ÓÄÊ 612.017.1:616.126-053.2 Äîëèíà À.Á., Âèøíÿêîâà Ò.Ì. ÂËÈßÍÈÅ ÒÈÌÀËÈÍÀ ÍÀ ÄÈÍÀÌÈÊÓ ÖÈÒÎÊÈÍÎÂ Ó ÄÅÒÅÉ Ñ ÈÍÔÅÊÖÈÎÍÍÛÌ ÝÍÄÎÊÀÐÄÈÒÎÌ ÃÎÓ ÂÏÎ ×èòèíñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ Ðîñçäðàâà (ðåêòîð – çàñëóæåííûé âðà÷ ÐÔ, ä.ì.í., ïðîôåññîð À.Â.Ãîâîðèí) Ââåäåíèå.  ïîñëåäíåå âðåìÿ èíôåêöèîííûé ýíäîêàðäèò (ÈÝ) ðàññìàòðèâàåòñÿ íå òîëüêî êàê ñåïòè÷åñêèé ïðîöåññ, íî è êàê ëîêàëüíîå âîñïàëåíèå èíôåêöèîííîé ïðèðîäû, ïðîòåêàþùåå âíóòðè êðîâÿíîãî ðóñëà, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóþò ïîÿâèâøèåñÿ ðàáîòû, óêàçûâàþùèå î íåñòåðèëüíîñòè ýíäîêàðäèàëüíûõ ñòðóêòóð ó áîëüíûõ ñ âðîæäåííûìè ïîðîêàìè ñåðäöà (ÂÏÑ) áåç êëèíè÷åñêèõ ïðèçíàêîâ èíôåêöèîííîãî ýíäîêàðäèòà [4,5,7]. Õàðàêòåð èììóíîëîãè÷åñêèõ èçìåíåíèé ó òàêèõ ïàöèåíòîâ äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè îñòàåòñÿ ìàëî èññëåäîâàííûì, ÷òî ïîäòâåðæäàåòñÿ íåîäíîçíà÷íûìè äàííûìè ëèòåðàòóðû [1,6,11,12] è òðåáóåò äàëüíåéøåãî èçó÷åíèÿ.  ïîñëåäíåå âðåìÿ â èììóííûõ ðåàêöèÿõ øèðîêî èçó÷àþòñÿ ìåæêëåòî÷íûå âçàèìîäåéñòâèÿ, îïîñðåäóåìûå öèòîêèíàìè, áëàãîäàðÿ êîòîðûì ðåãóëèðóåòñÿ àìïëèòóäà, õàðàêòåð è ïðîäîëæèòåëüíîñòü èììóííîãî îòâåòà. Ðîëü öèòîêèíîâ â ïàòîãåíåçå ÈÝ èçó÷åíà íåäîñòàòî÷íî, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóåò íåáîëüøîå êîëè÷åñòâî ðàáîò, îñâåùàþùèõ äàííóþ ïðîáëåìó [11,13]. Ìåæäó òåì íåàäåêâàòíûé ñèíòåç öèòîêèíîâ, ïðè äàííîé ïàòîëîãèè, ìîæåò ïðèâåñòè ëèáî ê ïåðñèñòåíöèè èíôåêöèè íà êëàïàíàõ ñåðäöà ëèáî ÿâèòüñÿ ôàêòîðîì ïîâðåæäåíèÿ ýíäîêàðäà.  ðåçóëüòàòå ìíîãî÷èñëåííûõ íàáëþäåíèé óñòàíîâëåíî, ÷òî ïåïòèäíûå òèìîìèìåòèêè ïðè ðàçëè÷íûõ ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèÿõ àêòèâíî âìåøèâàþòñÿ â èììóííûé îòâåò íà ìåäèàòîðíîì óðîâíå, îêàçûâàÿ ìîäóëèðóþùåå âëèÿíèå íà ïðîäóêöèþ öèòîêèíîâ [10]. Öåëüþ ðàáîòû ÿâèëîñü èçó÷åíèå äèíàìèêè óðîâíÿ íåêîòîðûõ öèòîêèíîâ ó äåòåé, ñòðàäàþùèõ ÈÝ, â ïðîöåññå ëå÷åíèÿ òèìàëèíîì. Ìàòåðèàëû è ìåòîäû. Êëèíè÷åñêóþ ãðóïïó ñîñòàâèëè 30 äåòåé â âîçðàñòå 6-14 ëåò ñ äèàãíîçîì âòîðè÷íûé èíôåêöèîííûé ýíäîêàðäèò, êîòîðûé áûë äîêóìåíòèðîâàí íà îñíîâàíèè êðèòåðèåâ Duke (1994). Ïðåäðàñïîëàãàþùèìè äëÿ ðàçâèòèÿ ÈÝ ÿâèëèñü ñëåäóþùèå êàðäèîãåííûå ôàêòîðû: âðîæäåííûå ïîðîêè ñåðäöà (6 äåòåé); ïðèîáðåòåííûå ïîðîêè ñåðäöà (2 ðåáåíêà); ïîñëå îïåðàòèâíîé êîððåêöèè ïîðîêîâ (12 ïàöèåíòîâ), äâóñòâîð÷àòûé àîðòàëüíûé êëàïàí (8 äåòåé), ïîñëå ïðîòåçèðîâàíèÿ êëàïàíîâ ñåðäöà (1ðåáåíîê) è 1 ïàöèåíò ïîñëå óäàëåíèÿ èíîðîäíîãî òåëà (êàòåòåð) èç ïðàâîãî ïðåäñåðäèÿ. Ó èññëåäóåìûõ ïàöèåíòîâ îòìå÷àëàñü ìèíèìàëüíàÿ ñòåïåíü êëèíèêî-ëàáîðàòîðíîé àêòèâíîñòè ïðîöåññà. Ïîëîæèòåëüíàÿ ãåìîêóëüòóðà âûÿâëåíà ó 2 äåòåé. Ïî äàííûì ÝõîÊà âåãåòàöèè îïðåäåëÿëèñü ó 18 (60%) ïàöèåíòîâ, îñòàëüíûå 12(40%) èìåëè êîñâåííûå ïðèçíàêè ïîðàæåíèÿ ýíäîêàðäà: óòîëùåíèå, ïîâûøåíèå ýõîïëîòíîñòè ñòâîðîê êëàïàíîâ, íàðàñòàíèå ðåãóðãèòàöèè íà êëàïàíå. Âñå ïàöèåíòû áûëè ðàçäåëåíû íà 2 ãðóïïû: ïåðâàÿ (20 äåòåé), êîòîðûå ïîëó÷àëè òðàäèöèîííóþ òåðàïèþ àíòèáèîòèêàìè øèðîêîãî ñïåêòðà äåéñòâèÿ (çàùèùåííûå ïîëóñèíòåòè÷åñêèå ïåíèöèëëèíû, öåôàëîñïîðèíû II-III ïîêîëåíèÿ, àìèíîãëèêîçèäû), ïàðåíòåðàëüíûì ñïîñîáîì. Ñðîê òåðàïèè â çàâèñèìîñòè îò êëèíèêî-ëàáîðàòîðíûõ ïðîÿâëåíèé ñîñòàâèë îò 2 äî 4 íåäåëü. Âòîðàÿ ãðóïïà (10 ÷åëîâåê), êîòîðûå íàðÿäó ñ òðàäèöèîííîé òåðàïèåé ïîëó÷àëè òèìàëèí â äîçå 0,2 ìã/ êã â ñóòêè. Ïðåïàðàò ââîäèëñÿ âíóòðèìûøå÷íî ÷åðåç äåíü, âñåãî 10 èíúåêöèé. Ñðàâíèâàåìûå ãðóïïû ïàöèåíòîâ áûëè ñîïîñòàâèìû ïî âîçðàñòó, ïîëó è êëèíè÷åñêèì ïðîÿâëåíèÿì. Ïðè ïîñòóïëåíèè â ñòàöèîíàð è ïîñëå îêîí÷àíèÿ êóðñà ëå÷åíèÿ îïðåäåëÿëàñü êîíöåíòðàöèÿ öèòîêèíîâ â êðîâè.  