Опухоли щитовидной железы: комментарии к новой редакции

реклама
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМЕ РАЗВИТИЯ
РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В МОРФОЛОГИЧЕСКОМ
ОСВЕЩЕНИИ
М.В. Фридман, Е.П. Демидчик
Республиканский центр опухолей щитовидной железы, г. Минск
Ключевые слова: рак, щитовидная железа, морфогенез
В обзоре обсуждаются спорные вопросы об источниках развития и путях
дифференцировки
рака
щитовидной
железы,
имеющие
отношения
к
клиническому ведению и выбору лечебной тактики.
MODERN CONCEPTION IN MORPHOGENESIS OF THE THYROID
CARCINOMA
M.V. Fridman, E.P. Demidchik
Key words: carcinoma, thyroid, morphogenesis
Morphogenesis of the thyroid carcinoma still unclear and new data discovered
to this time arguing classical view on this subject. Modern conceptions are reviewing.
Вопросы формирования и прогрессии рака щитовидной железы (РЩЖ)
остаются предметом интенсивной научной разработки с начала 90-х годов
прошлого века. В основу исследований была положена теория онкогенов. Так,
феномен злокачественности рассматривается с точки зрения инициации
отдельной клетки канцерогеном, что ведет к приобретению ее потомками
особых свойств в процессе их роста и дифференцировки. Иначе говоря,
злокачественное новообразование возникает de novo, практически в момент
действия канцерогена, а дальнейшее увеличение массы опухоли идет
вследствие пролиферации уже измененных клеток, что не исключает
приобретения
новых
господствовавшая
предопухолевых
свойств
теория
и
о
по
ходу
стадийном
предраковых
этого
процесса
канцерогенезе
изменений)
[25].
Прежде
(с
выявлением
постепенно
утрачивает
актуальность поскольку до сих пор не получено доказательств, что в развитии
2
карциномы происходит несколько последовательных мутаций, направленных
исключительно в сторону формирования рака.
По
нашему
морфогенез
мнению
представляется
злокачественных
происхождения
(папиллярного
инкапсулированной
карциномы
целесообразным
новообразований
рака
щитовидной
фолликулярной
выделять
фолликулярного
железы
(ПРЩЖ),
архитектоники,
плохо
дифференцированного и анапластического рака), а также медуллярного рака.
Причем первой из перечисленных форм посвящено наибольшее количество
работ, что связано не только с разнообразием морфологических проявлений
сосочковой карциномы, но и с явным доминированием данной разновидности
РЩЖ среди прочих злокачественных новообразований этого органа.
Диагностика ПРЩЖ построена на оценке ядерной атипии. Вне
зависимости
от
особенностей
архитектоники,
характера
роста,
восприимчивости к тем или иным красителям цитоплазмы принципиальное
значение для верификации процесса играют только цитологические изменения
[22]. К ним относятся: заметное укрупнение ядра (в норме или при аденоме 207
и 219 микрон соответственно, при ПРЩЖ – 258 микрон), приобретающего
удлиненную форму; распределение хроматина вдоль ядерной мембраны
(феномен оптически прозрачных ядер); формирование внутриядерных борозд,
параллельных
внутриядерных
длинной
оси
включений.
измененного
Подобные
ядра,
и
цитоплазматических
трансформации
видны
и
в
цитологических, и в гистологических микропрепаратах, что исключает наличие
артефакта при формалиновой фиксации и проводке в спиртах [12].
Для понимания морфогенеза ПРЩЖ важно ответить на два вопроса:
насколько специфичны вышеописанные ядерные видоизменения, и какую
стадию опухолевого процесса они отражают. В.П. Демидов и З.В. Гольберт
(1985)
ставят
знак
равенства
между
регенераторно-пролиферативной
гиперплазией и дисплазией, которая, по их мнению, в ткани щитовидной
железы характеризуется «нарушениями созревания эпителия фолликулов и
3
нарастанием признаков атипиии и анаплазии» [4]. Интересно отметить, что,
вопреки требованиям Международной гистологической классификации, в
которой еще в начале 70-х годов прошлого века были узаконены основные
дифференциально-диагностические критерии ПРЩЖ [35], указанные авторы
говорят об укрупнении, полиморфизме, многорядности и гиперхромии
(выделено нами. - М.Ф., Е.Д.) ядер фолликулярных или оксифильных клеток
[4]. Подобные утверждения давно стали анахронизмом [30], но вопрос о
дисплазии, как пограничном состоянии между раком и прочими заболеваниями,
на фоне которых определяются мелкие очаги его симулирующие, остается
открытым. Недоказанным можно считать утверждение о малой вероятности
малигнизации узлового зоба и аутоиммунного тиреоидита и будто бы высоких
шансах озлокачествления аденомы [2]. По нашему мнению, подобные
заявления свидетельствуют об отсутствии четкого представления о принципах
диагностики опухолей щитовидной железы фолликулярной архитектоники.
Легко представить, что фолликулярный вариант папиллярного рака или другая
карцинома
сходного
строения
были,
вероятнее
всего,
неверно
интерпретированы как аденомы. Собственный опыт согласуется с мнением Е.А.
Валдиной [3] и других исследователей [13] и свидетельствует, что ПРЩЖ
одинаково часто может развиваться как на фоне опухолеподобных состояний,
так и в неизмененной железе. Малигнизация аденомы, если и происходит, то в
редчайших случаях, точнее, в рамках определенной клинико-морфологической
формы РЩЖ – инкапсулированной фолликулярной карциномы [24].
Возвращаясь к проблеме точности и специфичности цитологических
изменений в диагностике ПРЩЖ, стоит привести точку зрения ведущих
специалистов, сфокусировавших внимание на этиологии и практической
значимости обнаружения оптически прозрачных ядер и прочих признаков не
только при ПРЩЖ, но и при целом ряде иных состояний [12]. Реактивные
ядерные изменения можно видеть при аутоиммунном тиреоидите, токсическом
зобе,
гиалинизированной
трабекулярной
опухоли,
опухолях
и
4
опухолеподобных состояниях из оксифильных и светлых клеток. Кроме того,
нередко ядра артифициально укрупняются и выглядят гипохромно при окраске
микропрепаратов из ткани, подвергшейся действию низких температур (при
хранении в морозильной камере или исследовании материала, оставшегося
после
обработки
на
замораживающем
микротоме).
Также
ядерные
трансформации возникают в фолликулах по границе зоны постпункционных
кровоизлияний, некроза и склероза.
