ШАГ ВПЕРЕД

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ
КАФЕДРА ЭНДОКРИНОЛОГИИ ФАКУЛЬТЕТА ПОВЫШЕНИЯ
КВАЛИФИКАЦИИ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
С. Ю. Калинченко
ШАГ ВПЕРЕД
В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
Избранные лекции
Утверждено учебно-методической комиссией ФПКМР
Российского университета дружбы народов
Москва
lekcii_Kakbychenko_01.indd 3
2010
08.02.2010 17:24:53
Содержание
Список сокращений ................................................................................ 6
Введение............................................................................................... 7
Лекция 1.
Пролактин: секреция и биологические эффекты ...................... 9
Лекция 2.
Лабораторная диагностика:
определение изоформ пролактина, интерпретация данных .... 20
Лекция 3.
Гиперпролактинемия: классификация и клинические
проявления ......................................................................... 25
Лекция 4.
Пролактиномы: клиника, диагностика,
лечение и мониторинг .......................................................... 31
Лекция 5.
Гиперпролактинемия, ожирение
и метаболический синдром (совместно с Тишовой Ю. А.) .............. 36
Лекция 6.
Эректильная дисфункция, обусловленная
гиперпролактинемией ......................................................... 42
Лекция 7.
Гиперпролактинемия и бесплодие у мужчин .......................... 45
Лекция 8.
Гиперпролактинемия и бесплодие у женщин ......................... 51
Лекция 9.
Лечение гипогонадизма, обусловленного
гиперпролактинемией ......................................................... 59
Лекция 10. Гиперпролактинемия и беременность ................................... 64
Лекция 11. Гиперпролактинемия и лактация .......................................... 69
Лекция 12. Лечение гиперпролактинемии .............................................. 71
Лекция 13. Фармакология каберголина .................................................. 76
Лекция 14. Наиболее часто задаваемые вопросы .................................... 80
Литература .......................................................................................... 90
5
lekcii_Kakbychenko_01.indd 5
08.02.2010 17:24:53
Лекция 1
Пролактин: секреция и
биологические эффекты
Пролактин (лактотропный гормон, лактогенный гормон, маммотропин, маммотропный гормон, лютеотропный гормон, лат. prolactinum, англ. Prolactin [PRL], Luteotropic
hormone [LTH]) — один из гормонов передней доли гипофиза. По химическому
строению является пептидным гормоном.
К пептидным гормонам, помимо других гормонов гипофиза — АКТГ (адренокортикотропный гормон), ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), СТГ (соматотропный гормон), ТТГ (тиреотропный гормон), липоптропного гормона, меланоцитстимулирующего гормона, окситоцина и вазопрессина, относятся также
гормоны поджелудочной железы — инсулин и глюкагон и гормон щитовидной
железы — кальцитонин.
Пролактин относится к семейству пролактиноподобных белков. В это же семейство входят пролактин, соматотропин, пролиферин и плацентарный лактоген.
Пролактин — полипептидный гормон, состоящий из 199 аминокислотных
остатков, с молекулярной массой 23 кДа. Около 16 % аминокислотных остатков
пролактина имеют гомологию со структурой молекулы СТГ. Ген, ответственный
за синтез пролактина, локализуется на хромосоме 6.
Секреция пролактина
Пролактин секретируется в лактотропных клетках передней доли гипофиза,
которые составляют от 11 до 29 % всего клеточного состава аденогипофиза. Установлено, что в нормальном гипофизе содержится от 50 до 200 мкг пролактина
(в среднем 100 мкг, что почти в 50 раз меньше, чем содержание СТГ).
Кроме гипофиза пролактинсекретирующей способностью обладают децидуальная оболочка, эндометрий и некоторые другие ткани, т. е. существует и внегипофизарная секреция пролактина, значение которой окончательно не установлено.
Подобно гормону роста человека, гипофизарная секреция пролактина находится под непосредственным гипоталамическим контролем и не регулируется
по механизму обратной связи. Гипоталамо-гипофизарная система оказывает как
тормозящее, так и стимулирующее влияние на секрецию пролактина через нейроэндокринные, аутокринные и паракринные механизмы (рис. 1).
9
lekcii_Kakbychenko_01.indd 9
08.02.2010 17:24:53
ШАГ ВПЕРЕД В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
Избранные лекции
Ингибирующее
действие
гипоталамуса
обусловлено
дофамином посредством стимуляции дофаминовых рецепторов, локализованных на
лактотропных клетках. Идентифицировано два типа дофаминовых рецепторов: D1 и
D2. Рецепторы D1 стимулируют аденилатциклазу, а рецепторы D2 угнетают ее. Дофамин
и его агонисты стимулируют
D2-рецепторы, что приводит к
ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ
с соответствующим снижениРис. 1. Регуляция секреции пролактина
ем высвобождения и секреции
пролактина. Назначение антагонистов D2-рецепторов, например домперидона
или метоклопрамида (Церукал), приводит к повышению концентрации пролактина в крови.
