует адекватной психотерапевтической коррекции, что позволит в значительной мере улучшить качество жизни больных РС. Литература 1 . Шамова, Т.М. Распространенность рассеянного склероза в западном регионе Республики Беларуь / Т.М. Шамова // Нейроиммунология. – 2007. – Т. V. – № 2. – С. 128. 2 . Kobelt, G. Cost of multiple sclerosis in Europe / G. Kobelt, M. Pugliatti // Europ. J. of Neurology – 2005. –Vol. 1. - P.63-67. 3 . Poser, C. The epidemiology of multiple sclerosis: a general overview / C. Poser // Ann. Neurol. – 1994. –Vol. 36. – P. 180-193. 4 . Головкин, В. И. История учения о рассеянном склерозе и современное состояние проблемы / В. И. Головкин // Иммуноопосредованный ремиттирующий рассеянный склероз / Под ред. В.И. Головкина, Н.М. Калининой. – СПб.: РИФ «Роза мира», 2003. – С. 4-27. 5 . Гордеев, Я.Я. Шкала оценки неврологического статуса при рассеянном склерозе / Я.Я. Гордеев, Т.М. Шамова, В.В. Семашко / / Ж-л Гродненского гос. мед. униТаблица 2 – Корреляционные связи (r) категорий Hand-test с клиническими параметрами больных РС верситета. – 2006. – № 1. – С. 7578 . Agg Dir Aff Com Dep Ex Crip Des Ten Act Pas Fail Mal With Path 6 . Курбатова, Т. Н. Проек1 -0,20 0,13 -0,39 -0,23 -0,28 -0,04 0,25 0,29 0,06 -0,53* 0,30 0,20 0,29 0,31 0,38 тивная методика исследования личности «Hand-test». Руковод2 -0,34 0,19 -0,30 -0,12 -0,18 -0,37 0,19 0,38 -0,20 -0,35 0,02 0,40 0,06 0,43* 0,43* ство по использованию / Т. Н. Курбатова, О. И. Муляр. – СПб.:ГНИ3 -0,26 0,18 -0,41* 0,14 -0,42* -0,09 0,18 0,28 -0,23 -0,40* 0,11 0,15 -0,02 0,24 0,23 КИ СКУ «Система», 1996. – 51 с. Примечание: 1 - возраст, 2 - длительность заболевания, 3 - индекс органического дефицита * - статистически значимо, p<0,05 82 Поступила 04.09.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.12-008.331.1 : 616.61-008.64-036.12 НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ПОЧЕЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ А.М. Жигальцов УО «Гродненский государственный медицинский университет» У 18 больных почечной артериальной гипертензией (ПАГ) в терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на хроническом программном гемодиализе (ХПГД), по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД) изучены показатели АД. У всех больных выявлено значительное повышение систолического и диастолического АД (САД и ДАД), увеличение показателей нагрузки высоким давлением, скорости утреннего подъема САД и ДАД, а также нарушение суточного ритма АД. У данной категории пациентов для достижения целевых уровней АД проведение только гемодиализа недостаточно. Ключевые слова: почечная артериальная гипертензия, терминальная хроническая почечная недостаточность, суточное мониторирование артериального давления. We performed 24-hour monitoring of arterial pressure in patients suffering from 18 renal vascular hypertension (RVH) and terminal chronic renal failure (TRF) undergoing programmed ambulatory hemodialysis (PAHD) to study haemodynamic parameters. The significant growth of systolic and diastolic pressure (SAP and DAP), increase of pressure load indexes and morning arterial pressure rise rate as well as circadian rhythm disturbances were observed in all the patients. Treatment only with PAHD is not enough to achieve the target blood pressure in such patients. Key words: renal arterial hypertension, terminal chronic renal failure, 24-hour monitoring of arterial pressure. Артериальная гипертензия (АГ) является как причиной, так, зачастую, и следствием хронической почечной патологии. При сочетании хронической почечной патологии и АГ у больных чаще и быстрее развиваются хроническая почечная недостаточность (ХПН) и сердечно-сосудистые осложнения. Возникновение последних у больных ХПН сопровождается укорочением продолжительности их жизни, увеличением смертности, ухудшением качества медико-социальной реабилитации и частой госпитализацией [17, 18]. По литературным данным, данным Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантологии и данным Почечных реестров США и Японии, сердечно-сосудистые осложнения значительно ухудшают прогноз больных с терминальной стадией ХПН, находящихся на хроническом гемодиализе, являются основной причиной их смерти и составляют 30-60% от общей летальности этой категории больных [2, 3, 10, 12, 20, 21]. АГ является самым частым синдромом и представляет собой одно из серьезнейших осложнений ХПН, главным образом потому, что является независимым фактором развития кардиоваскулярных осложнений. По мере прогрессирования почечной патологии и развития ХПН число пациентов с синдромом АГ неуклонно увеличивается и составляет у больных в преддиализный период от 60 до 99% [1, 7, 8, 11, 13]. Десятилетняя выживаемость больных с ХПН с гипертонией на гемодиализе ниже таковой у нормотензивных больных, по данным Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантологии, на 30%, а по наблюдениям В.Сharra и соавт. – на 50% [19]. В связи с этим в настоящее время все большее внимание уделяется проблеме артериальной гипертензии у диализных больных, в частности, ее диагностике, определению ведущих патофизиологических механизмов и разработке подходов лечения. В последние годы для решения многих вопросов, связанных с надежностью диагностики, особенностями течения и правильностью лечения АГ, успешно используется метод суточного мониторирования АД (СМАД). Эта методика нашла широкое применение в кардиологии и позволила установить целый ряд закономерностей в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений и поражения других органов-мишеней (почки, сетчатка глаза) при эссенциальной АГ [20]. У больных с почечной (нефрогенной) АГ (ПАГ) метод СМАД используется не столь часто [4, 9]. Высокие уровни систолического и диастолического АД (САД и ДАД), отсутствие его достаточного снижения ночью, быстрый и значительный подъем в утренние часы, чрезмерные колебания в течение суток являются неблагоприятными прогностическими признаками с точки зрения прогрессирования почечного заболевания, развития и прогрессирования ХПН, развития осложнений АГ [15]. Показано прогностическое значение некоторых показателей СМАД у больных АГ. Так, недостаточное снижение АД в ночные часы является независимым фактором риска развития сердечнососудистых осложнений [6]. Лица с чрезмерным снижением АД в ночное время также имеют потенциально высокий риск гипоперфузионных осложнений со стороны сердца и головного мозга, осо- 83 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ бенно при дальнейшем снижении АД в ночные часы на фоне приема антигипертензивных препаратов. Доказаны корреляционные взаимосвязи суточного АД с факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений: массой миокарда левого желудочка (ММЛЖ), нарушением функции левого желудочка, микро- и макропротеинурией, цереброваскулярными осложнениями, тяжестью ретинопатии [6]. Показатели «нагрузки высоким давлением» сильнее коррелируют с индексом ММЛЖ, максимальной скоростью наполнения левого желудочка и размером левого предсердия, чем традиционные показатели АД [6]. Роль высокой вариабельности АД продолжает изучаться, но уже сегодня имеется достаточно оснований считать ее самостоятельным фактором риска поражения органов-мишений [6]. Высокая скорость утреннего подъема АД также приобретает критическое значение для лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями в плане высокого риска развития кардио-церебральных катастроф [6]. Целью настоящего исследования явилось изучение показателей суточного ритма АД у больных паренхиматозной артериальной гипертензией (ПАГ) на фоне ХПН в терминальной ее стадии по данным СМАД. Материал и методы исследования Показатели суточного ритма АД изучались у больных ПАГ, развившейся на фоне хронического заболевания почек, в стадии терминальной ХПН и находящихся на хроническом программном гемодиализе. Исследование выполнено на базе отделения детоксикации и гемодиализа УЗ «Гродненская областная клиническая больница». Обследовано 18 пациентов ПАГ, получающих хронический гемодиализ в качестве заместительной терапии по поводу терминальной ХПН. Среди обследованных было 15 мужчин и 3 женщины. Средний возраст больных составил 48±8,7 лет. ХПН у пациентов развилась вследствие хронического нефрита. Длительность течения хронического нефрита у больных в среднем была 14,1±9,7 лет. Хронический программный гемодиализ больные получали 3 раза в неделю по 4 часа. Артериальная гипертензия у всех обследованных больных была установлена на фоне уже имеющейся патологии почек и, по анамнестическим данным и данным амбулаторных карт, предшествовала развитию терминальной ХПН. Давность ПАГ у больных составляла 8,0±5,6 лет. В исследование не были включены пациенты, страдающие эссенциальной АГ, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом. СМАД проводилось в течение суток с помощью портативной системы «Кардиотехника 4000АД» (фирма «ИНКАРТ», г. Санкт-Петербург). Исследование проводилось в сутки, предшествующие гемодиализу. СМАД выполнялось пациен- там, у которых в результате гемодиализа достигался «сухой вес». Постоянную антигипертензивную терапию больные не получали, мотивируя это наличием нормотензии после сеанса гемодиализа, «невысоким», по их мнению, АД в результате офисного и домашнего измерений, отсутствием клинических проявлений гипертензии. СМАД выполнялось с постоянной записью ЭКГ и измерением АД автоматически с интервалом 1520 минут в дневное время и 30-40 минут ночью. Регистрация осуществлялась двумя способами: по тонам Короткова и осциллометрическим в фазу декомпрессии манжеты. Анализу подлежали следующие показатели: средние значения систолического и диастолического АД днем, ночью и за сутки (ср. САД дн., ср. САД н., ср. САД сут., ср. ДАД дн., ср. ДАД н., ср. ДАД сут.), средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) днем и ночью, циркадный индекс (ЦИ) ЧСС. Для изучения показателей нагрузки высоким АД рассматривались: 1. Индекс измерений (или процент превышения) – количество измерений АД, соотнесенное к общему числу измерений за анализируемый период (день, ночь и сутки в целом), в которых величины АД превышают пороговый уровень, выраженное в процентах. 2. Индекс времени – это время, соотнесенное к дневному, ночному времени и времени за сутки, в течение которого величины АД превышают пороговый уровень, выраженное в процентах. Суточный ритм АД оценивали на основании определения степени ночного снижения АД (СНС) или суточного индекса (СИ) АД. Суточный индекс АД рассчитывали как разницу средних значений АД за периоды бодрствования и сна, по отношению к среднему дневному АД, выраженную в процентах. В зависимости от величины СНС АД выделены следующие типы больных: с нормальной СНС АД («дипперы») – 10 – 20%; с недостаточной СНС АД («нондипперы») – менее 10%; с повышенной СНС АД («овердипперы») – более 20%; с устойчивым повышением ночного АД («найтпикеры») – СНС имеет отрицательные значения. Для характеристики утренней динамики АД использовали скорость утреннего подъема АД, отдельно для систолического и диастолического АД (СУП АДс и СУП АДд). Показатель величины утреннего подъема АД во внимание не принимали в связи с его малой информативностью при монотонном суточном профиле АД. СУП АД определяли как отношение разницы между максимальным и минимальным значением АД в утренние часы (4.00–10.00) ко времени между этими значениями, выраженное в мм рт. ст./ч. 84 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 За нормативные значения всех указанных параметров брались данные, приведенные в литературе [5, 6]. За уровень нормального АД принимались цифры <130/80 мм рт.ст. (Рекомендации Европейского общества кардиологов, 2003). Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием программного обеспечения Microsoft Excel. Результаты Средние показатели систолического и диастолического АД в дневное время, ночью и в целом за сутки у обследованных больных приведены в табл. 1. Таблица 1 – Показатели СМАД у больных терминальной стадией почечной недостаточности Показатель САД, мм рт. ст. Среднедневное ДАД, мм рт. ст. САД, мм рт. ст. Средненочное ДАД, мм рт. ст. САД, мм рт. ст. Среднесуточное ДАД, мм рт. ст. Результаты 164,9 ± 18,1 93,7 ± 12,2 154,4 ± 16,1 89,2 ± 13,3 161,6 ± 16,4 92,5 ± 11,7 У больных ХПН IV стадией, находящихся на гемодиализе, отмечено значительное превышение показателей среднедневного, средненочного, среднесуточного САД и ДАД, определяющих АГ. По данным СМАД, ни у одного (!) из обследованных больных на фоне лечения гемодиализом не был достигнут целевой уровень САД и ДАД (<130/80 мм рт.ст.). Средняя ЧСС в дневное время у больных составила 82,4 ±7,1 в 1 минуту, в ночное время – 75,0 ±8,2 ударов в 1 минуту. Средний показатель ЧСС днем не превышает нормальных значений для женщин и для мужчин (норма для женщин 88-90, для мужчин – 79-83 в 1 минуту [16]). Однако в ночное время средняя ЧСС в группе обследуемых превышает нормальные показатели (норма: 64-70 для женщин и 56-62 в 1 минуту для мужчин [16]. Более устойчивой характеристикой является ЦИ. У наблюдаемых нами больных ЦИ составил 1,1±0,07, что существенно ниже такового для здоровых лиц (норма 1,22-1,45) [16]. Результаты показателей нагрузки высоким АД представлены в табл. 2. Таблица 2 – Показатели нагрузки высоким АД у больных ХПН IV стадии Показатель Процент превышения САД Процент превышения ДАД Индекс времени для САД Индекс времени для ДАД День Ночь Сутки День Ночь Сутки День Ночь Сутки День Ночь Сутки Результаты (%) 91,8 ± 10,3 95,3 ± 6,2 92,6 ± 9,5 72,8 ± 30,5 61,7 ± 38,4 70,2 ± 31,0 93,2 ± 8,1 96,7 ± 3,2 94,2 ± 6,4 71,7 ± 32,2 59,9 ± 40,1 67,7 ± 33,6 Все показатели нагрузки высоким давлением значительно превышают нормальные значения в дневные часы, ночью и в целом за сутки, а у 10 больных (56%) эти показатели составляют 100% (!), то есть все измерения АД за анализируемый период превышают целевые значения. СУП по САД у больных ХПН IV стадией составила 25,7 ± 10,8 мм рт. ст./час, по ДАД – 19,9 ± 11,3 мм рт. ст./час. Как видно из полученных результатов, СУП и по САД и по ДАД значительно превышают допустимые нормальные значения (по САД СУП в норме <10 мм рт. ст., по ДАД - <6 мм рт. ст.). Обсуждение По результатам проведенного нами исследования оказалось, что, несмотря на проводимую терапию гемодиализом, которая сама по себе оказывает гипотензивное действие, у всех больных не был достигнут целевой уровень АД. Все средние показатели САД и ДАД в дневное и ночное время превышают нормальные значения для данной категории больных. Отсутствие снижения АД до целевого уровня в течение суток у больных с терминальной ХПН является дополнительным и существенным фактором риска поражения органовмишеней и развития сердечно-сосудистых осложнений. Выявленное повышение ЧСС в ночное время (по сравнению с нормой) может свидетельствовать о повышении активности симпато-адреналовой системы у больных в это время. Это предполагает участие симпато-адреналовой системы в качестве одного из патофизиологических механизмов ночного повышения АД. Снижение показателя ЦИ можно объяснить стойкой синусовой тахикардией в течение суток. Помимо высоких средних значений АД в течение суток, другие показатели, характеризующие нагрузку на сердечно-сосудистую систему и почки (индекс измерений, индекс времени) у пациентов сохраняются высокими в течение суток. Полученные результаты по анализу суточного профиля АД говорят о недостаточной степени ночного снижения АД у больных с терминальной стадией ХПН и получающих гемодиализ в качестве заместительной терапии. При прочих равных условиях, статус «нон-диппер» предопределяет повышенный сердечно-сосудистый риск по сравнению с нормальным суточным профилем АД. Абсолютное большинство больных хроническим нефритом с ХПН IV стадии составляют группу «нон-диппер» (55,6% по САД, 72,2% по ДАД). Кроме того, 22,2% по САД и 11,1% по ДАД вошли в группу «найтпикер». Во многих работах показана прямая зависимость высокой скорости подъема АД у больных в утренние часы и сердечно-сосудистых катастроф (инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть) [14]. В нашем исследовании СУП АД существенно выше допустимых значений. Этот факт также может свидетельствовать о наличии дополнительного фактора риска кардиоваскулярных и церебральных осложнений у больных с ХПН. 85 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таким образом, больные ХПН IV, находящиеся на хроническом программном гемодиализе, характеризуются повышением среднедневных, средненочных и среднесуточных значений АД, повышенными показателями нагрузки высоким АД, высокой СУП АД, нарушенным суточным ритмом АД. Выводы 1. Всем больным, находящимся на хроническом гемодиализе, для выявления истинного уровня АД необходимо проведение суточного мониторирования АД. 2. У всех больных с терминальной стадией ХПН, получающих в качестве лечения гемодиализ, выявлены высокие средние значения САД и ДАД. 3. У больных с терминальной стадией ХПН, получающих в качестве лечения гемодиализ, выявлен ряд дополнительных самостоятельных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений: высокие показатели нагрузки высоким АД, нарушенный суточный профиль АД, высокая СУП АД. 4. У больных с терминальной стадией ХПН, имеющих АГ, проведение гемодиализа не приводит к снижению АД до целевого уровня. Литература 1 . Алмазов, В.А. / В.А. Алмазов, Е.В. Шляхто. Артериальная гипертензия и почки. – СПб: СПбГМУ, 1999 – С.199 – 201. 2 . Багрий, А.Э. Сердечно-сосудистые нарушения при хронической почечной недостаточности // Тер. арх. – 1998. - №11. – С.80 – 82. 3 . Джавад-заде, М.Д. Изменения сердечно-сосудистой системы при хронической почечной недостаточности / М.Д. Джавад-заде, М.М. Агаев. - Баку: Элм, 1989. – 287с. 4 . Нарушение циркадных ритмов при почечной недостаточности: функционально – гемодинамические параллели / А.М. Есаян, Н.В. Найденова, А.Ш. Румянцев и др. // Нефрология. - 2003. - №7 (приложение 1). – С.85 – 86. 5 . Иванов, С.Ю. Суточное мониторирование артериального давления: Лекция / С.Ю. Иванов. – СПб.: ИНКАРТ, 2003. – 34с. 6 . Кобалава, Ж.Д. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы / Ж.Д. Кобалава, К.М. Гудков. – М., 2004. – 243с. 7 . Колмакова, Е.В. Использование ингибиторов ангиотензин – превращающего фермента для коррекции артериальной гипертензии у больных с хронической почечной недостаточностью / Е.В. Колмакова, А.Б. Сабодаш // Нефрология и диализ. – 2003. – Т.5, №3. - С.273 – 275. 8 . Лондон, Ж.М. Регуляция артериального давления и лечение гипертонии у больных с терминальной почечной недостаточностью на программном гемодиализе / Ж.М. Лондон // Нефрология. – 2000. – №1. – С.90 – 91. 9 . Мартынов, С.А. Нарушение суточного ритма артериального давления у больных хроническим нефритом / С.А. Мартынов, М.Ю. Швецов, И.М. Кутырина // Тер. архив. – 2006. - №2. – С.23 – 28. 10 . Минкин, Р.Б. Сердечно-сосудистая система при хронической почечной недостаточности / Р.Б. Минкин, В.И. Эммануэль, Б.Г. Лукичев // Хроническая почечная недостаточность. - Л.: Медицина, 1976. – С.108 – 147. 11 . Мухин, Н.А. Диагностика и лечение болезней почек / Н.А. Мухин, И.Е. Тареева. - М: Медицина, 1985. – 240с. 12 . Николаев, А.Ю. Лечение почечной недостаточности / А.Ю. Николаев. - М: Медицинское информационное агентство, 1999. – 362с. 13 . Николаев, А.Ю. Особенности диализной гипертонии / А.Ю. Николаев // Нефрология. – 2000. – Т.4, №1. - С.95 – 97. 14 . Ратова, Л.Г. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике / Л.Г. Ратова, В.В. Дмитриев, С.Н. Толпыгина и др. // Consilium – medicum. – 2001. - Т.3, № 13. – С.1 – 16. 15 . Свищенко, Е.П. Блокаторы рецепторов ангиотензина II в кардиологии / Е.П. Свищенко, Л.В. Безродная, Л.А. Мищенко и др. - К: Инфо. - 2002. 16 . Шубик, Ю.В. Суточное мониторирование ЭКГ при нарушениях ритма и проводимости сердца. – СПб.: ИНКАРТ, 2001. – 216с. 17 . Burke, S.W. Cardiac complications of end – stage renal disease / S.W. Burke, A.J. Solomon // Adv Renal Replacement Ther. – 2000. - 7 (3). – Р.210 – 219. 18 . Cbvers, B. Risk factors for cardio-vascular disease in children on maintenance dialysis / B. Cbvers, H.W. Scbnaper // Adv Renal Replacement Ther. – 2001. - 8(3). – Р.180 - 190. 19 . Charra, B. Survival as an index of adequacy of dialysis / B. Charra, E. Catemard, M. Ruffer // Kidney Jnt. – 1992. – Vol. 41. – P.1286 – 1291. 20 . Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of cardiology Guidelines for the management of Arterial Hypertension Guidelines Committee // J Hypertens 2003. – 21. – Р.1011 - 1053. 21 . Teraoka, S., Toma, H. et al // Am et Kidney Dis. – 1995. – 25. – Р.331 – 336. Resume SOME ARTERIAL PRESSURE PARAMETERS IN RENAL ARTERIAL HYPERTENSION PATIENTS WITH TERMINAL CHRONIC RENAL FAILURE A.M. Zhigaltsov Grodno State Medical University The aim was to study arterial pressure parameters in patients suffering from renal vascular hypertension with terminal chronic renal failure. 18 patients were included into the investigation. Significant growth of SAP and DAP, increase of pressure load indexes and morning arterial pressure rise rate as well as circadian pressure rhythm disturbances were observed in all patients. Therapy for patients with renal vascular hypertension and terminal chronic renal failure with PAHD only does not diminish arterial pressure to target values. 86 Поступила 30.08.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.12-008.331.1 : 615.225 МЕСТО АКТОВЕГИНА И ЭССЕНЦИАЛЕ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В.И. Дедуль, В.Н. Снитко УО «Гродненский государственный медицинский университет» Под наблюдением находилось 24 больных резистентной артериальной гипертензией. Длительность АГ колебалась от 5 до 18 лет. Несмотря на многомесячный прием трех антигипертензивных препаратов, у всех больных АД превышало 160/100 мм рт. ст. Включение в комплексную терапию данных больных актовегина и эссенциале устраняет толерантность к основным антигипертензивным препаратам, позволило достигнуть целевые уровни АД. Ключевые слова: резистентная артериальная гипертензия, толерантность, лечение, антигипертензивные препараты, метаболически активные препараты, актовегин, эссенциале 24 patients with resistant arterial hypertension were observed. The history of arterial hypertension ranged from 5 to 18 years. Despite the multi-month intake of 3 anti-hypertensive drugs all patients showed more than 160 over 100 mmHg AP. The introduction of actovegini and essentiale in the complex therapy of these patients removes tolerance to the main anti-hypertensive drugs, which allowed achieving the intended levels of arterial pressure. Key words: resistant arterial hypertension, tolerance, treatment, anti-hypertensive drugs, metabolically active drugs, essentiale, actovegini. Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной смерти в индустриально развитых странах, а артериальная гипертензия – один из важнейших факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний. Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению различных сторон патогенеза, клиники, диагностики и лечения артериальной гипертонии (АГ), в настоящее время в этой области имеется немало нерешенных проблем [4, 5, 6]. Одной из этих проблем является низкая чувствительность к препаратам гипотензивной терапии, встречающаяся примерно у 5-20% пациентов [4], у ряда больных развивается рефрактерная к терапии АГ (РАГ). Существует несколько подходов в диагностике этого состояния. В первых работах, посвященных этой проблеме, РАГ определяли как состояние, при котором АД не снижается ниже 200/100 мм рт. ст. при использовании адекватной терапии [7]. В связи с использованием в последние годы высокоэффективных гипотензивных препаратов появились другие определения РАГ. В настоящее время к РАГ относят те случаи, когда АД остается выше 140/ 95 мм рт. ст. на фоне приема трех антигипертензивных препаратов (включая диуретики) в дозах, близких к максимальным, в течение не менее 6 недель, при этом исключается вторичная АГ [5]. Механизмы формирования РАГ могут быть самыми разнообразными. Это, в первую очередь, нарушение церебрального метаболизма, приводящее к дисбалансу регуляции АД, дисфункция эндотелия [1, 2], патология системы гемостаза, изменение функции рецепторов, нарушение липидного обмена, феномен «ускользания» нейрогуморальных эффектов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) [3] и др. В связи с вышеизложенным, коррекция гомеостаза у больных РАГ представляется весьма перспективной. Цель работы – повышение эффективности лечения РАГ путем включения в комплексную терапию метаболически активных препаратов – актовегина и эссенциале. Материалы и методы Под наблюдением в кардиологическом отделении 2-й клинической больницы г.Гродно в течение 2003-2006 лет находилось 24 больных РАГ. Среди них было 16 женщин и 8 мужчин в возрасте 42-68 лет. Длительность АГ колебалась от 5 до 18 лет. У всех больных, несмотря на многомесячный прием трех антигипертензивных препаратов (иАПФ, диуретик, бета-блокатор или антагонист кальция), АД превышало 160/100 мм рт. ст. Диагноз РАГ ставился на основании клинического обследования больных (анализа жалоб, анамнеза, объективных данных) и данных дополнительных методов исследования (лабораторных и инструментальных). Ввиду неэффективности трехкомпонентной гипотензивной терапии, больным дополнительно в течение 10 дней назначали внутривенные капельные введения актовегина в суточной дозе 400 мг и эссенциале по 10 мл внутривенно струйно на аутокрови. Совместное назначение актовегина и эссенциале обусловлено тем фактом, что в предыдущих наблюдениях было выявлено, что при раздельном включении в комплексную терапию РАГ как актовегина, так и эссенциале не отмечалось выраженного гипотензивного эффекта. Полученные статистические данные обработаны методом вариационной статистики. Результаты и обсуждения К концу стационарного лечения клиническое улучшение отмечено у всех 24 больных. Улучшилось самочувствие пациентов, прекратились голов- 87 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ные боли, головокружения, нормализовался сон. Параллельно клиническому улучшению отмечена и положительная динамика гемодинамических показателей. Систолическое АД снизилось с 198,75 ± 7,14 мм рт. ст. до 144,17 ± 4,46 (р < 0,001); исходное диастолическое АГ с 113,77 ± 4,02 снизилось до 89,17 ± 3,21 (р < 0,001). Указанное снижение АД произошло, главным образом, за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Уменьшение ОПСС происходило на фоне тенденций к росту сердечного выброса, что косвенно может свидетельствовать о благополучном влиянии комплексной терапии на сократительную функцию миокарда. Положительный эффект комплексной терапии, по нашему мнению, обусловлен, в первую очередь, влиянием метаболически активных препаратов (актовегин, эссенциале) на основные звенья формирования РАГ. Как известно, актовегин является депротеинизирующим гемодериватом из крови телят с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот. Наряду с органическими соединениями, такими как пептиды, нуклеозиды, аминокислоты, липиды, олигосахариды, промежуточные продукты жирового и углеводного обмена, в актовегине выявлен ряд микроэлементов, таких как магний, кальций, натрий, фосфор. Магний входит в актовегин на правах компонентов нейропептидных фрагментов и ферментов. По современным данным магний является каталитическим центром всех известных на сегодняшний день нейропептидов головного мозга и имеет статус нейроседативного иона [8]. Актовегин положительно влияет на транспорт и утилизацию глюкозы, стимулирует потребление кислорода, что приводит к стабилизации плазматических мембран клеток при ишемии и снижению образования лактата, обладает, таким образом, антигипоксическим действием. Актовегин увеличивает концентрацию АТФ, фосфокреатина, глутамата, аспартата и ГАМК. Активация ГАМК-ергической системы головного мозга влияет на различные патогенетические механизмы развития артериальной гипертензии: угнетает центральные симпатические механизмы, ингибирует действие ангиотензина II, уменьшает выработку и высвобождение вазопрессина [6, 8]. Стимулируя процессы церебрального метаболизма, актовегин обладает как центральным, так и достаточно выраженным действием при периферических артериальных нарушениях. Препарат эффективно используется при таких метаболических и сосудистых нарушениях головного мозга, как острые и хронические формы нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговые травмы, ангиопатии. Клиническая эффективность актовегина в значительной степени активизируется включением в комплексную терапию РАГ эссенциале. Эссенциале содержит богатые ненасыщенными жирными кислотами холинфосфолипиды (эссенциальные фос- фолипиды) из бобов сои, которые входят в состав клеточных и сублекточных мембран. Они высоко гидрофильны, обладают поверхностной активностью, и поэтому являются эмульгатором для жиров, делая их более доступными для липопротеиновой липазы. Эссенциальные фосфолипиды уменьшают стимулируемую эмульсией жиров склонность к гиперкоагуляции и агрегации тромбоцитов, уменьшают вязкость, улучшают реологические свойства крови, оказывают положительное влияние на липидный спектр крови. Нами дополнительно изучено влияние актовегина и эссенциале на показатели липидного обмена у больных РАГ. Динамические изменения липидограммы представлены в таблице. Как видно из представленных данных, положительные сдвиги выявлены во всех изучаемых показателях липидограммы, кроме общего холестерина. Наиболее демонстративно было увеличение антиатерогенных липопротеидов и уменьшение КА и ХС ЛПОНП. Таблица – Показатели липидограммы больных рефрактерной артериальной гипертонией на фоне терапии Показатель липидограммы ОХС, ммоль αХС, ммоль КА ХС ЛПНП, ммоль ХС ЛПОНП,ммоль β-липопротеиды ус.ед. Общие липиды, г/л Триглицериды, ммоль/л До лечения (M±m) 5,74 ± 0,32 0,85 ± 0,07 5,9 ± 0,42 5,52 ± 0,42 0,29 ± 0,03 67,0 ± 2,3 6,7 ± 0,4 1,25 ± 0,1 После лечения Р (M±m) 5,88 ± 0,36 1,33 ± 0,09 < 0,001 3,7 ± 0,28 < 0,05 4,83 ± 0,37 > 0,3 0,21 ± 0,02 < 0,05 63,0 ± 2,1 > 0,05 6,1 ± 0,3 > 0,05 1,07 ± 0,08 > 0,4 ОКС – общий холестерин αХС – холестерин альфалипопротеидов КА – коэффициент атерогенности ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности Заключение Включение в комплексную терапию РАГ актовегина и эссенциале устраняет толерантность к основным антигипертензивным препаратам, что позволяет достигать целевых уровней АД. Литература 1 . Бова, А.А.. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии / А.А. Бова // Медицинские новости. – 2001. – №1. – С. 25-29. 2 . Затейникова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клинические значения / А.А.Затейникова, Д.А.Затейников // Кардиология. – 1998. – №9. – С. 6877 . 3 . Мареев, В.Ю. Новые возможности в лечении сердечной недостаточности. Полная блокада нейрогуморальных систем / В.Ю. Мареев // Кардиология. – 1999. – №12. – С. 4-9. 4 . Нечесова, Т.А. Комбинированное лечение доксазозином и верапамилом 240 SR больных гипертонической болезнью, рефрактерных к антигипертензивной терапии / Т.А. Нечесова, М.М. Левенцева, Е.Э. Константинова // Медицинские новости. – 2000. – №11. – С. 54-56. 5 . Нечесова, Т.А. Артериальная гипертензия: классификация, выявление, лечение : пособие для врачей / Т.А. Нечесова, М.М. Левенцева, Т.В. Боровая. – Минск, 2001. – 13 с. 6 . Окороков, А.Н. Гипертоническая болезнь / А.Н. Окороков, А.Н. Базеко. – М., 2004. – 336 с. 7 . Туев, А.Е. Рефрактерная к терапии артериальная гипертония / А.Е.Туев, В.В.Щекотов // Кардиология. – 1993. – №3. – С. 62-67. 8 . Харкевич, Д.А. Фармакология: учебник / Д.А. Харкевич. – 8-е изд., перераб., доп. и испр. – М., 2004. – 736 с. 88 Поступила 24.09.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.127-005.8-073.97 ДИНАМИКА НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭКГ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЧРЕСКОЖНОГО ИНВАЗИВНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА У БОЛЬНЫХ ПЕРЕДНИМ Q ИНФАРКТОМ МИОКАРДА И.А.Серафинович, Д.Г. Корнелюк УО «Гродненский государственный медицинский университет» У 6 больных передним Q инфарктом миокарда вследствие проксимальной окклюзии передней межжелудочковой артерии, леченным PCI, изучена динамика простых и производных показателей в системе 12 общепринятых отведений в первые 4-5 дней от начала заболевания. Выявлена достоверная динамика по 12 показателям из 64 исследуемых. Определена возможность использования динамики амплитуды зубца Т в отведениях V2, V4, V5 и S в отведении V4, а также производных показателей TV2+TaVL, TV2-TaVL, TV2+TaVL)/TaVF, TV2+TaVL)/TIII, TV2+TaVR)/TIII для оценки эффективности PCI. Ключевые слова: электрокардиография, инфаркт миокарда, чрескожное инвазивное вмешательство, реперфузия, передняя межжелудочковая артерия. The dynamics of simple and derivative indices in the 12-lead ECG system of the first 4-5 days following the onset of the disease have been analyzed in 6 patients with anterior Q wave myocardial infarction resulting from proximal occlusion of the left anterior descending coronary artery who received treatment with PCI. We have revealed positive dynamics in 16 indices out of 64 under the study. The possibility to use the dynamics of T wave amplitude in leads V2, V4, V5 and S wave amplitude in lead V4 as well as derivative indices TV2+TaVL, TV2-TaVL, TV2+TaVL)/TaVF, TV2+TaVL)/TIII, TV2+TaVR)/TIII for PCI efficiency estimation has been proved. Key words: electrocardiography, myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, reperfusion, left anterior descending coronary artery. Один из главных принципов лечения острого коронарного синдрома (ОКС) и инфаркта миокарда (ИМ) – быстрое восстановление коронарного кровотока [8, 9] – нашел свое отражение в тромболитической терапии (ТЛТ) и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (percutanious transluminal coronary angioplasty, PTCA). Эффективность этих лечебных манипуляций доказана многочисленными исследованиями [13] и проверена временем. Непрерывное их совершенствование привело к созданию новых препаратов, разработке стентов и инвазивных лечебных технологий (percutaneous coronary intervention, PCI) [10]. Оценка эффективности PCI обычно проводится с помощью коронароангиографии [3]. Логично допустить, что с этой целью, по аналогии, могут быть использованы и критерии эффективности ТЛТ [11] с их критическим пересмотром [14]. Однако оценка эффективности ТЛТ по быстрому опущению к изоэлектрической линии сегмента ST (на 50%) [8] возможна, преимущественно, при ОКС и в меньшей степени при остром ИМ, что обусловлено определенной пропорциональностью между размерами некроза и повреждения [14], маркером которого и является смещение сегмента ST. Предложенные нами ранее в виде электрокардиографических синдромов критерии диагностики ишемических изменений миокарда в базальных отделах передней стенки левого желудочка [1] и проксимальной окклюзии передней межжелудочковой артерии [5] включают традиционные и но- вые диагностические признаки снижения коронарного кровотока, в том числе производные диагностические показатели. Цель работы – улучшение и расширение возможностей системы 12 общепринятых отведений ЭКГ в оценке эффективности PCI у больных передним Q-ИМ. Задачи исследования – оценить динамику степени смещения сегмента ST, амплитуды зубца Q, R, S и T и разработанных производных показателей ЭКГ в системе 12 общепринятых отведений. Материал и методы исследования Исследование выполнено в Клинике Кардиологии Медицинского Центра Последипломного Образования в Варшаве (Польша). У 6 больных передним Q-ИМ с изолированной окклюзией передней межжелудочковой артерии (левой передней нисходящей артерии, left anterior descending coronary artery, LAD) изучены в динамике известные и предложенные нами [5] диагностические критерии проксимальной окклюзии LAD. Обследованы пациенты в возрасте от 50 до 69 лет (мужчин – 4, женщин – 2, средний возраст составил 57,2±7,5 лет). У всех из них критический стеноз (70%) или тромбоз локализовались в проксимальном отделе LAD (S6 (n=3), S9 (n=1), S9+S6 (n=1), S9+S7 (n=1) согласно классификации American Heart Association [19]). В исследование не включались больные с повторным ИМ, нарушением ритма и проводимости, критическим стенозом или тромбозом двух и более коронарных артерий. 89 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Диагноз ИМ уста- Таблица 1 – Значения степени смещения сегмента ST, имеющих достоверные отличия при обследонавливался на основании вании в динамике, мм ПоказаПри Через 2 часа после Через сутки после Через 4-6 дней после клинических и анамнестель поступлении PCI PCI PCI тических данных, резульSTIII 0 0 -0,1667± 0,4082 χ2=8,1429 0,5833±0,8010 p<0,0432 татов биохимических методов исследования (повышение уровня МВ КФК и тропонинов в сыворотке крови), изменений электрокардиограммы (ЭКГ), результатов коронароангиографии и эхокардиографии [15]. ЭКГ в системе 12 общепринятых отведений регистрировали при помощи аппарата Hellige EK 53 на момент госпитализации (перед коронарографией и PCI), через 2, 24 и 96 часов после проведения PCI [12]. Анализировали во всех отведениях на каждом этапе амплитуду зубцов комплекса QRS, степень и направление смещения сегмента ST относительно изоэлектрической линии, амплитуду и форму зубца T и рассчитывали 14 производных количественных показателей в виде коэффициентов и индексов, представляющих собой сумму, разность, произведение и отношение амплитуд зубцов комплекса QRST в разных отведениях: TV2+TaVL, TV2TaVL, TV3+TaVL, RV3-RV2, TaVL-TIII, TaVL-TaVF, TaVL+TaVR, (TV2 + TaVL)/TaVF, (TV2 + TaVR)/TaVF, TIII+RaVF, SaVL+TIII, (TV2+TaVL)/TIII, (TV2+TaVR)/TIII, (TV2+TaVR)/TII [5]. Коронароангиография и PCI (ангиопластика и постановка стента) выполнены в максимальРисунок 1 – Динамика смещения сегмента ST но короткие сроки (первые часы) от начала ИМ с относительно изоэлектрической линии хорошим эффектом реканализации и хорошей реОднотипная динамика величины смещения сегперфузией (преимущественно TIMI 3). Оборудомента ST в виде опущения ST на первых трех этавание – ROZIN 151 TIEHA MARGOT MEDICAL пах исследования (прямые признаки) выявлена в APARATY. отведениях I, aVL, V2-V4. Другой тип динамики ST Статистическая обработка результатов исв виде первоначального его опущения ниже изолиследования выполнена с помощью пакета статиснии и последующего возвращения к изолинии вытических программ STATISTICA 6.0. Использован ранговый дисперсионный анализ Фридмана для явлен в отведениях III и aVF. Однотипная динамиповторных измерений с определением значения ч2- ка ST прослеживается в отведениях II и aVR и, в распределения для каждого показателя в динами- меньшей степени V1 (особенно на этапах 2, 3, 4). ке и критерий знаков для выявления различий по- Как абсолютные значения, так и динамика ST в шагово на каждом этапе исследования. За досто- отведениях V5-6 не отличались выразительностью. Оценка динамики изменений других поверный принимался уровень статистической знаказателей ЭКГ. чимости p<0,05. Результаты в работе представлеДостоверные отличия в динамике амплитуды ны как среднее значение ± стандартное отклонезубцов T, Q, R и S выявлены для 6 показателей ние (М±у). (таблица 2), для других - достоверных отличий не Результаты исследования было. Однако графическое представление их изОценка динамики степени смещения сегмента менений в разных отведениях, так же, как динамиST. ки ST, дает определенную информацию, отражая Достоверные отличия динамики величины сме- особенности морфологических изменений в миощения сегмента ST выявлены только в отведении карде (рисунки 2-5). III (таблица 1). В остальных отведениях общеприДинамика амплитуды зубца T наиболее выранятой системы достоверных отличий в динамике жена в период непосредственно после инвазивносегмента ST не выявлено. Однако графическое го вмешательства и в большей или меньшей степредставление изменений показателя в разных от- пени сохранялась в течение первых суток. Со втоведениях дает определенную информацию, отра- рых суток и в последующие дни наступал период жая некоторые тенденции (рисунок 1). относительной стабилизации. При этом четко видОсновные изменения показателя во всех отве- на однотипность изменений амплитуды зубца T во дениях происходят непосредственно после PCI, то всех грудных отведениях, особенно в V2-4. В отвеесть через 2 часа после процедуры, и, в меньшей дениях от конечностей динамика амплитуды зубстепени, через 24 часа. ца T в отведениях I, aVL и III, aVF не носила ха- 90 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 рактера изменений прямых и реципрокных признаков. Увеличение амплитуды зубца Q и характерная для ИМ динамика амплитуды Q выявлены в отведениях V2, V1, V3 (соответственно степени выраженности). Особенно это заметно через 2 часа после PCI. Динамика Q в отведениях I и aVL не выразительна, равно как и в отведениях V5 -V6 . ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 2 – Значения традиционных ЭКГ показателей, имеющих достоверные отличия при обследовании в динамике, мм Через 2 часа Через сутки Через 4-6 дней Показатель При поступлении после PCI после PCI от начала приступа TI 1,4583±1,0538 0,25±1,2942 -0,1083±1,3822 -0,4187±1,5943 χ2=10,5849 p<0,0142 1, 75±1,9937 2,0412±1,4527 0,7083±0,7486 0,5417±0,7145 χ2=9,9231 TII p<0,0192 2,1667±0,7528 1,3333±1,0328 0,4583±0,3323 0,6250±0,4402 χ2=13,89130 TaVF p<0,003 TV2 9,8333±5,7764 2,9167±2,6157 0,1667±3,3116 0,7500±4,0957 χ2=10,2778 p<0,0164 TV4 6,5±4,4272 1,75±2,9283 -2,1667±3,1885 -1,5833±4,6842 χ2=13,6552 p<0,0034 TV5 4,8333±2,8577 1,5833±2,3541 -0,4167±2,5771 -2,0833±1,5303 χ2=16,3448 p<0,001 Рисунок 4 – Динамика амплитуды зубца R Рисунок 2 – Динамика амплитуды зубца Т Рисунок 3 – Динамика амплитуды зубца Q Рисунок 5 – Динамика амплитуды зубца S 91 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Динамика амплитуды зубца R во многом отражает обратные закономерности динамики зубца Q с наибольшим уменьшением амплитуды зубца R в отведениях V2-3 . В какой-то степени однотипно изменялся зубец R в отведениях I, aVL, V5-V6, а также в отведениях III и aVF. Анализ динамики зубца S представлял определенные трудности, поскольку у 2 больных в отведениях V1-V3 на ЭКГ формировался патологический комплекс QS. Вследствие этого анализ зубца S выполнен по отведениям, в которых не было QS. Выявлена однотипная динамика зубца в отведениях V5-V6, в меньшей степени II, III, aVF. В других отведениях динамика сходных черт не имела. При последовательном сравнении значений показателей следующих друг за другом этапов исследований с использованием критериев знаков выявлены достоверные различия для TV2, TV4 и TV5, зарегистрированных на момент госпитализации и через 2 часа после проведенной ангиопластики (p=0,0412) (рисунки 6-8). Для последующих этапов достоверных отличий не выявлено, как и для всех остальных показателей. Оценка динамики разработанных производных показателей ЭКГ. Для оценки динамики разработанных производных показателей ЭКГ взято 14 из них, которые отличались достоверно в момент госпитализации (исходные данные) от таковых в группах больных с изолированной окклюзией LCx и RCA [5]. Достоверные их отличия в динамике выявлены для 5 (таблица 3, рисунок 9). По характеру динамических изменений среди производных показателей можно выделить две группы. К первой группе относятся те из них, значения которых после PCI уменьшились и в последующем оставались относительно стабильными (T V2 +T aVL , T V2 -T aVL , TV2+TaVL)/TaVF). Вторую группу составляют показатели, значения которых уменьшились через 2 часа после PCI, но затем, в течение первых суток существенно, а в последующие дни в меньшей степени, увеличились (TV2+TaVL)/TIII, TV2+TaVR)/TIII). Таблица 3 – Значения диагностических показателей, имеющих достоверные отличия при обследовании в динамике, мм Показатель TV2+TaVL TV2-TaVL (TV2+TaVL)/TaVF (TV2+TaVL)/TIII (TV2+TaVR)/TIII При поступлении 10,875± 6,9853 8,7917± 4,7498 7,7583± 6,8519 12,8333± 16,8386 9,5833± 13,0650 Через 2 часа после PCI 3,000± 3,1623 2,8333± 2,7142 3,0667± 3,6086 0,8750± 0,7622 0,6042± 0,5154 Через Через 4-6 сутки дней от после начала PCI приступа 0,458± 0,708± χ2=12,1837 3,1162 4,0510 p<0,0068 -0,1250± 0,7917± χ2=8,2364 3,9678 4,5673 p<0,0414 3,6000± 1,3000± χ2= 8,0625 10,1637 4,9950 p<0,0447 -0,5417± 0,5833± χ2=8,3846 3,4085 5,1935 p<0,0387 -1,0833± 1,4167± χ2=9,0000 3,1314 4,7813 p<0,0293 Рисунок 6 – Динамика амплитуды зубца T в отведении V2. 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Рисунок 9 – Динамика производных показателей (p<0,05) 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 исходная 2 часа 24 часа 96 часов Рисунок 7 – Динамика амплитуды зубца T в отведении V4. 10 8 6 4 2 0 -2 -4 -6 исходная 2 часа 24 часа 96 часов Рисунок 8 – Динамика амплитуды зубца T в отведении V5. Обсуждение результатов исследования Как представлено в результатах исследования, достоверные отличия динамики выявлены по 12 показателям. Оценка динамики степени смещения сегмента ST выделена обособленно, поскольку именно этот показатель, согласно современной лечебно-диагностической доктрине ОКС, является основным критерием (наряду с клиническими и анамнестическими данными) выбора лечебной тактики - инвазивного/ТЛТ или консервативного лечения [8, 9]. В нашем исследовании не выявлено достоверных отличий динамики сегмента ST у больных QИМ, леченным PCI, во всех отведениях общепринятой системы, за исключением динамики ЭКГ в отведении III. С долей иронии можно предположить, что реципрокные изменения реагируют на 92 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ реперфузию быстрее и более правдоподобно, чем прямые признаки снижения коронарного кровотока. Согласно литературным данным [14, 16], нет единого мнения о достоверности динамики изменений смещения сегмента ST после PCI, в том числе по сравнению с ТЛТ. Недостоверные изменения динамики величины смещения сегмента ST у больных Q-ИМ, леченным PCI, в данном исследовании может быть объяснено тем, что PCI выполнена у больных ИМ, у которых все же сформировался какой-то некроз (подтвержденный увеличением уровня тропонинов и МВ КФК), а не у пациентов с ОКС, у которых некроз еще не сформировался. Наличие некроза, пусть даже малых размеров, определяет наличие сопутствующего ему повреждения, что, в свою очередь, обуславливает медленную и недостоверную динамику опущения сегмента ST к изолинии в процессе течения заболевания. Чем больше величина некроза, тем более длительно сохраняется подъем сегмента ST над изолинией [14]. Даже если PCI не приводит к достоверному уменьшению предшествующего подъема ST, вмешательство изменяет динамику ряда других показателей ЭКГ за более длительный период. В группу «другие показатели ЭКГ» включены изменения ЭКГ, интерпретируемых как признаки снижения коронарного кровотока – амплитуда зубцов Т, Q, R и S. Амплитуда зубца T. Наибольшее число достоверных отличий динамики показателей выявлено по амплитуде зубца T. Последний, являясь маркером ишемии миокарда (с позиции трехзональной структуры по Бейли), отражает наиболее ранние и наименее выраженные патологические изменения миокарда. Быстрое уменьшение амплитуды зубца Т уже через 2 и 24 часа после PCI не может быть объяснено течением ИМ, поскольку у больных ИМ без восстановления коронарного кровотока уменьшение амплитуды зубца Т развивается в более поздние сроки. В данной ситуации при эффективной PCI происходит быстрая трансформация кардиомиоцитов из состояния повреждения в состояние ишемии. Можно сделать предположение, что PCI у больных Q-ИМ непосредственно после выполнения манипуляции и в ближайшие несколько дней способствует стабилизации ишемизированных кардиомиоцитов. Это очень важно, ибо медленное формирование отрицательного зубца отражает нестабильность миокарда и имеет определенное негативное прогностическое значение [7]. Амплитуда зубца Q. Наибольшее увеличение амплитуды зубца Q и, характерная для ИМ, его динамика выявлены в отведениях V2, V1 , V3, то есть отведениях, отражающих состояние миокар- да в переднеперегородочной области левого желудочка. В отведениях, отражающих боковую стенку (V5,6) и базальные боковые отделы левого желудочка (I, aVL), абсолютные значения Q небольшие, а динамика невыразительная. Эти данные подтверждают нашу точку зрения, что базальные отделы передней стенки левого желудочка и те высокие «передне-боковые» отделы, изменения в которых отражаются в отведениях I и aVL [2] – это не одно и то же. Передний инфаркт, то есть ИМ с изменениями в V2,3 и без изменений в I, aVL – это еще не инфаркт без вовлечения базальных передних отделов. Динамика амплитуды зубца R во многом отражает обратные закономерности динамики амплитуды зубца Q. Однако есть и свои особенности. При некоторых колебаниях амплитуды R через 2 и 24 часа после PCI, общая тенденция заключается либо в его уменьшении, либо в отсутствии изменений. Следует отметить, что и в отведениях III и aVF амплитуда зубца R постепенно уменьшается. Динамика амплитуды зубца S представляет особый интерес, поскольку этот показатель обычно не используется практическими врачами в диагностике ИМ. В то же время, известно увеличение амплитуды S при поражении базальных отделов передней стенки левого желудочка в отведениях V1-V2 [4]. Согласно предыдущему нашему исследованию [5], небольшая амплитуда зубца S в отведении V4 (S<0,183 mV) является диагностическим критерием проксимальной окклюзии LAD. Оценка динамики изменений S после PCI отражает ее увеличение в 3, 2,6 и 2,4 раза через 2 часа, 24 часа и 4 суток по сравнению с исходными данными соответственно. Из 14 производных показателей, достоверно отличающихся в момент госпитализации в группах больных Q-ИМ с проксимальной окклюзией LAD от таковых в группах больных с изолированной окклюзией огибающей ветви левой коронарной артерии (left circumflex coronary artery, LCx) и правой коронарной артерии (right coronary artery, RCA), достоверная динамика выявлена у 5. Все они «содержат» только амплитуду зубца T (в отведениях V2, aVL, aVF, III и aVR). Попытка свести их динамику в 2 группы имеет, безусловно, пробный характер. Интересным является факт, что в каждой группе имеются показатели, входящие в так называемые категории «прямых и реципрокных» признаков. Уже через сутки эти «групповые» отличия исчезают и дальнейшая динамика практически аналогична. На сегодняшний день в развитых экономических странах PCI является самым эффективным способом восстановления коронарного кровотока. Даже если развился Q-ИМ, реперфузия прекраща- 93 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ет дальнейшее формирование некроза. В нашем исследовании это подтверждается отсутствием достоверных отличий динамики амплитуды зубцов Q и R. Действительно, одно дело – патологический зубец Q, другое дело – недостоверная его динамика, отражающая влияние метода на конечный результат. Однотипная динамика показателей ST и T с относительной стабилизацией значений со вторых суток свидетельствует о нестабильности состояния больных в первые сутки от начала заболевания с относительной стабилизацией в последующем. Первые 24 часа после выполненной ангиопластики являются наиболее опасными в плане развития различных осложнений, вплоть до летального исхода [18], а состояние миокарда – наиболее нестабильным. Восстановление проходимости коронарной артерии является главным, но не единственным фактором, определяющим взаимосвязи между ишемизированными и поврежденными кардиомиоцитами. Однако в данной работе выявление изменения зубца T и сегмента ST можно все же объяснить как эффекты PCI, поскольку в исследование включены пациенты с однососудистым поражением коронарного русла. В научной медицинской литературе «звучит» некоторое «недовольство ST» [14]. Анализ полученных в работе данных выявил недостоверную динамику сегмента ST после PCI в большинстве отведений, что свидетельствует о недостаточной эффективности данного показателя в оценке восстановления коронарного кровотока у больных с проксимальной окклюзией LAD. В то же время, практически во всех этих отведениях сегмент ST опустился более чем на 50% через 2 часа непосредственно после PCI. Наша попытка найти более эффективные критерии восстановления коронарного кровотока после PCI оказалась не совсем удачной, ибо достоверные отличия динамики показателей выявлены только по зубцу T, отражающим его взаимосвязи в разных отведениях. Этот вопрос требует более детального исследования. Вполне возможно, что должны быть разные критерии оценки эффективности ТЛТ и PCI по ЭКГ. Рассуждая о достоинствах и недостатках производных показателей в сравнении с обычными простыми (амплитуда зубцов Q, R, S и T и смещение сегмента ST), следует отметить, что, несмотря на некоторую внешнюю «громоздкость» и непривычность для практических врачей, динамика их более выразительна. Производные показатели более полно отражают тенденции и закономерности, имеют возможность количественного выражения и позволяют лучше понять динамику простых. Поскольку в производных показателях содержатся значения амплитуд зубцов T в отведениях, которые отражают состояние миокарда в различных его отделах и зонах преимущественного кровоснабжения разных коронарных артерий (V1-4 – LAD, I, aVL – LCx, III, aVF – RCA), рассматривая ИМ только как очаговый процесс, невозможно оценить совокупность всех морфологических изменений в миокарде. Это находит отражение и в динамике простых показателей, отображающих разные отделы левого желудочка и разные зоны кровоснабжения разных артерий, не укладывающейся в динамику показателей из категории «прямых и реципрокных» признаков. Исходя из полученных данных и концепции «инфарктного сердца» [6, 17], оценка эффективности PCI должна проводиться с учетом всех изменений ЭКГ. Выводы 1. Динамика отдельных простых и производных ЭКГ показателей может быть использована в оценке эффективности PCI у больных Q-ИМ, развивающимся в результате проксимальной окклюзии LAD. 2. Уменьшение амплитуды зубца T в отведениях V2, V4, V5 через 2 часа после PCI по сравнению с исходным данными может быть использовано для оценки эффективности PCI. 3. Производные ЭКГ показатели (TV2+TaVL, TV2TaVL, T V2 +T aVL)/T aVF, T V2 +T aVL)/T III, T V2 +T aVR)/T III) могут быть использованы для оценки эффективности PCI. Авторы выражают глубокую благодарность директору клиники профессору Анджэю Будаю, профессору Лешэку Цэрэмужиньскому, профессору Петру Кулаковскому, доктору Дариушу Винэку и всем сотрудникам Клиники Кардиологии Медицинского Центра Последипломного Образования в Варшаве (Польша) за помощь в выполнении исследования и консультации. Литература 1 . Корнелюк Д.Г., Серафинович И.А. ЭКГ диагностика ишемических изменений миокарда базальных отделов передней стенки левого желудочка у больных non-Q передним инфарктом миокарда / Д.Г. Корнелюк, И.А. Серафинович // Журнал ГрГМУ. – 2007. - №1. – Стр. 57-61. 2 . Орлов В.Н. руководство по электрокардиографии. – М.: Медицина, 1983. – 528 с. 3 . Практические рекомендации АСС/АНА. Методические рекомендации АСС/АНА по коронарографии: Отчет Специальной комиссии по разработке практических рекомендаций Американского Колледжа Кардиологов/Американской Ассоциации Сердца (Комитета по коронарографии). Составлен в сотрудничестве с Обществом кардиоангиографии и интервенций // Сердечно-сосудистые заболевания / Бюллетень НДССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. – 2002. – Том 3, №8. – 108 с. 4 . Практическое руководство по клинической электрокардиографии / Под. ред. проф. А.З. Чернова. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 1971. – 208 с. 94 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 5 . Серафинович И.А., Корнелюк Д.Г. Количественная электрокардиография в диагностике проксимальной окклюзии передней межжелудочковой артерии у больных Q инфарктом миокарда / И.А. Серафинович, Д.Г. Корнелюк // Журнал ГрГМУ. – 2007. №2 . 6 . Серафинович И.А., Савицкий А.Л. Разрывы сердца у больных инфарктом миокарда как современная клиническая и научная проблема / И.А. Серафинович, А.Л. Савицкий // 60 лет на службе здравоохранения: Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию 2-й городской больницы г.Гродно, 12 ноября 2004 г., Гродно / Отв. ред. А.С.Андреевский. – Гродно: ГрГУ, 2004. – С. 190-195. 7 . Серафинович И. А. Прогностическая значимость некоторых показателей ЭКГ в системе 12 общепринятых отведений у больных острым нижнезадним инфарктом миокарда // Новые технологии в современной медицине: Сборник научных работ – Минск; БелЦНМИ.- 1999. – С. 128-131. 8 . ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: Executive summary / A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Writing Committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction) / Ed. E. M. Antman [et al.] // J Am Coll Cardiol. – 2004. –Vol. 44. – P. 671-719. 9 . ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non–ST-segment elevation myocardial infarction: A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina) / Ed. E. Braunwald [et al.]. – 2002. – Mode of access: http:// www.acc.org/clinical/guidelines/unstable/unstable.pdf. – Date of access: 15.12.2005. 10 . ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines (ACC/ AHA/SCAI Writing Committee to update the 2001 guidelines for percutaneous coronary intervention). / Smith S.C. Jr. [et al] // – Mode of access: – http://www.acc.org/clinical/guidelines/percutaneous/update/ index.pdf – Date of access: 06.03.2007. 11 . Electrocardiographic diagnosis of reperfusion during thrombolytic therapy in acute myocardial infarction / P. A. Doevendans [et al] // Am. J. Cardiology. – 1995. – Vol. 75, № 17. – P. 1211-1213. 12 . Forecasting mortality: dynamic assessment of risk in STsegment elevation acute myocardial infarction / W.-Ch. Chang [et al] // European H. J. – 2006. – Vol. 27, № 4. – P. 419-426. 13 . Lee D.C., Ting W., Oz M.C. Myocardial revascularization after acute myocardial infarction // Cardiac surgery in the adult / Cohn L.H. [et al]. – New York, McGraw-Hill, 2003. – P. 639-658. 14 . de Lemos J. E. Braunwald A. ST segment resolution as a tool for assessing the efficacy of reperfusion therapy / J. A. de Lemos, // J Am Coll Cardiol. – 2001. – Vol. 38. – P. 1283-1294. 15 . Myocardial infarction redefined – A consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction // European Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1502–1513. 16 . Potential significance of spontaneous and interventional STchanges in patients transferred for primary percutaneous coronary intervention: observations from the ST-MONitoring in Acute Myocardial Infarction study (The MONAMI study) / C. J. Terkelsen1 [et al.]. – Mode of access: http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/ rapidpdf/ehi606v2 – Date of access: 30.05.2007. 17 . Serafinowicz J. Serce zawaіowe //VI Њwiatowy Kongres Polonii Medycznej – Polska – Czкstochowa 21-24.06.2006 18 . Sirolimus-eluting versus uncoated stents in acute myocardial infarction / C. Spaulding [et al.] // N Engl J. – 2006. – Vol. 355, № 11. – P. 1093-1104. 19 . Wrкtowski D. Koronarografia / D. Wrкtowski, J. Kochman, A. Rak // Standardy Medycџne. – 2004. – Str. 41-47. Summary DYNAMICS OF SOME ECG INDICES DURING PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION IN PATIENTS WITH ANTERIOR Q WAVE MYOCARDIAL INFARCTION I. Serafinovich, D. Karnialiuk Grodno State Medical University Based on the dynamics analysis of simple and derivative indices in the 12-lead ECG system the perspectives of new opportunities of ECG in PCI efficiency estimation in patients with anterior Q wave myocardial infarction resulting from proximal occlusion of the left anterior descending coronary artery have been studied. 95 Поступила 28.08.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК: 616.12-008.313.2 ОСОБЕННОСТИ ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ПАРОКСИЗМАМИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ В.А. Снежицкий1, Е.С. Пелеса1, Н.В. Шпак1, Е.А. Снежицкая2 1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - УЗ «Гродненский областной кардиологический диспансер» В данной статье на примере 19 здоровых пациентов (средний возраст 36,0±7,05 лет) и 13 пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий (средний возраст 55,1±3,9 лет) представлен новый способ оценки циркадных ритмов частоты сердечных сокращений (ЧСС), основанный на анализе реактивности ЧСС в период ночного сна и ранний предутренний период. Выявлено, что у здоровых обследуемых реактивность ЧСС в период ночного сна и ранний предутренний период выше, чем у больных с пароксизмами фибрилляции предсердий в анамнезе. Об этом свидетельствует большее число «всплесков» ЧСС за ночь (20,42±3,73 и 14,23±2,8 соответственно, p<0,001), большее число «всплесков» ЧСС за 1 час до пробуждения (3,74±1,33 и 1,92±1,04 соответственно, p<0,001), а также большее значение коэффициента «предутренней активации» (0,19±0,07 и 0,13±0,07 соответственно, p<0,05). Ключевые слова: частота сердечных сокращений, циркадный ритм, коэффициент «предутренней активации», фибрилляция предсердий. This article presents a new method for evaluation of heart rate circadian rhythm which is based on the analysis of heart rate reactivity during a night sleep and an early daybreak period. 