êà÷åñòâå êîíòðîëÿ áûëè èñïîëüçîâàíû àíàëîãè÷íûå ïîêàçàòåëè 20 çäîðîâûõ äåòåé â âîçðàñòå îò 7 äî 16 ëåò. Äëÿ îïðåäåëåíèÿ óðîâíÿ öèòîêèíîâ â ñûâîðîòêå êðîâè (IL-4, IL-1 , IL-8, IF- ) èñïîëüçîâàëèñü íàáîðû ðåàãåíòîâ ÇÀÎ "Âåêòîð-Áåñò" (ã. Íîâîñèáèðñê). Èçìåðåíèå óðîâíÿ öèòîêèíîâ ïðîâîäèëè ìåòîäîì òâåðäîôàçíîãî ÈÔÀ. Ñòàòèñòè÷åñêàÿ îáðàáîòêà ïîëó÷åííûõ äàííûõ îñóùåñòâëÿëàñü ïðè ïîìîùè ýëåêòðîííîé ïðîãðàììû (Microsoft Office 2003 for Windows XP Professional). Ðàçëè÷èÿ ìåæäó äâóìÿ ñðåäíèìè çíà÷åíèÿìè ïðè íîðìàëüíîì ðàñïðåäåëåíèè ïðèçíàêà îöåíèâàëè ïî êðèòåðèþ Ñòüþäåíòà. Ðàçëè÷èÿ ñðàâíèâàåìûõ ïîêàçàòåëåé ñ÷èòàëè äîñòîâåðíûìè ïðè p<0,05. Ðåçóëüòàòû è îáñóæäåíèå. Ó áîëüíûõ ÈÝ, ïðè îïðåäåëåíèè óðîâíÿ íåêîòîðûõ ïðî- è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, âûÿâëåíû ñëåäóþùèå ïîêàçàòåëè (òàáë.1). Èñõîäíûé óðîâåíü ïðîâîñïàëèòåëüíîãî öèòîêèíà IL-8 îïðåäåëÿëñÿ â 3 ðàçà âûøå (24,2 ± 2,2ïã/ìë), ÷åì ó ïàöèåíòîâ êîíòðîëüíîé ãðóïïû (8 ± 0,5 ïã/ìë). Êîíöåíòðàöèÿ IL -1 , ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì áûëà ñíèæåííîé è ñîñòàâèëà 26,2 ± 3,5 ïã/ìë (ð< 0,03). IF- â íà÷à- ëå òåðàïèè òàêæå èìåë íèçêèå çíà÷åíèÿ - 9 ± 1,1 ïã/ìë, ïðè íîðìå - 22,7 ± 2,8 ïã/ìë. Ó äåòåé ñ äàííîé ïàòîëîãèåé ïðîäóêöèÿ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîãî öèòîêèíà-IL-4 îêàçàëàñü ñíèæåííîé áîëåå ÷åì â 4 ðàçà (ð< 0,001). Ó ïàöèåíòîâ, íà ôîíå òåðàïèè (òàáë. 1), êàê ïðè ñòàíäàðòíîé, òàê è ïðè èñïîëüçîâàíèè òèìàëèíà óðîâåíü ÈË-1 ïîíèæàëñÿ â 4 ðàçà. Âûñîêàÿ êîíöåíòðàöèÿ IL-8 íîðìàëèçîâàëàñü ïîñëå èñïîëüçîâàíèÿ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè òèìàëèíà, à äåòè, íàõîäèâøèåñÿ íà ñòàíäàðòíîì ñõåìå ëå÷åíèÿ, èìåëè ïîâûøåííîå ñîäåðæàíèå äàííîãî èíòåðëåéêèíà. Ñíèæåííûå ïîêàçàòåëè IF- ïîñëå ïðîâåäåííîé òåðàïèè âîçðàñòàëè áîëåå ÷åì â 2 ðàçà íå çàâèñèìî îò âèäà òåðàïèè. Óâåëè÷åíèå IL-4 ïðîèñõîäèëî â îáåèõ ãðóïïàõ, íî â áîëüøåé ñòåïåíè ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïðèìåíÿëè â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè òèìàëèí. Òàêîå èçìåíåíèå öèòîêèíîâîãî ñòàòóñà ó äåòåé ñ ÈÝ âïîëíå îáúÿñíèìî. IL-8 ÿâëÿåòñÿ õåìîòîêñè÷íûì öèòîêèíîì, ïðîäóöèðóåìûé èììóíîöèòàìè è ýíäîòåëèåì â îòâåò íà àíòèãåííóþ ñòèìóëÿöèþ è öèòîêèíîâóþ àêòèâíîñòü. Îí èãðàåò âàæíóþ ðîëü â èíèöèàöèè è ïîääåðæàíèè âîñïàëèòåëüíîãî ïðîöåññà, èíäóöèðóÿ ìîëåêóëû àäãåçèè, ñïîñîáíûå îñóùåñòâëÿòü âçàèìîäåéñòâèå ëåéêîöèòîâ è ýíäîòåëèàëüíûõ êëåòîê ñ ïîñëåäóþùèì ïðèâëå÷åíèåì ìàêðîôàãîâ è íåéòðîôèëîâ â çîíó âîñïàëåíèÿ.  îòëè÷èå îò êëàññè÷åñêèõ ïðîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, êîòîðûå àêòèâèðóþò ãåíû áåëêîâ-ðåàêòàíòîâ îñòðîé ôàçû âîñïàëåíèÿ, õåìîêèíû ðåãóëèðóþò ïðîöåññ õåìîòàêñèñà è õåìîêèíåçà [8,9,14]. Ïîëó÷åííûå íàìè ðåçóëüòàòû ïîçâîëÿþò ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ïðè èíôåêöèîííîì ýíäîêàðäèòå õåìîòàêñèñ àêòèâèðîâàí íà ýòàïå ïîâðåæäåíèÿ ñîåäèíèòåëüíîé òêàíè ýíäîêàðäà. Ïðè ñòàíäàðòíîé òåðàïèè óðîâåíü IL8 îñòàåòñÿ äîñòàòî÷íî âûñîêèì 19,7± 3,6 ïã/ìë, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î ñîõðàíÿþùåéñÿ âîñïàëèòåëüíîé àêòèâíîñòè ïðîöåññà. Ïðè èñïîëüçîâàíèè ó ïàöèåíòîâ â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè òèìàëèíà ñîäåðæàíèå IL-8 âîññòàíîâëèâàåòñÿ äî íîðìû. IL -1 ÿâëÿåòñÿ ãëàâíûì ìåäèàòîðîì ðàçâèòèÿ ìåñòíîé âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè, ñòèìóëèðóåò ðàçâèòèå öåëîãî êîìïëåêñà çàùèòíûõ ðåàêöèé îðãàíèçìà, íàïðàâëåííûõ íà îãðàíè÷åíèå ðàñïðîñòðàíåíèÿ èíôåêöèè, ýëèìèíàöèþ ìèêðîîðãàíèçìîâ è âîññòàíîâëåíèå öåëîñòíîñòè ïîâðåæä¸ííûõ òêàíåé. Ãåíåðàëèçàöèÿ âîñïàëåíèÿ âåä¸ò ê ïîÿâëåíèþ IL -1 â öèðêóëÿöèè è åãî ñèñòåìíîìó äåéñòâèþ, àêòèâàöèè îñòðîôàçîâîãî îòâåòà, ïèðîãåííîé àêòèâíîñòè, ñòèìóëÿöèè ðàçëè÷íûõ îðãàíîâ è