Биологическая роль таурина в организме млекопитающих

В.М. Шейбак, Л.Н. Шейбак
Биологическая роль таурина в организме
млекопитающих
Гродненский государственный медицинский университет
Совокупность имеющихся в настоящее время данных доказывает условную
незаменимость аминокислоты таурин у человека и приматов, а также абсолютную
потребность в ней развивающегося организма. Основными биологическими
свойствами этой аминокислоты являются [1, 2, 23]:
·
·
·
·
·
·
·
нейромодуляция (агонист ГАМК и глицина);
стабилизация нейрональных и синаптических мембран;
влияние на распределение вне- и внутриклеточных потоков ионов кальция;
осморегуляция;
участие в конъюгации желчных кислот;
конъюгация ретиноидов и ксенобиотиков;
антиоксидантное действие.
Нейромодуляция
Одним из факторов повреждения клеток является нарушение целостности
мембран с последующим поступлением внутрь воды и осмотических ионов. Это
приводит к набуханию клеток и последующим отрицательным эффектам.
Существуют достаточно убедительные данные, демонстрирующие роль таурина
как активного осморегулятора, что особенно важно для нейронов головного мозга
[23]. Показана корреляция между содержанием воды в ткани мозга и уровнем
специфических аминокислот, особенно таурина [6,7].
Таурин присутствует в развивающейся ткани головного мозга и сетчатке в весьма
высоких концентрациях [4,15,23]. Так, например, в сетчатке на него приходится
до 40–50% общего количества свободных аминокислот. Перенос таурина через
клеточные мембраны сопряжен с изменением объема клетки как в
гипоосмотических, так и в изоосмотических условиях и с последующим развитием
процессов апоптоза. Выход таурина из клеток не зависит от концентрации Са2+,
но чувствителен к блокаторам Cl--каналов. Транспорт таурина уменьшается или
полностью подавляется ингибиторами тирозинкиназы и повышается при
использовании ингибиторов тирозинфосфатазы [38].
Выход из клеток мозга таурина одновременно вызывает высвобождение аденозина
в спинномозговую жидкость, что прямо указывает на участие таурина в модуляции
синаптической передачи [32]. Уменьшение осмолярности среды в культуре
астроцитов мозжечка также активировало выход таурина. Ингибирование
фосфатидилинозитолкиназы снижало количество таурина, высвобождаемого из
клеток. Количество таурина в среде коррелировало с концентрацией Са2+ [11].
Известно, что глутамат вызывает быстрое увеличение концентрации свободных
Са2+
в
цитоплазме,
что
приводит
к
коллапсу
митохондриального
электрохимического градиента и последующей гибели клетки. Таурин не только
снижает интенсивность выхода Са2+, но и способствует быстрому возвращению
этих ионов к исходному состоянию, что является одним из механизмов
предупреждения или уменьшения нейротоксичности глутамата [24].
В гипоталамусе выход во внеклеточное пространство таурина оказывает
протекторное действие и модулируется по аденилатциклазному механизму.
Известно, что задняя доля гипофиза активно участвует в нейросекреции:
выработке нейронами гипоталамуса нейромедиаторов, распространяющихся по
аксонам нейронов через гипофизарную ножку в нейрогипофиз. Клетки
нейрогипофиза богаты таурином, который выходит во внеклеточное пространство
в случае изменения осмолярности среды. В качестве тормозной нейроактивной
аминокислоты таурин активирует рецепторы в нервных окончаниях на мембранах
клеток нейрогипофиза, что вызывает частичную деполяризацию клеточной
мембраны в результате инактивации Na+-каналов. Таким образом таурин
участвует в регуляции секреции гормонов, ГАМК и ацетилхолина [42]. Считают,
что механизм действия таурина в нейрогипофизе включает связывание с ГАМК(А)
рецепторами, а также с некоторыми типами рецепторов, связывающих глицин, что
стимулирует, в частности, высвобождение вазопрессина и окситоцина [48].
