èÄñàÖçí íêìÑçõâ èÖÑàÄíêàü ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
реклама
W W W . T - PA C I E N T . R U íêìÑçõâ ‹ 9 íÓÏ 6, 2008 èÄñàÖçí èÖÑàÄíêàü ПУЛЬМОНОЛОГИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НЕВРОЛОГИЯ ОНКОЛОГИЯ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ ИММУНОЛОГИЯ Ж У Р Н А Л Д Л Я В Р А Ч Е Й Редакционный совет Содержание Акушерство и гинекология Е.Н. Андреева, И.В. Кузнецова, А.П. Никонов, В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров Аллергология Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина, Е.С. Феденко Венерология и дерматология В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. Чистякова Гастроэнтерология Ю.В. Васильев, О.Н. Минушкин, А.И. Парфёнов Иммунология Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. Шульженко ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Современные подходы к терапии острых бронхитов у детей Ю.Л. Мизерницкий, Е.В. Сорокина 4 Наследственные заболевания лёгких у детей Н.Н. Розинова, А.Е. Богорад 9 Клинические формы интерстициальных болезней лёгких у детей, принципы диагностики Н.С. Лев, Е.А. Ружицкая 12 Кардиология Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, Г.Е. Гендлин, С.Г. Козлов, О.Д. Остроумова, Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Г.И. Сторожаков Возрастная эволюция и исходы хронических воспалительных заболеваний лёгких у детей П.П. Захаров, Н.Н. Розинова 15 Неврология Неотложные состояния А.Л. Вёрткин Отоларингология А.И. Крюков, Л.А. Лучихин Педиатрия А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова, Ю.Г. Мухина Проктология В.Г. Румянцев Психиатрия А.Б. Смулевич Пульмонология Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. Ноников Ревматология В.А. Насонова, Н.А. Шостак Урология Л.М. Гориловский, К.И. Забиров Хирургия С.З. Бурневич, А.И. Кириенко, В.С. Савельев М.И. Филимонов Эндокринология В.В. Фадеев Тираж сертифицирован Национальной тиражной службой журнал «ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ» Том 6, № 9 2008 Свидетельство о регистрации СМИ: ПИ № 77-14893 Издательский дом «Академиздат» 119002, Москва, а/я 11 e-mail: info@t-pacient.ru, academizdat@mail.ru Телефон: (495) 241-01-34, (499) 795-94-54 Редакция журнала генеральный директор главный редактор – руководитель проекта зав. редакцией коммерческий директор руководитель отдела маркетинга дизайн, вёрстка Быльков М.В. Шугурова И.М., к.б.н. Рентгенодиагностика хронических заболеваний лёгких у детей М.В. Костюченко 18 Болезнь Ослера–Рандю–Вебера Л.В. Соколова, Ю.Л. Мизерницкий, Л.А. Полищук, В.С. Котов, Я.Ю. Волкова 22 АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Применение Сумамеда в лечении хронического тонзиллита у детей В.А. Белов 25 Эффективность и безопасность новой лекарственной формы амоксициллина/клавуланата при респираторных инфекциях у детей О.А. Егорова, Л.П. Жаркова, Е.П. Карпова, Е.П. Кунах, С.Н. Владимиров, Е.Ю. Балычева, С.В. Ерофеева, С.В. Штанько, А.Ф. Неретина 29 НЕВРОЛОГИЯ Лечебная эффективность церебролизина при бактериальных гнойных менингитах у детей Н.В. Скрипченко, Ю.А. Росин, М.В. Иванова, А.А. Вильниц, В.В. Карасев 33 ОНКОЛОГИЯ Трудный случай диагностики лимфогранулематоза у девочки 10 лет Р.Г. Артамонов, Л.В. Глазунова, Е.Г. Бекташанц, Е.В. Куйбышева, Н.И. Кирнус, О.Л. Шиц, А.Е. Перепёлкина 39 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Современные аспекты нутритивной поддержки А.С. Боткина 41 Смирнова Л.Б. Сафронова Н.В. Лебедева Е.В. Солодилов Е.В. Тираж: 20 000 экз. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов ИММУНОЛОГИЯ Отечественный препарат левокарнитина (Элькар®) в педиатрической практике И.Л. Брин 45 Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. Яхно На первой полосе обложки Landscape With Carriage and Train by Vincent van Gogh (фрагмент) 3 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 4 Современные подходы к терапии острых бронхитов у детей Ю.Л. Мизерницкий, Е.В. Сорокина Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий Под острым бронхитом понимают острое воспаление слизистой оболочки бронхов без признаков поражения лёгочной ткани. Это одно из наиболее частых заболеваний нижних дыхательных путей, являющееся у детей обычно проявлением вирусной инфекции, реже – её бактериальным осложнением. В ряде случаев бронхиты могут быть обусловлены атипичной флорой (микоплазмами, хламидиями, легионеллами, пневмоцистами), редко – грибковой. Среди вирусных возбудителей наиболее частыми являются грипп, парагрипп, аденовирусы, респираторно-синцитиальный, корона- и риновирус, ECHO- и Коксаки вирусы. Среди бактериальных возбудителей в настоящее время лидируют пневмококк (Streptococcus pneumoniae), гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) и моракселла (Moraxella catarrhalis) [1–3]. Все методы этиологической диагностики имеют ретроспективный характер. Поэтому при назначении терапии руководствуются клиническими показаниями и эпидемиологической ситуацией. Для бронхитов, как и всех острых респираторных инфекций, характерна сезонность, более высокая частота в экологически неблагополучных регионах, в регионах жесткого климата, а также у детей раннего возраста в период расширения контактов, начала посещения детского коллектива. Разнообразие клинической картины бронхита определяется этиологическим фактором респираторной инфекции. Основными симптомами острого бронхита являются: кашель (обычно сухой, навязчивый в начале заболевания, затем влажный, продуктивный); рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы; отсутствие перкуторных изменений. Рентгенологическая картина характеризуется отсутствием инфильтративных и очаговых изменений в лёгочной ткани, усилением лёгочного рисунка, расширением и неструктурностью корней лёгкого. В современной классификации, наряду с острым (простым) бронхитом (J20), выделяют обструктивный бронхит и бронхиолит [4–5]. При остром простом бронхите в лёгких выслушиваются рассеянные сухие и разнокалиберные влажные хрипы. Рентгенологически при остром простом бронхите отмечается усиление бронхососудистого рисунка, чаще в прикорневых и нижнемедиальных зонах, расширение и неструктурность корней лёгкого. Острый бронхиолит (J21) рассматривают как форму острой респираторно-вирусной инфекции с преимущественным поражением нижних отделов респираторного тракта (бронхиол), что клинически сопровождается выраженным бронхообструктивным синдромом (БОС) и дыхательной недостаточностью. Острый бронхиолит встречается преимущественно у детей первого полугодия жизни и часто обусловлен респираторно-синцитиальной или парагриппозной (III типа) инфекцией. Для острого бронхиолита характерны выраженная (до 60–80 дыханий в 1 мин) одышка с участием вспомогательной мускулатуры, втяжением уступчивых мест грудной клетки, раздуванием крыльев носа, цианозом, обилие влажных мелкопузырчатых и крепитирующих хрипов с обеих сторон (картина «влажного лёгкого»). Рентгенологически изза резкого вздутия лёгочной ткани сосудистый рисунок может выглядеть обеднённым. Прогноз бронхиолитов, как правило, благоприятный, за исключением редких случаев формирования стойких изменений в виде облитерирующего бронхиолита (чаще при микоплазменной, легионелёзной или аденовирусной инфекциях), ведущих к хронической обструктивной болезни лёгких. Острый обструктивный бронхит (J20), так же как и бронхиолит, является проявлением острой респираторной вирусной инфекции, но в отличие от него характеризуется диффузным поражением бронхов разного калибра. Бронхообструктивный синдром, определяющий тяжесть состояния, обычно развивается на 3–4-й день острой респираторной инфекции и может, постепенно уменьшаясь, сохраняться неделю и более. Рентгенологически при обструктивном бронхите определяются признаки вздутия лёгочной ткани (повышенная прозрачность, горизонтальное положение рёбер, высокое стояние и уплощение куполов диафрагмы), усиление сосудистого рисунка. Впоследствии на фоне ОРВИ у значительного числа детей раннего возраста (более чем у 50 %) возможны повторные эпизоды обструктивного бронхита, не сопровождающиеся, однако, развитием бронхиальной астмы. Частота их убывает с возрастом. Рецидивы обструктивного бронхита очевидно обусловлены гиперреактивностью бронхов, всегда связаны с ОРВИ и обычно прекращаются к возрасту 3–4 лет. В случаях повторных (2–3 раза и более в течение года) эпизодов бронхита (с обструкцией или без) речь может идти о рецидивирующем бронхите (согласно МКБ-Х, у детей кодируется как J20). Строго говоря, термин рецидивирующий бронхит не состоятелен, поскольку рецидивирование обусловлено особенностями не бронхита, а пациента. Поэтому важно в каждом конкретном случае установить причину рецидивирования и истинный диагноз. Тем не менее, этот термин иногда используется при диспансерном наблюдении больных до выяснения причины рецидивирования воспаления бронхов. В практическом отношении важны критерии дифференциальной диагностики бронхитов и бактериальной пневмонии. Диффузные изменения в лёгких, как и выраженная обструкция, более характерны для бронхита. В пользу пневмонии свидетельствуют: стойкая фебрильная температура (выше 38 °С более 3 дней), выраженный токсикоз, одышка (более 50–60 в мин – у детей до 1 года, более 40 в мин – у детей старше 1 года), втяжение уступчивых мест грудной клетки при дыхании (в отсутствии крупа и бронхообструктивного синдрома), асимметрия физикальных данных, воспалительные гематологические сдвиги. Всем больным с локальной симптоматикой показано рентгенологическое обследование. Наличие очаговых, инфильтративных теней в ткани лёгких даёт основание для постановки диагноза пневмонии. Лечение бронхитов желательно проводить в домашних условиях. Госпитализации подлежат лишь больные с тяжёлыми формами, а также дети из социально-неблагополучных условий и дети раннего возраста при невозможности организации их лечения в домашних условиях. Госпитализировать следует детей с ухудшением состояния вскоре после выписки из стационара, так как в этом случае их Противовирусная терапия может включать: • химические средства – арбидол, римантадин, амиксин (у детей старше 7 лет); • интерфероны и их индукторы – лейкоцитарный интерферон, рекомбинантный интерферон (виферон), циклоферон и неовир. Показано, что эффективность профилактического назначения арбидола существенно возрастает при его сочетании с селен-активом, т. к. при этом одновременно осуществляется воздействие не только на иммунный, но и на метаболический статус организма [6]. Не осложнённые бактериальной инфекцией бронхиты не требуют антибактериальной терапии [2, 3, 5, 7]! Для профилактики бактериальных осложнений возможно применение (по показаниям) только местных антибактериальных средств (фузафунжин у детей старше 2,5 лет). Это местный антибактериальный препарат с противовоспалительным действием. Размер частиц фузафунжина составляет меньше 1 мкм, что позволяет им проникать в самые отдалённые участки респираторного тракта. Фузафунжин на 1/3 снижает потребность в назначении системных антибиотиков. Антибактериальная терапия показана только при бронхитах, осложнённых бактериальной инфекцией (наличие соответствующей клинической картины и гематологических сдвигов, обусловленных бактериальной или атипичной флорой). Одновременное с антибактериальными средствами назначение с профилактической целью противогрибковых препаратов, как правило, нецелесообразно. При наличии показаний к назначению системного антибиотика выбор стартового препарата осуществляют эмпирически с учётом вероятной этиологии и лекарственной чувствительности предполагаемого возбудителя (табл. 1). При этом всегда предпочтительна монотерапия пероральным лекарственным препаратом. Правильность выбора антибиотика подтверждается быстрой положительной клинической динамикой. При отсутствии Таблица 1. Антибактериальная терапия при бронхитах у детей Основные возбудители Антибиотики выбора Strеptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Амоксициллин/клавуланат или «новые макролиды» Moraxella catarrhalis (азитромицин, кларитромицин) внутрь H influenzae, устойчивая к β-лактамазам Амоксициллин/клавуланат Цефалоспорины II–III поколения внутрь, Staphylococcus aureus парентерально Альтернативные антибиотики Цефалоспорины II–III поколения внутрь, парентерально Комбинированная терапия: амоксициллин/клавуланат + макролид или цефалоспорин II–III поколения + макролид ПЕДИАТРИЯ таковой в течение 2-х дней решают вопрос о смене антибиотика или используют комбинацию препаратов для расширения антибактериального спектра. В настоящее время в качестве антибактериальных препаратов первого выбора наиболее широко в амбулаторной практике при лечении бронхитов используют три группы антибиотиков, так называемые препараты «золотого стандарта»: бета-лактамные антибиотики (ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины II–III поколения) и макролиды. Для создания комбинированных «защищённых» препаратов наиболее часто используется сочетание амоксициллина и клавуланата. Добавление ингибитора β-лактамаз (клавулановой кислоты) к амоксициллину значительно повышает эффективность антибактериальной терапии, поскольку клавулановая кислота не только связывается с β-лактамазами, но и препятствует выработке этих энзимов. Наиболее эффективны новые формы этого антибиотика с повышенным содержанием амоксициллина и уменьшенным содержанием клавулановой кислоты – 7 : 1 (таблетки, содержащие 875 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата; суспензии, содержащие 400 мг амоксициллина и 57 мг клавуланата или 200 мг амоксициллина и 29 мг клавуланата в 5 мл). Таким образом, преодолевается основной негативный эффект амоксициллин/клавуланата – диарейный синдром, связанный с побочными эффектами клавулановой кислоты. Эффективность двукратных режимов дозирования препарата не уступает приёму амоксициллин/клавуланата 3 раза в сутки [10]. Большое удобство для педиатров представляют лекарственные формы аминопенициллинов для перорального приёма в виде растворимых таблеток (флемоксин солютаб, флемоклав солютаб), что существенно улучшает комплаенс [5]. Цефалоспорины имеют широкое применение в клинической практике благодаря высокой эффективности и низкой токсичности. Цефаклор и цефуроксим аксетил являются самыми распространёнными в мире цефалоспоринами II поколения для приёма внутрь и в настоящее время считаются эталонными пероральными препаратами для лечения инфекций дыхательных путей. Пероральные цефалоспорины III поколения (цефексим, цефтибутен) широко используются в терапии бронхитов средней тяжести. Для лечения тяжёлых форм бронхитов используются парентеральные цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим). Несомненным преимуществом цефтриаксона является его уникальная фармакокинетика (период полувыведения этого антибиотика у детей составляет 5–7 часов), что позволяет применять этот препарат 1 раз в сутки, что особенно важно в педиатрической практике. Кроме того, при парентеральном введении цефтриаксон прекрасно проникает в лёгочную ткань, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных респираторных патогенов сохраняются в течение 23–53 часов. Эмпирическая антибиотикотерапия инфекций нижних дыхательных путей у детей в большинстве случаев может быть успешна при использовании бета-лактамных антибиотиков. Неэффективность стартовой терапии бета-лактамами мо- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 микробная флора часто устойчива к антибиотикам, применяющимся в домашних условиях, а так же больных, у которых лечение на дому в течение 2–3 дней не даёт эффекта. Принципы и характер лечебных мероприятий при острых бронхитах определяются ведущими клиническими синдромами: наличием гипертермии, судорог, токсикоза, бронхиальной обструкции, дыхательной недостаточности. В терапии острых бронхитов у детей используют: • симптоматическое лечение, в т. ч. местное (снижение температуры тела, лечение ринита, облегчение горла и т. д.); • противовирусные и антибактериальные средства (по строгим показаниям); • муколитики, отхаркивающие и противокашлевые средства; • антигистаминные препараты (только! при наличии аллергических проявлений); • противовоспалительные средства (особенно при крупе, бронхообструктивном синдроме); • немедикаментозные методы; • средства иммунокоррекции (по необходимости). 5 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Таблица 2. Режим дозирования антибиотиков, используемых в терапии бронхитов у детей Препарат Аминопенициллины Цефалоспорины Макролиды Амоксициллин/клавуланат Цефуроксим Цефуроксим аксетил Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефиксим Цефтибутен Рокситромицин Кларитромицин Кларитромицин с замедленным высвобождением Азитромицин Мидекамицин Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Джозамицин 6 жет свидетельствовать как о резистентности микрофлоры, так и об атипичной этиологии бронхита. В этом случае показано назначение макролидов. Макролиды также используются в качестве альтернативных при неэффективности или непереносимости бета-лактамных антибиотиков. Высокая эффективность использования макролидных антибиотиков в терапии бронхитов связана со спектром их антимикробной активности, включающим большинство респираторных патогенов, в том числе и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы), устойчивостью к β-лактамазам, а также со способностью создавать в очагах воспаления высокие концентрации, превышающие таковые в сыворотке крови [9, 10]. Практически ценным является то, что макролиды относятся к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций [11]. Низкая токсичность макролидов позволяет использовать их в педиатрии для лечения детей всех возрастных групп. Они высокоэффективны при пероральном применении, что особенно важно учитывать в детском возрасте. Новые макролиды, в отличие от эритромицина, обладают удовлетворительными вкусовыми качествами, особенно детские формы (суспензии и саше), реже вызывают побочные реакции, имеют лучшие фармакокинетические параметры, что позволяет принимать их 1–2 раза в сутки коротким курсом (табл. 2). Кларитромицин, по сравнению с другими макролидами, проявляет наилучший эффект в отношении стрептококков, золотистого стафилококка, легионелл, хламидий. Основной метаболит кларитромицина – 14-гидроксикларитромицин также обладает антимикробной активностью, синергидной с основным препаратом. Азитромицин – единственный антибиотик-макролид, имеющий клинически значимую активность против Н. influenzae. Азитромицин также превосходит другие макролиды по действию на Мoraxella catarrhalis, Neisseria spp. Спирамицин активен против ряда пневмококков и β-гемолитических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам. После приёма внутрь антибиотики-макролиды частично разрушаются под действием соляной кислоты. Основное всасывание макролидов происходит в тонком кишечнике. Применение препаратов в виде капсул или гранул с энтерорастворимым покрытием, а также приём антибиотиков за 1 час до или через 2–3 часа после еды существенно повышают их биодоступность [12]. Доза При массе < 40 кг: 40 мг/кг/сут или 45 мг/кг/сут; При массе > 40 кг: 500 мг или 875 мг (по амоксициллину) 50–100 мг/кг/сут 30 мг/кг/сут 50–100 мг/кг/сут 50–75 мг/кг/сут 30–100 мг/кг/сут 8 мг/кг/сут 9 мг/кг/сут 5–8 мг/кг/сут 15 мг/кг/сут У детей >14 лет: 500 мг 10 мг/кг/сут При массе < 30 кг:20–50 мг/кг/сут; При массе > 30 кг: 400 мг 30–50 мг/кг/сут Кратность и способ введения 3 раза в сутки 2 раза в сутки 3 раза в сутки 2 раза в сутки внутрь 3 раза в сутки; в/м 2 раза в сутки; внутрь 3 раза в сутки; в/м 1 раз в сутки; в/м 2–3 раза в сутки; в/м 1–2 раза в сутки; внутрь 1–2 раза в сутки; внутрь 2 раза в сутки; внутрь 2 раза в сутки; внутрь 1 раз в сутки; внутрь 1 раз в сутки; внутрь 2–3 раза в сутки 3 раза в сутки; внутрь 3 раза в сутки; внутрь Несомненным достоинством макролидов является их способность создавать высокие и стабильные концентрации в тканях, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови [9, 10]. Тканевые концентрации джозамицина, кларитромицина, азитромицина в 10–100 раз выше плазменных, что обусловливает наибольшую эффективность этих препаратов против внутриклеточных возбудителей. Концентрации антибиотиков, создаваемые в лёгочной паренхиме, бронхах, бронхиальном секрете во много раз превышают минимальные подавляющие концентрации для чувствительных микроорганизмов. Высокая тропность макролидов к лёгочной ткани обусловливает эффективность их применения в терапии бронхолёгочных заболеваний. В отличие от многих других антибиотиков, кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться в очаг воспаления. Концентрации этих антибиотиков в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного их высвобождения из клеток. Установлено, что эти препараты также обладают иммуностимулирующими свойствами [13, 14]. В частности, они повышают фагоцитарную активность и дегрануляцию фагоцитов, активность Т-киллеров, что оказывает дополнительный эффект при лечении инфекций дыхательных путей. Особое место в лечении бронхитов у детей занимают азитромицин и кларитромицин с замедленным высвобождением. Уникальная фармакокинетика и фармакодинамика (высокая биодоступность, низкое связывание с белками сыворотки, способность создавать в тканях концентрации, значительно превышающие сывороточные, длительный период полувыведения и постантибиотический эффект), удобный режим дозирования (1 раз в сутки), хорошая переносимость (при таком режиме дозирования реже отмечаются гастроинтестинальные нарушения) обеспечивают их высокую клиническую эффективность и комплаентность. При среднетяжёлом и, особенно, при тяжёлом течении бронхита хорошо зарекомендовал себя метод «последовательной» (sequential therapy) или «ступенчатой» (step-down therapy) терапии. При использовании этого режима лечение начинается с парентерального введения антибиотика. При достижении клинического эффекта (обычно через 3–5 суток), когда парентеральная терапия обеспечила улучшение состояния больного, возможен переход на пероральный приём антибиотика. Такая Прямого действия (муколитики) I. Мукоактивные препараты Непрямого действия II. Традиционные отхаркивающие средства Тиолики Протеолитические ферменты Секретолитики Мукорегуляторы Рефлекторного действия Бронхороики Мукогидратанты и стимуляторы бронхиальных желез ПЕДИАТРИЯ Таблица 3. Классификация отхаркивающих и муколитических средств [16] пошаговая терапия осуществляется одним и тем же антибиотиком (например, цефуроксим парентерально – цефуроксим аксетил перорально, амоксициллин/клавуланат парентерально – перорально) или разными антибиотиками (например, цефотаксим или цефтриаксон парентерально – цефуроксим аксетил, цефтибутен или