Может сложиться впечатление, что появление схожих изменений при
карциноме и при фоновых состояниях напрямую связано с морфогенезом
ПРЩЖ. О предраковом характере морфологических изменений до сих пор
судят по их сосуществованию с карциномой и по наличию переходных форм от
предполагаемого предрака к картине инвазивной карциномы [2,4]. Но именно
при злокачественных новообразованиях эндокринных органов, в частности,
щитовидной железы, хорошо видна ущербность данного подхода, когда
совершается логическая ошибка «после того – значит вследствие того».
Наоборот, руководствоваться необходимо принципом «одно около другого не
значит одно из другого». Приходится констатировать, что сходная локализация
рака и изменений, которые можно рассматривать как предраковые, или
возрастная
последовательность
при
постепенной
трансформации
неопухолевого поражения и/или доброкачественной опухоли в карциному
может быть доказана только в рамках строго определенной клиникоморфологической формы рака (например, фолликулярного). Что же касается
значительного
корреляции
количества
между
наблюдений
генетическими
ПРЩЖ,
то
особенностями,
здесь
устойчивой
гистоструктурой
и
клиническим поведением получено не было.
Таким
образом,
опыт
диагностики
и
проведение
клинико-
морфологических параллелей доказывает только патогномоничность ядерных
изменений, что учитывается в верификации ПРШЖ, в то время как
существование предраковых процессов весьма сомнительно – скорее, речь идет
5
об определенной степени гено- и фенотипической схожести, которую
необходимо иметь ввиду при разграничении рака, аденомы и опухолеподобных
заболеваний. В дифференциальной диагностике необходимо также учитывать
феномен
т.н.
основополагающие
«несовершенной
признаки,
карциномы»,
когда
собственно
и
отсутствуют
определяющие
«злокачественность» – инфильтрирующий рост и способность метастазировать.
Некоторый прорыв в области изучения морфогенеза был осуществлен в
связи с открытием путей онкогенной активации тирозин-киназного рецептора
на мембране фолликулярной клетки и запуском каскада фосфокиназ. В этом
процессе были замечены точечные мутации всех трех онкогенов семейства RAS
(замена аминокислот в кодонах 12,13 и 61) и изменения в активности их
эффекторов - серин-треониновых киназ семейства RAF (мутации в экзонах 11 и
15 BRAF). Подробно были изучены RET/PTC парацентрические инверсии и
делеции, приводящие к замене валина и лизина глутаматом в BRAFактивированном сегменте [20,28].
Сегодня можно утверждать, что формирование той или иной гистоформы
ПРЩЖ связано с каким-то одним механизмом, который, в свою очередь,
запускается не только вследствие действия радиоактивного йода, но и другими
канцерогенами. Имеющиеся в настоящее время данные [50] не позволяют
ответить на вопрос, ответственны ли определенные мутации за доминирование
сосочкового, фолликулярного или солидного строения или, например, каким
образом изменения генотипа связаны с фенотипом опухолевых клеток
(кубическая или призматическая формы, многорядность, оксифилия или
базофилия цитоплазмы и т.п.). Можно вести речь об ассоциации ПРЩЖ
классического строения (в том числе, из клеток с эозинофильной зернистой
цитоплазмой и при диффузно-склеротическом росте) с мутациями RET/PTC1,
RET/PTC3 и BRAF (T1799A) [15,20,51]. А, например, при солидном варианте
ПРЩЖ чаще определяется перестройка RET/PTC3 и BRAF VK600-1E [55].
Необходимо отметить, что схожие генетические изменения были обнаружены
6
как в основной опухоли, пусть даже со смешанной архитектоникой, так и в
метастазах, которые тоже могут включать различные вариации строения [10].
Более сложная ситуация прослеживается с фолликулярными структурами,
где обнаружена зависимость не с архитектоникой, а с особенностями роста. В
частности, при инфильтрирующем фолликулярном варианте папиллярного рака
(ФВПР) раскрываются генетические поломки, тождественные тем, что
отмечены и при классической (сосочковая, фолликулярно-папиллярная,
сосочково-солидная и т.п. архитектоника) папиллярной карциноме [10,34].
Наоборот, при инкапсулированном или экспансивно растущем ФВПР показана
роль тех же изменений генома, что и при фолликулярном раке или аденоме –
мутации онкогенов RAS, BRAF (K601E), транслокация участков длинного
плеча хромосомы 2 и короткого плеча хромосомы 3, что приводит к
образованию
химерного
гена,
продуцирующего
белок
PAX8-PPARγ1
[18,38,54,60]. Получены данные о зависимости вида мутации от возраста
пациента (например, у детей, подростков и молодых взрослых в опухолевых
клетках доминируют перестройки RET/PTC, а у лиц среднего и пожилого
возраста чаще обнаруживается мутированный онкоген BRAF). В то же время
все попытки связать архитектонику опухоли или особенности ее роста и
клинического поведения с той или иной генетической перестройкой пока не
дали результата [43,44,46,56].
Таким образом, одни и те же аномалии наблюдаются при разных
гистоформах ПРЩЖ, а также при доброкачественных новообразованиях и
опухолеподобных состояниях. Следовательно, вопрос о морфогенетическом
значении и злокачественном потенциале кластеров клеток с укрупненными
оптически прозрачными ядрами при аутоиммунном тиреоидите, зобе, аденоме
или гиалинизированной трабекулярной опухоли остается открытым [13,19,31].
Подавляющее
большинство
наблюдений
ПРЩЖ
верифицируются
довольно просто. Достаточно ориентироваться на способность к формированию
папиллярных структур с выраженной стромой и питающими сосудами, а также
7
фолликулярных,
сосочковых
инфильтрирующего
роста
и
и
солидных
участков
интратиреоидной
псаммомных телец и/или мелких
с
признаками
диссеминацией
в
виде
комплексов карциномы в просвете
лимфатических сосудов. Проблемы и дифференциальной диагностики, и
понимания морфогенеза возникают при малых размерах новообразования (1-5
мм и меньше) либо при его экспансивном и/или мультифокальном росте, когда
единственными проявлениями ПРЩЖ как раз и становятся укрупненные
вытянутые клетки с оптически прозрачным ядром и слабо различимой
цитоплазмой. Учитывая, что подобные изменения могут занимать сколь угодно
малую площадь и оценивать их приходится с оглядкой на фоновую патологию,
проблема
различения
мультифокального
роста
и
интратиреоидного
метастазирования занимает не последнее место в практической деятельности
патологоанатома. В связи с этими особенностями ПРЩЖ ведется поиск
маркера, приложение которого сможет исключить ошибочное заключение [14].