19 intact patients (mean age 36,0±7,05 years) and 13 patients with paroxysms of atrial fibrillation (mean age 55,1±3,9 years) have been examined. It has been revealed that reactivity of heart rate of healthy patients during a night sleep and during an early daybreak period is higher than of those with paroxysms of atrial fibrillation in their anamneses. This fact is confirmed by larger quantity of heart rate “splashes” during a night sleep (20,42±3,73 and 14,23±2,8 correspondingly, p<0,001), lager quantity of “splashes” of heart rate one hour previously to waking up (3,74±1,33 and 1,92±1,04 correspondingly, p<0,001) as well as higher value of “daybreak activation” coefficient (0,19±0,07 and 0,13±0,07 correspondingly, p<0,05). Key words: heart rate, circadian rhythm, “daybreak activation” coefficient, atrial fibrillation. Хронобиология – перспективная и развивающаяся наука, изучающая биологические ритмы организма. Биологические ритмы представляют собой колебания смены и интенсивности процессов и физиологических реакций. В их основе лежат изменения метаболизма биологических систем, обусловленные влиянием внешних и внутренних факторов [7, 9]. Именно к этой области биологии уходят истоки нового современного направления в клинической медицине, такого как хрономедицина. В ней особое внимание уделено изучению временной организации физиологических и патологических процессов, протекающих в организме, четкое знание которой открывает новые возможности в управлении и регуляции этих процессов [2]. Это также полезно и необходимо для корректной своевременной диагностики (хронодиагностика) и хронологически обоснованной терапии (хронофармакология и хронотерапия) целого ряда заболеваний. Установлена тесная взаимосвязь возникновения жизнеугрожающих заболеваний (инфаркта миокарда, инсульта, пароксизмальных нарушений ритма, брадиаритмий) с определенным временем суток. Так, например, выявлена тесная связь различных сердечных аритмий с фазами сна, активно дискутируется роль сна в патогенезе внезапной сердечной смерти. Немаловажная роль отводится также предутреннему и раннему утреннему периодам, «богатыми» на инфаркты и инсульты [5, 8, 10]. Циркадным (суточным) изменениям подвержена и сердечно-сосудистая система, что выражается в циклических колебаниях частоты сердечных сокращений (ЧСС), вариабельности ритма сердца, артериального давления [4, 6]. Однако полная оценка суточного ритма сердца затруднена из-за ограниченного количества используемых для этого методов. Одним из важных параметров функционирования сердечной деятельности человека является ЧСС. В современной науке ей отводится роль не только физиологического критерия функциональных резервов организма человека, но и весомого независимого предиктора возникновения сердечно-сосудистых катастроф. Изучение изменчивости ЧСС в течение суток, с подробным анализом ее реак- 96 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ тивности в период сна и ранний предутренний период, может стать достаточно информативным для более полной оценки циркадных ритмов сердечной деятельности [1, 3]. Целью нашего исследования явилось определение реактивности ЧСС в период ночного сна и ранний предутренний период у здоровых обследуемых, а также пациентов с нарушениями ритма в виде пароксизмов фибрилляции предсердий, и возможности применения полученных результатов для оценки циркадного ритма сердечной деятельности. Материал и методы Обследовано 32 пациента, из них 19 здоровых обследуемых (группа 1, средний возраст 36,0±7,05 лет) и 13 пациентов – с пароксизмами фибрилляции предсердий (группа 2, средний возраст 55,15±3,91 лет). Всем пациентам проводилось суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) на 3- канальном кардиомониторе «Кардиотехника-04АД-3» Инкарт, г.Санкт-Петербург с последующей обработкой результатов на соответствующем программном обеспечении. Мониторирование проводилось в условиях свободного двигательного режима и продолжалось в среднем 24,2±1,3 ч. Все пациенты во время мониторирования вели дневник наблюдения, где четко указывали периоды бодрствования, активной физической нагрузки, начала и окончания ночного сна, время пробуждения ночью, давали оценку качества ночного сна (неудовлетворительная – плохой сон с частыми пробуждениями, удовлетворительная – хороший сон с единичными пробуждениями, хорошая – крепкий сон без пробуждений). Результаты пациентов с неудовлетворительной оценкой качества сна были исключены из дальнейшей статистической обработки. Построение суточных трендов ЧСС осуществлялось в автоматическом режиме с усреднением ЧСС за 1 минуту и за 10 секунд. Отдельно оценивали период сна, индивидуально согласно дневнику пациента. Определяли длительность ночного сна в часах, количество внезапных подъемов ЧСС более чем на 10 ударов в минуту («всплесков») за весь период ночного сна и отдельно за 1 час, за 2 часа и за 3 часа до утреннего пробуждения. На основании полученных показателей вычисляли среднее число «всплесков» ЧСС в час как отношение количества «всплесков» ЧСС за период ночного сна к его длительности в часах и коэффициент «предутренней активации» как отношение числа «всплесков» ЧСС за 1 час до утреннего пробуждения к общему числу «всплесков» за период ночного сна. Полученные результаты обрабатывались с помощью вариационной статистики (пакет STATISTICA 6.0). Сравнение показателей проводилось параметрическими методами – t-критерий Стъюдента. Результаты и обсуждение Результаты обследования здоровых пациентов и пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий в анамнезе представлены в таблице 1. При анализе полученных данных в группах 1 и 2 выявлена статистически значимая разница по общему числу «всплесков» ЧСС за период ночного сна, по числу «всплесков» ЧСС за 1 час, за 2 часа и за 3 часа до утреннего пробуждения, а также по среднему числу «всплесков» ЧСС в час за период ночного сна и коэффициенту «предутренней активации». У здоровых обследуемых общее число «всплесков» ЧСС за период ночного сна, а также число «всплесков» ЧСС за 1 час, за 2 часа и за 3 часа до утреннего пробуждения больше, чем у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий. Значение коэффициента «предутренней активации» и среднее число «всплесков» ЧСС в час было отмечено выше у здоровых обследуемых по сравнению с таковым у больных с пароксизмами фибрилляции предсердий. Это свидетельствует о более высоком уровне реактивности ЧСС у здоро- 97 Таблица 1 – Показатели тренда ЧСС у пациентов групп 1 и 2 Группа 1, n=19 Показатели M Длительность ночи, час Std ±95%ДИ 8,01 1,28 7,39 8,63 Группа 2, n=13 M Std ±95%ДИ 37 0,98 7,77 8,96 Общее число «всплесков» ЧСС за период 20,42 3,73 18,62 22,22 14,23 2,8*** 12,54 15,92 ночного сна Среднее число «всплесков» ЧСС в час за 2,56 0,35 2,39 2,73 1,71 0,33*** 1,51 1,91 период ночного сна Число «всплесков» ЧСС за 1 час до утреннего пробуждения 3,74 1,33 3,0 Число «всплесков» ЧСС за 2 часа до утреннего пробуждения 6,95 1,58 6,19 7,71 4,23 1,24*** 3,48 4,98 Число «всплесков» ЧСС за 3 часа до утреннего пробуждения 9,58 1,87 8,68 10,48 5,92 1,44*** 5,05 6,79 4,38 1,92 1,04*** 1,29 2,55 Коэффициент «предутренней 0,19 0,07 0,15 0,22 0,13 активации» * p<0,05; ** p<0,01; *** p< 0,001 0,07* 0,09 0,18 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 вых обследуемых в период ночного сна и за 1 час до утреннего пробуждения, что представляет определенный интерес при изучении циркадного ритма ЧСС организма человека. Исходя из полученных результатов, для нормального циркадного ритма ЧСС характерны показатели, вычисленные при обследовании группы здоровых пациентов. Поэтому в случае, когда количество «всплесков» ЧСС за один час до пробуждения составляло менее чем 3,0, а коэффициент «предутренней активации» составлял величину менее чем 0,15, такой циркадный ритм ЧСС оценивали как нарушенный. Представляем два примера, иллюстрирующих возможность применения вычисленных выше показателей для оценки циркадных ритмов ЧСС. Пример 1. Пациент М., женщина 43 лет, обследована в отделении функциональной диагностики Гродненского областного кардиологического диспансера (ГОКД) методом суточной регистрации ЭКГ с определением вышеуказанных показателей. Результаты исследования представлены в таблице 2 и на рисунке 1. Пример 2. Пациент Д., женщина 51 года, поступила в отделение нарушений ритма ГОКД с диагнозом: ИБС: атеросклеротический кардиосклероз. Пароксизмальная мерцательная аритмия. Н0. Пациентке проводилось суточное мониторирование ЭКГ с определением аналогичных показателей. Результаты исследования представлены в таблице 2 и на рисунке 2. В результате обследования пациента М. определено, что количество «всплесков» ЧСС за 1 час до утреннего пробуждения составляет 3, а коэффициент «предутренней активации» составляет 0,18, что соответствует значениям нормы (не менее 3-х и не менее 0,15 соответственно) и определяет нормальный циркадный ритм ЧСС человека. В результате обследования пациента Д. определено, что количество «всплесков» ЧСС за 1 час до утреннего пробуждения составляет 1, а коэффициент «предутренней активации» составляет 0,08. Эти показатели не соответствуют нормальным значениям и выявляют нарушение циркадного ритма ЧСС. Таблица 2 – Показатели тренда ЧСС суточной ЭКГ у пациентов М. и Д. Пациент Пациент Показатели М. Д. Длительность ночи, час 6,61 6,5 1. Гистографический анализ частоты сердечных сокращений при Холтеровском мониторировании ЭКГ у больных с сердечными аритмиями / Л.М. Макаров [и др.] // Кардиология. – 1993. – №2. С.31-33. 2. Макаров, Л.М. Способ оценки функционального состояния сердечно-сосудистой и вегетативной нервной систем / Л.М. Макаров // Патент РФ № 2151545 С1 Бюл. № 18 27/06/2000. По заявке 99120985 от 08/10/1999г. 3. Макаров, Л.М. Характеристика дополнительных критериев оценки ритма сердца при Холтеровском мониторировании / Л.М. Макаров // Вестник аритмологии. – 1998. – №10. С.10-16. Общее число «всплесков» ЧСС за период ночного сна Число «всплесков» ЧСС за 1 час до утреннего пробуждения Коэффициент «предутренней активации» 17 13 3 1 0,18 0,08 Выводы 1. Реактивность ЧСС в период ночного сна и ранний предутренний период у здоровых обследуемых выше, чем у пациентов с пароксизмами фибрилляции предсердий. 2. Количество «всплесков» ЧСС за период ночного сна и за 1 час до утреннего пробуждения, а также коэффициент «предутренней активации» могут быть использованы для оценки циркадных ритмов ЧСС как у здоровых пациентов, так и у пациентов с определенной нозологией. Литература Рисунок 1 - Тренды ЧСС по данным анализа суточной записи ЭКГ за 1 и за 10 секунд у пациентки М. 98 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Рисунок 2 - Тренды ЧСС по данным анализа суточной записи ЭКГ за 1 и за 10 секунд у пациентки Д. 4. Макаров, Л.М. Холтеровское мониторирование / Л.М. Макаров // 2-е изд. М.: ИД «Медпрактика-М». – 2003. – 340с. 5. Структура ритма сердца в период сна у здоровых подростков по данным Холтеровского мониторирования / Л.М. Макаров [и др.] // Терапевтический архив. – 1999. – №1. – С.19-22. 6. Характеристика циркадной вариабельности частоты сердечных сокращений в период Холтеровского мониторироваия / Л.М. Макаров [и др.] // Кардиология. – 1991. – №4. – С.68-70. 7. Circadian variation and influenca of risk factors on heart variability in healthy subjects / H. Molgnart [et al.] // Am J Cardiol. – 1991; 68:777-784. 8. Day vs night ECG and heart rate variability patterns in patients whithout obvious heart diseases / D. Sapoznikov [et al.] // J Electrocardiology. – 1992; 25:175-184. 9. Mathias, C. Circadian changes of the cardiovascular system and the autonomic nervous system / C. Mathias, M. Alam // In: Malik M., Camm A (eds.) Heart Variability. Armonk, NY, Futura Publ. Co/. – 1995; 21-30. 10. Motta, J. Cardiac dysfunction during sleep / J. Motta, C. Gulleminault // Ann. Research. – 1985; 17:190-198. Summary CIRCADIAN RHYTHM PECULARITIES OF HEART RATE IN PATIENTS WITH PAROXYSMAL ATRIAL FIBRILLATION V.A. Snezhitskiy1, E.S. Pelesa1, N.V. Shpak1, E.A. Snezhitskaya2 Grodno State Medical University Grodno regional cardiological dispensary Aim: 1. To determine heart rate reactivity during a night sleep and during an early daybreak period in intact patients and in the patients with paroxysms of atrial fibrillation. 2. To establish the availability of the obtained results for evaluation of heart rate circadian rhythms. Material and methods: 19 intact patients (mean age 36,0±7,05 years) and 13 patients with paroxysms of atrial fibrillation (mean age 55,1±3,9 years) have been diagnosed by means of daily electrocardiogram monitoring. Results: It has been revealed that reactivity of heart rate of intact patients during a night sleep and during an early daybreak period is higher than of those with paroxysms of atrial fibrillation in their anamneses. This fact is confirmed by larger quantity of heart rate “splashes” during a night sleep (20,42±3,73 and 14,23±2,8 correspondingly, p<0,001), larger quantity of “splashes” of heart rate one hour previously to waking up (3,74±1,33 and 1,92±1,04 correspondingly, p<0,001) as well as higher value of “daybreak activation” coefficient (0,19±0,07 and 0,13±0,07 correspondingly, p<0,05). Conclusions: 1. Reactivity of heart rate in intact patients during a night sleep and during an early daybreak period is higher than in those with paroxysms of atrial fibrillation. 2. Quantity of heart rate “splashes” during a night sleep, one hour previously to waking up and “daybreak activation” coefficient can be used for evaluation of heart rate circadian rhythms. 99 Поступила 19.11.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616-053.2:616-056.5:577.17.049:612.015.36 ЭКОЛОГИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЙ ДИСМИКРОЭЛЕМЕНТОЗ У ДЕТЕЙ И ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМИ ДОБАВКАМИ Н.В. Пац, к.м.н., доцент Использование биологически активных добавок «Kyolik» и «Medetopekt», «Spirulina platensis», «Kelp Norvegion» обосновано при наличии у детей дисмикроэлементоза с повышением солей тяжелых металлов в биологических жидкостях. Ключевые слова: дисмикроэлементоз, дети, биологически активные добавки. The use of biologically active supplements «Kyolik» и «Medetopekt», Spirulina platensis, Kelp Norvegion is substantiated by dysmicroelementosis and the increase of heavy metals salts in biological fluids in children. Key words: dysmicroelementosis, children, biologically active supplements. Проблема экологически детерминированной патологии у детей в последнее время широко обсуждается. Разработана рабочая классификация экологически зависимой патологии у детей, включающая синдром экологической дезадаптации, синдром гиперчувствительности к низким дозам или низким концентрациям химических агентов (низкодозовая химическая гиперчувствительность или низкодозовая радиационная гиперчувствительность), хроническая ксеногенная интоксикация, хронические соматические болезни [1]. Между крупными городами Беларуси имеются существенные различия в отношении эколого-эпидемического риска заболеваемости населения. Высокий риск общей заболеваемости детского населения Витебска и Гомеля, повышенный риск – для детского населения Гродно, Минска, Могилева и минимальный – для детского населения Бреста [6]. Значительное место в формировании патологии у детей следует отнести солям тяжелых металлов. Так, по результатам мониторингового обследования почв городов в 2002 году в Беларуси основным загрязнителем городских почв является свинец, превышение ПДК которого характерно для 33% территории Слонима, 5% – Слуцка и Липецка, 4% – Жодино, 2,8% – территории Орши. Максимальное значение на уровне 2,4 ПДК отмечено в Слониме. Превышение фона характерно для всех обследованных городов, что подтверждает факт накопления тяжелых металлов в верхнем слое городских почв. Стоит отметить, что в Беларуси, начиная с 1995 года, отмечено резкое снижение выбросов свинца как от стационарных, так и передвижных источников, благодаря практически полному прекращению использования этилированного бензина (в Беларуси его не производят). Однако особенности географического положения Беларуси обусловили резкое преобладание трансграничной состав- ляющей по тяжелым металлам. Так, годовой поток свинца на территорию Беларуси составляет 132 тонны, кадмия – 6,7 тонны, ртути – 2,1 тонны. В районе Гродно зафиксировано превышение в воде соединений меди в пределах 3 ПДК [6]. Возросшая антигенная нагрузка на организм продуктов, поставляемых в окружающую среду, изменила иммунобиологическую реактивность организма ребенка, который и так достаточно чувствителен к изменениям даже незначительным, поскольку все органы и системы находятся в состоянии роста и развития. В детском организме создаются большие возможности для накопления токсических веществ. Более восприимчивы к воздействию тяжелых металлов дети с функциональными изменениями со стороны внутренних органов, отмечена возрастная и индивидуальная чувствительность [1]. На территории Беларуси в настоящее время выявлена тенденция к развитию микроэлементного дисбаланса в организме детей с повышением уровня элементов токсического действия и дефицитом макро- и микроэлементов [5]. У обследованных нами 430 детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет, проживающих в Гродненской области, считающейся относительно экологически чистой, отмечается повышение содержания свинца и меди в биологических жидкостях (плазме и моче). У детей с повышенным содержанием свинца в моче и плазме наблюдаются отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде патологических изменений на ЭКГ. Дисмикроэлементоз с увеличением содержания свинца более 0,1 мг/л в моче у детей приводит к развитию нейроциркуляторного синдрома с повышением физиологической лабильности сердечно-сосудистой системы с характерными ЭКГ-синдромами. Нарушения ритма на ЭКГ носят функциональный характер и обуслов- 100 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 лены нарушением сердечно-сосудистой регуляции вследствие вовлечения в процесс нервной системы. Однако, прогрессируя, они могут трансформироваться в вегетативную недостаточность с появлением таких симптомов, как ортостатическая гипотензия, обмороки, вегетативные кризы [4]. Отмечен рост случаев алопеции у детей, в этиологии которой большое место отводят микроэлементному дисбалансу. У всех обследованных нами детей с алопецией выведение свинца с мочой было выше 0,1 мг/л, 80% детей экскретировали медь выше нормальных показателей (0,719±0,074 мг/л), средний уровень цинка в моче составил 1,061±0,099мг/л. У детей с тотальной алопецией достоверно выше выведение цинка с мочой по сравнению с детьми с очаговой алопецией. Механизм увеличения меди в организме и выведение с мочой в количествах, превышающих предельно допустимые концентрации, объясняется ее участием в окислении токсинов. Ионы тяжелых металлов катализируют свободнорадикальное окисление органических соединений, тем самым способствуя «свободнорадикальной патологии», лежащей в основе многих хронических заболеваний и раннего старения организма. Развитие сосудистых изменений при дисмикроэлементозе с повышением свинца в организме приводит к склерозу, атрофии [8] , в том числе и железистых структур, что, возможно, лежит в основе патогенеза алопеции у детей. Известные методы лечения дисмикроэлементозов у детей, в том числе и с клиническими проявлениями алопеции, в настоящее время, к сожалению, не всегда эффективны. Нет общепринятой методики. Московскими учеными для выведения солей тяжелых металлов из организма определенный успех был достигнут при использовании сукцимера (производство Джонсон и Джонсон, США). Однако, наряду с улучшением ряда клинико-лабораторных показателей, у некоторых больных выявилось усугубление мембрано-патологического процесса в почках [7]. Использование лекарственных препаратов из бурых морских водорослей: альгината натрия и кламина показало их эффективность в плане не только усиления выведения из организма солей тяжелых металлов, но и улучшения клинико-лабораторных показателей, характеризующих состояние выделительной системы. Биологически активные добавки из бурых морских водорослей обладают антитоксическим, иммуностимулирующим действием. Полисахариды и альгинаты бурой морской водоросли связывают и способствуют выведению радионуклидов и солей тяжелых металлов из организма [3]. Аналогичным эффектом обладает природный энтеросорбент «Полипифан», приготовленный из торфа, а также гастроэнтеросорбент «Ваулен». Влияние чесночных экстрактов на организм, особенно сердечнососудистую систему, показано в опытах на животных, с экспериментальным атеросклерозом, гипертензией и интоксикацией химическими соединениями. Вещества, оставшиеся после экстракции чеснока водой и спиртом или после отжатия сока, адсорбируют тяжелые металлы [10]. Активные компоненты чеснока действуют в комплексе, вследствие чего каждое из высокоактивных веществ, входящих в его состав, проявляет себя физиологично, имеет большое значение присутствие активной серы, селена и других микроэлементов (медь, титан, железо). Пектинсодержащие препараты также оказывают положительное влияние на выделение ионов тяжелых металлов из организма. В соответствии с современными представлениями, галактуроновая кислота, которая образуется при гидролизе пектиновых веществ в кишечнике, является тем активным соединением, которое растворяет ресорбированные и аккумулированные в организме, например, в костях, тяжелые металлы с последующим выделением их с мочой. Проблема коррекции микроэлементных нарушений в организме детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах, является актуальной. Очень важно при оценке токсического действия факторов, особенно малой интенсивности, установить специфическую реакцию организма и вовремя провести коррекцию только начинающих о себе заявлять признаках дезадаптации. Целью работы явилось изучение свойств препарата чеснока, направленных на коррекцию микроэлементного дисбаланса и вызванных им патологических изменений в организме у детей, проживающих в экологически неблагополучных регионах и выявить эффективность использования биологических добавок из сине-зеленых водорослей Spirulina platensis и из бурых морских водорослей – Kelp по коррекции микроэлементного дисбаланса при оздоровлении детей с клиническими проявлениями алопеции и сопутствующими изменениями со стороны роговых образований. Материалы и методы Выделены две группы наблюдения. Анализу были подвергнуты результаты оздоровления 115 детей, в возрасте от 6 до 15 лет, проживающих в экологически неблагополучных регионах Гродненской области (Беларусь) и 75 детей в возрасте от 4 до 15 лет из различных регионов Беларуси с клиническими проявлениями алопеции. Все дети первой группы наблюдения были разделены на 3 подгруппы: дети первой (43 человека) получали препарат чеснока «Kyolik» по 1 капсуле (0,7) 3 раза в день в течение месяца, суточная доза препарата рассчитана по дозис-фактору. Дети вто- 101 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 рой (40 человек) получали пектинсодержащий препарат «Medetopekt» по схеме: 3 таблетки 3 раза в день с 3-дневным перерывом через каждые 7 дней приема в течение месяца. Третья подгруппа (32 человека) – контрольная. Во время оздоровления все дети первой группы получали одинаковое питание и находились в одних и тех же санитарно-бытовых условиях республиканского детского санатория «Неман». Во второй группе выделены 2 подгруппы оздоровления: 28 детей получали Spirulina platensis, 29 – Kelp, контрольную группу составили 18 детей, не получавшие биологически активных добавок. Спирулина («Spirulina platensis», любезно предоставлена фирмой Marcus Rohrer, США) – сине-зеленая водоросль, выращенная в чистых акваториях Тихого океана, содержащая 60-70% белка, все незаменимые аминокислоты, комплекс витаминов, микроэлементы, минеральные соли, полиненасыщенные жирные кислоты [9]. Вес одной таблетки – 0,4 г. Схема применения водорослей Spirulina platensis: 2 таблетки по 0,4 г 3 раза в день детям старше 6 лет и 1 таблетку 3 раза в день детям до 6 лет во время еды. Kelp – собирательное название больших бурых водорослей (рода морской капусты, ламинарии), включающих различные виды. Kelp – источник 12 натуральных витаминов (A, B1, В2, С, Е, D и др.), а также незаменимых аминокислот, содержит несколько десятков макро- и микроэлементов (йод, железо, натрий, фосфор, кальций, магний, барий, калий, сера и др.), причем в наиболее доступной для усвоения форме [3]. Kelp Norvegion дети получали в амбулаторных условиях и находились на гипоаллергенной диете. Суточная доза Kelp Norvegion рассчитана по дозис-фактору и составила для детей до 8 лет – 1 капсула, после 8 лет – 2 капсулы в сутки. Во время оздоровления все дети второй подгруппы получали гипоаллергенную диету и находились в одинаковых санитарно-бытовых условиях. Поскольку экскреция микроэлементов с мочой является одним из показателей поступления их в организм и метод сбора этой биологической жидкости является неинвазивным, с помощью атомно-адсорбционной спектрофотометрии определен уровень цинка, меди, свинца в моче до и после оздоровления, во второй группе духкратно (через 1 и через 2 месяца). Всем детям проведена оценка ЭКГ и вегетативного статуса с помощью крейта предварительной обработки электрофизиологических сигналов КАРД. Статистическая обработка проведена с использованием пакета прикладных программ Статистика. Результаты и обсуждение У обследованных нами детей после назначения препарата «Medetopekt» достоверно снизился уровень экскреции меди и свинца с мочой (р<0,05). Отмечена тенденция к снижению выведения с мочой цинка, однако достоверных различий не получено. Учитывая, что в обследованной группе детей уровень цинка до оздоровления был ниже нормальных показателей, следует отметить некоторые отрицательные стороны у данного препарата по снижению эссенциальных элементов. После оздоровления препаратом «Kyolik» обнаружено достоверное снижение (р<0,05) уровня свинца в моче, имеется тенденция к уменьшению выведения меди. Уровень цинка при назначении препарата чеснока не снижался (табл.). Таблица – Содержание цинка, меди и свинца в моче у детей до и после приема «Kyolik» и «Medetopekt» Группы Выведение микроэлементов с мочой (мг/л), М м обследуемых Zn Cu Pb До После До После До После Контрольная 0.707 0.699 0.192 0.171 0.057 0.052 группа 0.092 0.061 0.064 0.041 0.017 0.02 Kyolik 0.698 0.765 0.271 0.161 0.087 0.030 0.067 0.066 0.047 0.020 0.024 0.014* Medetopekt 0.379 0.293 0.216 0.116 0.012 0* 0.034 0.032 0.030 0.023* 0.003 Примечание: * - р < 0,05. Через месяц после приема пищевой добавки «Kyolik» достоверно улучшились показатели ЭКГ по сравнению с контрольной группой, в которую входили дети, не принимавшие пищевых добавок: нормализовался ритм, исчезли такие показатели, как экстрасистолия, блокада ножек пучка Гиса, нарушение атривентрикулярной проводимости (р<0,001). У детей, принимавших «Medetopekt», также снижался процент нарушений атривентрикулярной проводимости, экстрасистолий, блокад ножек Гиса (р<0,01). У 46% детей после приема препарата «Kyolik» и у 42,8% детей после приема препарата «Medetopekt» регистрировалась нормальная ЭКГ. Исходный уровень свинца у детей во второй группе наблюдения превышал 0,1 мг/л, отмеченный как уровень, опасный для здоровья детей. Побочных эффектов при оздоровлении биодобавками выявлено не было. Проведенные исследования показали, что через 1 месяц после приема добавок из водорослей отмечено достоверное увеличение выведения свинца с мочой в обеих группах оздоровления по сравнению с контрольной (Р< 0,05 ): в группе детей, получавших Kelp – в 1,5 раза, принимавших Spirulina platensis – в 1,7 раза. Достоверных различий в выведении цинка и меди после месячного курса оздоровления в трех группах не выявлено. 102 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Если в группе, получавшей Kelp, средняя концентрация выведения свинца с мочой до оздоровления составляла 0,145±0,012 мг/л, то через 2 месяца наблюдалось снижение до 0,062±0,009 мг/л. У 53,57 % этой же группы детей спустя 2 месяца выявлено снижение экскреции меди, у 60,7 % – снижение выведения цинка с мочой. У 67,85% детей после приема Kelp отмечалось начало роста волос, восстановление очагов облысения, у всех детей улучшалась структура ногтей. Положительный эффект достоверно у мальчиков, чем у девочек, преобладал в возрастной группе до 8 лет. Через 2 месяца в группе детей, получавших Spirulina platensis, уровень свинца снизился до 0,059±0,001 мг/л, нормализовался уровень выведения цинка, отмечено достоверное снижение выведения с мочой меди. После оздоровления биодобавкой из сине-зеленых морских водорослей у 25 детей с очаговой алопецией наблюдалось восстановление роста волос на волосистой части головы, отрастание бровей и ресниц, улучшение структуры ногтевых пластинок (отсутствие цветения, ломкости и исчерченности). В контрольной же подгруппе через 2 месяца достоверных различий в микроэлементном составе мочи не отмечено, у 9 детей регистрировалось прогрессирование выпадения волос на волосистой части головы, у 2 – выпадение ресниц. Выводы 1. При наличии в организме детей микроэлементного дисбаланса с повышенным уровнем тяжелых металлов обосновано назначение пектинсодержащего препарата «Медетопект» с контролем уровня микроэлементов в моче. 2. Применение экстракта чеснока «Kyolik» (США) в течение одного месяца способствует коррекции микроэлементного дисбаланса у детей. 3. Прием биологических добавок «Kyolik» и «Medetopekt» способствует коррекции электрокардиографических изменений у детей, проживающих в экологически неблагоприятных регионах. 4. Применение биодобавок из морских водоролей Kelp и Spirulina platensis способствует выведению с мочой свинца из организма и снижает экскрецию меди, нормализует уровень цинка в моче, а также приводит к коррекции нарушений, вызванных микроэлементным дисбалансом: восстановлению роста волос на волосистой части головы, бровей и ресниц, улучшению структур ногтевых пластинок. Содержащиеся в морских водорослях фикоцианин и супероксиддисмутаза являются соединениями, нейтрализующими свободно-радикальное состояние веществ [9], предотвращая дистрофические нарушения, способствуя связыванию и выведению из организма токсических веществ, в частности, свинца, возможно, тем самым прерывают патогенетическую цепь формирования детской очаговой алопеции, обусловленной свинцовой интоксикацией и микроэлементным дисбалансом цинка и меди. Литература 1. Вельтищев, Ю.Е. Экопатология детского возраста / Ю.Е. Вельтищев // Педиатрия. – 1995. – № 4. – С. 26-33. 2. Оерну, С. Успехи современной биологии / С. Оерну. – 1962. – Т. 34. – №2. – С. 248-264. 3. Орлова, С. Биологически активные добавки к пище / С. Орлова // Энциклопедия. – Т. 1. – М., 1998. – С. 222-224. 4. Раманаускайте, М.Б. Неврологические расстройства у детей при хроническом отравлении солями тяжелых металлов / М.Б. Раманаускайте, Р.С. Пташекас, Ю.Р. Пташекас // Педиатрия. – 1994. – N 4. – С. 90-93. 5. Синдром экологической дезадаптации у детей Беларуси и пути его коррекции: методические рекомендации / Гресь Н.А. [и др.] – Минск, 2000. – 53 с. 6. Состояние природной среды Беларуси: Экол. Бюл. 2002г. / под ред. В.Ф.Логинова. – Мн.: Минсктиппроект, 2003. – 248 с. 7. Характер эконефропатий детей при длительном воздействии малых доз солей тяжелых металлов и возможности терапии / М.С. Игнатович [и др.] / кн.: Экопатология детского возраста. – М., 1995. – С. 195-201. 8. Чарыев, О.Г. К вопросу о атерогенном действии свинца / О.Г. Чарыев, Г.Н. Красовский, Т.Г. Ламентова // Гигиена и санитария. – 1979. – № 3. – С. 9-12. 9. Bousiba, S., C-phycocyanin as a storage protein in the bluegreen alga Spirulina platensis / S. Bousiba, A.E. Richmond // Arch. Microbiol. – 1980. – V. 125. – P. 143-147. 10. Kitahra, S. Chem. Abstr. – 1977. – Vol. 87. – 206498 y. Summary ECOLOGICALLY DETERMINED TRACE ELEMENTS IMBALANCE IN CHILDREN AND POSSIBLE WAYS OF ITS CORRECTION WITH NUTRITIONAL SUPPLEMENTS N.V. Pats Grodno State Medical University Nowadays the tendency of trace elements imbalance development in children with elevation of toxic elements has been noted in Belarus. Kyolic garlic extract can be used for a month for correction of trace elements imbalance and ECG changes in children caused by such disorder. Prescription of pectin containing preparation Medetopekt is justified only when trace elements urinary excretion is under control. Intake of algae nutritional supplements such as Kelp and Spirulina platensis contributes to urinary excretion of lead, reduces copper excretion and normalizes zinc level in urine and also contributes to correction of disorders, caused by trace elements imbalance. 103 Поступила 26.06.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616.127-005.8-08 ОСНОВЫ ИНВАЗИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА И ИНФАРКТА МИОКАРДА И.А. Серафинович, Д.Г. Корнелюк УО «Гродненский государственный медицинский университет» В результате анализа и обобщения материала отечественных и зарубежных литературных источников изложены основные положения и принципы инвазивного лечения острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда. Ключевые слова: острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, ангиопластика, чрескожное коронарное вмешательство, нестабильность ИБС. As a result of analysis and summarizing of home and foreign literature sources the main concepts and principles of invasive treatment of acute coronary syndrome and myocardial infarction are presented. Key words: acute coronary syndrome, myocardial infarction, angioplasty, percutaneous coronary intervention, IHD instability. Введение Основной принцип лечения острого коронарного синдрома (ОКС, acute coronary syndrome, ACS) и инфаркта миокарда (ИМ, myocardial infarction, MI) заключается в быстром восстановлении коронарного кровотока. Последнее достигается тромболитической терапией (ТЛТ, thrombolytic therapy, TT) и инвазивными лечебными технологиями, основными среди которых являются чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ, percutaneous coronary intervention, PCI). Многочисленными исследованиями [11, 21] доказана большая эффективность инвазивных манипуляций по сравнению с тромболизисом, а особенности их применения, общие и частные вопросы технологий отражены в руководствах ведущих кардиологических обществ и региональных стандартах [3, 8, 9, 10, 17, 18, 23] оказания помощи больным ишемической болезнью сердца (ИБС, ischemic heart disease, IHD, coronary artery disease, CAD). Согласно Национальной программе демографической безопасности Республики Беларусь на 2007–2010 годы, утвержденной Указом Президента Республики Беларусь от 26 марта 2007 г. № 135 [4], в ближайшее время планируется широкое внедрение в клиническую практику во всех регионах страны современных технологий лечения ОКС и ИМ, включая инвазивные и хирургические. В этой ситуации потребность в соответствующей информации возникнет не столько у врачей, выполняющих PCI, сколько у врачей скорой помощи, кардиологов и терапевтов, направляющих больных на инвазивные вмешательства и осуществляющих диспансерное наблюдение после них. Статья обобщает современные сведения по отдельным вопросам инвазивного лечения ОКС и ИМ. Используется преимущественно англоязычная аббревиатура в оригинальной версии, поскольку руководства и большинство публикаций по этой проблеме представлены на английском языке. Основные термины и понятия ОКС – любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать нестабиль- ную стенокардию (НС, unstable angina, UA) или ИМ [3, 9]. НС – острый процесс ишемии миокарда, тяжесть и продолжительность которого недостаточны для развития некроза миокарда [3, 9]. ИМ – любой некроз сердечной мышцы независимо от его размеров, развившийся по причине снижения коронарного кровотока [24]. ИМ с подъемом сегмента ST (ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI) – некроз сердечной мышцы, сопровождающийся болью или другими неприятными ощущениями (дискомфортом) в грудной клетке и стойкими подъемами сегмента ST или «новой», впервые возникшей, или предположительно впервые возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ [3, 17]. ИМ без подъема сегмента ST (non-STsegment elevation myocardial infarction, NSTEMI) – некроз сердечной мышцы, сопровождающийся наличием боли в грудной клетке и изменениями на ЭКГ, свидетельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъема ST. У этих больных могут определяться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т либо неизмененная ЭКГ при поступлении [3, 17]. ИМ, диагностированный по изменениям ферментов или биомаркерам – некроз сердечной мышцы, проявляющийся диагностически значимым повышением в крови уровня биомаркеров (например, тропонинов), без соответствующих изменений на ЭКГ [9]. ИМ, диагностированный по поздним ЭКГ признакам (представлен только в российских источниках [3]). Q ИМ – ИМ с патологическим зубцом Q (Q wave myocardial infarction). Non-Q ИМ – ИМ без формирования патологического зубца Q (non-Q wave myocardial infarction). Нестабильность ИБС – состояние морфологического субстрата, совокупности патогенетических механизмов и их клинических эквивалентов, отражающее обострение патологического процес- 104 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ са и определяющее его исходы. Термин следует понимать гораздо шире, чем «нестабильная стенокардия». Стандарты лечебно-диагностические – определенный перечень лечебно-диагностических манипуляций, выполняемых в той или иной клинической ситуации. Термин не отражает абсолютно единого мнения и, учитывая различные экономические и технологические возможности в разных странах и регионах мира, несколько не соответствует нашему представлению о стандарте как о чем-то едином целом. Для одной и той же (однотипной, идентичной) клинической ситуации лечебная тактика может отличаться в разных странах. Лечебно-диагностические стандарты – понятие очень динамическое. Результаты определенных клинических исследований довольно часто приводят к их ревизии, внесению изменений и коррекции. Предполагается, что в ближайшем будущем стандарты, рекомендации научных обществ и международные консенсусы будут представляться широкой медицинской общественности в сети Интернет, а задачи национальных и региональных кардиологических обществ будут состоять во многом в их адаптации к существующим местным возможностям и условиям. Острый коронарный синдром Термин используется преимущественно на догоспитальном и раннем госпитальном этапе оказания медицинской помощи для обозначения пациентов при первом контакте с ними, отражая нестабильность ИБС и подразумевая необходимость лечения их в дальнейшем как больных соответственно НС или ИМ [3]. Потребность во введении термина обусловлена необходимостью выбора лечебной тактики (консервативное лечение и динамическое наблюдение или тромболитическая терапия/ангиопластика) до окончательного определения клинического состояния. Построение диагноза при ОКС и его динамические вариации можно представить в виде следующей схемы-классификации: А. При поступлении: 1. ОКС без подъема ST: с кратковременным подъемом сегмента ST; с опущением сегмента ST; с формированием отрицательных зубцов Т; с псевдонормализацией зубцов Т; с уплощением зубцов Т; без изменений на ЭКГ. 2. ОКС с подъемом ST. Б. Промежуточный (рабочий) диагноз: 1. Нестабильная стенокардия. 2. Инфаркт миокарда: без подъема сегмента ST (NSTEMI); с подъемом сегмента ST (STEMI). В. При выписке: 1. Нестабильная стенокардия с трансформацией в стабильную стенокардию. 2. Инфаркт миокарда: non Q ИМ; Q ИМ. Несмотря на то, что иногда при выписке больных ИМ, леченных PCI, рекомендуется писать диагноз STEMI, все же термины «non Q» и «Q ИМ» предпочтительнее, так как дают больше информации о степени поражения сердечной мышцы, в то время как термины «NSTEMI» и «STEMI» – об особенностях развития ИМ. На схеме (рис. 1.) представлены наиболее вероятные исходы клинических состояний. При очевидности факта некроза сердечной мышцы диагноз ОКС моментально должен быть изменен на диагноз ИМ [24]. В то же время, каким бы высоким и стойким не был подъем сегмента ST (эквивалент трансмурального повреждения, заканчивающегося обычно развитием STEMI и Q-ИМ), до появления признаков некроза сердечной мышцы (прежде всего, повышения тропонинов и МВ КФК) он должен восприниматься все же как ОКС, а не ИМ. Рисунок 1 – Наиболее вероятные исходы клинического состояния и характер морфологических изменений Определению и термину ОКС, представленному в руководствах [3, 8, 9, 10, 17, 18, 23], несколько противоречит точка зрения [2], что понятие ОКС распространяется на весь период формирования некроза миокарда, пока не определятся его окончательные границы и не завершится коронаротромбоз с продолжающейся гибелью кардиомиоцитов («инфаркт в ходу»). Неоднородность взглядов на сущность ОКС продиктована практическими потребностями обозначения клинических ситуаций, отражающих обострение и дальнейшую нестабильность ишемического процесса. Решение может заключаться во введении нового термина, объединяющего различные стороны патологических изменений, их состояние и динамику, которым как раз то и может быть «нестабильность ИБС». Инфаркт миокарда Пересмотр определения ИМ [24] вызван появлением высокоинформативных и высокоспецифичных маркеров некроза сердечной мышцы, позволяющих диагностировать гибель кардиомиоцитов массой до 1 г [9], что существенно увеличило частоту его выявления в популяции [14]. Во многих случаях, ранее расцениваемых как тяжелая стабильная или нестабильная стенокардия, стало возможным найти признаки ИМ [24]. Клинические критерии острого (или недавнего) ИМ [24]: Повышение и последующее снижение (типичное для тропонинов и более быстрое для МВ КФК) уровня биохимических маркеров некроза в соче- 105 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 тании с, по крайней мере, одним из перечисленных ниже признаков: клиническая картина ишемии миокарда; формирование патологического зубца Q на ЭКГ; ЭКГ признаки снижения коронарного кровотока (подъем или депрессия сегмента ST); вмешательство на коронарных артериях (например, ангиопластика). В отдельных случаях ИМ может быть диагностирован при внезапной смерти (в течение 1 часа от начала развития симптомов) и отсутствии данных об уровне кардиомаркеров или соответствующих патоморфологических данных при выявлении новых признаков нежизнеспособного миокарда, подъеме сегмента ST над изолинией, вновь возникшей блокаде левой ножки пучка Гиса [9]. По данным ЭКГ исследования с учетом глубины поражения миокарда принято различать Q ИМ и non-Q ИМ. Термины «Q и non-Q» ИМ предложены в противовес терминам «трансмуральный/крупноочаговый и мелкоочаговый» инфаркт и считаются более предпочтительными [7]. Обычно, Q ИМ – это инфаркт с подъемом сегмента ST в начале заболевания с последующим формированием патологического зубца Q. Non-Q ИМ – это обычно инфаркт без подъема сегмента ST, без формирования патологического Q, проявляющийся отрицательными зубцами Т в соответствующих отведениях. Часто диагноз non-Q ИМ ставится ретроспективно с учетом динамики ЭКГ изменений. Однако имеются данные о несущественной разнице в тяжести течения, прогнозе и патоморфологической картине у больных ИМ с и без зубца Q на ЭКГ [19, 25] и уже обсуждается вопрос о целесообразности выделения подобных клинико-электрокардиографических групп [23]. Лечебно-диагностическая тактика при ОКС Тактика обследования и ведения конкретного больного ОКС во многом индивидуальна и зависит от различных факторов, связанных с самим больным (пол, возраст, сопутствующая патология, анамнестические данные), опыта и квалификации врачей и другого медицинского персонала и возможностей лечебного учреждения. Однако основополагающие принципы (рис. 2), отраженные в международных и национальных стандартах и протоколах, должны оставаться неизменными, а все лечебно-профилактические учреждения должны стремиться к их реализации. ОКС с подъемом ST тромболизис или ангиопластика ОКС без подъема ST в течение 12-24 часов консервативное лечение, наблюдение и оценка риска Рисунок 2 – Тактика (неотложное лечение) при ОКС Всем больным ОКС с подъемом ST (с учетом противопоказаний) в кратчайшие сроки должна быть проведена тромболитическая терапия и/ или ангиопластика [8, 23]. Сомнительна выжидательная тактика [2] с надеждой на самопроизвольную реканализацию окклюзированной коронарной артерии. Раннее восстановление коронарного кровотока может предотвратить развитие ИМ, а в случае формирования некроза уменьшает его размеры [10], существенно изменяет структуру очага и динамику морфологических изменений, влияет на процессы постинфарктного ремоделирования, развитие ряда осложнений, в том числе сердечной недостаточности, определяет ближайший и отдаленный прогноз для пациента [21]. Однако часто ОКС все же трансформируется в ИМ, что обусловлено, главным образом, сроками доставки пациентов в центры, выполняющие инвазивное лечение ОКС. Время от начала заболевания до первого контакта с врачом является критерием выбора способа восстановления коронарного кровотока. Если от начала заболевания до момента контакта с врачом прошло менее 30 минут, ТЛТ более эффективна и предпочтительна, чем PCI. Если же это время превышает 30 минут, то более эффективным является инвазивное лечение. Особенно ценные первые 90 минут от момента контакта с врачом (Рисунок 3). В этот период ангиопластика и другие формы PCI являются наиболее эффективными. Но еще более ценными считаются первые 60 минут от начала болевого синдрома [10, 18]. Согласно рекомендациям European Society of Cardiology, несколько отличающимся от стандартов American Heart Association и American College of Cardiology, эффективность тромболитической терапии и PCI считаются равнозначными в первые 3 часа от начала болевого синдрома [18]. Начало приступа 30 минут Контакт с врачом ТЛТ «Золотые» 60 минут 90 минут PCI Рисунок 3 – Наиболее оптимальные временные интервалы и выбор способа восстановления коронарного кровотока В соответствии со стандартами всех трех кардиологических обществ (American Heart Association, American College of Cardiology и European Society of Cardiology) инвазивные вмешательства при остром коронарном синдроме оправданы в первые 12 часов от начала приступа. Результаты манипуляций, выполненных в более поздние сроки, в некоторой степени противоречивы [10, 18]. Выполнение чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА, percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA), равно как и других методов PCI, у больных ИМ в так называемый «стабильный» период (от 3 до 28 дней от начала заболевания) не приводит к улучшению конечных показателей (частота летальных исходов, развитие сердечной недостаточности, повторный ИМ) [15]. 106 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ В случае развития ОКС без подъема ST рекомендовано консервативное лечение с оценкой риска развития неблагоприятных событий по результатам начального наблюдения (от 8-12 часов [3] до 24 часов [9]). Для оценки степени риска неблагоприятного события у больных ОКС разработан ряд систем, отличающихся друг от друга точностью в прогнозировании и сложностью выполнения (GRACE, PURSUIT risk score и другие) [9, 17]. Наибольшее распространение получила менее точная, но более простая в использовании 7-балльная система стратификации риска TIMI risk score (таблица 1). Таблица 1 – Система оценки риска неблагоприятных событий у больных ОКС без подъема сегмента ST [3] Критерий Возраст > 65 лет > 3 коронарных факторов риска Стеноз(ы) коронарной артерии на выполненной ранее коронароангиограмме Наличие смещений сегмента ST > 2 приступов стенокардии в предшествующие 24 часа Применение аспирина в последние 7 дней Повышение уровня(ей) «сердечных маркеров» Максимальное число баллов Баллы 1 1 1 1 1 1 1 7 Критерии оценки риска: низкий – 0-1 балл, средний – 2-4 балла, высокий – 5-7 баллов. При высоком риске смерти или развития инфаркта таким больным показана реваскуляризация миокарда в период 72 часов от начала приступа [17], а при невозможности выполнения процедуры максимальная антитромботическая и антиишемическая терапия с решением вопроса об инвазивном лечении в другом лечебном учреждении [3, 9]. Кроме того, выполнение PCI целесообразно в случае развития (несмотря на проводимое лечение) возвратной стенокардии, повышении уровня тропонинов, появлении признаков митральной регургитации, развитии сердечной недостаточности, особенно с фракцией выброса менее 40%, гемодинамической нестабильности, постоянной желудочковой тахикардии, анамнестических сведениях о проведенных PCI или операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ, coronary artery bypass grafting, CABG) в последние 6 месяцев [9]. При невысоком риске показано продолжение консервативного лечения с проведением нагрузочных тестов в период стабилизации состояния для определения показаний к инвазивному лечению. Проведение экстренной реваскуляризации таким больным неоправдано [3]. Чрескожные инвазивные вмешательства (PCI) Термин объединяет несколько вариантов лечебных технологий, включающих PTCA, постановку стентов и атероаблацию [9]. PТCА. Под этим термином традиционно при- нято подразумевать только лишь баллонную ангиопластику, принцип которой заключался в механическом раздавливании атеросклеротической бляшки и расширении просвета суженной коронарной артерии (введение катетера с баллоном на конце в месте сужения коронарной артерии, раздувание баллона и последующее выведение катетера) [10]. Различают следующие разновидности PTCA. Первичная РТСА (primary PTCA)– «восстановление перфузии в коронарном сосуде, ответственном за приступ ишемии миокарда, в первые 12 ч от появления боли в груди или других симптомов, без предварительной полной или частичной тромболитической терапии» [18]. Облегченная РТСА (facilitated PTCA) – «плановая процедура, проводимая в пределах 12 ч после появления боли в груди или иных симптомов и вскоре после тромболитической терапии, проводимой во время вынужденной задержки между первой врачебной помощью и первичной» РТСА. Иногда к облегченной РТСА относят ангиопластику с предварительным введением блокаторов гликопротеидов IIb/IIIа [18]. Спасительная (аварийная) РТСА (rescue PTCA)– ангиопластика, «проводимая на коронарной артерии, проходимость которой не удалось восстановить тромболизисом» [18]. Экстренная РТСА, выполняемая при кардиогенном шоке [18]. Иногда дополнительно выделяют комбинированную ангиопластику (combined PTCA), сочетающуюся с одновременной медикаментозной реваскуляризацией. Этот метод достаточно эффективен в тех случаях, когда в лечебном учреждении отсутствует достаточный опыт инвазивных вмешательств или недоступны современные антитромботические препараты [23]. Стенты. Относительно высокая частота рестеноза после проведенной PTCA (до 40% больных в течение 6 месяцев после вмешательства [10]), а также особенности анатомического строения и реакции коронарных артерий на дилатацию, привели к развитию дополнительных технологий, позволивших устранить эти недостатки. Одной из них является применение внутрикоронарных стентов, представляющих собой пластинчатый или проволочный эндопротез, выполняющий каркасную (армирующую) функцию в месте окклюзии сосуда. Выделяют более 400 разновидностей стентов, отличающихся по своему составу, способу введения и раскрытия, покрытию и т.д. [1, 13]. Стенты препятствуют эластическому спаданию стенки артерии и рестеноз в этом случае развивается преимущественно за счет разрастания неоинтимы, обусловленной несколькими факторами: повреждение эндотелия во время вмешательства, активация цитокинов и других факторов воспаления, стимуляция пролиферации клеток под действием биологически активных веществ, 107 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 активация и агрегация тромбоцитов и другие. Отсюда недостаточная эффективность простых и значительно больший результат от применения стентов, высвобождающих лекарственные средства (drug-eluting stents, DES), обладающие противовоспалительным и антипролиферативным (антимитотическим) действием. Создание последних возможно двумя способами: простым нанесением препарата на стент либо использованием сложных полимеров, включающих действующее вещество. Наибольшее распространение в настоящее время получили: стенты, высвобождающие макролидный антибиотик рапамицин (сиролимус), полимерная система с гексаноилтаксолом и стенты с микротубулярным ингибитором паклитаксел. Все эти стенты прошли клинические испытания с положительным влиянием на эндотелий и хорошим прогнозом в отношении рестеноза [10, 28]. В то же время нет достоверных отличий для непокрытых стентов и стентов, высвобождающих лекарственные средства, в отношении частоты смерти, повторного инфаркта и тромбоза [28]. Атероаблация. Методы разрушения и удаления тромба или атеросклеротической бляшки (атероэктомия, тромбэктомия, лазерная аблация) в настоящее время носят вспомогательный характер, поскольку не накоплен достаточный опыт, позволяющий более широко использовать их в клинической практике. Ряд способов имеет противоречивые данные об эффективности либо характеризуются высокой частотой осложнений, в том числе рестеноза [18]. Оценка эффективности реперфузии миокарда непосредственно после PCI выполняется методом коронароангиографии [5], позволяющим оценить проходимость коронарной артерии и перфузию миокарда (качественно и количественно). Чаще всего используется классификация TIMI (TIMI Flow Grade Assessment), согласно которой выделяют 4 степени проходимости коронарной артерии: 0 степень – нет восстановления кровотока в коронарной артерии, нет проникновения контрастного вещества за место окклюзии; 1 степень – имеется восстановление проходимости коронарной артерии без восстановления кровотока, имеется проникновение контраста за место окклюзии, но отсутствуют данные о распространении контраста далее по руслу коронарной артерии; 2 степень – частичная реперфузия, имеется проникновение контраста за место окклюзии и распространение его по руслу коронарной артерии, но скорость кровотока медленнее, чем проксимальнее места сужения; 3 степень – полное восстановление перфузии, кровоток дистальнее места окклюзии равноценен таковому проксимальнее места сужения и другим коронарным артериям [29]. Данная оценка носит несколько субъективный и полуколичественный характер, описывая состояние только эпикардиального кровотока без учета микроциркуляции, определяющей в значительной мере [27] исход заболевания. Поэтому разработаны и применяются дополнительные методики, позволяющие получить информацию за счет количественной оценки степени и скорости распространения контрастного вещества в коронарной артерии (TIMI frame count, CTFC) [29] и миокарде (TIMI myocardial perfusion classification system, TMP) [12]. Для оценки эффективности PCI непосредственно после манипуляции, по аналогии, могут быть использованы и критерии эффективности ТЛТ [8], к применению которых пусть и относятся несколько критически [22], но они дают все же необходимую информацию. Оценка состояния миокарда в ближайшем и отдаленном периодах после манипуляции возможна по клиническим, инструментальным (ЭКГ, ЭхоКГ) и биохимическим критериям оценки динамики ИМ. Повторный подъем сегмента ST в тех же отведениях может рассматриваться как развитие феномена no-reflow [6, 16, 20, 26]. Несколько позже, в случае реокклюзии коронарной артерии, независимо от метода лечения (ТЛТ, PCI), используются критерии диагностики ОКС и ИМ (ЭКГ, ЭхоКГ, биохимические, клинические). Повреждающие эффекты инвазивных технологий PCI, как и любая другая лечебная технология, иногда приводит и к негативным эффектам. Заполнение коронарной артерии контрастным веществом, которое не содержит кислород, непосредственное время выполнения PTCA или постановки стента приводят к некоторому снижению коронарного кровотока и развитию ишемических изменений миокарда. Последние чаще всего носят обратимый характер и сводятся к развитию ишемии и/или повреждению миокарда, но иногда формируется и некроз миокарда. Острая окклюзия после проведенной PTCA обычно развивается в течение первых 24 часов, тогда как при установке стента этот период может продолжаться до 3-11 суток [5]. Диагностическими критериями ИМ, вызванного процедурой PCI, являются: длительный дискомфорт в груди или его эквивалент; появление патологического зубца Q; повышение биомаркеров сыворотки крови выше критического уровня, преимущественно MBКФК более чем в 5 раз [10]. Заключение Инвазивное лечение ОКС увеличило качество и продолжительность жизни пациентов, уменьшило частоту осложнений, изменило структуру ИБС в популяции и облик современной кардиологии. 108 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Литература 1 . Буза, В.В.. Место коронарного стентирования в лечении ишемической болезни сердца / В.В. Буза, Ю.А. Карпов, А.Н. Самко. – 2002. – Mode of access: http://www.rmj.ru/articles_1088.htm. – Date of access: 11.03.2007. 2 . Гогин, Е.Е. Острый коронарный синдром: этапы диагностики, определяющие тактику оказания помощи / Е.Е. Гогин // Тер. архив. – 2001. – №4. – С. 5-11. 3 . Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ / Российские рекомендации // Разработаны комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. – М., 2006. – 32 с. 4 . Об утверждении Национальной программы демографической безопасности Республики Беларусь на 2007–2010 годы: Указ Президента Республики Беларусь от 26 марта 2007 г., № 135 // Нац. реестр правовых актов Респ. Беларусь. – 2007. – №.79 – №1/8434. 5 . Практические рекомендации АСС/АНА. Методические рекомендации АСС/АНА по коронарографии: Отчет Специальной комиссии по разработке практических рекомендаций Американского Колледжа Кардиологов/Американской Ассоциации Сердца (Комитета по коронарографии). Составлен в сотрудничестве с Обществом кардиоангиографии и интервенций // Сердечно-сосудистые заболевания / Бюллетень НДССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. – 2002. – Том 3, №8. – 108 с. 6 . Сидоренко, Г.И. Феномен «невозобновления кровотока» (no-reflow) и его клиническое значение / Г.И. Сидоренко, Ю.П. Островский // Кардиология. – 2002. – Т. 42, №5. – Стр. 74-80. 7 . Функциональная диагностика в кардиологии / Под. ред. Л.А. Бокериа, Е.З. Голуховой, А.В. Иваницкого: В 2-х т. – М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева, РАМН, 2002. – Т. 1. – 425 с. 8 . ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction: Executive summary / A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Writing Committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction) / Ed. E. M. Antman [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. –Vol. 44. – P. 671-719. 9 . ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non–ST-segment elevation myocardial infarction: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines / Ed. J. L. Anderson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. –Vol. 50, № 7. – P. e1-e157. 10 . ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association task force on practice guidelines (ACC/ AHA/SCAI Writing Committee to update the 2001 guidelines for percutaneous coronary intervention) / Ed. Smith S. C. Jr. [et al] // – Mode of access: – http://www.acc.org/clinical/guidelines/percutaneous/ update/index.pdf. – Date of access: 06.03.2007. 11 . Antman, E. M. Pharmacoinvasive therapy: the future of treatment for ST-elevation myocardial infarction / E. M. Antman, F. Van de Werf // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 2480-2486. 12 . Appleby, M. A. Angiographic assessment of myocardial perfusion: TIMI myocardial perfusion (TMP) grading system / M. A. Appleby, B. G. Angeja, K. Dauterman, C. M. Gibson // Heart. – 2001. – Vol. 86. – P. 485-486. 13 . Babapulle, M. N. Coated stents for the prevention of restenosis: Part II / M. N. Babapulle, M. J. Eisenberg // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 2859-2866. 14 . Boggs, W. New definition substantially increases frequency of acute myocardial infarction / W. Boggs // Am. Heart J. – 2006. – Vol. 152. – P. 118-125. 15 . Coronary intervention for persistent occlusion after myocardial infarction / J. S. Hochman [et al.] // N. Engl. J. – 2006. – Vol. 355, № 23. – P. 2395-2407. 16 . Eeckhout, E. The coronary no-reflow phenomenon: a review of mechanisms and therapies / E. Eeckhout, M. J. Kern // Europ. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 729–739. 17 . Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes / The task force for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology / Ed. J.-P. Bassand [et al.]. – 2007. – Mode of access: http://www.escardio.org/NR/ rdonlyres/60A1B581-F13B-4976-A42C-35B69AB2C29A/ 0/ guidelines_NSTE_ACS_FT_2007.pdf. – Date of access: 30.07.2007. 18 . Guidelines for percutaneous coronary intervention / The task force for percutaneous coronary intervention of the European Society of Cardiology / Silber S. [et al] // Europ. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P.804 -84 7. 19 . Horan, L. G. Significance of the diagnostic Q wave of myocardial infarction // L.G. Horan, N.C. Flowers, J.C. Johnson // Circulation. – 1971. – Vol. 43. P. 428-436. 20 . Ito, H. No-reflow phenomenon and prognosis in patients with acute myocardial infarction / H. Ito // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. – 2006. - №3(9). – P. 499-506. 21 . Lee D.C. Myocardial revascularization after acute myocardial infarction / D.C. Lee, W. Ting, M.C. Oz // Cardiac surgery in the adult / Cohn L.H. [et al]. – New York, McGraw-Hill, 2003. – P. 639-658. 22 . de Lemos, J. A. ST segment resolution as a tool for assessing the efficacy of reperfusion therapy / J. A. de Lemos, E. Braunwald // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 38. – P. 1283-1294. 23 . Management of acute myocardial infarction in patients with ST-segment elevation / The task force for the management of acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology / Ed. by F. Van de Verf [et al.] // Europ. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 28-66. 24 . Myocardial infarction redefined – A consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction // Europ. Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 1502–1513. 25 . Phibbs, B. P. The Q wave infarct; phenomenon or chimera? / B. P. Phibbs // Europ. Heart J. – 2001. – Vol. 22. – P. 980-982. 26 . Reffelmann, T. The «no-reflow» phenomenon: basic science and clinical correlates / T. Reffelmann, R. A. Kloner // Heart. – 2002. – Vol. 87. – P. 162-168. 27 . Schröder, R. Prognostic impact of early ST-segment resolution in acute ST-elevation myocardial infarction / R. Schröder // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. e506-e510. 28 . Sirolimus-eluting versus uncoated stents in acute myocardial infarction / C. Spaulding [et al.] // N. Engl. J. – 2006. – Vol. 355, № 11. – P. 1093-1104. 