цефиксим перорально). Преимуществом кларитромицина и спирамицина является наличие двух лекарственных форм (для внутривенного введения и приёма внутрь), что позволяет применять эти препараты в режиме ступенчатой терапии при тяжёлом течении бронхита у госпитализированных больных [15]. Если на фоне терапии состояние ребёнка улучшилось, снизилась температура, исчезли симптомы интоксикации, появился аппетит, ребёнок стал активнее, значит, выбор антибиотика был сделан правильно и лечение следует продолжить. Длительность антибактериального лечения, как правило, составляет от 5 до 10 дней. Если улучшения нет или оно незначительно, следует сменить антибиотик. Показаниями для смены препарата или подключения второго препарата (как правило, речь идет о сочетании макролидного антибиотика с цефалоспорином III поколения) является клиническая неэффективность терапии (сохранение лихорадки, дыхательной недостаточности, интоксикации, развитие осложнений). При этом коррекцию терапии следует осуществлять уже с учётом результатов микробиологического исследования мокроты. При бронхообструктивном синдроме используют ингаляции бронхолитиков (беродуал, сальбутамол) через небулайзер, по тяжести состояния – добавляют ингаляции суспензии будесонида (Пульмикорт®) или преднизолон (в/в, в/м, внутрь) [5]. Для борьбы с кашлем (если это необходимо) используют: противокашлевые препараты центрального действия (наркотические – кодеинсодержащие и ненаркотические – бутамират, глауцина гидрохлорид, окселадина цитрат), а также периферического (либексин, левопронт) действия. Применение противокашлевых препаратов у детей требует осторожности и зачастую не является необходимым. Муколитики и отхаркивающие средства Течение респираторных инфекций, как правило, сопровождается нарушением образования, изменением состава и вязкости бронхиальной слизи. Для улучшения реологических свойств секрета, активации механизмов эвакуации мокроты существует большое количество разнообразных муколитических и отхаркивающих средств [5, 16]. Удобная в практическом отношении их классификация представлена в таблице 3. Муколитики (мукоактивные препараты прямого действия) – тиолики. Разжижают мокроту за счёт деполимеризации макромолекул секрета вследствие разрыва дисульфидных связей. Оказывают отхаркивающее, секретомоторное, муколитическое, противокашлевое и антиоксидантное действие, стимулируют выработку сурфактанта. Широко известный препарат этой группы: N-Ацетилцистеин (АЦЦ и др.). Секретолитики (мукоактивные препараты непрямого действия) – Бромгексин и Амброксол – производные алкалоида вазицина. Снижают адгезию секрета, деполимеризуют мукопротеиновые и мукополисахаридовые волокна секрета. Оказывают секретолитический, секретомоторный и противокашлевой эффект. Мукорегуляторы (мукоактивные препараты непрямого действия) – Карбоцистеин (Флюдитек®) – производные карбоцистеина. Регулируют выработку секрета железистыми клетками. Нормализуют реологические параметры секрета, ускоряют мукоцилиарный транспорт, оказывают противовоспалительное действие. Традиционные отхаркивающие средства рефлекторного действия активируют гастро-пульмональный мукокинетический рефлекс и тем самым усиливают перистальтику бронхиальной мускулатуры, работу мерцательного эпителия, секрецию бронхиальных желез. В эту группу входят отхаркивающие препараты растительного происхождения. Использование отхаркивающих средств рефлекторного действия внутрь необходимо сопровождать обильным питьем. При острых воспалительных процессах в дыхательных путях это наиболее эффективно. Традиционные отхаркивающие средства на основе глицеринового эфира гвиакола (Гвайфенезин) повышают эффективность кашлевого рефлекса и одновременно улучшают колебания ресничек мерцательного эпителия, в связи с чем ускоряют мукоцилиарный транспорт и оказывают разжижающий эффект. Другие традиционные отхаркивающие средства (резорбтивного действия, мукогидратанты, бронхорроики) стимулируют бронхиальные железы и/или гидратируют секрет, разжижают мокроту. Комбинированные препараты в последнее время довольно популярны и могут включать различные отхаркивающие, противокашлевые, спазмолитические и другие средства. Однако следует иметь в виду, что их назначение требует индивидуального подхода, а сочетания препаратов в них не всегда рациональны. Одним из примеров удачного сочетания компонентов в комбинированном препарате является сироп Аскорил®. Принципы назначения отхаркивающих и мукоактивных средств [16]: • При использовании большинства отхаркивающих средств лечебный эффект обычно наступает не сразу, а на 2–4-й день лечения. Их эффективность вариабельна и определяется характером и тяжестью бронхолёгочной патологии, индивидуальными особенностями больного ребёнка. • Наличие бронхиальной обструкции всегда ухудшает эвакуацию мокроты. Поэтому при клинических и функциональных признаках нарушений бронхиальной проходимости необходимо сочетанное назначение отхаркивающих средств с бронхолитиками, обязательное увлажнение дыхательных путей. • Использование атропиноподобных и антигистаминных (I поколения) средств при кашле у де- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 III. Комбинированные препараты IV. Другие средства 7 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ • • • Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 • 8 тей нецелесообразно, так как обладает «подсушивающим» слизистую оболочку эффектом, сгущает мокроту и затрудняет её эвакуацию. Комбинация отхаркивающих средств с седативными и противокашлевыми препаратами у детей также часто нерациональна. Для эффективной эвакуации мокроты в комплексе лечения детей с бронхолёгочной патологией целесообразно использовать ингаляции, постуральный и вибрационный массаж. Применение отхаркивающих средств должно сочетаться с назначением обильного питья (минеральная вода, чай, компот, морс, отвар сухофруктов и т. д.). Адекватная гидратация совершенно необходима для эффективного разжижения и эвакуации мокроты. Иногда при назначении отхаркивающих препаратов происходит непредсказуемо резкое снижение вязкости и значительное увеличение количества отделяемой мокроты, что приводит к ухудшению бронхиальной проходимости. Клинически это проявляется усилением кашля, одышки, ухудшением общего состояния ребёнка. В этих случаях необходима отмена или снижение дозы отхаркивающих средств. У детей раннего возраста, а также при выраженном рвотном рефлексе и высоком риске аспирации противопоказаны отхаркивающие препараты, увеличивающие объём секрета, а также усиливающие рвотный и кашлевой рефлексы. Выбор того или иного мукоактивного средства или их сочетаний должен определяться индивидуальными особенностями больного, характером заболевания, выраженностью кашля, экссудации, характером мокроты и опираться на знания механизмов действия и фармакокинетики лекарственных препаратов. В последнее время всё чаще в терапии ОРЗ используют противовоспалительные средства – с целью уменьшения выраженности воспалительной реакции и сокращения сроков болезни. Широкое распространение получил фенспирид, целесообразность применения которого подтверждается рядом фармакоэкономических исследований [3,5]. Немедикаментозная терапия, как правило, подключается в комплекс лечения по мере улучшения состояния ребёнка: • массаж, лечебная физкультура; • физиолечение (в настоящее время имеет ограниченное применение); • тепловые и отвлекающие процедуры (с осторожностью, после стойкой нормализации температуры); • витамины (желательно поливитамины) в комплексе с микроэлементами. В периоде реконвалесценции, особенно часто болеющим детям, рекомендуют назначать адаптогены природного происхождения. Профилактика Выздоровление от любой респираторной вирусной инфекции всегда связано с активацией иммунных реакций и формированием иммунитета к возбудителю. Однако в силу высокого разнообразия этиологических агентов, защиты от ОРВИ в дальнейшем это не обеспечивает. Профилактическая вакцинация имеет ограниченное значение. До настоящего времени отношение к ней остаётся неоднозначным. Профилактика связана в основном с предотвращением контактов в эпидемический сезон, закаливанием, а также применением препаратов интерферона и других средств, повышающих неспецифическую резистентность организма, что в последнее время приобретает всё большую популярность. При частых, повторных бронхитах большое значение приобретает выяснение лежащей в основе причины и организация полноценной дифференцированной комплексной реабилитации таких детей [6]. Для профилактики инфекций, вызванных такими возбудителями, как S. pneumoniae, H. influenzae, в последнее появились вакцины «Пневмо 23» и «Акт-ХИБ», клиническая целесообразность широкого применения которых обсуждается. Литература 1. Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. (пер. с англ.) М. – СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ» – «Невский диалект», 2000, 192. 2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. М., 2002. 3. Практическая пульмонология детского возраста /Под ред. Таточенко В.К. - М.,2000. 268. 4. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр ВОЗ, 1995. 5. Мизерницкий Ю.Л. Стандарты терапии острых респираторных инфекций у детей. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения, М, 2006, Вып. 6. 60–65. 6. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Буркастова Л.Н., Марушков В.И., Доровская Н.Л. Опыт профилактики респираторных инфекций у детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями органов дыхания. // Реабилитация в XXI веке. Смоленск, 2008. 24–29. 7. Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G. (Eds.) Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. New York, 1997, 1689 p. 8. White A.R., Kaye C., Poupard J. et al. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. // J Antimicrob Chemother 2004; 53 1: 3–20. 9. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Руководство для врачей. М.: Универсум Паблишинг, 1996, 176. 10. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? // Int J Infect Dis. 2003 Mar; 7 Suppl 1: S 5–12. 11. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002.- 436 с. 12. Сорокина Е.В., Мизерницкий Ю.Л. Современные представления о механизмах действия макролидов. // Вестн. пед. фармакологии и нутрициологии, 2006, т 3, № 5, С. 9–12. 13. Amsden GW. Anti-inflammatory effects of macrolides an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J Antimicrob Chemother. 2005 Jan; 55 1: 10–21. 14. Parnham MJ. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections. // Curr Opin Infect Dis. 2005 Apr; 18(2): 125–31. 15. Ноников В.Е., Константинова Т.Д., Ленкова Н.И., Аргеткина И.Н. Фармакоэкономические аспекты антибактериальной терапии пневмоний. Инфекции и антимикробная терапия. 1999; 2: 44–46. 16. Мизерницкий Ю.Л. Отхаркивающие и муколитические средства в терапии бронхолегочных заболеваний у детей. В кн. «Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии» / под общей редакцией Царегородцева А.Д., Таболина В.А. - Т.1.Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии / Под ред. Каганова С.Ю. - М.:Медпрактика-М., 2002; 123–140. Н.Н. Розинова, А.Е. Богорад ФГУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий Наследственные болезни лёгких являются одной из наиболее сложных диагностических, патогенетических и терапевтических проблем современной пульмонологии. Распознавание их представляет немалые трудности. Нередко их ошибочно принимают за обычные формы хронических неспецифических заболеваний лёгких. Вместе с тем, чёткое определение истинного характера патологического процесса обеспечивает успех терапевтических мероприятий. Н.П. Бочков и др. подчёркивали, что рецидивирующие и хронические длительно не поддающиеся лечению заболевания, особенно в детском возрасте, часто относятся к наследственным формам патологии [1]. Это положение справедливо и в отношении бронхолёгочных заболеваний. По данным клиники пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии среди детей с хроническими воспалительными заболеваниями лёгких наследственная патология была диагностирована у 5–6 % больных. При этом различают «классические», собственно наследственные болезни лёгких и бронхолёгочные поражения, сопровождающие с большим или меньшим постоянством ту или иную наследственную патологию. Наиболее полно наследственные болезни, в том числе и бронхолёгочной системы, обобщены в регистре наследственных болезней человека MIM (Mendelian Inheritance of Man), где они суммированы, исходя из типа наследования патологии (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный и т. д.); каждой нозологической форме присвоен отдельный шестизначный номер (от 100 000 и выше) [2]. Число лёгочных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, представленных в каталоге, относительно невелико. К ним, в частности, относится идиопатический диффузный фиброз лёгких – синдром Хаммана–Рича (178 500), впервые описанный в 1935 году Louis Hamman и Arnold Rich [3]. Причины развития заболевания до настоящего времени не ясны, что объясняет термин «идиопатический» применительно к данной патологии. Наряду с обозначенным выше термином, используют и другие: «семейный фиброзирующий альвеолит», «криптогенная фиброзирующая лёгочная дисплазия», «идиопатический фиброзирующий альвеолит». В настоящее время синдром Хаммана–Рича рассматривается в группе интерстициальных болезней лёгких в рубрике «обычная интерстициальная пневмония». Клинически заболевание проявляется прогрессирующей одышкой, кашлем, потерей массы тела, наличием характерных «целлофановых» хрипов в лёгких, утолщением дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» Считают, что от 0,5 до 2,2 % случаев идиопатического лёгочного фиброза имеют семейный характер. Так, Р. Swaye с соавторами наблюдали семью, у 7 из 8 членов ко- ПЕДИАТРИЯ торой был диагностирован диффузный лёгочный фиброз [4]. Описаны случаи заболевания у монозиготных близнецов. Предполагается аутосомнодоминантный тип наследования. К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относят первичную лёгочную гипертензию (178 600) – редкое заболевание, характеризующееся повышением давления в лёгочной артерии и гипертрофией миокарда правого желудочка без установленной причины, т. е. не связанной с какой-либо врождённой или приобретённой патологией сердца и лёгких. Клинически заболевание характеризуется быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью, выраженным цианозом, повторными синкопальными состояниями. Полагают, что 15–20 % пациентов с первичной лёгочной гипертензией имеют семейную форму заболевания; отдельные случаи могут быть следствием спорадической генетической мутации [5]. В ряду лёгочных заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования значится и спонтанный семейный пневмоторакс (173 600). Под спонтанным пневмотораксом понимают накопление воздуха в пространстве между лёгким и грудной стенкой с развитием коллапса лёгкого, возникающее у субъектов, не имеющих травматического повреждения лёгких или грудной клетки, не страдающих каким-либо заболеванием лёгких. Основными клиническими симптомами заболевания являются: внезапно возникающая боль при дыхании, нарушение экскурсии грудной клетки, одышка, кашель. Диагноз подтверждается характерными рентгенологическими признаками. Нередки семейные случаи спонтанного семейного пневмоторакса: R. Berlin [6] и D.H.A. Boyd [7], C.B. Leman и D.E. Dines [8] наблюдали семьи, у членов которых в нескольких поколениях имелись случаи заболевания. W.G. Wilson и соавт. описали односторонний пневмоторакс у новорождённого, чья бабушка и два дяди по материнской линии также страдали повторными пневмотораксами [9]. P.J. Morrison и соавт. представили семью, в которой отец и трое из шести детей имели эпизоды спонтанного пневмоторакса; при этом у членов семьи были исключены наследственные заболевания соединительной ткани [10]. Мы также наблюдали семью, где рецидивирующий пневмоторакс имел место у мальчика и его матери. Вместе с тем, нельзя не заметить, что спонтанный пневмоторакс – основное осложнение моногенных болезней соединительной ткани – синдромов Марфана и Эллерса–Данлоса, что требует обязательного исключения этих страданий при повторных случаях спонтанного пневмоторакса в семье. В последние годы особое внимание специалистов различного профиля уделяется первичной цилиарной дискинезии (ПЦД) и синдрому Картагенера. ПЦД встречается с частотой 1 : 15 000 – 1 : 30 000 новорождённых [11]. В основе заболевания лежат разнообразные генетически детерминированные дефекты структуры динеина – белка, обеспечивающего двигательную активность ресничек. Нарушение функции последних, вплоть до полной неподвижности, создаёт основу формирования хронического воспалительного процесса респираторного тракта. Примерно 50 % больных ПЦД имеют обратное расположение внутренних органов. Синдром Картагенера, включающий обратное расположение внутренних органов (или изолированную декстрокардию), бронхоэктазы (бронхит) и синусит, рассматривается как классическая форма ПЦД и составляет 50–60 % этой патологии. ПЦД и синдром Картагенера – наследственная патология с аутосомно-рецессивным типом насле- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Наследственные заболевания лёгких у детей 9 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 10 дования. Наши собственные наблюдения, касающиеся 95 детей с первичной цилиарной дискинезией, большую часть которых (80 детей) составили больные с синдромом Картагенера, продемонстрировали, что в условиях одной семьи возможны различные варианты ПЦД как с обратным расположением внутренних органов, так и без situs viscerum inversus [12]. Так, в течение нескольких лет мы наблюдали пациентку с ПЦД без обратного расположения внутренних органов. За время наблюдения в семье появился второй ребенок с классической клинической картиной синдрома Картагенера. Всего к настоящему времени в клинике наблюдается 7 семей, в каждой из которых имеются сибсы с синдромом Картагенера и с первичной цилиарной дискинезией без обратного расположения внутренних органов. В одной из этих семей родители находились в кровнородственном браке [13]. Под нашим наблюдением находился также больной с синдромом Картагенера, у деда которого имела место декстрокардия при отсутствии респираторной патологии. В клинической картине ПЦД на первый план выступает поражение респираторной системы; при этом характерна тотальность поражения респираторного тракта с ранней манифестацией симптомов. Большое значение имеет поражение носоглотки: у больных с ПЦД затруднение носового дыхания нередко отмечается с первых дней жизни. Одним из характерных проявлений этой патологии является отит: у маленьких детей наблюдаются повторные рецидивы острого отита, у старших – хроническое воспаление среднего уха; часто встречается снижение, а иногда и полная потеря слуха. У больных с ПЦД имеют место нарушения репродуктивной сферы – как мужское, так и женское бесплодие. Редким и сложным для диагностики заболеванием является лёгочный альвеолярный микролитиаз. Заболевание, впервые описанное L. Puhr в 1933 г., характеризуется накоплением в лёгких депозитов фосфата кальция [14]. Примерно в 1/3 случаев патология носит семейный характер. A. Senyigit и A. Yaramis и соавт. наблюдали семью, в которой 6 пациентов мужского пола страдали лёгочным альвеолярным микролитиазом: 5 из них были двоюродными братьями, а 6-й – их дядей. Микролиты были получены у всех больных: у 5 – путём бронхоальвеолярного лаважа и в 1 случае – при трансбронхиальной биопсии [15]. В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, нередко диагноз ставится при обследовании пациентов в связи с другими клиническими проблемами. На рентгенограмме грудной клетки выявляется патогномоничный симптом «песчанной бури». Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу с полной пенетрантностью (265100). Лёгочный альвеолярный протеиноз – редкое диссеминированное заболевание лёгких, которое характеризуется накоплением в альвеолярной и интерстициальной ткани лёгкого фосфолипопротеидных соединений, являющихся производными сурфактанта. Лёгочная архитектоника при этом может оставаться не нарушенной и сопутствующее воспаление, и фиброз имеют ограниченную протяжённость. Первое описание заболевания было дано S. Rosen и B. Castleman в 1958 году [16]. Клиническая картина вариабельна и неспецифична, что приводит к поздней диагностике заболевания. Наболее частыми симптомами заболевания являются одышка, кашель, боль в груди, кровохарканье, «барабанные палочки», хрипы в лёгких, цианоз. У доношенных новорождённых наблюдается картина респираторного дистресс-синдрома. Первичный (врождённый) лёгочный альвеолярный протеиноз объединяет гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутацией генов, кодирующих белки сурфактанта. Частота недостаточности сурфактанта составляет 1 на 5 млн. новорождённых. Заболевание относится к группе аутосомно-рецессивных фенотипов (265 120). K. Teja и соавт. описали семью, в которой родители состояли в кровном родстве, а 4 сибса страдали лёгочным альвеолярным протеинозом с проявлениями респираторного дистресса с первых дней жизни [17]. Основу формирования хронических воспалительных заболеваний лёгких нередко составляют пороки развития. Некоторые из них рассматриваются как наследственная патология. К ним, в частности, относится лобарная эмфизема (130 710) с аутосомно-доминантным типом наследования, трахеобронхомегалия (275 300), лёгочная гипоплазия (265 430) и кистозная болезнь лёгких (219 600) с аутосомно-рецессивным типом наследования. В клинике пульмонологии наблюдалась семья, в которой поликистозом страдали двое детей и их мать; под нашим наблюдением также находились 2 сестры с поликистозом, причём патологический процесс у них имел одинаковую локализацию. Отдельные наследственные заболевания, в том числе пороки развития, представлены в MIM в виде эпонимных синдромов. Так, к числу болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования относят синдром Ivemark, для которого характерно сочетание асплении и кардиоваскулярных нарушений с аномалиями лёгочных долей (208 530). Аутосомнорецессивный тип наследования характерен и для синдрома Вильямса–Кэмпбелла, впервые описанного авторами в 1960 г. (211 450) [18]. В основе порока лежит недоразвитие хрящевой основы бронхиального дерева, проявляющееся наличием диффузных «баллонирующих» бронхоэктазов, экспираторной одышкой и бронхопульмональной инфекцией. Так, Е. Agostа и cоавт. наблюдали этот синдром у 4 из 5 братьев, K.S. Wayne и L.M. Taussig – у 2 сибсов [19]. Выше речь шла о моногенных болезнях лёгких, т. е. собственно лёгочной патологии. Вместе с тем, бронхолёгочная симптоматика, как уже указывалось, может быть основным, нередко – определяющим проявлением целого ряда других наследственных страданий. Среди генетически детерминированных заболеваний, клиническую картину которых определяет поражение лёгких, особое место занимает муковисцидоз (219 700) – генетически детерминированная патология с аутосомно-рецессивным типом наследования. Муковисцидоз – самое частое наследственное заболевание; его частота составляет в среднем 1 : 2500. С начала 80 гг. ХХ века во всем мире очень активно изучается генетическая составляющая заболевания; по сути эта проблема выделилась в отдельную отрасль пульмонологической науки. К настоящему времени известно более 1200 мутаций CFTR – гена (cystic fibrosis conductance transmembrane regulator), проводится генная терапия заболевания. В России это направление возглавляет профессор Н.