Следует заметить, что таурин одновременно является ингибитором ГАМКтрансаминазы – пиридоксаль-зависимого фермента, который катализирует распад
ГАМК. Ki для таурина составляет 68 ± 7 mM [49].
Дисбаланс между процессами возбуждения и торможения в ЦНС является одним
из механизмов, запускающих эпилептогенез. Торможение его осуществляется
главным образом ГАМК и глицином. Показано, что агонист глицина таурин
снижает судорожную активность, связываясь с глициновым рецепторами, т.е.
является потенциальным антиконвульсантом [28].
В период развития
нейропередачу в
противоположность
повышенные уровни
мозга таурин влияет на клеточную миграцию, модулирует
синапсах [14] и может ускорять развитие мозга, в
глутаминовой кислоте, ГАМК и аспарагиновой кислоте,
которых замедляют развитие мозга [49].
Некоторые низкомолекулярные пептиды, выделенные из синаптосом мозга,
содержат таурин. Наиболее распространенный из этих пептидов – глутаурин –
вероятно, действует как нейротрансмиттер [12].
Гипоксия вызывает очень быстрое высвобождение во внеклеточное пространство
возбуждающих нейротрансмиттеров, особенно глутамата. Это, одновременно с
возникающей энергетической недостаточностью, вызывает открытие различных
типов кальциевых и натриевых каналов, приводя к накоплению ионов кальция и
натрия в нейронах. Наряду с ГАМК таурин обладает нейроингибиторными
свойствами
и
восстанавливает
концентрацию внутриклеточных
ионов.
Использование достаточно высоких доз таурина, длительное его применение и
одновременный
прием
других
нейропротекторных
средств
повышает
эффективность этой аминокислоты [40, 46].
При печеночной энцефалопатии снижение содержания таурина в ЦНС может быть
одной из причин отека мозга [7]. Недостаточность таурина, вызванная введением
его антиметаболита b-аланина, приводит к снижению уровней таурина в плазме
крови, гиппокампе и коре головного мозга. Одновременно изменяются
концентрации 5-гидрокситриптамина, серотонина и дофамина, нарушается баланс
возбуждающих и тормозных нейротрансмиттерных аминокислот в этих отделах
мозга, а также в сетчатке и n.opticus [22]. Функционирование дофаминергических
нейронов
контролируется
N-метил-D-аспартат
чувствительными
(NMDA)
рецепторами, чрезмерная активация которых приводит к накоплению дофамина и
гибели нейронов. Таурин (при внеклеточной концентрации 10мМ) ослабляет
вызываемое чрезмерной активацией NMDA-рецепторов высвобождение дофамина
и его метаболитов [8].
Существуют выраженные различия в нейромодуляторном действии таурина у
молодых и взрослых животных. В стриатуме двухмесячных крысят происходят
значительные колебания концентраций ГАМК, таурина и глицина, которые
коррелировали с изменениями уровней серотонина и дофамина [17]. С
использованием метода микродиализа in vivo показано, что введение
внутрибрюшинно этим животным таурина в дозе 45 ммоль/кг массы ведет к 8кратному повышению содержания таурина в стриатуме и одновременному
достоверному снижению уровня дофамина. Обнаружено, что таурин медленно
элиминирует из ткани мозга. Авторы работы [41] считают, что при системном
назначении таурина он поступает в мозг в концентрациях, способных вызвать
фармакологически значимые эффекты, но одновременно указывают, что
эффективность таурина, вероятно, ограничена из-за его плохого проникновения
через гематоэнцефалический барьер. Таурин может ингибировать передачу
возбуждения по периферическим нервным волокнам. Он также участвует в
качестве нейромодулятора в процессах контроля дыхательной функции, особенно
при острой гипоксии [10].
Конъюгация желчных кислот и предупреждение холестаза
Конъюгация необходима для сохранения растворимости желчных кислот в водном
окружении кишечного содержимого [32]. Новорожденные – исключительно
тауроконъюгаторы. Гликоконъюгаты не должны присутствовать до 3-й недели
жизни, а их появление в этот период свидетельствует о недостаточности таурина
в организме [52].
