Полная версия научной работы 329 КБ
реклама
АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗЫ И ИХ РОЛЬ В БИОХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ОРГАНИЗМА МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА В ОРГАНИЗМЕ Желобенко Т.В., Сергеев Д.С. Курский государственный медицинский университет, Курск, Россия ALCOHOL AND THEIR ROLE IN BIOCHEMICAL AND PHYSIOLOGICAL PROCESSES OF THE BODY. METABOLISM OF ETHANOL IN THE BODY Zhelobenko T.V., Sergeev D.S. Kursk State Medical University, Kursk, Russia Наряду с продолжающейся дивергенцией науки и формированием новых дисциплин происходят также процессы объединения усилий специалистов разного профиля в изучении ключевых реакций, сулящих тот или иной прорыв как в фундаментальных, так и в прикладных направлениях. Формируются своеобразные области глубокого слияния интересов, концепций и методов разных дисциплин. При этом трудно бывает указать ведущую область знаний, очевидна лишь плодотворность таких взаимодействий. Одна из таких областей исследования сформировалась вокруг реакций, катализируемых алкогольдегидрогеназой (АДГ) [3]. Важным импульсом к фундаментальным исследованиям АДГ послужила медицинская и социальная проблема – все возрастающее распространение алкоголизма во многих регионах мира [6, 10, 52 и др.]. Два фермента занимают ключевые позиции в метаболизме этанола – алкогольдегидрогеназа (АДГ) и ацетальдегиддегидрогеназа (АцДГ). Существенная роль принадлежит также системе цитохромов и относительно небольшая – каталазе [1]. С окислением этанола связана преимущественно АДГ классов I и IV. Это определило особое внимание к этим энзимам, тем более, что содержание АДГ I особенно значительно в организме, в частности, в печени. Однако в течение последних 15–17 лет существенно расширились представления о функциях всех шести известных сейчас классов алкогольдегидрогеназ. Стало очевидным их значение как защитников организма против ряда эндо- и экзогенных токсических агентов и канцерогенов. Одновременно оказалось, что в определенных процессах АДГ, напротив, продуцируют повреждающие соединения. Далее было установлено участие АДГ в синтезе и катаболизме ряда нейромедиаторов, гормонов и других регуляторных соединений, а также омега-гидрооксижирных кислот [1, 5]. Весь этот сложный комплекс функций сочетается с данными об эволюции и этнических особенностях распространения изозимов АДГ, позволяющих понять основы неодинакового отношения к этанолу различных популяций людей. Наконец, иммунохимические исследования открыли новые перспективы лечения алкоголизма. Цель - исследовать эволюцию комплекса АДГ, катализируемые ими реакции, исследовать воздействие алкоголя на организм, а также отношение различных народов к алкоголю. Задачи: 1. обобщить функциональные характеристики АДГ в связи с рядом фундаментальных и медицинских аспектов проблемы, 2. осветить пагубное воздействие алкоголя на организм и на мозг в частности, 3. показать причины неодинакового отношения разных народов к алкоголю. РАЗДЕЛ I Эволюция алкогольдегидрогеназ млекопитающих Эволюция АДГ млекопитающих заинтересовала широкий круг исследователей не только в фундаментальном плане, но и в связи со значительными различиями системы АДГ – АцДГ у разных рас и этнических групп, которые оказались сопряжены с переносимостью этанола человеком. У европеоидов и монголоидов были выявлены, во-первых, значительные различия в активности АцДГ (низкая у последних в основном за счет дефицитов изозима АцДГ. Во вторых, опять таки у монголоидов, часто выявляются особо высокоактивные изозимы АДГ I. К ним относится атипичная АДГ I (аллель АДГ22), состоящая из бетасубъединиц, отличающихся единичным замещением аргинина на гистидин в 47-й позиции [47]. Активность такого энзима в отношении этанола превышает активность изозимов АДГ I, характерных для европеоидов, в 50 – 100 раз. Разумеется, это лишь общая статистически достоверная картина различий, хотя в рамках отдельных наций и этнических групп существуют разнообразные варианты изозимных спектров. Различия в переносимости этанола и в быстроте наступления аверсии выявляются преимущественно при первичном контакте с алкоголем и обусловлены, прежде всего, быстротой образования ацетальдегида. При повторном систематическом потреблении аверсия снижается. Эволюция алкогольдегидрогеназ представляется состоящей из трех основных процессов: 1) формирование различных классов АДГ, 2) формирование изоэнзимов АДГ и 3) образование вариантов отдельных изозимов [18, 26, 54]. Соответствующая схема представлена ниже. Схема. Основные пути эволюции алкогольдегидрогеназ млекопитающих (римские цифры-классы АДГ) Эволюция АДГ и АцДГ млекопитающих до эпохи, когда стали формироваться расовые и национальные традиции потребления алкогольных напитков, была, очевидно, связана с процессом адаптации к различным природным ксенобиотикам. Возможно, именно этим объясняется особенное разнообразие изозимов АДГ I, охватывающее наиболее широкий круг соединений, и больше всего представленных в печени и слизистой желудка и кишечника. Примечательно, что наибольшее число изозимов, кодируемых шестью отдельными генами, установлено у приматов. Лошади, овцы и кролики обладают двумя генами, а крыса и мышь –лишь одним [20, 34, 54]. В то же время, универсальность катализа глутатионзависимого окисления формальдегида, лежащего в основе многих процессов переноса одноуглеродных остатков, нашла отражение в эволюционной консервативности АДГ III. Описаны лишь посттрансляционные модификации этого энзима. В отличие от АДГ I и IV АДГ III способна взаимодействовать с гораздо более узким спектром спиртов и других ксенобиотиков. Что касается АДГ II, то установлены значительные вариации их первичных структур в рамках различных семейств млекопитающих, хотя изозимы не выявлены. Существуют гипотезы эволюционного формирования спектров АДГ I, АДГ IV и АцДГ под влиянием резких различий в уровнях традиционного потребления алкогольных напитков народами Европы и Восточной Азии. Трудно пока оценить эти гипотезы, хотя воздействие таких традиций на процессы эволюции АДГ насчитывает, по-видимому, многие десятки тысяч лет. Обращает на себя внимание тот факт, что именно АДГ I, для которой характерна наибольшая эволюционная вариабельность в форме образования новых изозимов, обладает значительной этанолокисляющей активностью. Алкогольдегидрогеназы и катализируемые ими реакции Алкогольдегидрогеназы млекопитающих (алкоголь-НАД+окси-доредуктазы) являются димерами, состоящими из субъединиц с молекулярным весом около 40000 и содержащими ион. В каждой субъединице имеются области, участвующие в образовании центров связывания субстрата и кофермента – НАД. Классификация АДГ была основана на различиях электрофоретической подвижности. Эти различия оказались соответствующими существенным различиям структур и функций энзимов. В настоящее время выявлено 6 классов АДГ. Межклассовые различия первичной структуры АДГ млекопитающих охватывают 40–50% аминокислотных остатков. Межвидовые различия не превышают 30%. Субъединицы, образующие энзим, могут кодироваться идентичными или разными генами. Так, АДГ I человека представлена многочисленными изозимами, которые являются парными комбинациями трех основных субъединиц - альфа, бета и гамма, делящихся, в свою очередь, на варианты альфа, бета-1, бета-2, бета-3, гамма-1, и гамма-2 (аллели – АДГ1, АДГ12, АДГ22, АДГ32, АДГ13, АДГ23). В результате кинетические характеристики и ряд особенностей действия изозимов класса I значительно различаются. АДГ классов II, III и IV состоят из пар идентичных субъединиц – пи, хи и сигма соответственно [18, 20, 26, 34]. Наличие не менее чем 50% общих элементов первичной структуры АДГ разных видов млекопитающих и разных классов этого семейства энзимов определяет высокий уровень их иммунологического родства [5]. Вместе с тем, это же обстоятельство определяет возможность индукции аутоантител к собственной АДГ при иммунизации к АДГ другого вида млекопитающих [34]. Субстратная специфичность АДГ различных классов имеет существенные различия (табл. 1, см.ниже). Прежде всего, необходима оценка их способности к окислению этанола. В широком диапазоне концентраций – это функция именно АДГ I и АДГ IV. Важно подчеркнуть, что катализируемая этими энзимами реакция этанол + НАД+ ацетальдегид + НАДН * Н+ характеризуется положением равновесия, когда при концентрациях, близких к физиологическим, оно смещено влево. Это отражает детоксицирующее действие АДГ I и АДГ IV по отношению к ацетальдегиду, постоянно образующемуся при многих метаболических процессах. Известно его негативное действие на широкий круг белков и структур. Формирующиеся при этом концентрации этанола (1–10 мкг/мл крови) заведомо нетоксичны. Однако ситуация принципиально меняется при поступлении этанола извне. Даже потребление этанола человеком в дозах, не вызывающих значительного опьянения, повышает концентрацию в крови до 0,1–1 мг/мл, и равновесие реакции смещается вправо. АДГ I и IV становятся генераторами ацетальдегида. Повреждая ряд энзимов, надмолекулярных образований, мембран и т.