29 . TIMI Frame Count: A quantitative method of assessing coronary artery flow / C. M. Gibson [et al.] // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 879-888. Summary BASICS OF INVASIVE TREATMENT OF ACUTE CORONARY SYNDROME AND MYOCARDIAL INFARCTION I. Serafinovich, D. Karnialiuk Grodno State Medical University The terms, concepts and main data about acute coronary syndrome, myocardial infarction, treatment strategy, PCI and ECG are presented. 109 Поступила 17.09.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616.127-005.4 БЕЗБОЛЕВАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА А.В. Болтач, М.А. Лис Кафедра пропедевтики внутренних болезней УО «Гродненский государственный медицинский университет» В настоящее время в многочисленных клинических исследованиях отечественных и зарубежных кардиологов отчетливо показано, что наличие безболевой ишемии миокарда (БИМ) значительно ухудшает прогноз больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Пациенты с БИМ представляют собой группу повышенного риска и в плане развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с больными, у которых эпизоды ишемии отсутствуют. А.И. Мартынов и соавт.(1995) отмечают, что риск внезапной смерти у больных с БИМ повышается в 5-6 раз, развития инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности – в 1,5 раза, более часто возникает потребность реваскуляризации и \ или повторном хирургическом вмешательстве. Ряд исследователей считают “немую” ишемию плохим прогностическим признаком, поскольку ее наличие связано с повышенным риском развития нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Поскольку “немая” ишемия не проявляется каким-либо дискомфортом в области сердца, ее значение часто недооценивается. Ключевые слова: безболевая ишемия миокарда, холтеровское мониторирование, велоэргометрия, дисфункция эндотелия. Silent myocardial ischemia is a serious progressive disease which deserves continuous surveillance. It is characterized by painless ST-segment depression based on coronary artery disease. The mechanisms responsible for producing this condition do not differ from stable angina pectoris. — The prognostic implications of silent ischemia are not yet completely clarified. However it could be argued that patients die — whether or not angina pectoris is present - because they develop myocardial infarction or ischemic ventricular arrhythmias. Complex ventricular arrhythmias seem to occur not at a higher rate than in patients with angina pectoris. On the other hand there is no doubt about a present arrhythmogenic potential of a silent myocardial ischemia, but there is so far no clinical evidence that the prognostic significance is different to symptomatic myocardial ischemia. — In order to reduce or eliminate ischemic episodes intensive combination medical therapy should be used. If symptoms recur or ischemic changes are persistent, consideration should be given to revascularisation. Nevertheless, the optimal way of treating silent ischemia is still to be defined. Key words: silent myocardial ischemia, Holter monitoring, tredmil test, angina pectoris, dysfunction of endothelium. Введение Среди всех заболеваний патология сердечнососудистой системы занимает особое место. Распространенность этих заболеваний в Республике Беларусь в 2006 году составила 17461,3 на 100000 взрослого населения. Высока и летальность при этих заболеваниях. Так, летальность при инфаркте миокарда по Гродненской области составила в 2006 году 6,5 %(54). Наибольшая группа кардиологических заболеваний относится к ишемической (коронарной) болезни сердца – ИБС. ИБС определяется как поражение миокарда, возникающее в результате нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы [4, 13, 40, 51]. Понятие ИБС охватывает острые (преходящие) и хронические патологические состояния, вызванные органическими поражениями коронарных артерий (стенозирующий атеросклероз, тромбоз) и (или) нарушениями их функционального состояния (нарушения регуляции тонуса) [1, 8, 25, 48]. Одним из эквивалентов ИБС является стенокардия (грудная жаба), которая считалась главным симптомом ишемии миокарда в течение многих лет [17]. Однако в настоящее время стало очевидно, что стенокардия является необязательным показателем ишемии миокарда, особенно у больных с сопутствующей патологией. Более 40 лет внимание ученых привлекает проблема «немой» ишемии миокарда. В 1961 г. N. Holter впервые описал эпизод безболевой ишемии миокарда у пациента со стенокардией, при котором изменения на ЭКГ были эквивалентны изменениям, наблюдаемым во время приступов, сопровождавшихся болью. В дальнейшем это явление получило название безболевая, или «немая» ишемия миокарда [28-31]. Поэтому вопросы, связанные с ранней диагностикой ИБС, окончательно не решены, что обусловлено, прежде всего, частым асимптоматическим и атипичным течением ИБС [12, 33], «немой ишемией миокарда». «Немую» ишемию считают плохим прогностическим признаком, поскольку ее наличие четко связано с повышенным риском развития нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Но ее значение часто недооценивается, поскольку она чаще всего не проявляется каким-либо дискомфортом в области сердца [21]. Поэтому весьма актуальным является дальнейшее изучение вопросов этиопатогенеза, клиники и лечения данной патологии. Определение Безболевая ишемия миокарда – это наличие объективных данных ишемии миокарда при отсутствии грудной жабы или эквивалентов стенокардии. Объективными данными ишемии миокарда могут быть не только горизонтальная или косонисходящая депрессия ST сегмента на ЭКГ на 1 мм и 110 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ более или элевация сегмента ST не менее чем на 2 мм продолжительностью более одной минуты не менее двух-трех отведений (рис. 1) , но и нарушение локальной сократимости сегментов Рисунок 1 – Безболевая ишемия миокарда, представленная в виде значимой депрессии сегмента системе Holter for Windows 3+, Rozinn Electronics миокарда при эхо- ST. Исследование выполнено на холтеровской (США) кардиографии, дефект перфузии миокарда при сцинтиграфии [2, 5, ком мониторировании ЭКГ в течение 24 часов эпи28-32]. зоды снижения ST ишемического типа у этих больБезболевая ишемия миокарда (БИМ) наблю- ных в среднем выявляются в 2-10 % случаев. дается у лиц при различных клинических формах - II тип. Выявляется у больных с инфарктом ИБС и даже без ИБС. Если БИМ выявлена у лиц миокарда в анамнезе без приступов стенокардии. без ранее диагностированной коронарной патоло- Эпизоды БИМ у них регистрируются в среднем в гии, то ее относят к субклинической форме ИБС. 38% случаев. Результаты некоторых современных исследований - III тип. Встречается у больных с типичными показали, что БИМ по клинической и прогности- приступами стенокардии или их эквивалентами. ческой значимости существенно не отличается от Эпизоды ишемического снижения сегмента ST, по типичной болевой ишемии миокарда [3, 8, 14, 32, данным суточного мониторирования ЭКГ, у них 53]. Результаты большинства исследований пос- встречаются в среднем в 82% случаев. При этом ледних лет показали, что «немые» эпизоды ише- БИМ может выявляться у них в 1,5-3 раза чаще, мии миокарда у пациентов с ИБС возникают даже чем болевые эпизоды. чаще, чем сопровождающиеся типичными пристуВ настоящее время выделяется вариант (тип) пами стенокардии [13, 41]. В настоящее время в безболевой ишемии миокарда и без изменений на многочисленных клинических исследованиях оте- ЭКГ. Это так называемая «скрытая» или «тайная» чественных и зарубежных кардиологов отчетливо (clandestine) ишемия, которая диагностируется показано, что наличие безболевой ишемии миокар- только с помощью сцинтиграфии миокарда, выполда значительно ухудшает и прогноз больных ише- ненной во время какого-либо нагрузочного теста. мической болезнью сердца. Пациенты с БИМ Однако клиническое значение этой «тайной» ишепредставляют собой группу повышенного риска и мии миокарда пока не определено [19]. в плане развития сердечно-сосудистых осложнеПатогенез БИМ ний по сравнению с больными, у которых эпизоды В литературе обсуждается множество фактоБИМ отсутствуют. А.И. Мартынов и соавт.(1995) ров, способных обьяснить наличие БИМ. Первоотмечают, что риск внезапной смерти у больных с начально предполагалось, что эпизоды БИМ меБИМ повышается в 5-6 раз, развития инфаркта нее продолжительны, а выраженность ишемии во миокарда и хронической сердечной недостаточновремя них меньше, чем во время приступов стести – в 1,5 раза, более часто возникает потребнокардии [6, 48]. Однако последующий анализ знаность реваскуляризации и/или повторного хирургичительных по объему исследований с использоваческого вмешательства. нием суточного мониторирования ЭКГ показал, что P. F. Cohn дает определение «немой» ишемии, статистически достоверных различий между эпикак объективное проявление ишемии миокарда, зодами БИМ и болевыми приступами по их проустанавливаемое путем прямого и непрямого издолжительности и (или) величине максимального мерения функции левого желудочка, перфузии, месмещения сегмента ST, выраженности и размерам таболизма или электрической его активности, не зоны ишемии при сцинтиграфии миокарда нет [25]. сопровождающееся ангинозной загрудинной болью Это позволяет утверждать, что наличие или отсутлибо ее эквивалентами [29], - одышкой, аритмией, ствие ее клинических проявлений (прежде всего другими неприятными ощущениями, возникающиболи) обуславливают, прежде всего, не выраженми при физической нагрузке. ность и продолжительность ишемии миокарда, а В соответствии с классификацией P. Cohn (1993) какие-то другие факторы. БИМ чаще возникает различают следующие типы безболевой ишемии при более низкой ЧСС, что позволило обсуждать миокарда [28, 32]: возможности спонтанных изменений тонуса коро- I тип. Встречается у лиц с доказанным (с понарных сосудов, временной агрегации форменных мощью коронарографии) гемодинамически значиэлементов крови. Однако связь перечисленных мым стенозом коронарных артерий, не имеющих в факторов исключительно с протекающими бессиманамнезе приступов стенокардии, инфаркта миоптомно эпизодами ишемии вызывает определенкарда, нарушений сердечного ритма или застойные сомнения. ной сердечной недостаточности. При холтеровс- 111 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Более конкретным выглядит представление об особенностях восприятия боли, т.е. о возможной активации антиноцицептивной системы у больных с преимущественно бессимптомными эпизодами ишемии миокарда [21, 47, 50]. Так, в ряде независимых исследований показано, что у больных с большей частотой эпизодов БИМ чувствительность к различным искусственным болевым стимулам (электрокожное раздражение, электрическая стимуляция пульпы зуба, пережатие манжетой предплечья и др.) ниже, чем у больных с типичной стенокардией [1, 11]. Хорошо согласуется с этими фактами наблюдавшееся повышение концентрации бета-эндорфинов в плазме крови у больных с БИМ [37]. Однако следует отметить, что в настоящее время нет единого представления о механизмах периферического действия опиоидных пептидов [37]. Кроме того, при некоторых состояниях, например, при синдроме Нельсона (при котором происходит секреция и эндорфинов), когда концентрация бета-эндорфинов в периферической крови возрастает в десятки раз, нет существенного изменения болевой чувствительности [32]. Имеются единичные работы, в которых не было выявлено статистически значимых различий этого показателя у больных с БИМ и стенокардией [9, 15, 39]. Все это обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований в этом направлении. Cледует учитывать, что у ряда больных наличие БИМ достаточно логично может быть объяснено повреждением рецепторов миокарда и афферентных путей [4, 17]. Такая ситуация складывается, например, после инфаркта миокарда при возникновении ишемии в зоне рубцов. БИМ часто наблюдается у больных сахарным диабетом, что может быть обусловлено сопутствующей этому заболеванию периферической невропатией. При артериальной гипертензии, сопровождающейся гипертрофией левого желудочка, также часто наблюдаются эпизоды БИМ, что некоторыми исследователями связывается с нарушением функционирования рецепторов миокарда [22, 43]. Остаются без ответа вопросы: почему у больных болевые и бессимптомные эпизоды ишемии часто сочетаются? Что это – спонтанные изменения болевой чувствительности или действительно различные механизмы болевых и бессимптомных эпизодов ишемии? Эти вопросы актуальны не только для теории концепции, но непосредственно и для определения адекватного лечения БИМ. Диагностика Поскольку безболевая ишемия миокарда возникает как у больных, страдающих стенокардией и перенесших инфаркт миокарда, так и у лиц, никогда не испытывавших болевых ощущений в грудной клетке, то ее диагноз нередко определяется случайно, и даже у больных с установленным уже диагнозом ИБС, в ряде случаев затруднен. А у лиц с доклинической стадией ИБС и при углубленном опросе не удается выявить субъективных специфических проявлений, позволяющих диагностировать эту болезнь [31, 44]. Следует учитывать и то, что около 34,5% больных ИБС с выраженным коронарным атеросклерозом высказывают жалобы только на атипичные боли в грудной клетке или совсем не испытывают никаких ощущений, и заболевание протекает как «немая» форма ИБС, а 30% с типичным ангинозным болевым синдромом не имеют поражения коронарных артерий [6, 33, 48]. Поэтому при обследовании на безболевую ишемию миокарда практически здоровых лиц выбор должен быть сделан в пользу велоэргометра или тредмила, так как с помощью именно этих приборов можно дать испытуемому значительно большую нагрузку, чем он имеет в быту, на работе и получить выше процент выявления БИМ [1, 5, 33]. Регистрация у практически здорового человека ишемических изменений ЭКГ, которые не сопровождаются приступом стенокардии или его эквивалентами, в ряде случаев требует проведения исследования и с применением чреспищеводной электрокардиостимуляции, стресс-эхокардиографии и др. [53]. Для подтверждения эпизодов БИМ у больных на первом месте по информативности и реальной возможности клинического применения также стоят обычные нагрузочные пробы и холтеровское мониторирование (ХМ) [18, 39]. Интенсивное использование метода ХМ ЭКГ с указанной целью началось с конца 70-х годов, после публикации работ, сравнивающих данные ХМ с результатами нагрузочных тестов и коронароангиографии [45]. Показания для диагностики ишемии миокарда ХМ ЭКГ, согласно рекомендаций АСС/АНА, относятся к IIb классу, и включают больных с типичными болями в грудной клетке, больных до и после операций коронарного шунтирования, которым не может быть проведена проба с физической нагрузкой, а также больных с установленной ИБС и атипичными болями в грудной клетке [3, 8]. Метод ХМ с целью диагностики ишемии миокарда применяется широко, хотя чувствительность и специфичность ишемических изменений сегмента ST для диагностики ИБС при ХМ ниже, чем пробы с физической нагрузкой. Это связывают с меньшим уровнем физической активности больных при проведении ХМ, с небольшим количеством анализируемых отведений (обычно 2-3-х), не всегда наиболее информативных для выявления смещений сегмента ST [11, 20]. Ценность метода состоит в том, что исследование проводится в условиях естественной активности больного. Кроме того, этот метод позволяет выявлять закономерности появления ишемических изменений ЭКГ у больных ИБС, которые могут быть обусловлены не только увеличением потребности миокарда в кислороде, но и другими механизмами [10]. В связи с этим особую ценность ХМ ЭКГ представляет для выявления безболевой ишемии миокарда в условиях покоя, в ночные часы, при подозрении на вариантную стенокардию. Поэтому эпизоды безболевой ишемии миокарда при ХМ ЭКГ выявляются у большего процента пациентов ИБС по сравнению с нагрузочными тестами [30]. Предполага- 112 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ется, что безболевое смещение сегмента ST ассоциируется с вазоспазмом коронарных сосудов. При ХМ у больных ИБС устанавливают не только факт наличия безболевой ишемии миокарда, но и частоту ее появления, длительность, связь с физической нагрузкой [48]. Оценка ишемии в группах больных ИБС и при скриннинговом обследовании различна. В случае выявления безболевой ишемии миокарда у предположительно здорового человека при ХМ ЭКГ или при нагрузочной пробе, для подтверждения выявленных изменений необходимо проведение другого неинвазивного исследования, регистрирующего иной специфический маркер ишемии миокарда, например, сцинтиграфии миокарда с таллием, стресс-ЭхоКГ [10, 43]. В некоторых холтеровских системах перед началом анализа записи ЭКГ врачу предлагается c помощью вертикальных курсоров самостоятельно указать начало и конец сегмента ST. Заданные таким образом расстояния используются программой при определении его границ. При ХМ важно проводить сопоставление регистрируемых изменений сегмента ST с частотой сердечных сокращений, что позволяет сделать анализ тренда ЧСС и смещения сегмента. В современных системах ХМ анализ динамики ST сегмента осуществляется автоматически. Компьютерный анализ ST сегмента имеет ряд специфических алгоритмических сложностей. Сегментом ST обычно считается участок ЭКГ, начинающийся в точке J и оканчивающийся в точке i= J+0,08 c (у некоторых авторов i= J+0,06 с) [5, 11-16, 52]. Чувствительность метода в выявлении ишемии миокарда увеличивают одновременное проведение ХМ с нагрузочной пробой. ХМ позволяет получить ценную информацию для проведения дифференциальной диагностики в сложных случаях комбинированной патологии [39]. Но не следует преувеличивать диагностическую ценность вышеуказанных критериев ишемии миокарда, необходимо помнить о низких показателях специфичности данного метода. Оценку результатов анализа сегмента ST следует обязательно проводить с учётом клинических данных больного и других инструментальных методов исследования [17]. Из всех функциональных проб наиболее фундаментальными в плане практической значимости, изученности и широты применения являются пробы с физическими нагрузками под контролем ЭКГ. В кардиологической практике чаще пользуются непрерывно ступенеобразно возрастающими нагрузками, выполненными на велоэргометре или тредмиле. При этом следует учитывать низкую специфичность болевого синдрома: во всем диапазоне проявлений – от атипичного и минимального до классического приступа стенокардии – он не служит однозначным критерием появления ишемии миокарда при проведении нагрузочных тестов. Поэтому известно, что при проведении нагрузочных тестов часто отмечаются неэлектрокардиографические причины остановки пробы: утомление, боли в ногах, невозможность выполнить субмаксимальную нагрузку из-за недостаточной тренированности или выраженного повышения артериального давления. Чувствительность и специфичность проб с физической нагрузкой составляют, по данным разных авторов, соответственно, 50-60% и 67-82%. Диагностическая ценность велоэргометрии и тредмилтеста приблизительно одинакова. Диагностическое значение нагрузочных тестов, особенно для выявления «немой» ишемии миокарда, нельзя переоценивать. А вот появление «немой» ишемии во время тестов с физической нагрузкой у больных ИБС, проявляющейся депрессией сегмента ST, не только имеет высокую диагностическую значимость, но и свидетельствует о повышенном риске развития неблагоприятных исходов заболевания [7]. Однако ряд авторов указывают, что даже у больных с инфарктом миокарда в анамнезе результат тредмил-теста оказывался отрицательным в 49% случаев, а «немую» ишемию удавалось выявить у 28%, болевой приступ на фоне нагрузки - у 23% обследованных [19, 26, 30]. Поэтому результаты пробы с физической нагрузкой следует оценивать с осторожностью. Предсказательная ценность теста определяется не только ее чувствительностью и специфичностью, но в значительной мере зависит и от распространенности ИБС в популяции, то есть, чем меньше вероятность наличия у больного ИБС, тем больше вероятность того, что результаты исследования будут ложноположительными. Определенные преимущества, при сравнении с велоэргометрией и тредмил-тестом, имеет кардиоселективная проба с нагрузкой – чрезпищеводная электростимуляция предсердий, которая позволяет исключить ряд периферических факторов и обеспечивает возможность купирования возникшей ишемии миокарда путем прекращения стимуляции и быстрого перехода к исходному ритму. Но оценка чувствительности и специфичности чрезпищеводной электростимуляции предсердий по депрессии сегмента ST весьма вариабельна, также чувствительность колеблется в пределах 2096%, специфичность – в 50-70% случаев [4, 9, 31, 50]. Поэтому чрезпищеводную электростимуляцию предсердий рекомендуют использовать в комплексном обследовании лиц молодого возраста с целью выявления ИБС (нагрузочные ЭКГ-пробы у больных с однососудистым поражением коронарных артерий часто бывают ложноотрицательными) и у пациентов с гипертрофией левого желудочка, пролабированием створки митрального клапана, когда нередко наблюдается ложноположительный результат нагрузочных проб [48]. Прогноз Известно, что БИМ, как указывалось выше, является прогностически неблагоприятным фактором и судьба практически здоровых людей с указанным феноменом, мало отличается от больных с клинически проявляющейся ИБС. Так, 3-15-летние наблюдения проведенные в пяти организованных коллективах за 4229 мужчинами 35-56 лет, показали, что среди практически здоровых лиц с безболевой ишемией миокарда, выявленной с по- 113 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 мощью тестов с физической нагрузкой, вероятность смерти от ИБС (внезапная сердечная смерть, фатальный инфаркт миокарда) и развитие нефатального ИМ соответственно в 2; 12; 1,6 и 13,4 раза выше, чем в группе обследованных без изменений ЭКГ при максимальной нагрузке [8]. Выявление БИМ у больных с клинически явной ИБС также отягощает прогноз по сравнению с пациентами, у которых она не регистрируется. При этом отмечено, что с увеличением длительности безболевой ишемии, а также с нарастанием глубины снижения сегмента ST, выявляемых при холтеровском мониторировании ЭКГ, у больных ИБС отчетливо прогрессирует риск развития серьезных осложнений уже в ближайшее время [13]. Наиболее неблагоприятный прогноз отмечен у больных с суммарной продолжительностью безболевой ишемии при холтеровском мониторировании ЭКГ более 60 мин. за сутки. Ангиографически при такой продолжительности ишемических эпизодов в 3-7 раз чаще, чем при менее длительной ишемии, выявляются признаки трехсосудистого поражения или основного ствола левой коронарной артерии [33]. Лечение Необходимость лечения «немой» ишемии миокарда в настоящее время можно считать доказанной. Поскольку наличие эпизодов безболевой ишемии, даже вне зависимости от болевых проявлений, может определять дальнейший прогноз заболевания, лечебные мероприятия должны быть направлены на устранение как болевых, так и «немых» приступов ишемии, не сопровождающихся какой-либо симптоматикой. Успешное лечение «немой» ишемии миокарда у больных с постинфарктным кардиосклерозом снижает вероятность развития внезапной коронарной смерти на 80%. Общность патофизиологических механизмов в развитии болевой и «немой» ишемии миокарда свидетельствует о том, что и лечение подобных состояний может быть сходным. В целом, лечение безболевой ишемии преследует три главные цели: предотвращение инфаркта миокарда; уменьшение функциональной нагрузки на сердце; улучшение качества и увеличение продолжительности жизни больного. Потому и терапия должна проводиться в следующих основных направлениях: применение антиангинальных средств и других препаратов, препятствующих развитию ишемии миокарда; лечение атеросклероза; применение лекарственных средств, нормализующих функциональное состояние форменных элементов крови, прежде всего, тромбоцитов. Идеальная фармакотерапия безболевой ишемии соответствует следующим критериям. 1. Монотерапия. 2. Достаточно продолжительное действие препарата. 3. Купирование коронарного вазоспазма. 4. Уменьшение потребности миокарда в кислороде. 5. Отсутствие побочных эффектов. 6. Улучшение прогноза. 7. Предупреждение повторных эпизодов безболевой ишемии после окончания курса лечения. К лечению «немой» ишемии миокарда, как и к лечению стенокардии, следует подходить дифференцированно. Начало лечебных мероприятий должно включать отказ от курения, нормализацию массы тела, повышение двигательной активности, снижение потребления поваренной соли и животных жиров, выявление и коррекцию дислипидемий. Только прекращение курения, коррекция ожирения и физические упражнения уже могут значительно уменьшить потребность миокарда в кислороде. При небольшой продолжительности ишемии (до 10 минут в сутки) и хорошей переносимости физической нагрузки у лиц с бессимптомно протекающей ИБС выполнения указанных рекомендаций и динамическое наблюдение нередко бывает достаточно [3, 51]. При низкой толерантности к физической нагрузке и суммарной продолжительности безболевой ишемии более 10 минут в сутки лечение должно включать и препараты основных антиангинальных групп - нитраты, антагонисты кальция, -адреноблокаторы, которые позволяют прервать цепь «ишемического каскада», ведущую к появлению «немой» ишемии. Вместе с тем, известно, что у больных ИБС имеется индивидуальная чувствительность к указанным антиангинальным препаратам [16]. Чаще эффект препарата оценивают с помощью парной велоэргометрии: доза считается эффективной, если при однократном или курсовом его применении прирост толерантности к физической нагрузке составляет 50% и более от исходного уровня [29]. По данным Холтеровского мониторирования ЭКГ, критерием эффективности лечения является уменьшение общего числа эпизодов снижения сегмента ST за сутки на 3 и более и/или уменьшение суммарной глубины снижения сегмента ST на 50% и более [5]. Оценивается также регионарная сократимость стенки левого желудочка и фракция выброса, повышение которых свидетельствует об уменьшении выраженности «немой» ишемии миокарда [8]. Данные о сравнительной эффективности нитратов, антагонистов кальция и -адреноблокаторов при «немой» ишемии миокарда, как указано ниже, неоднозначны и зачастую противоречивы, что требует дальнейшего изучения. Нитраты. Органические нитраты являются одним из основных классов антиангинальных средств и выпускаются в различных лекарственных формах [7]. В основе антиишемического действия нитратов лежит значительное изменение гемодинамических показателей: снижение пред- и постнагрузки ЛЖ, уменьшение сосудистого сопротивления, в том числе коронарных артерий, снижение АД и некоторые другие. Кроме того, если препарат принимают непосредственно перед ожидаемой нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию, быстродействующие нитраты могут предотвра- 114 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ тить ангинозный приступ. У больных ИБС со стенокардией, перенесших инфаркт миокарда, нитраты снижают ишемию миокарда, предупреждают ре-моделирование ЛЖ, дают антитромботический эффект, способствуют поддержанию коллатерального кровообращения и электрической стабилизации миокарда. Для профилактики стенокардии используют различные формы нитратов, включая изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат для приема внутрь, либо (реже) нитроглицерин в форме трансдермального пластыря, наклеиваемого один раз в сутки. Слабыми сторонами нитратов являются развитие толерантности к ним и побочные эффекты. Пока неизвестно, улучшают ли нитраты прогноз у больного стабильной стенокардией при длительном применении, что делает сомнительным целесообразность их назначения в отсутствие ишемии миокарда. Поэтому нитраты чаще всего применяют только для облегчения симптомов, в периоды ухудшения состояния и при увеличении нагрузок. Развитие толерантности к нитратам может быть предотвращено обеспечением «безнитратного» промежутка продолжительностью несколько часов, обычно, когда пациент спит. При этом следует учитывать побочные эффекты нитратов: головная боль, головокружение, сердцебиение, вызванное рефлекторной синусовой тахикардией. Последняя может быть нивелирована комбинацией нитратов с бета-адреноблокаторами, а головная боль – одновременным приемом валидола или анальгетика. При лечении нитратами предстоит сделать выбор из множества препаратов, отличающихся химической структурой, формой выпуска, технологией производства и, как следствие, – фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями. Результаты проведенных исследований [6, 17, 49] свидетельствуют о невысокой эффективности препаратов нитроглицерина пролонгированного действия, что обусловлено низкими и нестабильными концентрациями действующего вещества в плазме крови, зачастую не превышающими субтерапевтического уровня и недостаточными для достижения выраженного эффекта. В настоящее время в основном ориентируются на ретардные формы изосорбида мононитрата, которые удобны для пациента, так как их можно принимать 1 раз в сутки, сохраняя устойчивый клинический эффект. В последнее время сокращается использование пластырей, дисков и мазей с нитроглицерином из-за быстрого развития толерантности. Бета-адреноблокаторы. Бета-адреноблокаторы по-прежнему остаются препаратами выбора для лечения АГ и, как известно, достоверно уменьшают частоту и продолжительность «немых» и болевых эпизодов ишемии миокарда при ИБС, а также улучшают прогноз жизни за счет дополнительного антиаритмического действия [8, 21]. Теоретически в основе их антиишемического действия лежит блокада бета1-рецепторов с последующим снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и сократимости миокарда и бета2- рецепторов с уменьшением коронарной и периферической вазоконстрикции. В итоге уменьшается потребность миокарда в кислороде и увеличивается коронарный резерв [37]. Как выяснилось, прямой результат терапии бета-адреноблокаторами во многом зависит от фармакодинамических свойств конкретного препарата. В частности, при сравнительной оценке эффективности атенолола (100 мг/ сут) и пиндолола (15 мг/сут) выявлено, что атенолол способствует более выраженному уменьшению частоты эпизодов безболевой депрессии сегмента ST – T, чем пиндолол. Лабетолол в оптимальной дозе (480 мг/сут) уменьшал частоту эпизодов БИМ на 50%, а их продолжительность – на 70%(8).Применение селективных бета1-адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности рекомендовано пациентам с повышенным АД, перенесшим трансмуральный инфаркт миокарда и имеющим провоцируемую нагрузкой ишемию миокарда. В этом отношении важное практическое значение должны иметь результаты продолжающегося в настоящее время проспективного исследования THAMES, связанного с оценкой влияния на выживаемость больных АГ с ишемией миокарда селективного бета1-адреноблокатора пролонгированного действия тенормина [37, 53]. Механизмы позитивного воздействия бета-адреноблокаторов на перфузию миокарда у больных с АГ полностью не определены, хотя большинство авторов считают основой этого процесса достижение регресса ГЛЖ [12, 26, 48]. С появлением новых бета-блокаторов, обладающих и бета-адреноблокирующими свойствами, в частности, карведилола, не исключается возможность и прямого увеличения коронарного кровотока на фоне устойчивой нормализации АД. Антагонисты кальция. Современная мембранная концепция патогенеза первичной гипертонии и данные о многосторонней физиологической роли ионов кальция в организме, обеспечивающих, наряду с другими, процесс сокращения гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, служат обоснованием широкого использования в лечении ИБС и АГ антагонистов кальция из различных химических групп, оказывающих, за счет присущих им фармакологических свойств, положительное влияние на ишемизированный миокард.АК эффективны в снижении частоты болевых и безболевых эпизодов «ишемических» изменений сегмента ST – T у больных ИБС, в том числе и на фоне АГ [40, 41]. В то же время в ряде работ подчеркивается неоднозначный характер антиишемического эффекта ряда АК (нифедипин, дилтиазем) у пациентов с повышенным АД на фоне атеросклеротического стеноза крупных коронарных артерий. Например, при длительном (в течение года) лечении нифедипином пациентов БИМ с АГ, проводимом на фоне ИБС [23], было отмечено ухудшение состояния перфузии миокарда как при регрессии гипертрофии левого желудочка, так и при ее отсутствии. Автор объясняет это истощением у таких пациентов механизма ауторегуляции, когда нормализация повы- 115 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 шенного АД вполне может усугублять гипоперфузию миокарда. Кроме того, локальное ухудшение кровоснабжения миокарда может быть связано и с наличием феномена межкоронарного «обкрадывания» на фоне прямой коронарной вазодилатации АК [18]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Теоретические предпосылки и результаты экспериментов дают основания ожидать, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) могут оказывать терапевтическое действие на ББИМ у больных с АГ. Подобно блокаторам кальциевых каналов, и ИАПФ способствуют вазодилатации коронарных артерий вследствие угнетения вазоконстрикторных влияний ангиотензина II. Показано также положительное влияние ИАПФ на функцию эндотелия, в результате чего увеличивается секреция оксида азота [44]. Однако данные различных исследований разноречивы. Так, имеются сведения, что ИАПФ могут оказывать и нежелательное действие, провоцируя возникновение ишемии миокарда по механизму синдрома «обкрадывания». Подобные противоречия, возможно, обусловлены различной химической структурой групп ИАПФ, а также неодинаковой активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у разных больных. Возможно, для улучшения коронарной циркуляции у пациентов с АГ имеют значение профилактика и уменьшение выраженности фиброзных изменений интерстициальной ткани, тесно связанных с воздействием ангиотензина II. Диуретики. Основное правило антигипертензивного лечения диуретиками пациентов с БИМ и сопутствующей АГ, признаками локальной гипоперфузии, заключается в соблюдении особой терапевтической осторожности, так как, несмотря на снижение АД и обратное развитие ГЛЖ, эти препараты могут приводить к усугублению БИМ. В сочетании с вызываемой диуретиками гипомагниемией и гипокалиемией, потенцирующими, как известно, электрофизиологическую нестабильность миокарда, подобные изменения у больных АГ с нормализованным АД весьма нежелательны и прогностически неблагоприятны [8, 34]. Дезагреганты. Небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (100 мг в сутки) могут быть рекомендованы в комплексе лечебно-профилактических мероприятий как «бессимптомным» больным с высокой толерантностью к физическим нагрузкам, так и больным с «немой» ишемией, особенно перенесшим инфаркт миокарда, при низком уровне физической работоспособности. Малые дозы аспирина, назначаемые в течение 12 месяцев после инфаркта миокарда, особенно эффективно снижают риск повторного инфаркта и внезапной коронарной смерти у больных с «немой» ишемией миокарда. Прогноз нестабильной стенокардии в плане предупреждения инфаркта миокарда также улучшается при назначении малых доз аспирина [12]. Тромболитической терапии принадлежит важ- ная роль в предупреждении развития безболевой ишемии в остром периоде инфаркта миокарда, особенно при ранней реперфузии. После успешной тромболитической терапии безболевые эпизоды ишемии отмечаются лишь у 30% больных, против 64%, которым тромболизис не проводился [37]. Статины. Несмотря на контроль симптомов стенокардии, ни один из классов антиангинальных лекарственных средств не позволяет замедлить или добиться обратного развития атеросклеротического процесса, лежащего в основе хронической ИБС. Однако цель достигается снижением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Исследования показали заметное уменьшение частоты коронарных осложнений и смертности у пациентов, у которых удалось с помощью диеты и фармакотерапии существенно снизить уровень холестерина ЛПНП в крови. Поэтому коррекция нарушений липидного обмена является одним из важнейших аспектов лечения «немой» ишемии миокарда, поскольку нарушение липидного спектра крови может через системы-посредники (эйкозаноиды, оксид азота, эндотелины, тромбоцитарный гемостаз) влиять на коронарный кровоток еще до формирования клиники стенокардии напряжения. Проведенные клинические испытания гиполипидемических средств указывают на то, что в комплексном механизме антиатерогенных свойств современных препаратов – статинов, фибратов новых поколений, никотиновой кислоты принимает участие система эйкозаноидов. Благодаря этой системе, указанные препараты обладают дополнительными свойствами (ингибирование эстерификации холестерина, активация тромбоцитов и тромбоцитарного фактора роста) и способны оказывать влияние не только на атерогенез, но и на «немую» ишемию миокарда [6, 8, 33, 50]. Кардиопротекторы. «Клеточную защиту» миокарда при ишемии и расслабление гладкомышечных клеток коронарных артериол обеспечивает новый класс фармакологических соединений – кардиопротекторы, представленные триметазидином (Предукталом). Сочетание триметазидина с антиангинальными препаратами позволяет существенно повысить их эффективность в предупреждении «немой» ишемии миокарда и приступов стенокардии [32]. Заключение Важнейшей проблемой в кардиологии является безболевая ишемия миокарда. Механизмы ее развития в настоящее время полностью не изучены и представляют значительный интерес. Хотя рядом авторов высказывается положение, что БИМ может быть даже в определенном плане полезной, поскольку ишемия является основным стимулом появления коллатералей в миокарде, то, значит, у больных с БИМ может происходить их более интенсивное развитие. Напротив, ряд исследователей [4, 6, 14, 27] считает, что необходимо добиваться устранения БИМ, так как повторные ее эпизоды усиливают повреждение миокарда, увеличивают степень фиброза и гипертрофии миокарда в 116 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 участках ишемии, могут вызывать аритмии. Однако патогенез этих явлений также не изучен. В любом случае, польза лекарственного лечения, направленного на устранение эпизодов БИМ, окончательно пока не доказана. Поэтому изучение проблемы безболевой ишемии миокарда, состояние кислородтранспортной функции крови, дисфункции эндотелия и других немаловажных показателей при этой патологии, а также возможные пути коррекции выявленных нарушений, является весьма актуальным в современной кардиологии. Литература 1. Вежиньска, Б. Значение суточного холтеровского мониторирования ЭКГ в оценке безболевых эпизодов снижения сегмента ST у больных ИБС/Б.Вежиньска// Кардиология. – 1990. – Т.30. - №4. – С. 57-60. 2. Гасилин, В.С.Стенокардия/ В.С. Гасилин. – М.: Медицина. – 1987. – 240 с. 3. Марцевич, С. Ю. Бессимптомная ишемия миокарда: возможность ошибочной диагностики/ С. Ю. Марцевич // Терапевтический архив. – 1999. Т.71, №12.- с. 11-13. 4. Борсук, Ю.Ю. Предикторы наличия безболевых ишемических эпизодов при холтеровском мониторировании ЭКГ у больных со стабильной стенокардией/Ю.Ю. Борсук // Вестник аритмологии. – 2000.-№17.- с.20. 5. Черненкова, Е.А. и соавт. Выявление безболевой ишемии миокарда с помощью суточного холтеровского мониторирования ЭКГ/Е.А.Черненкова//Вестник аритмологии. – 2000.-№17.с.76-77. 6. Закирова, А.Н. Безболевая ишемия миокарда при остром коронарном синдроме/А.Н.Закирова // Вестник аритмологии. – 2000.-№17.- с.30-31. 7. Грацианский, Н.А. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ/Н.А.Грацианский// Кардиология. – 2001. – Т.1. - №1 с.4-14. 8. Волков, В.И. «Немая» ишемия миокарда: особенности диагностики и лечения/В.И.Волков //Росс. мед. журн. [Электронный ресурс]. – 2004. – № 2. – Режим доступа: http://www.medlinks.ru/ journal/2004.2/01.pdf. – Дата доступа: 16.07.2005. 9. Зимин, Ю.В.Некоторые аспекты клинического применения холтеровского мониторирования ЭКГ/Ю.В.Зимин // Кардиология. – 1986. – Т.26. - №12. с.116-123. 10. Кокурина, Е.В. Стенокардия как диагностически неблагоприятный фактор/Е.В.Кокурина // Кардиология. – 1987. Т.27. №1. – с.38- 42. 11. Кондратьев, В.В. Безболевая ишемия миокарда, современное состояние проблемы и клинически значимые аспекты её развития/В.В.Кондратьев // Кардиология. – 1997. – Т.37. - №1.- с.7281 . 12. Сидоренко, Б.А. Нитраты в практике кардиолога: выбор лекарственной формы/Б.А.Сидоренко// Кардиология. – 1995. – Т.35. -№5.- с.86-96. 13. Сыркин, А.Л. Бессимптомная ишемия миокарда/А.Л.Сыркин// Кардиология. – 1992. – Т.32. - №7-8. – с.35-38. 14. Фофанова, Т.Ф. “Немая” ишемия миокарда при артериальной гипертонии/Т.Ф.Фофанова// Кардиология. – 1992. Т.32. №9-10. – с.70-74. 15. Фрид, М. Кардиология в таблицах и схемах/М.Фрид. – М.: Практика. – 1996. – 736с. 16. Мартынов, А.И. Мононитраты в лечении болевой и безболевой ишемии миокарда у больных истинной полицитемией с ИБС/А.И.Мартынов//Клиническая геронтология. – 2001.- Т.7, №8.- с.11. 17. Шайдюк, О.Ю. КВЧ- терапия в лечении стенокардии напряжения с эпизодами безболевой ишемии миокарда/О.Ю.Шайдюк // Миллиметровые волны в биологии и медицине. – 2002. №1. – с.24-39. 18. Гращенко, А.А. и соавт. Диагностика ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования ЭКГ у больных с ИБС/ А.А.Гращенко// Здравоохранение Дальнего Востока. – 2005. - №4. – с.12-14. 19. Гуревич, М.А. Безболевая ишемия миокарда/М.А.Гуревич//Российский медицинский журнал.- 2005. - №4. – с.28-30. 20. Филиппов, А.Е. Дисфункция эндотелия и факторы риска при ИБС/А.Е.Филиппов // Клиническая медицина. – 2006. Т.84,№2. – с. 28-32. 21. Бертранд, М. Лечение острого коронарного синдрома у пациентов без стойкого подъёма ST/ М.Бертранд // Здравоохранение. - №3. – с. 25-27. 22. Долбикова, Н.В. Особенности безболевой ишемии миокарда у мужчин с ИБС/Н.В.Дольикова // Клиническая медицина. – 2003. Т.81,№2. – с. 51-53. 23. Amsterdam, E.A. Symptomatic and silent myocardial ischemia during exercise testing in coronary artery disease/ E.A.Amsterdam // Am. J. Cardiol. – 1986. – Vol. 58. – P. 43B-46B. 24. Arnim, T. Prognostic implications of transientpredominantly silent ischemia in patients with unstable angina pectoris/ T. Arnim // Eur. Heart. J.- 1988. – N.9. – P.435-440. 25. Assey, M. Incidence of acute myocardial infarction in patients with exercise-induced silent myocardial ischemia/ M.Assey // Ibid. – 1987. – Vol.59. – P.497-500. 26. Baroni, M. Transient myocardial ischemia and cardiac pain. Inportance of duration of ischemia, heart rate behaviour and circadian distribution/M.Baroni // Funct. Neurol. – 1989. – Vol.4. – N1. – P.2730 . 27. Chierchia, S. Hemodynamic monitoring in painless myocardial ischemia/S. Chierchia // Ibid. – 1987. – Vol.47. – P.446, 28. Cohn P. Silent ischemia: a timely aspect in coronary artery disease. Definition, prevalence, outcome/P.Cohn // Herz. – 1987. – Vol.12. – P.314-317. 29. Cohn P. Asymptomatic coronary artery disease/ P.Cohn // Mod. Concepts. Cardiovasc. Dis. – 1981. - Vol.50. – P.55-60. 30. Cohn P. Silent myocardial ischemia: dimensions of the problem in patients with and without angina/ P.Cohn // Am. J. Med. – 1989. – Vol.86. – P.6-8. 31. Cohn P. Silent myocardial ischemia as a manifestation of asymptomatic coronary artery disease: What is appropriative therapy?/ P.Cohn // Am. J. Cardiol. – 1985. Vol. – N.6. – P.28D-38D. 32. Deedwania, D. Usefulness of ambulatory SMI added to the prognostic value of exercise test parameters in predicting risk of cardiac death in patients with stable angina pectoris and exercise – induced myocardial ischemia/D. Deedwania // Am. J. Cardiol. – 1991. Vol.68. – P.1279-1286. 33. Deedwania, D. Prevalence and patterns of SMI during daily life in stable angina pectoris receiving conventional drug therapy/D. Deedwania // Am/ J. Cardiol. – 1990. – Vol.65. – P. 1090-1096. 34. Deedwania, D. Silent ischemia during daily life is an independent of mortality in stable angina/D. Deedwania // Circulation. – 1990. Vol.81. – P.748-756. 35. Detry, J. Prognostic significance of silent exertoinal myocardial ischemia in symptomatic men without previous myocardial ischemia/ J.Detry // Eur. Heart. J. – 1992. – Vol. 13.- P.1830187. 36. Droste, C. Psychophysiological mechanisms in silent myocardial ischemia/C. Droste // Eur. Heart. J. – 1987. – Vol.8. – P.99-10 8. 37. Droste, C. Silent myocardial ischemia/C.Droste // Amer. Heart. J. – 1989. – Vol.118. – P.1087-1092. 38. Erikssen, J. Prognostic importance of silent ischemia during long-term follow-up of patients with coronary artery disease/J. Erikssen // Herz. – 1987. – Vol.12.- P.359-368. 39. Fazzini, P. Epidemiology of silent myocardial ischemia in symptomatic middle-aged men (the ECCIS project)/P. Fazzini // Am. J. Cardiol. – 1993. – Vol. 72. – P.1383-1388. 40. Fox, K. Silent myocardial ischemia: clinical implication in 1988/K.Fox // Br. Heart. J. – 1988. – Vol.60.- P.363-366. 41. Glassier, J.J. Importance of generalized defective perception of painfuli stimuli as a cause of silent myocardial ischemia in chronic stable angina pectoris/J.J.Glassier // Am. J. Cardiol. – 1986. – Vol.58. – P.667-672. 42. Glasier, J.J. Silent ischemia: an update on current concepts/ J.J.Glassier// Acta Cardoilogica. – 1991. – Vol.4. – P.461-469. 43. Gottlieb, S. Silent ischemia on Holter monitoring predicts mortality in high – risk postinfarction patients/S.Gottlieb // JAMA. – 1988. – Vol.259. – P.1030-1035. 44. Hill, J.AClinical aspects of silent myocardial ischemia. Effects of treatment/J.A.Hill // Chest. – 1986. – Vol. 90. – P.906-911. 45. Kishida, H. Characteristics of symptomatic and asymptomatic myocardial ischemia during ambulatory electrocardiographic monitoring in patients with angina pectoris/H.Kishida // Jpn. Heart. J. – 1989. -Vol.30. – P.151-162/ 46. Kohya, T. Silent myocardial ischemia during Holter monitoring in ischemic heart disease/T.Kohya // Jpn. Circ.J. – 1989. – Vol. 53. – P.1399 -1406/ 47. Kowalchuk, G.J. Silent myocardial ischemia @ Mechanisms and rationale for therapy/G.J.Kowalchuk // Am. J. Med. – 1989. – Vol.89. – P.9-13. 48. Nademanee, K. Characterization of silent ischemia in patient with unstable angina: prognostic and therapeutic implications/ K.Nademanee // Herz. – 1987. – Vol.12. – N.5. – P.328-335. 49. Ouyang, P. Frequency and importance of silent ischemia in early in-hospital period after acute myocardial infarction/P.Ouyang / / Am. J. Cardiol. – 1990. – Vol.65. – P.267-270. 50. Rozanski, A. Silent myocardial ischemia: pathophysiology, frequency of occurrence, and approaches toward detection/A.Rozanski/ / Am. Heart. J. – 1987. – Vol. 114. – P. 615-626. 51. Stern, S. Early detection of silent ischemic heart disease by 24-hour electrocardiographic monitoring of active subjects/S.Stern / / Br. Heart. J. – 1974. – Vol.36. – P.481-486. 52. Stern, S. Silent myocardial ischemia/S.Stern// Curr. Probl. Cardiol. – 1993. – Vol.18. – N.5. – P.301-359. 53. Wood, P. The effort test in angina pectoris/P.Wood // Br. Heart. J. – 1950. – N.12.- P.363-371. 54. Министерство Республики Беларусь. [Электронный ресурс].-Режим доступа. –http:// www.minzdrav.gov.by– Дата доступа: 16.09.2007. 117 Поступила 08.10.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК:616.12-008.331.1-08:616.225.2 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФАРМАКОЭКОМИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ АМБУЛАТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ИНГИБИТОРАМИ АПФ В. П. Вдовиченко1, В. Ю. Антонович1, Т. А. Коршак1, Г. М. Бронская2, Д. С. Жуковский1, Р.М. Салмин1 1 2 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» - УО «Гомельский государственный медицинский университет» Фармакотерапия является одним из наиболее быстрорастущих областей общественного здравоохранения, требующим всё больше и больше материальных ресурсов. В связи с этим, является актуальным внедрение фармакоэкономических критериев в повседневную клиническую практику для оптимизации лекарственного лечения. Естественно, что экономический эффект от подобных мероприятий наиболее ощутим при лечении наиболее часто встречающихся болезней, например, артериальной гипертензии (АГ). АГ является наиболее распространённой в мире сердечно-сосудистой патологией, лечение которой необходимо проводить длительное время, а в ряде случаев и пожизненно. По этой причине, интерес к фармакоэкономически обоснованному лечению АГ всегда был большим. В данной работе предпринят анализ лечения АГ с точки зрения методики «минимизации затрат» (cost-minimization analysis). С этой целью проведено ретроспективное исследования амбулаторных карт 532 больных, получавших амбулаторное антигипертензивное лечение в 4-х лечебных учреждениях г. Гродно и г. Кобрина, а также анализа 64 анкет врачей 4-х поликлиник г. Гродно и 54 участковых врачей 3-х поликлиник гг. Гомеля и Жлобина. Фактическим лидером среди ингибиторов АПФ (как и среди всех других гипотензивных средств), являются препараты эналаприла. С помощью методики «минимизации затрат» установлено, что наименее затратным является лечение препаратами эналаприла, исключая инворил и ренитек. Преимущество в стоимости курсового лечения АГ обладают: эналаприл производства РБ, эналаприл (Maxpharma/Intas) и энан LM. Ключевые слова: артериальная гипертензия, ингибиторы АПФ, поликлиника, фармакоэкономика, методика «минимизации затрат». The pharmacotherapy is one of the most fast-growing areas of the public health into services, requiring more and more material resources. Due to this introduction of pharmacoeconomic criteria into daily clinical practice for optimization of medical treatment is actual. It is natural, that economic benefit of similar actions is most notable in treatment of the most common illnesses, for example, arterial hypertension (AH). In the present work the analysis of treatment of AH with using ACE inhibitors from the point of view of the method of “cost-minimization analysis” is undertaken. For this purpose the retrospective researche of out-patient’s cards of 532 patients receiving out-patient antihypertensive treatment in 4 medical institutions of Grodno and Kobrin as well as the analysis of 64 questionnaires of doctors from 4 out-patient hospitals of Grodno and 54 doctors from 3 out-patient hospitals of Gomel and Zhlobin was carried out. The actual leader among ACE inhibitors (as well as among all others hypotensive remedies), is medical preparations of enalapril. By method of “cost-minimization analysis” it has been established that treatment with enalapril preparations (excluding invoril and renitec) is the least expensive. Avantage in the cost of AH treatment course possess: enalapril (Belarus production), enalapril (Maxpharma/Intas) and enan LM. Key words: an arterial hypertension, ACE inhibitors, a polyclinic, pharmacoeconomy, method of “cost-minimisation analysis”. Введение Определение экономической эффективности гипотензивной терапии является одной из важнейших задач современной кардиологии. Это обусловлено высокой частотой осложнений АГ, лечение которых требует значительных материальных затрат. Имеются данные, что исходно более высокий уровень диастолического АД, пожилой и старческий возраст, адекватная приверженность пациентов к гипотензивной терапии, а также использование суточного мониторирования АД для диагностики АГ и контроля проводимого лечения повышает рентабельность лечения [3]. Показатели экономической оценки эффективности различных гипотензивных медикаментов являются не только критериями более рационального использования тех, далеко не беспредельных ресурсов, выделяемых на здравоохранение, но и в каждой конкретной клинической ситуации помогают выбрать тот препарат, который обеспечит больному наиболее приемлемое качество жизни с учетом реальных финансовых возможностей данного пациента [3]. Экономическая рентабельность антигипертензивного лечения зависит от цены конкретных препаратов, их влияния на сопутствующие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и частоты побочных эффектов [1, 3]. Одним из основных факторов, обусловливающих рентабельность применения конкретного гипотензивного препарата, является его цена [6, 7, 11]. Хотя опреде- 118 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ ление стоимости гипотензивных медикаментов является достаточно простой задачей, она осложняется тем, что в каждой группе препаратов имеется значительный диапазон цен. Показатели экономической оценки эффективности различных гипотензивных медикаментов являются не только критериями более рационального использования ограниченных ресурсов, выделяемых на здравоохранение, но и в каждой конкретной клинической ситуации помогают выбрать тот препарат, который обеспечит больному наиболее приемлемое КЖ с учетом реальных финансовых возможностей [1]. В связи с тем, что участковый врач в силу специфики своей работы лишён возможности проводить углублённый фармакоэкономический анализ антигипертензивного лечения, представляется полезным провести анализ лечения АГ с точки зрения методики «минимизации затрат» (cost-minimization analysis). Для данного фармакоэкономического исследования выбрана группа ингибиторов АПФ, разнообразные препараты которой являются одним из стандартов антигипертензивного лечения [4]. Материалы и методы Ретроспективному анализу подвергнуты амбулаторные карты 532 больных, получавших амбулаторное антигипертензивное лечение в лечебных учреждениях г. Гродно – поликлиники №1 (250 больных); № 2 (150 больных) и № 4 (50 больных), ТМО г. Кобрина Брестской обл. (82 больных). Для удобства обсуждения результатов данные, полученные из материалов амбулаторных карт, разбиты на примерно пятилетние периоды наблюдений. Они образуют четыре группы: 1-я и 2-я – по результатам, полученным в ТМО г. Кобрина; 3-я и 4-я – по результатам, полученным в поликлиниках г. Гродно. Все результаты обработки амбулаторных карт из г. Кобрина были разбиты на две группы: I группа – данные, полученные до конца 1998 г и II – данные, полученные с начала 1999 г до середины 2003 г. Третью группу составили результаты лечения 250 больных с АГ I – III степени, обратившиеся в поликлинику №1 1-го ТМО до первого квартала 2003 г. Четвёртую группу – результаты лечения 200 больных с АГ II – III степени, обратившиеся в поликлинику № 2 ТМО №2 и № 4 ТМО №1 до середины 2004 г. Для обработки результатов отобраны только те амбулаторные карты, где диагноз АГ является основным. Исследование ставило целью изучить перечень основных лекарств (включая торговые названия лекарств) и широту их применения в амбулаторных условиях. Результаты анкетирования разделены на 2 группы (А и В). Анкетирование проведено в III квартале 2005 г. среди 64 участковых врачей 4-х поликлиник г. Гродно (группа А) и в III квартале 2006 г. среди 54 участковых врачей 3-х поликлиник гг. Гомеля и Жлобина (группа В). Результаты и обсуждение На первом этапе задача данной работы состояла в получении перечня ингибиторов АПФ, реально используемых в амбулаторной практике и (или) считающихся врачами эффективными антигипертензивными лекарствами. Согласно ретроспективному исследованию амбулаторных карт, фактическим лидером среди ингибиторов АПФ, равно, как и среди всех других антигипертензивных веществ (кроме группы I), является эналаприл (см. табл. 1). Лидеры врачебных назначений среди препаратов эналаприла распределились следующим образом: I группа больных: энам > эналаприл; II группа больных: энам > эналаприл > берлиприл; III группа больных: эналаприл > берлиприл > энам; IV группа больных: эналаприл > энам > берлиприл > инворил > энан – LM > энап. Таблица 1 – Структура назначений (в %) внутри основных классов антигипертензивных веществ Вещества Группы больных I II III IV ДИУРЕТИКИ Фуросемид 7.4 19.4 21.4 33.2 Гидрохлортиазид 3.6 18.1 7.5 25.4 Индапамид 0.7 0.9 Спиронолактон 11.1 БЕТААДРЕНОБЛОКАТОРЫ Пропранолол 51.8 48.6 6.8 13 Атенолол 18.5 33.3 29.6 43 Метопролол 0.5 16.7 АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ* Нифедипин 14.8 28.9 19.8 36.2 Амлодипин 0.9 Верапамил 8.3 4.0 11.3 Дилтиазем 2.7 4.8 9.5 ИНГИБИТОРЫ АПФ Каптоприл 7.4 7.7 9.3 34.4 Эналаприл 33.9 67. 3 51.1 55.6 ПРОЧИЕ («ТРАДИЦИОННЫЕ» СРЕДСТВА)* Клонидин 22.2 15.3 3.2 23.3 Комбинированные препараты (адельфан и 25.9 15.3 1.6 17.3 др.) Примечание: * данные по структуре антагонистов кальция группы IV даны по материалам, полученным в поликлинике № 2 Согласно результатам опроса врачей (анкетирования), бесспорным лидером предпочтений врачей групп А и В (67.2 % и 81.5%, соответственно) были ингибиторы АПФ. При ответе на вопрос о наиболее часто прописываемые вещества при АГ получены следующие результаты (в скобках указаны данные в процентах по группам анкетированных врачей А и В, соответственно: нет предпочтений (27.6% и 31.5%), ингибиторы АПФ (27.1% и 66.6%), антагонисты кальция (16.1% и 25.9%), диуретики (15.6% и 22.2%), -адреноблокаторы (12.5% и 46.3%). Обращает на себя внимание, что примерно 1/3 врачей в обеих группах не имеют предпочтения в прописывании конкретных веществ и, что в обеих группах лидируют ингибиторы АПФ, причём группа В по этому показателю почти в два раза превосходит группу А. При ответе на данный вопрос отмечены 19 представителей всех четырёх основных классов антигипертензивных ве- 119 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ществ, однако препараты ингибиторов АПФ являются такими же лидерами в группах А и В (соответственно, 27.1% и 66.6%), как и при анализе результатов, полученных при обработке амбулаторных карт. Таблица 2 – Результаты анализа амбулаторных карт пациентов, получавших антигипертензивные препараты Вещество* Эналаприл** Берлиприл Энан -LM Инворил Энам Энап Эналаприл Эналаприл -HL Энап HL Ренитек Энаренал Энап H Ангиокар Лизиноприл** Каптоприл** Трандолаприл** Периндоприл** Фозиноприл** Моноприл Рамиприл** Группа А 100% (100%) 39.1% 16.2% 14.8% 11.3% 4.3% 4.3% 4.3% 0.9% 0.9 100% (100%)* 100% (100%)* 26.6% (3.1%)* 26.6% (9.4%)* 3.1% (3.1%)* - (-)* - (-)* Примечания: * знали и (цифра указана в ** выделено международное название; Группа В 100% (100%) 70.4% 38.9% 1.8% 29.6% 50% 9.2% 20.4% 1.8% 1.8% 1.8% 100% (100%)* 100% (100%)* 16.7% (-)* 33.3% (7.4%)* 9.2% (-)* 5.5% (5.5%)* 1.5% (1.5%)* скобках) использовали; При ответе на вопрос о лучших препаратах эналаприла мнения врачей распределились следующим образом (в скобках приведен % врачей, отметивших конкретный препарат групп А и В, соответственно): берлиприл (39.1%/ 70.4%); энан-LM (16.2% / 38.9%); инворил (14.8% /1.8%); энам (11.3% / 29.6%); энап (4.3% / 50%), эналаприл (4.3% / 9.2%), эналаприл-HL (4.3% /-); энап HL (-/20.4%), ренитек (0.9% /1.8%), энаренал (0.9 / -) и по 1.8% из группы В: энап H, ангиокар (см. таблицу 2). Кроме того, 40.1% врачей из группы А и 5.5% – из группы В не имеют определённого мнения на этот счёт. Практически все анкетированные врачи обеих групп знают и достаточно широко используют только препараты эналаприла, каптоприла и лизиноприла. Малоизвестными оказались трандолаприл и периндоприл. Их знали 26.6% анкетированных врачей группы А и ещё реже использовали (соответственно, 3.1% и 9.4%). Аналогичная ситуация и в группе В: знали периндоприл 33.3%, использовали – 7.4%. Трандолаприл знали (но не использовали) 16.7% врачей группы В. Знали и использовали фозиноприл 3.1% врачей группы А и (только знали) 9.2% – группы В. Однако в этой же группе 5.5% врачей использовали фозиноприл в виде препарата моноприл. Рамиприл знал только 1.8% анкетированных группы В. Эти результаты близки к данным россиского исследования, где препарат эналаприл также является одним из наиболее предпочитаемых врачами стандартов лечения АГ [4]. На втором этапе мы провели анализ «минимизации затрат», включив в исследование весь перечень ингибиторов АПФ, полученный в ходе первого этапа исследования. Результаты приведены в таблице 3. Как следует из таблицы 3, все игибиторы АПФ можно чисто условно подразделить на три группы: низшая ценовая категория, стоимость лечения ко- Таблица 3 – Анализ «минимизации затрат» при терапии ингибиторами АПФ Препарат* Содержание вещества (мг) в одной таблетке 1.Ангиокар 20 2.Берлиприл 20 3.Инворил 10 4.Ренитек 20 5.Эналаприл (Maxpharma/Intas) 20 6.Эналаприл (Борисовский завод МП) 10 7.Эналаприл (Гродненский завод МП) 10 8.Эналаприл -HL 10 9.Энам 20 10.Энан -LM 20 11.Энап 20 12.Энап H 10 13.Энап HL 10 14.Энаренал 20 15.Каптоприл 50 16.Лизиноприл 20 17.Лизиноприл (диротон) 20 18.Фозиноприл (моноприл) 20 19.Периндоприл (престариум) 8 20.Рамиприл (хартил) 10 21.Трандолаприл**** 2 Число таблеток содержащее СТД** 1 1 2 1 1 2 2 2 1 1 1 2 2 1 3 1 1 2 1 1 4 Цена упаковки (US$)*** Число таблеток в упаковке 3.3 3.5 0.9 4.8 1.2 0.5 0.3 1.4 2.7 1.3 3.5 3.7 3.6 1.9 1.3 5.8 7.8 9.4 14.3 9.9 9.8 40 30 10 14 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 30 28 28 30 28 28 Цена одной таблетки (US$)** 0.08 0.12 0.09 0.34 0.06 0.03 0.02 0.07 0.14 0.06 0.17 0.19 0.18 0.09 0.06 0.19 0.3 0.3 0.5 0.4 0.4 Стоимость курса лечения на месяц (30 дней) 2.5 3.5 5.4 10.2 1.8 1.8 0.9 2.1 4.0 1.9 5.2 5.6 5.4 2.8 5.9 5.8 8.4 20.1 14.3 10.6 10.5 * курсивом отмечены комбинированные препараты эналаприла и гидрохлортиазида; ** СТД (средняя терапевтическая доза), согласно [10, 13, 16] *** указана средняя отпускная цена упаковки [Тематический выпуск для фармацевтов, провизоров и руководителей медицинских учреждений №251]; расчёт сделан согласно курсу Национального банка РБ (1 US$ =2150 BY руб.) на 19.10.2007 г; **** в настоящее время отсутствует на рынке, цены даны по данным Интернета. 