Бисексуальные гонады

Половая
дифференцировка
норма и патология
Зав. кафедрой эндокринологии и
клинической фармакологии ИГМУ,
д.м.н. Л.Ю. Хамнуева
Иркутск, 2009
1.
2.
3.
4.
Генетический пол (определен набором половых
хромосом - 46XX, 46XY)
Гонадный пол (развитие яичка/яичника)
Фенотипический пол (строение внутренних и
наружных гениталий, полное формирование
фенотипического пола заканчивается в период
полового созревания)
Психологический
пол
(совокупность
гормонального фона, воздействие окружающй
среды и социума)
ПРИНЦИПЫ ФОРМИРОВАНИЯ ПОЛА
 По
мужскому типу – активный процесс,
требующий активного влияния генетических
факторов
(продукты
Y-хромосомы)
и
гормонального воздействия (андрогены тестикул
эмбриона)
 По женскому типу – пассивный процесс не
требующий влияния генетических и
гормональных факторов
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ПОЛА
1 этап
1-7 неделя эмбриогенеза
(генетический пол)
Общий для эмбрионов любого пола
Формируются индифферентные первичные гонады и
предшественники внутренних и наружных гениталий,
общие для плода любого пола.
Y
X
Локализация кодирующих областей на Y и X хромосомах
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ПОЛА
2 этап
7-10 неделя эмбриогенеза
(гонадный пол)
Эмбриональная дифференцировка гонад
Формирование из индифферентных гонад
яичек/яичников (реализуется экспрессией генов X
или Y хромосомы).
Генитальное кольцо
гены: WT-1, SF-1
Бипотенциальные
гонады
яичник
тестикул
Влияние генетических факторов на дифференцировку
гонад
Дифференцировка пола
3 этап
9-14 неделя эмбриогенеза
(фенотипический пол)
Формирование внутренних и наружных гениталий.
Регуляция секреции тестостерона
Гипоталамус
ГнРГ
ЛГ
Гипофиз
ГСПГ T
ФСГ
T
Клетки
Лейдига
T
Яички
T
Сперма
Braunstein GD. Testes. In: Basic & Clinical Endocrinology. 5th ed. Stamford, CT: Appleton & Lange;
1997:403-433.
Синтез тестостерона
 Образование андрогенов в тестикулах
происходит
из эфира холестерина под воздействием ЛГ
на клетки Лейдига
 Около 5% тестостерона вырабатывается в
коре надпочечников
 Имеет импульсный характер:

Выбросы тестостерона из клеток Лейдига
происходят каждые 60—90 минут
 За сутки секретируется около 7 мг
тестостерона
Метаболизм тестостерона
 Некоторое количество тестостерона
преобразуется в активный метаболит
- дигидротестостерон (ДГТ) – в
простате, семенных пузырьках и коже
под действием 5α-редуктазы
 ДГТ составляет ~10% общего
тестостерона
 Часть тестостерона преобразуется в
эстрадиол
Схема гонадной и генитальной
дифференцировки у плода мальчика
Вольфов
проток
(предшественник
внутренних
мужских
гениталий)
Первичная
гонада
Сигнал с Y-хромосомы
экспрессия гена SRY
(экспрессия SOX9, подавление
Wnt4) формирование
тестикула
Мюллеров
проток (матка,
трубы, верх.