И наиболее перспективным направлением выглядит использование анализа
ДНК в различных его формах, включая и применение моноклональных антител,
тем более что при мультифокальном росте ПРЩЖ отмечено несовпадение в
генетических
изменениях
опухолевых
узлов,
что
свидетельствует
о
самостоятельном синхронном их развитии [40].
Предполагалось, что употребление иммуногистохимических маркеров в
единой панели позволит уточнить диагноз в группе инкапсулированных
опухолей щитовидной железы фолликулярной архитектоники, которая, по
опыту многих, наиболее сложна для морфологического анализа [45]. Из клетки
эпителия фолликулов при схожих генетических поломках возникают опухоли,
совершенно различные по своему злокачественному потенциалу и клиническим
проявлениям.
фолликулярный
Фолликулярную
рак
и
аденому,
высоко
инкапсулированный
дифференцированную
ФВПР,
карциному
фолликулярного строения без дальнейших уточнений роднит наличие капсулы
8
и схожесть архитектоники, вследствие которой все эти новообразования и были
объединены в группу фолликулярных опухолей.
В
практической
работе
патологоанатом
вынужден
опираться
исключительно на степень выраженности ядерных изменений и характер их
распределения как в новообразовании, если оно четко очерчено, так и в
узловатой (за счет зобной трансформации или лимфоидной инфильтрации)
ткани. Уже говорилось, что основной признак папиллярного рака –
цитологическая атипия – хотя и высоко специфичен, но может наблюдаться при
ряде прочих состояний. Генетический анализ не явил коренных внутривидовых
отличий фолликулярных опухолей, поэтому было предложено в спорных
случаях выделять дополнительно группу новообразований неопределенного
злокачественного потенциала [59]. Дальнейшее изучение уже этих, сложных
для
рутинной
диагностики
опухолей,
показало,
что
применение
дополнительных маркеров «малигнизации», использование которых дало
убедительные результаты при испытаниях на ткани инфильтрирующей
карциномы [42], не принесло ожидаемого эффекта [41,53]. Полученные
результаты не дали возможность склонить чашу весов в сторону однозначной
характеристики
новообразования
доброкачественного.
По-видимому,
как
злокачественного
внутривидовая
или
фенотипическая
и
генетическая схожесть диффузных и/или узловых пролифератов и опухоли еще
не
свидетельствует,
что
для
развития
карциномы
требуется
фаза
незавершенного канцерогенеза. Возникает соблазн рассматривать неоплазмы
неопределенного злокачественного потенциала в качестве своеобразной «forme
frustre» (по определению М. Papotti и соавт.) [41]. Поэтому вопрос о линейной
морфогенетической связи аденомы и ФВПР остается открытым. В то же время,
имеются косвенные свидетельства (прежде всего, возраст больных и
длительный
период
наблюдения)
о
постепенной
трансформации
доброкачественной опухоли в минимально инвазивный фолликулярный рак.
9
Почему
при
папиллярной
или
медуллярной
карциноме
часто
наблюдаются множественные очаги, в то время как при прочих формах РЩЖ
подобный феномен никогда не встречается? И можем ли мы на основании
мультифокального роста утверждать, что в развитии РЩЖ у конкретного
пациента
имел
место
ступенчатый
канцерогенез?
Почему
катаплазии
подвергается только один из узлов папиллярного рака? Чем обусловлено
возникновение синхронных опухолей разного гистогенеза, и означает ли этот
феномен, что действовал один и тот же канцероген? Приведенные вопросы
заслуживают пристального внимания с точки зрения выбора оперативного
пособия. Морфологическая картина (точнее, привычная интерпретация ее
патоморфологом) достаточно красноречиво указывает на многовариантный
путь развития и комбинаций формы роста, как важные для клиники
особенности РЩЖ. Например, при папиллярном раке преимущественно
фолликулярного строения можно видеть замещение дольки щитовидной
железы опухолевыми фолликулами. Границами этих разрастаний становятся
утолщенные соединительно-тканные перегородки (возможно, сохранившиеся
от
гистоархитектоники,
присущей
именно
этому
органу,
возможно,
образовавшиеся вследствие экспансивного роста опухоли, что сопровождалось
коллапсом стромы и атрофией паренхимы). В той же доле на расстоянии в
нескольких миллиметрах (эта разница может быть не видна на разрезе, но
хорошо заметна при обзорной микроскопии на малом увеличении) отмечается
экспансивный
или
инфильтрирующий
рост
папиллярной
карциномы
аналогичного или иного строения. Справедливо предположить, что в данном
случае имеет место множественная неопластическая трансформация, но
слияние в один узел пока не произошло. Согласно теории опухолевого поля,
малигнизация очаговых пролифератов должна происходить от центра к
периферии. Именно так, «аппозиционным ростом», увеличивается в размерах
узел. Но собственные наблюдения и данные других исследователей [12]
показывают, что в случае ФВПР специфические диагностические признаки
10
следует искать как раз на периферии опухолевого узла. Другими словами,
опухолевое поле, если оно и формируется, то с неизменными границами,
внутри которых и возникают уни- или мультицентрические очаги. Дальнейший
рост
карциномы
проходит,
как
можно
предположить,
за
счет
инфильтрирующего роста, но тогда приобретение новых свойств говорит о
качественном скачке. А если один из узлов затем претерпевает катаплазию до
плохо дифференцированного или анапластического рака, то это и есть
выражение феномена независимой прогрессии. Все эти рассуждения имеют
цель показать, что, если принять доказательства о ступенчатом канцерогенезе, в
результате которого данная карцинома развилась, то и лечебная тактика должна
быть более радикальна, поскольку границы пролифератов определить на
клиническом
этапе
обследования
не
представляется
возможным.
Следовательно, всегда существует высокий риск малигнизации и в пока еще не
измененной части щитовидной железы.
Известно, что каждая из стадий в процессе возникновения и развития
рака характеризуется индивидуальным этиологическим фактором, а также
только ей присущими морфологическими и молекулярно-генетическими
изменениями. В тоже время, связь экспрессии клеточных онкогенов с
гистогенезом конкретных вариантов РЩЖ, характером метастазирования или
прогрессией
опухоли
не
выявлена.