Наличие у тауроконъюгатов сульфогруппы облегчает их ионизацию, повышая
детергентное действие и растворимость, а также реабсорбцию. Желчные кислоты
играют важную роль в сохранении функции кишечного барьера и предупреждении
инвазии энтеробактерий в ткани. Поступление в кишечник таурохолевой кислоты
снижает количество E.coli в слепой кишке [38]. Кроме того, тауроконъюгаты
желчных кислот обладают холеретическим действием и предупреждают холестаз,
в отличие от глицин-конъюгированных желчных кислот [32, 52]. In vitro при
физиологических концентрациях гликолитохолевая кислота легко осаждается
кальцием, чего не наблюдается с тауролитохолевой кислотой [25]. Таким образом,
таурин необходим для повышения текучести желчи, увеличения продукции
желчных кислот и предупреждения холестаза [44, 50].
Считают, что благоприятный эффект таурина в отношении уменьшения степени
атерогенеза в основном определяется его связыванием с желчными кислотами.
Одновременно назначение таурина достоверно снижает уровень холестерина,
триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и массу тела. Уменьшается
количество холестерина в стенке аорты, количество продуктов перекисного
окисления липидов при одновременном повышении уровня глутатиона [20].
Показано, что дополнительное введение таурина тормозит клеточную
пролиферацию
путем
ингибирования экспрессии
митоген-активируемых
протеинкиназ [51].
Сердечно-сосудистые эффекты таурина
Хотя продукция таурина из метионина при хронической сердечной
недостаточности не нарушается, уровень цистеина в плазме крови у таких
больных выше, чем у здоровых людей [37]. Одновременно показано, что
недостаточность таурина может быть причиной кардиомиопатии [18].
Внутриклеточное содержание таурина в кардиомиоцитах может снижаться при
гипергликемии. Свыше 50% пула свободных аминокислот в сердечной мышце
представлено таурином [47], который обладает антиаритмическим, хронотропным
и инотропным эффектами, усиливает действие дигиталиса и уменьшает
артериальное давление. Эти свойства таурина, по-видимому, обусловлены
изменяющим
транспорт
ионов
кальция
связыванием
таурина
с
саркоплазматическими мембранами, специфическими эффектами в отношении
фосфолипидов мембран или степени их связывания с рецепторами [30]. Таурин
вызывает положительный эффект при хронической сердечной недостаточности
путем: 1) усиления выведения натрия и диуреза в результате осморегулирующего
действия в почках, модуляции секреции натрий-уретического фактора и
вазопрессина; 2) модуляции кальциевых потоков и повышения инотропной и bадренергической активности через воздействие на уровень цАМФ; 3) содействия
влиянию ангиотензина II на транспорт кальция, синтез белка и связыванию
ангиотензина II, что позволяет снизить многие его отрицательные эффекты
(например, индукцию сердечной гипертрофии). Кроме того, есть данные,
что увеличение активности цитокинов при сердечной недостаточности повышает
потребность в цистеине и таурине [26]. Показано, что таурин вызывает
плейотропный эффект, модулируя продукцию цитокинов и эйкозаноидов [31]. В
постинфарктном
периоде
добавки
таурина
помогают
стабилизировать
электрическую возбудимость мембран, модулируя концентрацию Са2+ и
одновременно снижая агрегационную способность тромбоцитов.
В ситуации экспериментальной недостаточности таурина, вызванной введением
его антиметаболита b-аланина, протестирована способность колец аорты крыс
реагировать
на
вазоактивные
соединения.
Обнаружено,
что
ответ
на норадреналин и хлорид калия гораздо более выражен у опытных животных по
сравнению с контролем. Аналогичным образом снижалась релаксационная
способность интактных колец аорты при внесении в среду инкубации
ацетилхолина, что сопровождалось уменьшением продукции NO [6].
Активность таурина в отношении фоторецепторных клеток сетчатки
Таурин – наиболее распространенная аминокислота в сетчатке глаза, необходимая
для процессов, обеспечивающих нормальное зрение [3, 21]. Как и в ЦНС, таурин и
глутамат выполняют различные функции, при этом таурин способствует
адаптации фоторецепторов сетчатки к свету [9].