треть
влагалища)
Секреция тестостерона
ХГ
плаценты
Клетки Сертоли
АМФ
Регресс
мюллеровых
протоков
ЛГ
плода
Клетки Лейдига
Т
Дифференциро
вка
вольфовых
протоков
Андрогенизация
наружных
гениталий
Бипотенциальная
закладка наружных
гениталий
4
8
10
12
Недели эмбрионального развития
16
40
Схема гонадной и генитальной
дифференцировки у плода девочки
Отсутствие сигнала с Y-хромосомы
Вольфов
проток
(предшественник
внутренних мужских
гениталий)
Первичная
гонада
отсутствие гена SRY
(отсутствие SOX9,
персистенция
Wnt4, удвоение гена DAX1)
формирование яичника
Мюллеров
проток
(предшественник
внутренних
женских
гениталий)
ХГ
ЛГ
плаценты плода
Отсутствие рецепторов:
секреция эстрогенов
минимальна
Отсутствие тестостерона
Регресс
вольфовых
протоков
Бипотенциальная
закладка
наружных
гениталий
4
8
10
12
Недели эмбрионального развития
Развитие
мюллеровых
протоков
(трубы, матка,
Наружные
вагина)
гениталии по
женскому типу
(нейтральные)
16
40
Патология эмбрионального развития
половых желез:
НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
КЛАССИФИКАЦИЯ












Аномалии гонадной дифференцировки
Дефект формирования яичников
- чистая агенезия гонад, 46 ХХ
- синдром Шерешевского-Тернера, 45 ХО или мозаичные варианты
Дефект формирования яичек
- чистая агенезия гонад, 46 ХY
- смешанная дисгенезия яичек
- билатеральная дисгенезия яичек (синдром рудиментарных яичек)
- XX-мужчины
Бисексуальные гонады (истинный гермафродитизм)
Аномалии генитальной дифференцировки
Ложный женский гермафродитизм (вирилизация гениталий у женщин 46
ХХ)
- врожденная дисфункция коры надпочечников
- дефицит ароматазы
- внутриутробная вирилизация под влиянием гиперандрогении матери
Ложный мужской гермафродитизм (неполная маскулинизация у мужчин 46
ХY)
- дефект рецептора ЛГ/ХГЧ
- врожденные нарушения биосинтеза тестостерона
-нарушение клеточного метаболизма андрогенов:
 дефект 5ά-редуктазы,
 синдром нечувствительности к андрогенам (синдром тестикулярной
феминизации)
ДЕФЕКТ ФОРМИРОВАНИЯ ЯИЧНИКОВ
1.
чистая агенезия гонад при кариотипе 46XX
Предполагаемая причина – мутация аутосомного или Xсцепленного
гена,
необходимого
для
нормальной
дифференцировки яичника
Женское строение внутренних и наружных половых органов
Гонады в виде соединительнотканных тяжей (стреков)
Гормональные
изменения
характерны
для
первичного
гипогонадизма (↑ФСГ, ЛГ, ↓ эстрадиол)
Часто сочетается с неврологическими нарушениями: глухонемота,
церебральная атаксия.
Выбор пола – женский (не вызывает сомнений)
В пубертатном периоде – терапия зстроген-прогестагеновыми
препаратами
ДЕФЕКТ ФОРМИРОВАНИЯ ЯИЧНИКОВ
2. Синдром Шерешевского-Тернера
Причина – моносомия по X-хромосоме (45X0), реже делеция плеча
X-хромосомы или его структурная аномалия → нарушение
экспрессии генов контролирующих дифференцировку и
функционирование яичника → двухсторонний гонадный
дисгенез
Гонады в виде фиброзных тяжей (стреков)
Женское строение внутренних и наружных половых органов
Гормональные
изменения
характерны
для
первичного
гипогонадизма (↑ФСГ, ЛГ, ↓ эстрадиол)
Выбор пола – женский (не вызывает сомнений)
В пубертатном периоде – терапия зстроген-прогестагеновыми
препаратами
Синдром Шерешевского-Тернера:
широкие крыловидные складки шеи, низкий рост волос.
Девочка 15 лет. Синдром Шерешевского-Тернера. Спонтанный пубертат.
ДЕФЕКТ ФОРМИРОВАНИЯ ЯИЧЕК
1.
чистая агенезия яичек при кариотипе 46XY
Предполагаемая причина – делеция короткого плеча Yхромосомы, содержащего SRY.
Гонады в виде соединительнотканных тяжей (стреков) –
необходимо удаление гонад (↑ риск развития гонадобластомы)
Женское строение внутренних и наружных половых органов.
Иногда слабая вирилизация наружных гениталий (гипертрофия
клитора)
Гормональные
изменения
характерны
для
первичного
гипогонадизма (↑ФСГ, ЛГ, ↓ эстрадиол)
Часто сочетается с неврологическими и почечными нарушениями.