120 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ торыми в месяц составляет менее 5 US$ (НЦК); средняя ценовая категория – 5-105 US$ (СЦК); высшая ценовая категория – более 10 US$ (ВЦК). В НЦК вошли 9 ингибиторов АПФ (42.9%), включая все препараты, произведенные в РБ. К СЦК относятся 7 препаратов (33.3%), включая два комбинированных (эналаприл + гидрохлортиазид). К ВЦК относятся оставшиеся 5 препаратов (23.8%), включая все более новые представители ингибиторов АПФ. Это позволяет подбирать ингибиторы АПФ для амбулаторного пациента, исходя из финансовых возможностей последнего. Методика «минимизации затрат» позволила выявить препараты, которые, при относительно небольшой стоимости упаковки, обладают достаточно высокой ценой курсового лечения. Так, инворил, при цене упаковки 0.9 US$ имел шестикратно большую стоимость (5.4 US$) при назначении его в средней терапевтической дозе в течение месяца. Десять других ингибиторов АПФ имели меньшую или такую же курсовую стоимость: 3 препарата эналаприла (производства РБ и Maxpharma/Intas), ангиокар, берлиприл, энам, энан LM, энаренал и комбинированные препараты эналаприл –HL и Энап HL. Можно лишь предположить, что комбинированные препараты эналаприла и тиазидов могут обладать большей экономической выгодой, однако рентабельность комбинированной гипотензивной терапии практически не изучена. Лишь в единичном исследовании (Швеция) приведены результаты сравнения экономической эффективности при лечении АГ комбинированным препаратом, содержащим фелодипин и метопролол (логимакс) и монотерапии эналаприлом. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что логимакс имеет лучшее соотношение цена/ эффективность [5]. Приверженность к предписанному доктором лечению (комплаэнтность) при лечении АГ повышает максимальная простота дозирования (т. е. приём одной таблетки один раз в день). Это является одним из основных факторов, влияющим на экономическую эффективность гипотензивной терапии [8]. В ряде исследований показано, что низкая комплаэнтность приводит к увеличению частоты госпитализаций, их длительности, и, следовательно, увеличению расходов [12, 14]. Так, от 16 до 50% больных с вновь установленным диагнозом АГ в течение года прекращают прием гипотензивных препаратов, а среди тех, кто продолжает терапию, значительная часть нередко пропускает прием очередной дозы медикамента [9, 15]. С этой точки зрения и, одновременно, самым дешёвым был эналаприл производства Maxpharma/ Intas. Не вызывает сомнения, что клиническая эффективность различных представителей ингибиторов АПФ из одной ценовой категории может отличаться. Поэтому при решении вопроса закупок лекарств для стационаров и необходимости выбора между препаратами, близкими по критерию «минимизации затрат», представляется оправданным провести также и фармакоэкономическое исследование «затраты/эффективность» [2]. Выводы 1. При амбулаторном лечении АГ методика «минимизации затрат» (cost-minimization analysis) позволяет реально индивидуализировать терапию ингибиторами АПФ с точки зрения фармакоэкономики – подобрать оптимальный по ценовому критерию препарат каждому пациенту. 2. Минимальная стоимость лечения (всего 0.9 US$ в месяц) обеспечивается эналаприлом производства Гродненского завода медпрепаратов. 3. При лечении АГ ингибиторами АПФ наименее затратными, согласно методике «минимизации затрат», является применение препаратов эналаприла (кроме ренитека и инворила), а наиболее дорогостоящим является применение моноприла (фозиноприл). Литература 1 . Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / М. В. Авксентьева [и др.]; – Москва: Ньюдиамед, – 2000. – 80 с. 2 . Некоторые фармакоэкономические показатели берлиприла при лечении артериальной гипертензии / В. П. Вдовиченко [и др.] // Медицинская панорама. – 2004. – № 4. – С. 51-53. 3 . Остроумова, О. Д. Фармакоэкономические аспекты лечения артериальной гипертонии / О. Д. Остроумова, В. И. Мамаев // Артериальная гипертензия. – 2002. – № 6. – С. 1-21. 4 . Шварц, Ю. Г. Амбулаторное лечение артериальной гипертонии. Мнения врачей, назначения и реальное потребление антигипертензивных препаратов / Ю. Г. Шварц, Е. А. Наумова // Клиническая фармакология и терапия. – 2000. – № 4. – С. 19-21. 5 . Andersson, F. Cost-effectiveness of felodipine-metoprolol (Logimax) and enalapril in the treatment of hypertension / F. Andersson, B. Kartman, O.K. Andersson // Clin. Exp. Hypertens. – 1998, Vol. 20, № 8. – P. 833–46. 6 . Bulpitt, C. J. Cost-effectiveness of the treatment of hypertension / C.J. Bulpitt, A.E. Fletcher // Clin. Exp. Hypertens. – 1993. –Vol. 15, № 6. – P. 1131–46. 7 . Long-term cost-effectiveness of various initial monotherapies for mild to moderate hypertension / J.T. Edelson [et al] // JAMA. – 1990, № 19. – P. 407–13. 8 . Еlliott, W. J. Cost-effectiveness of arterial hypertension / W. J. Еlliott // Postgrad. Med. – 1996, № 99. – P. 241–52. 9 . Cost effectiveness of speciality care for patients with advanced heart failure / G. C. Fonarow [et al] // J. Heart Failure. – 1996, Vol. 3, № 1 (Abstr.). – P. 149. 10 . Green, G.B. The Washington Manual™ of Medical Therapeutics / G.B.Green [et al] – 31st Ed. – N.Y.: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. – 766 P. 11 . Hilleman, D. E. Cost-minimization analysis of initial antihypertensive therapy in patients with mild-to-moderate essential diastolic hypertension / D. E. Hilleman [et al] // Clin. Ther. – 1994, Vol. 16, № 1. – P. 88–102. 12 . Meredith, PA. Theraputic implication of drug «holidays»/ P. A. Meredith // Eur. Heart J. – 1996, Vol. 17 (Suppl. A) – P. 21–4. 13 . Moser M. Clinical Management of Hypertension. 2 nd ed., PCI, 1997. –192 P. 14 . Nelson, E. C. Identification of the noncompliant hypertensive patient / E. C. Nelson [et al.] // Prev. Med. – 1980. – P. 504–17. 15 . Skaer, T. L. Effect of pharmaceutical formulation for antihypertensive therapy on health service utilization/ T. L. Scaer [et al.] // Clin. Ther. – 1993, Vol. 15. – P. 715–25. 16 . Tarascon Pocket Pharmacopoeia. Loma Linda: TP, 2006. – P. 86. 121 Поступила 26.11.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ УДК 614.2 СУБЪЕКТИВНЫЙ ВЗГЛЯД НА ГОСПИТАЛИЗИРОВАННУЮ ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ Г.И. Заборовский, И.Г. Барцевич УО «Гродненский государственный медицинский университет» Представлен сравнительный анализ болезненности населения по данным обращаемости за медицинской помощью на уровне амбулаторно-поликлинического звена и стационара. Установлено отсутствие достоверности значимых различий в структуре и распространенности патологии по основным классам болезней. Предлагается использовать данные о заболеваемости, зарегистрированные в стационаре, как менее трудоемкий метод. Ключевые слова: заболеваемость, обращаемость, госпитализация, население. A comparative analysis of morbidity according to the data on medical aid appealability to out-patient departments, policlinics and hospitals was made. We found that there is a nonevident difference in the structure and prevalence of the pathology among the main classes of diseases. We propose to use the information on morbidity registered in hospital as a less labour-consuming method. Key words: morbidity, appealability, hospitalization, population. Одним из показателей, характеризующих здоровье населения, является заболеваемость, которая может служить критерием оценки деятельности отдельного врача, организации здравоохранения [1, 4]. В то же время определение термина заболеваемости в отличие от смертности неоднозначное, поскольку это состояние является подвижным, расплывчатым. Заболевание может быть зарегистрировано врачом в начальных стадиях, в процессе его развития, при временной и длительной потере трудоспособности, впервые выявленное, как обострение хронического и т.д. [5, 6] Несмотря на многообразие существующих понятий заболеваемости при статистических исследованиях в научных трудах, в практической деятельности организаций здравоохранения используется, в основном, два показателя. Это заболеваемость (incidence), характеризующая число выявленных впервые в жизни заболеваний за определенный промежуток времени (в среднем за три года) и болезненность (prevalence) – как совокупность заболеваний, зарегистрированных у населения на протяжении года, независимо от времени их возникновения. Второй показатель может превышать первый в 1,5 раза и более в зависимости от нозологических форм заболеваний. Согласно официальной статистике, заболеваемость регистрируется в амбулаторно-поликлинических организациях здравоохранения по данным обращаемости населения, где должны учитываться также сведения о заболеваемости лечившихся в стационаре. Источником информации о последних является эпикриз или выписка из медицинской карты амбулаторного больного. Вместе с тем, по данным ряда исследователей [3, 7], до 11,4% среди горожан и 18,4% у сельского населения зарегистрированные в стационаре диагнозы не отражены в первичной медицинской документации поликлиник и амбулаторий. Среди них более трети составляет хроническая патология. Нами проведен сравнительный анализ распро- страненности (болезненности) патологии по данным обращаемости за медицинской помощью на уровне амбулаторно-поликлинического звена и стационара. Изучению подвергнуты все случаи госпитализации детей и подростков в инфекционное отделение одной из центральных районных больниц республики за 2004 год. Для сравнения взяты отчетные данные об общей заболеваемости детей и подростков Республики Беларусь за 2003 г. [2]. В качестве базового принят 2003 год по причине отсутствия сведений, характеризующих болезненность, в последующих выпусках аналогичного сборника. С другой стороны, ежегодный темп роста заболеваемости исследуемого контингента за последние пять лет составил 0,71%, что соответствует 12,6 случая на 1000 детей и подростков и находится в пределах статистической погрешности (таблица). Таблица – Болезненность детей и подростков по данным обращаемости за медицинской помощью в зависимости от нозологической формы (на 1000 детей и подростков) Наименование болезни Всего: в том числе Болезни органов дыхания Болезни органов пищеварения Инфекционные и паразитарные болезни Болезни кожи Болезни мочеполовой системы Болезни уха Прочие По данным обращаемости: в амбулаторнов стаполиклинические ционаучреждения ры 1774,7 1632,5 Р > 0,05 996,4 120,1 982,9 153,8 > 0,05 > 0,05 71,0 132,5 > 0,05 70,8 34,5 85,5 42,7 > 0,05 > 0,05 33,8 448,2 29,9 205,1 > 0,05 > 0,05 Как свидетельствуют данные таблицы, уровень и ранговая структура болезней у детей и подростков при обращаемости в амбулаторно-поликлинические учреждения и стационары практически совпадают. Исключение составляет группа «прочие», 122 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ удельный вес которой в 2 раза меньше среди госпитализированных. У последних прослеживается недоучет травм, с которыми госпитализируются в хирургические (травматологические) отделения, а также болезней эндокринной системы, органа зрения, психических расстройств, которые требуют консультации соответствующих врачей-специалистов узкого профиля и на практике в районных больницах не всегда осуществляется. Порой лечащие врачи стационара не заинтересованы в выявлении «исчерпанной» (истинной) заболеваемости, поскольку ограничены в финансировании и ориентируются на основной, послужившей причиной госпитализации, патологии в соответствии со стандартами (протоколами) лечения пациента. Следует отдать предпочтение заболеваемости, зарегистрированной в стационаре, поскольку возможности диагностики при госпитальном лечении шире, временной отрезок наблюдения за пациентом больше, уровень квалификации врача стационара на сегодняшний период выше врачей амбулаторно-поликлинического звена, что позволяет уточнить, подтвердить, исключить диагноз. В практической деятельности нельзя отождествлять госпитализированную заболеваемость и уровень госпитализации. В первом случае учитывают первичные госпитализации населения за год, причиной которых явились заболевания. Уровень госпитализации подразумевает все случаи госпитализации по поводу заболеваний (первичные, повторные), а также находившихся в стационаре на обследовании и впоследствии признанных здоровыми. Согласно проведенным нами ранее исследованиям лица, госпитализированные в кожвендиспансеры и впоследствии оказавшиеся здоровыми, за год составили 4,1%. Доля повторно госпитализированных при злокачественных новообразованиях женских половых органов ровна 16,3%, при глаукоме – 15,1%, катаракте – 5,6%, гинекологических заболеваниях – 2,5%. Проведенная нами алфавитизация выявила повторные госпитализации у детей и подростков в 6,4% случаев. В то же время в каждом третьем случае (33,3%) в статистической карте выбывшего из стационара отметка об этом отсутствовала, что не позволило получить достоверную информацию о госпитализированной заболеваемости. Большой удельный вес детей и подростков, поступивших в стационар по скорой медицинской помощи (24,2%) и без направлений (самотеком) – 8,8% требует тесного взаимодействия (преемственности) в работе стационаров и поликлиник. Изучение заболеваемости госпитализированных детей и подростков показало, что одно заболевание зарегистрировано в 45,3% случаев, два – в 46,2%, а 3 и более – у 8,5% лечившихся. Формирование распространенности патологии исследуемого контингента на 61,3% обусловлено основными заболеваниями, явившимися поводом госпитализации, 13,4% - за счет сопутствующих заболеваний и 25,3% - в связи с осложнениями. Таким образом, учитывая огромные усилия, прилагаемые на сбор сведений о распространенности заболеваний по данным обращаемости населения в амбулаторно-поликлинические учреждения, для оперативного управления в системе здравоохранения возможно использование данных о заболеваемости госпитализируемого контингента, как объективно отражающего закономерности уровня и структуры формирования основной патологии населения. Литература 1 . Дартау, Л.А. Медико-социальные аспекты мониторинга здоровья населения / Л.А. Дартау, В.Н. Захаров // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 1999. № 3. – С. 10-14. 2 . Здравоохранение в Республике Беларусь: Официальный статистический сборник за 2003г. - Мн.: ГУ РНМБ, 2004. 3 . Медик, В.А. Современные подходы к изучению заболеваемости населения / В.А. Медик // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2004. - № 1. – С. 6-9. 4 . Рубцов, А.В. Здоровье как социальная ценность / А.В. Рубцов // Экономика здравоохранения. – 2005. - № 1. – С. 16-21. 5 . Стародубов, В.И. Проблемы статистики здоровья населения / В.И. Стародубов, А.С. Киселев // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2001. - № 5. – С. 3-5. 6 . Щепин, О.П. Источники и оценка методов изучения общественного здоровья / О.П. Щепин, В.К. Овчаров // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2003. - № 6. – С. 3-7. 7 . Щепин, О.П. Изучение здоровья населения на современном этапе развития общества / О.П. Щепин, В.А. Медик, В.И. Стародубов // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2005. - № 5. – С. 3-6 Summary A SUBJECTIVE VIEW ON HOSPITALIZED MORBIDITY G.I. Zaborovskij, I.G. Barcevich Grodno State Medical University Taking into account great efforts that are made to collect information on the prevalence of diseases according to the data on medical aid appealability to out-patient departments and policlinics it is possible to use the information on morbidity of the hospitalized contingent as an alternative and objective method reflecting the appropriateness of the level and structure in the development of the major pathology of the population for the effective management in Public Health system. Поступила 27.06.07 123 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ УДК 616.8 : 614.2 ПРИЧИНЫ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ НАСЕЛЕНИЯ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ОБЛАСТНОГО СТАЦИОНАРА Е.М. Тищенко, Г.И. Заборовский, Е.В. Шейко, В.В. Каретко УО «Гродненский государственный медицинский университет» Излагается уровень и структура госпитализации больных в неврологическое отделение стационара. Ключевые слова: госпитализация, неврологическое отделение, стационар. The level and structure of hospitalization of patients to the neurological department of in-patient hospital are presented in this article. Key words: hospitalization, neurological department, in-patient hospital. Проблема заболеваемости нервной системы актуальна в настоящее время, так как данная патология приводит к длительной госпитализации, значительным затратам государства и ухудшению качества жизни не только больных, но и членов их семей. Больные, перенесшие тяжелые неврологические заболевания, нуждаются в рациональном трудоустройстве, многие из них вынуждены прекратить трудовую деятельность, требуют постороннего ухода [1, 2]. В связи с этим изучение данной проблемы заслуживает повышенного внимания со стороны специалистов для разработки соответствующих мер по осуществлению профилактических мероприятий, лечению и реабилитации больных [3, 4, 5]. Изучению госпитализации в отделения неврологического профиля уделяется недостаточно внимания, однако в последние годы отмечается значительное увеличение количества заболеваний нервной системы, рост инвалидизации и смертности. В неврологическое отделение больниц районного и областного уровня поступают больные с заболеваниями, связанными с патологией центральной и периферической нервной системы. Исходя из вышеуказанного, целью данного исследования явилось изучение госпитализации больных, находившихся в неврологическом отделении областной больницы. Единицей наблюдения явились пациенты, причиной госпитализации которых послужили инфаркт мозга и рассеянный склероз, соответственно IX и VI классы МКБ-10. На изучаемую патологию приходится каждая пятая госпитализация и соотносится между собой как 1,5 к 1,0. Статистическим методом подвергнуты анализу 244 карты лиц, выбывших из стационара за 2004г. Прослеживая структуру госпитализации в зависимости от пола, следует отметить, что за 2004г. в неврологическое отделение было госпитализировано примерно равное количество лиц мужского и женского пола (50,4% и 49,6% соответственно). В структуре госпитализации лиц мужского пола инфаркт мозга неуточненный занимает 71,1%, а рассеянный склероз – 28,9%. Несколько иная картина прослеживается в структуре госпитализации лиц женского пола, где позиции рассматриваемой патологии примерно одинаковы: рассеянный склероз – 50,4%, инфаркт мозга неуточненный – 49,6%. В структуре госпитализации среди разных возрастных групп следует отметить некоторые особенности. В возрастном интервале 20-39 лет первое место занимает рассеянный склероз (89,3%). На втором месте – инфаркт мозга неуточненный (10,7%), при этом госпитализированы только мужчины. Ведущее место в структуре госпитализации в возрастной группе от 40 до 59 лет приходится на рассеянный склероз (53,2%), а инфаркт мозга неуточненный – 46,8%. У пожилого населения причиной госпитализации в основном является инфаркт мозга неуточненный (97,6%), а рассеянный склероз представлен лишь в 2,4% случаев. С возрастом наблюдается рост госпитализации по поводу инфаркта мозга неуточненного, достигшей максимального уровня у пожилого и старого населения (97,6%), тогда как в возрастной группе от 20 до 39 лет – всего 10,2%. Противоположная картина отмечается среди госпитализированных с рассеянным склерозом. В старших возрастных группах наблюдается тенденция к снижению госпитализации. Если в возрастной группе 20-39 лет лица, страдающие рассеянным склерозом, составляют 84,8%, то в возрастной группе 60-79 лет их количество уменьшилось почти в 40 раз и составило 2,4%. Наиболее высокий уровень госпитализации зарегистрирован в возрастной группе 40-59 лет, а наиболее низкий – у детей и подростков, а также в возрасте 80 лет и старше. 124 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0-19 20-39 40-59 инфаркт мозга неуточненный 60-79 80 и > рассеянный склероз Диаграмма 1 – Распределение больных по возрастным группам в зависимости от нозологической формы Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Среди лечившихся в стационаре было больше жителей села, чем горожан (соответственно – 54,9% и 45,1%). При этом в структуре госпитализации городских жителей ведущее место принадлежит рассеянному склерозу (58,8%). На втором месте располагается инфаркт мозга неуточненный (41,2%). Отличается структура госпитализации сельских жителей, где первое место занимает инфаркт мозга неуточненный (75,2%), рассеянному склерозу принадлежит (24,8%). Пик госпитализации с нервными болезнями приходится на весенний и осенний периоды (30,3 % и 25,7% соответственно). В летнее и зимнее время наблюдается тенденция к снижению числа госпитализированных (22,0)%. Следует отметить, что пик заболеваемости инфарктом мозга неуточненного приходится на весеннее и осеннее время (по 28,0% от всех страдающих данной патологией). Весной наблюдается увеличение количества госпитализированных с рассеянным склерозом (37,6%). Подавляющее большинство больных (97,5%) находились на стационарном лечении в неврологическом отделении впервые, а 2,0% лиц, страдающих рассеянным склерозом и 1,7% лиц с инфарктом мозга неуточненным, пребывали в отделении повторно. По экстренным показаниям в стационар было доставлено 44,4% больных. Причем, почти 9/10 из них (87,7%) составили лица, страдающие инфарктом мозга неуточненным. Планово госпитализировано 65,6% пациентов, среди них больше половины (58,7%) – это больные с рассеянным склерозом. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0:01-8:00 8:01-16:00 16:01-24:00 инфаркт мозга неуточненный рассеянный склероз Диаграмма 2 – Поступление больных по времени суток Основная масса пациентов поступила в стационар в период с 8:01 до 16:00 (68.5%). В это время госпитализирован каждый второй с инфарктом мозга неуточненным, 45,0% – с рассеянным склерозом. Наименьшее количество больных (10,2%) госпитализировано с 0:01 до 8:00. Причем, 96,0% из них составляют больные с инфарктом мозга неуточненным. В первые шесть часов от начала заболевания в неврологическое отделение было доставлено 16,0% больных. Большую часть составили лица с инфарктом мозга неуточненным (97,5%). Через 7-24 часа с момента заболевания было госпитализировано 17,2% пациентов. Среди них 2/3 – с инфарктом мозга неуточненным, а 1/3 – с рассеянным склерозом. Значительная доля всех поступивших (66,8%) прибыла в стационар позднее суток с момента начала заболевания. В этой группе первое место занимает рассеянный склероз (48,1%), второе – инфаркт мозга неуточненный (45,0%). Наиболее длительно (18,0 дней) пребывали в стационаре лица с инфарктом мозга неуточненным. Немногим более половины госпитализированных (51,8%) поступило в стационар с сопутствующей патологией. Среди последней наиболее часто встречаются артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, хронический бронхит. Причем, наибольшее количество лиц с сопутствующей патологией было госпитализировано в возрасте 60-79 лет (65,8%). А вот наименьшее количество сопутствующих заболеваний зарегистрировано у детей и подростков (6,4%). Наиболее часто (78,0%) сопутствующую патологию имели лица, страдающие инфарктом мозга неуточненным. Согласно медицинской документации, 94,6% госпитализированных выписаны домой с улучшением, выздоровление регистрируется редко (3,7%). Без перемен выписано только 1,7% госпитализированных. В основном это лица, страдающие инфарктом мозга неуточненным. Исходя из полученных результатов, следует: 1. Первое место в структуре причин госпитализации принадлежит инфаркту мозга неуточненному (60,1%). 2. Инфарктом мозга болеют преимущественно мужчины (71,1%). 3. С возрастом регистрируется рост госпитализации по поводу инфаркта мозга, достигая максимального уровня в возрастной группе 60-79 лет (97,6%). 4. В структуре госпитализации городских жителей ведущее место принадлежит лицам с рассеянным склерозом (58,8%); сельских жителей – инфаркту мозга (75,2%). 5. Пик заболеваемости нервными болезнями приходится на весенний и осенний периоды. Таким образом, полученные результаты следует учитывать не только при организации стационарной помощи, но и обеспечении медицинского профилактического наблюдения в амбулаторнополиклинических условиях и разработке методов лечения и медико-социальной реабилитации неврологических больных. Источники 1. Четырнадцатая Европейская конференция по инсульту // Неврологический журнал. – 2005. – №6. – С. 53-60. 2. Неврология и нейрохирургия / Е.М. Гусев, А.Н. Коновалов, Г.С. Бурд. Москва 2000. – С. 237-241. 3. Неврология / Г.М. Авдей. – Гродно 2004. – С. 68-72. 4. Шмидт, Т.Е. Патогенез, лечение и ведение больных рассеянным склерозом / Т.Е. Шмидт // Неврологический журнал. – 2003. – №3. – С. 46-50. 5. Макаров, А.Ю. Первично-прогредиентная форма рассеянного склероза / А.Ю. Макаров // Неврологический журнал. – 2003. – №5. – С. 36-42. 125 Поступила 20.09.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616.832-004.2-08 КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ Т.М. Шамова, Е. В. Пекарская, А. В. Прудило УО «Гродненский государственный медицинский университет» Исследовано качество жизни больных рассеянным склерозом, влияние лимитирующих факторов на повседневную деятельность. Представлены результаты оценки качества медицинской помощи данному контингенту пациентов неврологических клиник с использованием оригинальной анкеты. Ключевые слова: рассеянный склероз, качество жизни, качество медицинской помощи. The quality of life of patients with multiple sclerosis and the influence of restriction factors on their routine activities has been investigated. The results of the quality of medical assistance to these neurological patients’ assessment, based on the original questionnaire, are given in this article. Key words: multiple sclerosis, quality of life, quality of medical assistance. Рассеянный склероз (РС) – одно из наиболее часто встречающихся неврологических заболеваний, поражает людей молодого возраста. В недавнем прошлом диагноз РС ассоциировался с быстро наступающей инвалидностью и скорым неминуемым летальным исходом. Однако в настоящее время РС претерпевает патоморфоз [1, 2] в плане появления относительно мягких, латентно текущих форм заболевания, увеличения продолжительности как биологической, так и социально активной жизни. Продолжительность заболевания, по данным Е. И. Гусева и соавт., превышает 40 лет [3]. В этой связи чрезвычайно актуальным становится вопрос о качестве жизни данной категории пациентов, который в последние годы привлекает внимание все большего числа исследователей [2, 4, 5]. Само определение «качество жизни» (КЖ) до настоящего времени не имеет однозначной трактовки. Очевидно, это обусловлено такими характеристиками КЖ, как мультифакториальность, самоуправляемость и субъективность. Действительно, целый ряд факторов: экономических, функциональных, социальных, проблем организации досуга, медицинских проблем и т.д., в конечном итоге определяют содержание парадигмы. С другой стороны, одни и те же жизненные обстоятельства могут восприниматься совершенно по-разному различными людьми. Нам представляется наиболее полным следующее определение КЖ: «Статус человека, определяемый им самим в отношении трех важных аспектов жизни: физического, психического и социального функционирования» [4]. Для оценки КЖ существует множество методик, которые можно подразделить на общие и специализированные. Первые предназначены для использования в самых разных выборках. Последние применяются при исследовании специальных групп. В свою очередь, достижение конкретной цели предопределяет выбор нозоспецифических, функционально-специализированных либо популяционноспециализированных методик исследования КЖ. Использование при РС как общих, так и специализированных методик имеет свои достоинства и недостатки. Общие методики не всегда адекватны проблемам, возникающим у пациентов. Учи- тывая клинический полиморфизм РС, функционально-специализированные анкеты вряд ли смогут охватить весь спектр аспектов, лимитирующих реализацию жизненных потребностей. Использование общих опросников позволяет сравнивать показатели КЖ в разных популяциях. Материалы и методы Обследовано 24 больных РС: 9 мужчин и 15 женщин в возрасте от 19 до 61 года. По неврологическому дефициту пациенты соответствовали III степени тяжести заболевания, как наиболее показательные с точки зрения функциональной активности. Оценку качества жизни проводили при помощи опросника «Краткая форма изучения медицинских итоговых параметров MOS SF-36» [6], далее SF36. Опросник состоит из 11 разделов. Результаты группируются по 8 шкалам для оценки наиболее важных аспектов здоровья: физических и психических функций, физической боли, ограничения в выполнении ролевых обязанностей в связи с физическими и эмоциональными проблемами, общего восприятия здоровья, жизнеспособности и социального функционирования. Показатели каждой шкалы могут быть оценены от 0 до 100, где 100 баллов соответствует полному здоровью. Для оценки качества медицинской помощи данной категории пациентов нами была разработана анкета, включавшая в себя общие сведения о пациенте, вопросы, касающиеся организации специализированной неврологической помощи в поликлинических и стационарных условиях. В опросе принимали участие пациенты, находившиеся на стационарном лечении в неврологических отделениях Гродненской областной клинической больницы (83,3%) и 1-й городской клинической больницы г. Гродно (16,7%). Результаты и их обсуждение Результаты исследования КЖ больных РС представлены на рисунке. В качестве контрольных использованы показатели группы 30 здоровых лиц, обследованной А. О. Недошивиным и соавт. [7]. Установлено значительное снижение показателей по всем шкалам опросника. Наибольшие изменения зарегистрированы в области ролевого 126 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 100 Таблица – Корреляционные связи (r) показателей шкал SF-36 больных РС РС 80 Контроль 60 40 20 0 PF RP BP GH VT SF RE MH Рисунок – Показатели КЖ больных РС и здоровых лиц Примечание: PF – физическое функционирование, RP – функционирование, связанное с физическим состоянием, BP – интенсивность боли, GH – общее здоровье, VT – жизненная активность, SF – социальное функционирование, RE функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, MH – психическое здоровье функционирования, связанного как с физическим состоянием (RP), так и обусловленное эмоциональным состоянием (RE). Причем степень снижения данных показателей более значительна, чем по шкале физического функционирования (PF), характеризующей степень, в которой здоровье ограничивает выполнение физических нагрузок, и по показателю психического здоровья (MH), отражающего настроение, наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций. Более 60% опрошенных в группе РС оценили свои способности к ролевому функционированию, лимитируемому физическими и эмоциональными факторами, как нулевое. Достоверно снижено и социальное функционирование (SF) больных РС, определяемое степенью, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает социальную активность (общение). Интересно, что общая оценка состояния здоровья (GH) пациентами не имела достоверных отличий от показателей контрольной группы. Показатели по этой шкале отражают оценку больным своего состояния в настоящий момент и перспектив лечения. Полученные данные можно трактовать двояко: с одной стороны, это может быть обусловлено недооценкой больными тяжести своего состояния, с другой – эффективной психологической и информационной поддержкой, позволившей пациентам надеяться на благоприятное течение заболевания и хороший результат лечения. Жизненная активность (VT) подразумевает ощущение себя полным энергии или, наоборот, обессиленным. Оценки по этой шкале были достаточно низкими в опытной и в контрольной группе и не имели достоверных отличий, что позволяет предположить влияние на исследуемый параметр не только показателей здоровья, но и иных факторов, возможно, социально-экономического или бытового порядка. Несмотря на то, что боль не является симптомом, характерным для РС, более 75% респондентов отметили значительное ее влияние на повседневную активную деятельность (BP). Существенные отличия в оценке больными РС лимитирующих факторов своего ролевого функционирования, часто не зависящие от степени неврологического дефицита, побудили нас к изучению корреляционных связей отдельных шкал опросника. Результаты представлены в таблице. Проведенный анализ позволил установить, что ролевое физическое и эмоциональное функциони- PF RP BP GH VT SF RE PF RP BP GH VT SF RE MH - 0,495* 0,211 0,369 0,579* 0,649* 0,333 0,416 0,288 0,494* 0,270 0,493* 0,310 0,333 0,420 0,331 0,176 0,099 0,280 0,595* 0,689* 0,222 0,661* 0,736* 0,446* 0,656* 0,506* 0,665* 0,315 Примечание: * - статистически значимо, p<0,05. рование связаны с лимитирующими факторами физического состояния и общего состояния здоровья. Однако эмоционально-ролевое функционирование в большей степени зависит от жизненной активности. Особый интерес представляет социальное функционирование, как обобщающая характеристика состояния индивида. SF определяется всеми шкалами опросника за исключением BP, которая не оказывала влияния на другие показатели, несмотря на наличие значительного лимитирующего эффекта данной шкалы на повседневную активность у 75% опрошенных пациентов. Психическая составляющая здоровья оказывает более выраженное влияние на показатели общего здоровья, жизненной активности и социального функционирования, чем физическая его составляющая, что согласуется с литературными данными [8]. Хотя, исходя из клинической симптоматики РС, логично было бы предположить обратное. Опросник качества жизни не содержит вопросов, касающихся оказания медицинской помощи пациентам. Однако, с нашей точки зрения, эта сторона жизни больных РС оказывает существенное влияние как на состояние здоровья, так и на восприятие социального окружения. При оценке качества поликлинической помощи оценивались следующие положения: 1. Как скоро в случае необходимости пациент попадал на прием к неврологу. 2. Если имела место задержка приема, то чем это было обусловлено. 3. Состоит ли пациент на диспансерном учете у невролога. 4. Периодичность активных вызовов для диспансерного наблюдения. 5. Качество неврологической помощи. 6. Отношение к пациенту. 7. Как скоро осуществлялось направление на госпитализацию, если в нем возникала необходимость. Необходимо подчеркнуть, что опросу подвергались люди, проживающие в различных районах области, как в городе, так и в сельской местности. Поэтому и качество поликлинической помощи могло иметь существенные отличия. Большинство опрошенных (54,2%) отметили, что в случае необходимости были приняты неврологом незамедлительно в день обращения в поликлинику, в течение 2-3 дней – 29,2%. Однако 16, 6 % пациентов должны были ожидать приема невролога в течение недели. Во всех случаях задержка неврологической помощи была обусловлена отсутствием талонов на прием, лишь в одном случае в поликлинике не было специалиста-невролога. 127 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 На диспансерном учете у невролога состоит 79,2% опрошенных. Ежегодно получали вызовы на прием к неврологу 73,7% пациентов, состоящих на диспансерном учете, 5,3% состоит на учете менее года и такое же количество респондентов не получало активных вызовов на неврологический осмотр. Отношение к себе медицинского персонала расценили как внимательное 75%, как официальное – 16,7% и как безразличное – 8,3% больных РС, участвовавших в опросе. Высокое качество помощи, оказанной врачом-неврологом поликлиники, отметили 45,8%пациентов, среднее- 50%, низкое – 4,2% опрошенных. В случае необходимости госпитализации незамедлительно были направлены в стационары 54,2% пациентов. Однако 37,5% больных РС вынуждены были ожидать госпитализации, задержка объяснялась отсутствием мест в стационаре. У остальных пациентов необходимости в стационарном лечении не возникало. Ни одному пациенту не было отказано в направлении на лечение. Качество диагностического обследования в стационаре с использованием современного оборудования, по мнению 54,2% респондентов, было высоким, 33,3% посчитали уровень диагностики средним, 4,2% затруднились в оценке и 8,3% пациентов сочли качество обследования низким. Такие колебания в оценке могут быть обусловлены и различием в оснащении изучаемых больниц современным диагностическим оборудованием, в частности, аппаратами нейровизуализации. В отношении оценки качества лечебной помощи респонденты определились следующим образом: затруднились в ответе 4,2%, расценили как высокое – 58,3%, как среднее – 37,5% больных РС. При оценке профессионального уровня лечащего врача-невролога 83,3% пациентов сочли его высоким и 16,7% средним. При этом отношение медицинского персонала в период пребывания в клинике по оценке 75% больных РС было внимательным, а 25% сочли его официальным. Условия пребывания в стационаре большинство пациентов (2/3) оценили как хорошие, оставшаяся 1/3 – как удовлетворительные. Несколько хуже оценено питание: более половины больных (54,2%) определили его как хорошее, 41,6% – как удовлетворительное и 4,2% опрошенных признали качество питания плохим. Подавляющее большинство пациентов (83,3%) сочли, что срок пребывания в клинике достаточен для получения квалифицированной помощи. Затруднились в ответе 4,2% опрошенных и 12,5% пациентов посчитали срок оказания стационарной помощи недостаточным. Заключение Полученные данные свидетельствуют о необходимости количественной оценки КЖ больных РС. Методика SF-36 позволяет получить достоверные, воспроизводимые и сопоставимые результаты у этой категории больных. С помощью SF-36 можно выделить составляющие, оказывающие наибольшее влияние на социальную дезадаптацию пациентов. Результаты предпринятого исследования позволили установить, что при РС закономерно нарушается физическое и ролевое функционирование индивида, связанное с физическим состоянием. Социальное функционирование больных РС в большей степени лимитируют психологические проблемы, нежели физические. Своевременное проведение психологической коррекции и психотерапии указанной категории пациентов может способствовать повышению качества их жизни. Оценка качества медицинской помощи данной категории пациентов позволяет выявить резервы повышения ее эффективности, касающиеся, прежде всего, доступности специализированной помощи. Известно, что сохранение трудоспособности больных РС в немалой степени зависит от своевременного назначения патогенетической терапии при обострении или прогрессировании заболевания. В этой связи ситуация, когда больной вынужден ожидать приема специалиста или необходимой госпитализации в течение недели, представляется недопустимой. Данные опроса свидетельствуют также о несколько формальном подходе к диспансерному наблюдению больных РС. Квалификация врача-невролога и качество оказанной помощи большинством респондентов оценена высоко. Однако недостаточно внимательное отношение врача к пациенту, отмеченное 25% опрошенных как в поликлиниках, так и в стационарах, также может оказывать отрицательное влияние на конечный результат лечения пациентов. Отсутствие доверительных отношений пациента к лечащему врачу способствует формированию недоверия к медицине в целом, приводит к дефициту информационной и психологической поддержки, так необходимой пациенту для успешной борьбы с недугом. Безусловно, мнение пациентов не может служить единственным, либо основным показателем качества медицинской помощи. Вместе с тем, оценка качества и эффективности медицинской помощи должна включать изучение удовлетворенности пациента, так как она является одним из показателей качества работы медицинского персонала с соблюдением деонтологических принципов. Литература 1 . Шамова, Т. М. Патоморфоз рассеянного склероза в западном регионе Республики Беларусь / Т. М Шамова // Нейроиммунология. – 2007. – Т. V. – № 2. – С. 128. 2 . Головкин, В. И. История учения о рассеянном склерозе и современное состояние проблемы / В. И. Головкин // Иммуноопосредованный ремиттирующий рассеянный склероз / Под ред. В. И. Головкина, Н. М. Калининой. – СПб.: РИФ «Роза мира», 2003. – С. 4-27. 3 . Гусев, Е. И. Рассеянный склероз / Е. И. Гусев, Т. Л. Демина, А.Н. Бойко. – Москва: Нефть и газ, 1997. – 463 с. 4 . Pfennings, L. Оценка качества жизни больных рассеянным склерозом / L. Pfennings [et al.] // Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы / Под ред. А. Дж. Томпсона, К. Полмана, Р. Хольфельда; Пер. с англ. Н.А. Тотолян; Под ред. А.А. Скоромца. – СПб.: Политехника, 2001. – Гл. 3. – C. 356-374. 5 . Малкова, Н. А. Связанное со здоровьем качество жизни у больных рассеянным склерозом / Н. А. Малкова [и др.] // Ж. неврол. и псиатр. – 2005. – № 12. – С. 31-37. 6 . Ware, J.E. SF-36 Yealth Survey.Manual and interpretation guide / J. E. Ware [et al.] // The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Mass. – 1993. 7 . Недошивин, А. О. Исследование качества жизни и психологического статуса больных с хронической сердечной недостаточностью / А. О. Недошивин [и др.] //Сердечная недостаточность. – 2000. – Т. 1, №4. 8 . Барабаш, И. А. Влияние психологических факторов на качество жизни при рассеянном склерозе // И.А. Барабаш, В.Н. Карнаух // Нейроиммунология. – 2007. – Т. V. – № 2. – С. 9. 128 Поступила 04.09.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК: 616.075-85. МАГНИТОРЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА Т.М. Шамова, Я.Я. Гордеев, Д.В. Бойко, А.Ю. Прудко, А.В Прокопович УО «Гродненский государственный медицинский университет» УО «Гродненская областная клиническая больница» На основании МРТ-исследования 54 больных достоверным рассеянным склерозом с применением оригинального программного пакета рабочей станции «Makhaon software» дана количественная оценка топической принадлежности очагов демиелинизации, их морфометрическая характеристика при различных вариантах течения заболевания. Проведение цветовой реконструкции изображения позволяет регистрировать очаги, невидимые в черно-белом режиме. Доказано наличие атрофического процесса вещества головного мозга уже в дебюте рассеянного склероза. Ключевые слова: рассеянный склероз, МРТ. On the basis of MR investigation of 54 patients with verified multiple sclerosis using the original program package of the Makhaon PACS, a qualitative evaluation of topical location of the demyelination foci, their morphometric characteristics in different disease course variations is given in the article. The colour image reconstruction allows registering foci unseen in black-and-white reflection. The presence of atrophic process in the brain as early as at the onset of multiple sclerosis is proved. Key words: multiple sclerosis, magnetic resonance imaging (MRI) Магниторезонансная томография (МРТ) – «золотой стандарт» идентификации демиелинизирующего процесса в головном и спинном мозге – является наиболее информативным методом доказательства распространения патологического процесса в пространстве [2]. Благодаря высокой разрешающей способности, МРТ надежно выявляет не только очаги хронической демиелинизации и островоспалительные изменения, но и степень аксонального повреждения при РС, позволяет оценить динамику этих процессов, используя серию повторных исследований [5, 6, 7]. Данный способ исследования незаменим у больных с моносимптомной манифестацией в начальной фазе РС для установления правильного диагноза [8]. Типичным проявлением РС, полученным методом МРТ, считается наличие одиночных или сливных очагов (величиной не менее 3 мм в количестве трех и более), расположенных перивентрикулярно, в белом веществе больших полушарий и стволе головного мозга [9]. Однако у лиц старше 50 лет эти признаки оказываются специфичными для РС только в 50% наблюдений, так как могут быть следствием нормальных возрастных изменений или скрытой цереброваскулярной патологии [10]. Согласно указаниям Fazekas et al. [3, 4], для оптимальной диагностики РС по данным МРТ необходимо учитывать, по крайней мере, два признака из следующих трех: величина области повышенного сигнала не менее 6 мм, перивентрикулярная и субтенториальная локализация поражения. Эти признаки характеризовались 100% специфичностью и незначительным снижением чувствительности по сравнению с общепринятыми МРТ-критериями РС. Данные МРТ свидетельствуют, что макро- и микроскопические изменения вещества головного мозга более важны для формирования селективного дефицита, нежели региональные повреждения [11]. Роль атрофического процесса в возникновении органического дефицита при различных вариантах течения РС не изучена. Противоречивость мнений о времени возникновения атрофии связана как с субъективной трактовкой клинического состояния больного, так и с различными методами оценки данного патологического состояния [13, 16, 17, 18]. Цель исследования: повышение специфичности МРТ-диагностики при РС. Материалы и методы исследования Под наблюдением находилось 54 больных достоверным РС, верифицированным по критериям McDonald W et al. [1] и Международной экспертной группы под руководством C. Polman [22]. В зависимости от варианта течения заболевания все обследованные разделены на 3 группы: первичная манифестация (14), ремитирующий (33) и вторично прогрессирующий (7) РС. Средний возраст больных – 33,1 ± 1,48 года. МРТ-исследования проводились на томографе Gyroscan Inteva 1T Power «Philips», оборудованном рабочей станцией «Makhaon software, v.2.4». в режимах Т-1W и Т2W, FLAIR, диффузия. Цветовая реконструкция изображений проводилась с использованием 15 основных цветовых схем и 34 – дополнительных. Контрастность цветного изображения изменяли в анимационном порядке по специальным фильтрам (оригинальные компьютерные программы в комплекте станции «Makhaon»). Оценивали количество, 129 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 топическую локализацию, форму, контуры и размеры очагов, преимущественное поражение зон головного мозга, наличие перифокальных изменений, состояние желудочковой системы и субарахноидальных пространств, характер контрастного усиления. Измерения проводили автоматическим способом с использованием программного пакета рабочей станции «Makhaon software, v.2.4» и построением гистограмм в черно-белом и цветном режимах. Результаты и обсуждение Патологические изменения на МР-томограммах выявлены у всех обследованных как в чернобелом, так и в цветном режиме. Наибольшее количество очагов демиелинизации регистрировалось в глубинном белом веществе головного мозга (minimum – 3, maximum – 107), мозолистом теле (2 – 59), области передних (1 – 56) и задних (1 – 23) рогов боковых желудочков. В меньшей степени очаги локализовались субтенториально: в ножках мозга (max. – 4), варолиевом мосте (max. – 5), в полушариях мозжечка (2 – 11) и спинном мозге (max. – 3). Проведение цветовой реконструкции позволяло регистрировать гиперинтенсивные очаги, невидимые в черно-белом Т-2 режиме исследования (таблица 1). Таблица 1 – Количественная оценка демиелинизирующего процесса в Т-2 режиме в черно-белом и цветном (фильтр 29 , анимация 2 гр.) изображениях у больных РС Область Белое вещество полушарий Перивентрикулярная область Область передних рогов Область задних рогов Область мозолистого тела Сумма полушарных очагов Ножки мозга Варолиев мост Продолговатый мозг Мозжечок Спинной мозг Сумма стволовых очагов Общая сумма очагов демиелинизации Чернобелый режим Цветной режим t p 32,35185 37,09259 -1,0652 0,289188 7,74074 8,64815 -0,9216 0,358844 6,01852 6,00000 0,0168 0,986631 9,98148 13,31481 -3,0140 0,003226 19,90741 24,68519 -1,6418 0,103589 74,83333 89,88889 -2,3407 0,018459 0,79630 0,96296 0,83333 2,61111 0,20370 1,01852 1,29630 1,35185 3,88148 0,20370 -0,9715 -1,1163 -2,2816 -2,6864 0,0000 0,333500 0,266812 0,024511 0,014652 1,000000 5,03704 7,07407 -2,1867 0,030963 80,11111 95,44444 -2,0473 0,047498 Величина и форма очагов патологического повышения МР – сигнала в Т2 режиме колебались в широких пределах вне зависимости от клинических параметров РС. Максимальный размер очага демиелинизации в наших наблюдениях составил 52,1-48,1х8,10–4,08 мм, при усредненном показателе 23,3х14,50 мм (измерения проводились автоматически по максимальному и минимальному параметру бляшки). Усредненный минимальный размер бляшки РС составил 7,74х5,90 мм, при максимальном параметре 13,0 мм и минимальном – 2,10 мм. Использование специально разработанного программного обеспечения по выборке максимального и минимального параметров очагов, на наш взгляд, более корректно, чем измерение диаметра бляшки [12] при полиморфности ее конфигурации (рис. 1, 2). Рисунок 1 – Первичная Рисунок 2 – Первичная клиническая манифестация клиническая манифестация РС (продолжительность РС (продолжительность болезни 1,5 месяца). Режим болезни 2 месяца). Режим Т2 Т2 – W, аксиальная – W, сагитальная проекция: проекция: крупные очаги очаги повышенной повышенной плотности плотности типичной типичной локализации у локализации в области заднего и переднего рога мозолистого тела бокового желудочка С целью исключения ложных результатов в диагностике очагов демиелинизации, расположенных субкортикально в перивентрикулярной области и субэпендимально. регистрация бляшек РС проводилась по программе импульсной последовательности (FLAIR).Усиление контрастного восприятия за счет цветовой реконструкции с изменением интенсивности зрительного восприятия (фильтр 29) позволило идентифицировать сомнительные очаги демиелинизации, а также невидимые в черно-белом изображении (Т2-W и FLAIR) в области задних рогов боковых желудочков, продолговатом мозге и мозжечке. Представляло интерес проследить изменения морфометрических показателей (количества и размеров очагов демиелинизации) в зависимости от клинического течения РС. С этой целью проводился сравнительный анализ в группах больных с первичной клинической манифестацией (14) , ремитирующим (33) и вторично прогрессирующим (7) течением РС. В группе больных с первичной клинической манифестацией РС (таблица 2) в режиме Т2 гиперинтенсивные очаги регистрировались преимущественно в белом веществе полушарий (семиовальный центр) (14), области мозолистого тела (11) и перивентрикулярно (8). Единичные бляшки локализовались в области ствола мозга и мозжечке (3). В верхне-шейном отделе спинного мозга очаг демиелинизации наблюдали только у 2 больных. Форма бляшек была разнообразной. При этом более крупные очаги поражения имели неправильную форму, преимущественно негомогенную структуру, неровные и расплывчатые края. В отличие от них мелкие очаги были округлой формы с четкими контурами и гомогенной структурой. Максимальный размер очага поражения – 22,0 х 15,7 мм, минимальный – 7,88 х 6,21 мм. 130 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Таблица 2 – Количество очагов демиелинизации в группах больных РС в зависимости от характера течения болезни Область Белое вещество полушарий Перивентрикулярная область Область передних рогов Область задних рогов Область мозолистого тела Ножки мозга Варолиев мост Продолговатый мозг Мозжечок Спинной мозг Сумма полушарных очагов Сумма стволовых очагов Общая сумма очагов демиелинизации Первичная манифестация (n=14) Ремитирующее (n=33) Вторично прогрессиирующее (n=7) 19,7 36,0* 40,2** 4,57 8,54* 10,2** 3,85 5,42 13,1*** 6,71 10,9* 12,1** 16,9 21,5 18,1 0,28 0,28 0,64 2,07 0,07 0,93 1,39 0,96 2,78 0,24 1,14 0,28 0,57 2,85** 0,28** 51,0 82,3* 87,1** 3,35 5,72* 5,14 53,9 88,6* 92,1** Примечание: * - p< 0,05 первичная манифестация – ремитирующее течение; ** - p<0,05 первичная манифестация – вторично прогрессирующее течение; *** - p<0,05 ремитирующее – вторично прогрессирующее течение. Наличие на МРТ множественных очагов уже в дебюте заболевания свидетельствует, что патологический процесс длительное время развивается субклинически [13] и, по нашему мнению, клинические проявления заболевания возникают при появлении очагов в области ствола и спинного мозга. Необходимо отметить, что во всех случаях первичной клинической манифестации РС при использовании цветовой реконструкции в Т2 режиме, независимо от возраста дебюта, выявлены свежие очаги демиелинизации наряду со старыми, в большинстве случаев имеющими признаки перифокальной активации патологического процесса. Данный факт является неопровержимым доказательством диссеминации патологического процесса во времени и указывает на трудности установления истинного начала РС. Старые очаги демиелинизации преимущественно локализуются в области передних и задних рогов боковых желудочков и перивентрикулярно, а более свежие (активные) – в области семиовального центра, мозолистого тела и субкортикально, что свидетельствует о наличии «триггерных» зон в системе ГЭБ по отношению к патологическому процессу при РС. В группе больных ремитирующим РС при частоте обострений 1-2 раза в течение 3-х и более лет картина МРТ в Т2 режиме характеризовалась существенным увеличением количества очагов демиелинизации в глубинном белом веществе полушарий, перивентрикулярно и в области передних и задних рогов боковых желудочков мозга (в 1,81,6 раза). Суммарное количество бляшек в области ствола мозга возросло в 1,7 раза, а в шейном отделе спинного мозга – в 3,42 раза. Можно полагать, что нарастание органического дефицита у данной группы больных связано с появлением очагов демиелинизации именно в области стволовых структур и шейного отдела спинного мозга. Максимальный размер очагов демиелинизации составлял 24,2х13,6 мм, минимальный – 7,81х5,81 мм. Увеличивается количество старых очагов, а также очагов с перифокальной инфильтрацией. При ремитирующем течении РС на Т1-изображении выявлялись старые очаги, особенно в режиме инверсии. Свежие очаги, так называемые «черные дыры», при контрастировании магневистом (0,1 ммоль/кг) выявлялись редко. Можно полагать, что стандартная доза контрастного вещества недостаточна [14], либо проницаемость ГЭБ нормализуется при затухании активного воспалительного процесса [15]. Регресс неврологической симптоматики, возникающий при клиническом обострении в данной группе больных, после проведения 1-2 курсов пульс-терапии дексаметазоном составлял 89,094,6 % от исходного уровня. Анализ МРТ-грамм не выявил существенных отличий по основным показателям (количество, топография), характеризующим демиелинизирующий процесс в головном мозге у больных ремитирующим и вторично прогрессирующим РС. Несмотря на мнимое благополучие, в группе больных с прогрессирующим течением заболевания наблюдали постепенное нарастание органического дефицита, при отсутствии четких указаний на выраженное клиническое обострение и стабилизацию патологического процесса. На МР-томограммах в Т2 режиме отмечено слияние бляшек преимущественно в субкортикальной области (рис. 3), мозолистом теле (рис. 4), у передних и задних рогов боковых желудочков мозга. Морфологическая структура очагов демиелинизации достаточно полиморфна, характерно увеличение зоны перифокального отека, особенно в структурах мозга, расположенных субтенториально (мозговой ствол, мозжечок и спинной мозг), что частично коррелирует с нарастанием органического дефицита. Диагностика атрофического процесса включала в себя измерение площади ряда мозговых структур: мозолистое тело, варолиев мост, мозжечок, передние и задние рога боковых желудочков, 3-й и 4-й желудочки, их периметра с последующим вычислением индекса по формуле: I = S/P (I – индекс; S – площадь; P – периметр) на сканах в аксиальной и сагиттальной проекциях в Т2 и FLAIR режимах. Контрольную группу составили 16 здоровых человек без органической патологии головного мозга, средний возраст – 31,4 ± 3,2 года. При первичной клинической манифестации заболевания определяются нерезко выраженные начальные признаки атрофического процесса в головном мозге (таблица 3), о чем свидетельствуют уменьшение индекса мозолистого тела (р<0,05), увеличение индекса переднего рога бокового и третьего желудочка (p< 0,05). В первую очередь регистрируется атрофия мозолистого тела, которое может служить индикатором морфологического состояния белого вещества 131 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Рисунок 3 – Вторично Рисунок 4 – Вторично прогрессирующий РС прогрессирующий РС (продолжительность (продолжительность болезни 12 лет). Очаги болезни 9 лет). Очаги демиелинизации на Т2демиелинизации на Т2взвешенных изображениях, взвешенных изображениях, аксиальный вид: крупные сагиттальный вид, сливные очаги повышенной теневая реконструкция: плотности, расположенные крупные сливные очаги субкортикально повышенной плотности, расположенные в области мозолистого тела Таблица 3 – Показатели атрофического процесса в головном мозге при различных клинических вариантах течения РС Здоровые Первичная (n=16) манифестация (n=14) Индекс мозжечка 8,50 8,53 Индекс мозолистого тела 3,84 3,27* Индекс варолиевого моста 4,84 4,94 Индекс третьего 1,43 1,81* желудочка Индекс IY желудочка 2,00 2,19 Индекс правого переднего рога бокового желудочка 1,46 1,94 Индекс левого 1,43 1,89* переднего рога бокового желудочка Индекс правого заднего рога бокового желудочка 2,72 2,77 Индекс левого заднего рога бокового желудочка 2,72 2,78 Показатели Ремити- Вторично рующее прогрессии(n=33) рующее (n=7) 7,57* 7,55* 2,70* 2,04* 5,09 2,57* 4,59 3,00* 2,48* 2,11 2,62* 2,75* 3,42* 3,56* 3,48* 3,74* 3,54 4,06 Примечание: * - p<0,05 первичная манифестация и рецидивноремиссионное течение; ** - p<0,05 первичная манифестация и вторичнопрогрессирующее течение; *** - p<0,05 рецидивно-ремиссионное и вторично-прогрессирующее течение. головного мозга. Площадь мозолистого тела (центральный сагиттальный срез) уменьшалась на 14,3% (p<0,01) с соответствующим снижением индекса (p<0,05), при одновременном увеличении площади передних рогов на 42,7% (p<0,05) и третьего желудочка на 53,5% (p<0,05), а также достоверном возрастании индексов (p<0,05) по отношению к показателям контрольной группы. Положительный результат, свидетельствующий о наличии атрофического процесса по приведенным показателям, отмечен у 11 из 14 больных с первичной манифестацией РС. Полученные данные подтверждают факт временного несоответствия клиничес- кого дебюта заболевания морфологическим изменениям в головном мозге. У больных с ремиттирующим и вторично прогрессирующим течением РС регистрируются достоверные изменения по абсолютному большинству показателей, за исключением варолиевого моста, характеризующих степень атрофического процесса в головном мозге по отношению к контролю. Сравнительный анализ показателей в группах больных с различным течением заболевания выявил существенные различия между клиническим дебютом, ремитирующим и вторично прогрессирующим РС. Разница между ремитирующим и вторично прогрессирующим РС была менее выражена. Можно полагать, что развитие атрофического процесса в головном мозге зависит не только от характера течения РС, но и от других факторов, таких как возраст на момент заболевания и длительность болезни. Регрессионная модель индекса мозолистого тела – ИMT=3,71+0,13* ВОЗРАСТ НА МОМЕНТ ЗАБОЛЕВАНИЯ -0,16*ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ БОЛЕЗНИ -0,45*ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ – достоверно значима (F(3,50)=24,665 p<0,000001) с достаточной степенью аппроксимации (R1=0,77249849). Из чего следует, что выраженность атрофии мозолистого тела зависит не только от характера течения заболевания, но и от других факторов. Установлено, что основными факторами, влияющими на развитие атрофического процесса в головном мозге при РС, являются характер течения заболевания (Kj=36,8%; p<0,004864), длительность заболевания (Kj=22,4%; p<0, 045115) и возраст проявления первых клинических признаков (Kj=14,2%; p<0,022895). Проведение факторного анализа подтверждает полученные данные (характер течения = 0,98997; длительность = 0,81564; возраст = 0,72674). Традиционная МРТ не позволяет видеть патологические изменения при РС в веществе «нормального» мозга вне очагов демиелинизации, выявляемые при гистологическом исследовании аутопсийного материала [16, 17]. Многочисленные исследования с использованием более совершенных методов нейровизуализации, в частности, МР-спектроскопии, в какой-то мере подтверждают наличие патологического процесса в «нормальном» мозге [18, 19], однако выявляемые метаболические нарушения не обладают специфичностью для РС. Диффузионно-взвешенная и диффузионнотензорная МРТ указывает на наличие структурных нарушений в «интактном» белом веществе и позволяет количественно оценить степень повреждения миелина, однако оценка полученных результатов противоречива [20, 21] и требует дальнейших исследований. Разработанная нами математическая модель оценки контрастности позволяет качественно и количественно оценить как состояние кажущегося «нормальным» белого и серого вещества головного мозга, так и дифференцировать стадии формирования бляшек при РС (таблица 4). 132 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Таблица 4 – Сравнение оптической контрастности (М) белого и серого вещества при РС ПокаЧерно-белый режим Цветной режим затели РС Контроль p РС Контроль p (n=54) (n=16) (n=54) (n=16) Белое вещество головного мозга Max. 114,6 149,9 0,00024 121,2 152,9 0,00005 Min. 92,8 122,5 0,00151 94,0 126,3 0,00046 D 55,1 80,4 0,00807 50,3 81,2 0,00159 M 104,5 138,0 0,00049 104,6 139,3 0,00008 Серое вещество головного мозга Max. 218,4 241,4 0,00001 214,5 263,6 0,00013 Min. 193,2 197,1 0,12583 187,9 213,9 0,06309 D 171,8 83,3 0,00000 123,9 87,4 0,00669 M 206,0 230,5 0,00003 200,8 248,6 0,00012 Примечание: Max – максимум, Min – минимум, D – показатель рассеивания контрастности; M – средняя арифметическая. Вычисление показателя рассеивания контрастности (D) подтверждает наличие субклинической дисфункции кажущегося неизмененным мозга, что имеет существенное значение для подтверждения распространения патологического процесса в пространстве. Особый интерес представляет дифференциальная диагностика РС и заболеваний, имеющих сходную нейровизуализационную картину. Очаги, возникшие вследствие перинатальной патологии ЦНС, гомогенны, не имеют перифокальной инфильтрации, показатели контрастности вещества мозга находятся в пределах контрольных величин. При хронической ишемии мозга поражение носит диффузный характер, проявляется признаками атрофического процесса, повышением контрастности как серого, так и белого вещества, в отличие от РС, при котором контрастность белого вещества снижается; очаги располагаются симметрично в перивентрикулярной области, в дальнейшем демиелинизация приобретает диффузный характер. Для лейкоэнцефалопатий и лекодистрофий, в отличие от РС, характерна симметричная сливная демиелинизация, распространяющаяся на ствол мозга, с диффузными изменениями вещества мозга, проявляющимися повышением контрастности. При лекоэнцефалопатиях наблюдается набухание мозга, при лейкодистрофиях – нерезко выраженная атрофия мозгового вещества. Заключение В дебюте РС очаги имеют разную структуру и преимущественно локализуются супратенториально: в белом веществе полушарий, области мозолистого тела и перивентрикулярно. Множественность очагов и различная их структура, а также наличие атрофии вещества мозга при первичной клинической манифестации заболевания свидетельствуют о длительном субклиническом течении демиелинизирующего процесса при РС. Не установлено достоверных различий при анализе МР-томограмм у больных рецидивно-ремиссионным и вторично прогрессирующим РС. Цветовая реконструкция МР-изображений позволяет визуализировать очаги демиелинизации, невидимые при традиционном МРТ-исследовании. Предложенные индексы структур мозга, нивелируя индивидуальные анатомические особенности, позволяют объективно оценивать степень атрофического процесса у больных РС. Степень ат- рофии мозга зависит от характера течения, длительности РС и возраста на момент возникновения первых признаков заболевания. Оценка контрастности мозговых структур позволяет объективизировать патологический процесс в визуально неизмененном веществе мозга при РС. Это обстоятельство приобретает особенно большое значение при диагностике РС в стадии клинически изолированного синдрома. Кроме того, оценка степени атрофии и контрастности мозга способствует дифференциальной диагностике РС. Литература 1 . Recommended diagnostic for multiple sclerosis: guedelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis / W. McDonald [et al.] // Ann. Neurol. – 2001. – Vol.50. – P.121-127. 