У кошек, у которых таурин является незаменимой аминокислотой, ее
недостаточность приводит не только к дегенерации сетчатки, но и к полной
слепоте. При этом отмечается снижение уровня таурина и в самой сетчатке, и в
плазме крови [23].У новорожденных обезьянок недостаточность таурина
сопровождается задержкой роста, но функция органа зрения страдает не всегда.
Тем не менее имеются данные, что у таурин-дефицитных приматов нарушается
острота зрения и обнаруживаются дегенеративные изменения фоторецепторов,
особенно у молодых животных. У новорожденных детей и в раннем детском
возрасте длительное парентеральное питание, не содержащее таурин, ведет к
нарушениям со стороны фоторецепторов сетчатки глаза. Изменения на
электроретинограммах сопровождались снижением содержания таурина в плазме
крови. Электроретинограммы нормализовались после дополнительного введения
таурина. Это могло быть следствием модификации потоков ионов кальция и
ингибирования фосфорилирования белков и/или нарушения осморегуляции клеток
[16, 23, 43].
Эндокринные и метаболические эффекты таурина
Дополнительное введение таурина благоприятно влияет на показатели
антиоксидантной защиты и уменьшает в эксперименте проявления диабетической
нейропатии, нефропатии и ретинопатии. Таурин предупреждал как снижение
активности мембраносвязанной Na+/K+-ATP-азы, так и чрезмерный выход
Ca2+. Одновременно уменьшались уровень гликозилированного гемоглобина и
интенсивность процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах, в
которых улучшается утилизация глюкозы, что подчеркивает потенциальное
терапевтическое значение таурина при диабете [35,45]. Еще одной функцией
таурина является сохранение эугликемии путем повышения эффективности
связывания инсулина с рецепторами. Введение при диабете таурина позволяет
нормализовать функцию тромбоцитов и повысить уровень аминокислоты в плазме
крови [13]. В эксперименте показано, что у крыс с инсулиннезависимым типом
диабета таурин улучшает метаболизм глюкозы и липидов, уменьшая
резистентность к инсулину и гиперхолестеринемию [34]. Таурин предупреждает
развитие
микроангиопатии
вследствие
снижения
степени
апоптоза
эндотелиальных клеток [53].
Установлено, что таурин может действовать как антиоксидант, связывая активные
формы кислорода [5]. В условиях активированного фруктозой перекисного
окисления липидов введение животным с питьевой водой таурина препятствовало
снижению содержания витаминов С и Е, а также глутатиона в плазме крови и
печени [36]. Метаболический предшественник таурина – гипотаурин также
обладает антиоксидантными свойствами. Профилактическое назначение таурина
предупреждало острый бронхиолит, индуцированный вдыханием NO2. Вероятно, и
в этом случае таурин действует как стабилизатор клеточных мембран, регулируя
потоки ионов калия, натрия, кальция и магния [29].
In vitro показано, что таурин, образуя таурохлорамин, связывает гипохлорную
кислоту – сильный оксидант, который вызывает повреждение ДНК. Таурохлорамин может, вероятно, выполнять и регуляторную роль в воспалительных
процессах, ингибируя продукцию интерлейкинов 6 и 8, возможно, вследствие
уменьшения активности транскрипции цитокинов на уровне генов [29].
Функциональная активность макрофагов во многом связана с транспортом таурина
через клеточную мембрану. Обработка макрофагов липополисахаридом (0,1 и 10
мкг/мл) приводит к 60%-ному снижению транспорта таурина (Р< 0,01). Транспорт
таурина через 24 ч не отличался от контрольных значений в случае
одновременной обработки липополисахаридом и g-интерфероном (150 ед/мл).