И. Капранов; в его монографиях проблема муковисцидоза у детей нашла наиболее полное освещение [20]. Все формы первичных иммунодефицитов также протекают с поражением лёгких. Бронхолёгочные проявления нередко определяют тяжесть течения основного заболевания и его исход. Рецидивирующие и хронические поражения лёгких мы наблюдали в клинике у больных с тяжёлой комбинированной иммунной недостаточностью (агаммаглобулинемия швейцарского типа) (601 457), синдромом Луи–Бар (атаксия-телеангиэктазия) (208 900), общим вариабельным иммунодефицитом (240 500), наследуемыми по аутосомно-рецес- Литература 1. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. Руководство для врачей. М.Медицина 1984. 2. McKusick VA. Mendelian Inheritance in Man; A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Baltimore, Maryland: The Johns Hopkins University Press,1998. 3. Hamman L., Rich A.R. Fulminating diffuse interstitial fibrosis of the lungs. Transactions of the American Clinical and Climatological Association 1935; 51: 154–163. European Respiratory Society. 4. Swaye P., Van Ordstrand H.S., McCormick L.J., Wolpaw, S.E. Familial Hamman-Rich syndrome // Dis. Chest. 1969; 55: 7–12. 5. Morse J.H., Jones A.C., Barst R.J., Hodge S.E., Wilhelmsen K.C., Nygaard T.G. Mapping of familial primary pulmonary hypertension locus (PPH1) to chromosome 2q31-q32 // Circulation. 1997, 95: 2603–2606. 6. Berlin R. Familial occurrence of pneumothorax simplex // Acta Med. Scand. 1950; 137: 268–275 7. Boyd D.H.A. Familial spontaneous pneumothorax // Scot. Med. J. 1957; 2: 220–221. 8. Leman C.B., Dines D.E. Treatment of recurrent spontaneous familial pneumothorax. (Letter) // JAMA 1973; 225: 1256. 9. Wilson W.G., Aylsworth A.S. Familial spontaneous pneumothorax // Pediatrics.1979; 64: 172–175. 10. Morrison P.J., Lowry R.C., Nevin, N.C. Familial primary spontaneous pneumothorax consistent with true autosomal dominant inheritance // Thorax. 1998; 53: 151–152. 11. Afzelius B.A., Mossberg, B. Immotile cilia syndrome (primary ciliary dyskinesia) including Kartagener Syndrome / Scriver C.R., Beaudet A.L. and Sly W.S. (eds.). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 1995; McGraw-Hill, New York, p. 3943–3954. 12. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Керимов М.Б. Клинические варианты синдрома Картагенера у детей // Пульмонология. 1991; 2: 20–25. 13. Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Синдром Картагенера у детей. М: Династия, 2007. 14. Puhr L. Mikrolithiasis alveolaris pulmonum // Virchow Arch. Path. Anat. 1933; 290: 156–160. 15. Senyigit A., Yaramis A., Gurkan F., Kirbas G., Buyukbayram H., Nazaroglu H., Alp M.N., Topcu F. Pulmonary alveolar microlithiasis: a rare familial inheritance with report of six cases in a family // Respiration. 2001; 68: 204–209. 16. Rosen S., Castleman B. Pulmonary alveolar proteinosis // N Engl J Med. 1958; 258: 1123. 17. Teja K., Cooper P.H., Squires J.E., Schnatterly P.T. Pulmonary alveolar proteinosis in four siblings // New Eng. J. Med. 1981; 305: 1390–1392. 18. Williams H., Campbell P. Generalised bronchiectasis associated with deficiency of cartilagy in the bronchial tree // Arch. Di. Child. 1960, 35: 182–191. 19. Agosta E., De Filippi G, Fior R. et al. Generalized familial bronchomalacia // Acta Paediat. Scand. 1974; 63: 616–618. 20. Капранов Н.И. Муковисцидоз. В кн.: Руководство по педиатрии. Под ред. А.А.Баранова, Б.С. Каганова, Г.Р. Шиляева. М.: Династия. 2007; 194–205. 21. Laurell C.B.; Eriksson S. The electrophoretic alpha-1-globulin pattern of serum in alpha-1-antitrypsin deficiency // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1963; 15: 132–140. 22. Гембицкая Т.Е. Первичная эмфизема легких, связанная с дефицитом альфа-1-антитрипсина // Клин.мед. 1984; 9: 86–91. 23. Wiebicke W., Niggemann B., Fischer A. Pulmonary function in children with homozygous alpha-1-protease inhibitor deficiency // Europ. J. Pediat. 1996; 155: 603–607. 24. Rodriguez-Cintron W., Guntupalli K., Fraire, A.E. Bronchiectasis and homozygous (P1ZZ) alpha1-antitrypsin deficiency in a young man // Thorax. 1995; 50: 424–425. 25. Tuente W. Klinik und Genetik der Oslerschen Krankheit. Z. Menschl. Vererb. Konstitutionsl. 1964; 37: 221–250. ПЕДИАТРИЯ хательной недостаточности, сопровождающейся одышкой и цианозом; вследствие хронической гипоксии формируются «барабанные палочки» и «часовые стёкла». Частыми осложнениями заболевания являются кровохарканье, гастро-интестинальные кровотечения [25]. Клинические варианты врождённых и наследственных заболеваний лёгких многообразны. В настоящей статье речь шла о различных моногенных заболеваниях. Вместе с тем, вклад генетических факторов и их значение для педиатрической пульмонологической клиники этим не исчерпывается. В повседневной практической деятельности педиатр постянно встречается с мультифакториальной патологией, болезнями с наследственным предрасположением, спектр которых очень широк и требует своей расшифровки. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 сивному типу; синдромом Вискотта–Олдрича (экзема-тромбоцитопения-иммунодефицит) (301 000), агаммаглобулинемией Брутона (300 300) для которых характерно Х-сцепленное наследование; селективным дефицитом IgA (137 100; 609 529), при котором возможен как аутосомно-доминанный, так и аутосомно-рецессивный путь передачи. Поражение лёгких характерно также для синдрома Роуля–Розенберга (268 500), аутосомно-рецессивного страдания, в основе которого лежит нарушение реабсорбции аминокислот в почечных канальцах. Возникающие вследствие метаболических нарушений необратимые изменения лёгочной ткани приводят к формированию лёгочной гипертензии. Одной из наиболее тяжёлых форм хронической патологии лёгких является эмфизема. Приблизительно 1 на 50 случаев эмфиземы лёгких является следствием дефицита α1 антитрипсина. Последний является белком, продуцируемым клетками печени и относится к группе ингибиторов протеаз. Его основная функция – блокирующее действие по отношению к ферменту эластазе, вырабатываемой нейтрофильными лейкоцитами для уничтожения микробных тел и мельчайших ингалированных частиц. α1 антитрипсин инактивирует избыток эластазы, и при его дефиците эластаза оказывает повреждающее действие на альвеолярные структуры лёгких, вызывая деструкцию лёгочной ткани и развитие эмфиземы. C.B. Laurell; S. Eriksson в 1963 г. впервые описали пациента с прогрессирующим деструктивным лёгочным заболеванием в плазме у которого отсутствовал α1 антитрипсин [21]. В периоде новорождённости дефицит α1 антитрипсина проявляется врождённым циррозом печени. Хроническая обструктивная патология лёгких у лиц с недостаточностью ААТ обычно формируется к 20–40 годам [22]. Начало заболевания в детском возрасте наблюдается крайне редко. Предпринятая нами попытка обследования детей с хроническими заболеваниями лёгких, в том числе с эмфиземой, ни в одном случае не выявила дефицита α1 антитрипсина. В исследовании W. Wiebicke и соавт. также отмечено отсутствие нарушения лёгочной функции у детей с гомозиготным вариантом дефицита α1 антитрипсина [23]. Помимо эмфиземы у лиц с дефицитом ААТ могут наблюдаться и другие варианты лёгочных поражений: W. Rodriguez-Cintron и соавт. представили описание заболевания у 21-летнего юноши гомозиготного по дефицитному аллелю, у которого при отсутствии признаков панлобулярной эмфиземы и поражения печени имели место бронхоэктазы, сопровождавшиеся массивным лёгочным кровотечением [24]. Заболевание наследуется по аутосомно доминантному (кодоминантному) типу (107 400). Кодоминантное наследование означает, что оба аллельных варианта гена экспрессируются, совместно определяя фенотип (уровень α1 антитрипсина в крови). Наиболее частый вариант аллеля, названный М-аллелем, обеспечивает продукцию нормального уровня белка. Индивидуумы, гомозиготные по Z – аллелю (ZZ), которых в популяции около 1–2 %, имеют дефицит α1 антитрипсина; носители SZ относятся к группе высокого риска, в особенности, если они являются курильщиками. Несомненный интерес для пульмонологической клиники представляет синдром Ослера–Рандю–Вебера (187 300). Наследственная геморрагическая телеангиэктазия является аутосомно-доминантной сосудистой дисплазией, приводящей к формированию телеангиэктазий и сосудистых мальформаций на коже, слизистых, внутренних органах. Частота синдрома 1–2 на 100 тыс. Лёгочные артерио-венозные аневризмы обусловливают формирование ды- 11 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Клинические формы интерстициальных болезней лёгких у детей, принципы диагностики Н.С. Лев, Е.А. Ружицкая Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий 12 Понятие интерстициальных болезней лёгких объединяет гетерогенную группу заболеваний, при которых первично поражается интерстиций, альвеолы и периальвеолярные ткани. Заболевания характеризуются двусторонней диссеминацией, прогрессирующей дыхательной недостаточностью, рестриктивным характером вентиляционных нарушений [1, 2]. Единая классификация интерстициальных болезней лёгких отсутствует. Их условно разделяют на болезни с известной этиологий (к ним относится экзогенный аллергический альвеолит, токсический альвеолит) и заболевания с неустановленным этиологическим фактором (фиброзирующие альвеолиты, саркоидоз, различные васкулиты). Кроме этого выделяют, так называемые, вторичные интерстициальные болезни лёгких, развивающиеся при системных поражениях соединительной ткани [3]. Несмотря на полиморфизм клинических и морфологических вариантов и проявлений интерстициальных болезней лёгких, большинство из них начинается с достаточно стереотипных изменений лёгочного интерстиция в виде воспалительной инфильтрации различной степени выраженности, продуктивного альвеолита, в последующем формируется фиброз, темпы прогрессирования которого могут быть различными, и развивается картина «сотового лёгкого». Эти последовательные процессы являются единым патофизиологическим механизмом, вовлекающим различные типы клеток и широкий спектр растворимых клеточных медиаторов. Течение интерстициальных заболеваний лёгких у детей осложнено тем, что патофизиологические процессы протекают в развивающемся органе [4, 5]. В настоящее время уже стало очевидным, что имеется генетическая предрасположенность к развитию диффузных заболеваний лёгких вследствие избыточного фиброзообразования в ответ на неспецифическое повреждение лёгочного эпителия. Генетические исследования при интерстициальных болезнях лёгких сосредоточены на поиске врождённых мутаций, доказательстве усиления экспрессии генов, определяющих интенсивность фибропролиферативных процессов, и напротив, супрессии или удаления генов, сдерживающих эти процессы [6]. Несмотря на большое разнообразие клинических форм ИБЛ, для них характерны общие клинические симптомы, при появлении которых у врача должно появиться подозрение на интерстициальную болезнь лёгких. Вместе с тем, нередко от начала заболевания до постановки окончательного диагноза проходят месяцы, и даже годы. Мы убедились, что у детей респираторные симптомы могут быть нечёткими и длительное время расцениваться как проявления других заболеваний. Болезнь часто начинается исподволь. Порой клинические симптомы вовсе отсутствуют при наличии рентгенологической симптоматики. Среди клинических проявлений заболевания определяющая роль принадлежит дыхательной недостаточности. Одышка – главный симптом практически всех ИБЛ, имеет место у большинства пациентов, особенно у детей младшего возраста, и является наиболее ранним признаком заболевания. Дыхательная недостаточность вначале возникает или усиливается при физической нагрузке, имеет неуклонно прогрессирующий характер. У некоторых больных одышка сопровождается свистящим дыханием. Эти проявления заболевания ошибочно могут быть приняты за бронхиальную астму. У больных с интерстициальными болезнями лёгких, как правило, отмечается кашель. Кашель, непродуктивный или со скудной слизистой мокротой. Цианоз менее постоянный и более поздний признак болезни, возникает или усиливается при физической нагрузке, у маленьких детей при кормлении. Как правило, в процессе болезни отмечается значительное похудание детей, отставание в росте. Частым и прогностически неблагоприятным признаком интерстициальных болезней лёгких, как у взрослых больных, так и у детей, является утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», ногти в форме «часовых стекол» («пальцы Гиппократа»). С большим постоянством наблюдаются различные деформации грудной клетки. Физикальные изменения со стороны лёгких при интерстициальных болезнях достаточно специфичны. У больных на вдохе прослушиваются нежные крепитирующие «целлофановые» хрипы. Они могут быть непостоянными по своей выраженности и локализации. Характерным, по наблюдениям ведущих детских пульмонологов, является несоответствие выраженной одышки относительно небольшим физикальным изменениям в лёгких. Это один из важнейших дифференциально-диагностических признаков, позволяющих клинически отличить интерстициальные заболевания лёгких от других хронических заболеваний бронхолёгочной системы [7–9]. Клиническая картина заболевания во многом определяется присоединением инфекционно-воспалительного процесса в лёгких. Рецидивирующие воспалительные заболевания бронхолёгочной системы нередко предшествуют и сопровождают течение интерстициальных болезней лёгких у детей. В поздние стадии заболевания, как правило, отмечаются прогрессирование одышки, формирование лёгочно-сердечной недостаточности за счёт гемодинамических нарушений в малом круге кровообращения. С большим постоянством у больных определяется артериальная гипоксемия, выявляемая на ранних этапах заболевания лишь при физической нагрузке, а по мере прогрессирования процесса гипоксемия регистрируется и в покое, сопровождается гипокапнией, отражающей особенности дыхательного паттерна больных – частого поверхностного дыхания (rapid shallow breating), гиперкапния появляется в далеко зашедших стадиях болезни. Основным механизмом гипоксемии является вентиляционно-перфузионный дисбаланс, снижение диффузионной способности лёгких. ПЕДИАТРИЯ тором в процесс вовлекаются стенки альвеол и верхние дыхательные пути вследствие неоднократного вдыхания разнообразной органической пыли и других веществ [18]. В литературе встречаются и другие названия этой патологии: «гиперчувствительный пневмонит», «ингаляционные пневмопатии», «диффузная интерстициальная пневмония», «интерстициальный гранулематозный пневмонит» и др. В 1932 г. симптоматика аллергического пневмонита была описана J.M. Campbell у 5 фермеров, работавших с заплесневевшим хлебом. Термин «экзогенный аллергический альвеолит» был предложен J. Pepys в 1967 г. В МКБ-10 под кодами J.67–J.67.9 представлены различные формы ЭАА – гиперсенситивного пневмонита в зависимости от этиологического фактора. Большинство форм ЭАА рассматриваются как профессиональная патология. Вместе с тем, формирование ЭАА возможно у детей самого разного возраста, контактирующих с различными аллергенами из-за особенностей домашнего микроокружения. Имеются наблюдения развития болезни в первые месяцы жизни ребёнка. Формирование ЭАА у детей связывается с проживанием в сырых помещениях, тесным контактом с домашними животными и птицами. Наиболее важными из неблагоприятных факторов домашней экологии считаются термофильные актиномицеты и антигены птиц. ЭАА справедливо рассматривается как иммунопатологические заболевание, в развитии которого ведущая роль принадлежит аллергическим реакциям 3- и 4-го типов (по классификации P.E. Gell, R.R. Coomb, 1968). Особое значение в диагностике ЭАА придаётся обнаружению специфических преципитирующих антител к «виновному» антигену. У большинства больных с ЭАА определяются преципитирующие IgG к причиннозначимым аллергенам (чаще всего к грибковым, эпидермальным и бытовым аллергенам) в различных титрах. По нашим наблюдениям, обнаружение даже незначительного достоверного уровня преципитирующих антител у детей в сочетании с характерными данными анамнеза и клинической картиной считается достоверным маркером заболевания. Следует заметить, что при ЭАА, особенно – у детей, могут отмечаться сопутствующие IgE-опосредованные реакции гиперчувствительности немедленного типа, что объясняет нередкое сочетание заболевания с бронхиальной астмой (до 25 % случаев) [16]. ЭАА может иметь различные варианты течения и прогноз: возможно клиническое выздоровление, но вместе с тем, заболевание может приводить к необратимым повреждениям лёгочной архитектоники. Это зависит от многих факторов, включая характер и длительность экспозиции антигена, иммунный ответ пациента, а также своевременность постановки диагноза и адекватное лечение. Хроническую форму экзогенного аллергического альвеолита, при которой развиваются необратимые фиброзные изменения, необходимо дифференцировать от идиопатического фиброзирующего альвеолита и других интерстициальных болезней лёгких. В литературе последних лет развернулась широкая дискуссия в отношении различных форм идиопатических интерстициальных пневмоний (ИИП), к которым в настоящее время относят идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА). Первые упоминания о заболевании имели место в 1935 г., когда L. Hamman и A. Rich описали несколько больных с быстропрогрессирующей дыха- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Важное диагностическое значение при интерстициальных болезнях лёгких у детей отводится функциональным исследованиям внешнего дыхания. Функциональное исследование лёгких обнаруживает преимущественно рестриктивный тип нарушения вентиляции: снижение основных лёгочных объёмов. Вместе с тем, рестриктивные нарушения нередко сочетаются с обструктивными, особенно у детей, что, в частности, наблюдается у значительного числа больных с экзогенным аллергическим альвеолитом. Рентгенологические методы обследования грудной клетки являются важнейшими диагностическими методами при интерстициальных болезнях лёгких. Следует подчеркнуть, что различные нозологические формы ИБЛ имеют свои отличительные особенности рентгенологической картины. Всё большее значение приобретает компьютерная томография высокого разрешения КТВР (high-resolution computed tomography) [10–12]. На ранних стадиях болезни рентгенологическими и томографическими признаками ИБЛ являются преимущественно усиление и деформация лёгочного рисунка, понижение прозрачности лёгочных полей по типу «матового стекла», мелкоочаговые тени. По мере прогрессирования процесса деформация лёгочного рисунка становится более выраженной, выявляются признаки интерстициального фиброза, полостные образования, формируется картина «сотового лёгкого». Наиболее точная диагностика большинства ИБЛ возможна при помощи оценки биопсийного материала лёгких. Биопсия лёгких считается в настоящее время «золотым» стандартом в диагностике ИБЛ, позволяющим не только установить диагноз, но и предсказать прогноз заболевания, возможный ответ на терапию [13, 14]. Несмотря на неоспоримую ценность исследования, биопсия показана и возможна далеко не во всех случаях ИБЛ. По данным крупных медицинских центров, биопсия лёгких проводится только у 11–12 % больных с интерстициальными болезнями лёгких [15]. Для косвенной оценки процессов, происходящих в лёгочной ткани, нами использовался метод оценки заживления асептического воспаления кожи («кожное окно») (G. Rebuch, J. Crowley, 1955, в модификации М.А. Капелько, Е.И. Цветковой, 1982). Исследование «кожного окна» даёт возможность оценить фазы воспалительного процесса (экссудативной, клеточно-пролиферативной, активности фибробластов), выявить особенности миграции в очаг воспаления различных видов фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, моноцитов), оценить полноценность межклеточных взаимодействий в ходе воспалительного процесса, зафиксировать наличие аллергии и активность фибропролиферативных реакций. Следует подчеркнуть, что среди интерстициальных болезней лёгких у детей наибольшее клиническое значение имеет экзогенный аллергический альвеолит. Сведения о распространённости экзогенного аллергического альвеолита в детском возрасте отсутствуют. В клинике пульмонологии нашего института В.Н. Нестеренко (1995 г.) наблюдала 240 детей с экзогенным аллергическим альвеолитом [16]. В последующем работа в этом направлении продолжилась [17]. В последние годы мы видим значительное увеличение тяжёлых хронических форм этого заболевания. Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) представляет собой иммунологически индуцированное воспаление лёгочной паренхимы, при ко- 13 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 14 тельной недостаточностью и гибелью в течение нескольких месяцев. Термин «фиброзирующий альвеолит», предложенный J. Scadding в 1964 г., отражает основные ключевые признаки заболевания: воспаление и фиброз. В нашей стране наиболее употребителен термин «идиопатический фиброзирующий альвеолит», также отражающий первичность и неясную природу заболевания. Синонимами ИФА являются «идиопатический лёгочный фиброз» – термин, чаще всего используемый в американской литературе, и «криптогенный фиброзирующий альвеолит» (cryptogenic fibrosing alveolitis), получивший большее распространение в Европе, особенно в Великобритании. В 1999 году, а затем в 2002 году были приняты совместные соглашения Американского торакального общества и Европейского респираторного общества по интерстициальным заболеваниям лёгких, сущность которых заключается в том, что были выделены и дифференцированы различные формы идиопатических интерстициальных пневмоний преимущественно по морфологическим признакам. Собственно идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) в настоящее время рассматривается как заболевание с морфологической картиной обычной интерстициальной пневмонии [19, 20]. Другие формы интерстициальных пневмоний и в их числе острая интерстициальная пневмония, неспецифическая интерстициальная пневмония, десквамативная интерстициальная пневмония, интерстициальная болезнь с респираторным бронхиолитом и другие типы идиопатических интерстициальных пневмоний являются самостоятельными заболеваниями. Следует подчеркнуть, что заболевания, относящиеся к группе идиопатических интерстициальных пневмоний, у детей встречаются крайне редко. Это касается и наших наблюдений. Доминирующими в клинической картине являются симптомы тяжёлой дыхательной недостаточности. Болезнь имеет неуклонно прогрессирующее течение, терапия кортикостероидами при этом малоэффективна, что может служить дополнительным критерием при проведении дифференциального диагноза. Средняя продолжительность жизни детей после установления диагноза, по данным американских клиницистов, составляет в среднем 47 месяцев [14]. В педиатрической практике встречаются и другие интерстициальные болезни лёгких – это васкулиты с поражением лёгочной ткани, заболевания, отнесённые к разряду редких, а также системные болезни, в симптомокомплекс которых входит поражение лёгочной ткани [21]. У пациентов с коллагенозами, наряду с интерстициальным поражением лёгких, как правило, удаётся выявить сопутствующее поражение сердца, суставов, кожи, почек, а также специфические иммунологические маркеры, характерные для этой группы заболеваний. В клиническом симптомокомплексе, наблюдаемом при идиопатическом лёгочном гемосидерозе, выделяется ведущая триада признаков: кровохарканье, железодефицитная анемия, наличие инфильтративных теней на рентгенограммах лёгких. При этом в мокроте, бронхиальных смывах удаётся обнаружить гемосидерофаги – макрофаги, содержащие включения гемосидерина. В случае тяжёлого обострения на рентгенограммах выявляются массивные инфильтративные тени с обеих сторон. При повторных кризах формируется лёгочный фиброз [22, 23]. Аутоиммунные васкулиты (синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, синдром Черджа–Стросса и др.), характеризующиеся поражением мелких сосудов, в т. ч. капилляров, могут иметь симптомы, присущие интерстициальным болезням лёгких, сопровождаться диффузными рентгенологическими изменениями в лёгких, наличием крепитирующих хрипов [1, 2]. В заключении следует сказать, что интерстициальные болезни легких характеризуются многообразием нозологических форм у детей и представляют в настоящее время важнейшую проблему. Особенно актуальными является диагностика различных интерстициальных болезней лёгких на ранних, ещё обратимых стадиях заболевания, поиск новых современных подходов к терапии этих угрожающих жизни ребёнка заболеваний. Литература 1. Илькович М.М. Интерстициальные болезни лёгких. В кн. Заболевания органов дыхания. С. Петербург. 1998; 109–318. 2. Интерстициальные болезни лёгких: Практическое руководство. Е.А. Коган, Б.М. Корнев, Е.Н. Попова, В.В. Фомин и др. / Под ред. Н.А.Мухина. М.: Литерра, 2007; 432. (Серия «Практическое руководство»). 3. Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней лёгких // Consilium medicum. 2003; 5: 4: 176–181. 4. Clement А., Eber Е. Interstitial lung diseases in infants and children // Eur Respir J. 2008; 31: 658–666. 5. Corrin B. Pathology of interstitial lung disease // Semin Resp Crit Care Med. 1994; 15: 61–76. 6. Du Bois R.M., Kangesan I., Veeraraghavan S Genetics of pulmonary fibrosis // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2003; 24: 2: 205–212. 7. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Ардашникова С.Н., Барг В.А.. Любченко Л.Н., Костюченко М.В. Диагностические критерии диффузного интерстициального фиброза лёгких у детей // Вопросы охраны материнства и детства. 1981; 5: 11–16. 8. Hilman B.C., Amaro-Galvez R. Diagnosis of and treatment of Interstitial lung disease in children // Pediatr Resir. Rev. 2004; Jun; 5: 2: 101–7. 9. Bartato A., Panizzonlo C. Chronic interstitial lung disease in children // Pediatr Resir. Rev. 2000; Jun; 1: 2: 172–8. 10. Tung K.T., Wells A.U., Rubens M.B., Kirk J.M., du Bois R.M., Hansell D.M. Accuracy of the typical computed tomographic appearances of fibrosing alveolitis // Thorax. 1993; 48: 334–8. 11. Raghu G. Interstitial lung disease: A diagnostic approach. Are CT scan and lung biopsy indicated in every patient? // Am.J.Respir.Crit.Care Med. 1995; 151: 909–914. 12. Костюченко М.В. Современные методы рентгенодиагностики хронических неспецифических заболеваний лёгких у детей // Росс Вестник перинатологии и педиатрии. 2002; 2: 33–38. 13. Travis W.D. Handling and analysis of bronchoalveolar lavage and lung biopsy specimens with approach to pattens of lung injiry. ARP atlases. 2007; 1: 17–47. 14. Fan L.L., Kozinetz C.A., Wojtczak H.A. Diagnostic value of transbronchial, thoracoscopic, and open lung biopsy in immunocompetent children with chronic interstitial lung disease // J Pediatr. 1997; Oct; 131: 4: 565–9. 15. Авдеева О.Е., Авдеев С.Н. Идиопатический фиброзирующий альвеолит : современные подходы к диагностике и терапии // Соnsilium medicum. 2002; 4: 4. 16. Нестеренко В.Н. Клинические варианты экзогенного аллергического альвеолита у детей // Рос. Вест. Перинатологии и педиатр. 1995; 1: 29–34. 17. Богорад А.Е., Костюченко М.В., Сорокина Е.В., Шахназарова М.Д., Невструева В.В., Розинова Н.Н., Каганов С.Ю. Острый гипресенситивный пневмонит (аллергический альвеолит) у детей // Рос. Вест. Перинатологии и педиатр. 2002; 6: 27–33. 18. Хайннинкен Г.У., Ричерсон Г.В. Аллергический альвеолит. В кн. Внутренние болезни / Под ред. Т.Р. Харрисона (пер. с англ.). М.: Медицина. 1995; 45–48. 19. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias // Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165: 277–304. 20. Travis W.D., King T.E.Jr., Bateman E.D. et al. Americam Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the Idiopathic interstinal pneumonias // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2002; 165: 277–304. 21. Schwarz M.I., Cherniack R.M., King J.R. Diffuse alveolar hemorrage and other rare infiltrative disorders. In: Murray&Nadel: Textbook of Respiratory Medicine, 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 2000: 1733–1755. 22. Богорад А.Е., Розинова Н.Н.. Сухоруков В.С., Ружицкая Е.А., Костюченко М.В., Соколова Л.В., Комарова О.Н., Успенская Е.В., Каганов С.Ю. Идиопатический гемосидероз лёгких у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003; 4: 29–35. 23. Cohen S. Idiopathic pulmonary hemosiderosis // Am J Med Sci. 1999; 317: 67–74. П.П. Захаров, Н.Н. Розинова Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, Москва Проблема хронических воспалительных заболеваний лёгких у детей остаётся одной из наиболее сложных проблем современной педиатрии. Реестр этих страданий достаточно широк. Он включает в себя хронический бронхит, бронхоэктатическую болезнь, воспалительные заболевания лёгких, сформированные на основе пороков развития и генетически детерминированную патологию. В современных условиях нозологический диагноз формулируется по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем [1]. Сведения об исходах хронических воспалительных заболеваний лёгких, начавшихся в детстве, возможности и частоте их перехода в хроническую бронхолёгочную патологию взрослых немногочисленны и достаточно противоречивы. Это в определённой степени объясняется различными подходами к определению и трактовке хронических воспалительных заболеваний лёгких, существующими в педиатрической и терапевтической практике, относительно небольшими сроками наблюдения больных и суждениями, основанными преимущественно на данных анкетирования. Однако во многих работах подчёркивается несомненная связь хронических воспалительных заболеваний лёгких детей и лиц зрелого возраста [2–5]. Особенности течения хронических воспалительных заболеваний лёгких, их возрастная эволюция представляют несомненный интерес, как для педиатров, так и терапевтов-пульмонологов. Эта проблема имеет не только медицинское, но и социальное значение, так как разработка единых и адекватных диагностических и терапевтических подходов может способствовать предотвращению прогрессирования процесса, инвалидизации больных различного возраста. В статье представлены результаты отдалённых наблюдений 170 детей (90 мальчиков и 80 девочек) с различными формами хронических воспалительных заболеваний лёгких, лечившихся в клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии. Длительность наблюдения в большинстве случаев (у 142 детей) была не менее 5 лет, при этом у 1/3 больных (58 пациентов) свыше 10 лет. К моменту отдалённых наблюдений 90 % больных (153 пациента) достигли подросткового и зрелого возраста. Большая часть больных находилась на консервативной терапии (120 больных), 50 пациентов наблюдались нами после хирургического лечения. Оценка исходов хронических воспалительных заболеваний лёгких базировалась на результатах по- ПЕДИАТРИЯ вторных обследований и консультаций в педиатрических и терапевтических пульмонологических клиниках, а также ретроспективного анализа медицинской документации и обработки опросников. Результаты проведённых наблюдений и специальных исследований показали, что хронические воспалительные заболевания лёгких начавшись в детском возрасте продолжаются у пациентов, достигших подросткового и зрелого возраста. В то же время, оценивая возрастную эволюцию и исходы хронических воспалительных заболеваний лёгких, начавшихся в детстве, необходимо отметить, что с возрастом при рациональных методах консервативной терапии бронхолёгочный процесс не имел тенденции к прогрессированию. У большинства больных с годами удалось добиться улучшения (у 33 % пациентов), либо стабилизации (у 64 % пациентов) процесса. По нашим данным, прогноз заболевания, зависел от вида патологии, характера и распространённости бронхолёгочных изменений. Наиболее благоприятным он был у больных с хроническим бронхитом. Нельзя не заметить, что проблема хронического бронхита у детей, место и значение этой патологии в педиатрической практике – предмет многолетних дискуссий. До последнего времени многие отечественные педиатры рассматривали хронический бронхит у детей только как признак других лёгочных болезней. Однако мы, как и ряд других клиницистов, считаем, что хронический бронхит у детей правомерно рассматривать как самостоятельную нозологическую форму [6, 7]. Под нашим наблюдением находилось 38 детей больных хроническим бронхитом (деформирующим). Начальные проявления заболевания в большинстве случаев (у 30 детей) появились на 1 году жизни и были связаны с острым воспалительным бронхолёгочным процессом. Основным клиническим проявлением хронического бронхита при взятии детей под наблюдение был продуктивный кашель. Обострения воспалительного процесса в бронхах фиксировались 3–4 раза в году. При аускультации в лёгких выслушивались постоянные влажные и сухие хрипы. При рентгенологическом исследовании выявлялось усиление лёгочного рисунка в прикорневых и нижних отделах лёгких за счёт сосудистого компонента, признаки вздутия лёгочной ткани. Бронхоскопические исследования, свидетельствовали о наличии воспалительных изменений слизистой оболочки бронхов (катаральный, реже катарально-гнойный эндобронхит) [8]. Бронхографическое исследование выявляло деформацию стенки бронхов в виде различной степени втяжений и выбуханий. Бронхиальные стволы были искривлены, сближены. Под влиянием консервативного лечения, у подавляющего большинства больных (у 23 из 38 пациентов) с возрастом наступило улучшение состояния. Оно выражалось в стихании активности воспалительного процесса. Обострения заболевания возникали реже (не более 1 раза в год), часто они не фиксировались на протяжении 1–2 лет. Уменьшался кашель, но физикальные изменения в лёгких сохранялись. Улучшение состояния наблюдалось обычно в подростковом возрасте. Клиническое улучшение подтверждалось результатами специальных исследований. Эндоскопические изменения или полностью исчезали, либо приобретали преимущественно катаральный характер. Следует подчеркнуть что, морфологические изменения в бронхолёгочной системе были стабильны. Трансформации деформирующего бронхита в бронхоэктазы не выявлено. Мы разделяем выска- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Возрастная эволюция и исходы хронических воспалительных заболеваний лёгких у детей 15 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 16 занное раннее положение, что деформирующий бронхит является не предстадией бронхоэктазии, а отдельной нозологической формой [9]. Как отдельная морфологическая форма в МКБ-10 представлена бронхоэктатическая болезнь (J 47). По определению, предложенному А.Я. Цигельником, бронхоэктатическая болезнь – это инфицированная бронхоэктазия [10]. Существует мнение, что бронхоэктазия – это преимущественно детская болезнь. Многие авторы подчёркивают, что бронхоэктазия взрослых во многих случаях является следствием этой патологии у детей [3, 4]. Мы длительно наблюдали 79 детей с бронхоэктатической болезнью (40 из них после хирургического лечения). Больных беспокоил постоянный влажный кашель с отделением слизисто-гнойной или гнойной мокроты. Кашель усиливался при обострении заболевания, но сохранялся и в периоды ремиссии. При перкуссии выявлялось укорочение перкуторного звука в зоне поражения лёгких. Над этой областью выслушивались постоянные влажные хрипы. На рентгенограммах грудной клетки выявлялась деформация лёгочного рисунка по ячеисто-петлистому типу в очаге поражения, вздутие лёгочной ткани различной интенсивности, смещение границ сердца в сторону поражённого лёгкого. Почти у всех детей при бронхоскопии определялся катарально-гнойный или гнойный эндобронхит. На бронхограммах у 33 детей были диагностированы цилиндрические или смешанные бронхоэктазы. Излюбленной локализацией бронхоэктазов была нижняя доля левого лёгкого и язычковые сегменты. Результаты отдалённых наблюдений показали, что у больных с бронхоэктатической болезнью улучшение состояния с возрастом наблюдается реже, чем при деформирующем бронхите. Оно отмечено лишь в 1/3 случаев (у 11 из 39 больных лечившихся консервативно), преимущественно, у больных с локализованными цилиндрическими бронхоэктазами. Улучшение состояния подтверждалось результатами эндоскопии: уменьшилось число больных с катарально-гнойным эндобронхитом, изменения слизистой носили преимущественно катаральный характер. У большинства больных с распространёнными и смешанными бронхоэктазами, существенных клинических и функциональных изменений в течение заболевания за время наблюдения не произошло. Однако прогрессирования процесса, нарастания гнойной интоксикации даже при распространённых бронхоэктазах отмечено не было. Специального внимания заслуживают результаты повторной бронхографии. Мы убедились в том что, распространения бронхоэктазов на ранее интактные отделы лёгочной ткани не наблюдается. Вместе с тем, даже при достижении клинического улучшения морфологические изменения в лёгких сохранялись. Хронический воспалительный процесс, как известно, нередко формируется на основе пороков развития бронхолёгочной системы. Мы длительно наблюдали 27 больных с кистозной гипоплазией, лечившихся консервативно. Для кистозной гипоплазии характерна активность течения воспалительного процесса с частыми обострениями. Больных беспокоил влажный кашель с отделением значительного количества гнойной мокроты. При аускультации выслушивалось звучные влажные хрипы, нередко шум трения плевры, при обострении воспалительного процесса – оральная крепитация. У многих больных с этой патологией отмечалось утолщение ногтевых фаланг пальцев. Бронхоскопическое исследование свидетельствовало о наличии у всех больных диффузного гнойного эндобронхита с резко выраженной гиперемией и отёчностью слизистой оболочки бронхов. Изменения в лёгких, по данным бронхографии и компьютерной томографии, в большинстве случаев были двусторонними, с преимущественной локализацией в нижних долях. При длительном наблюдении больных с кистозной гипоплазией в различные возрастные периоды существенных изменений в течении заболевания не отмечено. Стабильно сохранялись явления диффузного гнойного эндобронхита. У 2 больных с кистозной гипоплазией течение заболевания было особенно тяжёлым. Один из больных умер в детском возрасте (12 лет) при нарастании гнойной интоксикации. Таким образом, кистозная гипоплазия одна из наиболее тяжёлых форм хронических воспалительных заболеваний лёгких. Активность течения воспалительного процесса при этой патологии сохраняется во всех возрастных группах. Под нашим длительным наблюдением находилась группа больных (26 пациентов) с наследственной патологией – синдромом Картагенера. Наши материалы, как и данные других авторов [11–13] показали, что для синдрома Картагенера характерна тотальность поражения респираторного тракта и раннее проявление респираторных симптомов. Начальные признаки бронхолёгочной патологии у всех наблюдаемых нами больных появились уже в первые дни жизни и рассматривались как «внутриутробная пневмония», «пневмония новорождённого», «аспирационная пневмония». В то же время, истинный диагноз был установлен лишь в 6–9-летнем возрасте (у 24 из 26 больных). У всех больных с синдромом Картагенера было непрерывно рецидивирующее течение хронического воспалительного процесса в бронхолёгочной системе и носоглотке. На рентгенограммах грудной клетки, помимо обратного расположения внутренних органов, выявлялись сегментарные ателектазы; признаки пневмосклероза с уменьшением объёма поражённых сегментов; при бронхоэктатическом процессе – ячеистость рисунка в месте поражения. На рентгенограммах придаточных пазух носа определялись признаки пансинусита, недоразвитие лобных пазух. У части детей (7 больных) были симптомы двухстороннего среднего отита, снижение слуха. Бронхоскопия показала обратное расположение структуры бронхиального дерева: анатомо-топографическое строение правой его половины соответствовало левой и наоборот. Воспаление слизистой оболочки, как правило, носило гнойный или катарально-гнойный характер (у 24 детей) и было диффузным. Поступление гнойного секрета соответствовало бронхографически установленной зоне поражения. Мы убедились в том, что бронхоэктазы не являются облигатным признаком триады Картагенера. При бронхографии бронхоэктазы были обнаружены у 17 из 25 обследованных больных, у 8 остальных детей выявлялся лишь деформирующий бронхит или хронический бронхит без выраженных деформаций. У части больных с синдромом Картагенера (12 больных) было проведено повторное бронхографическое обследование. При этом отмечено, что морфологические изменения в лёгких имели прежнюю локализацию и характер. Трансформации бронхита в бронхоэктазии у больных с синд- ПЕДИАТРИЯ Обострения бронхолёгочного процесса у этих больных не наблюдались на протяжении 1–2 лет, однако влажные хрипы в оперированном лёгком прослушивались (преимущественно при обострении заболевания). Мы не могли говорить о полном выздоровлении, поскольку данные бронхоскопии свидетельствовали о сохраняющихся в большинстве случаев (у 5 из 9 повторно обследованных больных) эндобронхиальных изменениях. Это соответствует точке зрения В.А. Климанского, ГА. Бойкова и др., J.E. Wilson, A.M. Decker, которые утверждали, что даже отличные клинические результаты после резекции лёгких у детей с бронхоэктазами не означают выздоровления: у больных сохраняются признаки эндобронхита, что может вести к рецидивам воспаления [17–19]. Наиболее благоприятные результаты хирургического лечения наблюдались после лобэктомии или билобэктомии, при отсутствии морфологических изменений в оставшихся сегментах оперированного или второго лёгкого. Наряду с этим, как показали наши данные, исход заболевания зависел и от возраста ребёнка, в котором было проведено оперативное вмешательство. Следует подчеркнуть, что положительные результаты после операций наблюдались преимущественно у детей, оперированных в возрасте старше 7 лет (улучшение состояния наступило у 22 из 34 пациентов). У половины больных (24 пациента) положительного клинико-функционального и эндоскопического эффекта после хирургического вмешательства не отмечено. Это были больные с распространёнными бронхоэктазами или кистами, у которых после частичных резекций оставались морфологические изменения в оперированном или втором лёгком (деформирующий бронхит или бронхоэктазы). Эндоскопическая картина была по существу аналогична той, что наблюдалась до операции. При бронхоскопии выявлялся диффузный катарально-гнойный, либо гнойный эндобронхит, плохо поддающийся бронхоскопическим санациям. Итак, оценивая с педиатрических позиций результаты оперативного лечения, можно заметить, что они зависели от распространённости бронхолёгочного процесса, объёма хирургического вмешательства, состояния оставшихся сегментов лёгочной ткани, а также возраста больного, в котором была проведена операция. Рассматривая результаты отдалённых наблюдений в возрастном аспекте, мы обратили внимание на профессиональную ориентацию больных достигших подросткового и зрелого возраста. У большинства больных была сохранена социальная адаптация. Среди них были учащиеся высших и средних учебных заведений, лица с высшим образованием, успешно работающие по специальности. Вместе с тем нельзя не заметить, что работа некоторых пациентов в целом ряде производств, в частности, в лакокрасочном предприятии, запылённом и холодных помещениях, часто не позволяла добиться улучшения, а иногда и способствовала обострению хронического воспалительного бронхолёгочного процесса. Среди подростков 46 больных имели инвалидность в связи с лёгочными заболеваниями. Взрослые больные (21 человек) имели инвалидность 2-й группы, 2 не работали (по состоянию здоровья). Итак, обобщая результаты наших наблюдений, следует ещё раз подчеркнуть, что хронические воспалительные заболевания лёгких, начавшиеся в детстве, продолжаются при достижении больными подросткового и взрослого возраста. При современных адекватных консервативных методах лечения хронические воспалительные заболева- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 ромом Картагенера в процессе возрастной эволюции мы не наблюдали. Суммируя результаты отдалённых наблюдений, следует заметить, что характер и распространённость бронхолёгочных изменений при синдроме Картагенера являлись главными факторами, определяющими исход заболевания. Наиболее благоприятен он был у больных с бронхитом без бронхоэктазов. Именно у этого контингента больных было достигнуто улучшение состояния. У большинства больных, под влиянием консервативной терапии существенных изменений в течении заболевания не отмечено. Сохранялись воспалительные изменения слизистой оболочки бронхов, преимущественно в виде диффузного катарально-гнойного эндобронхита. Ухудшение состояния, нарастание дыхательной недостаточности отмечено лишь у одного ребёнка с синдромом Картагенера при наличии распространённых бронхоэктазов. При обследовании больных с синдромом Картагенера специальное внимание было уделено изучению функциональной активности ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов. Фазовоконтрастная микроскопия щёточных биоптатов слизистой оболочки бронхов, проведённая в различные возрастные периоды, не обнаруживала подвижных структур. Неподвижность ресничек была стабильна. Нельзя не заметить, что неподвижность ресничек выявлялась и при фазовоконтрастной микроскопии биоптатов слизистой носа. Диагноз первичной цилиарной дискинезии был подтверждён также данными электронной микроскопии щипковых биоптатов слизистой оболочки бронхов (проведено у 7 пациентов). При этом были обнаружены типичные для данной патологии ультраструктурные дефекты: полное или частичное отсутствие динеиновых ручек, радиальных спиц, транслокация и изменение числа микротрубочек. Рассматривая проблему первичной цилиарной дискинезии в возрастном аспекте, нельзя специально не остановиться на вопросе репродуктивной функции больных. Известно, что структурные изменения в жгутиках сперматозоидов и ресничках слизистой оболочки фаллопиевых труб у больных с первичной цилиарной дискинезией, аналогичные таковым в ресничках слизистой оболочки респираторного тракта, приводят к мужскому бесплодию и не исключают риск бесплодия у женщин [14,15,16]. Среди наблюдавшихся нами больных с синдромом Картагенера 11 пациентов достигли детородного возраста и состояли в браке. Наши отдалённые наблюдения, как и данные М.