Результаты
клонального
анализа
опухолевых узлов при мультифокальном росте с заключением о том, одни и те
же или все-таки разные онкогены играют роль в возникновении этого
феномена, пока не позволяют однозначно высказаться о модификации лечебной
тактики. Целенаправленные исследования в этом направлении могли бы
коренным
образом
изменить
сложившуюся
практику
оперативного
вмешательства.
Зато на вопрос о механизмах катаплазии уже развившегося рака и
трансформации
высоко
дифференцированных
карцином
в
плохо
дифференцированный и анапластический рак в настоящее время известно
11
достаточно, чтобы убедиться в существовании поэтапного перехода от
«плохого» рака в «еще худший». В этом процессе была отмечена роль циклинзависимых активаторов и ингибиторов киназ (белка cyclin D1 и p27KIP1),
лектинов (galectin 7), молекул клеточной адгезии и целого ряда прочих генов и
белков, играющих роль в процессах регулирования клеточного цикла и
апоптоза [37,47]. Особенно разноречивые данные были получены при изучении
уровня экспрессии регуляторов киназ: одни авторы показали, как по мере
снижения
дифференцировки
опухоли
нарастает
количество
позитивно
окрашенных клеток, содержащих cyclin D1, при одномоментном снижении
показателей
окраски
p27KIP1
[36,52,58].
Другие
получили
прямо
противоположные результаты [48]. Консенсус был достигнут относительно
нарастания уровня экспрессии белков р53 и bcl-2, а также маркера
пролиферации
Ki-67
по
цепочке
папиллярный
рак
-
плохо
дифференцированный рак - анапластический рак [48,52].
Как показали собственные наблюдения и анализ данных других авторов,
плохо дифференцированный рак образуется при прогрессии ФВПР, высокоили столбчатоклеточного варианта папиллярной карциномы, фолликулярного
рака, и, если такая клинико-морфологическая форма действительно существует,
инкапсулированной высокодифференцированной фолликулярной карциномы
без дальнейших уточнений [8,16,26,39,49,60]. В единичных наблюдениях
можно заподозрить развитие плохо дифференцированного рака de novo
(например, в нашем материале у девятилетнего пациента никаких переходных
форм либо фоновой патологии при тщательном гистологическом исследовании
выявлено не было). С другой стороны, приведенный пример можно
рассматривать и как дефект клинической диагностики, когда не был
своевременно распознан локальный папиллярный рак, существовавший на
протяжении 4-5 лет.
В части случаев анапластического рака можно проследить все этапы
катаплазии: папиллярный рак классического строения вперемешку с очагами
12
высококлеточной
дифференцировки
трабекулярными
разрастаниями
сменяется
опухоли,
солидно-инсулярными
в
которой
и
отсутствуют
патогномоничные для ПРЩЖ ядерные изменения. На данной ступени развития
даже в участках снижения дифференцировки можно обнаружить отдельные
клеточные скопления, где определяется положительная реакция с антителами к
тиреоглобулину (цитоплазматическое окрашивание) и тиреоидному фактору
транскрипции (ядерное окрашивание). Продолжающаяся катаплазия ведет к
появлению зон полиморфноклеточного строения, местами напоминающих
карциносаркому
или
низкодифференцированный
(сквамоидная
гистоархитектоника).
При
плоскоклеточный
рак
иммуногистохимическом
исследовании и в клетках из зон карциноматозного строения, и в клеточных
структурах псевдосаркоматозных участков можно видеть коэкспрессию
виментина. В участках плоскоклеточной дифференцировки опухолевые
комплексы хорошо окрашиваются высокомолекулярным и, в меньшей степени,
низкомолекулярным
цитокератином,
что
служит
подтверждением
метапластической теории происхождения плоскоклеточного рака щитовидной
железы [7]. Интересно, что гистогенез остеокластоподобных гигантских
многоядерных
клеток,
которые
довольно
часто
наблюдаются
при
анапластической карциноме, так и остался не выясненным. Во всяком случае,
эти клеточные структуры не реагируют ни с маркерами эпителиального, ни
мезенхимального происхождения.
Всегда ли анапластический рак щитовидной железы развивается поэтапно
или возможно его формирование, минуя стадию плохо дифференцированного
рака? Так, в собственных наблюдениях у каждого четвертого пациента не
удалось обнаружить остатки более дифференцированного компонента [9], что
косвенным образом говорит о возможности трансформации морфологически
агрессивных вариантов ПРЩЖ – высоко- и столбчатоклеточного, - либо
макроинвазивного фолликулярного рака [26]. Кроме академической важности
этот вопрос имеет и прикладное значение, поскольку в ряде случаев
13
дополнительным аргументом для отнесения опухоли в ту или иную категорию
может
стать
результат
применения
иммуногистохимических
окрасок,
используемых с целью выявления тканевой принадлежности изучаемой
неоплазмы. Несомненно, в части опухолей при морфологическом исследовании
провести черту между двумя указанными вариантами РЩЖ не представляется
возможным. Причем, очаговое сохранение тиреоидной дифференцировки
(например, позитивная окраска моноклональным антителом TTF-1) в зонах
солидного строения, где можно предположить связь с развитием из
высококлеточного варианта ПРЩЖ, клинически не улучшают прогноз
пациентов,
новообразования
соответствуют
определению
расхождении
данных
которых
по
всем
анапластического
прочим
рака
иммуногистохической
и
[5].
параметрам
Поэтому
при
микроскопической
характеристик карциномы следует отдавать предпочтение последней и
соответствующим образом классифицировать злокачественную опухоль.
RET-протоонкоген экспрессируется в клетках тканей, происходящих из
нервного гребня (в щитовидной железе – С-клетки, или парафолликулярные,
источник медуллярного рака). В норме кодирует белок, структурно связанный с
трансмембранным рецептором, внутриклеточная часть которого отвечает за
регулирование функциональной активности тирозин-киназы. В отличие от
морфогенеза фолликулярно-клеточных карцином при медуллярном раке
постоянно обнаруживаются точечные мутации, а не перестройки RET. Как
следствие замены цистеина или метионина на другой аминокислотный остаток
возникает нерегулируемая активация этого онкогена и, соответственно,
повышение пролиферативной активности.