Показано, что инозитол восстанавливает процессы транспорта таурина в
макрофагах в условиях его подавления [27]. Более того, конъюгаты таурина,
вторичные желчные кислоты, ретиноиды и некоторые ксенобиотики вследствие
увеличения их полярности после связывания с таурином становятся более
водорастворимыми, что повышает их клиренс. Это свидетельствует о
потенциальной роли таурина в процессах детоксикации. Показана эффективность
этой аминокислоты при циррозе печени, депрессии и при лечении бесплодия у
мужчин [23]. Описаны благоприятные эффекты таурина в отношении слизистой
желудка и кишечника. При муковисцидозе добавки таурина уменьшают
выраженность стеатореи. При болезни Альцгеймера снижение памяти
сопровождается уменьшением концентрации ацетилхолина. У экспериментальных
животных назначение таурина повышало уровень ацетилхолина в мозге [19].
Таким образом,выполняя многочисленные физиологические функции в тканях,
таурин успешно их модулирует при самых разнообразных патофизиологических
состояниях, подтверждая необходимость нахождения в высоких концентрациях
в наиболее энергетически зависимых клетках.
Литература
1. Шейбак М.П., Нефедов Л.И., Шейбак Л.Н. // Рос. вестник перинатологии и
педиатрии – 1995. – N 5. – С.48–52.
2. Шейбак Л.Н., Шейбак В.М. // Здравоохранение. – 1996. – N 2. – С.39–41.
3. Шейбак Л.Н., Шейбак М.П., Нефедов Л.И., Волчек Е.В. // Здравоохранение. –
1997. – N4. – С.3–4.
4. Шейбак Л.Н., Шейбак М.П., Нефедов Л.И., Шейбак В.М. // Достижения
медицинской науки Беларуси. – Мн., 1999. – Вып.4. – С.106.
5. Шейбак Л.Н., Шейбак В.М. // Мед. новости. – 2000. – N 4. – С.17–20.
6. Abebe W., Mozaffari M. // Can. J. Physiol. Pharmacol. – 2003. – V.81, N 9. – P.903–
909.
7.Albrecht J., Zielinska M. // Metab. Brain Dis. – 2002. – V.17, N 4. – P.283–294.
8. Anderzhanova E., Oja S., Saransaari P., Albrecht J. // Brain Res. – 2003. – V.977, N
2. – P.290–293.
9. Barabas P., Kovacs I., Kardos J., Schousboe A. // J. Neurosci. Res. – 2003. – V. 73, N
5. – P. 731–736.
10. Birdsall T. // Altern. Med. Rev. – 1998. – V.3. – P.128–136.
11. Cardin V., Lezama R., Torres–Marquez M., Pasantes–Morales H. // Glia. – 2003. –
V.44, N2. – P.119–128.
12. Chen X., Pan Z., Liu D., Han X. // Adv. Exp. Med. Biol. – 1998. – V.442. – P.397–
403.
13. DeLuca G., Calpona P., Caponetti A. //Metabolism. – 2001. – V.50. – P.60–64.
14. Deng Y., Nicholson R. //Toxicon. – 2003. – V.42, N4. – P.351–357.
15. Devreker F., van der Bergh M., Biramane J., Winston R. // Hum. Reprod. – 1999. –
V.14. – Р. 2350–2356.
16. Dhillon S., Davies W., Hopkins P., Rose S. // Adv. Exp. Med. Biol. – 1998. – V.442. –
P.507–514.
17.Esquifino A., Cano P., Chacon F. //Neurosignals. – 2002. – V.11, N 6. – P.336–344.
18. Fascetti A., Reed J., Rogers Q., Backus R. // J. Amer. Vet. Med. Assoc. – 2003. – V.
223, N 8. – P.1137–1141.
19. Fekkes D., Cammen T., Loon C. //J. Neurol. Transm. – 1998. – V.105. – P.287–
294.
20. Frosini M., Sesti C., Dragoni S. et al. // Brit. J. Pharmacol. – 2003. – V.138, N6. –
P.1163–1171.
21. Furst P., Kuhn K. //Nutrition. – 2000. – V.16. – P.603–606.
22. Gonzalez–Quevedo A., Obregon F., Urbina M. еt al. // Nutr. Neurosci. – 2003. – V.6,
N 4. – P.253–261.