Б. Керимова [12], показали, что у женщин с синдромом Картагенера может сохраниться детородная функция. Так, 2 из 7 наших бывших пациенток имеют здоровых детей. У 5 остальных желаемая беременность за несколько лет замужества не наступила. Четверо мужчин женаты, но детей не имеют. Таким образом, синдром Картагенера представляет не только серьёзную медицинскую, но и социальную проблему. Мы рассмотрели с педиатрических позиций результаты оперативного лечения 50 детей с бронхоэктатической болезнью и кистозной гипоплазией. У большинства больных проведена лобэктомия (30 пациентов) или билобэктомии (12 пациентов), в 8 случаях осуществлены двухсторонние лобэктомии. Длительность отдалённых наблюдений после хирургического лечения у подавляющего большинства больных (у 31 из 50 пациентов) составила от 5 до 10 лет. Клиническое улучшение после операции было отмечено в половине случаев (у 26 из 50 больных). 17 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ ния лёгких у детей, как правило, не имеют склонности к прогрессированию. Исходы заболевания зависят от вида патологии, характера и распространённости бронхолёгочных изменений. Таким образом, проблема хронических воспалительных заболеваний лёгких у детей и взрослых – единая клиническая проблема. Полученные данные свидетельствуют о необходимости непрерывного преемственного наблюдения и лечения больных с хроническими воспалительными заболеваниями лёгких педиатрами и терапевтами – пульмонологами. Литература 1. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (10 пересмотр). М.: Медицина.-1999. 2. Путов Н.В. Хронический бронхит: спорные и нерешённые вопросы // Пульмонология. 1991; 1: 9–15. 3. Злепка В.Д. Клинико-бронхологическая и функциональная характеристика хронических локализованных нагноительных заболеваний лёгких. Автореферат дис. канд. мед. Наук. СПб. 1992; 24. 4. Klein R.B., Huggins B.W. Chronik bronchitis in children // Semin-respir infect J. 1994; 9: 1: 13–22. 5. Ciofetta G. Lung scintigraphi in the assessment of recurrent bronchitis and pneumonia in children // J. Nucl. Med. 1997; 41: 4: 292–301. 6. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Лев Н.С. Современные вопросы определения и классификации клинических форм инфекционно-воспалительных заболеваний лёгких у детей // Педиатрия. 2004: 1: 62–65. 7. Смирнова М.О. Клинические и патогенетические особенности раз- Рентгенодиагностика хронических заболеваний лёгких у детей М.В. Костюченко Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, Москва 18 В диагностике хронических неспецифических заболеваний лёгких у детей определяющее значение имеют рентгенологические методы. Быстрое развитие рентгенологии, увеличение количества рентгенологических методик, их совершенствование, необходимость в короткий срок установить точный диагноз ставит перед исследователями вопрос о применении максимального, но достаточного набора исследований. Применение каждого последующего метода должно обеспечить получение тех данных, которые нельзя было установить с помощью предыдущего. В последние годы педиатрическая пульмонологическая клиника обогатилась новыми рентгенодиагностическими методами. Речь идет о компьютерной томографии, магниторезонансной томографии, ангиографии, томографии высокого разрешения. [1]. Результаты современных рентгеновских специальных исследований способствуют распознаванию лёгочных заболеваний. В настоящее время стало возможным дифференцировать отдельные нозологические формы, объединённые ранее общим определением – хронические неспецифические заболевания лёгких. личных форм хронического бронхита у детей //Автореферат дис. канд. мед. Наук. Москва. 2004. 8. Захаров П.П. Клинико-функциональные особенности и исходы различных форм хронических воспалительных заболеваний лёгких у детей. Автореферат дис. канд. мед. Наук. Москва. 2002. 9. Розинова Н.Н., Каганов С.Ю. Хроническая пневмония у детей. В кн. Пневмонии у детей / Под редакцией Каганова С.Ю., Вельтищева Ю.Е., М.: Медицина. 1995; 233–256. 10. Цигельник А.Я. Бронхоэктатическая болезнь. Л.: 1968. 11. Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Синдром Картагенера у детей. Москва. Издательство «Династия» 2007. 12. Керимов М.Б. Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва. 1991. 13. Afzelius B.A. The immotile-cilia syndrome: a microtubule-associated defec //C.R.Critical Reviewe in biochemistry. 1985; 19; 63–87. 14. Курило Л.Ф. Нарушение репродуктивной функции при первичной цилиарной дискинезии и синдроме Картагенера. В книге: «Синдром Картагенера у детей» . 2007; 58–65. 15. Eliason R., Mosberg B., Camner P. et al. The immotile cilia syndrome: a congenital abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. N. Engl. J. Med. 1977; 297: 1–6. 16. Domingo C., Mirapeix R.M., Encabo B. et al. [Clinicfl features and ultrastructure of primary dyskinesia and Young syndrome] //Revista Clinica Espanola. 1997; 197: 2: 100–103. 17. Климанский В.А. Хирургическая патология лёгких у детей. М. 1975; 207. 18. Бойков Г.А. , Забарсакин В.А., Богатырёв А.Ф. Отдалённые результаты хирургического лечения острых и хронических заболеваний лёгких. Л.: 1986. 19. Wilson J. F., Decker A.M. The surgical management of childhood bronchiectasis. A review of 96 consecutive pulmonary resections in children with nontuberculous bronchiectasis // Ann Surg 1982; 195: 354–363. Методы рентгенологической диагностики, несмотря на различные способы получения изображения, отражают макроструктуру и анатомо-топографические особенности органов дыхания. Традиционная рентгенография грудной клетки до сих пор остаётся основным методом первичного обследования органов дыхания у детей. Это обусловлено небольшой лучевой нагрузкой, информативностью, доступностью. В то же время по обзорной рентгенограмме определяют показания к дополнительным или специальным методам исследования или ограничиваются рентгенографией при наличии видимых изменений достаточных для постановки диагноза. С помощью рентгенографии осуществляется возможность динамического наблюдения за развитием процесса в лёгких, позволяющего корректировать терапию [2]. Хроническая патология лёгких у детей включает различные группы заболеваний: • инфекционно- воспалительные болезни лёгких; • врождённые пороки развития бронхолёгочной системы; • наследственные болезни лёгких; • аллергические болезни лёгких. Согласно новой международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, Х пересмотра, которая рекомендована Минздравом РФ к использованию с 1999 г. к хроническим инфекционно-воспалительным заболеваниям лёгких относят хронический бронхит, бронхоэктатическую болезнь лёгких и др. [5]. Хронический бронхит. Для рентгенодиагностики хронических бронхитов у детей характерен целый ряд косвенных признаков: умеренно выражены признаки обструктивного синдрома, усиление лёгочного рисунка диффузно с обеих сторон, малоструктурные корни лёгких, иногда локальная деформация лёгочного рисунка. Изменения носят, как правило, стойкий характер. Показана компьютерная томография, на которой помимо описанных изменений могут выявляться как деформация бронхов, так и цилиндрические бронхоэктазы, В арсенале современной рентгенодиагностики пороков развития лёгких используются как традиционные (рентгенография грудной клетки), так и специальные методы обследования (бронхография, томография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) [10]. Агенезия, аплазия, гипоплазия лёгкого Агенезией принято называть отсутствие лёгкого вместе с главным бронхом, а при аплазии лёгкого сохраняется культя главного бронха. Аплазия и агенезия лёгкого являются результатом раннего нарушения эмбриогенеза на 1–2 месяце внутриутробного развития. На обзорной рентгенограмме грудной клетки поражённая сторона значительно уменьшена в объёме (сужены межреберные промежутки), интенсивно затемнена поражённая сторона за счёт смещения органов средостения. Очень важным симптомом является смещение здорового лёгкого в области верхнего средостения в сторону поражения (медиастинальная грыжа), а также наличие ПЕДИАТРИЯ Для контрастирования бронхов используют различные рентгенодиагностические контрастные вещества (пропилйодон, желойодон). В детской практике не следует использовать масляные растворы йодолипола, недопустимо также применение бария. Эти вещества надолго задерживаются в бронхах, что может вызвать излишнее раздражение слизистой оболочки, закупорку просветов, привести к ателектазам, олеогранулемам [10]. Бронхографическая картина бронхоэктазов весьма характерна. По нашим наблюдениям у детей чаще встречаются цилиндрические бронхоэктазы, представляющие собой трубкообразные расширения бронхов 4–6 порядка, не имеющие тенденции к сужению по направлению к периферии. Затем идут смешанные бронхоэктазы, далее по частоте следуют мешотчатые и кистовидные. На бронхограммах они видны как слепо заканчивающиеся, резко расширенные бронхи 4–6 порядка деления бронхов, сближенные между собой и лишённые боковых ветвей. Бронхографическое исследование позволяет совместно с хирургами решать вопрос о целесообразности и возможности хирургического лечения. Основу формирования хронических воспалительных заболеваний лёгких, нередко составляют пороки развития бронхолёгочной системы. По нашим данным, пороки развития лёгких выявляются в клинике у 8–10 % больных с хроническими воспалительными бронхолёгочными поражениями. Врождённые заболевания лёгких являются одной из наиболее сложных диагностических, патогенетических и терапевтических проблем современной пульмонологии. Вместе с тем своевременная их диагностика обеспечивает успех терапевтических мероприятий [1, 7]. Пороки развития бронхолёгочной системы весьма многообразны. Существует множество классификаций врождённых пороков развития лёгких. Мы остановимся на рентгенодиагностике форм, наиболее часто встречающихся в практической работе пульмонолога. К ним относятся следующие пороки развития: 1. Пороки, связанные с недоразвитием бронхолёгочных структур (агенезия, аплазия, гипоплазия лёгкого). 2. Пороки развития стенки трахеи и бронхов (синдром Мунье–Куна, Вильямса–Кемпбелла, врождённая лобарная эмфизема). 3. Кисты лёгких. 4. Пороки развития лёгочных сосудов; агенезия и гипоплазия лёгочной артерии и её ветвей. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 обычно в области нижних отделов лёгких. При обострении: лёгочный рисунок становится более грубым, нечётким, появляются участки буллезных вздутий, возможны мелкие субсегментарные ателектазы, уплотнение и снижение структуры корней. Положительная динамика наступает не раньше 10–14 дней. Наиболее тяжёлой формой хронического бронхита является облитерирующий бронхиолит. Облитерирующий бронхиолит у детей рассматривают как осложнение тяжёлых респираторно-вирусных инфекций, приводящих к облитерации бронхиол. В связи с тяжёлыми вентиляционными нарушениями и ранним развитием хронического лёгочного сердца дети становятся инвалидами с раннего возраста [6]. При рентгенологическом обследовании уже на обзорной рентгенограмме выявляется своеобразная картина – сверхпрозрачность поражённого лёгкого, уменьшение объёма, а на рентгенограммах на выдохе выявляется очень важный симптом воздушной ловушки, т. е. поражённое лёгкое становится ещё более прозрачным, при этом тень сердца смещается в здоровую сторону, что является важным отличительным признаком этого заболевания от врождённого порока развития лёгких. Для уточнения диагноза показана бронхография или компьютерная томография, позволяющая определить объём поражения, установить состояние бронхиального дерева. Бронхоэктатическая болезнь – развивается при инфицировании бронхоэктазов и наличии в них хронического гнойного воспалительного процесса. Бронхоэктазами называются сегментарные расширения просветов бронхов, обусловленные деструкцией или нарушением нервно-мышечного тонуса их стенок вследствие воспаления, дистрофии, склероза или гипоплазии структурных элементов бронхов. Различают врождённые и приобретённые бронхоэктазы. В зависимости от рентгенологической картины выделяют следующие типы бронхоэктазов: варикозный, веретенообразный, мешотчатый, цилиндрический смешанный. Описаны также ателектатический, атрофический, гипертрофический, деструктивный, диспластический, постбронхитический и ретенционный типы [4]. В настоящее время для выявления бронхоэктазов, наряду с традиционными рентгеновскими методами (рентгенография грудной клетки, томография, бронхография), применяются методы компьютерной томографии с высоким разрешением [3]. Поскольку на обзорных рентгенограммах просветы расширенных бронхов не всегда удаётся выявить, обычно для показаний бронхографического исследования ориентируются на целый ряд косвенных рентгенологических признаков, наряду с клиническими проявлениями болезни. Это, прежде всего, стойкая локальная деформация лёгочного рисунка по ячеисто-петлистому типу, уменьшение объёма поражённых отделов лёгких. Применение спиральной компьютерной томографии позволяет повысить точность рентгеновского метода в диагностике бронхоэктазов у детей. В зависимости от формы, бронхоэктазы при этом исследовании имеют вид тубулярных или кольцевидных структур с уровнями жидкости или без них. Трёхмерная реконструкция изображения позволяет изучать пространственное расположение трахеи, сосудистого русла, бронхиального дерева. Бронхография в настоящее время также сохраняет свое значение для выявления формы, распространённости бронхоэктазов и является решающим методом рентгенодиагностики патологии бронхов. Бронхография – метод искусственного контрастирования бронхиального дерева для получения рентгеновского изображения бронхов. 19 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ полосы просветления, идущей паравертебрально за счёт смещения трахеи. Доказательными признаками являются результаты специальных исследований бронхографии или компьютерной томографии, с помощью которых устанавливается отсутствие главного бронха при агенезии лёгкого или наличие культи при аплазии лёгкого. Эти пороки могу сочетаться с другими аномалиями. Так, при компьютерной томографии нередко выявляется дополнительный трахеальный бронх, а в единственном лёгком обнаруживаются бронхоэктазы. Гипоплазия лёгкого и его доли – порок развития, связанный с нарушением формирования лёгкого в период 2–5 месяцев внутриутробного развития. Для гипоплазии характерно недоразвитие всех структурных элементов лёгкого – сосудов, бронхов, паренхимы. В последнее время гипоплазию разделяют на простую и кистозную. Простая гипоплазия встречается чаще, чем кистозная. Простая гипоплазия на обзорной рентгенограмме характеризуется уменьшением лёгкого, обеднением лёгочного рисунка, на стороне поражения отмечается высокое расположение купола диафрагмы, смещение тени средостения в сторону порока, возможна медиастинальная грыжа здорового лёгкого. Наиболее характерными проявлениями порока считают бронхографические изменения. При этом контрастируются короткие, сближенные между собой, крупные бронхи с обрывом контрастного вещества на уровне делений 3–4 порядка. При кистозной гипоплазии в дополнение к вышеописанным признакам на стороне поражения выявляются множественные тонкостенные, наслаивающиеся друг на друга округлые полостные образования. В стадии обострения стенки полостей становятся более плотными, а в полостях появляются горизонтальные уровни жидкости. Компьютерная томография позволяет уточнить локализацию и распространённость кист. Окончательный диагноз устанавливают при бронхографическом исследовании. На бронхограммах отчётливо видны округлые кисты с чёткими контурами, заполненные контрастным веществом. Кистозная гипоплазия доли лёгкого обычно требует хирургического лечения. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Пороки развития стенки трахеи и бронхов 20 К этой группе относятся трахеобронхомегалия или синдром Мунье–Куна, синдром Вильямса–Кемпбелла и др. Синдром Мунье–Куна заключается в чрезмерном расширении трахеи, а иногда и главных бронхов вследствие врождённой аномалии эластичной и мышечной ткани. Трахеобронхомегалия часто сопровождается хронической инфекцией дыхательных путей. В литературе есть упоминания о сочетании порока с кистозной гипоплазией, а также с выраженными пневмосклеротическими и бронхоэктатическими изменениями в нижних отделах лёгких. Рентгенологическая картина при этом пороке весьма характерна – на сверхжёстком снимке грудной клетки выявляется резко расширенная трахея, диаметр которой превосходит нормальные размеры в полтора раза и становится равным поперечнику верхнегрудных позвонков, трахея при этом выходит за правый контур позвоночника. Диагноз трахеобронхомегалии ставится на основании рентгенологического исследования. В настоящее время внедрение в практику компьютерной томографии позволяет изменить мнение о чрезвычайной редкости этой патологии. Синдром Вильямса–Кемпбелла, впервые описанный в 1960 году, представляет собой врождённый порок развития хрящей бронхов 3–7 порядка, дистальнее зоны поражения вновь определяется хря- щевая ткань, её обнаруживают в бифуркационных углах. Слабость бронхиальной стенки приводит к дискинезии бронхов – избыточному расширению их просвета во время вдоха и сужению на выдохе. Поражение бронхов, как правило, двустороннее. Правое лёгкое поражается чаще и больше, чем левое, нижние отделы страдают чаще и больше, чем другие. При этом на рентгенограмме определяется снижение прозрачности лёгочной ткани за счёт деформации лёгочного рисунка по ячеистому типу, возможны неравномерные вздутия лёгочной ткани. Бронхография даёт типичную картину веретенообразных бронхоэктазов проксимальных отделов бронхов, за которыми прослеживаются нерасширенные дистальные отделы бронхов. В основе врождённой лобарной эмфиземы лежит сужение бронха и нарушение, вследствие этого, бронхиальной вентиляции по клапанному типу, приводящей к эмфиземе соответствующего участка лёгкого. Бронхиальный стеноз может быть вызван сдавлением извне аномально расположенным сосудом, увеличенными лимфоузлами. Однако главной причиной сужения бронха является локальное недоразвитие хряща стенки бронха. Реже встречается гипертрофия слизистой оболочки бронха с образованием складок, играющих роль клапана. Также возможна врождённая патология самой паренхимы лёгкого, заключающаяся в гипоплазии эластических волокон и перерастяжении альвеол в результате задержки воздуха в измененном участке лёгкого. Заболевание обнаруживается у детей первых недель жизни. Обычно поражается верхняя доля слева. Поражённая доля в 2–3 раза увеличена в объёме, в ней видны буллы разных размеров [1]. На обзорной рентгенограмме обнаруживают резко повышенную прозрачность одного лёгкого, низкое стояние купола диафрагмы на этой же стороне, смещение тени средостения в противоположную (здоровую сторону), типично выявление медиастенальной грыжи в области верхнего средостения за счёт вздутой доли пораженного лёгкого в отличие от грыжи здорового лёгкого при гипоплазии. Часто определяется гиповентиляция сдавленной, обычно нижней доли, на стороне поражения. Основные заболевания, с которыми следует дифференцировать лобарную эмфизему в первую очередь следующие. Эмфизема лёгкого или доли лёгкого при закупорке бронха инородным телом. Клиническая и рентгенологическая картины при этих заболеваниях могут быть идентичны, особенно в первые дни болезни. В решении вопроса может помочь поднаркозная бронхоскопия. Ограниченный пневмоторакс при разрыве одной из булл. При долевой эмфиземе лёгочный рисунок обеднен, но прослеживается. При пневмотораксе лёгочный рисунок не виден, а лёгкое коллабировано. Применение при дифференциальной диагностике бронхографии у маленьких детей нецелесообразно ввиду возможных осложнений [8]. Кисты лёгких Врожденные кисты лёгкого возникают в результате нарушения развития бронха (бронхогенная киста) или дисплазии лёгочной ткани и нередко сочетаются с другими пороками развития лёгких (аномалии деления бронхов и др.). Врождённые кисты могут быть одиночными и множественными. Нередко они бессимптомны и обнаруживаются случайно при рентгеновском исследовании. Врождённые кисты чаще наблюдаются с одной стороны, в области верхней доли левого лёгкого. На обзорных рентгенограммах врождённая киста выглядит как чётко очерченное одиночное или множественное просветление на неизменённом лёгочном поле. В зависимости от содержимого кисты можно увидеть Пороки развития лёгочных сосудов Агенезия и гипоплазия лёгочной артерии и её ветвей. Рентгенологические изменения при пороках развития лёгочной артерии довольно типичны: на обзорной рентгенограмме отмечается резкое смещение органов средостения в поражённую сторону, сужен корень и отсутствует лёгочный рисунок, определяется грыжа верхнего средостения. Все, как при гипоплазии лёгкого, однако при бронхографии патологии бронхиального дерева не отмечается. Окончательный диагноз устанавливают при ангиопульмонографии. При этом определяется полное или частичное отсутствие одного из стволов лёгочной артерии. С помощью этого исследования удаётся по этим признакам различить агенезию, аплазию или гипоплазию лёгочной артерии. В настоящее время магнитно-резонансная ангиография вытесняет ангиопульмонографию. Серьёзную проблему пульмонологии составляют поражения лёгких наследственного характера. Это моногенно наследуемые болезни лёгких (первичная цилиарная дискенезия, идиопатический диффузный фиброз лёгких, гемосидероз лёгких, альвеолярный микролитиаз) а также другие наследственные страдания, при которых поражается бронхолёгочная система (муковисцидоз, первичные иммунодефицитные состояния и др.) [5]. Особый интерес представляет первичная цилиарная дискинезия. Типичным представителем этого заболевания является синдром Картагенера. Врождённый комбинированный порок с триадой симптомов, включающих обратное расположение органов грудной и брюшной полости, хронический бронхолёгочный процесс, пансинусит. Характер изменений определяется по результатам рентгенологического обследования. На обзорных рентгенограммах определяется обратное расположение органов грудной и брюшной полости, при этом важно наличие маркеров правой и левой стороны на рентгеновском снимке. Поражение лёгких, как правило, двустороннее, с преимущественной локализацией в нижних отделах лёгких в виде деформации, усиления и огрубления лёгочного рисунка, нередко с участками инфильтрации при обострении процесса. При бронхографии у этих больных выявлялись: признаки деформирующего бронхита, смешанные и цилиндрические бронхоэктазы, возможен поликистоз, отмечаются случаи отсутствия изменений бронхиального дерева. В связи с этим было показано, что облигатным признаком этой патологии является бронхит, наличие бронхоэктазов не является обязательным симптомом. На рентгенограммах околоносовых пазух выявляются признаки двустороннего гайморита, пансинусита – затемнение всех околоносовых пазух. Довольно часто у этих детей выявляется искривление носовой перегородки. В настоящее время есть все основания отказаться от бронхографии при обследовании детей с синдромом Картагенера. Её с успехом может заменить компьютерная томография – менее инвазивный и достаточно информативный метод при этой патологии. Важнейшей проблемой пульмонологии является проблема хронических аллергических заболеваний лёгких. В их числе бронхиальная астма, экзогенный аллергический альвеолит и др. Эти заболевания дер- Литература 1. Розенштраух Л.