К началу 80-х годов прошлого века сформировалось мнение о
трехэтапной
последовательности
мультифокальная
пролиферация
в
формировании
С-клеток,
медуллярного
парафолликулярная
рака:
аденома,
карцинома [1]. Затем была признана целесообразность выделения генетическидетерминированной
(генеративные
мутации)
и
спорадической
форм
14
(соматические мутации) медуллярного рака, а также утвердилась точка зрения,
что все С-клеточные новообразования вне зависимости от характера роста
нужно считать злокачественными [45].
В
настоящее
время
рутинный
скрининг
уровня
кальцитонина,
направленный на выявление больных наследственными формами медуллярного
рака, проводится во многих центрах эндокринной хирургии Европы и США и
результаты
его,
подкрепленные
генетическими
исследованиями,
дают
возможность излечить заболевание еще до начала клинических проявлений
[27,29,32].
Повышение уровня кальцитонина свыше 10 пг/мл (базального) или 15
пг/мл у детей и 30 пг/мл у взрослых (после стимуляции пентагастрином) может
наблюдаться
не
только
вследствие
эндокринного
действия
клеток
медуллярного рака, но и при физиологической пролиферации С-клеток. С
одной стороны, было показано, что С-клеточная гиперплазия на доклинической
стадии
нередко
видна
в
тканях,
окружающих
доброкачественные
и
злокачественные опухоли фолликулярно-клеточного гистогенеза, особенно,
если операционный материал получен у больных, подвергшихся действию
радиации [11,17]. С другой стороны утвердилось мнение, что С-клеточная
гиперплазия свидетельствует о генетически-детерминированном медуллярном
раке. Обнаружение ее гнезд в щитовидной железе, удаленной по поводу этого
новообразования, служит прямым показанием к проведению тестирования
членов семьи для выявления медуллярного рака или предрасположенности к
его возникновению (исследуются генеративные мутации протоонкогена RET в
экзонах 8,10,11,13,14,15,16).
В препаратах, окрашенных антителами к кальцитонину, определяются
различные виды С-клеточной гиперплазии (диффузная, фокальная, узловатая).
При увеличении в 100 раз (область, приблизительно соответствующая 1,93 мм2)
подсчитывается количество парафолликулярных клеток и отмечается характер
их распределения [29]: более 50 расположенных бессистемно С-клеток в
15
каждом из по крайней мере 3 полей зрения расценивается как диффузная, рост
по окружности фолликула (фолликулов) – фокальная, а при облитерации
просвета фолликула (фолликулов) – узловатая гиперплазия. Возможно,
пролифераты
С-клеток
обладают
способностью
трансформироваться
в
медуллярную микрокарциному, которая диагностируется в том случае, если
происходит прорыв базальной мембраны фолликула (можно удостовериться
при применении моноклональных антител к коллагену IV типа) либо при
появлении признаков инфильтрирующего роста (стромальная реакция в виде
фиброза) и/или отложений амилоида. Отличия гнезд С-клеточной гиперплазии
от интратиреоидной диссеминации медуллярного рака не приводятся, но, как
показывает собственный опыт, для дифференциальной диагностики можно
пользоваться
теми
же
критериями,
которые
позволяют
разграничить
мультифокальный рост и метастазы при папиллярном раке. Иначе говоря,
оценка, с одной стороны, склеротических изменений, а с другой - установление
связи опухолевых комплексов с просветом сосудов, дает возможность с
высокой степенью вероятности определить характер процесса.
В
последнее
представлений
на
время
роль
можно
наблюдать
морфологических
пересмотр
критериев
сложившихся
для
выявления
наследственного медуллярного рака. Было показано [29,33], что и С-клеточная
гиперплазия, и мультифокальный рост могут иметь самостоятельное значение и
наблюдаться
как
при
спорадической
форме,
так
и
в
комплексе
с
наследственным медуллярным раком (при его семейной форме или в составе
синдромов
множественных
эндокринных
неоплазий
2
типа).
Высока
вероятность, что в морфогенезе РЩЖ из парафолликулярных клеток также нет
переходных звеньев и, как было показано в случае с папиллярной карциномой,
злокачественная опухоль развивается de novo.
В классификации опухолей щитовидной железы приведено несколько
разновидностей неоплазм, источник развития которых пока не определен.
Применение моноклональных антител не добавило, по большому счету, ничего
16
нового к известным фактам гистогенеза, но зато позволило более полно
охарактеризовать
фенотипический
полиморфизм
органоспецифических
тиреоидных опухолей. В ряде новообразований при применении панели
окрасок
с
включением
цитокератинов,
виментина,
кальцитонина
дифференцировки
и
низко-
прочих
(хромогранина
А,
и
высокомолекулярных
маркеров
нейроэндокринной
нейрон-специфической
энолазы,
синаптофизина, S100 протеина), а также антител к тиреоглобулину и
тиреоидному фактору транскрипции были получены результаты, заставляющие
по-новому взглянуть на потенциальные возможности, которые приобретает
опухоль в процессе своего роста и антигенной перестройки. Как оказалось,
наиболее противоречиво трактуемые факты имеются в отношении группы
онкоцитарных, или оксифильноклеточных опухолей. Ранее считалось, что
новообразования, представленные крупными пластинчатыми клетками с
пузырьковидным ядром и одним эозинофильным ядрышком размером с малый
лимфоцит,
в
цитоплазме
митохондрий,
происходят
которых
из
скапливается
другого,
большое
нежели
количество
фолликулярные
и
парафолликулярные клеточные элементы источника. Зернистость цитоплазмы
онкоцитов и более выраженная, чем у фолликулярных клеток, реакция с
кислыми
красителями,
сукцинатдегидрогенезы
а
легко
также
объясняется
повышенное
наличием
содержание
большого
числа
митохондрий. Но вот обнаружение еще и серотонина [6] предполагает
возможность
развития
не
из
энтодермы
глоточных
карманов,
а
из
нейроэктодермы. Если допустить, что продукция и накопление биогенных
аминов действительно имеет место в онкоцитах щитовидной железы, тогда
подвергаются сомнению положения современной классификации, где опухоли
из онкоцитов не выделяются в отдельную группу, а рассматриваются в
разделах,
посвященных
новообразованиям
из
фолликулярных
или
парафолликулярных клеток [22]. Иначе говоря, если онкоцит происходит из
общего с фолликулярной клеткой предшественника, тогда к опухолям и
17
опухолеподобным состоянием, где онкоциты становятся доминирующей
популяцией, применима теория метаплазии (переход одной ткани в другую
строго в пределах одного зародышевого листка, в данном случае, энтодермы).