Стимулируют секрецию пролактина эстрогены, пероральные контрацептивы,
дофаминовые антагонисты (фенотиазины, метоклопрамид), серотонинергические агонисты (5-гидрокситриптофан), адренергические ингибиторы (резерпин,
-метилдофа), опиаты (аналоги энкефалина, морфин), а также гипогликемия. Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, как и гистамин, стимулирует
высвобождение пролактина из гипофиза.
К ПСФ (пролактинстимулирующим факторам) относятся тиреотропин-рилизинг
гормон, нейротензин, окситоцин, гонадотропин-рилизинг гормон, серотонин,
меланостимулирующий гормон, вазоинтестинальный пептид (ВИП) и пептид
PHM-27, имеющий близкую ВИП структуру, опиаты, ацетилхолин, субстанция Р,
бомбезин и ангиотензин.
К ПИФ (пролактинингибирующим факторам) относятся дофамин, соматостатин, гамма-аминомасляная кислота, гастрин, гастрин-рилизинг гормон, гонадотропинсвязывающий белок.
Секреция пролактина постоянно тормозится гипоталамическим гормоном дофамином. Дофамин образуется в нейронах паравентрикулярных и серобугорных
ядер, а также в нейронах ядра воронки и дугообразного ядра гипоталамуса. Дофамин поступает в воротную систему гипофиза и связывается с дофаминовыми
рецепторами на лактотропных клетках.
Секреция пролактина угнетается также дофаминергическими агонистами
(L-дофа, апоморфин, дофамин, бромокриптин, каберголин), серотониновыми антагонистами (метизергид). Водная нагрузка снижает уровень пролактина в сыворотке крови на 50 % и более и в отсутствие дофаминовых агонистов может использоваться в дифференциальной диагностике гиперпролактинемии.
10
lekcii_Kakbychenko_01.indd 10
08.02.2010 17:24:53
Лекция 7
Гиперпролактинемия
и бесплодие у мужчин
Примерно у 25 % семейных пар беременность не наступает в течение одного года
супружеской жизни. Из них 15 % лечатся по поводу бесплодия, но все же не менее 5 % семейных пар так и остаются бесплодны.
На долю мужского фактора, по статистике, приходится примерно 40 % причин бесплодного брака, и предполагается, что данный процент будет увеличиваться, поскольку в последние десятилетия у мужчин наблюдается необъяснимое прогрессивное снижение числа сперматозоидов в эякуляте.
Около 40 % составляет женское бесплодие и 20 % — смешанное бесплодие.
Это означает, что примерно 6–8 % женатых мужчин являются бесплодными.
Прогностические факторы при бесплодии:
Длительность
бесплодия.
или вторичное бесплодие (при гиперпролактинемии бесплодие вторичное с хорошим прогнозом).
Результаты анализа семенной жидкости (эякулята).
Возраст.
Первичное
Диагноз мужского бесплодия выставляется на основании данных анамнеза
и данных спермограммы. Во всех случаях необходимо одновременное обследование партнерши, т. к. данные
ВОЗ показывают, что у одной из 5 пар,
консультирующихся по поводу бесплодия в браке, имеются нарушения со сто- Рис. 1. Уменьшение количества сперматозоидов у здоровых мужчин старше 60 лет
роны обоих партнеров.
45
lekcii_Kakbychenko_01.indd 45
08.02.2010 17:24:55
Избранные лекции
Во всех случаях мужского бесплодия необходимо постараться найти причину
бесплодия. Основные причины мужского бесплодия приведены в табл. 1. Достаточно часто найти причину не удается, тогда говорят об идиопатическом бесплодии.
ШАГ ВПЕРЕД В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
Таблица 1. Основные причины мужского бесплодия
Тестикулярные причины
Крипторхизм
Орхит (вирусный)
Перекрут яичка
Цитостатическая, цитотоксическая терапия (химиотерапия)
Лучевая терапия
Генетические причины (синдром Клайнфелтера, Y-делеция)
Гипергонадотропный гипогонадизм
Резистентность к андрогенам
Гипоталамогипофизарные причины
Гипогонадотропный гипогонадизм (вторичный)
Посттестикулярные
причины (обструкция семявыносящих путей и инфекционновоспалительные заболевания придаточных половых желез)
Врожденная аплазия придатка яичка и/или семявыносяще-
Гиперпролактинемия
Болезни гипофиза (аденома, инфекции)
го протока
Мюллеровы кисты простаты
Врожденная и приобретенная обструкция придатка яичка
Обструкция семявыносящих протоков после операций на
мошонке и паховых областях
Инфекционно-воспалительные процессы мочеполовой си-
стемы (простатит, генитальные инфекции)
Иммунные причины
Антиспермальные антитела
Алкоголь
Лекарственные препара- Курение (более 20 сигарет в день)
ты, экологические факто- Алкилированные агенты (цитостатики)
ры, стресс
Мышьяк
Аспирин, НПВС (большие дозы)
Кофеин
Циметидин
Колхицин
Пестициды
Диэтилстильбэстрол
Свинец
Ингибиторы МАО
Марихуана
Прогестин
Нитрофурантоин
Фенитоин
Спиронолактон
Кетоконазол
Сульфасалазин
Тестостерон (в высоких концентрациях)
Антибиотики
Варикоцеле
Варикозное расширение вен семенного канатика
46
lekcii_Kakbychenko_01.indd 46
08.02.2010 17:24:55
Лекция 9
Лечение гипогонадизма,
обусловленного
гиперпролактинемией
Гипогонадизм у женщин
Основой лечения гиперпролактинемического гипогонадизма является назначение патогенетической терапии, направленной на нормализацию уровня пролактина, — агонистов дофамина, среди которых препаратом выбора сегодня является каберголин (Достинекс).