С., Рыбакова Н.И., Винер М.Г. Рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания: Руководство для врачей. 2 изд. М.: Медицина, 1987; 268–274: 118–146. 2. Харченко А.Г., Котляров П.М. Методы медицинской визуализации в диагностике заболеваний органов дыхания // Пульмонология. 1999; 4: 48– 50. 3. Костюченко М.В., Розинова Н.Н., Тодуа Ф.И. и др. Диагностическое значение компьютерной томографии при хронических заболеваниях лёгких у детей // Материнство и детство. 1992; 8: 14–16. 4. Михайлов А.Н. Руководство медицинской визуализации. Минск: Выш. шк.; 1996; 23–25. 5. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н. Пульмонология детского возраста и её насущные проблемы // Российский вестник перинатол. и педиатрии. 2000; 6: 6–11. 6. Спичак Т.В.. Лукина О.Ф., Марков Б.А. Критерии диагностики облитерирующего бронхиолита в детском возрасте // Детский доктор. 1999; 8: 24–27. 7. Вельтищев Ю.Е., Каганов С.Ю, Таль В. В кн.: Врождённые и наследственные заболевания лёгких у детей. М.: Медицина, 1986; 4: 83–162. 8. Рокицкий М.Р. Хирургические заболевания лёгких у детей: Руководство. Л.: Медицина, 1988; 233–245. 9. Дрожжев М.Е., Костюченко М.В. Гормонозависимая форма бронхиальной астмы и вопросы кортикостероидной терапии. В кн.: Бронхиальная астма у детей / Под ред. Каганова С.Ю. М.: Медицина, 1999; 16: 236. 10. Костюченко М.В. Современные методы рентгенодиагностики хронических неспецифических заболеваний лёгких у детей // Рос. Вестн. Перинатол. и педиатрии. 2002; 33–37. ПЕДИАТРИЯ жат первенство по своей распространённости, возможности инвалидизации и опасности для жизни. Мы выделяем целый ряд рентгенологических особенностей отличающих аллергические от инфекционно-бактериальных лёгочных заболеваний. К признакам, характерным для аллергических лёгочных заболеваний, относятся: наличие признаков обструктивного синдрома, отсутствие «реакции корней лёгких», летучие, слабоинтенсивные инфильтративные тени в проекциях верхних и средних отделах лёгких размером от мелкоочаговых теней до сегментарных или лобарных затемнений с быстрой положительной динамикой в течение 3–5 дней, без остаточных изменений лёгочной ткани. Эти изменения хорошо выявляются на обзорных рентгенограммах грудной клетки. Тяжесть хронических аллергических заболеваний лёгких определяется развитием пневмосклероза. Пневмосклероз при этих заболеваниях рассматривается как следствие длительно текущего хронического аллергического воспаления. Для выявления ранних признаков пневмосклероза, не выявленных на обзорных рентгенограммах, показана компьютерная томография. КТ признаками пневмосклероза являются: деформация лёгочного рисунка, снижения пневматизации в виде матового стекла, изменения коэффициента плотности, которые считаются ранними проявлениями пневмосклероза который может быть обратимым на этой стадии [9]. Как известно, бронхография у детей с аллергическими бронхолёгочными заболеваниями не показана, вместе с тем хронические аллергические заболевания иногда сопровождаются развитием бронхоэктазов. Здесь для дифференциальной диагностики компьютерная томография незаменима. Так, при аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе с помощью компьютерной томографии можно выявить изменения в паренхиме лёгкого в виде мелких плотных теней (гранулемы), а также смешанные бронхоэктазы в проксимальных отделах бронхов, характерные изменения для этого заболевания, в то время как для бронхоэктатической болезни характерны бронхоэктазы дистальных отделов бронхиального дерева. Таким образом, использование в рентгенодиагностике новых современных специальных исследований, наряду с традиционными методами, позволяет диагностировать признаки болезни на ранних этапах, позволяет разрабатывать дифференциальные критерии рентгенодиагностики. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 воздушную полость или полость с уровнем жидкости. Отсутствие теней перифокального воспаления позволяет дифференцировать врождённую кисту от хронического абсцесса лёгкого. Лёгочные кисты могут осложняться напряжением, а также прорывом в плевральную полость с образованием пневмоторакса или пиопневмоторакса. Помощь в диагностике врождённой кисты может оказать компьютерная томография или бронхография. 21 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 22 Болезнь Ослера–Рандю–Вебера Л.В. Соколова, Ю.Л. Мизерницкий, Л.А. Полищук, В.С. Котов, Я.Ю. Волкова ФГУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий Болезнь Ослера–Рандю–Вебера нередко описывают под разными названиями – наследственная геморрагическая телеангиэктазия, семейная геморрагическая телеангиэктазия, генерализованный ангиоматоз, геморрагический семейный ангиоматоз, наследственная кровоточивость. Это наследственное заболевание, характеризующееся трансформацией мелких сосудов в множественные телеангиэктазии, располагающиеся на коже, слизистых и серозных оболочках, артериовенозные шунты во внутренних органах и аневризмы, что проявляется кровоточивостью [1–3]. Первое описание болезни принадлежит H.G. Satton (1864), которое было позднее дополнено французским врачом Н.J.L.М. Rendu (1844–1902); английским врачом F.P. Weber (1863-1962) и канадским врачом W. Osler (1849–1919) [2, 3]. Популяционная частота в разных странах колеблется от 1 : 3500 до 1 : 100 000, в России составляет – 1 : 50 000. Заболевание встречается во всех расовых и этнических группах с одинаковой частотой у мужчин и женщин [2, 3]. Болезнь Ослера–Рандю–Вебера наследуется по аутосомно-доминантному типу [3–5]. За развитие болезни отвечают два гена. Первый ген, ответственный за эндоглин (ENG), располагается на хромосоме 9q33-q34 и контролирует выработку человеческого, двухмерного, встроенного, мембранного гликопротеина, который экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов (известно, по меньшей мере, 29 мутаций данного гена). Второй ген, ответственный за активиноподобный рецептор для фермента киназы1 (ALK1), расположен на хромосоме 12q13 и относится к группе трансформирующих факторов роста β (известно, по меньшей мере, 17 мутаций данного гена) [3–5]. Мутация этих генов, участвующих в восстановлении тканей и ангиогенезе, приводит к развитию дефектов соединений и дегенерации эндотелиальных клеток, слабости периваскулярной соединительной ткани, что является причиной дилатации капилляров и посткапиллярных венул и патологической васкуляризации, проявляющейся телеангиэктазиями и артериовенозными шунтами. Потеря мышечного слоя и нарушение эластического слоя сосудов может приводить к образованию аневризм. При гистологическом исследовании обнаруживают неправильной формы синусообразные расширения сосудов, истончённые стенки которых образованы эндотелиальными клетками и рыхлой соединительной тканью [1, 2, 6]. Болезнь клинически проявляется чаще в возрасте после 20 лет, но первые признаки могут появляться и в первые годы жизни. Телеангиэктазии обычно локализуются на слизистой оболочке носа, губ, десен, языка, щёк, желудочно-кишечного, респираторного и мочевого тракта, на коже волосистой части головы, лица, конечностей, туловища, а также на конъюнктиве и под ногтями. Ко- жа при этом имеет цвет от ярко-красного до темно-фиолетового [2, 3]. Телеангиэктазии также могут располагаться во внутренних органах (лёгкие, печень, почки, головной мозг) [3, 7–10] . Типичная телеангиэктазия имеет размер менее 5 мм и при надавливании бледнеет. Артериовенозные шунты могут приводить к сбросу крови слева направо или справа налево, а если они достаточно крупные, то могут стать причиной артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Поражение сосудов лёгких может приводить как к тромбоэмболии, так и к септической эмболии сосудов головного мозга. При поражении печени, вследствие сброса крови из печёночных артерий через артериовенозные шунты в бассейн портальной вены, формируется портальная гипертензия и возможно развитие цирроза печени [3, 7–9]. Главным симптомом болезни являются частые, спонтанные, усиливающиеся с возрастом кровотечения из патологически измененных сосудов. Чаще встречаются носовые кровотечения (90 %), так как телеангиэктазии, располагающиеся на слизистой оболочке носа, более склонны к кровотечению, чем кожные. Реже отмечаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, лёгких, почек, мочевыводящих путей, кровоизлияния в мозг, оболочки мозга, сетчатку [2, 3, 11, 12]. Считают, что диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии может быть установлен клинически на основании любых трёх из нижеприведенных критериев, предложенных в 1999 г. Куразао [2, 3]: • множественные телеангиэктазии на характерных участках (губы, ротовая полость, нос, ушные раковины); • повторяющиеся, спонтанные кровотечения; • висцеральные поражения – телеангиэктазии в желудочно-кишечном, респираторном трактах (с кровотечениями или без), артериовенозные шунты в лёгких, печени, головном мозге и позвонках; • семейный характер заболевания. Под нашим наблюдением в клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии находился мальчик Степан Ж., 10 лет, с жалобами на одышку и кровохарканье. При поступлении в клинику пульмонологии состояние больного расценивалось как тяжёлое, была выражена одышка в покое до 30 в минуту. Отмечался дефицит массы тела (25 кг при росте 137 см, что соответствовало 10–50 перцентили), деформация пальцев рук в виде «барабанных палочек», ногтей – в виде «часовых стекол». Кашель отсутствовал. В лёгких хрипы не выслушивались. Обращали на себя внимание множественные телеангиэктазии на коже рук, тела, слизистой оболочки рта. При осмотре специалистами (ЛОР, окулист) были обнаружены телеангиэктазии на глазном дне, слизистой оболочке носа. Из анамнеза известно, что мальчик от I беременности, протекавшей с токсикозом в I половине, срочных родов. Родился с массой 3600 г, длиной 52 см. С рождения отставал в физическом развитии, масса тела к возрасту 1 года составляла 7,5 кг. Наследственность не отягощена. До 3 лет отмечались редкие респираторные заболевания, сопровождавшиеся иногда носовыми кровотечениями, снижением гемоглобина крови до 85–90 г/л. Мать считает ребёнка больным с 7 лет, когда впервые на фоне респираторной инфекции появилась одышка и кровохарканье. Мальчик был госпитализирован в областную больницу по месту жительства для уточнения диагноза. В результате проведённого обследования диагностирован синдром внепечёночной портальной гипертензии с кровотечением из вен пищевода. Больному была проведена операция по наложению мезентерико-кавального анастомоза (были соединены между собой верхнебрызжеечная и нижняя полая вены). Однако в послеоперационном периоде состояние больного не улучшилось. Сохранялись одышка, особенно при физической нагрузке, слабость, утомляемость, при эндоскопическом исследовании определялось варикозное расширение вен пищевода 2–3 степени. В возрасте 8 лет мальчик перенёс абсцесс левой височной доли. Находился в отделении нейрохирургии по месту жительства, абсцесс был дренирован, проводилась антибактериальная терапия. В дальнейшем состояние ребёнка продолжало ухудшаться, одышка усилилась, отмечалось значительное снижение массы тела. Повторно госпитализирован в областную больницу в возрасте 9 лет. Был заподозрен идиопатический фиброз лёгких, и мальчик был направлен в Московский НИИ педиатрии и детской хирургии для подтверждения диагноза и определения тактики дальнейшего лечения. При обследовании в клинике института в общем анализе крови изменений выявлено не было. Уровень гемоглобина в крови составлял 15,6 г/л. Показатели коагулограммы, уровней сывороточных иммуноглобулинов также были в пределах должных величин. Результаты исследования функции внешнего дыхания свидетельствовали о лёгких нарушениях вентиляции периферических бронхов. Ребёнку произведена рентгенография грудной клетки, а также компьютерная томография, при которых на фоне умеренно выраженного общего вздутия лёгочной ткани отмечалось усиление лёгочного рисунка за счёт сосудистого компонента. Сцинтиграфическое исследование лёгких выявило диффузное нарушение лёгочного кровотока. При обследовании сердечно-сосудистой системы (ЭКГ и ЭХО-КГ) патологических изменений не обнаружено. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости размеры печени были в пределах возрастной нормы, однако обращало на себя внимание повышение индекса первого сегмента, что указывает на увеличение левой доли печени, по-видимому носящее компенсаторный характер. Эхогенность парехимы печени была не изменена, эхоструктура её неоднородная за счёт участков повышенной и пониженной эхогенности различной формы и величины. При исследовании сосудов печени в области проекции воротной вены определялись множественные гипоэхогенные трубчатые структуры (рис. 1), используя методику цветового допплеровского картирования был доказан сосудистый характер этих структур. Общая печёночная артерия была расши- ПЕДИАТРИЯ Рис. 2. Ультразвуковое исследование печени и желчного пузыря. В-режим. Множественные портосистемные коллатерали в области шейки желчного пузыря рена до 3–4 мм. Направление кровотока по печёночной артерии не изменено. Однако скоростные и резистивные характеристики были снижены. В области шейки желчного пузыря (рис. 2), ворот печени, поджелудочной железы и кардиального отдела желудка определялись множественные портосистемные коллатерали. Их диаметр в области кардиального отдела желудка достигал 4 мм, что было подтверждено при эзофагогастроскопии, выявившей варикозно-расширенные вены пищевода. Поскольку из анамнеза было известно, что ребёнку был наложен венозный мезентерико-кавальный анастамоз, нами было проведено продольное сканирование над нижней полой веной в параумбиликальной области. При этом определялся венозный анастомоз между нижней полой и верхней брыжеечной венами, внутренний диаметр которого составлял 14 мм. Проходимость анастомоза была подтверждена также с помощью методики цветового допплеровского картирования. Характер и направление кровотока были правильными – из верхней брыжеечной в нижнюю полую вену. Скорость кровотока составляла 33 см/с, что свидетельствовало о состоятельности анастомоза. Итак, при комплексном ультразвуковом исследовании (с использованием методики цветового допплеровского картирования и импульсной допплерометрии) были выявлены: • диффузные изменения паренхимы печени; • кавернозная трансформация воротной вены; • наличие портосистемных коллатералей; • портальная гипертензия; • состояние после спленэктомии, наложения венозного мезентерико-кавального анастомоза. Таким образом, у данного пациента были чётко выражены 3 критерия болезни Ослера–Рандю–Вебера: множественные телеангиэктазии на коже и слизистых оболочках; повторяющиеся спонтанные кровотечения – носовые, лёгочные и из варикозно-расширенных вен пищевода; висцеральные поражения, а именно: поражения лёгких, желудочно-кишечного тракта, портальная гипертензия. Кроме того, у него имело место характерное для этого заболевания осложнение в виде абсцесса левой височной доли. На основании данных анамнеза больному был установлен диагноз: болезнь Ослера–Рандю–Вебера. Литература 1. Палеев Н.Р. Болезни органов дыхания. М.: 2000; 549–561. 2. Страхов С.Н., Розинова Н.Н., Соколова Л.В. и др. Болезнь Ослера–Рандю–Вебера с поражением лёгких у детей. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 1994; 39: 4: 31–33. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Рис. 1. Ультразвуковое исследование печени. В-режим. Кавернозная трансформация воротной вены 23 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ 3. Morphet JA. Osler-Weber-Rendu syndrome. // CMAJ. Nov 7, 2006;175: 10: 1243. 4. Azuma H. Genetic and molecular pathogenesis of hereditary hemorrhagic telangiectasia. // J Med Invest. Aug 2000; 47: 3–4: 81–90. 5. McDonald MT, Papenberg KA, Ghosh S. A disease locus for hereditary haemorrhagic telangiectasia maps to chromosome 9q33-34. //Nat Genet. Feb 1994; 6: 2:197–204. 6. Byard RW, Schliebs J, Koszyca BA. Osler-Weber-Rendu syndrome-pathological manifestations and autopsy considerations. //J Forensic Sci. May 2001;46: 3: 698–701. 7. Goodenberger DM. Visceral manifestations of hereditary hemorrhagic telangiectasia. //Trans Am Clin Climatol Assoc. 2004; 115: 185–199. 8. Manson D, Traubici J, Mei-Zahav M, et al. Pulmonary nodular opacities in children with hereditary hemorrhagic telangiectasia. // Pediatr Radiol. Jan 5, 2007. 9. Jakobi P, Weiner Z, Best L, Itskovitz-Eldor J. Hereditary hemorrhagic telangiectasia with pulmonary arteriovenous malformations. //Obstet Gynecol. May 2001; 97: 5 Pt 2: 813–814. 10. Maher CO, Piepgras DG, Brown RD, et al. Cerebrovascular manifestations in 321 cases of hereditary hemorrhagic telangiectasia. //Stroke. Apr 2001; 32: 4: 877–882. 11. Pau H, Carney AS, Murty GE. Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Osler-Weber-Rendu syndrome): otorhinolaryngological manifestations. // Clin Otolaryngol. Apr 2001; 26: 2: 93–98. 12. Soong HK, Pollock DA. Hereditary hemorrhagic telangiectasia diagnosed by the ophthalmologist. //Cornea. Nov 2000;19: 6: 849–850. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Здравоохранение будущего – симбиоз медицины, ИТ и бизнеса 24 11 сентября Московская Медицинская Академии им. И.М. Сеченова и Академия АйТи провели совместную пресс-конференцию, в рамках которой был подписан договор о стратегическом партнерстве. Поводом к заключению договора стала разработка программы «МВА – «Организация и управление в здравоохранении». Старт программы планируется на октябрь 2008 года. Если профессиональная подготовка российских медиков сомнению не подвергается, то с точки зрения управления учреждениями здравоохранения, по сравнению с международными стандартами, нам стоит ещё многому научиться. Руководители современных клиник должны не только владеть профессиональными знаниями, но и управлять комплексными проектами развития вверенного им учреждения, уметь планировать маркетинговые мероприятия и бюджет, анализировать финансы, применять технологии управления персоналом и эффективно использовать в своей профессиональной деятельности новейшие информационные технологии. Инициатором разработки новой программы стала Ассоциация медицинских и фармацевтических вузов России. Одним из учредителей и членов Ассоциации является Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова – крупнейший в России центр медицинского и фармацевтического образования и науки. ММА им. И.М. Сеченова – активный участник Приоритетных национальных проектов «Здравоохранение» и «Образование», тем самым руководство Академии осознаёт остро назревшую проблему подготовки квалифицированных управленческих кадров в сфере здравоохранения. К сожалению, не все медицинские работники имеют возможность выбрать ММА им. И.М. Сеченова в качестве базового института повышения квалификации. Это может быть связано, например, с большой загрузкой практикующих врачей, или с территориальной удалённостью от столицы. Активное участие в разрешении этой проблемы подтолкнуло ММА им. И.М. Сеченова к поиску партнера по разработке и продвижению программы обучения с использованием дистанционных технологий. Им стала Академия АйТи – ведущий поставщик продуктов, услуг и решений для профессионального обучения, основанных на современных информационных и коммуникационных технологиях. Академия АйТи имеет самую широкую региональную сеть учебных филиалов на территории России, активно использует в работе технологии eLearning, качество обучения в Академии подтверждается международными и государственными стандартами. Программа является практико-ориентированной и построена на основе разбора реальных ситуаций. Учебный процесс осуществляется с применением дистанционных образовательных технологий. За каждым слушателем закрепляется персональный тьютор, который оказывает оперативные консультации по основному содержанию программы, организации самостоятельной работы, подготовке к зачётам, экзаменам и дипломному проектированию. Содержательная часть программы включает в себя базовые дисциплины по основам экономики, управленческого учёта, финансового и стратегического менеджмента, управления персоналом, специальные дисциплины, такие как законодательство в здравоохранении, обеспечение прав пациента, страховая медицина, маркетинг медицинских услуг и многие другие. Обучение заканчивается подготовкой и защитой дипломной работы. Ассоциация медицинских и фармацевтических вузов была создана в 2002 году как некоммерческая общественная организация. Её учредителями стали Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова, Московский государственный медико-стоматологический университет, Российский государственный медицинский университет, Российская медицинская академия последипломного образования. Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова – крупнейший в России центр медицинского и фармацевтического образования и медицинской науки. В состав Академии входят 13 факультетов; Клинический центр с 18 разнопрофильными клиниками; Научно-исследовательский центр с 61 лабораторией и 5 Научно-исследовательскими институтами и др. Академия АйТи – ведущий российский учебно-консалтинговый центр профессиональной подготовки, член РАБО – лидер в области авторизованного обучения, имеющий самую разветвлённую сеть филиалов в России и странах СНГ. Портфель Академии АйТи включает более 500 очных, более 100 авторских и около 3500 дистанционных курсов. В состав Академии АйТи входят 25 филиалов, расположенных в крупных промышленных центрах России и СНГ. В.А. Белов Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий Проблема хронического тонзиллита является одной из наиболее актуальных в современной клинической медицине. В настоящее время можно с уверенностью говорить о том, что эта тема вышла за пределы оториноларингологии и имеет чрезвычайно важное значение в клинике детских болезней, а рациональная терапия острых тонзиллитов у детей представляет большой интерес для специалистов во многих областях медицины. Это объясняется значительной распространённостью заболевания, частота которого особенно высока у детей и лиц молодого возраста. Так, по данным Министерства здравоохранения РФ, заболеваемость детей в возрасте 0–14 лет хроническими болезнями миндалин и аденоидов составила в 2000 году 2976,8 на 100 тыс. населения [1]. Причём необходимо отметить, что показатель заболеваемости детского населения хроническими болезнями глоточных миндалин и аденоидов с каждым годом неуклонно увеличивается. По данным М.Р. Богомильского, Т.И. Гаращенко [2], частота хронического тонзиллита среди детей от 2 до 3 лет составляет 1–2 %, в дошкольном возрасте – 5 %, а в старшей возрастной группе – от 7,9 до 14,4 %. В иследованиях Н.М. Хмельницкой и др. [3] также отмечается высокая встречаемость хронического тонзиллита в детском возрасте. Для детей до 6 лет она составляет 5,9 %, в возрасте 7–15 лет – 31,9 %, в 16–25 лет – 26,4 %. Необходимо отметить, что развитию хронического тонзиллита не всегда предшествует перенесённая ангина, когда больной точно знает день наступления заболевания. Нередко заболевание развивается незаметно (безангинная форма хронического тонзиллита), маскируясь частыми ОРВИ, аденоидитами, стоматитами, парадонтозами, т. е. фактически нёбные миндалины уже в этих случаях, ведя активную защитную работу, вторично вовлекаются в воспалительный процесс. Однако неадекватная терапия ангин, безусловно, является одной из основных причин формирования хронического тонзиллита. С другой стороны, нерационально назначенное лечение может привести также к возникновению местных и системных осложнений. Среди осложнений хронического тонзиллита необходимо назвать в первую очередь паратонзиллярный, боковоглоточный и заглоточный абсцессы. Такие осложнения требуют экстренных хирургических вмешательств, в противном случае возможны самые серьёзные осложнения, вплоть до летальных исходов (медиастинит). Среди системных осложнений наибольшую опасность представляет сопряженная с хроническим тонзиллитом иммунологическая патология – гломерулонефри- ПЕДИАТРИЯ ты, ревматизм, васкулиты, иммунопатология крови и др. Следовательно, хронический тонзиллит является далеко не безобидным заболеванием. При самых его начальных проявлениях возникает гематогенная и лимфогенная инфекционно–аллергическая атака на весь организм. Другими словами хронический воспалительный процесс в зоне глоточного лимфоэпителиального кольца и нёбных миндалинах в частности представляет собой постоянно действующий источник токсического воздействия, нарушающий эндоэкологию организма. Таким образом, хронический тонзиллит необходимо рассматривать как очаговую инфекцию, элиминация которой является исключительно важной частью сохранения здоровья человека в целом, а также успешного лечения сопряжённых заболеваний [4]. Лечение хронического тонзиллита должно происходить в соответствии с клиническим течением заболевания (латентное течение или обострение), а также с учётом формы заболевания. Оно предусматривает местное и общее лечение (антибиотикотерапия). Местное лечение, заключающееся прежде всего в промывании лакун нёбных миндалин, полоскании глотки физиологическим раствором или растворами антисептических препаратов. Кроме того, широко применяется введение антибактериальных и антисептических препаратов непосредственно в нёбные миндалины. В качестве местной терапии, нередко используют оросептики в виде сосательных таблеток и местные иммуномодуляторы. В комплексе лечебных мероприятий широко используются физиотерапевтические методы лечения. Общая терапия (антибиотики) применяются только для лечения обострения хронического тонзиллита (ангины). Учитывая последние данные о большом разнообразии видов возбудителей и тенденции все более частого выявления условно-патогенных микроорганизмов, становится актуальным определение микрофлоры глотки и чувствительности её к антибиотикам перед назначением общей терапии. В поликлинических условиях такие исследования практически не проводятся, в связи с чем антибактериальная терапия порой неэффективна. Отрицательные последствия при неправильном выборе антибиотиков и сроков лечения проявляются в сохранении возбудителей в очаге воспаления и появлении резистентной флоры с последующей хронизацией острого процесса. Таким образом, для того чтобы свести к минимуму количество неудач, связанных с нерациональной терапией острых тонзиллитов необходимо принимать во внимание этиологическую структуру этих заболеваний. Выбор антибактериальной терапии для лечения острых тонзиллитов практически всегда осуществляется эмпирически. Однако эмпирический принцип выбора антибиотиков не означает случайности. Он основывается на знании наиболее значимых возбудителей соответствующего инфекционного процесса, их чувствительности к антибактериальным препаратам и безопасности применения [5]. В педиатрии существенное влияние на характер этиологически значимой микрофлоры оказывает возраст ребёнка. Так, по данным Т.И. Гаращенко и М.Р. Богомильского, у детей первых трёх лет жизни значительное место среди возбудителей занимают стафилококки [2]. Бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) наиболее часто выявляется у детей в возрасте 5–10 лет и в 30 % случаев является причиной острых бактериальных тонзиллитов (ангин). Возбудителями острого тонзиллита могут быть также вирусы, простейшие, микотическая и хламидийная ифекция. В последние годы появляет- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Применение Сумамеда в лечении хронического тонзиллита у детей 25 АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ся всё больше сведений именно о роли внутриклеточных возбудителей в этиологии тонзиллофарингитов у детей. Mycoplasma pneumoniae, Сhlamidia pneumoniae, как возбудители острых тонзиллофарингитов у детей, обнаруживаются соответственно в 10–24 % и в 5–21 % случаев в зависимости от возраста. Как указывают многие авторы, у детей до 2 лет с острыми тонзиллофарингитами М. pneumoniae, C. pneumoniae встречаются в 2 раза чаще, чем БГСА (у 10 % и 4–5 % детей), тогда как в возрасте 5–14 лет М. pneumoniae, C. pneumoniae, как возбудители рецидивирующего тонзиллофарингита, составляют 20–25 % против 35 % S. pyogenes, C. pneumoniae выделяется у 41,7–44,3 % детей из ткани удалённых аденоидов и миндалин при хронических аденоидитах, фарингитах, у 45 % – в соскобе с задней стенки глотки в ассоциации с другими патогенами – у 80 % детей. Черезвычайно важной особенностью хламидий и микоплазм является отсутствие чувствительности к бета-лактамным антибиотикам, традиционно являющимися препаратами первого выбора при инфекции верхних и нижних отделов респираторного тракта у детей. Поэтому детей с рецидивирующим тонзиллофарингитом, течение, которого сопровождается упорным шейным лимфаденитом, кашлем и отсутствием эффекта от применения бета-лактамных антибиотиков следует обследовать на наличие атипичного возбудителя. Достаточно часто внутриклеточные возбудители встречаются у так называемых часто болеющих детей, у детей с иммуннодефицитными состояниями. Макролиды являются единственными безопасными препаратами для детей, инфицированных этими возбудителями [5]. Кроме того, препаратами выбора для лечения рецидивирующего тонзиллита до последнего времени являлись антибиотики пенициллинового ряда. Однако при данном заболевании неэффективность пенициллинотерапии может составить более 30 %, а персистирование бета-гемолитического стрептококка группы А выявляется у четверти больных. Неэффективность препаратов группы пенициллина связывают с проблемами выполнения необходимого режима дозирования этих антибиотиков (приём 3–4 раза в день в течение 10 дней). Другая причина связана с высокой устойчивостью к бета-лактамным антибиотикам глубокой микрофлоры миндалин – S. aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, от 70 до 95 % штаммов Информация о препарате Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА Антибиотики – макролиды и азалиды. 26 ПОКАЗАНИЯ Инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (бактериальный фарингит/тонзиллит, ларингит, синусит, средний отит); Инфекции нижних отделов дыхательных путей: бактериальный бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония (интерстициальная и альвеолярная); Инфекции кожи и мягких тканей: рожа, импетиго, вторичные пиодерматозы; Болезнь Лайма (начальная стадия – erythema migrans); Инфекции, передаваемые половым путем: уретрит, цервицит; Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии). СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды 1 раз в сутки (Препарат в форме таблеток – вне зависимости от приёма пищи). Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей – 0,5 г/сут за 1 приём в течение 3 дней (курсовая доза – 1,5 г). При инфекциях кожи и которых продуцируют бета-лактамазы, разрушающие природные пенициллины [6]. Учитывая всё вышесказанное, в настоящий момент именно макролиды всё чаще применяются при острых тонзиллитах у детей. Это можно объяснить особенностями антибактериального действия макролидов. Препараты этой группы действуют на внеклеточные и внутриклеточные патогены, в то время как другие антибиотики преимущественно реализуют свой эффект в интерстициальном пространстве; поэтому назначение макролида даёт возможность охватить противомикробной активностью и вне-, и внутриклеточные патогены. Кроме антибактериального эффекта, макролиды обладают выраженным противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Причём противовоспалительный эффект развивается раньше, чем антибактериальный. Макролиды снижают уровень противовоспалительных медиаторов, замедляют хемотаксис нейтрофилов, адгезию лейкоцитов, окислительные процессы и апоптоз. Уникальность макролидов состоит в том, что их терапевтическая эффективность определяется не только прямым антибактериальным действием, но и влиянием на систему неспецифической противоинфекционной защиты. Возможное клиническое значение имеет взаимодействие антибиотиков с фагоцитами, в результате которого уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение провоспалительных цитокинов, активируются хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Кроме того, макролиды обладают мембраностабилизирующей активностью, улучшают мукоцилиарный клиренс и уменьшают секрецию слизи. Препараты этой группы характеризуются высокой степенью накопления в лимфоидной ткани, а также большой продолжительностью действия в организме. Привлекательны для терапии тонзиллитов макролиды и с позиции так называемого постантибиотического эффекта – продолжающегося подавления роста бактерий in vitro при удалении антибиотика из среды. Макролидам, в отличие от бета-лактамов, свойственен длительный постантибиотический эффект как в отношении грамположительной, так и грамотрицательной микрофлоры. Очень важным является незначительное количество побочных эффектов по сравнению с защищенными пенициллинами и цефалоспоринами. Помимо вышеперечисленных положительных свойств макролидов, их широкому применению СУМАМЕД (ПЛИВА Хрватска д.о.о.) Азитромицин Таблетки п.о. 125 мг, 500 мг, капсулы 250 мг мягких тканей – 1 г/сут в первый день за 1 приём, далее по 0,5 г/сут ежедневно со 2 по 5 день (курсовая доза – 3 г). При острых инфекциях мочеполовых органов (неосложнённый уретрит или цервицит) – однократно 1 г. При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения I стадии (erythema migrans) – 1 г в первый день и 0,5 г ежедневно со 2 по 5 день (курсовая доза – 3 г). При язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, – 1 г/сут в течение 3 дней в составе комбинированной антихеликобактерной терапии. Детям назначают из расчёта 10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 3 дней или в первый день – 10 мг/кг, затем 4 дня – по 5–10 мг/кг/сут в течение 3 дней (курсовая доза – 30 мг/кг). При лечении erythema migrans у детей доза – 20 мг/кг в первый день и по 10 мг/кг со 2 по 5 день. При лечении пневмонии – в/в, 0,5 г один раз в сутки, в течение не менее 2 дней, в последующем – внутрь, по 2 капсулы (по 0,25 г); курс – 7–10 дней. При инфекциях малого таза – в/в, 0,5 г однократно, в последующем – внутрь, по 2 капсулы (по 0,25 г); курс – 7 дней. Разделы: Противопоказания, Побочные действия, Взаимодействие, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. кокинетику, в частности более стабильное всасывание из желудочно-кишечного тракта и более высокую биодоступность. Создание азитромицина (Сумамеда) и его внедрение в медицинскую практику значительно расширило возможность антибактериальной терапии макролидами. Особенно это коснулось инфекционно-воспалительных заболеваний дыхательного тракта. Расширенный спектр действия азитромицина и его активность в отношении большинства «респираторных» патогенов, «типичных» и «атипичных» обусловили возможность применения препарата при острых и обострениях хронических инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей. Он является препаратом первоочередного выбора при заболеваниях, вызываемых атипичными возбудителями (Chlamydia spp., Mycoplasma spp.). При эмпирической терапии возможно назначение азитромицина совместно с бета-лактамами для расширения спектра активности в отношении преобладающих внутриклеточных патогенов. Связывание с белками плазмы крови зависит от концентрации азитромицина в крови и может варьировать от 7 до 51 %. Благодаря высокой липофильности азитромицин хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани и накапливаясь в них в очень больших количествах. Концентрации азитромицина в тканях (особенно в месте воспаления) в десятки-сотни раз превышают сывороточные уровни и сохраняются в течение длительного времени. Наиболее высокие концентрации азитромицина наблюдают в миндалинах, аденоидах, бронхиальном секрете, слизистой оболочке бронхов, альвеолярной жидкости, экссудате среднего уха. В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, главным образом в лизосомах Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 способствует увеличение резистентности ряда микроорганизмов к пенициллинам, расширение спектра микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы (M. catarrhalis, S. aureus, H. influenzae), а также увеличение частоты атипичных микроорганизмов при инфекции дыхательных путей, недоступных для многих антибиотиков. Таким образом, в настоящее время антибактериальные препараты из группы макролидов должны стать препаратами выбора для лечения острого и обострений хронического тонзиллита у детей. Первый антибиотик группы макролидов – эритромицин был синтезирован в 1952 г. и по настоящий день широко применяется в клинической практике [7]. Применение эритромицина у детей ограничено из-за горького вкуса, большой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, а также в связи с низкой биодоступностью и неудобной кратностью приёма (4 раза в день). Не так давно были разработаны новые макролидные антибиотики следующего поколения: рокситромицин, мидекамицин, диритромицин, кларитромицин и азитромицин. Эти препараты отличаются от эритромицина значительно улучшенной фармакокинетикой, более низкой частотой побочных эффектов, высокой активностью против ряда значимых возбудителей и сниженной способностью взаимодействовать с другими препаратами. Азитромицин (Сумамед) является первым представителем группы полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков – азалидов, которые были получены путём включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо классического макролида (эритромицина) между 9-м и 10-м атомами углерода. Такая модификация химической структуры обусловливает его улучшенную фарма- 27 АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 28 альвеолярных макрофагах, нейтрофилах, моноцитах и фибробластах, причём последние представляют собой наиболее объёмный и стабильный резервуар азитромицина. По степени накопления в этих клетках азитромицин имеет преимущества перед всеми другими макролидами [8, 9]. В очагах инфекции клетки, «нагруженные» антибиотиком, лизируются ферментами клеточного распада, освобождающийся препарат является дополнительным источником длительного поддержания эффективных уровней. Благодаря аккумуляции в фагоцитарных клетках, способных захватывать азитромицин из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат избирательно распределяется в очаги бактериального воспаления. Концентрации антибиотика в очагах воспаления на 24–36 % выше, чем в здоровых тканях. Азитромицин выводится из организма преимущественно в неизменённом виде с желчью. Только 6–14 % введённой дозы экскретируется с мочой. Период полувыведения у детей, по данным разных авторов, составляет от 32 до 55 часов. Азитромицин медленно высвобождается из тканей, что удлиняет его элиминацию и тем самым позволяет назначать раз в сутки. Это лежит в основе его назначения короткими курсами (3–5 дней), которые по эффективности соответствуют курсам терапии в течение 7–10 дней другими антибиотиками. У детей 4–10 % препарата обнаруживается в моче в течение 5 суток после назначения капсул и 8 % – после назначения суспензии [10]. Широкие микробиологические исследования в различных регионах и центрах показали, что, несмотря на интенсивное применение азитромицина в клинической практике более 10 лет, к нему сохраняет высокую чувствительность большинство традиционных возбудителей острых инфекций дыхательного тракта (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и атипичных – Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp.). Однако наличие перекрестной устойчивости к азитромицину у резистентных к бензилпенициллину S. pneumoniae, к аминопенициллинам штаммов H. influenzae обуславливают необходимость проведения микробиологического контроля за динамикой резистентности к этим антибиотикам по географическим регионам, странам, населённым пунктам, стационарам с целью своевременного выявления возникновения устойчивости к макролидам и ограничения её распространения, а также контроля за уровнем потребления данной групы препаратов. Азитромицин (Сумамед) при высокой эффективности хорошо переносится больными по сравнению с эритромицином. Наиболее распространёнными побочными эффектами макролидов являются гастроинтестинальные нарушения. Эти препараты способны стимулировать мотилиновые рецепторы желудочно-кишечного тракта, что приводит к усилению перистальтики и развитию диареи. Азитро- мицин в отличие от других макролидов практически не влияет на функцию органов пищеварения [9]. Тяжёлые побочные реакции даже при лечении максимальными дозами возникают редко, что связано с короткими курсами его применения в небольших курсовых дозах. На фоне терапии беталактамными антибиотиками часто отмечается нарушение микробиоценоза в ротовой полости, а также в кишечнике. Дисбактериоз и связанные с ним осложнения при лечении азитромицином нехарактерны, поскольку он, как и остальные макролиды, не оказывает влияния на нормальную микрофлору организма. По широте спектра действия, включающего основных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей, высокой эффективности и комплаентности рекомендуемых режимов терапии; хорошей переносимости и фармакоэкономике лечения азитромицин превосходит другие антибиотики, назначаемые по тем же показаниям. Таким образом, интерес клиницистов, и в первую очередь педиатров, к единственному представителю азалидов – Сумамеду обусловлен его высокой эффективностью в отношении типичных и атипичных возбудителей тонзиллита, высокой степенью накопления препарата в лимфоидной ткани и длительно сохраняющимися концентрациями препарата, обеспечивающими бактерицидность эффекта, а также редкими побочными проявлениями, отсутствием влияния на нормальную микрофлору полости рта и кишечника, низкой вероятностью лекарственного взаимодействия. Эти свойства Сумамеда делают его особенно привлекательным для терапии обострений хронического тонзиллита у детей. Литература 1. Здравоохранение Российской Федерации. М.: Медицина. 2002; 1: 44. 2. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р. Макролиды в терапии острого тонзиллита и его осложнений у детей. Методические рекомендации. М.: РГМУ, 1999; 28. 3. Хмельницкая Н.М., Власова В.В., Косенко В.А. Оценка функционального состояния нёбных миндалин у больных хроническим тонзиллитом // Вестн. оториноларингологии. 2000; 4: 33–9. 4. Гаращенко Т.И. Тонзиллярная проблема в педиатрии // Рос. Ринол. 1999; 1. 5. Самсыгина Г.А., Охлопкова К.А., Суслова О.В. Этиология внебольничных бронхитов и пневмоний у детей раннего возраста, как основа выбора антибактериальной терапии // Антибиотики и химиотерапия. 2000; 11: 29–30. 6. Гарашенко Т. И., Богомильский М.Р., Шишмарева Е.В. Новые подходы к лечению обострений хронического тонзиллита у детей // Детские инфекции. 2004; 1. 7. Белобородов Н.В., Белобородов С.М. Кларитромицин в педиатрии // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999; 6: 51–60. 8. Basualdo W, Arbo A. Randomized comparison of azithromycin versus cefixime for treatment of shigellosis in children // Ped Infect Dis J. 2003; 22: 374–77. 9. Kitamura K, Kamiya H, Nakano T, et al. Pharmacokinetic and clinical evaluation of azithromycin in the pediatric field // Jpn J Antibiot. 1997; 50: 206–14. 10. Жаркова Л.