ñèñòåì, íåîáõîäèìûõ äëÿ îáåñïå÷åíèÿ Òàáëèöà 1 Ñîäåðæàíèå öèòîêèíîâ ó äåòåé ñ ÈÝ è èçìåíåíèå èõ ïîä âëèÿíèåì òåðàïèè Äåòè, ñòðàäàþùèå ÈÝ Kîíòðîëü  íà÷àëå òåðàïèè Öèòîêèíû (ïã/ìë) ÈË-8 ÈË-1 INF- ÈË-4 Ïîñëå Ïîñëå ëå÷åíèÿ ñ ñòàíäàðòíîãî ïðèìåíåíèåì ëå÷åíèÿ ò è ì à ëè í à (n=20) (n=10) (n=20) (n=30) 8 ± 0,5 24,2 ± 2,2 ð<0,001 19,7 ± 3,6 ð<0,03 6,6 ± 1,1 ð*<0,001 ð**<0,02 36,6 ± 2,6 26,2 ± 3,5 ð<0,03 6,2 ± 0,8 ð<0,001 ð*<0,001 6,7 ± 0,8 ð<0,001 ð*<0,003 22,7 ± 2,8 9 ± 1,1 ð<0,001 22,8 ± 0,9 ð*<0,001 21,9 ± 1,9 ð*<0,001 34,3 ± 2 7,7 ± 1,2 ð<0,001 11,2 ±0,2 ð<0,001 ð*<0,02 17,3 ±1,4 ð<0,001 ð*<0,001 ð**<0,001 P< 0,05 ïî îòíîøåíèþ ê êîíòðîëüíîé ãðóïïå; P*< 0,05 ïî îòíîøåíèþ ê íà÷àëó ëå÷åíèÿ; P**< 0,05 ïî îòíîøåíèþ ê ñòàíäàðòíîé òåðàïèè; çàùèòíûõ ðåàêöèé [8,9,14]. Âåðîÿòíî ìàëîñèìïòîìíîå òå÷åíèå èíôåêöèîííîãî ýíäîêàðäèòà, îòñóòñòâèå ëèõîðàäêè, íåâûñîêàÿ ëàáîðàòîðíàÿ àêòèâíîñòü è íèçêèé óðîâåíü IL -1 â êðîâè ó äàííûõ ïàöèåíòîâ, ñâèäåòåëüñòâóåò î ìåñòíîì äåéñòâèè äàííîãî öèòîêèíà, ãäå è ïðîèñõîäÿò îñíîâíûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå ïðåîáðàçîâàíèÿ ïðè ÈÝ. Ñíèæåíèå IL-1 íà ôîíå òåðàïèè ñâèäåòåëüñòâóåò î çàòóõàíèè âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè è ïðåâàëèðîâàíèè â ïðîöåññå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, â ÷àñòíîñòè ÈË-4. IF- ÿâëÿåòñÿ ìàðêåðîì êëåòî÷íîãî èììóííîãî îòâåòà, êàê è äðóãèå öèòîêèíû, ïðîäóöèðóìûå Òh1. Îí îáðàçóåòñÿ è àêòèâèðóåòñÿ íå ïðè ïåðâîé âñòðå÷å ñ àíòèãåíîì è ðåäêî ïðèñóòñòâóåò â íîðìàëüíûõ êîíöåíòðàöèÿõ íà ðàííèõ ñòàäèÿõ ïàòîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà. IF- îñóùåñòâëÿåò ñâîè öåëè â ïðîöåññå ëå÷åíèÿ è ñíèæåíèÿ âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè îðãàíèçìà, ÷òî è íàáëþäàåòñÿ â äàííîé ñèòóàöèè. Ñ óâåëè÷åíèåì IL-4, êàê è äðóãèõ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, ñâÿçàíî çàòóõàíèå âîñïàëèòåëüíîé ðåàêöèè, ÷òî è ïðîèñõîäèò â ïåðèîäå îáðàòíîãî ðàçâèòèÿ.  