Но тогда антигенный атипизм опухолевой оксифильной клетки должен
находиться в тех же границах, что и опухолевой фолликулярной клетки. Если
же наблюдается более широкий спектр дифференцировки (например, в
неоплазме из онкоцитов экпрессируются тиреоглобулин, TTF-1 и ряд
нейроэктодермальных маркеров, в том числе хромогранин А, синаптофизин и
нейрон-специфическая энолаза, но не кальцитонин), то логично предположить,
что
часть
новообразований
с
фенотипической
идентичностью
оксифильноклеточному варианту медуллярного рака может иметь и иное
происхождение. Кроме фолликулярных и парафолликулярных клеток еще
одним источником неоплазий щитовидной железы вполне могут быть солидные
клеточные гнезда. Эти остатки ультимобранхиальных телец обладают высоким
потенциалом опухолевого роста: такой маркер малигнизации, как галектин-3
(β-галактозный белок, лиганд карциноэмбрионального антигена), играющий
важную роль в эмбрио- и органогенезе, а также в процессе клеточной адгезии,
ярко и диффузно окрашивает элементы солидных клеточных гнезд [23]. В
неопухолевом
состоянии
мелкие
веретеновидные
или
полигональные
эпителиальные клетки с вытянутыми гиперхромными ядрами отличаются от Склеток и морфологически, и при иммуногистохимическом исследовании (в
первую очередь, отсутствием положительной реакции с антителами к
кальцитонину). Весьма вероятно, что и при неоплазии будет сохраняться
эпителиальная дифференцировка, но при этом, вследствие тесного контакта с
фолликулярными, парафолликулярными и тимическими клетками, может
проявляться все разнообразие антигенного полиморфизма опухолей из
солидных клеточных гнезд. В том числе, неоднократно наблюдаемую нами
«парадоксальную»
коэкспрессию
и
нейроэндокринных
маркеров
(но,
естественно, без кальцитонина), и тиреоглобулина, и TTF-1, и даже CD5 (в
18
клетках карциномы). Подобный феномен заслуживает пристального клиникоморфологического
анализа.
Если
кальцитонин-негативные
опухоли
из
оксифильных или обычно окрашенных клеточных элементов с дивергентной
или
смешанной
дифференцировкой
(фолликулярной,
нейроэндокринной,
тимической и т.п.) не проявляют признаков биологической агрессивности, то их
нельзя автоматически зачислять в разряд злокачественных, как это делается
сегодня в отношении «классических» вариантов С-клеточных новообразований.
В этой связи также интересен вопрос о номенклатуре несомненных карцином
(признаки
инвазивного
фенотипический
роста,
профиль
метастазы
которых
в
лимфатических
сочетает
узлах),
фолликулярный
и
нейроэндокринный (но кальцитони-негативное окрашивание) антигенный
атипизм. Очевидно, их нельзя именовать «смешанным медуллярным и
фолликулярным
раком»
из-за
отсутствия
продукции
кальцитонина
в
опухолевых клетках (если строго придерживаться понятия «медуллярный рак»,
как злокачественной опухоли из дериватов нервного гребня). С другой
стороны, здесь вполне бы подошел термин «бранхиогенный рак щитовидной
железы», поскольку источником таких неоплазм вероятнее всего могла бы быть
полипотентная или частично коммитированная клетка из гнезд, оставшихся от
периода эмбрионального развития.
Заключение.
Современная классификация опухолей щитовидной железы построена на
данных, полученных в результате клинико-морфологического анализа. К
сожалению, ряд положений о гистогенезе и особенностях молекулярнобиологического профиля принимается как само собой разумеющиеся истины,
что, во многом, становится тормозом для исследований по описанию новых
свойств и каких-то особенностей РЩЖ. Например, углубленная научная
разработка частных вопросов о происхождении и развитии опухолей
фолликулярной архитектоники, медуллярного или плохо дифференцированного
рака,
оксифильноклеточных
новообразований
показывает,
что
даже
19
применение самых современных и дорогостоящих методов верификации
диагноза мало, что добавляет к известным уже более полувека фактам [21]. И
сложилось такое положение вследствие слепого копирования опыта уже
сделанных
работ
в
других
областях
онкологии.
Странным
образом,
большинство современных исследователей не пытаются выделить те самые
фундаментальные отличия различных форм РЩЖ, которые и определяют
разнообразия
клинических
проявлений
этой
группы
злокачественных
новообразований. По нашему мнению, направленное изучение вопросов
формирования и закономерностей развития различных вариантов РЩЖ даже
далеко несовершенными методами, применяемыми уже в настоящее время,
позволило бы трансформировать абстрактно-групповые способы лечения в
индивидуализированный подход. И в этой связи понимание закономерностей
морфогенеза могло бы стать отправной точкой планируемых исследований.
Список использованных источников
1.
Архипенко В.И., Федченко Н.П., Гербильский Л.В. Морфогенез медуллярного рака
щитовидной железы // Экспериментальная онкология. – 1982. – т. 4, №1. – С.14-18.
2.
Боташева В.С. Морфогенез предопухолевых образований и карцином щитовидной
железы: Автореферат дис. … д-ра мед. наук. М., 1998. – 45 C.
3.
Валдина Е.А. Узловатый зоб и рак щитовидной железы // Вопросы онкологии. – т. 30,
№11. – С.18-22.
4.
Демидов В.П., Гольберт З.В. Ранний рак щитовидной железы / в кн.: Ранняя
онкологическая патология (под. ред. Петерсона Б.Е., Чиссова В.И.), М., «Медицина». – 1985.
– С. 118-129.
5.
Демидчик Ю.Е., Фридман М.В., Писаренко А.М. Анапластический рак щитовидной
железы: диагностика, лечение, прогноз // Вопросы онкологии. – 2007. – том 53, №1. – С. 37 –
45.
6.
Краевский Н.А., Райхлин Н.Т., Михайлов И.Г. Биогенные моноамины в клетках
Ашкинази (Гюртле) щитовидной железы // Доклады АН СССР. – 1971. - №2. – С.501-502.
7.
Пачес А.И., Пропп Р.М. Рак щитовидной железы / АМН СССР. – М.: Медицина, 1984.
– С.78-79.
20
8.
Фридман
М.В.
Плохо
дифференцированный
рак
щитовидной
железы:
морфологическая верификация и проблемы дифференциальной диагностики // Вопросы
онкологии. – 2006. – том 52, №1. – С.47-53.
9.