2 . Trip, S. Imaging in multiple sclerosis / S. Trip, D. Miller // J.f Neuro.l, Neurosurg. a. Psychiatry - 2005. - V76. : iii11-iii18; doi:10.1136 / jnnp. 2005.073213. 3 . Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis /F. Fazekas [et al.] / / Neurology. – 1988. – Vol.38, № 12. – P. 1822-1825. 4 . Offenbacher, H. Assessment of MRI criteria for a diagnosis of MS / H. Offenbacher, F. Fazekas, W. Freldi // Neurology. – 1993. – Vol.43. – P. 905-909. 5 . Бисага, Г.И. Клинико-магнитно-томографические соотнощения при рассеянном склерозе /Г.И. Бисага, В.И. Головкин // Неврол. журнал – 1997. – № 3. – С.26-29. 6 . Тодув, И.Ф. Основные различия МРТ-картины первично и вторично хронически прогрессирующих формах рассеянного склероза / И.Ф. Тодув, М.В. Окуджава, А.Н. Лачкепиани // Неврол. журнал – 1999. – № 2. – С. 22-27. 7 . Paty, D. Magnetic resonance imaging in the assessment of disease activity in multiple sclerosis / D. Paty // Canad.J. neurol.Sci. – 1988. – Vol.15, № 3. – P. 266-272. 8 . Ruttinger, H. Magnetische resonanztomographie mit Gadolinium-DTPA bei multipler sklerose. Befunde bei Erstmanifestation und in spateren krankheitsstadien / H. Ruttinger, M. Hermes // Nervenarzt. 1990. – Bd.61, № 6. – S.356-360. 9 . Topological characteristics of brainstem lesions in clinically definite and clinically probable cases of multiple sclerosis: An MRIstudy / M. Brainin [et al.] // Neuroradiology. – 1987. – Vol.29, № 6. – P. 530-534. 10 . Ramadan, N. Magnetic resonanse and clinical cerebrovascular diseases. An update / N. Ramadan, R. Deveshwar, S. Levine // Stroke. – 1989. – Vol.20, №9. – P. 1279-1283. 11 . Relationship between frontal lobe lesion and Wisconsin Card Sorting Test performance in patients with multiple sclerosis / P. Arnett [et al.] // Neurology. – 1994. – Vol.44, №3. – P. 420-425. 12 . Пронин, И.М. Диагностические и прогностические возможности магнитно-резонансной томографии при рассеянном склерозе / И.Н.Пронин [и др.] // Ж. неврол., нейрохир. и психиатр. [Рассеянный склероз] –2003. -N 2. –С.18-24. 13 . Арасланова, Л.В. МРТ в ранней диагностике и прогнозировании течения различных форм рассеянного склероза // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2003. – № 6. – С. 38-44. 14 . van Waesberghe JHTM. Triple dose contrast: does it make sense? Adv MRI Contrast - 1996. – V.4. – P/39-45. 15 . Bastianello, S. Sewrial stady of gadolinium –DTPA MRI enhancement in multiple sclerosis / S.Bastianello, C.Pozzilli, S.Bernadi et al. – Neurology -1990. – V.40. – P.591-595. 16 . Kutzelnigg, A. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis / A.Kutzelnigg [et al.] // Brain. – 2005. – Vol. 128, №11. – P. 2705-2712. 17.Lovas, G. Axonal changes in chronic demyelinated cervical spinal cord plaques /G. Lovas, N. Szilagyi, K.Majtenyi et al. // Brain. -2000. –V.123. –P.308-317. 1 8 Bitsch, A. Inflammatory CNS demyelination: histopathologic correlation with in vivo quantitative proton MR spectroscopy/. A.Bitsch, H .Bruhn, V. Vougioukas AJNR Am. J. Neuroradiol -1999;V.20:-P.1619–27. 1 9 Discrimination of white matter lesions and multiple sclerosis plaques by short echo quantitative (1)H-magnetic resonance spectroscopy / P. Kapeller, S,Ropele, C. Enzinger et al. J Neurol.2005. –V.252. –P.1229–1234. 2 0 Ciccarelli, O. Investigation of MS normal-appearing brain using diffusion tensor MRI with clinical correlations / O. Ciccarelli, D/ Wering, C. Wheller-Kingshott et al. // Neurology. - 2001/ - V.20. – P.926-933. 2 1 Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination / C. Lucchinetti [et al.] // Ann. Neurol. - 2000. – V.47.-P.707–717. 2 2 Polman, C. International Panel Updates Diagnostic Criteria for MS / C. Polman [et al.] // Ann. of Neurology. – 2005. – Vol. 10. 133 Поступила 28.06.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616.98:576.895.42 КЛЕЩЕВОЙ ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗ КАК ЗНАЧИМАЯ МЕДИКО-ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА А.Р. Хутко1, врач-паразитолог; М.И. Богуцкий2, к.м.н., доцент; В.А. Савицкая1, энтомолог 1 2 - ГУ «Гродненский областной центр гигиены, эпидемиологии и общественного здоровья» - УО «Гродненский государственный медицинский университет» В работе изучена эпидемиологическая ситуация по клещевому Лайм-боррелиозу на территории Гродненской области. Показано, что заболеваемость Лайм-боррелиозом за период наблюдения увеличилась в 10,5 раза, возросла популяция иксодовых клещей и число обращений по поводу укусов клещами. Зараженность иксодовых клещей боррелиями колеблется от 22,8 до 36,7 процента. Полученные результаты свидетельствуют о наличии на территории области активного природного очага клещевого Лайм-боррелиоза. Ключевые слова: клещевой Лайм-боррелиоз, эпидемиологическая ситуация. Epidemiological situation on tick Lyme borreliosis in the area of Grodno region is studied in the paper. Lyme borreliosis morbidity is shown to have increased 10,5 folds in a period of observation, the population of Ixodidae ticks and the number of visits to a doctor because of tick bites have increased. The infectiousness of Ixodidae ticks by Borreliae ranges from 22,8 to 36,7%. The obtained findings are evidence of the active natural focus of tick Lyme borreliosis in the area of the region. Key words: tick Lyme borreliosis, epidemiological situation. Введение Клещевой боррелиоз или Лайм-боррелиоз – трансмиссивная инфекция, занимающая по географическому распространению и уровню заболеваемости одно из ведущих мест среди природно-очаговых заболеваний. Болезнь протекает как в острой, так и в хронической формах и представляет серьёзную опасность для здоровья населения вследствие длительного течения и возможности инвалидизации. Изучение Лайм-боррелиоза началось в 90-х годах ХХ века. Первые случаи заболевания клещевым боррелиозом в Гродненской области были зарегистрированы в 1998 году [1]. По данным ряда авторов [2, 3], на территории Республики Беларусь в течение последних 10 лет отмечается рост заболеваемости инфекционными болезнями, передаваемыми клещами. В определенной степени активация резервуара и увеличение популяции клещей, в том числе и основного переносчика Ixodes ricinus, связаны с изменением природно-климатических условий и активизацией хозяйственно-бытовой деятельности человека. К неблагополучным территориям по заболеваемости Лайм-боррелиозом относится и Гродненская область. Эпидемическая ситуация по заболеваемости клещевым Лайм-боррелиозом зависит от активности природных очагов инфекции. В природных очагах возбудители циркулируют между клещами и животными. Накопление возбудителя Лайм-боррелиоза зависит как от природных, так и антропургических факторов, таких как рост численности популяции основного переносчика и введение в биоценоз чувствительных к возбудителю животных. Прокормителями клещей в природных очагах являются более 200 видов диких позвоночных, из них около 130 мелких млекопитающих и некоторые виды птиц. Заражение животных происходит в период сезонной активности клещей, с апреля по октябрь. Основное эпидемиологическое значение имеют клещи Ixodes ricinus и Ixodes persulcatus, так как они являются наиболее агрессивными по отношению к человеку. Обследование клещей в различных регионах Республики Беларусь выявило естественную зараженность иксодовых клещей боррелиями в природных очагах от 4,4 до 18,7% [3], а серологическое обследование населения показало наличие серопозитивных лиц во всех областях Беларуси. Человек заражается в природных очагах Лаймборрелиоза. Инфицирование происходит трансмиссивным путем при укусе клещом, но не исключается заражение в случае разрыва клеща при неправильном его удалении. Восприимчивость человека к данной инфекции весьма высокая. Заболеваемость носит сезонный характер, что обусловлено периодом активности иксодовых клещей. Особенностью Лайм-боррелиоза является способность возбудителя преодолевать плацентарный барьер, что может приводить к возникновению пороков развития и даже внутриутробной гибели плода [4]. Цель исследования – изучение заболеваемости Лайм-боррелиозом на территории Гродненской области, выявление и изучение природных очагов этой трансмиссивной инфекции. 134 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Таблица 1 – Заболеваемость Лайм-боррелиозом в Гродненской области за 1998-2006 гг. Методы и результаты Районы Всего Распределение случаев заболеваний по годам случаев 1998 г. 1999 г. 2000 г. 2001 г. 2002 г. 2003 г. 2004 г. 2005 г. 2006 г. исследований 2 1 1 Для выполнения по- Берестовицкий Волковысский 34 1 3 5 1 9 15 ставленной задачи про- Вороновский 2 2 водилось эпидемиологи- Гродненский 22 1 1 1 4 1 5 1 3 5 ческое расследование г.Гродно 89 3 3 3 4 5 13 29 14 15 1 1 каждого случая Лайм- Дятловский 2 2 боррелиоза, регистрация Зельвенский Ивьевский 1 1 лиц, обратившихся по по- Кореличский 1 1 воду укусов клещами, Лидский 14 1 4 1 2 6 установление мест оби- Мостовский 1 1 1 1 тания иксодовых кле- Островецкий 5 2 1 2 щей, слежение за дина- Свислочский Слонимский 15 1 1 2 1 4 6 микой численности попу- Сморгонский 12 3 4 1 4 ляции и зараженностью Щучинский 11 1 1 1 2 2 4 213 6 5 5 10 14 33 40 37 63 клещей боррелиями. Всего по Было налажено скринин- области говое серологическое обследование лиц, подверг- произошло при посещении природного очага в Брешихся нападению клещей. стской области. Сезонный подъем заболеваемости начинался в июне, пик заболеваемости прихоПолученные результаты и их обсуждение За период наблюдения с 1998 по 2006 год на дился на период с августа по ноябрь. На этот петерритории Гродненской области было зарегист- риод приходилось 82,2% заболевших. В течение рировано 213 случаев Лайм-боррелиоза. Среди последних трех лет случаи заболеваний регистризаболевших 7 детей и 206 взрослых. Показатели ровались и в другие месяцы года, однако сезонзаболеваемости по годам в разрезе районов обла- ный подъем заболеваемости сохранялся, что отражено в таблице 2. сти отражены в таблице 1. Возросло количество обратившихся по поводу Как видно из представленных в таблице 1 данных, показатель заболеваемости за этот период укусов клещами с 555 в 2002 г. до 5525 в 2006 году вырос в 10,5 раза. Особенно заметен рост заболе- (в 9,95 раза), а по сравнению с 2005 годом (3232 ваемости Лайм-боррелиозом в течение последних случая) – 1,7 раза. Получили курс профилактичесчетырех лет (173 случая, 81,2%). В 2006 г по срав- кого лечения в 2004 г. 253 человека, в 2005 г. – 1798, нению с 2005 годом число заболевших увеличи- в 2006 г. – 3452. Таким образом, процент охвата лось на 170,3% и составило 5,6 на 100 тысяч насе- профилактическим лечением людей, обратившихления. Чаще болели жители г. Гродно (89 случаев, ся по поводу укусов клещами, в 2004 г. составил 41,78%), Волковысского (34 случая, 15,96%) и Грод- 9,61%, в 2005 г. – 55,63%, в 2006 г. – 62,48%, что ненского районов (22 случая, 10,33%). В 2006 г. в 5 свидетельствует о значительном улучшении качерайонах области Лайм-боррелиоз был зарегистри- ства медицинской помощи данной категории лиц. В 2004-2006 гг. на базе ГУ «Гродненский обларован впервые. стной центр гигиены, эпидемиологии и общественВо всех случаях заболеваний Лайм-боррелиозом отмечались местные кожные проявления – ного здоровья» методом РНИФ исследовано 3663 мигрирующая эритема (МЭ), которые в 24% слу- клеща, доставленных от пострадавших от укусов чаев сочетались с общеинфекционным синдромом, клещами людей. По результатам исследований 12,7% случаев – с суставными и мышечными бо- зараженность иксодовых клещей возбудителем лями. Диагноз Лайм-боррелиоза устанавливался на Лайм-боррелиоза в 2004 г. составила 36,7%, в 1-й стадии заболевания (локализованный ЛБ) у 90- 2005 г. – 22,8%, в 2006 г. – 24,8%. 95%, на 2-й стадии – у 10-15% заболевших. В 70% Таблица 2 – Распределение случаев заболеваний Лаймслучаев заболеваний отмечалась средняя степень боррелиозом по месяцам на территории Гродненской области в тяжести, в 30% – легкая. 2004-2006 гг. В 80 процентах случаев заболевшие указывали ГоМесяцы За ды 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 год на укусы клещами во время посещения леса, в 20% 2004 3 3 2 3 3 7 9 7 3 40 – во время работы и отдыха на дачных участках, 2005 3 1 7 8 7 5 6 - 37 расположенных вблизи лесных массивов. 2006 1 1 1 3 6 8 13 11 10 9 63 Территориально случаи заболеваний распределились следующим образом: Гродненский р-н – 18 Таблица 3 – Численность иксодовых клещей на территории случаев (28,6%); Волковысский р-н – 12 (19%); СлоГродненской области за период наблюдения с 2004 по 2006 гг. нимский р-н – 6; Лидский, Сморгонский, ЩучинсГоды Методы учета кий р-ны – по 4 случая; Дятловский, Зельвенский, на флаго/км с 1 головы крупного рогатого скота 2004 3,4 2,3 Свислочский, Мостовский, Вороновский и г.Грод2005 2,5 2,1 но (ур.Пышки) – по 2 случая; Кореличский, Берес2006 2,9 3,6 товицкий р-н – по 1 случаю; в 1 случае заражение 135 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Таблица 4 – Результаты исследований клещей из природных биотопов Гродненской области на зараженность боррелиями методом РНИФ в 2002-2006 гг. Ixodes ricinus Годы Наименование района К-во экз. Полож. рез.-т 2002 Сморгонский 52 Лидский 22 Новогрудский 17 1 Берестовицкий 45 7 2003 Щучинский 12 Новогрудский 41 2 Лидский 2004 Сморгонский 2 Волковысский 2005 Щучинский 10 1 Кореличский 4 2 2006 Гродненский 21 6 Новогрудский 16 2 Щучинский 9 2 Всего 8 районов 251 25 % 5,9 15,6 4,9 100 10 50 28,6 12,5 22,2 9,96 D.reticulatеs К-во экз. Полож. рез.-т 37 2 47 3 5 1 11 1 9 4 1 19 132 8 С целью ревизии численности иксодовых клещей в Гродненской области проводятся выборочные исследования лесных массивов. Численность иксодовых клещей в различных биотопах варьирует от 0,1 до 16 экземпляров на флаго/км. Наибольшая численность клещей наблюдалась в лиственных лесах с преобладанием дубово-грабовых, ольховых и березовых пород деревьев на территориях Сморгонского (16 экз. на флаго/км), Слонимского и Гродненского районов (15 экз. на флаго/км). В Гродненской области отряд Parasitiformes представлен двумя видами: Ixodes ricinus и Dermacentor reticulatus. Среднегодовые сезонные показатели численности клещей представлены в таблице 3. Полученные результаты свидетельствуют о четко прослеживающейся тенденции увеличения популяции иксодовых клещей на территории Гродненской области. Результаты исследований клещей из природных биотопов на зараженность боррелиями методом РНИФ в 2002-2006 гг. представлены в таблице 4. Как видно из представленных в таблице 4 данных, на территории Гродненской области наибольшую эпидемиологическую значимость в распространении Лайм-боррелиоза представляют клещи Ixodes ricinus. Выявленные особенности эпидемиологической ситуации по клещевому Лайм-боррелиозу предполагают проведение постоянного мониторинга численности клещей и их прокормителей, бактериофорности переносчиков, активизации усилий медицинских и немедицинских служб по профилактике этой инфекции и информированность населения о методах защиты. Выводы 1. На территории Гродненской области существует активный природный очаг клещевого Лаймборрелиоза. 2. Наметилась четкая тенденция роста популяции иксодовых клещей. Итого % К-во экз. Полож рез-т 52 5,4 59 2 17 1 45 7 12 41 2 6,4 47 3 2 2 20 5 1 10 1 9,1 15 3 30 6 25 20 3 28 2 6,1 383 33 % 3,4 5,9 15,6 4,9 6,4 100 20 10 20 20 15 7,1 8,6 3. Инфицированность иксодовых клещей возбудителем Лайм-боррелиоза сохраняется на достаточно высоком уровне. 4. Наблюдается заметный рост заболеваемости клещевым Лаймборрелиозом среди людей. Литература 1 . Богуцкий, М.И. Эпидемиологическая характеристика по клещевому энцефалиту и ЛаймБоррелиозу в Гродненской области // М.И. Богуцкий [и др.] // Достижения и перспективы развития современной паразитологии: Труды V респ. научно-практ. конф. – Витебск, 2006. – С. 244-247. 2 . Вотяков, В.Н. Клещевые энцефалиты Евразии / В.И.Вотяков, В.И. Злобин, Н.П. Мишаева // Роль антропогенных и природных патогенов в формировании инфекционных и неинфекционных болезней человека: матер. межд. конф. – Минск, 2002. – С. 55-63. 3 . Карпук, Л.И. Лайм-боррелиоз. Актуальные проблемы эпизоотологии. Заболеваемость Лайм-боррелиозом в Минске / Л.И. Карпук, Е.Г. Фисенко // Роль антропогенных и природных патогенов в формировании инфекционных и неинфекционных болезней человека: матер. межд. конф. – Минск, 2002. – С. 174-178. 4 . Карпук, Л.И. Природно-очаговые заболевания. Осуществление эпидемиологического надзора за клещевым энцефалитом и Лайм-боррелиозом в Минске /Л.И. Карпук// Достижения и перспективы развития современной паразитологии: труды V респ. науч.-практ. конф. – Витебск, 2006. – С. 241-244. 5 . Наумов, Р.П. Болезнь Лайма: проблемы эпизоотологии / Р.Л. Наумов, И.С. Васильева // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. – 2001. – №4. – С. 38-42. 6 . Протас, И.И. Вклад сотрудников клинического отделения в изучение актуальных для Беларуси нейроинфекций / И.И. Протас // Проблемы инфекционной патологии XXI века: матер. юбилейной конф., посвященной 80-летию НИИЭМ. – Минск, 2004. – С. 39-46. 7 . Титов, Л.П. Исторические и современные аспекты деятельности НИИ эпидемиологии и микробиологии в решении проблем инфекционной заболеваемости в Республике Беларусь/ Л.П. Титов, В.И. Вотяков, О.Т. Андреева // Проблемы инфекционной патологии XXI века: матер. юбилейной конф., посвященной 80летию НИИЭМ. – Минск, 2004. – С. 3-38. Summary TICK LYME BORRELIOSIS AS IMPORTANT MEDICOECOLOGICAL PROBLEM A.P. Hutko, M.I. Bogutski, V.A. Savitskaja Grodno Regional Centre of Hygiene, Epidemiology and Public Health Grodno State Medical University The aim of the research was to estimate the epidemiological situation on tick Lyme borreliosis in the area of Grodno region. Marked rise of Lyme borreliosis morbidity have been revealed among people, there have been marked increase of Ixodidae ticks population and their infectiousness by the causative agent of Lyme borreliosis remains high. So, we drew a conclusion that there is an active natural focus of Lyme borreliosis in the area of the region. 136 Поступила 25.06.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 617.586 – 002.3/.4:616.13 – 089.27. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГНОЙНО-НЕКРОТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ СТОПЫ ПРИ ОККЛЮЗИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АРТЕРИЙ: СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ПРОБЛЕМУ А.Г. Кузнецов Кафедра хирургических болезней №2 с курсом урологии УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье представлен обзор литературы по проблеме гнойно-некротических осложнений окклюзионных заболеваний артерий нижних конечностей. Изложены современные тактические подходы к лечению, проанализированы причины неудовлетворительных исходов, намечены возможные пути улучшения результатов операций. Ключевые слова: ампутация, гнойно-некротические поражения стоп, окклюзионные заболевания артерий нижних конечностей, хирургическое лечение. The article presents the literature review related to the problem of pyonecrotic complications of occlusive disease of the lower limbs arteries. The paper describes the up-to-date principles of surgical approach and the causes of unsuccessful outcomes. The possible ways of improvement of surgical treatment results are offered. Key words: amputation, pyonecrotic lesions of the feet, occlusive disease of the lower limbs arteries, surgical treatment. Последнее десятилетие ознаменовано значительным увеличением количества пациентов, страдающих окклюзионными заболеваниями артерий нижних конечностей (ОЗАНК). В первую очередь это относится к облитерирующему атеросклерозу сосудов нижних конечностей (ОАСНК), а также к сахарному диабету (СД), осложненному развитием синдрома диабетической стопы (СДС). Количество больных СД в мире превышает 100 млн., каждый год число их увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет удваивается [18]. По данным исследователей группы ВОЗ, частота развития гангрены у больных с ОЗАНК составляет 1 на 200 человек [2]. Ежегодный рост числа больных с гнойно-некротическими поражениями стоп (ГНПС), достигает 12% [8, 18]. Хирургическое лечение больных с ГНПС, возникших на фоне ОЗАНК, – одна из труднейших проблем практической медицины. Общая летальность колеблется от 8% до 23% [4, 45]. Течение заболевания сопровождается выполнением неоднократных ипсилатеральных и контралатеральных ампутаций конечностей на разных уровнях, на протяжении всего срока лечения, и является основной причиной выполнения «высоких» ампутаций нижних конечностей (ВАНК), не связанных с травмой. Благодаря успехам реконструктивной хирургии сосудов, появлению новых вазоактивных препаратов, возможности лечения больных с ОЗАНК неизмеримо возросли, в результате чего довольно часто удается избежать ампутации на уровне бедра и голени. Однако и в настоящее время число этих операций почти совпадает с числом артериальных реконструкций, выполнение которых у данного категории больных бывает затруднено из-за возраста и тяжелых сопутствующих заболеваний [5]. Статистка национальных регистров, к примеру, в Великобритании, свидетельствует о 45% увеличении в последнее 5-летие ХХ века общего количества ампутаций, нетравматического генеза. Причем до 50% приходится на «высокие» ампутации [47]. Ампутация конечности является мощным стрессовым воздействием на организм, и приводит к длительным нарушениям многих функций организма, нарушению схемы тела, гиподинамии, остеопорозу, нарушению гемодинамики, психологической депрессии, резко ухудшает качество жизни больных [35]. Послеоперационная летальность после ВАНК колеблется от 5% до 40% [28, 29, 31, 34, 44], а количество осложнений (включая местные и общие) доходит до 65% [4, 41, 45]. Показатели смертности после ВАНК в течение года составляют 11-41%, а в течение 5 лет-39-68% [11, 15]. Наряду с социальной значимостью проблемы общепризнан высочайший экономический ущерб. Средние сроки госпитализации составляют от 3040 дней до 2-х месяцев и более в случае осложнений [48]. Необходимо, однако, учитывать, что широкий диапазон данных статистики обусловлен включением частью исследователей в эту группу пациентов с незначительными трофическими изменениями, требующими лишь консервативного лечения. Каковы же причины неудач? Неудовлетворительные результаты лечения ГНПС при ОЗАНК обусловлены, во-первых, рядом причин объективного характера. А именно: 1) выраженным нарушением тканевого кровообращения дистальных отделов нижних конечностей за счет поражения мелких сосудов при СД, и окклюзии магистральных сосудов атеросклеротического генеза [7, 18]; 2) недостаточным развитием коллатералей со снижением скорости кровотока, повышением венозного давления со склонностью к стазу и флебитам вен мелкого диаметра, расстройство лимфооттока и лимфоциркуляции [32]; 3) глубокими нарушениями всех видов обмена вследствие диабетического и атеросклеротичес- 137 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 кого поражения многих органов, ведущих к развитию ацидоза, гипоксии и метаболической интоксикации [14]. Это приводит к значительным расстройствам фазы пролиферации: пониженному синтезу коллагена [1], запоздалому врастанию капилляров, задержке образования белковой межуточной субстанции со значительным замедлением формирования (на 8-10 дней) молодой соединительной ткани, поздней (на 4-5 дней) эпителизации [32]; 4) некоторыми анатомо-физиологическими особенностями течения гнойно-воспалительных процессов на стопе: а) распространение инфекции с кожи пальцев, межпальцевых промежутков на подапоневротическое подошвенное пространство с дальнейшим переходом на глубокое подошвенное пространство стопы [32]; б) переход инфекции по сухожилью сгибателя 1-го пальца из медиального пространства стопы на среднее межфасциальное с дальнейшим распространением процесса [26]; в) сообщение глубокого подошвенного пространства стопы вдоль сосудисто-нервных пучков через пяточный и лодыжковый канал с глубоким фасциальным пространством голени [32]; г) распространение воспалительно-гнойных процессов происходит в максимально сжатые сроки и, как правило, не имеет тенденции к ограничению процесса; 5) наличием в очаге воспаления при данной патологии полиморфной инфекции, представленной, по одним данным, в 36,8-56,8% наблюдений неклостридиальными анаэробами, по другим – в 73-95% анаэробами, при этом и те, и другие находятся, как правило, в ассоциации с аэробной микрофлорой (41,6-75%) и устойчивы к большинству антибиотиков [45]. Следует отметить, что при сахарном диабете течение гнойно-некротического процесса имеет ряд особенностей: 1) как правило, он влажный, что объясняется сочетанием воспаления, некроза и некролиза одновременно. Известно, что влажная гангрена «более агрессивна», так как сопровождается прогрессирующим развитием инфекции [45]; 2) при флегмоне стопы нередко возникают гангренозные поражения вследствие тромбирования и экстравазального сдавления сосудов в очаге воспаления [30]; 4) интоксикация быстро достигает высокой степени, отмечается феномен взаимного отягощения нарушений всех видов обмена веществ (особенно углеводного и белкового); 5) частое возникновение диабетической гнойной остеоартропатии, характеризующееся последовательно развивающимися изменениями: остеопороз, остеолиз суставных концов, а при присоединении инфекции развитием остеомиелита, гнойного артрита и свищей [11]; 6) снижение иммунитета, о чем свидетельствуют лимфопения, дисбаланс субпопуляций T-лимфоцитов (хелперов и супрессоров), накопление в крови иммунных комплексов, угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов [7]; что обусловливает крайне замедленные процессы очищения гнойной раны, а также высокий удельный вес случаев генерализации инфекции; 7) в силу высокой патогенности даже условнопатогенной микрофлоры кожных покровов стопы и межпальцевых промежутков, активирующейся при любых, порой незначительных микротравмах и ссадинах, ГНПС могут развиваться на фоне относительного благополучия. При этом нередко особенностью клинической картины является отсутствие выраженного болевого синдрома, а также значительное отставание местных изменений от общих клинических проявлений [24]. Вторая группа причин носит, скорее, субъективный характер. Несмотря на достаточно глубокое и всестороннее обсуждение их в литературе, до настоящего времени остаются открытыми и нерешенными многие вопросы лечения гнойно-некротических осложнений ОЗАНК. Имеются разногласия в определении показаний и сроков выполнения тех или иных операций. Противоречивы мнения о целесообразности сочетания ампутации с реконструктивными вмешательствами на магистральных артериях и поясничной симпатэктомией. Единичные публикации посвящены оценке методов определения магистрального и особенно тканевого кровотока, что не позволяет объективно прогнозировать адекватный уровень ампутации. Следствием этих и других разногласий является различная трактовка стратегии и тактики лечения. Так, к примеру, при субкритической ишемии с некрозами в дистальных отделах стопы хирургические операции, выполняемые в ранние сроки, еще до появления зоны демаркации и купирования критической ишемии, могут привести к прогрессированию зоны некроза. Напротив, в ряде случаев гнойно-некротические изменения у больных с сохраненным кровотоком трактуются как осложнения, наступившие вследствие ишемии. Вышесказанное еще раз подчеркивает важность выбора оптимальной тактики оперативного лечения, позволяющей избежать необоснованных ВАНК и бесперспективных органосохраняющих операций на уровне стопы. При изучении различных подходов к лечению указанной группы больных можно отметить единство принципов, выдвигаемых при решении основной задачи – сохранение конечности и жизни больного [3, 12, 44, 46]. Эти принципы можно сформулировать следующим образом: - хирургическое лечение, как правило, носит многоэтапный характер. Каждый этап должен, по возможности, выполняться на фоне полного обследования пациента в сочетании с адекватным консервативным лечением; - любое оперативное вмешательство должно быть адекватным патологическому процессу, показания к нему максимально объективизированы, и в то же время важна необходимость индивидуального подхода к лечению в каждом конкретном случае; - «локальные» хирургические вмешательства 138 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ при гнойно-некротических процессах на стопе в настоящее время не являются этапом подготовки к ампутации конечности на уровне бедра или голени. Они имеют самостоятельное значение и направлены на сохранение опорной функции нижней конечности. Нет разногласий в критериях, оказывающих влияние на принятие алгоритма лечения. А именно, сроков и объема операции, которые зависят от: 1) этиологии патологического процесса; 2) характера местных изменений тканей (формы, глубины, локализации и распространенности поражения стопы); 3) состояния кровообращения в конечности (т. е. уровня окклюзии, ее протяженности, степени ишемии, и возможности ее коррекции консервативными методами или путем реконструктивных операций); 4) тяжести состояния, обусловленной уровнем интоксикации, сопутствующей патологией, возрастом. При ГНПС показания к проведению хирургического вмешательства традиционно разделяются на экстренные, срочные и плановые. Экстренные операции проводятся при влажной гангрене стопы и голени; флегмонах стопы и голени с прогрессирующей анаэробной инфекцией. В тяжелых запущенных случаях, учитывая возможность развития сепсиса, уже при осмотре больного следует решать вопрос о сроках оперативного вмешательства [38]. Срок предоперационной подготовки при этом должен быть ограничен 4-6 ч. Цель этого этапа хирургического лечения гнойнонекротического очага или его адекватное дренирование, удаление некротизированных тканей, поддерживающих инфекцию, а также предупреждение её дальнейшего распространения [37]. Показаниями к срочным оперативным вмешательствам являются флегмона стопы; глубокие абсцессы стопы; гнойно-некротические раны, не имеющие адекватного дренирования; отдаленные септические метастатические очаги; вновь образующиеся абсцессы и плохо дренируемые гнойные затеки [37, 44]. Плановые операции выполняются при ограниченных некрозах и стабилизировавшемся локальном гнойном процессе после проведения курса терапии, а также вторичных некрозах в ране или трофической язве, хроническом остеомиелите костей стопы; наличии раневого дефекта кожных покровов мягких тканей стопы. По объему вмешательств это этапные некрсеквестрэктомии, реконструктивные вмешательства при окклюзии магистральных артерий, кожно-пластические операции, «малые» ампутации нижних конечностей (МАНК) [11, 31]. Наиболее дискутабельной остается проблема определения уровня ампутации у пациентов с критической и субкритической ишемией конечности и локальными некротическими изменениями дистальных отделов стопы [2, 20, 21, 27]. Высокая частота вторичного заживления и реампутаций после МАНК связаны, прежде всего, с отсутствием четких рекомендаций, универсального метода, позволяющего заблаговременно определить глубину и степень тканевой ишемии и, соответственно, тот уровень, на котором наступит первичное заживление культи. Прогнозируя возможность сохранения опорной функции стопы, следует ориентироваться на комплексную оценку состояния кровообращения конечности, степень и распространенность костной деструкции [33]. Однако необходимо учитывать возможное развитие некроза мышц и других глубжележащих тканей при сохранении жизнеспособности кожи [6]. Особое внимание следует уделять данным, полученным во время операции: характер, количество и запах отделяемого, окраску и кровоточивость тканей, изменения костных структур. Тем не менее, мозаичность поражения периферических сосудов нижних конечностей приводит к тому, что при определении поражения мягких тканей аd oculus, интраоперационно демаркацию между здоровыми и больными тканями провести затруднительно [3]. Из биохимических методов оценки тканевого метаболизма мышечной ткани в настоящее время при обследовании больного с ОЗАНК используется определение уровня С-реактивного белка, изоферментов лактатдегидрогеназы, молочной и пировиноградной кислот, креатининфосфата, триглицеридов, липопротеидов высокой плотности и другие. Хотя названные показатели демонстрируют наличие деструктивных процессов в мышечной ткани как результат ишемии, количественных соотношений их с уровнем ампутации не установлено [2]. Имеется ряд сообщений о значении кожной термометрии для определения оптимального уровня ампутации [2]. Однако, учитывая значительную вариабельность кожной температуры в зависимости от разных условий окружающей среды и общего состояния пациента, она не может являться объективным критерием. Рентгеноконтрастная ангиография является наиболее информативным и поэтому значимым методом исследования в сосудистой хирургии, позволяющим установить характер, локализацию и протяженность поражения сосудов и вызванных этим нарушений кровообращения. Существует также мнение о том, что ангиография не дает возможности установить функциональное состояние ишемизированной конечности, и имеются лишь косвенные ангиографические указания на уровень макроциркуляции в конечности – количество контрастированных артерий голени, выраженность коллатеральной сети, диаметр магистральных артерий на каждом уровне [17]. Определение оптимального уровня ампутации при ангиографии затрудняется также вследствие ангиоспазма, нередко возникающего при введении контрастного вещества [9]. Несмотря на это, ангиография у данной категории больных сохраняет значение для выбора метода лечения. Для количественной оценки микроциркуляции и определения кожного перфузионного давления при- 139 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 меняется метод местной инъекции радиоиндикаторов йод-131, Йод-125, ксенон-133, позволяющий довольно точно оценить состояние кожного кровотока и прогнозировать заживление при АНК, однако его использование нежелательно из-за необходимости инвазивной инъекции препарата в ишемизированную конечность [2]. В последние годы широкое применение получили неинвазивные доплеровские ультразвуковые методы исследования магистрального кровотока конечности. Кроме проведения топической диагностики поражения сосуда, используя этот метод, можно вычислить критическое значение регионарного систолического давления (РСД) в каждом сегменте, что дает информацию для прогнозирования заживления трофических язв стопы или ран культи после ампутации. Определяющим в прогнозе заживления раны культи после дистальных ампутаций признается значение лодыжечного регионарного систолического давления (ЛРСД) [22]. Тем не менее, приводимые авторами цифры ЛРСД, расцененные как критические, колеблются в очень широком диапазоне от 10 до 75 мм рт.ст. [19]. В настоящее время большие надежды связаны с использованием неинвазивного изучения тканевого кровотока и микроциркуляторного русла при помощи лазерной доплерометрии (ЛД) [2]. Одним из перспективных методов изучения состояния микроциркуляции у больных с ОЗАНК является чрескожное определение парциального давления кислорода (TcрО2,) в тканях, нагреваемых до 44-45°С электродом. Но опять же представляемые авторами цифры TcрО2, при которых можно рассчитывать на хорошее заживление раны после ампутации, находятся в большом диапазоне – от 20 до 55 мм рт.ст. [2, 16, 46]. Кроме того, имеются работы, в которых отрицается значение определения этого показателя для выбора уровня ампутации и прогнозирования заживления раны культи. Вопрос об определении уровня ампутации и прогнозе заживления культи продолжает обсуждаться. Несмотря на имеющееся в литературе разнообразие тактических подходов к проблеме хирургического лечения пациентов с ГНПС, все же следует попытаться сформулировать показания к «высоким» и «малым» ампутациям нижних конечностей при этой патологии. Показаниями к «высокой» первичной ампутации нижней конечности являются: - обширные, глубокие некротические изменения мягких тканей всех отделов стопы (пальцы, тыльные и подошвенные клетчаточные пространства); - влажная гангрена дистальных отделов стопы в сочетании с восходящим лимфангитом стопы и голени, сопровождающаяся тяжёлой интоксикацией и угрозой развития септического состояния; - различные по морфологии деструктивные изменения стопы на фоне декомпенсированной ишемии конечности, особенно при признаках высокой окклюзии и невозможности ее коррекции хирургическим путем. Показаниями, или, вернее, условиями для вы- полнения «локальных» операций при гнойно-некротических поражениях стопы являются: - распространение гнойно-некротического процесса не более чем на две анатомические области стопы (анатомические области стопы – пальцы, плюсна, предплюсна, пяточная область, подошва, тыл стопы) [10]; - стеноз магистральных артерий нижних конечностей при условии компенсации коллатерального кровотока, либо критическая ишемия стопы, купированная путем медикаментозной терапии в течение не более 14 сутoк [12]; - отсутствие бактериемии, сепсиса; - достижение компенсации или субкомпенсации общего состояния, а также углеводного обмена (в случае диабета) в предоперационном периоде [12]. Очень остро стоит проблема успешности локальных операций. Число продолженных некрозов и последующих ВАНК после локальных операций составляет 12-48% [6, 23, 24, 40]. В связи с этим, не менее важным считаем вопрос о повторных (или так называемых «отсроченных») ВАНК. Когда следует прекратить бесперспективные попытки сохранить конечность? Показания для повторной «высокой» ампутации формулируются как: - прогрессирование некротических изменений мягких тканей более чем на две анатомические области стопы; - «неконтролируемая» вторичная инфекция в области послеоперационной раны, на фоне ареактивности мягких тканей, с нарастающей интоксикацией больного; - наличие некоррегируемой субкритической ишемии нижних конечностей и отсутствие тенденции к заживлению послеоперационной раны. Следует также подчеркнуть, что сочетание вышеуказанных признаков с тяжёлым состоянием больного, особенно при наличии хронической недостаточности кровообращения сокращает сроки для принятия решения о «высокой» ампутации нижней конечности [11, 44]. Очень высок интерес к возможностям консервативных и, особенно оперативных методов лечения больных с выраженной степенью ишемии, которые позволяют избежать выполнения «высокой» ампутации или максимально снизить уровень последней. Показание к восстановительным операциям на сосудах нижних конечностей при ГНПС можно сформулировать так: критические и субкритические сегментарные атеросклеротические поражения аорто-подвздошного или бедренно-подколенного сегментов, при условии проходимости одной и более артерий голени по данным артериографии или доплерографии. Кроме указанного условия, выдвигается ряд других противопоказаний [13]: а) возраст больных старше 70 лет; б) наличие выраженных сопутствующих заболеваний или тяжелых осложнений основного заболевания (кардиосклероз с ХНК, диабетическая нефропатия, энцефалопатия); в) сочетанное поражение стопы и голени гнойно-некротическим процессом. Если говорить о макроангиопатии, большин- 140 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ством авторов справедливо признается, что выполнение реконструктивных операций на артериях конечностей перед, или в сочетании с ампутацией дает возможность значительно снизить уровень и улучшить условия заживления культи [19, 21]. Однако некоторые исследователи считают, что такие операции в случае выполнения только ревизии ухудшают условия для заживления раны культи из-за усугубления ишемии, вызванной широкими разрезами с пересечением коллатералей [2, 29]. Настораживают данные ряда исследователей о том, что и после реконструктивных операций на магистральных артериях ВАНК приходится выполнять через 1 год у 16-27%, через 5 лет у 28-43% больных [2, 36, 42]. Меньше сторонников реконструктивно-восстановительных операций у больных с СДС. Во-первых, реконструктивные операции на сосудах зачастую невыполнимы, так как при сахарном диабете поражается дистальное артериальное русло, а при отсутствии надежных путей оттока крови в голени и стопе и безупречной проходимости микрососудов эти операции обречены на неудачу [29]. Во-вторых, сосудистые реконструкции как профилактика развития ГНПС должны проводиться только у больных со стойкой компенсацией СД, четко «откликающихся» на проводимую коррекцию имеющихся нарушений [11]. В-третьих, риск нагноения операционной раны с тяжелыми последствиями при СД очень велик. Что касается поясничной симпатэктомии, то в настоящее время практически всеми она признается не оправданной, так как наличие нейропатии, клинически проявляющейся отсутствием потовыделения и вазомоторики свидетельствует об аутосимпатэктомии у больных этой группы [38] и, следовательно, хирургическое воздействие на стволах и ганглиях симпатических нервов никоим образом не может принести пользу, а лишь усугубит ситуацию [13]. С учетом разнообразия этиологических вариантов и морфологических форм ГНПС, трудно говорить о какой-либо единой тактике хирургического лечения. В связи с этим выгодно разделять пациентов на две категории: с сохранением магистрального кровотока в артериях стопы; и с окклюзией магистральных артерий на любом уровне. В свете вышеизложенного алгоритм лечения представляется в следующем виде. У первой группы пациентов хирургическое лечение должно быть направлено на раннее вскрытие или удаление гнойно-некротических очагов. За основу хирургических вмешательств принимаются «малые» операции. ВАНК выполняются лишь по строгим показаниям. У второй группы пациентов хирургическое лечение предусматривает в первую очередь решение вопроса о возможности реконструкции на артериях нижних конечностей. При наличии условий для «локальных» операций производятся некрэктомия, дренирование флегмон, ампутация пальцев, либо трансметатарзальная резекция стопы. В случаях, когда после «локальных» операций на стопе не наступает отграничения зон некроза и возника- ют указанные выше показания, производится ВАНК. После восстановительных или реконструктивных операций на сосудах на фоне улучшенного кровоснабжения конечности, при условии очищения раневых поверхностей производится их закрытие. Таким образом, в оперативном лечении больных этой группы используется 3-этапный принцип: вскрытие и некрэктомия; реваскуляризация конечности; закрытие раневых дефектов стоп пластическими методами [11, 44]. Хотелось бы остановиться еще на одном аспекте, существенно влияющем на результаты хирургического лечения данной патологии, а именно, техники «малых» операций на стопе. Публикаций, посвященных этой части проблемы, незаслуженно мало, и, как следствие, техническим особенностям хирургического лечения пациентов с ГНПС в условиях критического кровоснабжения многие хирурги не придают должного значения [42]. А ведь при выполнении оперативного вмешательства необходимо придерживаться не только основных правил хирургической обработки гнойного очага: широкое вскрытие гнойно-некротического очага с удалением некротических тканей и свободных костных отломков, при наличии показаний – резекция костных фрагментов, вскрытие гнойных затеков и карманов, с созданием условий для постоянного оттока из раны. Следует также учитывать особенности течения гнойно-воспалительных процессов у больных этой категории, критический уровень кровоснабжения мягких тканей и основную задачу лечения – предельно допустимое сохранение опорной функции стопы [25, 43]. Нам представляется, что в изучении этого сегмента обсуждаемой проблемы также скрываются потенциальные пути улучшения результатов лечения. Таким образом, хирургическое лечение ГНПС у пациентов, страдающих ОЗАНК, является весьма актуальной, многогранной и до конца не изученной проблемой. Требуются дальнейшие исследования, направленные на: - изучение и внедрение более достоверных методов прогнозирования оптимального уровня ампутации конечности; - более углубленную разработку комплексной хирургической тактики в лечении больных данной патологии; - совершенствование методик органосохраняющих операций на стопе, позволяющих ограничить распространение гнойно-некротического процесса на проксимальные отделы и тем самым сохранить опорную функцию конечности. Литература 1 . Абаев, Ю. К. Заживление ран при сахарном диабете / Ю. К. Абаев // Вестник хирургии. – 2005. – №4. – С. 108-111. 2 . Абышов, Н.С. «Большие ампутации» у больных с окклюзионными заболеваниями артерий нижних конечностей / Н.С. Абышов, Э.А.Закирджаев // Хирургия. – 2005. – №12. – С. 59-62. 3 . Астахова, И.Н. Диагностические критерии в выборе метода оперативного лечения больных сахарным диабетом с гангреной пальцев стопы./ И.Н. Астахова // Вестник хирургии. – 2002. – №2. – С. 57-61. 4 . Астахова, И.Н. Лечение больных сахарным диабетом с некротическим поражением стопы / И.Н. Астахова // Хирургия. – 2001. – №12. – С. 34-37. 5 . Балас, П. Реконструкция бедренно-подколенных сосудов: показания к операции и отдаленные результаты / П. Балас, Е. 141 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Баустонис // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. – 1990. №1. – С. 44-48. 6 . Предотвращение ампутаций конечностей у больных с осложнением «диабетической стопы»/ В.М. Бенсман [и др.] // Хирургия. – 1999. – №10. – С. 49-52. 7 . Борисова, А.М. Клинико-биохимические и иммунологические показатели у больных сахарным диабетом / А.М. Борисова, Н.Б. Анфицеров // Терапевтический архив. – 1993. – № 10. – С. 17-20. 8 . Газетов, Б.М. Хирургические заболевания у больных с сахарным диабетом / Б.М. Газетов, А.П. Калинин. – Москва: Медицина, 1991. – 256 с. 9 . Гогодзе, А.В. Применение цифровой субтракционной ангиографии при нарушении кровообращения в артериях конечностей./ А.В. Гогодзе // Рентгеноконтрастные методы исследования и эндоваскулярная хирургия: материалы 1-й Республиканской научно-практической конференции., Алма-Ата, 1986. – С. 5. 10 . Гостищев, В.К. Оперативная гнойная хирургия / В.К. Гостищев. – Москва: Медицина, 1997. – 383 с. 11 . Гостишев, В.К. Хирургическое лечение диабетической остеоартропатии, осложненной гнойно-некротическими поражениями стоп / В.К. Гостишев, А.Н. Афанасьев, А.М. Хохлов // Хирургия. – 1999. – №8. – С. 40-44. 12 . Грекова, Н.М. Способ улучшения результатов локальных операций по поводу гнойно-некротических заболеваний стопы при сахарном диабете / Н.М. Грекова, Ю.В. Лебедева, В.Н. Бордуновский // Вестник хирургии. – 2003. – №5. – С. 78-81. 13 . Гришин, И.Н. Синдром диабетической стопы / И.Н. Гришин, Н.Н. Чур. – Минск: Хата, 2000. – 172с. 14 . Громашевская, Л.Л. Средние молекулы как один из показателей метаболической интоксикации в организме / Л.Л. Громашевская // Лабораторная диагностика. – 1997. – №1. – С. 11-16. 15 . Гурьева, И.В. Диабетическая стопа: эпидемиология и социально-экономическая значимость проблемы / И.В. Гурьева // Русский медицинский журнал. – 1998. – №12. – С. 11-14. 16 . Особенности диагностики и лечения диабетических поражений стоп / И.В. Гурьева [и др.] // Хирургия. – 1999. – №12. – С. 39-43. 17 . Дадвани, С.А. Неинвазивные методы исследования в хирургии облитерируюшего атеросклероза артерий нижних конечностей / С.А. Дадвани, В.Е. Синицын, Е.Г. Артюхина // Хирургия. – 2000. - №9. С. 32-36. 18 . Осложнение сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Дедов И.И. [и др.]; под общ. ред. И.И. Дедова. – Москва, 1995. – 42 с. 19 . Дибиров, М.А. Лечение гнойно-некротических осложнений при диабетической макроангиопатии / М.А. Дибиров, Р.У. Гаджимурадов, Ю.Н. Евсеев // Хирургия. – 2001. – №3. – С. 2933 . 20 . Дроздов, С.А. Методы изучения микроциркуляции у больных облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей / С.А. Дроздов, Р.И. Хабазов // Хирургия. – 1991. – №6. – С. 56-59. 21 . Золоев, Г.К. Выбор уровня и способа формирования культи конечности у больных облитерирующими заболеваниями артерий / Г.К.Золоев, Н.П. Ивацин, С.В. Литвиновский // Хирургия. – 1994. – №4. – С. 36—38. 22 . Иванов, С.В. Сравнительная информативность доплерографических показателей скорости кровотока и давления в оценке степени ишемии нижних конечностей // С.В. Иванов, В.Э. Кудряшев, Ю.В. Белецкий // Хирургия. – 1995. – №6. – С. 11-12. 23 . Иващенко, В.В. Классификация и тактика лечения диабетической ангиопатии нижних конечностей / В.В. Иващенко, В.С. Ковальчук, В.Ф. Ежелев // Клиническая хирургия. – 1995. – №7. – С. 13-15. 24 . Измайлов, Г.А. Комплексное лечение гнойно-некротических поражений мягких тканей и гангрены нижних конечностей у больных сахарным диабетом / Г.А. Измайлов, В.Ю. Терещенко, С.Г. Измайлов // Хирургия. – 1998. – №2. – С. 39-42. 25 . Диабетическая стопа / А.П. Калинин [и др]; под общ. ред. А.П. Калинина. – Бишкек: КГМА, 2000. 26 . Каримов, Ш.И. Оптимизация хирургических вмешательств при гнойно-некротических поражениях стопы у больных сахарным диабетом / Ш.И. Каримов, Б.Д. Бабаджанов, М.С. Исаамов / / Хирургия. – 2001. – №9. – С. 47-49. 27 . Кобулия, Б.Г. Определение уровня ампутации конечности у больных окклюзионными заболеваниями периферических артерий методом чрескожного измерения напряжения кислорода / Б.Г. Кобулия, Д.Б. Асатиани // Хирургия. – 1990. – №5. – С. 72-76. 28 . Ковальчук, В.С. Особенности лечения гнойных и некротических процессов у больных с диабетической ангиопатией нижних конечностей / В.С. Ковальчук, Е.Р. Балацкий // I Белорусский международный конгресс хирургов: тезисы докладов. – Витебск, 1996. – С. 409-410. 29 . Кокобелян, А.Р. Синдром диабетической стопы и атеросклероз артерий нижних конечностей / А.Р. Кокобелян, Ю.М. Зигмантович // Вестник хирургии. – 2006. – №3. – С. 74-78. 30 . Кулешов, Е.В. Сахарный диабет и хирургические заболевания / Е.В. Кулешов, С.Е. Кулешов. – Москва: Медицина, 1996. 216с. 31 . Хирургическое лечение гнойно-некротической формы диабетической стопы / О.Ю. Кучеровский [и др.] // Хирургия. - 1999. - №7. – С. 49-51. 32 . Леонович, С.С. Особенности диагностики, предоперационной подготовки, комплексного лечения гнойно-воспалительных осложнений синдрома диабетической стопы: методические рекомендации / С.С. Леонович; М-во здравоохр. Респ. Беларуь, Минский ГМУ. – Минск, 1999. – 19с. 33 . Клинико-рентгенологические параллели при лечении больных с диабетической гнойной остеоартропатией: тезисы докладов Всесоюзного съезда эндокринологов / С.В. Лохвицкий [и др.]; Ташкент, 1989. – С. 261-262. 34 . Огоновский, В.К. Лечение гангрены нижних конечностей при сахарном диабете / В.К.Огоновский, А.А. Невзгода // Вестник хирургии. - 1985. – №5. – С. 66-68. 35 . Павлов, Ю.И. Распространенность гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы и преимущества специализированной помощи / Ю.И. Павлов // Вестник хирургии. – 2005. – №5. – С. 19-21. 36 . Покровский, А.В. Комплексный подход в лечении критической ишемии при диабетической стопе / А.В. Покровский, В.Н. Дан, А.В. Чупин // Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики поражения нижних конечностей у больных сахарным диабетом: труды научно-практической конференции. – Москва,1996 – С. 157-163. 37 . Светухин, А.М., Земляной А.Б. Гнойно-некротические формы синдрома диабетической стопы / А.М. Светухин, А.Б. Земляной // Consilium-medicum. – 2002. – №10. – С. 10-14. 38 . Светухин, А.М. Комплексное хирургическое лечение больных с синдромом диабетической стопы/ А.М. Светухин, М.В. Прокудина // Хирургия. – 1998. – №10. – С. 64-66. 39 . Смотрин, С.М. Особенности хирургической техники при лечении больных с сахарным диабетом с некротическими поражениями стопы / С.М. Смотрин, А.Г. Кузнецов, И.С. Смотрин // Актуальные вопросы современной медицины: сборник научных трудов, посвященный 200-летию узловой клинической больницы. – Гродно, 2002 – С. 220-221. 40 . Старосельский, Е.М. Диагностика и хирургическое лечение гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы у лиц пожилого и старческого возраста: автореф. дис. …канд. мед. наук: 14.00.27 / Е.М. Старосельский. – Санкт-Петербург, 2003. – 19 с. 41 . Степанов, Н.Г. Особенности хирургической тактики при ампутациях нижних конечностей и реампутациях / Н.Г. Степанов // Анналы хирургии. – 2005. – №2. – С. 51-54. 42 . Токмакова, А.Ю. Эффективность различных методов консервативной терапии у больных с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / А.Ю Токмакова. – Москва, 1992. – 23 с. 43 . Чиглашвили, Д.С. Органосохраняющие операции в комплексном лечении больных с синдромом диабетической стопы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.27 / Д.С. Чиглашвили – Тула, 2004 – 23 с. 44 . Чур, Н.Н. Этиология, патогенез, классификация и хирургическое лечение синдрома диабетической стопы / Н.Н. Чур, И.Н. Гришин, А.А. Казловский // Хирургия. – 2003. – №4. – С. 42-46. 45 . Шапошников, В.И. Комбинированное лечение гнойно-некротических поражений нижних конечностей при сахарном диабете / В.И. Шапошников, В.В. Зорик // Хирургия. – 2001. – №2. – С. 46-49. 46 . Шор, Н.А. Хирургическая тактика при диабетической ангиопатии нижних конечностей с гнойно-некротическими поражениями / Н.А. Шор // Хирургия. – 2001. – №6. – С. 29-33. 47 . An audit of amputations in rural health district / Anonymous // Pract. Diabet Int. – 1997. – V. 14. – P. 175-178. 48 . Reiber, G. E. The epidemiology of the diabetic foot problems / G.E. Reiber // Diabetic Medicine. – 1996. – V.13. – S.1. – P. 6-11. Summary SURGICAL TREATMENT OF PYONECROTIC LESIONS OF THE FEET IN OCCLUSIVE DISEASE OF THE PERIPHERAL ARTERIES: MODERN VIEW ON PROBLEM. A.G. Kuznetsov Grodno State Medical University Pyonecrotic lesions of the feet are a life-threatening complication of occlusive disease of the lower limbs arteries commonly leading to amputations. Clinical and morphological distinctions of pyonecrotic wound process on the foot in diabetes mellitus and obliterating atherosclerosis are revealed. Indications for organosaving surgeries on the foot, and also for high amputation of the leg are determined clearly. The possible ways for improvement of surgical treatment results are analyzed. 142 Поступила 03.10.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 612.6.05: 575.1 ГЕН: СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЕДИНИЦ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ В.П. Андреев, к.м.н. Кафедра медицинской биологии и общей генетики УО «Гродненский государственный медицинский университет» Анализ современных данных позволяет утверждать, что ген представляет единицу функции. Гены функционируют в зависимости друг от друга, образуя так называемую сеть генов (GeneNet). Результатом экспрессии генов являются генные продукты, которые в совокупности образуют сложнейшую систему, передающую сигналы внутри клетки, и от одной клетки к другой. Ключевые слова: ген, геном, экспрессия генов, генные сети. Recently, many studies have shown that gene is the basic functional unit of life. Genes and results of their expression comprise gene-regulating networks (GeneNet), signal-transduction cascades and many forms of interactions not only between genes but between different cells as well. Key words: gene, genome, gene expression, gene networks. Гены – это атомы наследственности С. Бензер Стандартное начало Понятие «ген» (от греч. genos – род, рождение, происхождение) в генетике является фундаментальным. Этим термином обозначают неделимую в функциональном отношении единицу генетической информации. Важность этого понятия определяется тем, что в геноме организма гены формируют генетическую систему управления, на основе которой развиваются элементарные признаки (в форме огромного разнообразия белковых молекул), а затем гуморальные и нервные механизмы регуляции, физиологические и поведенческие функции целостного организма. Гены определяют не только структуру, функции, развитие, гомеостаз и самовоспроизведение организма, но и его способность приспосабливаться к изменяющимся условиям среды. В норме гены отвечают также за регуляцию деления клеток, их дифференциацию и апоптоз (запрограммированную гибель клеток), за репарацию поврежденной ДНК, антиоксидантную защиту и многие другие процессы, нарушение которых становится причиной возникновения многих болезней, в том числе онкологических. Гены в клетке находятся в составе генома. Геном человека состоит примерно из 26 тыс. генов, все они между собой связаны и как-то взаимодействуют друг с другом. Можно считать, что геном в широком смысле слова, представляет собой совокупность всей ДНК клетки, где хранится набор инструкций для формирования и функционирования индивида. Общие принципы построения геномов разных организмов и их структурно-функциональную организацию изучает наука геномика, задачами которой являются секвенирование (прочтение нуклеотидной последовательности ДНК), картирование и идентификация функций генов, их взаимосвязей в геноме. Геномика человека является основой молекулярной медицины и имеет важнейшее значение для разработки методов диагностики, лечения и профилактики наследственных и ненаследственных болезней. С геномикой тесно связана протеомика – наука, занимающаяся исследованием всех клеточных белков и их взаимодействий. Генетическая информация, закодированная в виде последовательности нуклеотидов в ДНК, является составной частью наследственной информации. Наследственная информация более широкое понятие. Оно включает генетическую информацию, передающуюся потомству через половые клетки, а также все сведения, которые переходят из поколения в поколение через устную и письменную речь, другую логическую информацию. При этом по каналу лингвистической информации передаются знания, религии, обряды, обычаи, технологии, философские системы и производственные отношения, научные парадигмы. Элементарные единицы информации в этом канале Ричард Докинз назвал мемами (англ. memory – память). Мемы – это как бы гены культуры. Единицы передачи культурного наследия. (В 1988 году это слово попало в Оксфордский словарь английского языка). Мемы в человеческом обществе рождаются ежедневно: делаются изобретения и открытия; пишутся книги, создаются кинофильмы, музыкальные произведения. Придумываются анекдоты, сказки, мифы, пословицы, поговорки, кроссворды. Новые рецепты, новые модели одежды и фасоны обуви и т.п. Можно сказать, что мемы – это аналоги генов в канале генетической информации. Долговечные мемы создаются талантливыми мыслителями, учёными, писателями, поэтами, государственными деятелями. Мемы и гены похожи друг на друга, похожи в том, что и те и другие являются репликаторами, способными создавать более или менее точные копии. Конечно, есть и существенные отличия, ведь гены находятся в ДНК наших клеток, а мемы – в нейронных структурах мозга. Гены управляют инстинктами, а мемы (идеи) – сознательным пове- 143 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 дением людей. Мемы, подобно генам, размножаются и конкурируют за право быть переданными новым поколениям. Гены со временем перемешиваются и обезличиваются в общем генофонде человечества. Некоторые уникальные комбинации генов вообще не передаются следующему поколению. Например, никто не видел И.Ньютона в обществе женщины, однако его законы (мемы) знает каждый школьник. В отличие от генов, мемы могут передаваться от потомка родителю, от учителя ученику. Например, мемы Великого Учителя и его двенадцати учеников-апостолов более двух тысяч лет живут в нас с вами. Таким образом, человек представляет собой не что иное, как материальное воплощение двух информационных структур: генетической информации внутреннего генома и культурной информации внешнего генома. Между генетической и культурной информацией существует неразрывная связь. Известны примеры влияния генов на поведение, интеллект, память. Способность воспринимать, использовать и улучшать (или, к сожалению, уничтожать) также зависит от генов. Признание существования генов является основной концепцией генетики, поэтому история развития науки о наследственности и изменчивости тесно связана со становлением теории гена. Представления о гене складывались на основе научных исследований, продолжающихся более ста сорока лет. В течение этого времени основные положения теории гена многократно уточнялись и дополнялись. Историю генетики и учения о гене можно условно разделить на три основных периода: классический, догеномный и постгеномный (после прочтения генома человека). Основные достижения формальной, или классической генетики связаны с именами Г.И.Менделя и Т. Х.