Выбор пола – женский
В пубертатном периоде – терапия женскими половыми гормонами
ДЕФЕКТ ФОРМИРОВАНИЯ ЯИЧЕК
2. смешанная дисгенезия яичек
(асимметричный гонадный дисгенез)
Предполагаемая причина – хромосомные
аномалии в виде мозаицизма 45X0/46XY.
При кариотипе 46XY возможны аномалии
Y хромосомы захватывающие SRY.
Гонады асимметричное формирование гонад с
одной стороны стрек, с другой – тестикул.
Наружные
гениталии
бисексуальны
(расщеплена
мошонка,
имеется
урогенитальный синус)
Внутренние гениталии по женскому типу (со
стороны стрековой гонады)
Выбор пола – возможна адаптация в мужском
поле (после хирургической коррекции
наружных
гениталий
–
создание
пениальной уретры и удалении стрековой
гонады)
В
пубертатном
периоде
–
возможно
удовлетворительное
формирование
вторичных половых признаков вследствие
сохраненной функции яичка)
ДЕФЕКТ ФОРМИРОВАНИЯ ЯИЧЕК
2. билатеральная дисгенезия яичек
(ложный мужской гермафродитизм, с-м
рудиментарных яичек)
Предполагаемая причина – структурные аномалии
Y-хромосомы. При кариотипе 46XY.
Гонады
двухсторонний
дисгенез
яичек
с
недостаточной функцией клеток Лейдига
(тестостерон) и Сертоли (АМФ), высокий риск
гонадобластоза.
Наружные гениталии по женскому типу, слабая
вирилизация наружных гениталий
Внутренние гениталии по женскому типу
Часто сочетается с почечными нарушениями,
опухолью Вильямса.
Гормональные
изменения
характерны
для
первичного гипогонадизма (↑ФСГ, ЛГ, ↓
тестостерон)
Выбор пола – женский (нет секреции тестостерона),
хирургическая коррекция наружных гениталий
по женскому типу, удаление дисгенетичных
гонад
В пубертатном периоде – терапия женскими
половыми гормрнами
ДЕФЕКТ ФОРМИРОВАНИЯ ЯИЧЕК
2. XX мужчины
Предполагаемая причина – транслокация SRY Xхромосому или аутосомы. При кариотипе 46XХ.
Гонады тестикулы
Наружные гениталии по мужскому типу, может быть
микропенис, гипоспадия
Внутренние гениталии по мужскому типу, яички, как
правило, не опущены, гипоплазированы
Часто сочетается с почечными нарушениями, опухолью
Вильямса.
Гормональные изменения характерны для первичного
гипогонадизма (↑ФСГ, ЛГ, ↓ тестостерон)
Выбор пола – мужской (бесплодны)
В пубертатном периоде – при необходимости терапия
мужскими половыми гормонами
XX мужчины (с-м Де ля Шапеля)
БИСЕКСУАЛЬНЫЕ ГОНАДЫ (ИСТИННЫЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ)
Истинный гермафродитизм - одновременное
формирование тестикулярной и овариальной ткани у
одного субъекта.
Гонады могут быть сформированы изолированно (с одной стороны яичко,
с другой - яичник)
Ovotestis – овариальная и тестикулярная ткань в пределах одной гонады
Гонадные аномалии могут встречаться в различных вариациях.
Наиболее частый вариант – Ovotestis+нормальная гонада (яичко/яичник)
Реже Ovotestis с двух сторон или с одной стороны яичко, с другой – яичник.
testis
ovotestis
БИСЕКСУАЛЬНЫЕ ГОНАДЫ (ИСТИННЫЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ)
Кариотип достаточно вариабелен
Наиболее часто нормальный женский – 46XX
Реже нормальный мужской – 46XY или мозаика 46XX/46XY
(химеризм)
Причины:
при 46XX транслокация SRY с отцовской Y на X-хромосому
→ формирование тестикулярной ткани
при 46XY (причина не ясна, мутации генов аутосомного
происхождения?) → формирование овариальной ткани
БИСЕКСУАЛЬНЫЕ ГОНАДЫ (ИСТИННЫЙ ГЕРМАФРОДИТИЗМ)
Диагноз
Подтверждается после гистологического исследования гонад
(диагностическая лапароскопия)
Обнаружение Ovotestis – обязательно удаление (высокий риск
малигнизации)
Предпочтительнее выбор женского пола (тестикулярная ткань, как
правило, неполноценна и подлежит удалению)
Обнаружение овариальной ткани - выбор женского пола, т.к.