23. Huxtable R. //Physiol. Rev. – 1992. – V.72. – P.101–163.
24. Idrissi A., Trenkner E. // Adv. Exp. Med. Biol. – 2003. – V.526. – Р.527–536.
25. Invernizzi P., Setchell K., Crosignani A. // Hepatology. – 1999. – V.29. – P.320–327.
26. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. // J. Amer. Coll. Cardiol. – 1998. – V.31. –
P.1352–1356.
27. Kim H., Kim J., An H. // Life Sci. – 2003.– V.73, N19. – P.2477–2489.
28. Kirchner A., Breustedt J., Rosche B. // Epilepsia. – 2003. – V.44, N 9.–P.1145–1152.
29. Kontny E., Szczepnska K., Kowalczewski J. //Arthritis Rheum. – 2000. – V.43. –
P.2169–2177.
30. Liu X., Li Y. // Brit. J. Nutr. – 2000. – V.84. – P.199–203.
31. Marcinkiewicz J. // Immunol. Lett. – 2003. – V.89, N2–3. – P.187–191.
32. Matern S., Marschall H. // Metabolism and conjugation of bile acids in man. –
Munich, 1995. – P.128–135.
33. Miyamoto T., Miyamoto K. // J. Anesth. – 1999. – V.13, N2. – P.94–98.
34. Nakaya Y., Minami A., Harada N. // Amer. J. Clin. Nutr. – 2000. – V.71. – P.54–58.
35. Nandhini T., Anuradha C. // Clin. Chim. Acta. – 2003. – V.336, N1–2. – P.129–135.
36. Nandhini A., Balakrishnan S., Anuradha C. // Indian J. Exp. Biol. – 2002. – V.40, N9.
– P.1016–1019.
37. Obeid O., Johnston K., Emery P. // Eur. J. Clin. Nutr. – 2004. – V.58, N1. – P.105–
109.
38. Ogata Y., Nishi M., Nakayama H. // J. Surg. Res. – 2003. – V.115, N1. – P.18–23.
39. Pasantes–Morales H., Franco R. // Cerebellum. – 2002. – V.1, N2. – P.103–109.
40. Salimaki J., Scriba G., Piepponen T. // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. –
2003. – V.368, N 2. – P.134–141.
41. Sethupathy S., Elanchezhiyan C., Vasudevan K., Rajagopal G. // Indian J. Exp. Biol.
–2002. – V.40, N10. – P.1169–1172.
42. Sha D., Wei J., Jin H. // Adv. Exp. Med. Biol. – 2003. – V.526. – P.499–505.
43. Sheibak L., Nefyodov L., Sheibak V. et al. // 26th Danube Symposium for
Neurological Sciences. – Insbruk, 1–3 Oct. – Austria, 1993. – P.78.
44. Sheibak L., Sheibak V., Nefedov L. //11 Noordwijker–hoult Camerino Simposium. –
Netherland, 11–15 May 1997. – P.68.
45. Shi Y., Gao L., Wang S. // Metabolism. – 2003. – V.52, N7. – P.827–833.
46. Shuaib A. //Adv. Exp. Med. Biol. – 2003. – V.526. – P.421–431.
47. Sole M., Jeejeebhoy K. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. – 2000. – V.3. –
P.417–424.
48. Song Z., Hatton G.I. // Exp. Neurol. – 2003. – V.183, N2. – P.330–337.
49. Sulaiman S., Suliman F., Barghouthi S. // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. – 2003.–
V.18,N4.–P.297–301.
50. Sunami Y., Tazuma S., Kajiyama G. //Dig. Dis. Sci. – 2000. – V.45. – P.2382–2391.
51. Terashima M., Mitani T., Hosokawa Y. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo). – 2003. –
V. 49, N3. – P.187–214.
52. Wasserhess P., Becker M., Staab D. // Amer. J. Clin. Nutr. – 1993. – V.58. – P.349–
353.
53.Wu Q., Wang J., Fennessy F. //Amer. J. Physiol. – 1999. – V.277. – P.1229–1238.