п., ацетальдегид индуцирует разнообразные патологические процессы. В числе таких процессов находится модификация части аминогрупп белков с образованием ацетальдегидных аддуктов [23]. По-видимому, этот процесс лежит в основе образования аутоантител к АДГ I при длительном потреблении этанола. В экспериментах на крысах невысокие, но достоверные титры аутоантител к АДГ выявляются после 4–6-й недели алкоголизации. По-видимому, модифицированная ацетальдегидом АДГ воспринимается иммунной системой как гетерологичный антиген. В то же время ацетальдегид служит аверсивным фактором, вызывающим синдром, снижающий влечение к этанолу, тормозящий развитие алкоголизма и даже способствующий его лечению. Как известно, это обстоятельство используется в медицине [3]. Такая двойственность роли АДГ I и IV еще более усиливается тем фактом, что по крайней мере один из изозимов АДГ I (гамма-гамма) способен катализировать реакцию дисмутации, в результате которой возможно окисление ацетальдегида до ацетата [1, 5]. Важность этого последнего процесса при физиологических концентрациях этанола и ацетальдегида значительна. Однако при поступлении больших количеств этанола извне большая часть ацетальдегида окисляется ацетальдегиддегидрогеназой. Очень ограниченное участие в окислении этанола принимает АДГ II. Особо следует отметить относительно невысокую способность АДГ I и IV окислять метанол. АДГ II и III вовсе не обладают такой активностью. Значение АДГ классов II и III в реакциях детоксикации спиртов (или, напротив, образования токсических альдегидов) связано преимущественно с превращениями длинноцепочечных алкоголей (табл. 1). Важной специальной функцией АДГ III является окисление формальдегида в реакции с участием глутатиона. Эта функция сопряжена с рядом процессов метаболизма одноуглеродных радикалов в организме. В числе субстратов алкогольдегидрогеназ широко представлены соединения, участвующие в синтезе ряда эндогенных нейрорегуляторов и гормонов, а также их катаболитов (табл. 1) [29, 44, 46]. В частности – это катаболиты катехоламинов и серотонина, многие метаболиты стероидных гормонов, промежуточные продукты синтеза холестерина и желчных кислот, а также ретинол (преимущественно или исключительно свободный ретинол, не связанный с белками носителями) [25]. Все это определяет рассматриваемый в следующем разделе спектр интегральных функций АДГ, далеко выходящий за рамки метаболизма алкоголей. Как для фундаментальных, так и для медицинских исследований АДГ большое значение имеют поиски достаточно специфичных и особенно «переносимых» in vivo ингибиторов АДГ [16, 19, 22, 32, 38 и др.]. Естественно, наиболее широко они исследованы в отношении окисляющих этанол АДГ I и IV. Среди применимых в экспериментах in vivo следует особо отметить 4-метилпиразол, производные адамантана, метронидазол, циметидин и меркаптаны. Заметим, что производные адамантана зарекомендовали себя как индукторы выхода дофамина, используемые при лечении паркинсонизма и терапии гриппа. Метронидазол является ингибитором роста ряда Protozoa и анаэробных бактерий. Циметидин – блокатор рецепторов гистидина Н2 – известен как средство терапии язвы желудка. Некоторые меркаптаны используются при профилактике и лечении лучевой болезни. АДГ принципиально отличаются по структуре от короткоцепочечных оксидоредуктаз (КЦОР), хотя функции их в ряде реакций оказались близкими. КЦОР являются двух-, четырехдоменными энзимами с молекулярным весом около 100–140 тыс. Отличие их от АДГ подчеркивается существованием особых генетических структур, кодирующих КЦОР [23, 28]. По крайней мере, часть реакций, катализируемых КЦОР, достаточно специфичны. Примером являются реакции окисления ретинола, но только в составе комплекса ретинола с белком носителем [23], а также разнообразные реакции метаболизма мужских и женских половых гормонов [28]. Вместе с тем некоторые реакции, катализируемые КЦОР, пока трудно дифференцировать с полной определенностью. Во всяком случае, ведущая роль АДГ в реакциях превращения ксенобиотиков, включая разнообразные алкоголи, и в целом ряде реакций синтеза и катаболизма перечисленных выше соединений не вызывает сомнений. Таблица 1. Реакции, катализируемые I-IV классами АДГ млекопитающих Класс Окисление-восстановление Некоторые АДГ этанола- других алифатических специфические ацетальдегида и Ингибиторы ароматических субстраты спиртов-альдегидов I + Длинноцепочечные (возможно алифатические окисление ароматические спирты этанол производные ацетальдегида Полиеновые спирты 4-гидрокси-3- пиразола, при дисмутации) Диолы метоксифенилэта-нол Трихлорэта- 3,3'-диметилалиловый 5-гидроксииндол-3- нол, 3,4и дигидроксифенил- 4-метилпира-зол и другие спирт ацетальдегид Йодтиронины, Гераниол 5-гидрокситрипто- Метранидазол, Фарнезол фол Меркаптаны Метанол (медленно) Гидроксистероиды др. Омега-оксижирные Свободный ретинол кислоты Ряд ксенобиотиков и Промежуточные продукты желчных синтеза кислот и холестерина II Длинноцепочечные (+) Только Гликоли, при алифатические спирты Не ингибируется участвующие в 4-метилпиразо- высоких Ароматические спирты катаболизме лом концентра-циях Бензохиноны норадреналина Формамиды, этанола Не окисляет метанол Ретинол меркаптаны, Участники EDTA метаболизма норадреналина и серотонина, указанные для АДГ I, но с меньшей активностью III - Длинноцепочечные алифатические Умеренно и ингибируется 4- ароматические спирты пентилпиразо- Глутатионзависи-мое лом окисление Не ингибируется формальдегида 4-метилпиразо- Не окисляет метанол лом Формамиды, EDTA IV + Длинноцепочечные Ряд субстратов АДГ I, Формамиды, спирты особенно свободный меркаптаны ретинол Ряд ксенобиотиков Участие АДГ в интегральных биохимических и физиологических процессах Из интегральных биохимических и физиологических процессов, связанных с АДГ (табл. 2, см.ниже), особого внимания заслуживают те, в которых эти энзимы занимают ключевые позиции. К ним относится, прежде всего, окисление ретинола (витамина А) в ретиналь (ближайший предшественник ретиноевой кислоты). Высокая активность АДГ I и, в особенности, АДГ IV характерна для адреналового слоя надпочечников, признанного теперь в качестве главного центра синтеза ретиноевой кислоты [25, 29]. Очевидно также функциональное значение АДГ зависимого синтеза ретиналя в сетчатке глаза и в подкожной клетчатке [17]. При этом окисляется именно свободный ретинол в цитоплазме клетки. Ретинол, связанный с белком носителем, окисляется в митохондриях КЦОР. Установлено также важное значение АДГ IV и АДГ I на ранних стадиях развития надпочечников в эмбриогенезе. В поддержании оптимального уровня нейромедиаторов важную роль выполняют энзимы их катаболизма. Наряду с реакциями окисления аминогрупп с образованием карбоксильных групп происходит восстановление части промежуточных альдегидов. Часть 5–гидроксииндол-3-ацетальдегида, образующегося из серотонина, восстанавливается до 5гидрокситриптофола. Равновесие этой реакции, катализируемой АДГ I, смещено в сторону образования 5-гидрокситриптофола, выделяющегося далее с мочой [15, 26]. Пока неясно, в каких именно условиях предпочтителен синтез 5-гидрокситриптофола или 5-гидроксииндол3-уксусной кислоты. Однако в данной работе представлены аргументы в пользу особой роли торможения синтеза 5-гидрокситриптофола в формировании аверсии к алкоголю. Сходная ситуация выявлена и в отношении катаболизма норадреналина и дофамина [35, 36, 37]. Важный путь деградации норадреналина, поступающего в кровь и тканевые жидкости, состоит в окислительном дезаминировании с образованием 3,4- диоксиминдального альдегида и, далее, восстановлении до 3,4-диоксифенилгликоля. Последняя реакция катализируется преимущественно АДГ II [36]. Заслуживают внимания также данные о способности АДГ катализировать превращение янтарного семиальдегида, образующегося из гамма-аминомасляной кислоты, в гамма-оксимасляную кислоту. Роль последней в качестве самостоятельного нейромедиатора и антиоксиданта привлекает все большее внимание в последнее десятилетие. Способность АДГ I катализировать окисление гормональных гидроксистероидов не вызывает сомнений [45]. Однако открытие многочисленного семейства КЦОР, многие из которых оказались достаточно специфичными катализаторами метаболизма половых гормонов [28], не позволяет пока вполне объективно оценить значимость АДГ в этой области превращений биорегуляторов. Все больше данных появляется об участии АДГ в синтезе и катаболизме холестерина, омега-оксижирных кислот и простагландинов, хотя и в этом случае пока трудно дифференцировать роли АДГ и КЦОР [31]. Весьма сложной и противоречивой представляется роль АДГ в системах детоксикации ксенобиотиков. Выше упоминалось уже, что АДГ I и АДГ IV служат детоксикации эндогенного ацетальдегида в условиях, когда существенные количества этанола не поступают извне и, наоборот, генерируют повреждающие организм количества ацетальдегида при алкоголизме. Еще более противоречивой эта же ситуация оказывается в аспекте влияния на влечение к этанолу, ибо ацетальдегид является важным фактором, способным снижать это влечение. Частично эти