Фридман М.В., Демидчик Ю.Е., Писаренко А.М. Анапластический рак щитовидной
железы (клинико-морфологический анализ) // Медицинские новости. – 2006. - №9. – С.84-86.
10.
Abrosimov A., Saenko V., Rogounovitch T. et al. Different structural components of
conventional papillary thyroid carcinoma display mostly identical BRAF status // Int J Cancer. –
2007. – Vol. 120, №1. – P.196-200.
11.
Albores-Saavedra J., Monforte H., Nadji M., Mora A.R. C-cell hyperplasia in thyroid tissue
adjacent to follicular cell tumors // Hum Pathol. – 1988. – Vol. 19, №7. – Р.795-799.
12.
Baloch Z.W., LiVolsi V.A. Etiology and significance of the “optically clear nucleus” //
Endocrine Pathology. – 2002. – vol. 13, №4. – P.289-299.
13.
Baloch Z.W., LiVolsi V.A. Diagnostic dilemmas in thyroid pathology: follicular variant of
papillary thyroid carcinoma and classic papillary thyroid carcinoma arising in lymphocytic
thyroiditis // Pathology case reviews. – 2003. – Vol.8, №1. – P. 47-57.
14.
Baloch Z.W., LiVolsi V.A. The quest for a magic tumor marker. Continuing saga in the
diagnosis of the follicular lesions of thyroid // Am. J. Surg. Pathol – 2002. - Vol. 118. - P. 165-166.
15.
Basolo F., Giannini R., Monaco C. et al. Potent mitogenity of the RET/PTC3 oncogene
correlates with its prevalence in tall-cell variant of papillary thyroid carcinoma // Am J P. – Vol.
160, №1. – Р.247-254.
16.
Begum S., Rosenbaum E., Henrique R. et al. BRAF mutations in anaplastic thyroid
carcinoma: implications for tumor origin, diagnosis and treatment // Modern Pathology – 2004. –
Vol. 17. – P.1359-1363.
17.
Bounacer A., Du Villard J.A., Wicker R. et al. Association of RET codon 691 polymorphism
in radiation-induced human thyroid tumours with C-cell hyperplasia in peritumoral tissue // British
journal of cancer. – 2002. – Vol. 86. – P.1929-1936.
18.
Castro P., Rebocho A.P., Soares R.J. et al. PAX8-PPARγ rearrangements is frequently
detected in the follicular variant of papillary thyroid carcinoma // The Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism. – 2006. – Vol. 91. – P. 213- 220.
19.
Cheung C.C., Boerner S.L., MacMillan C.M. et al. Hyalinizing trabecular tumor of the
thyroid: a variant of papillary carcinoma proved by molecular genetics // Am. J. Surg. Pathol –
2000.- Vol. 24.- P. 1622-1626.
20.
Ciampi R., Nikiforov Y.E. RET/PTC rearrangements and BRAF mutations in thyroid
tumorigenesis // Endocrinology. – Vol. 148. – P.936-941.
21
21.
Crile G., Hazard J.B., Dinsmore R.S. Carcinoma of the thyroid gland with special reference
to a clinico-pathologic classification // J. Clin. Endocrinol. – 1948. - №8. – P.762–765.
22.
DeLellis R.A., Lloyd R.V., Heitz P.U., Eng C. (eds.). World Health Organization
Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. – IARC Press,
Lyon. – 2004. – P. 49-124.
23.
Faggiano A., Talbot M., Baudin E. et al. Differential expression of galectin-3 in solid cell
nests and C-cells of human thyroid // Journal of clinical pathology. – 2003. – Vol. 56, №2. – P.142143.
24.
Fagin J.A. Genetic basis of endocrine deceases 3: molecular defects in thyroid gland
neoplasia // The journal of clinical endocrinology and metabolism. – 1992. – Vol. 75, №6. –
P.4264-4266.
25.
Fagin J.A. Challenging dogma in thyroid cancer molecular genetics – role of RET/PTC and
BRAF in tumor initiation // The journal of clinical endocrinology and metabolism. – 2004. – Vol.
89, №9. – P.4264-4266.
26.
Faquin W.C., Powers C.N. Aggressive forms of follicular-derived thyroid carcinoma //
Pathology case review. – Vol. 8, №1. – P.25-33.
27.
Gagel R.F., Goepfert H., Callender D.L. Changing concepts in the pathogenesis and
management of thyroid carcinoma // CA Cancer J Clin. – 1996. – Vol. 46, №5. – P.261-283.
28.
Giordano J.T., Kuick R., Thomas D.G. et al. Molecular classification of papillary thyroid
carcinoma: distinct BRAF, RAS and RET/PTC mutation-specific gene expression profiles
discovered by DNA microarray analysis // Oncogene. – 2005. – Vol. 24. – P.6646-6656.
29.
Guyetant S., Josselin N., Savagner F. et al. C-cell hyperplasia and vedullary thyroid
carcinoma: clinicopathological and genetic correlations in 66 consecutive patients // Modern
pathology. – 2003. – Vol. 16, №3. – Р.756-763.
30.
Hedinger C., Williams E., Sobin L.H. Histological typing of Thyroid Tumors. – WHO, 2nd ed
Berlin: Springer. – 1988. - Р. 7-14.
31.
Hunt J.L., Baloch Z.W., Barnes E.L. et al. Loss of heterozygosity of tumor suppressor genes
in cytologically atypical areas in chronic lymphocytic thyroiditis // Endocrine Pathology. – 2002. –
vol.13, №4. – P.331-341.
32.
Kaserer K., Scheuba C., Neuhold N. et al. C-cell hyperplasia and medullary thyroid
carcinoma in patients routinely screened for serum calcitonin // The American Journal of Surgical
Pathology. – 1998. – Vol. 22, №6. – Р.722-728.
22
33.
Kaserer K., Scheuba C., Neuhold N. et al. Sporadic versus familial medullary thyroid
microcarcinoma: a histopathologic study of 50 consecutive patients // The American Journal of
Surgical Pathology. – 2001. – Vol. 25, №10. – Р.1245-1251.
34.
Lupi C., Giannini R., Ugolini C. et al. Association of BRAF V600E mutation with poor
clinicopathologic outcomes in 500 consecutive cases of papillary thyroid carcinoma // J Clin
Endocrin Metab. – 2007. – doi:10.1210/jc.2007-1179.
35.
Meissner W.A. Tumors of the thyroid gland. Supplement. Fascicle 4, second series, AFIP. –
1983. – P. 32.
36.