Моргана, Б. Мак-Клинток и др. Это – открытие наследственных факторов (генов), определяющих развитие конкретных морфологических признаков, и законов наследования их в поколениях потомков; установление материальной природы генов и доказательство локализации генов в хромосомах, формирование хромосомной теории наследственности, открытие мобильных генетических элементов. Догеномный период характеризуется установлением молекулярной природы гена и расшифровкой генетического кода, открытием в 70-х годах ХХ века прерывистых (мозаичных) генов и сплайсинга у эукариотических организмов, развитием генной инженерии, разработкой метода клонирования ДНК. Постгеномный период понимания гена ознаменовался секвенированием (прочтением) генома Homo sapiens, развитием функционального анализа генов (определение роли каждого гена в организме), раскрытием механизмов экспрессии генов, открытием генных сетей, массовым прочтением целых геномов разных организмов. Немного истории Факт существования единиц наследственности установил И.Г. Мендель в 1865 г. в своих опытах по скрещиванию различных сортов растения садового гороха, отличающихся друг от друга морфологическими признаками (окраска и форма семядолей, высота растений, и др.). На основании своих исследований Мендель пришел к заключению, что морфологические признаки организма определяются дискретными (лат.discretus – раздельный, самостоятельный) наследственными факторами, которые передаются от родителей к потомкам через половые клетки. Г.Мендель не имел никаких сведений о местонахождении наследственных факторов в клетке и тем более об их химической природе, а также механизме их влияния на признак. В связи с этим наследственный фактор выступал как условная элементарная единица наследственности, определяющая тот или иной морфологический признак организма. Несмотря на это, его учение о наследственных факторах, как единицах наследственности, легло в основу теории гена. Датский биолог В.Иогансен предложил для открытых Менделем наследственных факторов термин «ген», а для совокупности всех генов организма – термин «генотип»; для признака, который определяется одним геном – термин «фен», а для совокупности всех признаков организма – термин «фенотип». Мендель был первым, открывшим дискретную, т.е. прерывистую природу наследственных факторов в эпоху, когда господствовала концепция слитной наследственности, не подтвердившаяся впоследствии. Согласно теории слитной наследственности, совокупность всех признаков каждого из родителей передаётся в виде некоего целого потомку, у которого эти совокупности смешиваются и утрачивают свою индивидуальность. Наследственную субстанцию представляли себе, как материал непрерывный (слитный) и точно разделяющийся. В качестве её символа использовали кровь. Тот факт, что потомок отличается как от одного, так и от другого из своих родителей, приписывали смешению кровей. Различия между сестрами и братьями объясняли тем, что «сила крови» того и другого родителя подвержена изменчивости. В качестве довода в пользу слитной наследственности часто ссылались также на то, что некоторые признаки потомков представляют собой нечто среднее между признаками их родителей. Отголосками подобного представления являются сохранившиеся до настоящего времени такие выражения, как «чистокровный», «полукровка», применительно к животным, или же «голубая кровь», «кровное родство», «кровный брак» – о людях. Менделю не удалось убедить современников в том, что выведенные им законы имеют всеобщий характер. Его гениальный труд, опубликованный в 1866 г., не привлёк внимания ученых. Позднее появилось множество дополнительных фактов по 144 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ скрещиванию других растений, были открыты хромосомы, показана их индивидуальность, парность и независимость их комбинирования при образовании половых клеток. Всё это создало почву для переоткрытия работы Менделя и понимания её фундаментальности. Правоту Менделя подтвердили в 1900 г. Гуго де Фриз в Голландии, Карл Эрих Корренс в Германии, Эрих фон Чермак в Австрии. В связи с этим, 1900г. считается годом рождения генетики. Теория дискретной или, как её часто называют, менделевской наследственности содержит, с учетом современных данных, следующие основные положения: 1. Наследственность корпускулярна (дискретна, или раздельна, прерывиста). Наследственные признаки определяются дискретными единицами – генами, которые передаются от родителей потомкам в процессе размножения. Каждая из родительских особей передает своему потомку примерно одинаковое число генов. 2. Каждый ген может существовать в популяции в форме одной, двух и более (иногда десятков и даже сотен) разновидностей, называемых аллелями, каждая из которых ответственна за один из возможных вариантов проявления признака, например, красная и белая окраска цветка. 3. Каждый наследственный признак диплоидного организма определяется одной парой одинаковых (гомозиготность) или неодинаковых (гетерозиготность) аллельных генов. Аллельные гены вносятся в зиготу мужской и женской гаметами при оплодотворении. 4. Аллельные (парные) гены располагаются в гомологичных (сходных) хромосомах в идентичных участках, при формировании гамет они расходятся в разные гаметы (независимое распределение), так, что половина гамет получает один ген, а другая половина – второй (каждая гамета чиста, т.е. свободна от второго аллеля). Закономерность мейоза, проявляющаяся в «чистоте гамет», лежит в основе закона расщепления. 5. Аллельные гены, полученные потомком от родителей, не сливаются друг с другом, остаются раздельными на протяжении всей жизни особи и могут вновь проявиться в более поздних поколениях, даже если в промежуточных поколениях они были замаскированы, вследствие явления доминирования. Этим объясняется тот факт, что у внуков иногда появляются признаки, которых не было у родителей, но которые имелись у дедушек и бабушек. 6. Во время образования гамет гены различных аллельных пар (неаллельные гены) распределяются по гаметам (расщепление) и в последующем передаются потомкам случайным образом: так что любой аллель одного признака может объединиться в гамете с любым аллелем другого признака. Это явление лежит в основе независимого комбинирования (наследования) признаков, который гласит, что признаки наследуются независимо друг от друга и могут комбинироваться в различных сочетаниях. Этот закон справедлив только для генов, расположенных в различных парах гомологичных хромосом. Связь между генами и хромосомами Когда Мендель проводил свои эксперименты, не было ничего известно о возможном, материальном носителе генетической информации в зародышевых клетках. Однако к концу Х1Х века в ядрах делящихся клеток были обнаружены тельца, интенсивно красящиеся основными красителями. Эти элементы клетки В. Вальдейер в 1888г. назвал хромосомами (греч. chromos – краска, цвет, soma – тельце). Однако роль хромосом в клетке долгое время оставалась неизвестной. В 1902 г. два исследователя, Вальтер Сэттон в США и Теодор Бовери в Германии, независимо друг от друга предположили, что гены расположены в хромосомах. Аргументом в пользу такого предположения был параллелизм между расщеплением признаков у потомков (второй закон Менделя) и разделением двойного набора хромосом по половым клеткам во время мейоза. (Половые клетки несут одинарный набор хромосом). Экспериментально подтвердить это предположение удалось американскому биологу Т.Х. Моргану на плодовой мушке дрозофиле. На основе цитологических (изучение хромосом) и генетических методов Моргану удалось доказать, что конкретный ген окраски глаз расположен на Х-хромосоме. В своих опытах Морган использовал мутантных мух, возникших в результате спонтанных мутаций, причинами которых являются внутренние факторы. Так как спонтанные мутации возникают редко, то нахождение мутантной мухи – редкое и случайное событие. (Морган потратил два года на отыскание мутантного белоглазого самца среди красноглазых мух). Однако в 1927 году ученик Моргана Мёллер на дрозофиле получил наследственные изменения (мутации) под влиянием рентгеновских лучей. Таким образом впервые экспериментально была доказана изменчивость генов под влиянием факторов окружающей среды. Было также установлено полное тождество искусственно вызываемых мутаций со спонтанно возникающими мутациями. Рентгеновские лучи позволили открыть у мух сотни неизвестных генов и определить их взаимное расположение в хромосомах. Оказалось, что открытые гены образуют четыре группы, получившие название групп сцепления. Четыре группы сцепления генов соответствовали четырем парам хромосом дрозофилы. Это убедительно доказывало теорию, согласно которой гены находятся в хромосомах. Морган и его ученики открыли также явление множественного аллелизма, (свойство генов существовать в двух и более разновидностях), явление нерасхождения хромосом при делении клеток, гены-модификаторы и летальные гены. Показали способность гомологичных хромосом, полученных от отцовского и материнского организмов, обме- 145 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ниваться блоками генов; разработали правило составления хромосомных карт. Эти и многие другие открытия легли в основу хромосомной теории наследственности, которая существенно дополнила менделевское представление о гене как единице, определяющей элементарный признак организма. Хромосомная теория наследственности включает три четко доказанных положения. 1. Признаки и свойства организма определяются генами. 2. Гены находятся в хромосомах. 3. Гены располагаются в хромосомах в линейном порядке и имеют определенное место (локус). Работы Менделя и Моргана явились причиной научной революции в развитии генетики. Обоснованная ими хромосомная теория наследственности привела к непримиримому противоречию с господствовавшей до нее концепцией слитной наследственности, которая к этому времени полностью потеряла научное значение. Хромосомная теория наследственности и открытия в области искусственного получения мутаций привлекли внимание физиков, пытавшихся объяснить природу и свойство генов проявлять устойчивость и одновременно способных изменяться в мутационном процессе. В 1944 году один из основоположников квантовой теории Э.Шрёдингер опубликовал книгу «Что такое жизнь? С точки зрения физики». Шрёдингер высказал мысль, что гены содержат «сложный» шифровальный код, включающий в себя все будущее развитие организма. Используя аналогию с азбукой Морзе, Шрёдингер убедительно показывает, что небольшое количество атомов в структуре гена способно обеспечить безграничное число возможных комбинаций. Книга Шрёдингера оказала глубокое впечатление на тех физиков и биологов, которым в дальнейшем удалось внести решающий вклад в познание структуры и функций генетического кода. Концепция один ген – один фермент Когда встает вопрос о гене, необходимо иметь в виду, что у него есть структура и есть функции. Структура – это то, из чего состоит и как организован ген, функция – что и как он делает. До 1945 г. было лишь известно, что гены – это основные единицы наследственности. Но каким путем они выполняют свою функцию, оставалось неясным. Гены можно было идентифицировать, только исходя из мутаций, вызывающих некоторые отклонения от нормы в фенотипе, причем степень отклонения варьировала от изменения одного признака (такого, как цвет глаз) до крайне редких морфологических перестроек, затрагивающих ряд тканей организма. В 1945 г. Джордж Бидл и Эдуард Татум провели серию исследований по влиянию рентгеновского облучения на красную хлебную плесень Neurospora crassa. Были индуцированы мутанты Neurospora, не способные расти на минимальной питательной среде. Биохимическую природу дефекта можно было установить. Для этого было достаточно определить, добавление какого именно вещества в среду позволяет расти мутантному штамму. Было установлено, что у каждого мутанта блокирована определенная метаболическая стадия и для каждой такой стадии у штамма дикого (нормального) типа соответствовал один определенный фермент. Результаты этого исследования легли в основу концепции: «Один ген – один фермент». Согласно этой концепции, каждую биохимическую реакцию катализирует отдельный фермент, за образование которого отвечает один ген. Сформулированная Бидлом и Татумом теория «один ген – один фермент» быстро получила широкое признание у генетиков. С позиций этой концепции легко объяснить природу рецессивных биохимических мутаций: у них нарушена функция гена, потому что мутация препятствует образованию нужного фермента. В последующем оказалось, что существует соответствие не только между генами и ферментами, но и вообще между генами и всеми белками. Эти данные нашли отражение в концепции «один ген – один белок». Фермент, как и любой другой белок, может состоять из нескольких субъединиц (полипептидных цепей), объединенных в одно целое за счет нековалентных или за счет ковалентных связей. Такие белковые комплексы называют субъединичными (мультимерными) белками. Оказалось, что каждая субъединица такого белка детерминируется отдельным геном. В связи с этими данными концепция «один ген – один фермент», относящаяся к любому (даже сложному) белку, получила детальное уточнение: «один ген – одна полипептидная цепь». Следует заметить, что представление «один ген – один фермент» отлично работает на практике, однако оно не универсальное. Один ген – это отнюдь не только один фермент. В настоящее время известно много генов, которые вообще не контролируют структуру ферментов или каких-либо белков. Это гены, ответственные за синтез рибосомальных и транспортных РНК, а также некоторые гены, обеспечивающие регуляторные функции. Открытие биохимических мутаций способствовало конкретизации представлений о гене, его структуре и функциях. Достижения биохимической генетики легли в основу генетики и селекции микроорганизмов и способствовали становлению микробиологической промышленности, которая использует штаммы микроорганизмов, продуцирующих в большом количестве антибиотики, витамины, аминокислоты и т.д. Справедливости ради следует отметить, что основоположником медицинской биохимической генетики является английский врач Арчибальд Гаррод. В 1908г. Гаррод использовал экспериментальный подход Менделя для исследования человека. Изучая родословные больных алкаптонурией детей, Гаррод обнаружил, что это заболевание вызывается повреждением одного рецессивного гена и что болезнь проявляется согласно анализу родословных, когда мутантный аллель находится 146 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ в гомозиготном состоянии, т.е. получен от обоих родителей. (При этом заболевании из-за метаболического блока образуется много гомогентизинной кислоты, из-за чего моча приобретает красный цвет, а пелёнки на воздухе темнеют). После критического анализа возможных причин алкаптонурии (а позднее альбинизма и цистинурии) Гаррод делает вывод, что эта болезнь обусловлена блокированием какой-то метаболической реакции азотистого обмена, катализируемой ферментом. Результаты своих исследований Гаррод опубликовал в медицинском журнале «Lancet». Однако генетики его не читают, и работа Гаррода осталась невостребованной научной общественностью. К тому же в начале ХХ века о генах мало что было известно, да и концепция фермента ещё только зарождалась. Постулат «один ген – один полипептид» создал концептуальную базу для анализа связи генотипа с его фенотипом. (Фенотип представляет собой любые проявления организма в каждый момент его жизни). Но до решения проблемы структурной организации белков и ДНК, т.е. до начала 50-х годов ХХ в., эта теория не имела молекулярной основы. С разработкой новых методов анализа белковой структуры было установлено, что каждый белок обладает уникальной линейной аминокислотной последовательностью. Эта последовательность, называемая первичной структурой, определяет характер укладки полипептидной цепи с образованием биологически активной трехмерной формы. Таким образом, структура белка определяется его аминокислотной последовательностью, которая в свою очередь кодируется генами. Доказательством этому служит тот факт, что мутации в гене приводят к изменению аминокислотной последовательности соответствующего белка. Представление о том, что каждый белок состоит из постоянного числа определённых аминокислот, возникло в 50-х годах на основе работы Ф. Сэнгера по расшифровке структуры белкового гормона инсулина. Доказательства генетической роли ДНК До середины ХХв. среди биологов господствовало мнение, что генетический материал в хромосомах представляют белки. Биологи были уверены, что «монотонная» ДНК с её только четырьмя различающимися азотистыми основаниями просто не могла нести генетическую информацию о миллионах самых разных белков. Только в начале 40-х годов ХХ века были получены прямые доказательства участия ДНК в передаче генетической информации. Этому открытию предшествовали опыты английского врача Фредерика Гриффитса. Изучая анализы микрофлоры мокроты больных пневмонией, Гриффитс предположил возможность превращения пневмококков одного штамма в другой. Такая трансформация пневмококков легко осуществлялась in vivo – в опытах на мышах. При этом мертвые вирулентные, имеющие капсулу пневмококки, передавали живым бактериям, ли- шенным капсулы, способность синтезировать эту капсулу и становиться патогенными. Причем способность синтезировать капсулу передавалась в потомстве трансформированных бактерий из поколения в поколение. Осуществить трансформацию в пробирке (in vitro) Гриффитсу не удалось. Трансформация пневмококков в пробирке была успешно осуществлена в 1943 г. в лаборатории Освальда Эвери. Он и его коллеги расфракционировали содержимое капсульных пневмококков и испытали отдельные фракции на их трансформирующую активность. Вещество, способное трансформировать бактерии, удалось выделить и идентифицировать. Им оказалась дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК). Отсюда следовало, что гены бактерий, ответственные за проявление и наследование признаков, должны состоять из ДНК. Второе убедительное доказательство генетической роли ДНК было получено в 1952 году на бактериофагах. Альфред Херши и Маргарет Чейз с помощью радиоактивных изотопов показали, что при заражении бактериофагами бактерий, в бактерию проникает только ДНК, а белковая оболочка фага остается вне бактерии. И только ДНК передается потомству. Из этого был сделан вывод, что гены фага и бактерий состоят из ДНК. Но что являет собой генетический материал у высших организмов, и каким путем гены выполняют свою функцию, оставалось неизвестным. Доказательства того, что молекула ДНК способна быть носителем информации у всех организмов, были получены на основе работ патриарха молекулярной биологии Эрвина Чаргаффа. С его именем связано открытие в начале 50-х годов ХХв. регулярности парных соотношений пуриновых и пиримидиновых оснований в молекулах нуклеиновых кислот (правило Чаргаффа). Им было также показано, что четыре азотистых основания, найденные в молекуле ДНК, находятся в варьирующих количествах. Эти количества различны у разных организмов и характерны для каждого вида. На основе этих наблюдений была выдвинута концепция, согласно которой информация заложена в последовательности оснований ДНК, и эта последовательность каким-то образом определяет или кодирует последовательность аминокислот в белке. Центральная роль в наследственности, приписываемая хромосомам, могла быть теперь отнесена к ДНК, которую они содержат. П о с л е д у ю щие исследования показали, что нуклеиновые кислоты, ДНК (или для некоторых вирусов РНК) составляют материальную основу наследственности для всех организмов. После этих открытий главной проблемой стало выяснение структуры молекулы ДНК. ДНК и гены Открытие Эвери и его коллег, а также Херши и Чейз, состоявшее в том, что только ДНК является носителем генетической информации, послужило импульсом для изучения структуры ДНК с помощью высокоразрешающего физического мето- 147 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 да. На основе данных, полученных методом рентгеноструктурного анализа, Джеймс Уотсон и Френсис Крик создали в 1953 г. модель двойной спирали молекулы ДНК. Согласно предложенной модели, ДНК – это полимер, состоящий из четырех разных, но родственных мономеров. Каждый мономер-нуклеотид содержит одно из четырех гетероциклических азотистых оснований: аденин (А), гуанин (Г), цитозин (Ц) или Тимин (Т), связанный с дезоксирибозофосфатом. В целом молекула ДНК состоит из двух полинуклеотидных цепей. В свою очередь, каждая цепь – это линейная последовательность нуклеотидов четырёх видов. Каждый нуклеотид отличается от другого только азотистым основанием. Азотистые основания цепей обращены друг к другу, спариваясь водородными связями по принципу комплементарности (дополнительности): А соединяется с Т, а Г – с Ц. Именно в обнаружении комплементарности двух нуклеотидных цепей одной молекулы ДНК заключалась революционность открытия Уотсона и Крика. Они также высказали мысль, что каждая цепь молекулы ДНК служит матрицей при синтезе комплементарной цепи и в результате образуются две пары цепей, в каждой из которых только одна является родительской. Идея о том, что удвоение ДНК происходит путем последовательного соединения нуклеотидов в соответствии с правилом комплементарности, заданным каждой цепью спирали, разрешило концептуальную проблему точного воспроизведения генов. Матричная природа механизма репликации была подтверждена многочисленными данными, полученными как in vivo, так и in vitro для различных организмов, в том числе и для вирусов. Если геном представлен одноцепочечной ДНК (как в некоторых вирусах), то эта единственная цепь служит матрицей для образования комплементарной цепи, с которой она образует дуплекс, а затем на этом дуплексе синтезируются либо дочерние дуплексы, либо одноцепочечные копии одной из матричных цепей. Было высказано предположение, что гены – это протяженные участки молекулы ДНК. Гены отличаются друг от друга специфическим чередованием пар нуклеотидов. Наследственная информация закодирована в генах в виде последовательности азотистых оснований. Модель носителя информации в виде двух комплементарных цепочек нуклеотидов дала простое и красивое объяснение процессам удвоения и передачи генетической информации. Парность хромосом – двойная спираль ДНК – вот прямое логическое следствие идеи Менделя о парности генов. Таким образом, абстрактные гены обрели конкретное молекулярное воплощение. «Наш код так мал…» С открытием структуры ДНК ген стал представляться в виде участка двуспиральной молекулы, кодирующего последовательность аминокислот в составе молекулы белка. Поскольку свойства каждого белка обусловлены специфическим расположением аминокислот в молекуле белка, то появилась мысль о том, что каждый ген должен каким-то образом точно определять последовательность соединения аминокислот в молекуле белка. На то, как это происходит, дали ответ последующие открытия. Американский физик русского происхождения Г.А. Гамов обратил внимание, что генетический код 20-ти аминокислот, из которых построены белки, написан алфавитом, в котором всего четыре буквы-нуклеотида. Перебрав варианты, Гамов математически доказал, что слова генетического языка могут быть только трёхбуквенными, а весь словарь включать шестьдесят четыре (43 ) словакодона. Таким образом, кончиком пера было установлено, что последовательность трёх смежных нуклеотидов смысловой цепи ДНК кодирует одну аминокислоту полипептидной цепи. Когда была установлена триплетная природа генетического кода, возникла необходимость расшифровать кодоны для всех аминокислот. Были разработаны методы, с помощью которых расшифровали большинство кодонов. Этот секрет учёным выдали бактерии, (точнее, бесклеточный экстракт бактерий), которым «подсовывали» искусственно синтезированные информационные РНК. Если, например, иРНК состояла только из УУУУУУУУУУУУУУУ (нуклеотидов, включающих урацил), то синтезировалась полипептидная цепь, состоящая только из аминокислоты фенилаланин. Это означало, что кодону УУУ соответствует данная аминокислота. Аналогично этому гомополимеры (С) и поли (А) стимулировали синтез полипептидов из пролина и лизина. С расшифровкой генетического кода разрешился имеющий долгую историю вопрос о связи между химической структурой гена и кодируемого им белка, и стало ясно, что мутации есть следствие изменений в структуре ДНК. В 1967 г. Ингрем обнаружил, что причиной серповидноклеточности в молекуле гемоглобина является патологическое замещение глутаминовой кислоты в положение 6 с амино-конца цепи -глобина на валин. Так было впервые показано, что даже замена отдельной аминокислоты в полипептидных цепочках молекулы может вызывать не только патологические изменения в молекуле, но и общесистемное заболевание, каким является серповидноклеточная анемия. Доказательством справедливости мнения о том, что общая патология живых организмов основана на изменениях молекул, является открытие на протяжении менее 20 лет у одной лишь молекулы гемоглобина сотен вариантов строения с различной сопутствующей патологией. Прерывистые («мозаичные») гены Первые представления о молекулярном строении генов и их организации в геноме были получены при исследовании прокариот (бактерий). Данные, полученные при изучении бактерий эстраполировались и на ядерные организмы, поскольку считалось, что главное различие между двумя эти- 148 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ми надцарствами организмов заключается в том, что хромосомы эукариот находятся в ядре. Такое убеждение подкреплялось свойством универсальности генетического кода для всех форм жизни. Некоторые биологи имели смелость утверждать, будто то, что справедливо для генов кишечной палочки, должно быть справедливо для генов слона и человека. Однако оказалось, что прокариоты коренным образом отличаются от эукариот. К концу 70-х годов стало очевидно, что белоккодирующие последовательности ДНК у млекопитающих вовсе не обязательно бывают непрерывными, как у большинства прокариот (бактерий), а прерываются некодирующими участками ДНК; такие некодирующие сегменты называются вставочными последовательностями или интронами. Термин интрон образован из английских слов – intervening zone – зона, «перемежающая» смысловую последовательность гена. Кодирующие участки, т.е. имеющие смысл, были названы экзонами (экзон – англ. expressing zone – экспрессируемая зона). Эти данные были получены в результате сравнительного изучения структуры ДНК гена и соответствующей информационной РНК. Почти все гены, кодирующие белки позвоночных, содержат интроны. Размеры, число и местоположение интронов у разных генов различны. Тем не менее, сходные гены у организмов разных видов имеют часто одинаковое число интронов в одних и тех же позициях, хотя длина и нуклеотидная последовательность интронов могут заметно различаться. Интроны располагаются в единицах транскрипции не случайным образом. В генах тРНК они примыкают к петлям антикодонов, а в белок-кодирующих генах часто находятся между сегментами, которые кодируют отдельные структурные или функциональные домены белка. Большая часть эукариотических генов, кодирующих полипептиды, содержит хотя бы одну вставочную последовательность, а у некоторых генов их гораздо больше. Так, у человека ген, детерминирующий синтез аполипопротеина В, содержит 28 интронов, ген рецептора липополипротеина низкой плотности – 17, ген тиреоглобулина – около 40. Перед исследователями сразу встал вопрос: как работает такой мозаичный ген? Было установлено, что первоначально при транскрипции гена синтезируется копия ДНКового текста (про-матричная РНК) вместе с экзонами и интронами. Далее интроны вырезаются, а экзоны соединяются. В результате формируется зрелая молелула мРНК. Данный процесс (вырезание интронов и сшивание экзонов) обозначается как сплайсинг. Термин «сплайсинг» в буквальном переводе с английского – «соединение». Точность сплайсинга достигается, благодаря тому, что в начале и в конце каждого интрона имеются определенные последовательности нуклеотидов: так интроны про-мРНК всегда начинаются с Г – У (гуанин-урацил), а кончаются дуплетом А – Г (аденин – гуанин). Для узнавания этих последовательностей используются малые ядерные РНК (мяРНК), которые связаны с ферментами, катализирующими сплайсинг. Такие рибонуклеопротеидные комплексы называются сплайсингосомами. (Известны также различные виды самосплайсинга). Установлено, что интроны из первичного транскрипта удаляются по очереди – стадийно. В случае возникновения ошибки, например, будет, вырезан нуклеотид из экзона или не произойдет вырезание какого-либо интрона, это приведет к тому, что ген свою функцию не выполнит из-за того, что изменится смысл всех кодонов. В результате – генетическое заболевание, сопровождающееся снижением жизнеспособности или смертью. Например, с нарушением механизма сплайсинга связан один из видов -талассемии – генетического заболевания, при котором нарушено образование -цепей гемоглобина. У таких больных в гене гемоглобина замещена всего одна нуклеотидная пара в интроне. Поэтому не происходит узнавание этого интрона, интрон не вырезается и зрелая мРНК не образуется. Альтернативный сплайсинг: один ген – множество белков За счет сплайсинга в мРНК может происходить соединение не только между соседними экзонами (конститутивный сплайсинг), но и между экзонами, отстоящими в гене на значительном расстоянии. Это связано с тем, что некоторые чётко определённые экзоны вырезаются вместе с интронами. Альтернативный сплайсинг позволяет клетке синтезировать разные белки от одного-единственного гена без изменения его геномной организации. В некоторых случаях альтернативного сплайсинга разные мРНК образуются одновременно, при этом отдельные изоформы белка могут выполнять как одинаковые, так и разные функции. Например, иммуноглобулины представлены двумя формами – мембраносвязанной и секретируемой. В разных тканях набор сшиваемых экзонов может различаться, тем самым определяя синтез различных белков. Так, при экспрессии единственного гена кальцитонина в щитовидной железе синтезируется кальцитонин, а в мозгу его изоформа – белок, родственный кальцитонину. Различия интрон-экзонной структуры зрелой мРНК могут определять интенсивность синтеза одного и того же белка в разных тканях или на разных этапах онтогенеза. Следует подчеркнуть, что и на одной уже сформировавшейся мРНК могут образовываться разные белки. Это происходит за счет наличия в 50% мРНК человека не одного, а двух АУГ-кодонов, являющихся старт-сигналами для синтеза белка на мРНК. За счет этого, в разных ситуациях клетка может начать синтез белка с разных мест мРНК, в результате чего образуются разные по длине, а порой и по своим свойствам, белки. В связи с этим понятно, что классическая концепция генетиков «один ген – один белок» оказывается в реальности справедливой лишь для небольшой группы генов, а для остальных генов не- 149 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 редко действует принцип «один ген – очень много белков». Таким образом, «мозаичное» устройство большинства генов и альтернативный сплайсинг – чрезвычайно важное приобретение высших организмов, так как фенотипические признаки любого организма, в конечном счёте, проявляются в разнообразии и количестве белков, кодируемых ДНК. Несомненно, что альтернативный сплайсинг РНК способствовал прогрессивной эволюции высших организмов и человека. В связи с этим становится понятно, почему при небольшом различии в количестве генов у низших и высших организмов имеются огромные различия в их структурно-функциональной организации. Экспрессия генов Экспрессия (работа) генов – это весь процесс передачи (реализации) информации от ДНК к белкам. (В широком смысле термин экспрессия употребляют также и по отношению к генам, кодирующим рРНК, тРНК и др. РНК). В результате экспрессии образуются один или несколько функциональных генных продуктов – молекулы РНК или полипептидов. Основной структурной единицей белков являются аминокислоты. Важным «передаточным звеном» при переводе информации с языка нуклеотидов на язык аминокислот являются рибонуклеиновые кислоты (РНК), которые синтезируются на определенных участках ДНК (генах) как на матрицах в соответствии с их нуклеотидной последовательностью. Существуют три основных типа РНК: информационная (мРНК), рибосомная (рРНК) и транспортная (тРНК). Все они играют важную роль в процессе расшифровки генетической информации. Экспрессия информации о структуре определенного белка включает два основных этапа: а) транскрипция; б) трансляция. Экспрессии подвергается не вся имеющаяся в ядре информация, а лишь какая- то (обычно весьма небольшая) ее часть. Экспрессия генов начинается с транскрипции их нуклеотидной последовательности, т.е. перевода её на язык РНК. При этом определенный участок (3-штрих – 5-штрих) цепи ДНК используется как матрица для синтеза РНК путем комплементарного спаривания оснований. В результате транскрипции генов, в которых закодирована структурная информация о белках, образуются молекулы матричной РНК (мРНК). Кроме матричной РНК, в синтезе белков участвуют молекулы рибосомной РНК (рРНК) и транспортной РНК (тРНК); они также синтезируются на ДНК как на матрице. Правильное начало транскрипции, и ее успешное завершение обеспечивают специфические нуклеотидные последовательности в ДНК и белковые факторы. Трансляция («перевод») – это процесс реализации информации, закодированной в структуре мРНК, в последовательность аминокислотных остатков белка. Одним из главных участников трансляции является рибосома – особый мультиферментный комплекс, состоящий из нескольких видов рРНК и множества белков. Рибосомные субъединицы синтезируются в ядрышке и покидают ядро в виде комплексов 40S и 60S. Эти субъединицы не образуют функционирующую рибосому до тех пор, пока не присоединятся к мРНК. Малая субъединица (40S) связывается с 5‘ участком мРНК вместе с другими компонентами комплексов трансляции белка. Затем присоединяется 60S субъединица и формируется зрелая 80S рибосома. (Кроме рибосом, еще целая армия ферментов и различных факторов катализирует множество химических событий, необходимых для успешного синтеза белка). Важную роль в трансляции играют молекулы тРНК, с помощью которых осуществляется расшифровка генетического кода. В клетке, интенсивно синтезирующей белок, обычно присутствует около 60 разных тРНК. Трансляция с мРНК начинается сразу после образования функционирующей рибосомы. В 60S субъединице есть канал, достаточно длинный для того, чтобы содержать полипептид, состоящий приблизительно из 30 аминокислотных остатков. Удлиняющийся полипептид проходит в этот канал. Когда сформированная рибосома перемещается по нити мРНК, захватывая по 6 нуклеотидов, образуется второй, а затем третий комплексы трансляции, которые считывают информацию, заключенную в мРНК. Этот процесс продолжается до тех пор, пока рибосомные комплексы не «прочитают» всю мРНК. Каждая рибосома, достигшая терминирующего кодона, покидает матричную РНК, затем рибосомные субъединицы отделяются друг от друга и поступают в цитозольный пул, из которого могут быть образованы новые рибосомы. Необходимо отметить, что белки, предназначенные для «внутреннего пользования» синтезируются на свободных рибосомах в цитозоле (основном веществе цитоплазмы), а интегральные белки плазмолеммы и белки «на экспорт», синтезируются на гранулярной эндоплазматической сети. Регуляция экспрессии генов Фенотипические признаки, а также состояние клетки (и организма в целом) определяются не только набором генов, полученных от отца с матерью, но и соотношением работающих и выключенных генов, то есть количеством и свойством продуцируемых ими структурных, каталитических и регуляторных белков. Ферменты энергетического обмена, белки, необходимые для репарации ДНК и многие другие белки нужны всем клеткам, и их гены (класс «домашнего хозяйства») экспрессируются постоянно во всех клетках, за исключением таких высокоспециализированных, как зрелые эритроциты. Другие гены включаются в определённые периоды и при некоторых ситуациях: например, в период органогенеза, при половом созревании, во время болезни. Общая цель процесса регуляции – избежать напрасных затрат энергии и создать условия для того, чтобы клетка производила наиболее эффективным образом все, в чем она нужда- 150 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ ется. Часто гены экспрессируются последовательно: активация одного или нескольких генов приводит, в конечном счете, к каскаду событий. Так, например, включение в работу «гена мужественности» секс региона Y-хромосомы является инициирующим моментом в сложнейшем процессе формирования мужского пола, в котором задействованы сотни генов. Экспрессия определенных генов происходит под действием химических индукторов. В печени любой лекарственный препарат, например, фенобарбитал вызывает увеличение количества ферментов, метаболизирующих это вещество. Имеет место и репрессия генов: холестерин, например, репрессирует первый фермент метаболического пути его синтеза. У человека имеется целый ряд гормонов и других регулирующих агентов, которые вызывают селективную модуляцию синтеза специфических белков, контролируя экспрессию их генов. При определенных условиях многие гены вообще не экспрессируются, а степень экспрессии других генов различается на несколько порядков. Изменение условий может привести к активации «молчавших» ранее генов и репрессии активно работавших. Известно, что при злокачественном перерождении клеток большие группы генов становятся неактивными, т. е. клетки возвращаются к более примитивной, эволюционно древней форме. Осуществляя контроль за тем, каким генам экспрессироваться, а каким нет, а также регулируя уровень экспрессии различных генов, клетки приспосабливают свой фенотип к определенным условиям внешней и внутренней среды. Таким образом, в любой клетке в каждый момент «звучит» свой аккорд генов, определяя спектр синтезируемых на них матричных РНК. Экспрессия генов осуществляется на многих уровнях, но, как правило, регулируется на уровне синтеза (транскрипции) мРНК. Обычно регулируемым этапом является инициация транскрипции, при этом регуляция осуществляется либо с помощью репрессорных белков, предотвращающих транскрипцию, либо с помощью активаторных, необходимых для ее начала. Механизмы регуляции экспрессии генов на уровне транскрипции весьма разнообразны, многочисленны и очень сложны. И хотя многим из них присущи общие черты, тонкие механизмы регуляции всегда уникальны для данного гена, определенного физиологического состояния организма и условий окружающей среды. В последнее время стал известен принципиально иной механизм регуляции активности генов на посттранскрипционном уровне. При таком типе регуляции зрелая матричная РНК уничтожается раньше, чем дойдет до рибосомы, которая должна построить соответствующий белок. Деградацию зрелой матричной РНК осуществляет белковый комплекс RISK (RNA-induced silencing complex), взаимодействующий с короткими двунитевыми молекулами так называемой микроРНК. (Сегодня в клетках млекопитающих найдено около 500 микроРНК; они регулируют активность 30% генов). Молекула микроРНК необходима для распознания матричной РНК, подлежащей уничтожению. Механизм регуляции экспрессии генов с участием двунитевой микроРНК называют РНК-интерференцией (Эндрю Файер, Крейг Мелло, лауреаты Нобелевской премии 2006). Большое значение в жизнедеятельности клетки имеет эпигенетический механизм регуляции активности генов. В этом случае ген выключается из работы за счет того, что его цитозины подвергаются метилированию метилазой. В результате нарушается взаимодействие гена с регуляторным белком, что приводит к нарушению считывания информации. Этот механизм регуляции широко встречается в нормальных клетках. Но такой же механизм используют и злокачественные клетки, выключая гены, участвующие в апоптозе (запрограммированной гибели) и, тем самым, избегая суицида. Генные сети Рассматривая такие процессы, как морфогенез (образование органа), деление клетки, дифференцировку (превращение неспециализированных клеток в специализированные), биохимический цикл и мн. др., никак нельзя обойтись без представления о генных сетях – системах функционально связанных генов. В зависимости от процесса в генные сети могут объединяться десятки, сотни, тысячи генов. Так, например, в процессе клеточного деления включаются в работу более 3-х тыс. генов (около 10% всех генов человека). Согласно современным представлениям, генная сеть – группа координированно экспрессирующихся генов, контролирующих выполнение определенной функции организма. В каждой генной сети выделяют несколько обязательных типов компонентов (элементов): 1) группа генов, составляющая ядро сети; 2) белки, кодируемые этими генами; 3) пути передачи сигналов от мембраны к ядру, обеспечивающие активацию или подавление транскрипции в ответ на внешние стимулы; 4) отрицательные и положительные взаимодействия, обеспечивающие авторегуляцию; 5) низкомолекулярные соединения (гормоны, метаболиты энергетические компоненты), осуществляющие переключение функций генной сети. Любая генная сеть связана с внешней средой и другими генными сетями, поэтому в любой генной сети есть компоненты, обеспечивающие либо восприятие и передачу внешних сигналов, либо способность продуцировать такие сигналы. Ключевой особенностью генных сетей является способность к саморегуляции за счет замкнутых регуляторных контуров с отрицательными и положительными обратными связями. Молекулярной базой таких регуляторных контуров являются сайты-мишени в ДНК, РНК и белках, с которыми взаимодействуют различные молекулярные компоненты генной сети и внешние регуляторные факторы. Благодаря этим двум типам регуляторных контуров, возможно поддержание определенного функционального состояния генной сети или ее переход в другой ре- 151 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 жим функционирования, в том числе и под влиянием факторов внешней среды. Регуляция функций генной сети происходит на уровне транскрипции, трансляции, сплайсинга, деградации иРНК и белков, активного мембранного транспорта и т.д. Координированная работа генных сетей обеспечивается положительными и отрицательными обратными связями. Генные сети необратимых процессов, контролирующие рост и развитие организмов, дифференцировку клеток, морфогенез тканей и органов, содержат контуры положительной обратной связи, обеспечивающие максимально эффективное отклонение контролируемого параметра от исходного значения. Генные сети, обеспечивающие гомеостаз организма, содержат контуры отрицательной обратной связи. Примером такой генной сети является координированная работа генов по регуляции холестерина в клетке. Генные сети, обеспечивающие ответ организма на изменение внешних условий, имеют двухэтапную схему работы: сначала происходит быстрая активация за счет положительной обратной связи, затем включается отрицательная обратная связь, которая подавляет ответ. В качестве примера такой регуляции работы генной сети является ответная реакция организма на внедрение какого-либо патогена, например, вируса. В настоящее время имеется информация (база данных GeneNet), в которой хранятся сведения о 16 генных сетях в 6-ти тематических разделах: липидный обмен, эритропоэз, противовирусный ответ и др. Таким образом, наследственность включает генетическую информацию, а также и все сведения, которые передаются из поколения в поколение. Генетическая информация, закодированная в виде последовательности нуклеотидов в ДНК, является составной частью наследственной информации. Единицей генетической информации является ген. Гены в клетке находятся в составе генома. Геном представляет собой совокупность всей ДНК клетки, где хранится набор инструкций для формирования и функционирования организма. Ген представляет собой участок хромосомной ДНК, на которой синтезируется матричная РНК (мРНК). Эта молекула переносит информацию из ядра клетки в цитоплазму к рибосомам – специальным органоидам, которые по «чертежу» мРНК строят белок. Белковая молекула является элементарным признаком. Известны также гены, которые вообще не контролируют структуру каких-либо белков. Это гены, ответственные за синтез рибосомальных, транспортных и других типов РНК, а также некоторые гены, обеспечивающие регуляторные функции. Анализ современных данных по- зволяет утверждать, что ген, являясь участком молекулы нуклеиновой кислоты, представляет единицу функции. Гены в клетке работают в зависимости друг от друга, образуя функционально связанную сеть генов, или генную сеть. Одни из них кодируют рецепторы внешних сигналов, другие – рецепторы гормонов, третьи – структурные и рабочие белки (например, ферменты или белки транспортеры). Есть гены внутриклеточных регуляторов, продукты которых индуцируют одни группы генов и репрессируют другие. Результатом работы генов являются генные продукты, которые в совокупности образуют сложнейшую систему, передающую сигналы внутри клетки, и от одной клетки к другой. Под влиянием этих сигналов осуществляются все обратимые и необратимые процессы в клетке и организме. Литература 1 . Асанов, А.Ю. Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей: учебное пособие/ А.Ю Асанов, Н.С. Демикова, С.А. Морозов; под ред. А.Ю.Асанова. – М.: Academa. – 2003. – 212 с. 2 . Бочков, Н.П. Клиническая генетика: учебник – М.: Гэотар-мед. –2001.–447 с. 3 . Докинз, Р. Эгоистичный ген: пер. с англ. – М.: Мир, 1993. – 318 с. 4 . Кольман, Я. Наглядная биохимия/ Я. Кольман, К.-Г. Рём; пер. с нем., под ред. П.Д. Решетова, Т.И.Сорокиной. – М.: Мир. – 2004. – 469 с. 5 . Клаг, У.С. Основы генетики/ У.С. Клаг, М. Р. Каммингс. – М.: 2007. – 896с. 6 . Клещенко, Е.В. // Химия и жизнь – ХХI век. – 2006. – №11. – С.14-15 7 . Льюин, Б. Гены /пер. с англ., под ред. Г.П. Георгиева. – М.: Мир. – 1987. – 544 с. 8 . Мутовин, Г.Р. Основы клинической генетики. – М.: «Высшая школа» – 2001. – 232 с. 9 . Мушкамбаров, Н.Н. Молекулярная биология: учеб. пособие/ Н.Н. Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов. – М.: – 2003. –544 с. 10 . Равич-Щербо, И.В. Психогенетика: учебник / Т.М. Марютина., Е.Л. Григоренко. – М.: 2004. – 447 с. 11 . Сингер, М. Гены и геномы: в 2т. /пер. с англ. М. Сингер, П. Берг; под ред. Н.К. Янковского. – М.: Мир.– 1998. 12 . Фаллер, М. Молекулярная биология клетки: руководство для врачей / М Фаллер, Д. Шилде; пер. с англ. под ред. И.Б. Збарского. – М.: –2006. – 256 с. 13 . Фогель, Ф. Генетика человека: в 3-х т. / Ф. Фогель, А. Мотульски; пер. с англ., под ред. Ю.П. Алтухова, В.М. Гиндилиса. – М.: Мир, 1990. –т.3. – 378 с. 14 . Хохлачев, Ю.С. Внешний геном человечества // Химия и жизнь – ХХI век. – 2006. –№2 – с. 53 15 . Щипков, В.П. Общая и медицинская генетика: учеб. пособие / В.П. Щипков, Г.Н. Кривошеина. – М.: 2003. – 256 с. 16 . http//www. lebed.com/ 2004/art3782.htm 17 . http/www. ict.nsc.ru/ws/ Lyap 2001/2527/ 152 Поступила 23.02.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК616.329-001.37 ХИМИЧЕСКИЕ ОЖОГИ ПИЩЕВОДА: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ Б.Л. Гаврилик1, к.м.н., доцент; Э.Г. Хмельницкая1, к.м.н., ассистент; Е.А. Киселева2, врач-эндоскопист; А.С. Салей1, студентка лечебного фак-та 1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - Больница скорой медицинской помощи Целью исследования явилось изучение анамнеза, клинических и эндоскопических данных у больного с химическими ожогами пищевода. Установлено, что в 16 случаях прием химического реагента привел к химическому ожогу пищевода в результате суицидальных действий. Проведен анализ причин суицидальных попыток. Ключевые слова: химический ожог пищевода, фиброгастродуоденоскопия, суицидальные действия, депрессия. The goal of this research was to study the history, clinical features, and Endoscopic investigations of 81 patients, who were suffering from chemical burns of the esophagus. It has been established that, in 16 cases the consumption of chemical reagent resulted in chemical burns of the esophagus due to suicidal attempts. The analysis of the causes of suicidal attempts has been conducted. Key words: chemical burns of esophagus, gastroduodenoscopy, suicidal attempts, depression. Введение Ожоги пищевода занимают одно из ведущих мест среди всех заболеваний пищевода, являются тяжелым патологическим состоянием, сопровождающимся глубокими местными и нередко необратимыми общими изменениями в организме. Химический ожог пищевода возникает в результате случайного или преднамеренного (с суицидальной целью) приема внутрь концентрированных кислот (уксусная эссенция, аккумуляторный электролит) или щелочей (нашатырный спирт, каустическая сода) и других химически активных веществ [1, 3, 4]. Степень выраженности ожога, протяженность его зависят от характера, количества и концентрации химического вещества, длительности его контакта со слизистой оболочкой, сроков, прошедших с момента травмы, а также от индивидуальных особенностей организма и частично от мер неотложной помощи [2]. 70 – 90 пациентов ожог пищевода получают случайно [6]. Однако ряд больных употребляют агрессивную жидкость преднамеренно, с целью суицида. Суициды и суицидальные попытки встречаются не только у психических больных, но и у соматических больных, а также у других людей в критических ситуациях. По оценкам ВОЗ, в мире вследствие суицидов погибает около 0,5 млн. человек в год. Суицидальные попытки более часты, чем суициды, но большинство суицидальных попыток не регистрируются. По возрастам пик суицидальных попыток приходится на зрелый возраст. С возрастом увеличивается и количество завершенных суицидов [5]. Цель – изучение местных проявлений химических ожогов пищевода в зависимости от вида и концентрации агрессивного вещества, длительности его контакта со слизистой оболочкой пищевода и желудка, сроками, прошедшими с момента травмы согласно данным клиники и фиброгастродуоденоскопии. Анализ этиологических факторов химических ожогов пищевода у суицидентов в соответствии с нозологической принадлежностью по МКБ10, изучение социального, соматического, клинического анамнеза суицидентов, определение места психической и соматической патологии в структуре значимости риска возникновения суицида. Материалы и методы В основу работы положен ретроспективный анализ историй болезни 81 больного, находившегося на лечении в больнице скорой медицинской помощи г. Гродно в 2002 – 2006гг. с диагнозом химический ожог пищевода. Мужчин было – 46 (56,8%), женщин – 35(43,2%). Возраст пострадавших колебался в пределах 20 – 85 лет. Большинство поражений пищевода были вызваны кислотами различного происхождения, из которых 19,7% составили ожоги, полученные в результате приема уксусной эссенции. У 17 (21,0%) пациентов отмечались эрозивный и (или) фибринозный эзофагит, у 27 (33,3%) человек поражение пищевода сочеталось с эрозивно-язвенным гастритом, 37 (45,7%) случаев составили ожоги, повлекшие за собой формирование эрозивно-фибринозного эзофагита в сочетании с эрозивно-язвенным гастритом и дуоденитом. Все больные находились в реанимационном отделении, где после экстренного выполнения фиброгастродуоденоскопии проводилось интенсивное комплексное консервативное лечение соответственно данным эндоскопического исследования, указывающего на степень, глубину и протяженность поражения стенки пищевода и желудка, с учетом векторных нарушений гомеостаза, обуслов- 153 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ленных резорбтивным действием яда. Из 81 больного химическим ожогом пищевода – 16 (20,0%) человек совершили суицидальные действия путем приема химического реагента. Преобладающее большинство больных составили женщины – 15 (93,7%) человек, мужчина был 1 (6,3%). Возраст больных колебался от 33 до 85 лет. В 10 (62,5%) случаях химическим реагентом, приведшим к ожогу пищевода, явилась уксусная эссенция. Результаты и обсуждение Большинство больных выписано с улучшением состояния. На момент выписки субъективные жалобы не предъявлялись, дисфагии не было. Переведено в торакальное отделение 3 (3,7%) больных для дальнейшего лечения в связи с наличием дисфагии и грубых морфологических изменений в пищеводе (рубцовые стриктуры). В областной психоневрологический диспансер для дальнейшего наблюдения были переведены 3 (3,7%) пациента. Среднее пребывание пациентов в стационаре составило 9,7 койко-дня. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, умерло 9 (11,1%) больных химическим ожогом пищевода. Летальный исход обусловлен, вопервых, значительным количеством принятого реагента, в 8 (9.9%) случаях это была уксусная эссенция в количестве не менее (100 мл), во-вторых, поздним обращением больных за медицинской помощью. В группе больных, совершивших суицидальные действия, умерло 6 (37,5%) пациентов. Анализ причин суицидальных попыток показал: у 7 человек причиной суицида явилась депрессия. Из них 2 пациентки состояли на учете у психиатра с диагнозами: F31.4 (биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод депрессии); F 32.3 (тяжелый депрессивный эпизод с психологическими симптомами), больная находилась в состоянии параноидного бреда. В 3-х случаях у больных был выставлен диагноз: F 01 (сосудистая деменция). Известно, что сосудистая деменция в 40% случаев сопровождается депрессией [5]. В 5 случаях суицидальные попытки произошли после психотравмирующей ситуации. Больные консультированы психиатром. Выставлен диагноз: F 43.20 (расстройство адаптации, кратковременная депрессивная реакция). Еще одной причиной суицидальных попыток явились онкологические заболевания – 2 человека. Известно, что количество суицидов у больных злокачественными опухолями в 2- 4 раза выше, чем в общей популяции [5]. В 2-х случаях суицидальную попытку совершили одинокие женщины в возрасте 62 и 77 лет с тяжелой сопутствующей патологией (бронхиальная астма, сахарный диабет, отсутствие левого глаза – у одной, глухонемота – у второй пациентки). В 1 случае суицид совершил 33летний безработный, одинокий мужчина, страдающий туберкуломой легких, ранее уже предпринимавший попытку самоубийства. Еще 1 женщина, утверждающая, что приняла агрессивную жидкость с целью самоубийства, страдала хроничес- ким алкоголизмом и алкоголь (алкогольсодержащая жидкость) по-видимому, занимал у нее доминирующее место в системе ценностей потребления. В состоянии депрессии самоубийство воспринимается как избавление от безнадежного состояния, от мучительной неудовлетворенности собой, неизлечимого или изолирующего от общества заболевания, безрадостной старости, безнадежного будущего. Суицидальный риск повышается, если добавляется снижение жизнелюбия и оптимистичности, а также имеется повышенная импульсивность, конфликтность. Добровольный уход из жизни, связанный с невыносимым физическим и эмоциональным страданием либо с неизлечимой болезнью называют «рациональным самоубийством» [5]. Выводы В общей структуре заболеваний пищевода химические ожоги не являются основной патологией, однако ввиду особенности их клинического течения, тяжести морфологических изменений они требуют экстренной диагностики (ларингоскопия, фиброгастродуоденоскопии, при перфорации стенки желудка – лапароскопия, при перфорации пищевода – медиастиноскопия с помощью водорастворимого контраста) и особого тактического подхода в ведении данных пациентов. Основной причиной суицидов, посредством перорального приема химических реагентов, являются психические расстройства, в частности, депрессия. Следующей по значимости причиной является наличие у больных онкологических заболеваний, которыми больные страдали на момент суицида. Группу повышенного риска составляют одинокие пожилые женщины с тяжелой соматической патологией. Определенную роль играет наличие попытки самоубийства в анамнезе. Хронический алкоголизм на стадии активного потребления алкоголя создает условия для возможного суицида. Литература 1 . Белый, И.С. Бытовые химические ожоги пищевода / И.С. Белый, Д.П. Чухриенко, Д.В. Сердюк. – Киев: Здоровье, 1980. – 150с. 2 . Ванцян, Э.Н. Лечение ожогов и рубцовых сужений пищевода / Э.Н. Ванцян, Р.А. Тощаков. – М.: Медицина, 1971. – 260с. 3 . Волков, С.В. Осложнения ожоговых поражений пищевода химической этиологии в условиях комплексной терапии / С.В. Волков, Е.А. Лужников // Анестезиология и реанимация. – 1995. – №4. – С. 36-37. 4 . Синев, Ю.В. Местное лечение химических ожогов пищевода через эндоскоп методами лазеротерапии и клеевой аппликации / Ю.В. Синев, А.В. Кованев, Е.А. Лужников // Вестник хирургии. – 1990. – № 11. – С. 62-64. 5 . Телле, Р. Психиатрия с элементами психотерапии / Р. Телле; пер. с нем. Г.А. Обухова. – Минск: Интерпрессервис, 2002. – С. 160 – 165. 6 . Черноусов, А.Ф. Бужирование пищевода при Рубцовых ожоговых структурах / А.Ф. Черноусов, П.М. Богрпольский // Хирургия. – 1998. – №10. – С. 25-29. 154 Поступила 06.11.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ УДК 616.147.22-007.64 ОСОБЕННОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ТЕХНИКИ АНТЕГРАДНОЙ МОШОНОЧНОЙ СКЛЕРОТЕРАПИИ ВАРИКОЦЕЛЕ И ЕЕ СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА С ТРАДИЦИОННЫМИ ОПЕРАЦИЯМИ В.А. Филиппович, Ю.В. Гнядо, И.В. Филиппович УО «Гродненский государственный медицинский университет» Описана техника антеградной мошоночной склеротерапии варикоцеле и приведены результаты 60 собственных операций. Ключевые слова: варикоцеле, антеградная мошоночная склеротерапия варикоцеле. The technique of scrotal antegrade sclerotherapy for varicocele has been described in the article and the outcomes of 60 operations performed by the author of the article have been presented. Key words: varicocele,scrotal antegrade sclerotherapy of varicocele. Варикоцеле – распространенное заболевание детского возраста, которое может приводить к морфофункциональным нарушениям тестикулярной ткани. Частота варикоцеле в возрасте от 10 до 25 лет варьирует от 9 до 25,8%, средняя составляет 16,3% [2]. По данным ВОЗ (1992), заболевание встречается в 36% мужской популяции. Расширение вен гроздевидного сплетения может иметь идиопатический (беспричинный) характер, но может наблюдаться и как симптом другого заболевания – так называемое «вторичное варикоцеле». Как правило, варикоцеле бывает только с одной стороны – слева. Это объясняется различным впадением вен яичка справа и слева. Справа вена яичка впадает в нижнюю полую вену, а слева – в левую почечную вену. Давление в левой почечной вене выше, чем в полой вене, чем и объясняется преимущественно левая сторона заболевания. Идиопатическое варикоцеле появляется в период полового созревания, т.е. тогда, когда происходит бурный рост яичек. В это время приток артериальной крови к яичкам значительно усилен, что, соответственно, приводит к резкому увеличению объема оттекающей от яичка венозной крови. В силу анатомического строения гроздьевидного сплетения расширяются вены, что носит компенсаторный характер. Направление тока крови по яичковой вене при идиопатическом варикоцеле не меняется на обратное, а лишь замедляется. Таким образом, расширение вен семенного канатика может являться не заболеванием, а компенсаторным механизмом во время роста яичек. Варикоцеле может возникать без первичного повышения венозного давления как отражение мезенхимальной дисплазии стенки вены. Вторичное варикоцеле является одним из проявлений венозной гипертензии левой почки. У женщин по аналогии с варикоцеле может развиться так называемое овариковарикоцеле – варикозное расширение яичникового сплетения, клинически проявляющееся в виде нарушений менструального цикла. Причинами повышения давления в почечной вене могут быть ретроаортальное ее расположение, рубцовый процесс в забрюшинной клетчатке (в результате травм), чрезмерно острый угол отхождения верхней брыжеечной артерии от аорты, вследствие чего почечная вена ущемляется в пульсирующем артериальном аортомезентериальном «пинцете». Аорто-мезентериальный пинцет представляет собой такое взаиморасположение сосудов, при котором один из них может сдавливаться другими. При этом вилку образуют аорта и отходящая от нее под острым углом верхняя мезентериальная артерия. При этом почечная вена, расположенная прямо в зоне этой вилки, может пережиматься, тем самым вызывая повышение давления в вене. Такому сдавлению способствуют следующие факторы: стенка аорты и верхней мезентериальной артерии толстая, в вены – тонкая, кроме того, давление в аорте и артерии многократно превышает давление в вене. Поэтому вилка легко пережимает вену. Кроме этого, на верхней мезентериальной артерии «подвешен» практически весь кишечник. Когда человек стоит, под действием силы тяжести кишечник смещается вниз и натягивает артерию. При этом сила сдавления левой почечной вены увеличивается. Именно поэтому в вертикальном положении тела варикоцеле увеличивается, а в положении лежа уменьшается. Появлению вторичного варикоцеле способствует слабость сосудистых стенок гроздьевидного сплетения, носящее преимущественно наследственный характер и несостоятельность венозных клапанов vena spermatica interna , приводящая к рефлюксу. В яичке с нарушенным венозным оттоком нарушается гемато-тестикулярный барьер, что приводит к нарушению сперматогенеза (нарушение производства и созревания сперматозоидов). Воздействие гипертермичной крови из левой почки проявляется значительным увеличением содержания гормона 17 бета-эстрадиола и снижением уровня ФСГ, ЛГ, пролактина в крови от левой гонады по сравнению с правой гонадой. После устранения 155 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 варикоцеле в плазме крови наблюдается увеличение содержания ФСГ и ЛГ [14]. Нарушение сперматогенеза у больных варикоцеле может достигать 70-90%.