противоречия смягчаются, но не преодолеваются полностью, если оценивать активность АДГ I и АДГ IV в соотношении с активностью ацетальдегиддегидрогеназы, которая при высоких концентрациях этанола и генерируемого АДГ ацеталь-дегида становится главным детоксикантом последнего. Однако вклад АДГ в активность систем катаболизма нейромедиаторов ведет в некоторых ситуациях, как будет показано далее, к негативной роли высокой активности этого энзима в механизмах влечения к этанолу. Окисление метанола с участием АДГ, хотя и протекает значительно медленнее, чем окисление этанола, ведет к образованию высокотоксичного формальдегида. При поступлении существенных количеств метанола извне окисление образующегося формальдегида не обеспечивается АДГ III в глутатионзависимой реакции. Негативная роль АДГ I в этой ситуации может быть частично компенсирована отвлечением ее на окисление экзогенного этанола. На этом основан своеобразный путь облегчения отравлений метанолом посредством введения значительных количеств этанола. Роль АДГ в превращениях экзогенных гликолей также не может рассматриваться как детоксицирующая. При поступлении значительных количеств этиленгликоля происходит его окисление до соответствующего альдегида и далее до щавелевой кислоты, обладающей выраженной токсичностью. Один из путей подавления этого процесса состоит в отвлечении АДГ посредством введения при отравлениях этиленгликолем существенных количеств этанола. Активность АДГ III в качестве ключевого энзима в переносе одноуглеродных остатков (глутатионзависимое окисление формальдегида) сочетается с особой важностью этой реакции для детоксикации метанола, который сравнительно медленно, но все же превращается в формальдегид с помощью АДГ I и АДГ IV. Участие АДГ I и АДГ IV в метаболизме омега-оксижирных кислот сопряжено с детоксикацией продуктов перекисного окисления липидов [49]. Постоянно растет перечень ксенобиотиков, в связывании и обезвреживании которых АДГ принадлежит важная роль. Целое семейство канцерогенных аминоазокрасителей, родственных метилазобензену – N- сульфонилокси- 4- метиламино- 3'- метилазобензен, 3'метил- N,N –диметил- 4- аминоазобензен и др. – связываются АДГ I с высоким уровнем афинности [14]. Важная группа токсических соединений бензина, сигаретного дыма и продуктов, выделяющихся при производстве резины, также обезвреживаются с участием АДГ [30]. При этом следует отметить главные органные барьеры, где АДГ I, АДГ III и АДГ IV осуществляют эти функции, – слизистая оболочка желудка, печень и кожа. Детоксицирующие функции в отношении гликолей, как уже упоминалось, осуществляет АДГ II. Таким образом, интегральные биохимические и физиологические функции АДГ входят в число ключевых для ряда систем организма млекопитающих. Все изложенное позволяет понять смысл полиморфности и очень широкого распространения АДГ в органах и тканях, а также некоторые особенности эволюции этого семейства энзимов. Таблица 2. Интегральные характеристики процессов, протекающих с участием АДГ млекопитающих Класс Преимуществе Детоксикация Детоксикация Участие АДГ н-ная эндогенных экзогенных катаболизме и локализация соединений соединений(или синтезе трансформация другие в в биорегулято- токсичные ров и других продукты) эндогенных соединений I Печень В Ацетальдегида других (при Этанол Катаболизм трансформирует- нейромедиатор органах физиологических ся(при поступлении ов значительно концентрациях извне) (норадреналин меньше, нет в этанола) Трансформация а, серотонина) мозге Некоторых ксенобиотиков, Синтез эндогенных содержащих ретиноидов алифатических и гидрокси- и Участие в ароматических альдегидные группы метаболизме альдегидов Трансформация гидроксисте- бензохинонов роидов Соединения, Влияние родственные интенсив- метилазобензену ность на синтеза холестерина Участие в синтезе желчных кислот II Печень Более ограниченный Катаболизм Нет в мозге спектр нейромедиа- трансформируе-мых торов ксенобиотиков по (норадреналин сравнению с АДГ I а, серотонина) Бензохиноны Возможно участие в синтезе ретиноидов III В большинстве Окисление Участие органов формальдегида переносе Есть в мозге Детоксикация одноугле- продуктов родных пероксидации фрагментов липидов Возможно Некоторых участие эндогенных метаболизме алифатических и в в омега- ароматических гидрокси- альдегидов жирных кислот Стероидов Ретиноидов IV Слизистая Сходно с АДГ I Сходно с АДГ I Синтез желудка ретиноидов Глаза (участие Меньше в кожном в большей мере, чем АДГ I) эпителии, надпочечниках и др. РАЗДЕЛ II Влияние этилового спирта (алкоголя) на организм Этиловый спирт, содержащийся в различных спиртных напитках, пагубно влияет на жизнедеятельность любых клеток. Наиболее чувствительна к нему кора головного мозга [3, 10]. Вследствие угнетения ее высших сдерживающих центров этанол вызывает состояние мнимого возбуждения, которое не приводит к увеличению творческой активности, а лишь растормаживает подкорковую инстинктивную деятельность [3, 10]. В медицине алкоголь применяют с целью стимуляции местного и рефлекторного действия. Этиловый спирт при нанесении на слизистые оболочки или кожу оказывает местное раздражающее воздействие, растворяет жиры, отнимает воду и вызывает полусвертывание или свертывание белков, вследствие чего кожа становится суше и твердеет. Раздражающим свойством обладает спирт при применении согревающих компрессоров (как «отвлекающее» средство при воспалениях внутренних органов). После симптомов раздражения наступает легкая потеря чувствительности (анестезия), сочетающаяся с вяжущим и антимикробным действием алкоголя. Угнетая деятельность бактерий и убивая их, алкоголь является наиболее широко применяющимся средством для обеззараживания кожи рук, операционного поля и хирургических инструментов. Влияние его проявляется уже при концентрации 5-10 % и по мере увеличения крепости до 70 % возрастает. По силе дезинфицирующего действия 70 %-ный спирт приблизительно равноценен 3 %-ному раствору фенола. Острое отравление этиловым спиртом у разных лиц наступает от различных количеств алкогольных напитков. Это зависит от скорости всасывания (состава пищи), длительности приема, функции печени, а также от состояния организма, при котором утомление или интоксикация, снижая общую сопротивляемость, содействует более полному проявлению токсичности алкоголя [3]. При умеренной степени опьянения для того, чтобы отрезветь, достаточно рефлекторного возбуждения центральной нервной системы с помощью холодных умываний, приема внутрь 3-5 капель нашатырного спирта или вдыхания его. Применение прямых стимуляторов центральной нервной системы – кофеина (крепкого чая, кофе), эфедрина – также вызывает достаточную степень стимулирующего действия. При значительной степени отравления алкоголем наступает состояние глубокого и длительного наркоза с потерей сознания, рефлексов, расслаблением мышц и угнетением жизненно важных центров. Артериальное давление снижается, дыхание становится редким и нерегулярным. Из-за гипоксии и существенного нарушения кровообращения кожные покровы становятся бледными или цианотичными. Состояние алкогольного наркоза является предвестником глубокого отравления, которое может закончиться параличом дыхательного центра и смертью. В этом случае необходимо ввести стимуляторы дыхательного и сосудодвигательного центров: коразол, кофеин, стрихнин, эфедрин; наилучшее пробуждающее действие оказывает аналептическая смесь. Вслед за эти промывают желудок [3, 19]. При отравлениях с потерей сознания или значительном угнетении рвотные средства (апоморфин и др.) не применяют, так как угнетенный рвотный центр на их введение не реагирует. Дополнительно дают кислород с целью ускорения разрушения алкоголя и уменьшения гипоксии, а также согревают потерпевшего (из-за расширения кожных сосудов в организме наблюдается большая потеря тепла при уменьшении его продукции, которая вызвана угнетением вегетативных центров). Особенно токсичен алкоголь для детей и подростков, так как функциональные связи центральной нервной системы у них малоустойчивы [3, 10]. Хроническое отравление алкоголем наступает при его регулярных приемах. Повторные приемы алкоголя приводят к развитию толерантности (привыкания), когда умеренная доза алкоголя перестает вызывать прежнее эйфорическое (возбуждающее) действие. Видимая толерантность организма зависит от функциональной перестройки центральной нервной системы: уменьшения ее чувствительности и реактивности по отношению к умеренным дозам алкоголя. Вследствие этого при повторных приемах алкоголя для вызывания эйфорического состояния требуются более высокие дозы алкоголя, токсичность которых не уменьшается, а напротив, возрастает, так как происходит кумуляция (накопление) ядовитых веществ. Одновременно с привыканием вырабатывается пристрастие (оно происходит быстрее у психически неустойчивых лиц), вслед за которым развивается алкогольная зависимость (алкоголизм), характеризующаяся тягостными переживаниями без употребления алкоголя и сильным желанием повторных его приемов, также развитием психоза. Вследствие длительного приема алкоголя развивается ряд