Если нормализация уровня пролактина на фоне приема Достинекса не привела к восстановлению менструального цикла, что
нередко наблюдается при макропролактиномах, необходимо
назначение женских половых гормонов или стимуляция овуляции при наличии жалоб на бесплодие.
Общими принципами назначения женских половых стероидов являются:
дозировки эстрогенов (доза эстрогенов, которую принимает
женщина, должна полностью обеспечивать потребность женщины в натуральных половых стероидах для обеспечения всех биологических функций
женских половых гормонов);
обязательное сочетание с гестагенами при сохраненной матке;
регулярный контроль за состоянием пациентки во время проведения лечения.
Динамическое наблюдение женщин при проведении терапии половыми стероидами включает:
оценку состояния молочных желез до лечения и каждые 12 мес. на фоне лечения (УЗИ молочных желез у нерожавших женщин до 40 лет, маммография —
после 40 лет);
УЗИ органов малого таза с определением толщины эндометрия исходно и затем 1 раз в 6 мес.;
мазок из шейки матки на онкоцитологию исходно и затем каждые 12 мес.;
биохимический анализ крови с исследованием показателей липидного профиля и печеночных ферментов 1 раз каждые 6 мес.;
остеоденситометрию исходно и затем 1 раз каждые 12 мес.
адекватность
59
lekcii_Kakbychenko_01.indd 59
08.02.2010 17:24:55
ШАГ ВПЕРЕД В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
Избранные лекции
До возраста 45–52 лет рекомендуют применять лекарственные средства, содержащие 2 мг эстрадиола, после 50–52 лет — препараты, содержащие 1 мг эстрадиола. Вопрос о прекращении лечения половыми стероидами у женщин целесообразно рассматривать не ранее 55–60 лет.
Доза эстрогенов, пути введения, длительность проводимого лечения и необходимость добавления гестагенов должны определяться индивидуально для каждой пациентки с гипофизарной недостаточностью.
Лечение женщин в возрасте до 45–50 лет
При выборе заместительной терапии половыми стероидами следует отдавать
предпочтение препаратам, содержащим натуральные эстрогены и различные гестагены, для имитации нормального менструального цикла, что способствует
психологической и социальной реабилитации пациентки.
ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, ИМИТИРУЮЩИЕ НОРМАЛЬНЫЙ МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ (Фемостон 1/10, Фемостон 2/10, Климонорм, Климен и др.)
Для восстановления фертильности на фоне приема двухфазных эстрогенгестагенных лекарственных средств проводится лечение гонадотропинами.
Менотропины
В/м в одно и то же время 75–150 МЕ 1 pаз в сутки с 3-го дня менструального цикла до достижения доминантным фолликулом диаметра
18 мм
или
Фоллитропин альфа п/к в одно и то же время 75–150 МЕ 1 pаз в сутки
с 3-го дня менструального цикла до достижения доминантным фолликулом диаметра 18 мм
+
Хорионический гонадотропин в/м 10 000 МЕ однократно
Лечение женщин с удаленной маткой
Если у женщины отсутствует матка (например, удалена вследствие послеродового массивного кровотечения у пациенток с синдромом Шиена), возможно назначение лекарственных средств, содержащих только эстрогены.
Внутрь 2 мг 1 pаз в сутки, постоянно
Нанести на кожу живота или ягодиц на площадь, равную
Эстрадиол, гель
ладони, 0,5–0,75–1,0–1,5 мг 1 pаз в сутки, постоянно
Эстрадиол, пластырь
Приклеить на кожу 3,9 мг 1 pаз в неделю, постоянно
Эстрадиола валерат
Внутрь 2 мг 1 pаз в сутки, постоянно
Эстрогены конъюгированные Внутрь 0,625 мг 1 pаз в сутки, постоянно
17-эстрадиол
Лечение женщин старше 45 лет
Женщинам старше 45 лет, не заинтересованным в восстановлении менструаций, с длительным анамнезом аменореи наиболее целесообразно назначить препараты в НЕПРЕРЫВНОМ РЕЖИМЕ, не дающем кровотечения и содержащем
низкие дозы эстрогенов.
60
lekcii_Kakbychenko_01.indd 60
08.02.2010 17:24:55