овариальная ткань обладает хорошей гормональной активностью и
обеспечивает пубертат
II. АНОМАЛИИ ГЕНИТАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
1. Ложный мужской гермафродитизм - аномалии
развития наружных гениталий у пациентов с
кариотипом 46XY, имеющих правильно
сформированные тестикулы и отсутствие внутренних
женских половых органов.
Причины:
1.
Врожденные нарушения биосинтеза тестостерона
2.
Нарушение клеточного метаболизма тестостерона дефицит 5α-редуктазы (Т→ДТС)
3.
Нечувствительность рецепторов к андрогенам или к ЛГ
клеток Лейдига (дефект гена)
4.
Дисгенезия тестикул
Ложный мужской гермафродитизм
1.
Врожденные нарушения биосинтеза тестостерона
Недостаток тестостерона в период внутриутробного развития
приводит к недостаточной маскулинизации наружных гениталий
(неполный блок) или к их феминному строению (полный блок)
СИНДРОМ НЕЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К
АНДРОГЕНАМ 1:50000
= синдром тестикулярной феминизации
 Полная форма – отсутствуют все
признаки воздействия андрогенов. У
мальчика феминный тип наружных
гениталий
 Неполная форма - наружные
гениталий имеют различную степень
маскулинизации
 Гормонально - ↑↑ тестостерон
Синдром тестикулярной феминизации (неполная форма)
С-м Рейфейнштейна
II. АНОМАЛИИ ГЕНИТАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
1. Ложный женский гермафродитизм аномалии развития наружных гениталий у
пациентов с кариотипом 46XX, имеющих
правильно сформированные яичники и
отсутствие внутренних мужских половых
органов.
Причины:

Избыток секреции андрогенов
надпочечников:
врожденная дисфункция коры надпочечников –
дефицит 21-гидроксилазы (ВДКН) приводит к
недостаточному синтезу кортизола
→↑АКТГ→гиперплазия коры
надпочечников→синтез стероидов до
блока (↑ 17-ОН прогестерон и андрогены)
Наружные гениталии – выраженная
вирилизация
Основное лечение - глюкокортикостероиды
Стероидогенез в коре надпочечников
Холестерин
Кора надпочечников
CYP11A1
Прегненолон
CYP17
3β-HSD
Прогестерон
17-гидроксипрегненолон
CYP17
Дегидроэпиандростерон
3β-HSD
3β-HSD
CYP17
17-гидроксипрогестерон
CYP21
11-дезоксикортизол
CYP11В1
Кортизол
CYP17
Андростендион
CYP11В1 17β-HSD
11-гидроксиандростендион
Тестостерон
CYP19
Эстрадиол
II. АНОМАЛИИ ГЕНИТАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
1. Ложный женский гермафродитизм аномалии развития наружных гениталий у
пациентов с кариотипом 46XX, имеющих
правильно сформированные яичники и
отсутствие внутренних мужских половых
органов.
Причины:

Избыток секреции андрогенов
надпочечников:
врожденная дисфункция коры надпочечников –
дефицит 21-гидроксилазы (ВДКН) приводит к
недостаточному синтезу кортизола
→↑АКТГ→гиперплазия коры
надпочечников→синтез стероидов до
блока (↑ 17-ОН прогестерон и андрогены)
Наружные гениталии – выраженная
вирилизация
Основное лечение - глюкокортикостероиды
Врожденная дисфункция коры надпочечников –
дефицит 21-гидроксилазы (ВДКН)