Nakashima M., Meirmanov S., Naruke Y. et al. Cyclin D1 overexpression in thyroid tumours
from a radio-contaminated area and its correlation with PIN1 and aberrant β-catenin expression //
J Pathol. – 2004. – Vol.202. – P.446-455.
37.
Nikiforov Y.E. Genetic alteration involved in the transition from well-differentiated to
poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinomas // Endocrine pathology. – 2004. – Vol. 15,
№4. – Р.319-328.
38.
Nikiforova M.N., Lynch R.A., Biddinger P.W. et al. RAS point mutations and PAX8-PPARγ
rearrangement in thyroid tumors: evidence for distinct molecular pathways in thyroid follicular
carcinoma // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2003. – Vol. 88. – P. 23182326.
39.
Nikiforova M.N., Kimura E.T., Gandhi M. et al. BRAF mutations in thyroid tumors are
restricted to papillary carcinomas and anaplastic or poorly differentiated carcinomas arising from
papillary carcinomas // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2003. – Vol. 88. –
P. 5399- 5404.
40.
Park S.Y., Park Y.J., Lee Y.J. et al. Analysis of differential BRAFV600E mutational status in
multifocal papillary thyroid carcinoma // Cancer. – 2006. - Vol. 107, №8. – P.1831-1838.
41.
Papotti M., Rodriguez J., De Pompa R., Bartolazzi A., Rosai J. Galectin-3 and HBME-1
expression in well-differentiated thyroid tumors with follicular architecture of uncertain malignant
potential // Modern Pathology. – 2005. – Vol. 18. - P.541-546.
42.
Prasad M.L., Pellegata N.S., Huang Y. et al. Galectin-3, fibronectin-1, CITED-1, HBME1
and cytoceratin-19 immunohistochemistry is useful for the differential diagnosis of thyroid tumors //
Modern pathology. – 2005. – Vol.18. – P. 48-57.
43.
Puxeddu E., Moretti S., Giannico A. et al. RET/PTC activation does not influence clinical
and pathological features of adult papillary thyroid carcinomas // European Journal of
Endocrinology. – 2007. – Vol. 148. – Issue 5. - P.505-513.
23
44.
Puxeddu E., Moretti S., Elisei R. et al. BRAFV599E mutation is the leading genetic event in
adult sporadic papillary thyroid carcinomas // The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism. – 2007. – Vol. 89, №5. – P. 2414- 2420.
45.
Rosai J., Carcangiu M.L., Delellis R.A. Tumors of the thyroid gland. - Atlas of tumor
pathology, third series, fascicle 5. AFIP. – 1992. – P. 207-240.
46.
Rosenbaum E., Hosler G., Zahurak M. et al. Mutational activation of BRAF is not a major
event in sporadic childhood papillary thyroid carcinoma // Modern pathology. – 2005. – Vol.18. –
Р.898-902.
47.
Rorive S., Eddafali B., Fernandez S. et al. Changes in galectin-7 and cytokeratin-19
expression during the progression of malignancy in thyroid tumors: diagnostic and biological
implications // Mod Pathol. – 2002.- Vol.15, №12. – P. 1294-1301.
48.
Saltman B., Singh B., Hedvat C.V., Wreesmann V.B., Ghossein R. Patterns of expression of
cell cycle/apoptosis genes along the spectrum of thyroid carcinoma progression // Surgery. – 2006.
– Vol. 140, №6. – Р.899-906
49.
Santoro M., Carlomagno F. Drug insight: small molecule inhibitors of protein kinases in the
treatment of thyroid cancer // Endocrinology and Metabolism – 2006. – Vol.2, №1. – Р.42-52.
50.
Segev D.L., Umbricht C., Zeiger M.A. Molecular pathogenesis of thyroid cancer // Surgical
oncology. – 2003. – Vol.12. – P.69-90.
51.
Sheu S.Y., Schwertheim S., Worm K. et al. Diffuse sclerosing variant of papillary thryoid
carcinoma: lack of BRAF mutation but occurence of RET/PTC rearrangements // Mod Pathol. –
2007. – Vol. 20, №7. – P.779-787.
52.
Tallini G., Garcia-Rostan G., Herrero A. et al. Downregulation of p27KIP1 and Ki67/Mib1
labeling index support the classification of thyroid carcinoma into prognostically relevant
categories // Am J Surg Pathol. – 1999. – Vol.23, №6. – P.678–685.
53.
Torregrossa L., Faviana P., Camacci T. et al. Galectin-3 is highly expressed in
nonencapsulated papillary thyroid carcinoma but weakly expressed in encapsulated type;
comparison with Hector Battifora mesothelial cell 1 immunoreactivity // Human Pathology. – 2007.
– doi:10.1016/j.humpath.2007.02.013
54.
Trovisco V., de Castro I.V., Soares P. et al. BRAF mutations are associated with some
histological types of papillary thyroid carcinoma // J Pathol. – 2004. – Vol.202. – P.247-251.
55.
Trovisco V., Soares P., Soares R. et al. A new BRAF gene mutations detected in a case of a
solid variant of papillary thyroid carcinoma // Hum Pathol. – 2005. – Vol. 36, №6. – P.694-697.
24
56.
Trovisco V., Soares P., Preto A. et al. Type and prevalence of BRAF mutations are closely
associated with papillary thyroid carcinoma histotype and patients, age but not with tumour
aggressiveness // Virchows Arch. – 2005. – Vol.446, №6. – P.589-595.
57.
Vitagliano D., Portella G., Troncone G. et al. Thyroid targeting of the N-ras (Gln61Lys)
oncogene in transgenic mice results in follicular tumors that progress to poorly differentiated
carcinomas // Oncogene. – 2006. – Vol. 25. – P. 5467-5474.
58.
Wang S., Loyd R., Hutzler M.J. et al. The role of cell cycle regulatory protein, cyclin D1, in
the progression of thyroid cancer // Mod Pathol. – 2000. – Vol.13, №8. – P.882-887.
59.
Williams E.D., Abrosimov A., Bogdanova T. et al. Guest editorial: two proposals regarding
the terminology of thyroid tumors // Int. J. Surg. Pathol.- 2000.- Vol. 8.- P. 181-183.
60.
Zhu Z., Gandhi M., Nikiforova M.N. et al. Molecular profile and clinical-pathologic features
of the follicular variant of papillary thyroid carcinoma // Am J Clin Pathol. – 2003. – Vol.120. –
P.71-77.
Скачать