Изменения в яичках могут развиваться очень быстро, этот факт заставляет придерживаться агрессивной тактики, при обнаружении данного заболевания. Для выбора оптимального метода операции может быть выделено 2 группы больных варикоцеле [3, 4, 15]. Больным первой группы с флебореногипертензией, стенозом и/или выраженной аортомезентериальной компрессией патогенетически оправдано наложение двунаправленного тестикуло-илиакального венозного анастомоза слева с использованием микрохирургической техники [1,11,12,13]. Эта операция выполняется из забрюшинного доступа. После выделения и пересечения левой тестикулярной вены пережимается подвздошная вена. В подвздошной вене выкраивается овальное отверстие, в которое вшиваются оба конца пересеченной тестикулярной вены. Таким образом достигается двойной эффект: первое – снимается венозная гипертензия яичек, второе – снимается венозная гипертензия левой почки. Операция деликатная и требует прецензионной техники выполнения, однако при выполнении всех необходимых условий хороший результат гарантирован. Вместо выполнения двунаправленного тестикулоилиакального анастомоза может быть выполнена прямая пластика почечной вены-ренокавальный анастомоз( значительно более травматичная операция, сопровождающаяся вскрытием брюшной полости ). Больным второй группы с нормотензией в левой почечной вене показано проведение различных операций с перекрытием кровотока по тестикулярной вене [5]. Окклюзирующих операций много – более 80. Ниже приведены наиболее распостраненные. Открытые (обычные, традиционные) операции при варикоцеле Эти операции для своего выполнения требуют разреза длиной около 3-5 см. В 75% случаев яичковая вена представлена одним стволом, в 25% – двумя и более стволами. Поэтому, если оперирующий хирург не обнаруживает дополнительные стволы вены и оставляет их неперевязанными, варикоцеле рецидивирует. В этом случае должна выполняться антеградная мошоночная флебография, по итогам которой в ряде случаев возможно проведение окклюзии (склеротерапии). Существуют три разновидности таких операций: Операция Palomo. Заключается в перевязке вен яичка и одновременно его артерии на уровне внутреннего кольца пахового канала. Считается, что перевязка артерии яичка не ведет к нарушению его жизнеспособности, если у него сохранены другие источники кровоснабжения (например, артерия, идущая вдоль стенки семявыносящего протока.) Операция Bernardi. Заключается в изолированной перевязке вен яичка на уровне внутреннего кольца пахового канала. Артерия при этом сохраняется. Операция Ivanissevich. Аналогична операции Bernardi, но вены яичка перевязываются выше. Учитывая принципиальную схожесть этих двух методик, иногда такую высокую перевязку вен яичка называют операцией Bernardi-Ivanissevich. Рентгеновская эндоваскулярная операция. Эта операция делается через прокол крупной вены в паху – бедренной вены. Через этот прокол в вену вводят длинный гибкий инструмент – катетер, и под контролем рентгена им проникают в нижнюю полую вену, а затем в левую почечную вену. После этого конец катетера должен проникнуть в устье левой яичковой вены. Затем вену яичка блокируют путем введения специальной пробки. Еще одним вариантом эндоваскулярной терапии является введение в вену склерозирующих лекарств (вызывающих прекращение кровотока по сосуду). Рентгенэндоваскулярная окклюзия левой яичковой вены является высокоэффективным способом лечения варикоцеле у детей, особенно при констатации рассыпного типа строения яичковой вены. Преимущества: 1) малая травматичность; 2) полная блокада патологического венозного кровообращения; 3) сохранение артериального притока; 4) сохранение путей лимфооттока от яичка. Однако в последние годы некоторые клиницисты стали более осторожно относиться к этому методу вследствие возможного возникновения эмболизации легочных и сердечных сосудов. Эндоскопическая операция [9, 10]. Для выполнения эндоскопической операции на животе пациента делают три прокола по 5 мм. Один прокол в области пупка, через него вводят миниатюрную телекамеру, соединенную с видеомонитором. На экране этого монитора хирург видит все, что происходит в зоне операции. Через два других прокола вводят миниатюрные зажимы и ножницы. Этими инструментами выделяют артерию и вены яичка из-под брюшины. Операция протекает под увеличением 6-10 раз, и имеется отличное освещение зоны оперирования, хирург имеет возможность тщательно выделить все элементы сосудистого пучка, отделить вены от артерии. После этого на вены яичка накладывают специальные титановые скобки, либо вены перевязываются хирургической нитью. Вся операция занимает около 15-20 минут. Однако при этом виде лечения, по данным работ последних лет, процент рецидива (9,8%). В сравнении с другими методами оперативного вмешательства (помимо косметических факторов), этот вид лечения варикоцеле не имеет преимуществ. Склерозирующая терапия: с целью вызвать облитерацию расширенных вен в них вводились растворы сулемы, хинина с уретаном, гипертонические растворы салицилового и хлористого натрия, настойка йода, спирт. Лечение сопровождалось многочисленными осложнениями: гидроцеле, фиб- 156 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ роз, атрофия яичка. От этого отказались. Однако в последние годы с появлением новых склерозирующих веществ появились данные о высокой эффективности, отсутствии осложнений и безопасности антеградной мошоночной склеротерапии варикоцеле [6, 7, 8]. Перечисленные способы хирургического лечения в принципе обеспечивают эффективное устранение синдрома варикоцеле, однако вопрос о том, какой из методов лучше по сей день остается дискутабельным. В Беларуси в подавляющем большинстве случаев выполняется операция Иванисевича, суть которой состоит в перевязке внутренней семенной вены. Операция технически проста, хорошо освоена, и с точки зрения патогенеза варикоцеле может быть обоснованной во всех случаях нормотензии в левой почечной вене. Лапароскопический и рентгенэндоваскулярный методы лечения, несмотря на меньшую травматичность применяются реже, что связано, на наш взгляд, с недостаточным техническим оснащением и высокими требованиями к квалификации хирурга. Ниже приведена техника антеградной мошоночной склеротерапии варикоцеле, которую мы используем в своей работе. Операция заключается в пункции одной из вен гроздьевидного сплетения, выполнении флебографии и заполнении внутренней семенной вены склерозирующим препаратом под рентгеновским контролем. При этом видны все венозные стволы, а склерозирующий препарат хорошо заполняет даже мелкие ветви внутренней семенной вены, чем предотвращается развитие рецидивов варикоцеле. Операция хороша для ликвидации рецидивов после открытых оклюзирующих операций. Подбор пациентов. Диагностика проводится обычным способом, специального подбора пациентов для склеротерапии не требуется. Операция может быть выполнена всем больным, которым показана операция Иванисевича. Кроме того, мы рекомендуем склеротерапию больным с рецидивным варикоцеле после открытых операций, прежде всего потому, что при флебографии и склеротерапии хорошо выявляется и устраняется причина рецидива, и это сопровождается меньшим стрессовым воздействием на пациента. На стадии освоения мы не рекомендуем брать пациентов с ожирением, эмоционально лабильных и с варикоцеле первой степени, так как в этих случаях операция несколько сложнее. Анестезия. Операция проводится под местным обезболиванием с выполнением стандартной премедикации. Для эффективного обезболивания достаточно 8-10 мл. 0.5% лидокаина, введенного в семенной канатик ближе к наружному паховому кольцу. Дополнительно вводится 1-2 мл. лидокаина в виде «лимонной корки» в месте разреза. Как правило, никаких неприятных ощущений у пациентов во время операции не возникает. В редких случаях у пациентов с эмоционально лабильной психикой может быть выполнено общее обезболивание. Фармакология и токсикология этоксисклерола (полидоканола). Регистрационный №6684/04 (РБ). Активным веществом является полидоканол, обладающий веносклерозирующим и местноанестезирующим действием. Последний повреждает эндотелий сосудов, вызывая денатурацию белков и стимулируя быстрое образование тромба, который организуется в течение недели. Наличие анестезирующих свойств у полидоканола обуславливает отсутствие болей при склеротерапии. Побочные действия при склеротерапии встречаются редко. Препарат нельзя вводить внутриартериально, так как это может приводить к тяжелым некрозам. Для склеротерапии варикоцеле используется 3% этоксисклерол в количестве 2-4 мл, у детей может быть использован 1% этоксисклерол в количестве до 3 мл. Общая доза не должна превышать 2 мг /кг в день. Необходимый инструментарий и оборудование - местный анестетик (лидокаин и т.п.) - катетер для внутривенных вливаний № 22 - рентгенконтрастное вещество (желательно неионное, но может быть и урографин) – 5 мл - кетгут 4/0 - шприцы 10 мл – 1 шт., 5 мл – 2 шт., 2 мл – 1 шт. - зажимы «москит» – 2 шт. - скальпель - глазные ножницы – 1 шт. - глазные пинцеты – 2 шт. Склеротерапия должна проводиться в операционной, позволяющей выполнить флебографию и рентгеновский контроль за введением этоксисклерола. Операционная техника Больной помещается на рентгеноперационный стол. 1. Выполняется инфильтрационная анестезия семенного канатика 8-10 мл анестетика. Инъекция делается высоко, у основания полового члена, ближе к наружному паховому кольцу. Приблизительно на 2 см ниже, над семенным канатиком в месте предполагаемого разреза дополнительно подкожно вводится 1-2 мл анестетика. Анестезия развивается в течение 2-4 минут, после чего приступают к следующему этапу. 2. Под кожей мошонки пальпаторно определяют семенной канатик, смещают его латерально и подводят к месту, где проводилась инфильтрация кожи анестетиком. Удерживая канатик между пальцами и убедившись, что анестезия развилась, рассекают кожу над ним на потяжении до 1 см. Выталкивая семенной канатик, покрытый fascia spermatica interna, пальцами руки в рану, выделяют его со всех сторон вместе с вышеуказанной фасцией при помощи глазных ножниц и подводят снизу резиновую держалку. 3. После этого, отмобилизовав семенной канатик на протяжении 2-3 см и вытащив его в рану, 157 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 вскрывают внутреннюю семенную фасцию и получают доступ к венам гроздьевидного сплетения, сообщающимся с внутренней семенной веной. Последние, как правило, имеют значительный диаметр, кровенаполнение их усиливается при напряжении брюшного пресса и они окружены хорошо определяемой жировой тканью. Появление жировой ткани – признак того, что вскрыта внутренняя семенная фасция. Сосуды внутри ее легко могут быть выделены и пунктированы. - Важно! Если выделен семенной канатик со всеми оболочками, то по его ходу часто определяются вены, расположенные вне внутренней семенной фасции. Последние можно использовать для склеротерапии, так как они сообщаются с внутренней семенной веной, но делать это не следует, так как эти вены тоньше, их труднее пунктировать и при выделении они часто спадаются. Использовать надо вены только внутри внутренней семенной фасции. 4. Выделяется одна из вен гроздьевидного сплетения и пунктируется в проксимальном направлении внутривенным катетером № 22-24. Более толстые катетеры применять не следует. После удаления мандрена катетер фиксируется в вене кетгутовой лигатурой. По катетеру редкими каплями должна вытекать венозная кровь. Для того, чтобы убедиться в правильном положении катетера, по последнему вводят 3-5 мл. физиологического раствора. Последний должен свободно поступать в венозное русло. В противном случае катетер находится экстравазально, что будет видно при дальнейшей флебографии (рис. 1). Рисунок 2 – Флебограмма. Контрастирован ствол внутренней семенной вены заполняется этоксисклеролом до места впадения ее в почечную вену. Обычно на это уходит от 2 до 4 мл. препарата. Поскольку в почечной вене интенсивность кровотока высокая, то попадание небольших количеств этоксисклерола в последнюю при его случайном избыточном введении не сопровождается никакими последствиями (рис. 3, 4). Рисунок 3 – Флебограмма. Внутренняя семенная вена заполняется этоксисклеролом. В проксимальном отделе последней определяются остатки рентгеноконтрастного вещества и воздуха Рисунок 4 – Флебограмма. Внутренняя семенная вена заполнена этоксисклеролом. В проксимальном отделе определяются остатки рентгеноконтрастного вещества Рисунок 1 – Катетер введен в одну из вен гроздьевидного сплетения 5. Под рентгеновским контролем в катетер медленно вводится рентгеноконтрастное вещество. При этом становится видимой внутренняя семенная вена и особенности ее строения. По количеству контраста, ушедшего на ее заполнение, можно ориентировочно судить о количестве этоксисклерола, необходимого для склерозирования (рис. 2). 6. По катетеру в вены гроздьевидного сплетения вводится 1 мл воздуха. Он необходим для того, что бы обеспечить контакт склерозирующего препарата с венозной стенкой. Введение такого количества воздуха интравенозно не имеет никаких последствий как во время, так и после введения. 7. По катетеру вводится этоксисклерол. При этом на экране ЭОПа можно наблюдать, как последний вытесняет контрастное вещество из внутренней семенной вены. Внутренняя семенная вена 8. Удаляется катетер, место инъекции лигируется, после чего на кожу мошонки накладывается 1-2 тонких кетгутовых шва. Рана заклеивается повязкой. 9. На мошонку накладывается суспензорий. После операции больному рекомендуется не вставать с постели в течение 12 часов, чтобы минимизировать кровоток по внутренней семенной вене. Осмотр больного проводят через 12 часов или на следующее утро после операции. Варикоцеле не должно определяться, что говорит о достижении желаемого эффекта. Больному разрешают вставать и ходить. Дальнейшее нахождение в стационаре не требуется. Поскольку организация тромба происходит в течение недели, больным рекомендуют на это время ограничить физическую нагрузку и исключить занятия спортом. Конт- 158 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ рольный осмотр больного проводится через месяц. К этому времени, как правило, на мошонке с большим трудом можно определить небольшой послеоперационный рубец, варикоцеле отсутствует. Мы сравнили клиническую эффективность двух операций, применяемых при лечении варикоцеле – традиционно выполняемой операции Иванисевича и антеградной мошоночной склеротерапии варикоцеле. Проанализированы результаты лечения 70 больных, которым была выполнена операция Иванисевича и 70 больных, которым была выполнена антеградная мошоночная склеротерапия варикоцеле. Больные обеих групп были обследованы в соответствии с существующими стандартами, включающими выполнение анализа крови и мочи, биохимического анализа крови, коагулограммы, ЭКГ, УЗИ органов мочеполовой системы. Стадия заболевания определялась по классификации Н.А. Лопаткина. Больные с изменениями в анализе мочи и патологией почек, определяемой при ультразвуковом исследовании в вышеуказанные группы не вошли, так как это могло быть одним из проявлений венной почечной гипертензии. Время наблюдения больных после операции составило 6 месяцев, что достаточно для того, чтобы говорить о количестве осложнений и рецидивов в обеих группах. Краткая характеристика больных обеих групп приведена в таблице 1. Таблица 1 – Распределение оперативных вмешательств при лечении варикоцеле в обследуемых группах Операция Иванисевича Возраст 1 стадия (кол-во больных) 2 стадия (кол-во больных) 3 стадия (кол-во больных) Количество больных прооперированных по поводу рецидива варикоцеле 16-20 лет 10 55 5 2 Антеградная мошоночная склеротерапия 15-22 года 14 55 1 6 Подсчитаны средний послеоперационный койко-день, количество рецидивов, среднее время выполнения операции и количество осложнений. Данные приведены в таблице 2. Таблица 2 – Послеоперационные осложнения в зависимости от типа операции Послеоперационный койко-день Количество рецидивов Среднее время выполнения операции Необходимость общей анестезии Осложнения Операция Иванисевича №70 Антеградная мошоночная склеротерапия №70 4.8 4 (5.7%) 1 1 (1.4%) 25 минут 15 минут да 3 (4.3%) нет 0 Анализ полученных данных показал, что снижение послеоперационного койко-дня при выполнении склеротерапии в среднем составляет 3.8 суток, время операции снижается в среднем на 10 минут, количество рецидивов составило 1.4.% по сравнению с 5.7% при операции Иванисевича. Осложнений при склеротерапии не было, в то время как у 3 (4.3%) больных после операции Иванисевича диагностировано наличие водянки яичка. Выводы 1. Антеградная мошоночная склеротерапия – один из наиболее простых и малотравматичных методов ликвидации варикоцеле. 2. Антеградная мошоночная склеротерапия легче переносится больными по сравнению с традиционно выполняемой операцией Иванисевича. 3. Количество рецидивов и осложнений при выполнении антеградной мошоночной склеротерапии варикоцеле меньше, чем при ликвидации последнего по Иванисевичу. Литература 1 . Хирургическая коррекция регионарной почечной гипертензии (пластика левой почечной вены и тестикуло-илиакальные анастомозы) / А.А. Спиридонов [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. 1996. - № 3. – С. 11-25. 2 . Страхов, С.Н. Варикозное расширение вен гроздевидного сплетения и семенного канатика (варикоцеле) / С.Н. Страхов. М.: «Астрасемь», 2001. – С. 3-235. 3 . Роль дуплексного сканирования и рентгеноконтрастной флебографии в диагностике и определении тактики лечения больных с варикоцеле / В.Н. Дан [и др.] / Ультразвуковая диагностика. – 2000. - № 3. – С. 84-90. 4 . Изменения почечных и яичковых вен при левостороннем варикоцеле и выбор метода операции у детей и подростков / С.Н. Страхов [и др.] / Урология и нефрология. – 1998. - № 4. – С. 1318 . 5 . Surgical treatment of varicocele. Our experience in the last 10 yaers. / R. Bassi [et al.] //Minerva Chir. – 1996. - Vol. 51. – P. 53353 6. 6 . Intraoperative spermatic venography reconsidered / L.S. Palmer [et al.] // J. Urol. – 1995. – Vol. 154. – P. 225-227. 7 . Varicocele: a multidisciplinary approach in children and adolescents / G. Mazzoni [et al.] // J. Urol. – 1999. – Vol. 162. – P. 1755-1758. 8 . The spermatic venography in the treatment of varicocele in children / E. Ardela-Diaz [et al.] // Cir-Pediatr. – 1996. – Vol. 9. – P. 108-112. 9 . Laparoscopic vericocele operation: a chance to prevent the recurrrece / P. Nyirady [et al.] // Acta Chir. Hung. – 1998. – Vol. 37. – P. 201-201. 10 . Laparoscopic varicocele ligation / H. Fuse [et al.] // Int. Urol. Nephrol. – 1996. – Vol. 28. – P. 91-97. 11 . Maione, G. The application of microanastomoses in the surgical treatment of varicocele / G. Maione // Minerva Chir. – 1992. – Vol. 47. – P. 1323-1326. 12 . Lima, M. The varicocele in pediatric age: 207 cases treated with microsurgical technique / M. Lima, M. Domini, M. Libri // Eur. J. Pediatr. Surg. – 1997. – Vol. 7. – P. 30-33. 13 . Iliac vein compression syndrome: an unusual cause of varicocele / M.D. Bomalaski [et al.] // Vasc. Surg. – 1993. – Vol. 18. – P. 1064-1068. 14 . The value of the gonadotrophin-releasing hormone test as a prognostic factor in infertile patients with varicocele / К. Atikeler [et al.] // Br. J. Urol. – 1996. – Vol. 78. – P. 432-434. 15 . Gershbein, A.B. The adolescent varicocele I: left testicular hypertrophy following varicocelectomy / A.B. Gershbein, M. Horowitz, K.I. Glassberg // J. Urol. – 1999. – Vol. 162. – P. 1447-1449. Summary THE PECULIARITIES OF SURGICAL TECHNIQUE AND COMPARATIVE ASSESSMENT OF ANTEGRADE SCROTAL SCLEROTHERAPY FOR VARICOCELE V.A. Filippovich, Y.V. Gnyado, I.V. Filippovich Grodno State Medical University Scrotal antegrade sclerotherapy of varicocele by its efficacy, the presence of complications does not give way to the operation according to Ivanisevich and is simple in performance. It does not require general anesthesia and is undergone well by patients. In addition, sclerotherapy operation is preferable from a cosmetic point of view as after it there is no evident postoperative scar. 159 Поступила 24.10.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616.34-007.253-089 ОБТУРИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СВИЩЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И.С. Смотрин Кафедра хирургических болезней № 1 УО «Гродненский государственный медицинский университет» Мы проанализировали методы лечения свищей желудочно-кишечного тракта при помощи различных обтурирующих средств. Ключевые слова: свищ, обтуратор. We have analysed methods of treatment of gastro-duodenal fistulas using different kinds of obturators. Key words: fistula, obturator. Одной из наиболее сложных задач абдоминальной хирургии является лечение свищей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Свищи – это осложнение ряда заболеваний, травм или операций на органах брюшной полости, которое ставит пациента на грань между жизнью и смертью, а хирурга – между успехом и неудачей [1]. По мнению Измайлова Е.П., внедрение в хирургическую практику новых технологий не привело к уменьшению числа больных со свищами ЖКТ и снижению летальности. При этом общая летальность при наружных кишечных свищах колеблется от 16,5% до 57,5% [5, 3, 15], послеоперационная летальность – от 10% до 21,4%. Летальность при несформированных кишечных свищах – от 36% до 71,7% [16, 20, 23]. В то время как летальность при сформированных кишечных свищах едва достигает 4% [3, 16]. Ключевыми моментами в этиологии кишечных свищей являются воспалительно-деструктивные процессы в брюшной полости и стенке полого органа, а также ятрогенная травма ЖКТ, тактические и технические погрешности, усугубляющие течение патологического процесса [6, 7, 29, 34, 36]. В основе механизма развития кишечных свищей лежит патологическая реакция стенки органов ЖКТ на повреждение [27, 26]. В особенности велика угроза возникновения свища, когда на фоне вышесказанного в дистальном отделе кишечника имеется еще и механическое препятствие для прохождения кишечного содержимого [7, 28]. Причиной развития кишечного свища может быть и несостоятельность кишечных швов. По данным Белоконева В.И., наиболее частыми причинами кишечных свищей явиляются несостоятельность анастомозов, ушитых повреждений стенки желудка и кишки (44,5%) больных, острая кишечная непроходимость (14%), химический ожог желудка (10,7%), ятрогенные повреждения кишечника (9,3%), закрытая травма живота, ножевые и огнестрельные ранения брюшной полости (7,5%). Лечебная тактика при свищах ЖКТ выбирается в зависимости от степени сформированности свища и объема потерь химуса [9, 24, 25, 26]. Лечение свищей ЖКТ должно быть комплексным и сугубо индивидуальным с учетом его формы и стадии развития [2, 8, 13]. При этом методы оперативного и консервативного лечения не исключают, а дополняют друг друга и могут применяться как одновременно, так и отдельно в соответствующих наблюдениях и случаях [19, 22, 23, 24]. Лечение следует начинать с консервативных мероприятий [8, 13]. Консервативное лечение свищей ЖКТ преследует следующие цели: местное лечение, направленное на предохранение тканей, окружающих свищ, от негативного воздействия кишечного содержимого, уменьшение или прекращение потерь кишечного отделяемого, коррекция метаболических нарушений, борьба с инфекцией и интоксикацией [18, 25, 30, 42]. Для предупреждения вытекания и обеспечения нормального пассажа кишечного содержимого по кишке существуют различные приспособления: обтураторы, обтурирующие заслонки и повязки, специальные аппараты, пелоты и др. Устройство, закрывающее свищ может устанавливаться для постоянной и для временной обтурации свища. Временная обтурация свища может быть использована для подготовки больного к радикальной операции, а при неполных трубчатых свищах – как основной самостоятельный метод лечения [10, 12, 20, 35, 37, 38, 39, 41]. Обтурирующие устройства для лечения свищей ЖКТ можно объединить в три группы: 1. Устройства, применяемые снаружи без введения их в просвет кишки. К ним можно также отнести и калоприемники. 2. Устройства, вводимые в просвет кишки через свищ и закупоривающие свищевое отверстие изнутри. 3. Различные приспособления и аппараты для аспирации кишечного отделяемого и последующего введения в отводящий отрезок кишки, несущей свищ. Практикой доказано, что наилучшим является тот обтуратор, который не только уменьшает или ликвидирует кишечное отделяемое, но и не препятствует пассажу кишечного содержимого [30, 31]. 160 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Прообразом всех обтураторов служит обтуратор В. Басова, который был предложен автором в 1843 году для закрытия гастростомы у собаки. При этом в просвет желудка собак вводился кусок губки, перевязанный толстой нитью [4]. Для временного закрытия кишечного свища И.М. Рохкинд предложил использовать дренажные трубки, которыми одновременно оттесняется шпора и закрывается просвет свища. Через свищевое отверстие в просвет кишки вводится эластическая резиновая трубка, которая при помощи лигатуры подтягивается вверх и привязывается к другой резиновой трубке, наложенной на кожу [33]. В.А. Иванковичем в 1938 году была предложена резиновая пластинка для закрытия кишечных свищей. При этом из резины выкраивалась пластинка эллипсоидной формы, ширина которой в два раза больше диаметра свища. Для упругости пластинки к ее внутренней стороне прикладывается завернутая в 5-6 слоев марли пластина из фанеры, ширина которой должна быть меньше диаметра свища. Резина и фанерная пластинка прошиваются ниткой. Для того, чтобы извлечь обтуратор к одному из концов резиновой пластинки прикреплялась провизорная нитка. Обтуратор, свернутый в трубку, вводится в просвет кишки и за нитку, прошитую в центре, натягивается, фиксируется к накрест наложенной дренажной трубке [14]. Стоун [Stoune 1941] сконструировал обтуратор из мягкого резинового баллона, снабженного резиновой трубкой, через которую он наполнялся воздухом. Нижняя часть баллона была сделана из более плотной резины, что придавало обтуратору плоскую форму при надувании баллона. После введения обтуратора в свищ, его надували, а трубку перевязывали и фиксировали к металлической дужке специального пояса [45]. В 1946 году Колченогов предложил другой обтуратор. Для его изготовления он использовал резиновый баллончик. Баллончик разрезался по наиболее выпуклой части на две половины. Верхнюю воронку и нижнюю чашечку. В канал воронки вводилась длинная марлевая повязка, на конце которой завязывался узел. Свернутую вчетверо воронку вводили в свищевое отверстие и просвет кишки. Затем за марлевую полоску подтягивали развернутую воронку. На узкую часть воронки, выступающую над свищем, надевали чашечку, в дне которой предварительно делали отверстие. Чашечка вместе с прикрытой ею воронкой фиксировалась зажимом Кохера. Для лучшей герметизации вокруг свища предварительно прокладывается прослойка марли, пропитанная мазью [17]. Ф.И. Доронин разработал эластический обтуратор из пальца от резиновой перчатки и тонкой резиновой трубки. Для этого берется трубка длиной 4-8 см и диаметром меньшим, чем диаметр свищевого хода. Внутрь трубки вводится резиновый палец от перчатки так, чтобы слепой конец пальца выстоял за нижний край трубки на 1-2 см. Открытый конец пальца заворачивается за верхний край трубки и завязывается шелковой ниткой в несколько оборотов. Протащить палец от резиновой перчатки через тонкую трубку можно с по- мощью толстой нитки, которая привязывается за край открытого конца пальца. Обтуратор нужно устанавливать так, чтобы выстоящая за край трубки часть пальца находилась не в свищевом ходе, а в просвете кишки. При наполнении обтуратора жидкостью или воздухом из шприца резиновый палец растягивается, тем самым приобретая округлую форму и закрывает просвет свища со стороны слизистой. На выстоящую наружу часть трубки, ближе к коже, накладывается кровеостанавливающий зажим. В окружности свища кожу смазывают пастой Лассара, а под зажим накладывают повязку [11]. В 1958 году Б.А. Вицын сконструировал и предложил протез-обтуратор, который применил у трех больных. Для его изготовления он использовал резиновую трубку, которая соответствует диаметру кишечного просвета. На один из концов приклеивается воронка, сделанная из тонкой листовой резины. Один конец трубки вставляется в просвет приводящего колена, второй конец, с воронкой, вводится в отводящий конец кишки. Таким образом, воронка препятствует обратному оттоку кишечного содержимого. Протез-обтуратор фиксируется лейкопластырем к коже за шелковую нитку, привязанную к резиновой трубке [9]. Кроме этого, Б.А. Вицыным и Е.Н. Митрохиным был предложен еще один обтуратор из резинового баллона. Из мягкого резинового баллона вырезалась часть стенки с таким расчетом, чтобы сферическая часть обтуратора соответствовала изгибу участка кишечной петли, несущей свищ. Выкраиваемая пластинка должна быть такого размера, чтобы ее края заходили на 1.5-2 см за край свища. Пластинка прошивается двумя толстыми нитями крест-накрест. Для того, чтобы эта пластинка стояла плотно и пришитые к ней нити не травмировали края кишки, подбирается резиновая трубка, соответствующая диаметру и глубине свища. Через такую трубку пропускаются концы нитей. На две нити надевается короткий кусок трубки, и нити над ней завязываются. Таким образом трубка плотно прижимается к обтурирующей пластине. Из этого же баллона вырезается другая полусфера и в центре ее делается отверстие. Обтуратор вводится через свищ, нити протягиваются через отверстие во второй пластинке и завязываются над толстой резиновой трубкой [10]. А.А. Плавинский считал, что наилучшая герметичность при закрытии свища создается при применении резиновой «запонки». Ею обтурируются свищи диаметром от 1.5 до 2 см, с хорошо оформленным краем. «Запонка» изготавливается из резины толщиной 0,3 см. При этом вырезают две пластины овальной или округлой формы, несколько большие, чем размер свища. Пластинка, которая будет введена в свищ, истончается, особенно по краям, чтобы легко прогибаться. На всю ее наружную поверхность клеолом наклеивается фланелька. Через среднюю часть этой пластинки проводят крест-накрест две шелковые лигатуры. В наружной пластинке просверливают четыре дырочки, которые свободно пропускают нити внутренней пластинки. Внутренняя пластинка вводится в 161 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 свищ, сверху накладывается салфетка из 6-8 слоев марли и верхняя пластинка. Нити над пластинкой завязываются [32]. В.И. Юхтин брал палец, отрезанный от резиновой перчатки, надевал на него кольцо-манжетку из резиновой трубки, диаметр и ширина которого несколько меньше диаметра и длины свищевого хода. Для более свободного надевания кольца-манжетки за открытый конец резинового пальца привязывал нитку и палец несколько растягивал. Кольцоманжетку надевают примерно до середины резинового пальца, но несколько дальше, чтобы длина слепого конца была до 2-3 см. Затем на открытый конец резинового пальца надевают второе кольцоманжетку шириной 0,5-1,0 см, после чего конец пальца выворачивают и закрепляют ниткой вокруг верхнего кольца-манжетки. Вследствие этого образуется два сообщающихся между собой резервуара в виде «песочных часов», разделенных перешейком из кольца-манжетки. Обтуратор вводят в свищ в спавшемся состоянии. Нижний резервуар погружают осторожно в просвет кишки, а верхний, с открытым концом, остается снаружи, над свищом. При помощи шприца постепенно наполняют обтуратор воздухом до герметичного закрытия свища, после чего открытый конец обтуратора туго завязывают ниткой у верхней манжетки, и шприц извлекают [44]. Ларионов Ф.И. предложил обтуратор для закрытия кишечного свища снаружи. В просвет пальца, отрезанного от тонкой резиновой перчатки, он вводил на 1,5-2 см конец резиновой трубки, смазанной клеолом, обворачивал напальчником и перевязывал в двух местах нитью. Свободный конец трубки после надувания перегибал и перевязывал лигатурой. Изготовленный обтуратор после обработки фурацилином накладывают горизонтально или вертикально в зависимости от формы и размера свища [21]. Использовать резиновые пластинки для изготовления обтураторов предложил Измайлов Г.А. [15, 16]. При этом размеры пластинок подбираются индивидуально в соответствии с формой кишечного свища, на 1-1,5 см больше его наружного отверстия. Одну из пластинок в центре прошивают толстой шелковой нитью и оставляют два конца. Свернутая в виде трубки внутренняя пластинка вводится в просвет кишки, где она расправляется. Подтягиванием за нити достигается плотное прилегание пластинки к внутренней поверхности устья свища. На края наружного отверстия свища накладывается марлевая салфетка с мазью, на нее сверху укладывается вторая пластинка, через которую острой иглой проведены оба конца нити. На наружную пластинку, между двумя нитями, укладывается валик, концы нитей подтягиваются и туго завязываются над валиком. В 1975 году Цыгура И.Т., учтя недостатки обтуратора, предложенного в 1938 году Хаскелевичем М.Г. [40], предложил обтуратор своей конструкции, изготовленный из заплат, применяемых для ремонта бескамерных шин. Заплаты, изготовленные из данной резины, имеют плотный резиновый стержень диаметром 0,8 см, длиной 5,5 см. Стер- жень позволяет прочно фиксировать обтуратор к внутренней поверхности кишечной стенки при помощи эластической повязки. Диск в центре более жесткий, а по краям становится более мягким и эластичным. Учитывая данную особенность, края лишь минимально травмируют стенку кишки [43]. Для изготовления эластических обтураторов Богницкая Т.Н. предложила двухпросветную трубку, на одном конце которой установлен раздувной баллон, выполненный в виде цилиндра с фланцем. Для более надежной фиксации в полости кишки фланец имеет форму эллипса, снабженного по его осям ребрами жесткости. Данным автором был предложен и другой обтуратор, который содержит резиновую трубку с отводами, на одном из которых имеется фиксирующий фланец, на другом отводе приклеен резиновый баллон, соединенный с внешней средой с помощью резиновой трубочки, пропущенной внутри трубки-обтуратора. Отвод, на котором расположен надувной баллон, имеет внутри отверстие для пропуска кишечного содержимого. С целью уменьшения наружных кишечных потерь, обеспечения нормального пассажа пищи с одновременным осуществлением энтерального питания на третьем отводе трубки приклеен второй раздувной баллон, соединенный с первым раздуваемым баллоном, а в полость кишки введена дополнительная резиновая трубка, предназначенная для энтерального питания. При этом в процессе обтурации свища осуществляется нормальный пассаж пищи, а приспособление для одновременного введения питательных веществ позволяет осуществить энтеральное питание [6]. В 1981 году Атамановым В.В. был предложен обтуратор для несформированных свищей. Суть предложенного им обтуратора такова: в свищ вводится свернутая в трубку пластина-обтуратор, перевязанная один раз толстой нитью. Нить завязывается на бант. После введения пластины-обтуратора в свищ нить, образующая бант, развязывается, пластина-обтуратор расправляется и за нить подтягивается к внутренней стенке кишки. На нить надевается трубка, нижний конец которой вводится в отверстие свища и опирается на пластинкуобтуратор. Трубка крепится фиксатором к нити так, чтобы обеспечить плотное прилегание нижнего конца трубки к пластине-обтуратору и исключить возможность перемещения трубки вдоль нити. Верхний конец нити присоединяется к пружинящему элементу, закрепленному на рамке. Рамка опорами-основаниями опирается на здоровые участки кожи, находящиеся вблизи свища [2]. В клинической практике были применены все перечисленные выше виды обтураторов. Следует заметить, что использование обтураторов часто приводило к увеличению дефектов в стенке кишки, а при небольших свищевых ходах в ряде случаев трубчатые свищи становились губовидными. В связи с этим рядом авторов для лечения несформированных кишечных свищей были предложены обтураторы из поролона [3, 20]. Обтураторы из поролона хорошо моделируются, эластичны и не оказывают выраженного давления на окружающие ткани. Недостатком эластических обтураторов из 162 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 поролона является то, что они могут мигрировать из свищевого хода как в кишку, так и наружу. Кроме этого, при длительном нахождении такого обтуратора в свищевом канале наблюдается прорастание его грануляциями. В связи с этим нами было предложено изделие из волокнистопористого фторопласта «ГРИФТЕКС» для лечения наружных кишечных свищей. Обтураторы представляют собой цилиндры из пенополиуретана [ППУ] плотностью 38-40 кг/м3 (пористость 98,5%) диаметром от 15 мм и длиной до 60 мм. На боковую поверхность обтуратора методом лазерной абляции наносится слой политетрафторэтилена [ПТФЭ] из материала «Грифтекс» толщиной несколько миллиметров и пористостью около 85%. При этом на границе раздела ППУ – «Грифтекс» отсутствует деградация ППУ в процессе нанесения слоя ПТФЭ. Эти обтураторы легко моделируются, что позволяет легко вводить их в свищи самой сложной конфигурации. Использование современных полимерных материалов для изготовления нового поколения обтураторов является перспективным направлением и будет способствовать улучшению результатов лечения наружных кишечных свищей. Литература 1 . Анотюк, С.Н. Новые аспекты консервативного и хирургического лечения кишечных свищей (клинико-экспериментальное исследование): дис.на соискание степени д-ра мед. наук: 14.00.27 / С.М. Анотюк. – Киев, 1989. – 40 с. 2 . Атаманов, В.В. Лечение больных с несформированными кишечными свищами: дис. на соискание степени д-ра мед. наук: 14.00.27 / В.В. Атаманов. – Москва, 1985. 3 . Базаев, А.В. Результаты лечения наружных кишечных свищей / А.В. Базаев.- Хирургия. – 2004. – № 1. – 30 с. 4 . Басов, В. Замечания об искусственном пути в желудок животных / В. Басов.- Записки по части врачебных наук, издаваемых при императорской Санкт-Петербургской академии,1843.№2.- 83 с. 5 . Белоконев, В.И. Клинические варианты свищей желудочно-кишечного тракта / В.И. Белоконев.- Хирургия. – 2000. – № 12. – 8 с. 6 . Богницкая, Т.Н. Лечение и профилактика наружных свищей тонкой кишки /Т.Н.Богницкая.- Московская Медицина,1997.156 с. 7 . Ванцян, Э.Н. Наружные и внутренние свищи в хирургической клинике / Э.Н. Ванцян / Московская Медицина, 1990. – 220 с. 8 . Вицын, Б.А. Сформированные и несформированные наружные кишечные свищи / Б.А. Вицын, Е.М. Благитко .- Новосибирск, 1983. – 141 с. 9 . Вицын, Б.А. Наружные кишечные свищи (этиология, патогенез, классификация, клиника, лечение) / Б.А. Вицын.- Новосибирск, 1965. – 23 с. 10 . Вицын, Б.А. Выбор обтуратора для закрытия кишечного свища / Б.А.Вицын, Е.Н.Митрохин.- Хирургия.-1958.-№8.- 118 с. 11 . Доронин, Ф.И. Простейший обтуратор для полых органов брюшной полости /Ф.И.Доронин.- Хирургия.-1955.-№1.- 85 с. 12 . Евтихов, Р.М. Применение ферромагнитных регор. суспензий в лечении несформировавшихся кишечных свищей / Р.М. Евтихов .-Вестник хирургий им. Грекова. – 1991. – № 2. – 24 с. 13 . Жижин, Ф.С. Лечебная тактика при несформированных кишечных свищах / Ф.С. Жижин. – Москва: Медицина, 1995. – 147 с. 14 . Иванькович, В.А. Случай применения заслонки для временного закрытия свища желудочно-кишечного тракта /В.А. Ивашкевич.- Вестн. хир.-1938.-Т.56.-№5.- 822 с. 15 . Измайлов, Г.А. Новый обтуратор для кишечных свищей / Г.А.Измайлов.- Казанский медицинский журнал,-1966.-№4.- 93 с. 16 . Измайлов, Е.П. Патогенетическое обоснование тактики и способов хирургического лечения больных со свищами желудочно-кишечного тракта: дис. на соискание степени д-ра мед. наук 14.00.27/ Е.П.Измайлов.-Самара, 2007. 17 . Колченогов, П.Д. Каловые свищи и их лечение /П.Д.Колченогов.- Хирургия.-1946.-№9.-55 с. 18 . Лабаков, А.И. Новые направления в клинической медицине / Всероссийская конференция 15 – 16 июня 2000. – материалы Ленинск – Кузнецкий, 2000. - Ленинск – Кузнецкий, – 2000. – 114 с. 19 . Кошелев, А.П. Выбор рационального метода временного и постоянного закрытия наружных кишечных свищей: дис.на соискание степени канд. мед. наук: 14.00.27 / А.П. Кошелев. – Москва, 1990. 20 . Кузнецов, В.И. Применение поролоновых обтураторов и ультразвуковой кавитации в лечении кишечных свищей / В.И. Кузнецов.- Вестник хирургии им. Грекова. – 1987. – Т. 139. – № 11. – 82 с. 21 . Ларионов, Ф.И. К методике временной обтурации наружных кишечных свищей /Ф.И.Ларионов.- Нов. хир. арх.,-1962.Т.4.-84 с. 22 . Лечение несформированных наружных кишечных свищей / Р.А. Нихинсон [и др.]; Медицина. – 1997. – № 8. – 53 с. 23 . Хубезов, Д.А. Лечение наружных кишечных свищей в зависимости от степени сформированности / Д.А. Хубезов, А.Т. Хубезов.- Межвузовский сборник научных трактатов, Рязань, 1988. – Т. 2. – 179 с. 24 . Лечение кишечных свищей / Е.А. Борисов [и др.]; Актуальные вопросы хирургии и стандарты оказания хирургической помощи, 24 – 25 июня, 1999. – СПб. – 40 с. 25 . Логачев, В.К. Целесообразность восстановления кишечного пассажа при наружных несформированных свищах / В.К. Логачев.- Медицина сегодня и завтра. – 1999. – № 1 . – 81 с. 26 . Ломоносов, А.Л. Комплексное лечение наружных кишечных свищей: дис.на соискание степени канд. мед. наук 14.00.27 / А.П. Ломоносов. – Уфа, 1999. 27 . Мамедов, И.М. Причины возникновения наружных кишечных свищей и их лечение / И.М. Мамедов.- Хирургия. – 1988. – № 12. – 80 с. 28 . Несформированные и множественные свищи ЖКТ / А.В. Богданов [и др.]; Медицина. – 1997. – 174 с. 29 . Несформированные высокие кишечные свищи как актуальная проблема современной медицины / Э.П. Рудин [и др.]; Хирургия. – 2004. – № 12. – 15 с. 30 . Новые технологии в лечении больных с несформированными наружными кишечными свищами / И.В. Горфинкель [и др.]; Сборник научных трактатов, Саратов, 1999. – 56 c. 31 . Опыт лечения несформированных свищей 12п. кишки / В. И. Белоконев и [др.] // Актуальные вопросы клинической хирургии. – Иваново, 1997. – вып. № 2. – С. 44 – 47. 32 . Плавинский, А.А. К вопросу о лечении кишечных свищей /А.А.Плавинский.- Сборник научно-практических работ врачей Минской области.-1959.-121 с. 33 . Рохкинд, И.М. Лечение наружных каловых свищей / И.М.Рохкинд.- Вестн. Хир. и погр. областей.-1931.-т.70-71.- 81 с. 34 . Свищи желудочно-кишечного тракта / Б.Д. Комаров [и др.]; Хирургия. – 1976. – № 7. – 121 с. 35 . Случай успешного излечения с двумя несформированными высокими тонкокишечными свищами / Э.И. Романов [и др.]; Нижегородский медицинский журнал. – 1997. – № 3. – 103 с. 36 . Тактические и технические ошибки как причина возникновения наружных кишечных свищей / Т.Н. Богницкая [и др.]; Вестник хирургии. – 1977. – № 2. – 39 с. 37 . Терентьев, В.А. Некоторые актуальные вопросы лечения больных с кишечными свищами / В.А. Терентьев.- Вестник хирургии им. Грекова. – 1988. – Т. 140. – № 15. – 106 с. 38 . Франк, В.А. Применение обтурирующих устройств, при неполных губовидных свищах / В.А. Франк.- Хирургия. – 1988. – № 3. – 113 с. 39 . Франк, В.А. Обтурация наружных кишечных свищей / В.А. Франк.-Вестник хирургии им. Грекова. – 1988. – Т. 140. – № 13. – 42 с. 40 . Хаскелевич, М.Г. К вопросу о подготовке каловых свищей к операции их закрытия /М.Г.Хаскелевич.- Врачебное дело.-1938.№2.-145 с. 41 . Хубезов, А.Т. Лечение наружных кишечных свищей / А.Т. Хубезов.- Российский медико-биологический вестник им. Павлова. – 1998. – № 1 – 2. – 64 с. 42 . Хубезов, Д.А. Значение степени сформированности наружных кишечных свищей для выбора метода лечения: дис.на соискание степени канд. мед. наук: 14.00.27 / Д.А. Хубезов. – Рязань, 2000. 43 . Цыгура, И.Т. Методика подготовки больных с формирующимися кишечными свищами к восстановительным операциям / И.Т.Цыгура.- Хирургия органов пищеварения, Киев. - 1975. 154 с. 44 . Юхтин, В.И. Обтуратор типа «песочных часов» для закрытия свищей полых органов /В.И.Юхтин. - Хирургия. - 1961. №3. - 125 с. 45 . Stone, M.M. A new apparatus for mechanical control of intestinal fistulas / M.M.Stone. - Am.J.Surg. - 1941. - V.53. - №2. 374 р. 163 Поступила 20.11.07 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616.988.25-002.954.2-053.2 КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И АНАТОМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЛУЧАЯ КРАЙНЕ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА У РЕБЕНКА В.С. Васильев, Н.В. Пронько, В.Н. Кононов УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье рассматривается случай крайне тяжелого течения клещевого энцефалита у ребенка. Ключевые слова: клещевой энцефалит, ребенок. The article describes the case of a very severe course of tick-borne encephalitis in the child. Key words: tick-borne encephalitis, child. Установившееся мнение об облегченном течении западного варианта клещевого энцефалита и развитие тяжелых форм у детей первых лет жизни (М.Б. Цукер, 1975) не исключает неблагоприятных исходов у детей старше 3 лет. Учитывая серьезность эпидемиологической обстановки на территории Беларуси по клещевому энцефалиту, считаем необходимым ознакомить специалистов с нашим наблюдением крайне тяжелого течения этого заболевания. Ребенок Ч. Дмитрий, 7 лет, житель Гродненского района, поступил в реанимационное отделение областной инфекционной клинической больницы г. Гродно 21.06.02 с жалобами на общую слабость, сонливость, нарушение координации, непроизвольные движения рук, дезориентацию. Со слов родителей заболел 17.06.02, когда вечером повысилась температура тела до 39оС, стал жаловаться на слабость и головную боль. До 21.06.02 находился дома без наблюдения медицинских работников, за медицинской помощью не обращался. За это время отмечалась высокая температура, однократная рвота, постепенно нарастала сонливость, появились непроизвольные движения рук. 21.06.02 впервые осмотрен участковым врачом, в тот же день с диагнозом энцефалит? направлен на госпитализацию. В эпидемиологическом анамнезе при поступлении не установлены контакты с лихорадящими больными и лишь 29.06.02 при углубленной беседе с родителями было выяснено, что ребенок вместе со своей собакой часто ходил в лес и руками активно очищал от большого количества клещей кожные покровы животного. На ребенке родители клещей не обнаружили, о необходимости профилактического введения иммуноглобулина не знали. Состояние ребенка при поступлении тяжелое, сознание спутанное, заторможен, на вопросы отвечает невпопад, периодически отключается. Температура тела 37,2оС. Кожные покровы чистые, без следов укусов. На кистях рук местами имеются микротравмы и трещины. При осмотре зрачки равновеликие, живая реакция на свет, горизонтальный нистагм. Объем активных и пассивных движений не ограничен, мышечный тонус достаточный, гиперрефлексия без четкой разницы сторон. Патологических рефлексов нет. Менингеальных знаков нет. Диагноз при поступлении – вирусный энцефалит. Учитывая, что на момент поступления этиология энцефалита не была известна, начата активная (по протоколу) терапия, включающая кортикостероиды, ацикловир, антибиотики, противосудорожные средства и др. С первых часов ребенок находился в реанимационном отделении; 23.06.02 появилась легкая ригидность мышц затылка, слабый симптом Кернига, которые в последующем исчезли. С 24.06.02 на фоне гиперефлекции Д>S, повысился мышечный тонус по экстрапирамидному типу. В крови от 21.06.02 эритроциты – 3,3 х 1012/л; Нв – 112; тр – 132,0; Нt – 0,33; лейкоциты; – 9,5 х 106/л, палочкоядерные – 17%; сегменоядерные – 50%; лимфоциты – 32%; моноциты – 1%; СОЭ – 22 мм/час. Ликвор – прозрачен, цитоз 5 х 106/л; белок – 0,66 г/л, реакция Панди ++. 25.06.02 при магнитно-резонансном исследовании: «все подкорковые ядра с обеих сторон дают значительно повышенный сигнал на Т2 сканах, не имеют четких контуров. В левой гемисфере мозжечка имеется неправильной округлой формы участок со схожими характеристиками до 6 на 5 мм. Срединные структуры головного мозга не смещены, желудочки не расширены, обычной формы, симметричны. Субарахноидальное пространство не расширено. Увеличены все цистерны мозжечка. Заключение: МР-признаки энцефалита в области подкорковых ядер с обеих сторон и левой гемисферы мозжечка; расширение цистерны мозжечка». Исследование ликвора, крови на вирусы ЭСНО, Коксаки и простого герпеса: IgМ не обнаружены. 27.06.02 отмечен повторный подъем температуры, после чего установилась лихорадка неправильного типа вплоть до 30.08.02, в последующие дни температура держалась на субфебрильных цифрах. На фоне активной терапии, соответствующей диагнозу вирусного энцефалита, статусу и тяжести отмечено исчезновение судорог, од- 164 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 нако сохранялось отсутствие сознания, не было реакции зрачков на свет, активных движений конечностей. Мышечный тонус снижен. Все это можно было объяснить массивной противосудорожной терапией. К 8.07.02 отмечается выраженная клиническая картина поражения подкорковых структур, возобновились судороги. Ноги приведены к животу с высоким тонусом в сгибателях, Д > S в руках и Д=S в ногах. Сухожильные рефлексы угнетены. Брюшные рефлексы не вызываются, патологических рефлексов нет. С 17.07.02 отмечается диффузная мышечная гипотония, арефлексия, формирование контрактур, появились осложнения в виде пневмонии, синдрома полиорганной недостаточности, нарастала тяжесть дистрофических изменений, больной переведен на ИВЛ. В связи со сведениями дополнительного эпидемиологического анамнеза о возможности поражения клещевым энцефалитом проведено обследование РПГА методом парных сывороток, которое показало существенное нарастание титра антител: 1 исследование от 27.06.02 – 1:40, 2 исследование от 4.07.02 – 1:320, что позволило уточнить этиологию энцефалита. Проводилась активная синдромальная терапия, массивная антибактериальная терапия, активная иммуно- и протеинотерапия (применение сухой и свежезамороженной плазмы 13150 мл, альбумина 5-10% – 6000 мл, антистафилококковой плазмы 1650 мл (13140 МЕ), эритроцитарной массы А(II)Rh+ – 700 мл – различные растворы. Несмотря на проводимую терапию, состояние ребенка прогрессивно ухудшалось. Тяжелейшее течение заболевания, длительное нахождение больного в стационаре (105 к/дня) в условиях искусственной вентиляции легких, наличие тяжелых контрактур, резчайшей атрофии мышц, развитие вторичных осложнений и пролежней привели к неблагоприятному исходу заболевания. Клинический диагноз при направлении на аутопсию. Острый вирусный (клещевой) энцефалит. Аналлический синдром с грубым нарушением подкорковых структур. Некоррегирующийся гиперкинез левой половины тела. Коматозное состояние IV. Сгибательные контрактуры конечностей. Вегетативно-трофический синдром с множественными пролежнями. Анемия смешанной этиологии. Отечный синдром. Двусторонняя пневмония. Результаты аутопсии и патологоанатомический диагноз. Отдаленные последствия перенесенного вирусного энцефалита. Макроскопически в ЦНС – мягкая мозговая оболочка серого цвета, слегка мутновата, практически неотделима от вещества головного мозга, в отдельных местах (преимущественно между полушариями, в теменно-затылоч- ной области) с мягким белесоватым крапом. Головной мозг 1400 г, извилины уплощены, вещество мозга дрябловато, с поверхности разреза выделяются множественные кровяные капельки. В боковых желудочках головного мозга небольшое количество (до 5 мл) прозрачной, светло-желтой жидкости. Спиной мозг макроскопически не изменен. Гистологически: головной мозг – диффузный и очаговый (рубцовый) глиоз, очаговый спонгиозный отек, выраженная дистрофия ганглиозных клеток с тигролизом основного вещества, множественные клетки-тени в области ствола мозга. Старое мелкоочаговое кровоизлияние с гемосидерозом; в рядом лежащих сосудах гиалиновые тромбы. Множественные очаговые колликвационные некрозы. В мозжечке резкое уменьшение количества ганглиозных (грушевидных) клеток и их дистрофия. Спинной мозг – дегенерация основного вещества ганглиозных клеток, множественные клетки – тени, преимущественно в передних рогах. Сгибательные контуры конечностей. Множественные пролежни в области головы, крестца, нижних конечностей. Выраженная гипотрофия (толщина подкожного жирового слоя на уровне пупка 1 мм). Двусторонняя межуточная и мелкоочаговая гнойная пневмония. Эрозивно-катаральный энтерит. Анемия. Выраженная дистрофия миокарда, печени, почек. В данном случае имеется совпадение клинического и патологоанатомического диагнозов. Клинико-анатомический эпикриз. У ребенка Ч.Дмитрия, 7 лет, на почве перенесенного вирусного (клещевого) энцефалита, развились выраженные дегенеративные постэнцефалитические необратимые изменения в ЦНС, обусловившие последующую смерть ребенка. В заключение считаем возможным высказать предположение о причине крайне тяжелого течения болезни в виде индивидуальной гиперэргической реакции, развившейся вследствие поступления массивной дозы вируса клещевого энцефалита. Данное сообщение еще раз подчеркивает значение эпидемиологического анамнеза особенно в ситуации активного подъема заболеваемости. Отсутствие эпидемиологической настороженности не позволило своевременно, до начала заболевания обеспечить профилактическое введение противоклещевого иммуноглобулина, хотя нужно признать, что в условиях массивного инфицирования его защитное действие могло быть недостаточным. Развитие болезни проходило по прогредиентному варианту с быстрым развитием грубых изменений в ЦНС, что оказалось несовместимо с жизнью. 165 Поступила 10.10.07 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616. 523 – 07 – 091 КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ С ПОРАЖЕНИЕМ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ М.Г. Зубрицкий, к.м.н.; Н.А. Лазаревич; Н.Ф. Силяева, д.м.н., профессор; В.А. Басинский, д.м.н., доцент Гродненское областное патологоанатомическое бюро УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье описаны результаты патоморфологического исследования больной, умершей от генерализованной герпетической инфекции с поражением внутренних органов. Ключевые слова: генерализованная герпетическая инфекция, внутренние органы. The results of pathologomorphological examination of the patient, who died due to generalised herpetic infection with the injury of inner organs have been shown in the article. Key words: generalised herpetic infection, inner organs. Вирус простого герпеса относится к семейству Herpes viridae. В это семейство входят также вирусы ветряной оспы, опоясывающего лишая, цитомегаловирусы и возбудитель инфекционного мононуклеоза [1]. Вирус содержит ДНК, размеры вириона 100-160 нм, его геном упакован в капсид правильной формы, состоящий из 162 капсомеров, покрыт липидсодержащей оболочкой, размножается внутриклеточно, образуя внутриядерные включения [2, 3, 5, 6]. Проникновение вируса в некоторые клетки (например, в нейроны) не сопровождается репликацией вируса и гибелью клетки. Наоборот, клетка оказывает угнетающее влияние и вирус переходит в состояние латенции. Через некоторое время может происходить реактивация, что обусловливает переход латентных форм инфекции в манифестные. По антигенной структуре вирусы простого герпеса подразделяются на два типа. Геномы вирусов I и II типа на 50% гомологичны. Вирус I типа обусловливает преимущественно поражение респираторных органов. С вирусом простого герпеса I типа связано возникновение генитального герпеса и генерализованная инфекция новорожденных [4, 7, 8]. Следует заметить, что большинство врачей не располагает достаточным опытом диагностики, лечения и профилактики тяжёлых форм герпетической инфекции. Между тем, при этом заболевании крайне важна ранняя диагностика и терапия. В противном случае развиваются тяжёлые осложнения с летальным исходом. Иллюстрацией этому может быть наше наблюдение. Больная С., 65 лет, после перенесённого фарингита заметила увеличение шейных лимфатических узлов. Получала симптоматическое лечение по месту жительства. Через 3 месяца была взята биопсия из язычной миндалины (гистологический ответ: гиперплазия лимфаденоидной ткани). Спустя ещё 2 месяца вследствие продолжающейся лимфаденопатии больной было сделано цитологичес- кое исследование (в мазке обнаружены клетки, вид которых не позволил исключить лимфосаркому), а также повторная биопсия (гистологически – ангиофолликулярная гиперплазия лимфаденоидной ткани). Состояние больной прогрессивно ухудшалось и, учитывая цитологическое заключение, её госпитализировали в стационар. Была произведена стернальная пункция: костный мозг умеренно богат клеточными элементами, мегакариоциты единичные, свободно лежащих тромбоцитов мало, все ростки костномозгового кроветворения сохранены, отмечается вакуолизация цитоплазмы и ядер клеток нейтрофильного ряда, эритроциты нормохромные. В анализах крови – формула без изменений, за исключением СОЭ – 82 мм/час. При обследовании зафиксировано повышение глюкозы до 14,2 ммоль/л. Впервые периодические повышения уровня глюкозы крови выявлены год назад. При УЗИисследовании обнаружили гепатоспленомегалию и очаговое поражение селезёнки, вероятно, сосудистого характера, а также системное поражение лимфатических узлов ворот печени, забрюшинных и подвздошных лимфатических узлов с обеих сторон. Через 3 дня с момента госпитализации у больной развилась кома. Ещё через сутки она умерла. Заключительный клинический диагноз: Лимфосаркома с поражением шейных, подмышечных, паховых, забрюшинных лимфатических узлов, лимфатических узлов ворот печени. Сахарный диабет II типа. На аутопсии при макроскопическом исследовании органов и тканей трупа обнаружены увеличенные бифуркационные, шейные, парааортальные лимфатические узлы, лимфатические узлы ворот печени, диаметром 1-4 см, серо-красного цвета на разрезе, плотные на ощупь. В других органах и системах – признаки острого венозного полнокровия. Головной мозг массой 1350 г, мягкая мозговая оболочка умеренно полнокровна, извилины уплощены, борозды углублены. На разрезе желудоч- 166 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ ки не расширены, рисунок подкорковых ядер не изменён. В полушариях мозжечка – округлые западения диаметром до 4 см. При гистологическом исследовании были выявлены следующие изменения: в лимфатических узлах – выраженная пролиферация эндотелия сосудов, гистиоцитов, плазмоцитов. Данные изменения сопровождались появлением во многих клетках герпетических внутриядерных эозинофильных включений и феноменом «тутовой ягоды». Изменения в печени носили диффузный характер – отмечена инфильтрация лимфоцитами портальных трактов, стаз желчи в синусоидах, вакуольная дистрофия и «пустые» ядра гепатоцитов. В почках также отмечались скопления лимфоидных клеток в интерстиции. В ядрах эпителия и эндотелия почечных клубочков были видны герпетические внутриядерные включения II типа. В поджелудочной железе были выявлены слабо выраженный липоматоз, умеренно выраженный внутри- и междольковый склероз, размер и количество островков Лангерганса сохранены. В междольковой жировой и лимфоидной ткани имелась скудная лимфоидная инфильтрация. В ядрах клеток ацинусов и островков обнаружены герпетические включения І и ІІ типов. В головном мозге отмечались склероз мягких мозговых оболочек с умеренной лимфоидной инфильтрацией, обилием гемосидерофагов, в мозжечке – очаги «клеточного» некроза, глиоз, формирование грануляционной ткани, а в коре – некробиотические изменения нейронов, пролиферация клеток макроглии, выраженная пролиферация эндотелия сосудов микроциркуляторного русла с сужением и облитерацией просвета. В ядрах эндотелия, нейронов, клеток макроглии имелись герпетические включения І и ІІ типов, феномен «тутовой» ягоды. В белом веществе и подкорковых ядрах – периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоидных клеток, признаки периваскулярного склероза, кисты, очаги волокнисто-клеточного глиоза, мелкие свежие периваскулярные кровоизлияния. В нейронах аммонова рога – герпетические внутриядерные включения І и ІІ типов. Микроскопические изменения в головном мозге (склероз мягких мозговых оболочек с лимфоидной инфильтрацией, глиоз) говорят о длительном течении хронического герпетического менингоэнцефалита, наличие же очагов «клеточного» некроза, грануляционной ткани в мозжечке – показатели непрерывно рецидивирующего течения ХГМЭ. Данные гистологического исследования лимфатических узлов, печени, поджелудочной железы, положительная реакция МФА (метод иммунофлюоресценции с моноклональными антителами к ВПГI) свидетельствуют о генерализации инфекции, одним из первых клинических проявлений которой можно считать гипергликемию. Тогда периодичность повышения уровня глюкозы объясняется цикличностью размножения ВПГ в клетках островков Лангерганса. На основании данных аутопсии и гистологического исследования выставлен патологоанатомический диагноз: Основное заболевание: Хронический герпетический менингоэнцефалит в фазе обострения. (МФА +++). Осложнение: Генерализация герпетической инфекции с тотальным поражением лимфатических узлов, вовлечением почек, печени, поджелудочной железы, нервных ганглиев (МФА +++). Таким образом, хронический герпетический менингоэнцефалит осложнился генерализацией инфекции с поражением внутренних органов. В поджелудочной железе не было выявлено признаков сахарного диабета и панкреатита. Тем не менее, поражение островковых клеток, и в первую очередь -клеток, привело к развитию гипергликемического синдрома. В данном случае имелась возможность своевременно поставить правильный диагноз. Разбор на клинико-анатомической конференции показал, что внутриклеточные изменения лимфоцитов, обнаруженные при цитологическом исследовании (вакуолизация, гиперхроматоз, смещение ядерно-цитоплазматического отношения в сторону ядра) были следствием вирусного цитопаточеского эффекта, а не опухолевой трансформации. Анализируя описанный случай, следует отметить, что, несмотря на широкую известность вируса герпеса, заболевания, им вызванные, часто крайне сложны для своевременной диагностики, а тем более для эффективного лечения. Литература 1 . Борисов, Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология: Учебник. / Л.Б. Борисов. – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2001. – 736 с. 2 . Коломиец, А.Г. Характеристика новых герпесвирусов человека: эпидемиология, диагностика, патогенность / А.Г. Коломиец // 3дравоохранение. – 1997. – № 6. – С. 48–51. 3 . Коломиец, А.Г. Роль герпес – вирусов в этиологии хронических гепатитов / А.Г. Коломиец, А.А. Ключарева, Н.Д. Коломиец и др. // Здравоохранение. – 1997. – № 9. – С. 24–26. 4 . Недзьведь, М.К. Морфологическая характеристика внутриядерных включений в клетках головного мозга при герпетической инфекции у взрослых / М.К. Недзьведь, А.М. Недзьведь // Сб. тезисов I съезда Международного союза ассоциаций патологоанатомов. – М., 1995. – С. 109. 5 . Недзьведь, М.К. Морфологические особенности острых и хронических герпетических энцефалитов / М.К. Недзьведь, М.Е. Хмара, И.И. Протас, С.