тяжелых нарушений функций организма. Характерны развитие хронического воспаления желудочно-кишечного тракта с исходом в перерождение клеток слизистой оболочки, сморщивание (цирроз) печени, перерождение сердечной мышцы и почек, катаральное состояние дыхательных путей, стойкое расширение сосудов лица, а также мельчайших сосудов мозга с наклонностью их к разрыву (кровоизлияние в мозг). Часто наблюдается понижение вкусовых ощущений и зрения, слабость и дрожание мышц, потеря сна и памяти, галлюцинации [3]. Экспериментально установлено перерождение мужских и женских половых желез, что можно поставить в связь с отрицательным влиянием алкоголизма на потомство [3, 19]. Из обыденной жизни и медицинской практики известно, что от алкоголиков нередко рождаются дети с умственной и физической недостаточностью. Судьба этанола в организме складывается из движения алкоголя в организме (кинетика) и превращения его молекулы (метаболизма). Говоря об алкоголе, чаще всего имеют в виду этиловый спирт, хотя алкоголей (спиртов) существует много. Этиловый спирт – C2H5OH – бесцветная прозрачная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом. Часто его называют просто этанолом. Под кинетикой этилового алкоголя, как и любого другого вещества, понимают комплекс физиологических процессов, которые обеспечивают проникновение его в организм, распределение по органам, тканям и жидкостям и выведение из организма. Метаболизм – процессы изменения молекулы этанола и обезвреживания его. Чаще этанол попадает в организм с различными напитками [3]. Всасывание его происходит во всех отделах пищеварительного тракта, но особенно интенсивно в желудке, двенадцатиперстной и тощей кишке. Этиловый спирт проникает через поры в оболочке клеток, выстилающих желудок и кишечник [5, 20, 22 и др.]. С увеличением концентрации спирта возрастает и скорость его всасывания. Интенсивность всасывания этилового спирта выше при приеме, например, коньяка или водки, чем пива. На всасывание алкоголя влияет количество и в меньшей мере характер содержимого желудка и кишечника, их моторная активность, степень кровоснабжения слизистой оболочки и другие факторы. Присутствие пищи затрудняет всасывание спирта, так как замедляет поступление этанола в кишечник. Сильнее задерживает всасывание этилового спирта картофель, мясо, жир, усиливает этот процесс углекислота. У больных перенесших резекцию желудка (частичное иссечение), содержание этанола в крови увеличивается быстрее, чем у здоровых людей, так как алкоголь быстрее поступает в кишечник, - такие лица быстрее пьянеют [19]. Продолжительность всасывания при приеме алкоголя натощак в пределах 40-80 мин, максимальная концентрация в крови у каждого человека различная (даже при равном количестве принятых спиртных напитков). Всасывание вин происходит медленнее, чем водки. Углекислота в составе шампанского ускоряет всасывание находящегося в нем алкоголя; сахар, присутствующий в сладких винах, замедляет этот процесс. Существенное влияние на всасывание этанола оказывают многие лекарства. Так, например, половые гормоны, производные опия (морфин, промедол, омнопон, кодеин, адреналин, эфедрин, теофедрин, белладонна) тормозят всасывание алкоголя, в то время как прозерин, галантамин и другие лекарства ускоряют этот процесс. Этанол легко пропорционально проникает содержанию во внутренние органы и воды. Наибольшая концентрация распределяется этанола в там крови устанавливается между 40 - 50 мин, а затем она постепенно падает. Самая высокая концентрация алкоголя создается в головном, спинном мозге, печени. Если содержание спирта в крови принять за единицу, то концентрация его в моче равна 1,35, в печени – 1,45, в спинном мозге – 1,5 и наибольшая в головном мозге – 1,75 [10]. А какова дальнейшая судьба всосавшегося алкоголя? Около 90 - 95 % его подвергается метаболизму (превращениям) со скоростью 10 - 15 мл/ч, остальное количество выводится в неизменном виде с выдыхаемым воздухом, мочой и потом. Элиминация (удаление) алкоголя возрастает утром, при повышении температуры тела, физической нагрузке. Метаболизм этанола происходит преимущественно в печени [1]. Молекула алкоголя превращается сначала в уксусную кислоту, которая распадается на воду и углекислый газ. Окисление этанола осуществляется тремя основными путями. Первый путь – преобразование этилового спирта в ацетальдегид с помощью фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ). Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD+ в клетке[1]. С2Н5ОН + HAD+ ↔ СН3СНО + NADH + H+. У млекопитающих АДГ содержится главным образом в клетках печени, причем 90 % фермента локализовано в ультраструктурных образованиях печеночных клеток – митохондриях. Активность печеночной АДГ – самая высока (для сравнения скажем: активность АДГ сердца в 4 раза, а почек в 50 раз ниже). Имеется ряд веществ, понижающих активность ферментов. Это так называемые ингибиторы. Типичным ингибитором алкогольдегидрогеназы является тетурам (антабус), тиомочевина, 8-оксихиноин, пиразол и его производные, метронидазол (трихопол), производные нитрофуранов (фурацилин, фуразолидон, фурагин). Некоторые из этих веществ используются для лечения хронического алкоголизма [3]. Общий принцип действия указанных веществ схематически можно сформулировать следующим образом: они замедляют окисление этилового спирта или приостанавливают этот процесс на определенной стадии, в частности, на стадии образования ацетальдегида, что приводит к непереносимости алкоголя. Окисление этилового спирта замедляют и некоторые другие спирты, например, метанол (древесный спирт), этиленгликоль. Это объясняется отвлечением части ферментов на собственный метаболизм. Биологическая роль АДГ состоит в разрушении этилового спирта, который образуется в желудочно-кишечном тракте млекопитающих различными микроорганизмами. За сутки в кишечнике человека синтезируется около 1 - 1,5 г эндогенного (внутреннего) алкоголя, его содержание в крови равно приблизительно 0,034 % [3,19]. Алкогольдегидрогеназный путь обеспечивает окисление 75 % принятого этанола. Скорость этого процесса неодинакова у различных людей. У злоупотребляющих спиртными напитками активность фермента повышается, что рассматривается как защитная реакция организма. Устойчивость (толерантность) организма к алкоголю при этом возрастает. И напротив, при тяжелом поражении печени алкоголем (гепатит, цирроз) общая активность фермента падает, и это снижает толерантность к алкоголю. Окисление спирта замедляется, и усиливается его повреждающее действие на печень и весь организм. Каждый последующий прием алкоголя приводит к гибели печеночных клеток (гепатоцитов) с последующей заменой их соединительной тканью. Естественно, соединительная ткань (рубец) не может выполнять многочисленные весьма важные функции гепатоцитов. Заболевание может привести к смерти в связи с печеночной недостаточностью. Второй путь метаболизма алкоголя – окисление этанола при участии цитохром Р450 - зависимой микросомальной этанолокисляющей системы системы [1]. Цитохром Р450-зависимая микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) локализована в мембране гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется этанолом, другими спиртами, лекарствами типа барбитуратов и приобретает существенное значение при злоупотреблении этими веществами. Этот путь окисления этанола происходит при участии одной из изоформ Р450 - изофермента Р450 II E1 [1]. При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50 - 70% за счёт гипертрофии ЭР и индукции цитохрома Р450 II E1. С2Н5ОН+ NADPH + Н+ + О2 → СН3СНО + NADP+ + 2Н2О. Кроме основной реакции, цитохром Р450 катализирует образование активных форм кислорода (О-2, Н2О2), которые стимулируют перекисное окисление липидов (ПОЛ) в печени и других органах. Третий путь – окисление алкоголя в ацетальдегид под влиянием перекиси водорода, которая также образуется клетками печени [1]. Этот путь обеспечивает метаболизм не более 5 % этанола, находящегося в организме. СН3СН2ОН + Н2О2 → СН3СНО + 2Н2О. Следующий этап превращения алкоголя заключается в окислении образованного ацетальдегида до ацетата при участии ряда ферментов, более активных, чем АДГ - FADзависимой альдегидоксидазой и NAD+ -зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ). СН3СНО + О2 + H2O → СН3СООН + Н2О2 . Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента альдегидоксидазы [1, 5]. В ходе реакции образуются уксусная кислота, пероксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ). Другой фермент ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) окисляет субстрат при участии кофермента NAD+. СН3СНО + Н2О + NAD+ → СН3СООН + NADH * H+. Полученная в ходе реакции уксусная кислота активируется под действием фермента ацетил–КоА-синтетазы. Реакция протекает с использованием кофермента А и молекулы АТФ. Образовавшийся ацетил-КоА, в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации окса-лоацетата в митохондриях гепатоцитов, может "сгорать" в ЦТК, идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел. В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ [1, 5]. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка желудка и кишечника) и в компартментах клетки. Например, изоформа АлДГ, локализованная в митохондриях гепатоцитов, обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, чем цитозольная форма фермента. Ферменты, участвующие в окислении этанола, - алкогольдегидрогеназа и АлДГ по разному распределены: в цитозоле - 80%/20% и митохондриях - 20%/80%. При поступлении больших доз алкоголя (более 2 г/кг) из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле резко повышается концентрация последнего. Ацетальдегид - очень реакционно-способное соединение; он неферментативно может ацетилировать SH-, NH2группы белков и других соединений в клетке и нарушать их функции. В модифицированных (ацетилированных) белках могут возникать "сшивки", нехарактерные для нативной структуры (например, в белках межклеточного матрикса - эластине и коллагене, некоторых белках хроматина и липопротеинов, формирующихся в печени). Ацетилирование ядерных, цитоплазматических ферментов и структурных белков приводит к снижению синтеза экспортируемых печенью в кровь белков, например альбумина, который, удерживая Na+, поддерживает коллоидно-осмотическое давление, а также участвует в транспорте многих гидрофобных веществ в крови. Нарушение функций альбумина в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны сопровождается поступлением в клетки по градиенту концентрации ионов натрия и воды, происходит осмотическое набухание этих клеток и нарушение их функций [1, 20, 26]. Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/NAD+, что снижает активность NAD+-зависимых ферментов в цитозоле и менее значительно в митохондриях. Равновесие следующей реакции смещается вправо: Дигидроксиацетонфосфат + NADH * Н+ ↔ Глицерол-3-фосфат + NAD+, Пируват + NADH * Н+ ↔ Лактат + NAD+. Восстановление дигидроксиацетонфосфата, промежуточного метаболита гликолиза и глюконеогенеза, приводит к снижению скорости глюконеогенеза. Образование глицерол-3фосфата повышает вероятность синтеза жира в печени. Увеличение концентрации NADH по сравнению с NAD+ (NADH>NAD+) замедляет реакцию окисления лактата, увеличивается соотношение лактат/пируват и ещё больше снижается скорость глюконеогенеза. В крови возрастает концентрация лактата, это приводит к гиперлактацидемии и лактоацидозу [1]. окисляется NADH Возникновение ферментом трансмембранного дыхательной электрического цепи NADH-дегидрогеназой. потенциала на внутренней митохондриальной мембране не приводит к синтезу АТФ в полном объёме. Этому препятствует нарушение структуры внутренней мембраны митохондрий, вызванное мембранотропным действием этилового спирта и повреждающим действием ацетальдегида на мембраны. Можно сказать, что ацетальдегид опосредованно активирует ПОЛ [1], так как связывая SH-группы глутатиона, он снижает количество активного (восстановленного) глутатиона в клетке, глутатионпероксидазы, который участвующего необходим в для катаболизме функционирования Н2О2. Накопление фермента свободных радикалов приводит к активации ПОЛ мембран и нарушению структуры липидного бислоя. На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК - основной источник энергии для клетки [1,3]. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, требует участия пентозофосфатном NADPH, цикле. Из который жирных образуется кислот и при окислении глюкозы в глицерол-3-фосфата образуются триацилглицериды (ТАГ), которые в составе липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) секретируются в кровь. Повышенная продукция ЛПОНП печенью приводит к гипертриацилглицеролемии. При хроническом алкоголизме снижение синтеза фосфолипидов и белков в печени, в том числе и апобелков, участвующих в формировании ЛПОНП, вызывает внутриклеточное накопление ТАГ и ожирение печени [1,3]. Однако в период острой алкогольной интоксикации, несмотря на наличие большого количества ацетил-КоА, недостаток оксалоацетата снижает скорость образования цитрата. В этих условиях избыток ацетил-КоА идёт на синтез кетоновых тел, которые выходят в кровь. Повышение в крови концентрации лактата, ацетоуксусной кислоты и β-гидроксибутирата служит причиной метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации. Как уже было сказано ранее, реакция образования ацетальдегида из этанола протекает под действием алкогольдегидрогеназы. Поэтому при повышении концентрации ацетальдегида и NADH в клетках печени направление реакции меняется - образуется этанол. Этанол - мембранотропное соединение, он растворяется в липидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами [1, 3, 5]. Этанол может проходить через мембраны в межклеточное пространство и кровь и далее в любую клетку организма. Как я отмечал выше, конечным продуктом введенного этанола является CO2 и H2O, при этом выделяется сравнительно много энергии – 7,1 ккал/г. Однако следует отметить, что версия о пищевой ценности спиртных напитков несостоятельна, так как для энергетического обеспечения организма необходимы вполне определенные вещества: белки, жиры, углеводы, витамины. Именно эти вещества, а никоим образом не алкоголь, обеспечивают восстановление энергетических запасов, рост и развитие органов человеческого тела. Превращение алкоголя в организме рассматривают как высокоприоритетную функцию клеток печени. Поэтому значительная алкогольная нагрузка подавляет восстановление печеночных клеток, поскольку энергетические ресурсы клеток направлены на обезвреживание повреждающего агента (алкоголя), а не для обеспечения размножения клеток. Алкоголь нарушает многие звенья обмена веществ: белков, жиров, углеводов, минеральных солей. Причиной этих нарушений является повреждающее действие алкоголя на многие ферменты, принимающие участие в обмене веществ [3, 5, 19]. Так же вредно действует алкоголь на мембраны внутриклеточных структур, повышая их проницаемость. Это, в свою очередь, подавляет аэробное (с участием кислорода) энергообразование при алкогольном отравлении и способствует переходу обмена веществ на анаэробные (бескислородные) пути [3]. Все эти нарушения обмена веществ приводят к накоплению кислых продуктов в органах и тканях организма. В норме в организме существует строгое равновесие между кислыми и щелочными продуктами. Смещение кислотно-щелочного равновесия в ту или иную сторону даже в небольшой мере приводит к серьезным нарушениям обмена веществ, порой несовместимых с жизнью. Влияние этанола и ацетальдегида на метаболизм ксенобиотиков и лекарств в печени Характер влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков и лекарств зависит от стадии алкогольной болезни: начальная стадия алкоголизма, хронический алкоголизм или острая форма алкогольной интоксикации. Микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) наряду с метаболизмом этанола участвует в детоксикации ксенобиотиков и лекарств [1]. На начальной стадии алкогольной болезни биотрансформация лекарственных веществ протекает более активно вследствие индукции ферментов системы. Этим объясняют феномен лекарственной "устойчивости". Однако при острой интоксикации этиловым спиртом тормозится биотрансформация лекарственных веществ. Этанол конкурирует с ксенобиотиками за связывание с цитохромом Р450П E1, вызывая гиперчувствительность (лекарственную "неустойчивость") к некоторым принятым одновременно с ним лекарственным препаратам [1, 23]. Кроме того, у людей, страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдают избирательную индукцию изоформы Р450II E1 и конкурентное ингибирование синтеза других изоформ, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков и лекарств. При злоупотреблении алкоголем индуцируется также синтез глюкуронилтрансфераз, но снижается образование УДФ - глюкуроната [1]. Алкогольдегидрогеназа обладает широкой субстратной специфичностью и может окислять разные спирты, в том числе и метаболиты сердечных гликозидов - дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкуренция этанола с сердечными гликозидами за активный центр алкогольдегидрогеназы приводит к снижению скорости биотрансформации этой группы лекарств и повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя. Повышение концентрации ацетальдегида вызывает целый ряд нарушений в структуре белков (ацетилирование), мембран (ПОЛ), модификацию глутатиона, необходимого для одного из самых важных ферментов обезвреживания ксенобиотиков - глутатионтрансферазы и фермента антиоксидазной защиты глутатионпероксидазы [1, 5, 44]. Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что алкогольное поражение печени сопровождается нарушением важнейшей функции этого органа - детоксикационной. Алкоголь и мозг Больше всех и тяжелее всех от приема алкоголя страдает мозг. И это легко понять, если учесть, что именно в мозгу происходит наибольшее его накопление. Если концентрацию алкоголя в крови принять за единицу, то в печени она будет 1,45, в спинномозговой жидкости — 1,5, а в головном мозге — 1,75 [10]. В случае острых алкогольных отравлений клиническая картина может быть неоднородной, но при вскрытии наибольшее поражение наблюдается в мозгу. Твёрдая мозговая оболочка напряжена, мягкие мозговые оболочки отёчны, полнокровны, головной мозг резко отёчен, сосуды расширены. Происходит омертвение участков вещества мозга [3, 10]. Тыршанов и Рейц из лаборатории Бехтерева установили гораздо более сильное влияние алкоголя на молодые развивающиеся организмы. При приеме алкоголя щенками в течение 1,5 - 3 месяцев установлена поразительная разница в величине головы у «пивших» и нормальных щенков. При взвешивании во всех случаях полушария мозга, особенно лобные доли получавших алкоголь щенков весили меньше, чем у контрольных [10]. Эффект тем заметнее, чем с более раннего возраста начинали давать алкоголь. Поражения головного мозга, вызванные алкоголем, можно сравнить с травмами черепа. При сотрясении мозга, когда даже при микроскопическом исследовании не обнаруживается изменений ни в оболочке, ни в сосудах мозга — клинически мы наблюдали потерю сознания на время от нескольких минут до нескольких часов, а впоследствии — сильные головные боли. Если же после травмы головы в веществе мозга или в его оболочках обнаруживаются хотя бы небольшие кровоизлияния или точечные некрозы — мы говорим об ушибе мозга (контузии). В этом случае потеря сознания нередко продолжается много часов и выявляется выпадением или поражением функции нервов и групп нервов. В последующем — упорные головные боли, а в отдаленные сроки — ранняя гипертония. Изменения, происходящие в мозге людей, употребляющих алкоголь, нельзя расценивать иначе, как грубые анатомические изменения, которые ведут к ослаблению и выпадению отдельных функций мозга и к ухудшению работы всей центральной нервной системы. Изменения в веществе мозга вызываются тем, что алкоголь ведет к склеиванию эритроцитов [5, 19]. Чем выше концентрация спирта, тем более выражен процесс склеивания. В мозге это приводит к тяжелым последствиям. Дело в том, что диаметр мельчайших капилляров приближается к диаметру эритроцитов. И если в капиллярах произойдет склеивание эритроцитов, они закроют просвет капилляра. Снабжение мозговой клетки кислородом прекратится. Такое кислородное голодание, если оно продолжается 5 - 6 минут, приводит к гибели, то есть к необратимой утрате мозговой клетки. И чем выше концентрация спирта в крови, тем интенсивнее процесс склеивания и тем больше мозговых клеток гибнет. Поэтому каждый прием алкоголя сопровождается гибелью клеток в количестве тем большем, чем сильнее опьянение [5, 19]. Длительное употребление алкоголя приводит к перерождению и атрофии тканей и органов, которое особенно резко и рано проявляется в мозге. Вскрытия «умеренно пьющих» показали, что в их мозгу обнаруживаются «кладбища» из погибших корковых клеток [10]. Изменения структуры головного мозга возникают уже после нескольких лет употребления спиртного. Были проведены наблюдения над 20 пациентами в Стокгольме. Младший из них употреблял алкоголь в течение 7 лет, остальные — в среднем в течение 12 лет. У всех обследуемых установлено уменьшение объема мозга (как говорят, «сморщенный мозг»). У всех обнаружены явные признаки атрофии мозга. Изменениям подверглась кора головного мозга, где происходит мыслительная деятельность, осуществляется функция памяти и т.п. У пациентов изменения были обнаружены и в других участках коры. Все 20 подвергались также психологическим тестам. У них отчетливо проявилось снижение мыслительных способностей [10]. В народе давно подмечено, что у людей, употреблявших спиртное (даже если они потом бросили пить), часто появляется раннее так называемое «старческое» слабоумие. Это объясняется тем, что у таких людей происходит быстрое разрушение клеток головного мозга, от чего деградация умственных способностей у них может наблюдаться в раннем возрасте. Нервные клетки начинают разрушаться очень рано, в результате чего после 60 лет у человека обычно снижаются мыслительные способности [3, 10]. У людей с выдающимися умственными способностями нервных клеток намного больше, поэтому они и в 70, и в 80 лет (а И.П. Павлов и в 86 лет) по уму выше окружающих. Зато у пьющих разрушение идет намного быстрее, поэтому резкое снижение умственных способностей наступает у них даже раньше 60 лет (раннее «старческое» слабоумие). Следовательно, если среди населения широко распространено употребление спиртных напитков, то будет иметь место и поголовное «оглупление» народа. Этот процесс еще усиливается из-за появления большого процента дефективных и умственно отсталых детей, родившихся от пьющих родителей [3, 10]. Некоторые считают алкоголиками только тех, кто допивается до белой горячки. Это неверно. Запой, белая горячка, алкогольный галлюциноз, галлюцинаторное слабоумие пьяниц, алкогольный бред ревности, корсаковский психоз, алкогольный псевдопаралич, алкогольная эпилепсия и другие — все это последствия алкоголизма. Сам же алкоголизм — это любое потребление спиртных изделий, разрушающее здоровье, быт, труд и благосостояние общества. Если мы спросим любого, что называется, беспросыпного пьяницу, считает ли он себя алкоголиком, он ответит категорически, что он не алкоголик. Его невозможно уговорить лечиться, хотя все окружающие стонут от него. Он будет уверять, что пьет «умеренно» (кстати сказать, это самый коварный термин, за которым укрываются алкоголики). Нельзя сказать, что в современной литературе нет попыток взять алкоголь под защиту и исключить его из числа наркотиков. Некоторые авторы, не имея научных данных, пытаются путем различных умозаключений, часто противоречивых, доказать, что алкоголь — не наркотик, а пищевой продукт [10]. Специально проведенными опытами и наблюдениями над человеком, выпившим среднюю дозу, то есть одну-полторы рюмки водки, установлено, что во всех без исключения случаях алкоголь действует одинаково, а именно: замедляет и затрудняет умственные процессы, двигательные акты на первых порах ускоряет, а затем замедляет [3, 10, 19]. При этом раньше всего страдают более сложные психические процессы и дольше сохраняются простейшие мыслительные функции. Что касается двигательных актов, то они поначалу ускоряются, но это ускорение зависит от расслабления тормозных импульсов, и в них уже сразу замечается неточность работы, а именно, появление преждевременной реакции. Изменения в чувствительных, умственных и двигательных функциях, вызываемые действием алкоголя, объясняют затруднение восприятий, неспособность опьяненного внимательно следить за всем, происходящим вокруг. Замедление ассоциаций и восприятий объясняет нам упадок суждений и критики, затруднение в понимании сложных вещей, особенно в разговоре с собеседником. Изменение качества ассоциаций объясняет пошлость мысли подвыпившего, склонность к стереотипам и тривиальным выражениям, к пустой игре словами [10]. Облегчением двигательных актов объясняются нелепые, бесцельные и часто насильственные действия опьяненных. Этим же объясняется склонность ко всякого рода душевным волнениям, слезам, радости, гневу и другим страстям, в составе которых двигательный элемент занимает существенное место. При повторном приеме алкоголя паралич высших центров мозговой деятельности продолжается от 8 до 20 дней. Если же употребление алкоголя имеет место длительное время, то работа этих центров так и не восстанавливается. Они живут только наиболее простыми, примитивными ассоциациями, которые, вытесняя все высшее, появляются часто некстати, заполняя собою всю эмоциональную жизнь человека. Никакой прогресс, никакое движение вперед здесь невозможны, так как высшие ассоциации, эти носители прогресса в мозгу, отравленном алкоголем, не возникают [10]. Распространено мнение о возбуждающем, подкрепляющем и оживляющем действии алкоголя. Такое мнение основано на том, что у пьяных замечается громкая речь, говорливость, усиленная жестикуляция, учащение пульса, румянец лица и чувство теплоты в коже. Все эти явления при более точном изучении оказываются ничем иным, как параличом известных частей мозга. К параличным явлениям в психической сфере относятся утраченность внимания, здравого суждения и размышления [3, 19]. Доказано, что алкоголь — паралитический яд в самом строгом смысле. Он оказывает угнетающее действие на большую часть нервных центров в самом начале своего действия. Человек становится чересчур откровенным и общительным, делается легкомысленным и беззаботным, лишается способности тонко оценивать окружающее, перестает замечать опасность. При приеме больших доз происходит тяжелое нарушение функции всей центральной нервной системы с вовлечением спинного и продолговатого мозга. Развивается глубокий наркоз и коматозное состояние. При приеме дозы, равной 7 - 8 г алкоголя на килограмм веса, что приблизительно соответствует 1 - 1,25 л водки для взрослого человека, наступает смерть. Для детей смертельная доза (г/кг веса) в 4 — 5 раз меньше, чем для взрослых [3, 10, 19]. При длительном приеме спиртных «напитков» развивается хронический алкоголизм, имеющий свою клиническую картину, которая варьирует в зависимости от степени. Но одна особенность характерна для всех алкоголиков: они стараются найти повод для выпивки, а если не находят его — пьют без всякого повода. Психика хронического алкоголика неустойчива. Для него характерны резкие смены настроения, повышенная внушаемость, раздражительность, неуверенность в себе, ослабление потенции, расстройство сна, пищеварения и пр. Характер у таких людей портится, они становятся эгоцентричными, грубыми, угрюмыми, недоверчивыми; часто у них появляется излишняя самоуверенность, благодушие, склонность к плоскому, однообразному юмору; снижается память, внимание, способность к систематическому мышлению, к творчеству, а также и общая трудоспособность. Личность изменяется, появляются элементы деградации. Если в это время не прекратить пить, восстановления личности уже не произойдет [10]. Отношение разных народов к алкоголю В начале 1970-х гг. у жителей стран Юго-Восточной Азии была описана необычная для европейцев реакция на алкоголь. Даже небольшие дозы вызывают у них головокружение, учащение сердцебиения, потоотделение, тошноту, ускорение тока крови в сосудах и покраснение кожи лица (наиболее характерное проявление, по которому весь симптомокомплекс получил название флаш-реакции (прилив, приток крови; краска, румянец (мед.); также: прилив (о чувствах), упоение, безудержная радость) [52, 53]. При проявлении флаш-реакции из-за сильной интоксикации человек не способен продолжать прием алкоголя. Как было показано впоследствии, различия в реакции на алкоголь имеют наследственную основу и определяются скоростью работы ферментов печени, участвующих в метаболизме этилового спирта [24 ]. Окисление алкоголя в печени происходит в два этапа. На первом этапе этанол превращается в ацетальдегид. Это вещество гораздо токсичнее этанола, и именно накопление ацетальдегида является причиной неприятных ощущений при употреблении больших доз спиртного. На втором этапе ацетальдегид окисляется с образованием безвредных продуктов, которые выводятся из организма. Скорость работы ферментов первого (АДГ) и второго (АлДГ) этапов задается генетически. Для коренного населения Юго-Восточной Азии характерно сочетание «быстрых» ферментов первого этапа с «медленными» ферментами второго этапа. В результате при приеме спиртного этанол быстро перерабатывается в токсичный ацетальдегид (первый этап), а его дальнейшее удаление (второй этап) происходит очень медленно. Такой вариант метаболизма алкоголя приводит к тому, что при приеме тех же доз этанола концентрация альдегида в крови в 10-30 раз выше, чем у европейцев [2, 13]. Лечение алкоголизма с помощью известных препаратов "эспераль" или "торпедо" основано как раз на подавлении активности альдегиддегидрогеназы, после чего "леченный" соотечественник на некоторое время приобретает "китайский" тип реакции на алкоголь. Около 70%-80% населения Китая и Японии являются носителями одной или обеих упомянутых мутаций. Соответственно, около трети китайцев могут употреблять алкоголь в "европейских" дозах. В 1970-х гг., когда атипичные (то есть, не такие, как у европейцев) формы ферментов, окисляющих алкоголь, только были открыты, возникли предположения, что именно они являются исходным вариантом, а устойчивость к алкоголю у человека возникла позже из-за того, что в теплых краях люди ели подбродившие фрукты. Однако, как было показано в генетических исследованиях, исходным признаком является как раз устойчивость к алкоголю, а чувствительность к нему, обусловленная двумя мутациями, распространилась в результате действия отбора и адаптации к неизвестному пока фактору среды. Возможно, это были особенности традиционного питания или какие-либо из инфекций, распространенных в тропической и субтропической зоне [27, 43]. Исходно атипичные ферменты и реакция на алкоголь (флашинг и повышенная чувствительность) были выявлены у японцев, корейцев, тайванцев [50, 52]. В отсутствии данных по другим популяциям эти особенности сочли типичными для монголоидов [11, 27]. Лишь позже появились исследования распределения этих мутаций у представителей различных этнических групп [7, 21, 33, 43]. Центром распространения обеих мутаций является Юго-Восточная Азия. По мере удаления от этого региона частота их снижается. У северных монголоидов эти мутации практически отсутствуют [4, 13]. Среди чукчей покраснение лица и другие реакции, напоминающие флашинг, отмечают у себя 10-13% мужчин и 26% женщин. Однако, в отличие от истинной флашреакции, это не прерывает у них потребление алкоголя [12]. Таким образом, если у чукчей и имеются какие-либо особенности метаболизма алкоголя, отличающие их от европейских народов, они не связаны с упомянутыми мутациями ферментов АДГ и АлДГ. Среди народов Севера и Дальнего Востока истинная флаш-реакция выявлена только у части нанайцев [12]. Мутантная форма АлДГ имеет ограниченную область распространения, встречаясь, кроме китайцев и японцев, также у народов Вьетнама, Камбоджи и некоторых других стран ЮгоВосточной Азии [21, 33, 41]. Носители этой мутации среди больных алкоголизмом крайне редки [51]. Мутантная АДГ (контролирующая первый этап окисления этанола), без своей напарницы обладающая более слабым "антиалкогольным" эффектом, кроме Юго-Восточной Азии встречается также на юге Сибири и на Ближнем Востоке, будучи редка в Европе [2, 43]. Носители этой мутации несколько реже становятся алкоголиками, а те, которые все же становятся, подрывают свое здоровье более низкими дозами спиртного, чем алкоголики, у которых мутации нет [ 39, 40, 42]. Частота атипичных форм АДГ и АлДГ у русских такая же, как и у других народов Европы. Следовательно, по особенностям метаболизма этанола, определяемым упомянутыми ферментами, русские от других народов Европы не отличаются. С определением частоты атипичной АДГ и интерпретацией результатов исследований возникла некоторая путаница. Примером набора противоречий при изложении связи между алкоголизмом и распространенностью мутаций могут являться работы Киршенгольц и др. (2000) о якутах и серия статей (2001-2003) о русских. В последнем случае, во-первых, в результате технической ошибки частота мутантной алкогольдегидрогеназы у русских была завышена (41%), а во-вторых, был сделан странный и противоречащий собственным данным авторов вывод о том, что именно этот ген «заставляет» русских пить. Это утверждение, растиражированное журналистами, позволяет свалить российский алкоголизм с больной головы социальных проблем на ни в чем не повинную "генетику", от которой, как от судьбы, "не уйдешь". На самом деле у русских генетически детерминированные особенности метаболизма алкоголя употреблять его позволяют, но не заставляют. Обратим внимание на то, что у коренных народов Арктики (чукчей, эскимосов, саамов) концентрация атипичных форм АДГ также не отличается от «европейской». Учитывая это, следует отказаться от распространившейся идеи о «генетической предрасположенности» коренных северян к употреблению алкоголя. Скорее всего, высокие цифры алкогольных потерь среди северных аборигенов (они как минимум вдвое превышают показатели, характеризующие русское население тех же регионов [6])– результат отсутствия системы социальной защиты аборигенных обществ от воздействия алкогольных напитков. Вплоть до начала XX века контакты чукчей, ненцев, эвенков, эскимосов со спиртным были спорадическими, связанными с посещением ярмарок или периодическими подходами к аборигенным поселкам купеческих или китобойных судов. Соответственно, «культура питья», то есть система ограничений и запретов, связанных с алкоголем, у них не формировалась. Опубликованные в последние годы материалы [9] показывают, что пресловутое «спаивание» северных аборигенов в нашей стране началось, по сути, в советское время, особенно усилившись после «перевода коренных северян на оседлый образ жизни». В определенной мере тяге аборигенов к алкоголю способствовал и их отказ от традиционного типа питания. Характерный для северян «белково-липидный» рацион обладает антистрессовым эффектом [8]. При метаболизме пищевых жиров образуется большое количество веществ, которые снижают продукцию стероидов в надпочечниках. В результате в крови понижается содержание "гормонов стресса" - кортикостероидов. Снижение количества жиров в рационе ведет к увеличению концентрации кортикостероидов и соответственно - повышению уровня тревожности. Все более интенсивный контакт коренных северян с алкоголем привел к тому, что в последние полвека спиртное стало восприниматься ими как основной, зачастую - единственный способ избавиться от душевного дискомфорта [6]. Начальные этапы исследования любого фермента естественно связаны с фиксацией на какой то одной его функции или на ограниченном круге функций в целостном организме. Далее следует обычно открытие его участия во многих процессах, причем нередко пересматриваются исходные представления о некой ведущей функции. Алкогольдегидрогеназы не явились исключением и, более того, их можно отнести к категории наиболее полифункциональных ферментов. Метаболизм ретиноидов, катаболизм нейромедиаторов, превращения стероидных гормонов и омега-оксижирных кислот, процессы синтеза холестерина и желчных кислот – это, по-видимому, еще не полный перечень функций АДГ. С ними сопряжены или самостоятельны защитные функции АДГ в отношении многочисленных ксенобиотиков и экзогенного этанола, а также эндогенных токсических соединений. Оценки активностей АДГ в органах, тканях и жидкостях организма – важный элемент информации о состоянии многих систем. Пока вмешательство в активность АДГ с помощью фармакологических агентов или посредством индукции аутоантител рассматривается лишь в связи с проблемами алкоголизма. Очевидно, однако, что в недалеком будущем регуляция активности АДГ in vivo войдет в число важных методов молекулярной медицины, объединяющей методологию биохимии, физиологии, молекулярной биологии, генетики, иммунологии и других близких дисциплин. Пагубное действие алкоголя на организм сейчас изучено наиболее полно. Нет такого заболевания, течение которого не ухудшилось бы от употребления алкоголя. Нет такого органа у человека, который бы не страдал от приёма спиртных «напитков». Прием алкоголя приводит к серьезным нарушениям в работе структур мозга, что в свою очередь ведет к изменениям психики человека. Борьба с алкоголизмом в настоящее время является одной из самых приоритетных задач на всем земном шаре. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Авдеева Л.В., Алейникова Т.Л., Адрианова Л.Е., Белушкина Н.Н., Волкова Н.П. и др./под ред. чл.-корр. РАН, проф. Е.С. Северина. Биохимия, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, С. 619-622. 2. Боринская и др. 2005 - Боринская С.А., Гасемианродсари Ф., Кальина Н.Р. и др. Полиморфизм гена алкогольдегидрогеназы ADH1B в восточнославянских и ираноязычных популяциях // Генетика. 2005. Т. 41. № 11. С. 1563-1566. 3. Буров Ю.В., Ведерникова Н.Н. Нейрохимия и фармакология алкоголизма. 1985, М.: Медицина, 237 с. 4. Воевода и др. 1994 - Воевода М.И., Авксентюк А.В., Иванова А.В. и др. Молекулярногенетические исследования в популяции коренных жителей Чукотки. Анализ полиморфизма митохондриальной ДНК и генов алкоголь-метаболизирующих ферментов // Сибирский экологический журнал. 1994. № 2. С. 149-162. 5. Гребенщикова О.Г., Алексеева А.Е., Потапкина Т.А., Кузин С.А., Дединский И.Р., Прозоровский В.Н. (1994) Биохимия, 59, 509–515. 6. Козлов А.И. Потребление алкоголя и связанные с алкоголем проблемы у коренного населения Севера России // Наркология. 2006. Т. 10. № 58. С. 22-29. 7. Марусин и др. 2004 - Марусин А.В., Степанов В.А., Спиридонова М.Г., Пузырев В.П. Полиморфизм генов алкогольдегидрогеназ в русских популяциях Сибирского региона // Мол. биол. 2004. Т. 38. № 4. С. 625-631. 8. Панин Л.Е. Рациональное питание на Севере - основа первичной профилактики // Проблемы современного социального развития народностей Севера/Под. ред. В.И. Бойко, Ю.П. Никитина, А.И. Соломахи. Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние. 1987. 9. Соколова, Пивнева 2004 - Соколова З.П., Пивнева Е.А. Этнологическая экспертиза: Народы Севера России, 1956-1958 годы. М.: Изд-во ИЭА РАН, 2004. 10. Углов Ф.Г. Лекция, прочитанная 6 декабря 1983 г. в доме ученых СОАН СССР в г. Новосибирске. 11. Agarwal et al. 1981 - Agarwal D.P., Harada S., Goedde H.W. Racial differences in biological sensitivity to ethanol: the role of alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase isozymes // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1981. Vol. 5. № 1. P. 12-16. 12. Avksentyuk et al. 1995 - Avksentyuk A.V., Kurilovich S.A., Duffy L.K. et al. Alcohol consumption and flushing response in natives of Chukotka, Siberia // Journal Stud. Alcohol. 1995. Vol. 56. № 2. P. 194-201. 13. Borinskaya et al. 2009 - Borinskaya S., Kal'ina N.. Marusin A. et al. Distribution of alcohol dehydrogenase ADHIB*47His allele in Eurasia // American Journal Hum. Genet. 2009. Vol. 84. № 1. P. 89-92. 14. Coles B., Beale D., Miller D., Lay J., Kadlubar F., Aitken A., Ketterer B. (1987) Chemico Biological Interactions, 64, 181–192. 15. Consalvi V., MDrdh G., Vallee B.L. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun., 139, 1009– 1016. 16. Cheng Li Yao, Lek Lee Hua (1992) FEBS Lett., 300, 251–253. 17. Cheung C., Smith C.K., Höög J. O., Hotchkiss S.A.M. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun., 261, 100–107. 18. 18.Danielsson O., Atrian S., Luque T., Hjelmqvist L., Gonzalez Duarte R. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 4980–4984. 19. Dawidek Pietryka K., Szozepaniak S., Dudka J., Mazur M. (1998) Arch. Toxicol., 72, 604– 607. 20. Estonius M., Hjelmqvist L., Jörnvall H. (1994) Eur. J. Biochem., 224, 373–378. 21. Goedde et al. 1992 - Goedde H.W., Agarwal D.P., Fritze G. et al. Distribution of ADH2 and ALDH2 genotypes in different populations // Hum. Genet. 1992. Vol. 88. P. 344-346. 22. Goldstein B.M., Li H., Jones J.P., Bell J.E., Zeidler J., Pankiewiez K.W., Watanabe K.A. (1994) J. Med. Chem., 37, 392–399. 23. Gough W.H., VanOoteghem S., Sint T., Kedishvili N. (1998) J. Biol. Chem., 273, 19778– 19785. 24. Harada et al. 1980- Harada S., Misawa S., Agarwal D.P., Goedde H.W. Liver alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase in the Japanese: isozyme variation and its possible role in alcohol intoxication //American Journal Hum. Genet. 1980. Vol. 32. № 1. P. 8-15. 25. Haselbeck R., Duester G. (1998) Developmental dynamics, 213, 114–120. 26. Höög J. O., Hedberg J.J., Strömberg P., Svensson S. (2001) J. Biomed. Sci., 8, 71–76. 27. Ikuta et al. 1986 - Ikuta Т., Szeto S., Yoshida A. Three human alcohol dehydrogenase subunits: cDNA structure and molecular and evolutionary divergence // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. Vol. 83. № 3. P. 634-638. 28. Jörnvall H., Höög J. O., Persson B. (1999) FEBS Lett., 445, 261–264. 29. Kedishvili N., Gough W.H., Davis W., Parsons S., Li T. K., Bosron W.F. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun., 249, 191–196. 30. Kemper R.A., Elfarra A.A., Myers S.R. (1998) Drug Metab. Dispos., 26, 914–200. 31. Keung W. M. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun., 174, 701–707. 32. Langeland B.T., McKinley McKee J.S. (1994) Archiv. Biochem. Biophys., 308, 367–373. 33. Li et al. 2009b - Li H., Borinskaya S., Yankovsky N., Yoshimura K. et al. Refined Geographic distribution of the Oriental ALDH2*487Lys variant // Annals Hum. Genet. 2009 (in press). 34. Li T. K., Bosron W.F. (1987) Annals New York Academy Sci., 492, 1–9. 35. Mаrdh G., Luehr C.A., Vallee B.L. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci., 82, 4979–4982. 36. Mårdh G., Dingley A.L., Auld D.S., Vallee B.L. (1986) Proc. Natl. Acad. Sci., 83, 8908– 8912. 37. Mаrdh G., Vallee B. (1996) Biochemistry, 25, 7279–7282. 38. Miwa K., Okuda H., Ogura K., Watabe T. (1987) Biochem. Biophys. Res. Commun., 142, 993–998. 39. Muramatsu et al. 1995 - Muramatsu Т., Zu-Cheng W., Yi-Ru F. et al. Alcohol and aldehyde dehydrogenase genotypes and drinking behavior of Chinese living in Shanghai // Hum. Genet. 1995. Vol. 96. P. 151-154. 40. Neumark et al. 1998 - Neumark Y.D., Friedlander Y., Thomasson H.R., Li Т.К. Association of the ADH2*2 allele with reduced ethanol consumption in Jewish men in Israel: a pilot study // Journal Stud. Alcohol. 1998. Vol. 59. № 2. P. 133-139. 41. Oota et al. 2004 - Oota H., Pakstis AJ., Bonne-Tamir B. et al. The evolution and population genetics of the ALDH2 locus: random genetic drift, selection, and low levels of recombination // Ann. Hum. Genet. 2004. Vol. 68. P. 93-109. 42. Osier et al. 1999 - Osier M., Pakstis A.J.. KiddJ.R. et al. Linkage disequilibrium at the ADH2 and ADH3 loci and risk of alcoholism // American Journal Hum. Genet. 1999. Vol. 6. № 4. P. 1147-1157. 43. Osier et al. 2002 - Osier M.V., Pakstis A.J., Soodyall H. et al. A global perspective on genetic variation at the ADH genes reveals unusual patterns of linkage disequilibrium and diversity // American Journal Hum. Genet. 2002. Vol. 71. P. 84-99. 44. Page R.A., Kitson K.E., Hardman M.J. (1991) Biochem. J., 278, 659–665. 45. Park D. H., Plapp B. (1991) J. Biol. Chem., 266, 13296–13302. 46. Schindler J.F., Berst K.B., Plapp B.V. (1998) J. Med. Chem., 41, 1696–1700. 47. Smith M. (1988) Biochem. Soc. Transactions, 16, 227–230. 48. Svensson S., Lundsjö A., Cronholm T., Höög J. O. (1996) FEBS Letters, 394, 217–220. 49. Vallee B.L., Sellin S., Holmquist B., Mannervik B. (1991) Biochemistry, 30, 2514 2518. 50. von Wartburg et al. 1964 - von Wartburg J.P., Bethune J.L.. Vallee B.L. Human liver alcohol dehydrogenase. Kinetic and physicochemical properties // Biochemistry. 1964. Vol. 3. P. 1775-1782. 51. Wall et al. 1997 - Wall Т.Е., Peterson СМ., Peterson K.P. et al. Alcohol metabolism in Asian-American men with genetic polymorphisms of aldehyde dehydrogenase // Annual. Intern. Med. 1997. Vol. 127. № 5. P. 376-379. 52. Wolff 1972 - WolffPH. Ethnic differences in alcohol sensitivity // Science. 1972. Vol. 175. № 20. P. 449-450. 53. Wolff 1973 - Wolff P.H. Vasomotor sensitivity to alcohol in diverse mongoloid populations // American Journal Hum. Genet. 1973. Vol. 25. P. 193-199. 54. Yasunami M., Chen C. S., Yoshida A. (1990) Biochem. Genetics, 28, 591–599.