ñâîþ î÷åðåäü òîðìîçèòñÿ ôóíêöèÿ Ò-õåëïåðîâ 1-ãî êëîíà. Èõ äåéñòâèå ïîçâîëÿåò ðåãóëèðîâàòü, à â ôèíàëå è ðàçîðâàòü ìèãðàöèîííûé ïîòîê ëèìôîöèòîâ â î÷àã âîñïàëåíèÿ è îãðàíè÷èòü ïîâðåæäåíèå. [2,3,8,9]. Êðîìå ýòîãî, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûå öèòîêèíû ïîñðåäñòâîì ëèìôîöèòîâ èçìåíÿþò òå÷åíèå ãåìîñòàòè÷åñêèõ ðåàêöèé, óñòðàíÿÿ ãèïåðêîàãóëÿöèþ, êîòîðàÿ èìååò ìåñòî ïðè ðàçëè÷íûõ âàðè- àíòàõ òå÷åíèÿ ÈÝ [5,6,13]. Òàêèì îáðàçîì, ó äåòåé, ñòðàäàþùèõ èíôåêöèîííûì ýíäîêàðäèòîì, ñèíòåç öèòîêèíîâ èìååò ñâîè îñîáåííîñòè è ñâèäåòåëüñòâóåò î ñäâèãàõ â èììóííîé ñèñòåìå. Ïðèìåíåíèå â êîìïëåêñíîé òåðàïèè èììóíîìîäóëÿòîðà - òèìàëèíà â áîëüøåé ñòåïåíè íîðìàëèçóåò óðîâåíü äàííûõ öèòîêèíîâ, ÷åì ñòàíäàðòíàÿ òåðàïèÿ. Âûâîäû: 1. Ó äåòåé ñ èíôåêöèîííûì ýíäîêàðäèòîì äî íà÷àëà òåðàïèè îòìå÷àåòñÿ ïîâûøåííûé ñèíòåç ïðîâîñïàëèòåëüíîãî öèòîêèíà IL-8 è íèçêèé óðîâåíü IL -1 , IF- è IL-4. 2. Ïðèìåíåíèå òèìàëèíà â êîìïëåêñíîì ëå÷åíèè ó áîëüíûõ ñîïðîâîæäàåòñÿ íîðìàëèçàöèåé óðîâíÿ IL-8, IF- è áîëüøåé ñòåïåíè ïîâûøàåòñÿ êîíöåíòðàöèÿ IL-4, ÷òî íå íàáëþäàåòñÿ ïðè ñòàíäàðòíîé òåðàïèè. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Áåëîçåðîâ Þ.Ì. Äåòñêàÿ êàðäèîëîãèÿ / Þ.Ì.Áåëîçåðîâ. - Ì.:ÌÅÄïðåññ-èíôîðì, 2004.- 600 ñ. 2. Âèòêîâñêèé Þ.À., Êóçíèê Á.È. Âëèÿíèå ñâåðòûâàíèÿ êðîâè è ôèáðèíîëèçà íà ñîäåðæàíèå ñóáïîïóëÿöèé ëèìôîöèòîâ, öèòîêèíîâ è èììóíîãëîáóëèíîâ // Òðîìáîç, ãåìîñòàç è ðåîëîãèÿ.- 2001. - ¹ 4. - Ñ.21-23. 3. Âèòêîâñêèé Þ.À. Âëèÿíèå èíòåðëåéêèíà -1 íà ñïîñîáíîñòü âûäåëÿòü ôàêòîðû, âëèÿþùèå íà àäãåçèþ è àãðåãàöèþ òðîìáîöèòîâ, ñâåðòûâàíèå êðîâè è ôèáðèíîëèç / Þ.À.Âèòêîâñêèé, Á.È.Êóçíèê // Ðîññèéñêèé ôèçèîëîãè÷åñêèé æóðíàë èì. È.Ì. Ñå÷åíîâà. 