А. Гузов // Материалы I конгресса морфологов Беларуси. – Т. 2. – Патологическая анатомия. – Минск, 1996. – С. 65–66. 6 . Недзьведь, М.К., Петрович Г.Е. Морфологические признаки хронических форм герпетических менингоэнцефалитов у взрослых / М.К. Недзьведь, Г.Е. Петрович // Современные проблемы инфекционной патологии человека: Сб. научн. трудов Белорус. НИИ эпидемиологии и микробиологии. – Минск, 1998. – С. 291–292. 7 . Недзьведь, М.К. Клинико-морфологические особенности генерализованной герпетической инфекции / М.К. Недзьведь, М.В. Фридман, И.И. Протас // Здравоохранение. – 1998. – № 6. – С. 40–42. 8 . Недзьведь, М.К. Клинико-морфологическая диагностика генерализованной герпетической инфекции. Методические рекомендации / М.К. Недзьведь, Ю.И. Рогов, М.В. Фридман. – Минск: БелГИУВ, 1999. – 20 с. Поступила 26.09.07 167 СЪЕЗДЫ И КОНФЕРЕНЦИИ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ НАУКИ В СТРАНЕ ОБСУЖДЕНЫ НА I СЪЕЗДЕ УЧЕНЫХ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ В Минске 1-2 ноября прошел I съезд ученых Беларуси. В нем приняли участие более 2700 делегатов и приглашенных, представляющих все регионы и отрасли страны, а также многочисленные зарубежные гости, ведущие ученые Российской Федерации, Украины, Китая, Австрии, Польши, Венесуэлы, Литвы, Латвии и других стран, главы дипломатических представительств в Республике Беларусь. В числе делегатов были 12 сотрудников УО «Гродненский государственный медицинский университет». Делегатами от ГрГМУ были П.В. Гарелик, С.И. Болтрукевич, А. Гриб, Л.В. Гутикова, Л.Н. Гущина, В.В. Зинчук, В.А. Карпюк, Л.А. Пирогова, В.М. Пырочкин, В.А. Снежицкий, В.М. Шейбак, В.М. Цыркунов. Основными целями съезда являлись разработка конкретных мер по безусловному выполнению Программы социально-экономического развития Республики Беларусь на 2006-2010 годы, Государственной программы инновационного развития Республики Беларусь на 2007-2010 годы, разработка долгосрочной стратегии развития научной сферы. К числу наиболее значимых задач I съезда ученых относились анализ состояния и тенденций развития науки Республики Беларусь, оценка важнейших достижений последних лет в научной, научнотехнической деятельности и в сфере образования; разработка стратегии создания и развития производства наукоемкой, конкурентоспособной продукции; принятие концептуальных программных решений, обеспечивающих дальнейшее наращивание интеллектуального потенциала белорусской нации, интеграцию образования, науки и производства, подготовку высококвалифицированных кадров для инновационной экономики, внесение предложений по совершенствованию научной деятельности и увеличению вклада ученых в формирование экономики знаний. В период подготовки к съезду ученых был принят ряд нормативных правовых актов по совершенствованию системы управления и стимулированию научной и инновационной деятельности, в том числе Указ Президента Республики Беларусь от 25 сентября 2007 г. № 450 «Об установлении доплат за ученые степени и звания». В первый день съезда, 1 ноября, работало 9 секций на базе Национальной академии наук Бе- ларуси и ведущих вузов г. Минска: по аграрным наукам – в Белорусском государственном аграрном техническом университете; по физико-техническим наукам – в Белорусском национальном техническом университете; по химическим наукам – в Институте общей и неорганической химии НАН Беларуси; по биологическим наукам – в лицее Белорусского государственного университета; по гуманитарным наукам и искусствам – в Национальной академии наук Беларуси; по медицинским наукам – в Белорусской медицинской академии последипломного образования; по физико-математическим наукам и информатике – в Объединенном институте проблем информатики Национальной академии наук Беларуси; по военно-техническим проблемам, вопросам обороны и безопасности, использованию технологий двойного применения – в государственном научно-производственном объединении «Агат»; республиканский совет молодых ученых «Молодежь и инновации» – в Институте истории Национальной академии наук Беларуси. Перспективы развития медицинской науки обсуждены 1 ноября на секционном заседании в БелМАПО. Делегаты съезда выслушали доклад министра здравоохранения В.И. Жарко. В докладе, в частности, отмечалось, что в медицине в настоящее время трудится почти три тысячи научных работников, из которых 75 процентов заняты в учреждениях образования. Среди членов Отделения медицинских наук НАН Беларуси 7 академиков. Сейчас в учреждениях Минздрава обучается 376 аспирантов, растет число докторов и кандидатов наук. Учреждения Минздрава достаточно широко представлены в различных научных программах: государственных научно-технических «Лечебные и диагностические технологии», «Новые лекарственные средства», «Инфекционные заболевания и микробиологические биотехнологии», государственной комплексной программе научных исследований «Современные технологии в медицине» и многих других. Совместно с нашими учреждениями в выполнении научных заданий для здравоохранения участвуют почти три десятка учреждений Национальной академии наук, Министерства образования, концернов «Белбиофарм», «Белнефтехим» и других организаций. 168 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 СЪЕЗДЫ И КОНФЕРЕНЦИИ Успешное научно-инновационное развитие отрасли, эффективное внедрение в практику разработок, прежде всего, в области кардиологии, онкологии, травматологии, инфектологии, неонатологии и педиатрии, позволит успешно решать вопросы демографической безопасности страны. С 2003 года в Беларуси отмечается ежегодное снижение цифр отрицательного естественного прироста населения. В течение последних лет наша страна устойчиво занимает первое место по самому низкому показателю младенческой (детей до года) смертности среди стран СНГ. В РНПЦ «Мать и дитя» с помощью новейших технологий добились выхаживания новорожденных с массой, едва превышающей 500 граммов. Среди перспективных направлений в этой работе – создание при крупных лечебно-профилактических учреждениях научных подразделений. Организовываться они будут под решение конкретных, актуальных, необходимых той или иной области здравоохранения научно-практических задач. В целях повышения результативности научных исследований для практического здравоохранения в самое ближайшее время будет создан сильный республиканский штаб медицинской науки с участием ведущих специалистов различных заинтересованных ведомств, прежде всего, Национальной академии наук и концерна «Белбиофарм». На заседании секции был оглашен приказ министра здравоохранения о награждении почетными грамотами министерства и знаком «Отличник здравоохранения» работников отрасли, добившихся значительных успехов в научной деятельности. Среди награжденных были и 4 сотрудника ГрГМУ (Л.В. Гутикова, Л.А. Пирогова, В.М. Пырочкин, В.А. Снежицкий). В работе секции здравоохранения I съезда ученых приняли участие 200 делегатов. Были заслушаны выступления известных научных деятелей, организаторов здравоохранения, директоров республиканских научно-практических центров, ученых. Одной из самых обсуждаемых тем была роль РНПЦ в инновационном развитии отрасли. Из числа делегатов Гродненского медицинского университета с докладом выступил заведующий ЦНИЛ, доктор медицинских наук В.М. Шейбак. В своем выступлении В.М. Шейбак остановился на проблемах финансирования вузовской науки. 2 ноября – главный день всего комплекса мероприятий – пленарное заседание I съезда ученых во Дворце Республики с участием главы государства, членов правительства, депутатов Национального собрания Республики Беларусь, руководителей республиканских органов государственного управления, ведущих ученых зарубежных стран, представителей посольств, аккредитованных в г. Минске. Обсужден ряд проблем, сдерживающих дальнейшее развитие научной и инновационной деятельности, в частности, используемый не в полной мере потенциал белорусских ученых для решения приоритетных задач устойчивого социально-экономического развития страны в области продовольственной безопасности, энергобезопасности, экологической безопасности, развития промышленности, здравоохранения, инновационного образования, внешней экономической деятельности, недостаточно эффективные формы связи образования, науки и производства, обеспечивающие развитие инновационных процессов в реальном секторе экономики. Актуальной остается проблема привлечения талантливой молодежи для участия в научной и инновационной деятельности, создания благоприятных условий ее адаптации и закрепления в сфере образования и науки. Участники съезда рассмотрели перспективы научно-исследовательских работ в области энергетики, перерабатывающей промышленности, агропромышленного комплекса, химической и нефтехимической отраслей, здравоохранения, образования и других сферах. Особое внимание уделено научному обеспечению реализации Директивы №3 об экономии и бережливости, обсуждены проблемы в сфере энергетики. Обсуждены также проблемы освоения и использования биотехнологий, информационных технологий. Вопросы, которые рассматривались на I съезде ученых Беларуси, имеют огромное значение для дальнейшего развития науки и экономики нашей страны. Основная тема съезда – роль и задачи белорусских ученых в модернизации экономики, в повышении эффективности научной деятельности, формировании национальной инновационной системы. 169 Проректор по научной работе ГрГМУ, д.м.н. В.А. Снежицкий Поступила 20.11.07 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 811.124 ЛАТЫНЬ В СОВРЕМЕННОМ МИРЕ Д.К.Кондратьев, к. филол.н., доцент Кафедра иностранных языков УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье рассмотрена значимость латинского языка для нужд современного общества. Ключевые слова: латинский язык, история, современный латинский, разговорный латинский, литература, обучение, наука The paper discusses the relevance of the study of Latin to modern society needs. Key words: Latin, history of Latin, Recent Latin, spoken Latin, literature, education, science Латинский язык (или просто «латынь»), один из древнейших индоевропейских языков, принадлежит к латино-фалискской подгруппе италийских языков индоевропейской языковой семьи. На сегодняшний день это единственный активно употребляемый италийский язык, несмотря на то, что латинский язык считается мёртвым языком. К мёртвым языкам причисляют языки, которые не имеют живых носителей. Людей, для которых латинский язык был родным, нет уже более полутора тысяч лет [17, 18]. В истории развития латинского языка можно выделить несколько этапов (в статье используется западная периодизация): Архаическая латынь. Она охватывает период до 75 года до нашей эры. Самый древний дошедший до нас письменный памятник на латинском языке – так называемый “Duenos inscription”, весьма отдаленно напоминающий латинский язык в современном понимании. В начале первого тысячелетия до нашей эры латинский язык использовался населением области Лаций (по латыни – Latium). Эта область располагалась в средней части Апеннинского полуострова. Людей, населявших эту область, называли «латинами», а язык, на котором они говорили – «латинским». Центр области Лаций город Рим стал со временем столицей мощного государства. Классическая латынь. Этот этап охватывает период от 75 года д.н.э. до приблизительно 200 г. после Рождества Христова. Понятие «классическая латынь» применяется, как правило, к литературному латинскому языку, который достиг высокого уровня своего морфологического и синтаксического развития. Считается, что образцом «классической латыни» являются произведения Цицерона, Цезаря, Вергилия, Горация и Овидия. Это период превращения Рима в крупнейшее рабовладельческое государство, подчинившее себе огромные территории. Классическая латынь – это язык образованных граждан Римской Империи. В то же время, то, что мы понимаем под «класси- ческой латынью», это, на самом деле, стилизованный письменный литературный язык. Язык, на котором говорил народ Римской империи – это «вульгарная латынь» (или «народная латынь»). Именно народная латынь является непосредственным предком романских языков [20]. Средневековая латынь (300 – 1300 гг.). Эта средневековая форма латинского языка была распространена в Западной Европе в делопроизводстве и системе образования, а также как язык литургии. В течение многих столетий эта форма латинского языка была основным средством межъязыковой коммуникации в церковной жизни, правительстве, школе, науке и дипломатии [4, 9, 13]. Латынь эпохи Возрождения (1300 – 1600 гг.). Идеологической основой эпохи Возрождения стал гуманизм, главное содержание которого – культ человека, поставленного в центр мироздания. Согласно этой идеологии, античность – идеальный исторический период, в котором процветали наука и искусство, государство и общество. Писатели стремились подражать античным образцам, особенно языку Цицерона. Латинский язык в эпоху Возрождения становится важнейшим средством научного и культурного общения [6, 7, 12]. Новая латынь (1600 – 1900 гг.). Термин «новая латынь» вошел в употребление в конце 19 века для обозначения формы латинского языка после окончания эпохи Возрождения. В этот период латынь была обязательным предметом во всех европейских школах, а университеты требовали от поступающих обязательное знание латыни. Новая латынь являлась языком межъязыковой коммуникации в католических и протестантских странах Европы, а также во многих колониях. На латинском языке писались юридические, дипломатические, научные и учебные документы, поскольку текст, написанный не на латыни, мог быть понятен лишь небольшому количеству людей, в то время как латинский текст всегда и везде можно было перевести. На латинском языке писали свои сочинения Ломоносов, Спиноза, Ньютон и многие дру- 170 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2007 № 4 гие. Латинский язык являлся официальным языком в парламентах некоторых стран (например, в Венгрии до 1848 года) [10, 12]. Современная латынь (с 1900 года). Современная латынь – это форма латинского языка, используемая с начала 20 века до настоящего времени. К началу 20 века латынь практически исчезла из обихода, за исключением некоторых специальных областей, где она используется в качестве номенклатур: Анатомическая номенклатура. Международная ветеринарная анатомическая номенклатура. Международный кодекс зоологической номенклатуры. Международный кодекс ботанической номенклатуры. Международный кодекс номенклатуры бактерий. Причины вытеснения латыни разнообразны: Рост национального самосознания, повышение интереса к национальной культуре и национальному языку. Латинский язык вытеснялся национальными языками. Приоритетная роль французского языка, начиная с начала 19 века вследствие лидирующей роли Франции на мировой политической арене. Рост интереса к изучению иностранных языков, понимание того факта, что латинский язык представляет собой не более чем язык-посредник, без которого вполне можно обойтись. Оторванность учебного процесса по латинскому языку в школах от современных проблем, поскольку учебный процесс строился исключительно на классических текстах Римского периода. Движение за использование латыни в современной жизни появилось в начале 20 века как попытка культурного возрождения на основе богатых античных традиций и в русле движений, стремящихся к достижению более интегрированной Европы. Примером стало и возрождение иврита, мёртвого языка, который использовался ранее исключительно как язык литургии и письменных источников. Язык, который считался вымершим на протяжении 18 веков, стал разговорным языком и государственным языком Государства Израиль. В последнее время усиливаются тенденции к активизации латинского языка. Это движение получило название “Latinitas viva” («Живая латынь»). Конгрессы живой латыни проходят во многих странах. В качестве примера можно назвать Германию, где создано общество “Societas Latina”, центр которого располагается в Саарбрюкене. Это общество выпускает журнал “Vox Latina” с перио- дичностью 5 раз в год. Ежегодно в Германии проводятся так называемые «Латинские недели в Амёнебурге» (Амёнебург – городок около Марбурга). Последний такой симпозиум проведен с 28 июля по 4 августа 2007 года. В Брюсселе с 1984 года выходит журнал на латинском языке “Melissa”. Голландский филологический журнал «Mnemosyne» до недавнего времени печатал статьи только на латинском языке. Многие журналы сопровождают основной текст резюме на латинском языке. Специальные журналы, посвященные живой латыни: «Latinitas» (Ватикан), «Palaestra Latina» (Барселона), «Vita Latina» (Авиньон), «Orbis Latinus» (Мендоса, Аргентина). В Калифорнии (США) в 1997 году основан Северо-Американский институт по изучению живой латыни (North American Institute for Living Latin Studies – http:// www.latin.org/). Была создана постоянно действующая Академия Содействия Латинскому языку и культуре (Academia Latinitati Fovendae, ALF). Х конгресс Академии состоялся в Мадриде 5-13 сентября 2002 г. [15, 17, 18]. В странах Европы и Южной Америки возникло движение за использование латинского языка в качестве международного языка науки. 1-й Международный конгресс живой латыни был проведен в 1956 году в г. Авиньон во Франции и собрал более 200 делегатов из 22 стран. В 1969 году создана Международная комиссия содействия латинской образованности, в которую вошли представители из 26 стран. Движение это, однако, не получило до настоящего времени официальной государственной поддержки [1]. Появилось много латиноязычных сайтов в Интернете. Примером отличного новостного сайта является, например http://ephemeris.alcuinus.net/. Сайт, пропагандирующий «живую латынь»: http:// linguaeterna.com/. Сайт Центра латинского языка в Европе: http://www.centrumlatinitatis.org/ и многие другие. Появилась и латинская версия Google. Wikipedia содержит раздел на латинском языке. На латинском языке в настоящее время выходит много литературы. Современную литературу на латинском языке представляют такие известные писатели и поэты как Arrius Nurus, Geneviиve Immи, Alanus Divutius, Anna Elissa Radke, Ianus Novak, Thomas Pekkanen. В сборнике «Vita Camena» собраны стихи авторов из пятидесяти стран. Кроме того, на латинский язык переведено большое количество современных книг, например: «Гарри Поттер и тайная комната», «Гарри Поттер и философский камень» Дж.К. Роулинг, «Парфюмер» П. Зюскинда, «Щедрое дерево» Ш. Силверстейн, «Алиса в стране чудес» Л. Кэрролл, много детских рассказов и сказок. Разговорный язык. Движение “Latinitas viva” 171 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2007 № 4 пропагандирует и возрождение разговорного латинского языка. Здесь существует ряд чисто языковых проблем. Если латинская грамматика оставалась практически неизменной на протяжении веков, фонетическое оформление звучащей латинской речи, и, главное, поиск латинских эквивалентов для новых понятий, которых не было, и не могло быть, во времена Римской империи, представляют собой непростые проблемы [19]. В области фонетики борьба идет между «итальянским» (или «церковным») и «классическим» произношением. И хотя позиции первого варианта подкреплены текстами классической музыки, католической литургией, использованием латинского языка как государственного в Ватикане, «классическое» произношение, бесспорно, побеждает, поскольку оно традиционно используется во многих странах. В области введения новой латинской лексики существует много различных точек зрения. Приоритет здесь принадлежит Ватикану – на протяжении последних семи лет 15 ведущих специалистов перевели на латинский язык более 15000 новых слов (например, «глушитель автомобиля» – tubulus emmissarius, «яичный ликёр» – merum ovo infusum). Но хотя Ватикан регулярно издает словники новой лексики, они принимаются и используются далеко не безоговорочно. Многие латинские неологизмы – это достаточно громоздкие описания, например: «водка» – valida potio Slavica (дословно: крепкий славянский напиток), «баскетбол» – follis canistrique ludus (дословно: игра мячом и корзиной). Словарь современной латинской лексики, выпущенный Ватиканом, носит название „Lexicon recentis Latinitatis“. Он существует во многих национальных вариантах [14]. Сокращенную Web-версию можно посмотреть на http:// www.vatican.va/roman_curia/institutions_ connected/ latinitas/ documents/rc_latinitas_20040601_lexicon_ it.html В последние годы появились разговорники на латинском языке, цель которых – способствовать возрождению живого латинского языка. Известностью пользуется книга Генри Бёрда «Латинский на все случаи жизни» [3], в которой делается попытка подобрать латинские эквиваленты для повседневных разговорных фраз. Вот некоторые примеры: Только что произошло ограбление. – Latrocinium modo factum est. Кто подал против него иск? – Quis crimina in eum intulit? Версию русско-латинского разговорника можно посмотреть в Интернете: http://linguaeterna.com/ ru/coll.php. Среди европейских стран особое распростра- нение латынь имеет в Финляндии. Когда в 1999 году Финляндия председательствовала в Евросоюзе, она создала свой представительский сайт на латинском языке. В Финляндии одна из радиостанций вещает на латинском языке (официальный сайт http://www.yleradio1.fi/nuntii/). В области медицины в медицинских справочниках (например, в ICD-10 – Международной классификации болезней 10 пересмотра) параллельно с финскими терминами употребляются латинские. В Германии появилась рок-группа “Ista”, которая поет только на латинском языке (руководитель Клеменс Лидтке). Символичным является то, что гимн Евросоюза написан на латинском языке. Какой бы европейский язык не был выбран для гимна, другие страны чувствовали бы себя обделенными. И когда к девятой симфонии Бетховена был написан гимн “Hymnus Latinus Europae”, его первая строфа «Est Europa nunc unita – Вот и стала Европа единой» как бы говорит о том, что таким объединяющим звеном стала, в том числе, и латынь [2]. Обучение. Рассмотрим теперь, в каких странах латинский язык изучается в качестве образовательной дисциплины: Германия. Латинский язык изучают около 12,5% всех учащихся на протяжении 4-5 лет. Наблюдается рост желающих изучать латынь, в стране не хватает преподавателей классических языков. Обязательным условием при поступлении в университет на многие специальности является “Latinum” – свидетельство об изучении латыни в школе [11]. Италия. Латынь является обязательным предметом в средней школе, почти треть школьников изучают латынь на протяжении пяти лет. Греция. Латынь является обязательным предметом для тех учащихся, кто планирует поступать в гуманитарные вузы. Испания. Латынь является обязательным предметом для учащихся 11-12 классов, обучающихся в классах гуманитарного профиля. Дания, Швеция, Исландия, Австрия, Швейцария, Бельгия, Нидерланды, Венгрия, Сербия, Болгария, Румыния. Латинский язык изучается в гимназиях. Великобритания. Латинский язык изучается лишь в небольшом количестве государственных школ. Польша. Латынь не обязательный третий иностранный язык. Канада, Ирландия, Франция – латынь является факультативной дисциплиной [5]. Говорить о том, что латынь может со временем вернуть себе позиции международного языка науки и культуры, на сегодняшний день вряд ли 172 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2007 № 4 стоит. Но то, что латинский язык будет жить и развиваться в соответствии с потребностями нашего времени – это непреложный факт. Подтверждением этому является и то, что папа Бенедикт XVI публично призывает к развитию латыни и привлечению молодежи к её изучению. Литература 1 . Боровский, Я.М. Латинский язык как международный язык науки (к истории вопроса) / Я.М. Боровский // Проблемы международного вспомогательного языка. – М., 1991. – С. 70-76. 2 . Argumente pro Latein: Cui bono – vielen nьtzt es // SpiegelOnline [Electronic resource],-25.01.2006. Mode of access: http:// www.spiegel.de/unispiegel/ wunderbar/0,1518, 97150,00.html. 3 . Beard, H. Latin for All Occasions / H.Beard. – Villard Books, Reprinted 2004. – 112 p. 4 . Brunhцlzl, F. Geschichte der lateinischen Literatur des Mittelalters. /F. Brunhцlzl. – Mьnchen: Fink, 1975-1992 (2 Bde.). – 672 S. 5 . Bulwar, J. Classics Teaching in Europe / J. Bulwar. – Gerald Duckworth & Company, 2006. – 160 p. 6 . Burke, P. Heu domine, adsunt Turcae! AbriЯ einer Sozialgeschichte des postmittelalterlichen Lateins / P.Burke // Verf., Kьchenlatein. – 1989. – S. 31-59. 7 . Europas Muttersprachen: Latein und Altgriechisch sind in Deutschland wieder im Kommen // Die Welt Online [Electronic resource],-07.04.2006. Mode of access: http://www.welt.de/print-welt/ article209136/Europas_Muttersprachen.html. 8 . Farrel J. Latin Language and Latin Culture / J. Farell. – Cambridge University Press. – 2001. – 162 p. 9 . Harrington, K.P. Medieval Latin / K. P. Harrington, J. Pucci, and A. G. Elliott. – 2nd ed. – Univ. Chicago Pres, 1997. – 702 p. 10 . IJsewijn, J. Companion to Neo-Latin Studies / J. IJsewijn, D. Saqcre. – 2 vols. Leuven University Press, 1990-1998. – 640 p. 11 . Kipf, S. Altsprachlicher Unterricht in der Bundesrepublik Deutschland / S. Kipf. – Buchner: Bamberg, 2006. – 120 S. 12 . Landfester, M. Humanismus und Gesellschaft im 19. Jahrhundert / M. Landfester. – Wiss. Buchgesellschaft, 1988. – 225 S. 13 . Manitius, M. Geschichte der lateinischen Literatur des Mittelalters / M. Manitius. – Beck:. Mьnchen, 1974. – 270 S. 14 . Neues Latein-Lexikon / von Libraria Editoria Vaticana. – Edition Lemperetz, 1998. – 443 S. 15 . Sacrй, D. The Ultimate Efforts to Save Latin as the Means of International Communication / D. Sacrй // History of European Ideas. – 1993. – No. 16. – P. 51-66. 16 . Stotz, P. Handbuch zur lateinischen Sprache des Mittelalters / P. Stotz. – Beck: Mьnchen, 1996-2004. – 510 S. 17 . Stroh, W. Lebendiges Latein / W. Stroh // Der Neue Pauly, Rezeptions- und Wissenschaftsgeschichte. – Bd. 15. – Stuttgart / Weimar, 2001. – S. 92-99. 18 . Stroh, W. O Latinitas! Erfahrungen mit lebendigem Latein und ein Rьckblick auf zehn Jahre Sodalitas / W. Stroh // Gymnasium. – 1997. – 104. – P. 271-290. 19 . Wagner, U. Latein auch sprechen! Impulse aus der Officina Latina / U. Wagner // F. Maier Latein auf neuen Wegen. – 1999. – S. 87-1 05. 20 . Ziolkowski, J.M. Towards a History of Medieval Latin Literature / Jan M.Ziolkowski // F. A. C. Mantello and A. G. Rigg (eds.). Medieval Latin: An Introduction and Bibliographical Guide. – Washington, D.C. – 1996. – P. 505-536. Summary LATIN IN THE MODERN WORLD D.K. Kondratyev Educational Institution “Grodno State Medical University” This paper discusses the relevance of the study of Latin to modern society needs. During its history Latin language flourished as the language of the universities, scholars, and writers. Modern Latin is the form of Latin used from the early twentieth century down to the present. One of its foundational moments was the first International Conference for living Latin held at Avignon (France) in 1956. Most users of Modern Latin promote its use as a spoken language, a movement that names itself «Living Latin». Today, although the language has a diminished role, Latin roots continue to serve as a major source for the derivation of new terms in the sciences. 173 Поступила 30.08.07 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 811.111(014) ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕРМИНОГРАФИИ Л.Н. Гущина, к.филол.н., доцент; А.С.Черняк, студентка лечебного факультета Кафедра иностранных языков УО «Гродненский государственный медицинский университет» Статья описывает проблемы терминографии в целом и в особенности проблемы медицинской терминографии. Отмечается необходимость создания упорядоченной системы специальной лексики, разработки методов, принципов и конкретных приёмов составления переводных отраслевых словарей. Ключевые слова: медицинская терминография, специальная лексика, упорядочение и гармонизация терминологии, двуязычные отраслевые словари. The article describes the problems of terminography in general and medical terminography in particular. The necessity of working out a standard system of special vocabulary, elaboration of methods, principles and certain technique of making up bilingual professional dictionaries is emphasized. Key words: medical terminography, special vocabulary, standardization and harmonization of terminology, bilingual professional dictionaries. Бурный рост научно-технических знаний в наши дни отразился в том, что свыше 90% слов, появляющихся в современных языках, составляет специальная лексика. В настоящее время специальная лексика русского, английского и других развитых языков в большинстве областей знаний не представляет собой упорядоченной системы, которая соответствовала бы современному уровню науки и запросам практики. Распространены такие негативные явления, как совпадение форм разных терминов, различное толкование терминов представителями разных научных школ и направлений, синонимия (достигающая в некоторых областях знания 50 % от общего числа терминов), произвольная вариантность форм одних и тех же терминов, нечёткое определение многих понятий, необоснованное введение иноязычных терминов, распространение немотивированных и ложноориентирующих терминов, отсутствие научно обоснованных общих принципов образования терминов и конкретных оптимальных моделей образования терминов подавляющего большинства областей знания. Упорядочение специальной лексики имеет огромное значение для взаимопонимания специалистов, подготовки научных и технических кадров, издания научной, производственной и справочной литературы, планирования и учёта, развития международных научных и экономических связей, получения и обмена информацией, разработки автоматизированных систем. Особое значение упорядочение специальной лексики приобретает в современных условиях компьютеризации исследований, производства и управления. Следует учитывать, что удачные термины могут способствовать развитию науки, а неудачные – тормозить развитие научных знаний. Двумя основными этапами процесса упорядочения терминологии является инвентаризация (поиск, выделение и описание терминов) и нормализация (работа со словарными дефинициями, содержанием и формой терминов). Уже имеющиеся словарные дефиниции могут служить надёжной основой гармонизации понятий и систем в различных языках, целью которых является гармонизация терминологий для создания двуязычных словарей. Среди многочисленных проблем терминологической лексикографии всё возрастающую роль играет разработка методов, принципов и конкретных приёмов составления переводных отраслевых словарей. Расширение международных контактов в области медицины, сфер профессиональной языковой коммуникации медиков, интенсификация обмена медицинской информации и нарастающий поток англоязычной медицинской литературы ставит на новый уровень задачу точного перевода медицинских текстов и подготовки англо-русских и русско-английских медицинских словарей. Практической целью научно-исследовательской работы, проводимой нами на базе кафедры иностранных языков Гродненского медицинского университета, является создание словаря онкологических терминов. Работа по составлению медицинских переводных словарей сопряжена с решением чисто лингвистических проблем, таких, как синонимия, полисемия, разграничение свободного терминологического словосочетания и нестойкого сложного слова, а также таких лексикографических проблем, как передача реалий, соотношение толкования и эквивалента, передача эпонимов и др. Известно, что в различных языках развитие 174 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2007 № 4 терминологий происходит неодинаково. Для того, чтобы разрешить проблему различия между системами понятий в различных языках, которые затрудняют общение на иностранном языке и приводят к неточностям в переводе, необходимо гармонизировать понятия и системы понятий в различных языках и на основе этого гармонизировать терминологии. Двумя основными этапами процесса упорядочения терминологии является инвентаризация (поиск, выделение и описание терминов) и нормализация (работа со словарными дефинициями, содержанием и формой терминов). Уже имеющиеся словарные дефиниции могут служить надёжной основой гармонизации понятий и систем в различных языках, целью которых является гармонизация терминологий для создания двуязычных словарей. Непременным условием гармонизации терминологии должно быть установление соответствий не отдельных терминов, а терминосистем в целом. При этом, чем больше национальных терминологических систем будет использовано в сопоставительном анализе, тем больше будут возможности детализации и конкретизации понятий, развития понятийной системы и национальных терминологических систем за счёт национальных лексических средств и взаимного, сознательного заимствования терминов. Гармонизация должна предполагать следующие этапы: - системное сопоставление национальных терминологий и терминосистем; - составление компилятивной (сводной) классификационной схемы понятий с учётом всех понятий, отражённых в сопоставляемых национальных терминологиях; - формирование и уточнение международных дефиниций и корректировка на их основе национальных дефиниций; - выработка соглашения об установлении однозначного понимания и использования эквивалентных национальных терминов; - интернационализация, предусматривающая взаимное заимствование в национальные языки терминов для заполнения лакун в национальных терминосистемах. Анализ дефиниций терминов, представленных в трёх англоязычных словарях: 1. Butterworth’s medical dictionary. London, 1984; 2. Stadman’s medical dictionary. Baltimore, 1982; 3. Dorland’s illustrated medical dictionary. Philadelphia, 1974 и в русском 3-томном энциклопедическом словаре под редакцией Петровского, проводимый в рамках ранее указанного исследования, показывает, что этот метод может быть использован для выявления основных, функциональных типов терминов для оценки надёжности словарей, а также для проверки соотношения буквенного значения термина и его понятийного значения. Это имеет большое значение при составлении терминологических словарей. Ранее проведённые исследования выявили следующие отклонения от требований во всех анализированных англоязычных словарях: нарушение принципа родовидового построения дефиниций; отсутствие у однотипных понятий однотипных определений; отсутствие указаний на один и тот же видовой признак или сочетание признаков при определении соподчинённых видовых понятий; отсутствие соразмерности в определениях, несоответствия в системе отсылок; отсутствие упорядоченности в определениях структурных дублетов. Все эти недостатки, несмотря на возможность их устранения, снижают надёжность словарей. В настоящее время необходимым и важнейшим этапом на пути повышения качества терминологических словарей, ускорения их подготовки и издания, является создание терминологического банка данных по медицине и смежных с ней науках на машинных носителях. Применение ЭВМ даёт возможность инвентаризации и упорядочения максимального количества информации по медицине, представленной в большом числе источников. Анализ информации, а также способов ее подачи, т.е. макро- и микроструктуры уже имеющегося большого числа словарей, позволит квалифицированно разработать общие принципы подачи лексики в терминологическом банке данных (ТБД), предусмотреть резервные поля в формате записи, учитывая перспективы развития медицинских знаний. В свою очередь, издание словарей на основе ТБД не только облегчит и ускорит процесс их создания, но и позволит повысить качество изданий, достигнуть системности, непротиворечивости в описании лексики. За последние несколько лет теория лексикографии и, в особенности, терминографии претерпела огромные изменения. Использование компьютеров в составлении словарей привело не только к переменам в технологии словарного дела, но и к мысли о выделении оптимальных типов словарей, которые могли бы подготавливаться автоматически на основе вводимой в компьютер информации о лексических единицах языка. Это, в свою очередь, стимулировало работу по описанию и классификации возможных типов словарей и элементов сло- 175 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2007 № 4 варной информации. При этом была обнаружена зависимость одних элементов словарной информации (лексикографических параметров) от других. Таким образом, появилась возможность сознательного выбора наиболее эффективной структуры и наполнения словаря в зависимости от его назначения. Для этого достаточно просто просмотреть приводимые здесь перечни элементов авторской установки словаря, его макрокомпозиции и микрокомпозиции так, как показано в разделе 4, постепенно определяя наиболее гармоничное сочетание характеристик планируемого словаря. Кроме того, любой специалист может выбрать наименее трудоемкую последовательность операций, дающую возможность сделать надежный и качественный словарь. Несомненно, в будущем повысится роль словаря, в особенности словаря специальной лексики – как средства регистрации и представления знаний. Значительно расширятся и его функции в компьютерных системах. Словари тезаурусного типа вполне могут стать ядром компьютерных систем искусственного интеллекта. Кроме того, уже сейчас становится ясно, что словари могут быть использованы и как средство реконструкции и исследования процесса развития человеческих знаний. Поэтому следует ожидать дальнейшего развития теоретических исследований в области, хотя практическое применение уже достигнуто, позволяет произвести подлинную революцию в традиционной работе по составлению словарей. Литература 1 . Гринёв, С.В. Методические основы медицинского терминоведения / С.В.Гринёв // Тезисы докладов Всесоюзной научной конференции по проблемам упорядочения и стандартизации медицинской терминологии.– М., 1989. – С. 78-80. 2 . Гринёв, С.В. Введение в терминоведение / С.В. Гринёв – М.: Московский Лицей, 1993. – С. 124 -125, 129. 3 . Денисов, П. Н. Об универсальной структуре словарной статьи / П.Н. Денисов // Актуальные проблемы учебной лексикографии. – М., 1977. – С. 205 – 217. 4 . Лидов, И. П. Актуальные вопросы упорядочения медицинской терминологии. / И.П. Лидов // Научно-техническая терминология.– М.; 1985. – Вып. 1. – С. 1 –3. 5 . Akhmanova, O. Terminology: theory and method. / О. Akhmanova, G Agapova. – M., 1974. – P. 63-64. 6 . Butterworth’s Medical Dictionary. London, 1984. 7 . Stadman’s Mmedical Dictionary. Baltimore, 1982. 8 . Dorland’s Illustrated Medical Dictionary. Philadelphia, 1974. Summary PROBLEMS OF MEDICAL TERMINOGRAPHY L.N. Guschina, A.S. Chernyak Educational Institution “Grodno State Medical University” The rapid rise of the number of terms caused by high growth of medico-biological sciences is followed by such negative phenomena as differences in understanding the terms by the members of different schools and tendencies, variety of the same term forms. The absence of scientifically well-grounded principles of new terms formation requires the necessity of studying and regulation of medical terminography. Harmonization and standardization in medical terminography of different languages is necessary to improve the quality of translation and understanding in medicine. Поступила 05.11.07 176 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ УДК 617 (092) МАЦКЕВИЧ БОЛЕСЛАВ ИОСИФОВИЧ К 80-летию со дня рождения В.М. Шейбак УО «Гродненский государственный медицинский университет» В представленной статье изложены основные жизненные этапы лечебной, научной, педагогической и общественной деятельности доктора медицинских наук, профессора Болеслава Иосифовича Мацкевича. Ключевые слова: Болеслав Иосифович Мацкевич, медицинский университет, детская хирургия, Почетный доктор. The article describes the main life’s stages of medical, scientific, educational and social activity of Doctor of Medical Sciences, professor Boleslav Iosifovich Matskevich. Key words: Boleslav Iosifovich Matskevich, medical university, pediatric surgery, Doctor Honoris Causa. 2 января 2008 года исполняется 80 лет со дня рождения и 55 лет врачебной, научной, и педагогич еской деятельности доктора медицинских наук, профессора, Почетного доктора Гродненского медицинского университета Болеслава Иосифовича Мацкевича. Родился Б.И. Мацкевич в деревне Гнесичи Новогрудского района Гродненской области 2 января 1928 г. в семье рабочего. В 1947 г. окончил Кореличскую среднюю школу и поступил в Минский государственный медицинский институт, который окончил в 1953 г. с отличием. С 1953 г. по 1956 г. учился в клинической ординатуре при кафедре госпитальной хирургии. В 1956-1962 гг. – главный врач областного онкологического диспансера в г. Вилейка. С 1962 г. работал в Гродненском государственном медицинском институте: ассистент, доцент кафедры госпитальной хирургии, заведующий самостоятельным курсом детской хирургии (19761985). Присуждена ученая степень доктора медицинских наук в 1984 г., утвержден в ученом звании профессора в 1987 г. Первый заведующий кафедрой детской хирургии педиатрического факультета Гродненского государственного медицинского института (1985-1998), профессор кафедры детской хирургии (1998-2000). С 2000 г. на пенсии. С 1967 г. по 1998 г. работая главным внештатным детским хирургом Гродненского облздравотдела, активно занимался организацией хирургической помощи детям области. По его предложению детское хирургическое отделение было переведено в Гродненскую областную детскую больницу, организовано ежедневное круглосуточное дежурство по оказанию экстренной хирургической помощи детям в детском хирургическом отделении, организованы палаты, а в последующем отделение реанимации и интенсивной терапии. В 1989г. по его инициативе было открыто в Гродно детское ортопедо-травматологическое отделение. Постоянно осуществлялись консультации детских хирургов в районах области. Большое внимание уделялось консультативной и оперативной помощи детскому хирургическому отделению Лидской ЦРБ, куда профессор Б.И.Мацкевич систематически выезжал лично. Проводилось усовершенствование по детской хирургии общих хирургов в каждом районе, что способствовало внедрению современных методов лечения в работу практического здравоохранения. Болеслав Иосифович постоянно участвовал в повседневной работе хирургических отделений Гродненской областной детской клинической больницы. Научной работой начал заниматься в студенческом научном кружке при кафедре общей хирургии МГМИ (1950). Во время учебы в клинической ординатуре изучал моторную функцию желудка у больных с рубцовым сужением пищевода (руководители доцент И.М. Стельмашонок и академик АН БССР профессор И.А. Булыгин. В 1961 г. защитил кандидатскую диссертацию. Работая главным врачом областного онкологического диспансера в г. Вилейка, публиковал статьи по вопросам организации онкологической помощи, клиники и лечения онкологических заболеваний. В период работы на кафедре госпитальной хирургии ГГМИ писал статьи по вопросам хирургической патологии. С 1967 г. занялся детской хирургией и работал над докторской диссертацией по теме: «Обоснование патогенетического лечения острого перитонита у детей», которую защитил в 1983 г. Основное направление научной работы – изучение патогенеза и совершенствование методов лечения гнойных хирургических заболеваний у детей. Многие работы Б.И. Мацкевича носили патофизиологический характер. 177 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Выступал с докладами на многих республиканских, всесоюзных и международных конференциях, симпозиумах и съездах. Всего опубликовано более 230 научных публикаций, в том числе многие из них за рубежом. Вместе с сотрудниками кафедры выполнены 4 изобретения и 12 рационализаторских предложений. Под руководством проф. Б.И. Мацкевича выСтудент 5 курса МГМИ полнены 4 кандидатские и 10 апреля 1952 г. 1 докторская диссертация. С 1962 г. первым начал преподавание детской хирургии студентам Гродненского государственного медицинского института. Проф. Б.И. Мацкевич – хирург высшей квалификационной категории, выполнивший лично более 7000 оперативных вмешательств у детей и взрослых, внедривший в практику много новых современных методов хирургического лечения заболеваний и предложивший ряд собственных модификаций операций. Впервые в Беларуси выполнил загрудинную пластику пищевода толстой кишкой у ребенка с атрезией пищевода, пластику воронкообразной грудной клетки. Член Правлений республиканского и областного научных обществ хирургов, член специализированных Советов по защите диссертаций Белорусского государственного медицинского университета и Гродненского государственного медицинского университета. Профессор Б.И.Мацкевич много сделал для налаживания и укрепления дружественных международных научных связей хирургов Беларуси с детскими хирургами России, Украины, Польши, Литвы и Латвии. За эту работу был удостоен звания Почетного члена Польского общества детских хирургов и Ассоциации детских хирургов Российской Федерации. Почетный доктор Гродненс- В физиологической лаборатории В операционной (1972 г.) кого государственного медицинского университета (Doctor honoris causa, 2000). Награжден Почетной грамотой Верховного Совета БССР, медалью «За доблестный труд в ознаменование столетия со дня рождения В.И. Ленина», медалью «Ветеран труда», медалью Н.И. Пирогова, значком «Отличник здравоохранения». Будучи на пенсии, активно участвует в работе Белорусской ассоциации хирургов, специализированного Совета по защите кандидатских и докторских диссертаций Белорусского государственного медицинского университета. Добрый, отзывчивый человек, он пользуется глубоким уважением своих коллег, учеников и многочисленных маленьких пациентов. Отличительными его чертами являются высокая культура, скромность, научная эрудиция, увлеченность детской хирургией, научная добросовестность. Коллектив клиники детской хирургии, коллеги и ученики поздравляют Болеслава Иосифовича со славным юбилеем и желают крепкого здоровья, творческого долголетия на благо маленьких пациентов. Литература 1. Если молодость есть вторая – лучше первой она вдвойне. / / Эскулап. – 2003. - № 81. – С. 3. 2. Заведующие кафедрами и профессора Гродненского государственного медицинского университета. // Под ред. П.В.Гарелика и Е.М.Тищенко. – Гродно: ГГМУ, 2003. – С. 235-237. 3. Болеслав Иосифович Мацкевич (к 70-летию со дня рождения). Детская хирургия. – 1998. - № 3. - С 61-62. 4. Болеслав Иосифович Мацкевич (к 70-летию со дня рождения). Здравоохранение Беларуси. – 1998. - № 1. - С. 56. Поступила 02.10.07 Зав. кафедрой детской хирургии ГГМИ (1986 г.) 178 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2007 № 4 УДК 616.8(092) ВОСПИТАННИК ГРОДНЕНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА В.И. КОЗЯВКИН ВРАЧ, УЧЕНЫЙ, ГЕРОЙ УКРАИНЫ Ф.И. Игнатович УО «Гродненский государственный медицинский университет» В Гродненском государственном медицинском университете /до 1999 г. – институте/, которому в 2008 г. исполняется 50 лет, подготовлено около 15000 врачей. Среди них немало заслуженных деятелей медицинской науки и практического здравоохранения. Они трудятся не только в Республике Беларусь, но и за ее пределами. Среди них по праву особое место занимает доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки и техники Украины В.И. Козявкин. Владимир Ильич Козявкин родился 9 июня 1947 г. в г. Острожец Ровенской области Украинской ССР. Отец его был уроженцем Беларуси и это, повидимому, повлияло на то, что сын в 1965 г. избрал местом получения высшего медицинского образования историческую родину. В Гродненском государственном медицинском институте он учился хорошо, в течение 3-х лет активно участвовал в работе студенческого научного кружка при кафедре нервных болезней, был его старостой. На протяжении 2-х лет входил в состав совета студенческого научного общества института. Не менее активно проявил себя Владимир и в общественной жизни: был комсоргом курса, ездил убирать урожай на целину, возглавлял студенческий строительный отряд при областном комитете комсомола. Участвовал в спортивных соревнованиях как член сборной команды института и области по волейболу, имел 1-й спортивный разряд. За достигнутые успехи награжден грамотой ЦК ЛКСМБ. Дальнейшая жизнь и деятельность В.И.Козявкина как врача и ученого была не менее напряженной. Его увлечение неврологией было учтено после окончания в 1971 г. института. При обяза- тельном распределении он был направлен на работу врачом-психиатром в Брестскую областную психоневрологическую больницу «Кривошин». Но его больше интересовала неврология: двигательные нарушения после черепно-мозговых травм, инсультов, заболеваний спинного мозга и возможность их лечения с помощью мануальной терапии. Поэтому, отработав положенные 3 года, Владимир Ильич вернулся в г. Дубно, где проживали его родители. Первое время пришлось работать врачом скорой медицинской помощи. Здесь нашло применение его увлечение мануальной терапией. При болезнях позвоночника и суставов он зачастую снимал нестерпимые боли еще на стадии осмотра, избавляя пациентов от необходимости в госпитализации. Это принесло ему популярность у населения. Но медицинское начальство неодобрительно отнеслось к его успехам и отказало в переводе на постоянную работу с такими пациентами. Более того, началась травля «знахаря», из-за которой пришлось уволиться « по собственному желанию». Благодаря поддержке общественности и средств массовой информации имя врача-новатора стало известным на весь тогдашний СССР. В московской клинике ТАСС, куда был принят на работу В.И.Козявкин, у него стали лечиться даже самые высокие партийные и государственные деятели, члены их семей. Широкую известность ему принесло не только успешное лечение болезней позвоночника и суставов. В начале 80-х годов при поддержке проф. К.А.Семеновой он с неменьшим успехом стал применять биомеханическое воздействие на позвоночник для нормализации мышечного тонуса у детей с различными формами детского церебрального паралича. Начиная с 1989 г., В.И.Козявкин начал участвовать в международных научных конгрессах и конференциях по мануальной терапии, детской неврологии и психиатрии. Вначале на Западе его методы лечения были встречены с недоверием. Понадобилось 2-3 года и несколько докладов с впечатляющими результатами. Только тогда они получили международное признание и постепенно сфор- 179 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Основные пациенты профессора В.И. Козявкина – дети Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Международная клиника восстановительного лечения (Трускавец) мировались в стройную систему интенсивной нейрофизиологической реабилитации – СИНР. Усовершенствовав свои знания и опыт в Москве, В.И.Козявкин решил вернуться на родину в Украину, где было больше возможностей для независимой и самостоятельной научно- исследовательской работы. В 1990 г. он открыл во Львове реабилитационный центр «Элита», оснащенный современной лечебно-диагностической аппаратурой. В 1993 г. в Трускавце был построен более современный реабилитационный центр, который затем стал Международной клиникой восстановительного лечения. На их базе в 1996 г. открыт Институт проблем медицинской реабилитации. В этих учреждениях, возглавляемых Владимиром Ильичом, работает свыше 250 сотрудников. В 1993 г. Кабинет Министров Украины принял решение о широком внедрении предложенного им высокоэфективного метода интенсивной нейрофизиологической реабилитации в практическое здравоохранение. По результатам многолетних исследований В.И.Козявкин в 1992 г. защитил кандидатскую диссертацию на тему «Мануальная терапия в реабилитации больных детским церебральным параличом». В 1994 г. ему присвоено почетное звание «Заслуженный деятель науки и техники Украины». После этого в 1996 г. им защищена докторская диссертация на тему «Структурно-функциональные нарушения церебральных и спинальных образований при детском церебральном параличе и систе- ма реабилитации этих больных». Он успешно сотрудничает с рядом научных учреждений Украины и стран дальнего зарубежья, является профессором кафедры реабилитации, физиотерапии и курортологии Киевской медицинской академии последипломного образования. Всего им опубликовано лично и в соавторстве около 100 научных трудов, в том числе монографии: «Детские церебральные параличи : основы клинической реабилитационной диагностики», «Детские церебральные параличи : медико- психологические проблемы» /обе в 1999 г./ и «Основы реабилитации двигательных нарушений по методу Козявкина» /2007 г./. За заслуги в развитии медицинской науки и практики проф. В.И.Козявкин награжден несколькими орденами Украины и ряда зарубежных стран. В 2001 г. ему присвоена сама высокая награда – звание «Герой Украины». Не забывает В.И.Козявкин и свою alma mater – Гродненский государственный медицинский университет. Он неоднократно бывал здесь, выступал с лекциями, ведет совместные научные исследования с кафедрой неврологии. В 2007 г. по решению Совета университета ему присвоено звание Почетного доктора университета. Его портрет помещен в экспозиции музея истории университета. Жизнь и деятельность В.И.Козявкина – замечательный пример для студентов и молодых врачей. 180 Поступила 22.11.07 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 Уважаемые читатели журнала «Журнал Гродненского государственного медицинского университета»! Редакция журнала поздравляет всех читателей и авторов публикаций с наступающим Новым 2008 годом! Желаем новых творческих успехов в научных исследованиях, реализации всех намеченных планов. ОКНО В.И. Воронец, старший преподаватель Кафедра русского и белорусского языков УО «Гродненский государственный медицинский университет» Новогоднее эссе. Журнал ГрГМУ - это Окно нашего родного университета. Ключевые слова: Новый Год, любовь, скамейка, змея, крыса, счастье. Снег. Он появился как всегда внезапно и … ожидаемо. Сначала закружили первые пушистые снежинки, нежно упав на землю, шапки, пальто, смешно пощекотали носы и удивлённо растаяли на тёплой ладошке. А уже через минуту воздух наполнился этим маленьким холодным чудом, и закружился белый хоровод. Снег прикрыл земли морщины, Хрустнув смехом под ногами. Улыбнулись вдруг мужчины, И прекрасней стали дамы… Вот она, минута белого величия, сотканного из миллиардов маленьких снежинок. Но жизнь тут же берёт своё. И вот на белом безмолвии появляется первый след, второй, и вскоре весёлой змейкой бежит узенькая дорожка среди ещё нетронутого великолепия. Незаметно темнеет, загораются огни фонарей, окон, ёлочных гирлянд и новогодних иллюминаций. Наступает очередной сказочный зимний вечер. Неоновым таинством отражаются на снегу буквы ГРОДЗЕНСКІ ДЗЯРЖАЎНЫ МЕДЫЦЫНСКІ УНІВЕРСІТЭТ. И тут же по ним со смехом пробегает уже совсем-совсем свободная от занятий стайка студентов. А вот и Он и Она. Мохнатые сердитые ели давно уже стали невольными свидетелями многочисленных свиданий, объяснений, радостей и слёз. Прижав нежно ее к себе, Он что-то быстро и горячо рассказывает, а Она, опустив голову, лишь изредка кивает в ответ. Гибкий стан и глаза чуть лазоревы. Алым маком цветение губ… Вы не будьте такими уж строгими, Для того, кто по-прежнему люб! Но вот Она не выдерживает бурного натиска, весело смеётся, и на Его лице отражается чувство невероятного счастья. Обнявшись, Они, конечно же, идут на свою скамеечку. Вы знаете, ведь в жизни каждого человека должна быть такая вот скамеечка. Это там вы впервые робко коснулись Её руки. Это туда вы неслись, сломя голову и с остановившимся сердцем, наконец решившись Её поцеловать. Именно эта скамеечка была единственным свидетелем вашего первого признания в любви. И, право, как мне жаль тех, кто ещё так и не нашёл в жизни ту свою скамеечку… А по заснеженным улицам медленно, как тигры на охоте, едут машины. Звериный отблеск их фар на мгновение отражается в глазах главного хранителя университетских тайн – величественной и всегда спокойной змеи. …У одного человека стало сильно болеть сердце. И какой-то чудак сказал ему, что если каждый день в течение недели подходить к фонтану и касаться левой рукой змеи, боли обязательно пройдут. И человек поверил, и стал приходить, для верности продлив срок до месяца, потом до полугода. И боли прошли! Конечно, кто-то скажет, что помогли пешие прогулки и свежий воздух; ктото, что помогло самовнушение; ещё кто-то – что ничего серьёзного у человека и не было. Возможно. Но, согласитесь, какая разница, что ему помогло. Ведь главное, что помогло! И наша змея здесь тоже сыграла свою роль. Кстати, выгляньте в окошко: редкий день, чтобы кто-то не подходил к ней, не фотографировался и украдкой не касался её величественного стана. Я кавалак душы Вам хачу падарыць! І не бойцесь зграшыць – Трэба верыць і жыць!.. А снег всё прибывает и прибывает, заботливо кутая в свои одеяла озябший город. И мир окончательно приобретает черты сказочности и волшебства. Волшебный Новый Год! Год Крысы! Наверно, как никто другой, послужила крыска медицине. Да и продолжает исправно служить. Знать, и сам год будет действительно хорошим для нас всех, ведь помощь в любом начинании нам с её стороны уже обеспечена… Пустеют улицы. Гаснут понемногу окна в домах, и только скрип снега под ногами редких прохожих не даёт тебе остаться совершенно одному. А всё-таки, какой это приятный звук, особенно, когда ты сидишь в тёплой комнате, а за окном поскрипывает снег, потрескивают на морозе деревья. И так тебе хорошо, спокойно и уютно, что, кажется, и нет на земле лучшего места… Негаснущим маяком светятся напротив окна роддома. Там и в Новый Год рождается Новая Жизнь. И от этого тоже тепло на душе. Значит, время не замерло, значит, жизнь идёт вперёд, даря нам надежду, мечту и ожидание! В новом 2008 году нам всем в одночасье исполнится 50! Ведь все мы – частичка нашего ещё совсем не старого, но уже такого мудрого университета. А в 50, как известно, всё только начинается. И пусть это будет доброе и плодотворное начало у всех нас вместе и у каждого в отдельности! Ведь мы этого достойны! С Новым Годом! Мы ўсе сям’я: выкладчык, і студэнт. Ты – наша alma mater назаўсёды! Наш незабыўны універсітэт Сабраў пад дахам розныя народы. Красуй далей без роспачы і бед, Гасцінным будзь для новых пакаленняў, Наш медыцынскі універсітэт – Адзіны лёс, адзінае сумленне! 181 Журнал ГрГМУ 2007 № 4 ПРАВИЛА ДЛЯ АВТОРОВ 1. Статья должна быть напечатана на одной стороне листа с 1,5 интервалом между строками в 2 экземплярах. Ширина поля слева — 3 см, сверху и снизу — 2,5 см, справа — 1 см. Текстовый редактор – Microsoft Word 97 и выше. Шрифт – Times New Roman, 14. 2. Объем оригинальных статей, включая рисунки, таблицы, указатель литературы, должен составлять 8-10 страниц, научных обзоров и лекций — 12 страниц, остальных материалов — 6 страниц. 3. Вначале пишутся УДК, название статьи, инициалы и фамилия авторов, ученое звание и степень, учреждение, которое представило статью. 4. Перед текстом статьи печатается реферат и ключевые слова на русском языке, затем реферат и ключевые слова на английском языке (не более 10 машинописных строк). 5. Текст статьи печатается в следующем порядке: введение, материалы и методы, результаты и обсуждение, выводы, заключение, список использованной литературы. 6. Сокращение слов не допускается, кроме общепринятых сокращений химических и математических величин, мер, терминов. В статьях должна быть использована система единиц СИ. 7. В таблицах, графиках и диаграммах все цифры и проценты должны быть тщательно выверены автором и соответствовать цифрам в тексте. В тексте необходимо указать их место и порядковый номер (если они не внесены в компьютерный вариант статьи), 8. Фотографии, графики, рисунки, если они не внесены в компьютерный вариант статьи, должны быть размером 9 х 12 см в 2 экземплярах с обязательным указанием на обороте каждого рисунка его номера, Ф.И.О. автора и пометок «верх» и «низ». В подписях к микрофотографиям указываются увеличение (окуляр, объектив) и метод окраски или импрегнации материала. 9. В конце каждой оригинальной статьи должен быть приложен библиографический указатель работ, использованных автором, в алфавитном порядке. Следует указать номер по порядку, фамилию автора, его инициалы, полное название статьи, полное название книги или название журнала, место и год издания, том, номер страницы. Сначала приводятся отечественные работы, а затем иностранные. В тексте дается ссылка на порядковый номер списка в квадратных скобках. Библиографическое описание цитируемых работ производится в соответствии с требованиями ВАК РБ. 10. К статье прилагаются фотографии авторов только в том случае, если статья подготовлена одним или двумя авторами, а также исходные данные (Ф.И.О., звание, ученая степень, должность, учреждение, город, адрес электронной почты или контактный телефон). 11. Статья может быть изложена на одном из 3 языков — белорусском, русском или английском — и публикуется на языке оригинала. 12. В конце статьи должны быть подписи всех авторов, полностью указаны имена, отчества и контактные адреса всех авторов. 13. Обязательно предоставление материалов на магнитных носителях (диски, дискеты) с соблюдением вышеуказанных правил. Надпись на дискете должна содержать Ф.И.О. автора и название статьи. Дискета должна быть помещена в конверт. 14. Направление в редакцию ранее опубликованных или уже принятых к печати в других изданиях работ не допускается. 15. Статья должна быть тщательно отредактирована и выверена автором. Обязательна виза руководителя подразделения. 16. Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи. 17. При нарушении указанных правил статьи не рассматриваются. Подписано в печать 10.12.2007. Формат 60х84 1/8. Бумага офсетная. Печать RISO. Гарнитура Times. Усл. печ. л. 21,16. Уч.-изд. л. 18,22. Тираж 100 экз. Заказ № 128 п. Учреждение образования «Гродненский государственный медицинский университет». ЛИ № 02330/0133347 от 29.06.2004. Ул. Горького, 80, 230009, г. Гродно. Адрес редакции: 230009, г. Гродно, ул. Горького, 80, к. 527. E-mail: pats_red@grsmu.by www.grsmu.grodno.by Отпечатано на ризографе в издательском отделе учреждения образования «Гродненский государственный медицинский университет». Ул. Горького, 80, 230009, Гродно. Технический редактор А.В. Яроцкая Корректор Л.С. Засельская Художественный редактор С.А. Сопач 182