2002. -Ò 88, ¹ 4. - Ñ. 468 - 475. 4. Ãàäæèåâ À.À. Èíôåêöèîííûé ýíäîêàðäèò ó ïàöèåíòîâ ñ âðîæäåííûìè ïîðîêàìè ñåðäöà: ýòèîëîãèÿ, ïàòîãåíåç, ïðèíöèïû äèàãíîñòèêè / À.À.Ãîäæèåâ, Þ.Â.Ðîçíåðèöà, Ä.À. Ïîïîâ // Äåòñêèå áîëåçíè ñåðäöà è ñîñóäîâ.- 2006.- ¹5.- Ñ.11-18 5. Ãîãèí Å. Ðîëü òðîìáîîáðàçîâàíèÿ â ãåíåçå èíôåêöèîííûõ ýíäîêàðäèòîâ // Âðà÷.- 1999.- ¹ 4. - Ñ.18-20 6. Ãóðåâè÷ Ì.À. Ñîâðåìåííûé èíôåêöèîííûé ýíäîêàðäèò / Ì.À.Ãóðåâè÷, Ñ.ß.Òàçèíà, Ê.È. Ñàâèöêàÿ. Ì.: ÌÎÍÈÊÈ, 2001.- 229 ñ. 7. Äþæèêîâ À.À. Âîçìîæíîñòè ïðîãíîçèðîâàíèÿ âûÿâëåíèÿ ìîðôîëîãè÷åñêèõ ìàðêåðîâ èíôåêöèîííîãî ýíäîêàðäèòà ïî êëèíè÷åñêèì ïðèçíàêàì/ À.À.Äþæèêîâ, Â.Â.Ðóìáåøò, À.Ý. Ìàöèîíèñ // Äåòñêèå áîëåçíè ñåðäöà è ñîñóäîâ.- 2007.- ¹ 1. - Ñ.-60-62 8. Êåòëèíñêèé Ñ.À. Öèòîêèíû/ Ñ.À. Êåòëèíñêèé, À.Ñ. Ñèìáèðöåâ. - ÑÏá.: Ôîëèàíò, 2008.-552ñ. 9. Êàøêèí Ê.Ï. Öèòîêèíû èììóííîé ñèñòåìû: îñíîâíûå ñâîéñòâà è èììóíîáèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü (ëåêöèÿ)/ Ê.Ï. Êàøêèí// Êëèíè÷åñêàÿ ëàáîðàòîðíàÿ äèàãíîñòèêà. - 1998.- ¹11.- Ñ. 21-33. 10. Êóçíèê Á.È. Ïåïòèäíûå áèîðåãóëÿòîðû / Êóçíèê Á.È., Õàâèíñîí Â.Õ., Ìîðîçîâ Â.Ã. - Ì: Âóçîâñêàÿ êíèãà, 2004. - 402 ñ. 11.Ëåãàí Ì.Â. Ñîñòîÿíèå ñèñòåì ñïåöèôè÷åñêîé è íåñïåöèôè÷åñêîé àäàïòàöèè ó áîëüíûõ ïðèîáðåòåííûìè ïîðîêàìè ñåðäöà, îñëîæíåííûå èíôåêöèîííûì ýíäîêàðäèòîì / Ì.Â.Ëåãàí, À.Í. Ìàëûãèíà // Ïàòîëîãèÿ êðîâîîáðàùåíèÿ è êàðäèîõèðóðãèÿ .-2002.¹ 1.- Ñ.36-40 12. Òàòàð÷åíêî È.Ï. Èíôåêöèîííûé ýíäîêàðäèò: èììóííûå íàðóøåíèÿ, äèôôåðåíöèðîâàííàÿ òåðàïèÿ / È.Ï.Òàòàð÷åíêî, Â.Ò.Êîìàðîâ, Ð.Ï.Ñàâ÷åíêî // Òåðàïåâòè÷åñêèé àðõèâ. - 1999.- ¹ 4. - ñ. 44-47. 13. Òþðèí Â.Ï. Èíôåêöèîííûå ýíäîêàðäèòû / Â.Ï.Òþðèí. - Ì.: ÃÝÎÒÀÐ - ÌÅÄ, 2002. - 224 ñ. 14. ×åðåøíîâ Â.À. Èììóíîëîãèÿ âîñïàëåíèÿ: ðîëü öèòîêèíîâ/ Â.À. ×åðåøíîâ, Å.Þ. Ãóñåâ// Ìåä. èììóíîëîãèÿ. - 2001. - Ò.3, ¹4. - Ñ. 361 - 368.