П., Андреева И.В. Азитромицин в педиатрической практике: традиционные показания и новые возможности использования // Фарматека 2006; 2: 117. О.А. Егорова1, Л.П. Жаркова1, Е.П. Карпова2, Е.П. Кунах1, С.Н. Владимиров3, Е.Ю. Балычева3, С.В. Ерофеева3, С.В. Штанько3, А.Ф. Неретина4 Смоленская государственная медицинская академия 1 Российская медицинская академия последипломного образования, Москва 2 Детская городская больница, Таганрог Воронежская государственная медицинская академия им. Бурденко 3 4 Респираторные инфекции дыхательных путей относятся к распространённым заболеваниям детского возраста, являются частой причиной госпитализации и поводом для назначения системных антимикробных препаратов (АМП) [1]. Среди них важное место в структуре бактериальных инфекций дыхательных путей (ИДП) у госпитализированных детей занимают внебольничная пневмония (ВП), острый средний отит (ОСО) и острый бактериальный риносинусит (ОРС). В большинстве случаев в виду сложности этиологическая диагностика ИДП не проводится и АМП назначаются эмпирически на основании предполагаемой структуры возбудителей, региональных или локальных данных об антибиотикорезистентности и доказанной эффективности в контролируемых клинических исследованиях. В большинстве своём ИДП начинаются с симптомов ОРВИ, возбудителями которых являются вирусы. Однако очень быстро в детском возрасте к вирусам присоединяется назофарингеальная бактериальная микрофлора, среди которой можно выделить S. pneumoniae, H. influenzae, которые являются основными бактериальными возбудителями ИДП. Реже встречаются M. catarrhalis, S. pyogenes, S. аureus и атипичные возбудители – C. pneumoniae, M. pneumoniae, в раннем детском возрасте – C. trachomatis, U. urealyticum [2, 3]. Согласно современным рекомендациям Союза педиатров России, препаратом выбора для лечения ИДП является амоксициллин или ингибиторозащищённые пенициллины (амоксициллин/клавуланат) [4]. При этом выбор конкретного антибиотика основан на степени тяжести течения заболевания и предшествующей АБТ. Так, при первом эпизоде и нетяжёлом течении заболевания, отсутствии со- Пациенты и методы Под наблюдением находились дети с установленным диагнозом ИДП (ВП, ОСО и ОРС), которые по тяжести течения заболевания могли принимать АМП внутрь, не получали системных АМП на протяжении 2 недель до включения в исследование, включая настоящий эпизод заболевания, либо предшествующая АБТ данного эпизода ИДП яв- ПЕДИАТРИЯ путствующих заболеваний (анемия, аденоидит и др.) препаратом выбора является амоксициллин. Тяжёлое течение заболевания, требующее госпитализации, предшествующая АБТ в связи с частыми заболеваниями у детей, посещающих детские учреждения, требуют назначения ингибиторозащищённых пенициллинов (амоксициллина/клавуланата) в связи с возможным распространением среди них резистентных к амоксициллину штаммов H. influenzae, M. catarrhalis [3]. В России уровень резистентности основных возбудителей респираторного тракта, как показали результаты исследования ПеГАС-1 и ПеГАС-2, достаточно низкий. Так, резистентность S. pneumoniae к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату в 1999–2003 гг. составила 0,1 % и 0 % соответственно и оставалась на уровне 0,3 % для обоих АМП в 2004–2005 гг. Уровень устойчивости H. influenzae к амоксициллину (2004–2005 гг.) также оказался на низком уровне – 0,8 % резистентных и 4,6 % умеренно резистентных штаммов соответственно [5]. Высокая клиническая эффективность и безопасность амоксициллина/клавуланата в педиатрии при лечении ИДП подтверждена многочисленными сравнительными исследованиями [6–8]. Однако при сравнении его с другими бета-лактамными антибиотиками и макролидами, традиционные таблетированные формы амоксициллина/клавуланата отличаются худшей переносимостью что обусловлено изменениями со стороны желудочнокишечного тракта в виде диареи, частота которой при применении обычных лекарственных форм может достигать 18–20 % и более [9, 12]. С появлением новой инновационной лекарственной формы – диспергируемых таблеток Флемоклав Солютаб® – удалось значительно улучшить переносимость амоксициллина/клавуланата. Отличительной чертой этого препарата является создание оптимальных концентраций активных компонентов в очаге инфекции за счёт более полного в сравнении с традиционными таблетками и предсказуемого всасывания амоксициллина и клавулановой кислоты в желудочно-кишечном тракте. Этот эффект достигается за счёт структуры лекарственной формы: таблетка состоит из микросфер, содержащих амоксициллин и клавулановую кислоту. Наполнитель микросфер кислотоустойчив, поэтому высвобождение активных веществ начинается в верхних отделах тонкого кишечника, где создаются оптимальные условия для максимально быстрого и полного всасывания. Минимальный по времени контакт клавулановой кислоты с кишечником позволяет снизить до 3 % частоту нежелательных реакций, в частности, развитие диареи [13]. Помимо прочего, новая форма амоксициллина/клавуланата – диспергируемые таблетки Солютаб – позволяет максимально улучшить комплаентность – таблетки можно разжевать или растворить для самых маленьких, они обладают приятным вкусом. Всё это послужило основанием для проведения исследования по оценке клинической эффективности и безопасности препарата Флемоклав Солютаб®, назначаемого внутрь в течение 7–14 дней, при внебольничных ИДП (внебольничная пневмония, острый средний отит и острый риносинусит) у госпитализированных детей. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Эффективность и безопасность новой лекарственной формы амоксициллина/ клавуланата при респираторных инфекциях у детей 29 АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ лялась неэффективной (неэффективность определялась как сохранение или ухудшение клинических симптомов и признаков заболевания и/или развитие осложнений ИДП через ≥ 48 ч с момента начала лечения). Дети, имеющие в анамнезе аллергические реакции на препараты пенициллина, аллергические реакции немедленного типа на бета-лактамные антибиотики, а также с симптомами инфекционного мононуклеоза, лимфолейкоза, дисфункцией печени и/или желтухой на приём амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе, нуждающиеся в одновременном назначении других системных АМП и/или более продолжительной АБТ, с тяжёлым течением заболевания и/или другими факторами, определяющими целесообразность парентерального введения АМП, при наличии госпитализаций по любому поводу в предшествующие 14 дней, не включались в исследование. Диагноз заболевания устанавливался на основании типичных клинических симптомов и результатов дополнительных методов исследования. Осмотр врача (педиатра и/или оториноларинголога) осуществлялся в день постановки диагноза, на 3–5-й день АБТ, через 1–2 дня (8-й или 12-й день) и 7–10 дней по окончании приёма АМП. Всем детям проводилось физикальное обследование, исследование основных показателей жизнедеятельности, включая термометрию 2 раза в сутки, стандартные лабораторные исследования: клинические анализы крови и мочи, по показаниям – биохимический анализ крови, рентгенография органов грудной клетки (ВП) и придаточных пазух носа (ОРС), отоскопия (традиционная или пневматическая) (ОСО). Регистрация нежелательных явлений (НЯ), оценка их серьёзности, степени тяжести, связи с АМП проводилась во время всего периода лечения и последующего наблюдения. Результаты и обсуждение Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Всего под наблюдением находилось 125 детей, из них 65 (52 %) мальчиков и 60 (48 %) девочек в возрасте от 3 месяцев до 16 лет. Распределение детей по нозологическим формам, возрасту и полу представлено в таблице 1. Продолжительность заболевания на момент установления диагноза составила в среднем 7,4 ± 9,1 дней. Обращает внимание, что наименьшая длительность заболевания при госпитализации была отмечена при ОСО – 3,6 ± 5,3 дней, средняя при ВП – 5,9 ± 1,8 дней и наибольшая при ОРС – 15,4 ± 10,8 дней. Из анамнеза пациентов выяснено, что 19 (15,2 %) детей в предшествующие 3 месяца перенесли ИДП, из них – 2 детей (28,6 %) госпитализированных с ВП, 7 детей (18,4 %) – с ОРС и 10 пациентов (12,5 %) – с 30 Информация о препарате Таблица 1. Распределение детей по нозологическим формам, городам и полу Число детей Пол девочки/ Средний Диагноз Город мальчики, % возраст, лет N % Внебольничная Таганрог 7 5,6 28,6/71,4 2,5 ± 1,9 пневмония Острый Таганрог 38 30,4 44,7/55,3 10,4 ± 5,2 риносинусит Всего 80 74 51,3/48,8 3,2 ± 1,2 Острый 17 21,25 средний отит Воронеж Москва 29 36,25 Смоленск 32 40 Таганрог 2 2,5 Всего 125 100 48/52 5,3 ± 4,5 ОСО, что указывает на то, что они относились к «часто болеющим» детям. Среднее количество ИДП на 1 ребёнка составило 1,4 ± 0,7 эпизода соответственно, при ОРС – 1,3 ± 0,7; при ОСО – 1,4 ± 0,7 и при ВП – 1,5 ± 0,7. До госпитализации дети не получали АМП по поводу данной ИДП. Однако 8/19 (42,1 %) пациентов в предшествующие 3 месяца получали АБТ бета-лактамными антибиотиками (цефтриаксон, амоксициллин/клавуланат, амоксициллин), большинство из которых переносили ОСО – 7 (36,8 %) и 1 (5,2 %) ребёнок – ОРС. У 12 (9,6 %) детей ИДП протекали на фоне сопутствующей патологии, среди которых: атопический дерматит (16,6 %), дискинезия желчевыводящих путей (41,7 %), доброкачественный невус глаза (16,7 %), состояние после операции по поводу атрезии ануса (8,3 %), двусторонняя хроническая нейросенсорная тугоухость (8,3 %) и острый трахеобронхит (8,3 %). В период лечения всем детям назначался амоксициллин/клавуланат компании Астеллас Фарма (Флемоклав Солютаб®) в форме диспергируемых таблеток, содержащих 125 мг или 250 мг амоксициллина и 31,25 мг или 62,5 мг клавулановой кислоты соответственно, в дозе 30–60 мг/кг/сут в 3 приёма непосредственно перед приёмом пищи. Средняя суточная доза препарата при ВП составила 302,1 ± 124,4 мг; при ОРС – 1066,6 ± 492,1 мг и при ОСО – 367,5 ± 47,7 мг. Средняя продолжительность курса терапии ВП составила 7,6 ± 1,8 дней при длительности госпитализации 11,9 ± 2,5 дней; ОРС – 8,5 ± 0,95 дней при длительности госпитализации 12,3 ± 2,2 дней и ОСО – 8,1 ± 1,9 дней при длительности госпитализации 10,3 ± 3,1 дней. Кроме АМП все дети получали сопутствующую терапию – муколитики, бронходилататоры, антигистаминные препараты, деконгестанты и т. д. Завершил планируемый курс лечения 121 (96,8 %) ребёнок, 4 пациента (2,4 %) досрочно прекратили ФЛЕМОКЛАВ СОЛЮТАБ (Astellas Pharma Europe B.V.) Амоксициллина тригидрат + клавуланат калия Таблетки диспергируемые 125 мг + 31,25 мг, 250 мг + 62,5 мг, 500 мг + 125 мг ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА Антибиотик группы пенициллина широкого спектра действия. ПОКАЗАНИЯ Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: • инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (в т. ч. средний отит, синусит, тонзиллит, фарингит); • инфекции нижних отделов дыхательных путей (хронический бронхит и его обострение, внебольничная пневмония); • инфекции кожи и мягких тканей; • инфекции почек и мочевыводящих путей; • инфекции половых органов. БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ При использовании Флемоклава Солютаб при беременности не было отмечено его отрицательного влияния на плод или новорождённого. Применение препарата во II и III триместре беременности считается безопасным. В I триместре беременности применять Флемоклав Солютаб следует с осторожностью. Амоксициллин выделяется с грудным молоком. Данных о выведении клавулановой кислоты с грудным молоком нет. Каких-либо отрицательных воздействий на ребёнка при грудном вскармливании на фоне приёма Флемоклава Солютаб отмечено не было. Разделы: Противопоказания, Ограничения к применению, Побочные действия, Взаимодействие, Передозировка, Меры предосторожности, Особые указания – см. в инструкции по применению препарата. Рис. 1. Клиническая эффективность амоксициллина/клавуланата в форме диспергируемых таблеток при остром риносинусите у детей (n = 37) Примечание. * Пациентам не требовалось продолжение АБТ Рис. 2. Клиническая эффективность амоксициллина/клавуланата в форме диспергируемых таблеток при остром среднем отите у детей (n = 79) Примечание. * Пациентам не требовалось продолжение АБТ приём АМП: 1 ребёнок из-за отсутствия эффекта на 3-й день терапии (ОРС), 1 – отсутствия эффекта на 7-й день лечения (ОСО), 1 – развития НЯ средней степени тяжести и 1 – по желанию родителей. Клиническая эффективность терапии ИДП составила – 96,8 %, отсутствие эффекта отмечалось у двух пациентов (1,2 %). У 2-х пациентов оценить клинический ответ было невозможно. Клиническая эффективность Флемоклава Солютаб® при ОРС и ОСО представлена на рисунках 1–2. НЯ наблюдались у 4/125 (3,2 %) пациентов, в 4 из 5 случаев характеризовались лёгким течением и не потребовали отмены АМП. Средняя продолжительность НЯ составила 2,8 ± 0,8 дней, в 1 случае связь с приёмом Флемоклава Солютаб® рассматривалась как вероятная, по 2 из 5 случаев – возможная и сомнительная соответственно. Частота НЯ, зарегистрированных в ходе исследования, представлена в таблице 2. Заключение Таким образом, проведённое многоцентровое исследование клинической эффективности и безопасности препарата Флемоклав Солютаб®, назначаемого в дозе 30–60 мг/кг массы тела в сутки в 3 приёма в течение 7–14 дней у детей с бактериТаблица 2. Частота НЯ у детей с ИДП на фоне приёма амоксициллина/клавуланата в форме диспергируемых таблеток (n = 125) Характер нежелательного явления N % Сыпь 2 1,6 Тошнота и болезненость в эпигастральной области 1 0,8 Увеличение частоты стула до 4 раз в сутки 1 0,8 Эритема на коже лица 1 0,8 АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ альными ИДП подтвердило высокую клиническую эффективность и благоприятный профиль безопасности препарата. Клиническая эффективность Флемоклава Солютаб® при ИНД составила 96,8 % (от 97,3 % у пациентов с ОРС до 100 % – при ВП). Нежелательные явления встречались с частотой 3,2 %, характеризовались нетяжёлым течением и только в одном случае потребовали отмены АМП. Результаты проведённого исследования позволяют рекомендовать использование Флемоклава Солютаб® при лечении нетяжёлых острых бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей как препарата выбора. Литература 1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России под ред. акад. РАМН А.А. Баранова. М.: 2002. 2. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козловаю Смоленск: МАКМАХ, 2007; 248–258. 3. Вильямс Д. Резистентность к бета-лактамным препаратам // Антибиотики и химиотерапия. 1997; 42: 10: 5–9. 4. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике / Под ред. А.А. Баранова, Л.С. Страчунского // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2007; 9: 3: 200–10. 5. Решедько Г.К., Козлов Р.С. Состояние резистентности к антиинфек- ционным химиопрепаратам в России. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчуского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова Смоленск: МАКМАХ, 2007: 32–46. 6. Hoberman A., Paradise J.L., Block S., et al. Efficacy of amoxicillin/clavulanate for acute otitis media: relation to Streptococcus pneumoniae susceptibility // Pediat Infect Dis J. 1996; 15: 955–62. 7. Tomasz A. Multiple-antibiotic-resistant pathogenic bacteria: a report on the Rockfeller University Workshop, N Engl J Med 1994; 30:1247-51.Hendley JW. Otitis media // N Engl J Med. 2002; 347: 1169–74. 8. Brook I., Gober A.E. Effect of amoxicillin and co-amoxiclav on the aerobic and anaerobic nasopharangeal flora // J Antimicrob Chemother. 2002; 49: 689–92. 9. Sher L., Arguedas A., Husseman M. et al. Randomized, investigator-blinded, multicenter, comparative study of gatifloxacin versus amoxicillin/clavulanate in recurrent otitis media and acute otitis media treatment failure in children // Pediatr. Infect. Dis. J. 2005 Apr; 24: 4: 301–8. 10. Sethi S., Breton J., Wynne B. Efficacy and safety of pharmacokinetically enhanced amoxicillin-clavulanate at 2,000/125 milligrams twice daily for 5 days versus amoxicillin-clavulanate at 875/125 milligrams twice daily for 7 days in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // Antimicrob. Agents. Chemother. 2005 Jan; 49: 1: 153–60. 11. Solbiati M, Concia E, Bassetti D. The role of Augmentin in the treatment of upper and lower respiratory tract infections in children, 6th Mediterr Congress Chemother. Taormina, 1988. Absrt. 18. 12. Treadway G, Pontani D. Pediatric safety of azitromycin: worldwide experience // J Antimicrob Chemoter. 1996; 37: Suppl. C: 143–49. 13. Карпов О.И., Рязанцев С.В., Тихомирова И.А. Путь повышения эффективности и переносимости антибиотикотерапии при синусите у детей // Детские инфекции, 2006; 3: 57–60. Открытие нового завода по производству иммунобиологических препаратов Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 9 сентября 2008 года в Подольском районе Московской области отечественная фармацевтическая компания ГК «Петровакс» открыла новый, не имеющий аналогов в России фармацевтический производственно-складской комплекс по производству отечественной вакцины против гриппа и других иммунобиологических препаратов. 32 Завод был построен в сотрудничестве с компанией Солвей Фармасьютикалз и Европейским Банком Реконструкции и Развития, который предоставил ГК «Петровакс» кредит. Мощность завода составляет 80 млн. шприц-доз в год. В дальнейшем планируется построить ещё несколько линий по производству инъекционных препаратов в ампулах, инфузионных растворов, мягких и твёрдых лекарственных форм. Основной темой пресс-конференции стал новый завод – значимость его строительства для российского производства, преимущества и перспективы развития. «Сегодняшнее событие это не только открытие нового завода, но и появление в России новой гриппозной вакцины Гриппол плюс. Это второй член в «семье» вакцин Гриппол, усовершенствованный аналог известной вакцины Гриппол, которая уже более 10 лет является надёжным средством профилактики и защиты населения России от гриппа. Гриппол плюс – это первая российская вакцина без консерванта. Второе и очень большое достоинство – вакцина будет выпускаться в индивидуальных шприц-дозах, которые подготовлены для вакцинации, стерильно произведены и стерильно упакованы. К эпидемическому сезону 2008–2009 гг. вакцина станет доступна жителям России для иммунизации против гриппа. Препараты ГК «Петровакс» экспортируются практически во все страны бывшего СНГ, Словакию, Хорватию. На сегодняшний день осуществляется регистрация препаратов в Южной Америке (Венесуэла). О группе вакцин Гриппол Группа вакцин Гриппол (Гриппол, Гриппол плюс, Гриппол ТС) – препараты последнего поколения, соответствующие всем национальным и международным требованиям по эффективности и безопасности для гриппозных вакцин. Это субъединичные вакцины, состоящие только из высокоочищенных антигенов вируса гриппа и иммунопотенциатора Полиоксидоний. Они не имеют аналогов в мире и рекомендованы к широкому применению в здравоохранении для профилактической иммунизации детей, подростков и взрослых без ограничения возраста. Это единственные вакцины, иммунизация которыми возможна и в начале эпидемического подъёма заболеваемости гриппом. Гриппол – первая вакцина национального календаря прививок. За более чем 10-летний опыт применения привито свыше 130 млн. человек. С 2006 г. вакцина Гриппол применяется в рамках Приоритетного Национального Проекта «Здоровье». Гриппол плюс – инновационная защита от гриппа. Гриппол ТС – качественно новая защита от гриппа, разработанная совместно с компанией Солвей Фармасьютикалз БВ. Уникальная технология получения антигенов с использованием клеточных технологий даёт возможность производства необходимого количества вакцины Гриппол ТС в случае угрозы пандемии гриппа. Выпуск вакцины запланирован на 2009–2010 гг. Н.В. Скрипченко, Ю.А. Росин, М.В. Иванова, А.А. Вильниц, В.В. Карасев ФГУ НИИ детских инфекций Росздрава, Санкт-Петербург Введение Более 30 лет в НИИ детских инфекций проблема бактериальных гнойных менингитов (БГМ) у детей является приоритетной и не только потому, что в структуре нейроинфекций они составляют до 32 %, но и потому, что у реконвалесцентов частота органического поражения ЦНС с последующей интеллектуальной недостаточностью остаётся высокой, достигая 52–78 % в зависимости от этиологии заболевания [6, 10]. На течение и исход БГМ существенное влияние оказывает, с одной стороны, выраженность интратекального воспаления, обуславливающего гемо-ликвороциркуляторные и ишемическое нарушения мозга, с другой – бактерицидные свойства цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), опосредованные собственными защитными молекулами, такими как иммуноглобулины, интерферон, компоненты системы комплемента, поступающими в ЦСЖ в результате повышения проницаемости ГЭБ [8, 9]. Известно, что ЦСЖ представляет собой биологически активную среду, в состав которой входят как белковые компоненты, такие как высокомолекулярные пептиды, гипоталамические гормоны и др., так и низкомолекулярные пептиды [1]. Высокомолекулярные белковые компоненты в ЦСЖ выполняют функции ферментативного катализа, транспорта, иммунологической защиты, гуморальной регуляции, а пептиды (низкомолекулярные компоненты) осуществляют регуляцию взаимодействия нервной и иммунной систем, контролируют процессы боли и анальгезии, двигательные и эмоциональные функции [9]. Как высокомолекулярные, так и низкомолекулярные компоненты во взаимосвязи поддерживают интратекальный гомеостаз и функциональную активность ЦНС. Следует отметить, что ведущая роль в поддержании нормальных физиологических условий, происходящих в ЦНС, также принадлежит глютаминовой кислоте, которая синтезируется непосредственно в ткани мозга, и её производным – глютамину и ГАМК. По изменению уровня этих аминокислот косвенно можно судить о характере и степени нарушений, происходящих в ЦНС. Содержание в ЦСЖ таких аминокислот, как глютаминовая кислота и глютамин, значительно изменяется при БГМ [2]. Одной из важных биологических функций глютаминовой кислоты является её участие в детоксикации аммиака, связываясь с которым она переходит в глютамин, не ока- ПЕДИАТРИЯ зывающий токсического влияния на мозг. В работе А.В. Буряковой (1973) доказано, что определение глютамина в ЦСЖ является показателем насыщения нервной системы аммиаком, а введение глютаминовой кислоты и её производных (церебролизина) с лечебной целью при патологических процессах в ЦНС является одним из направлений патогенетической терапии. В настоящее время патогенез БГМ представляется следующим образом [1, 6, 8]. В результате бактериальной инвазии через слизистые назофарингеального тракта и последующей бактериемии и токсинемии, обусловленных гибелью микроорганизмов, развивается гиперпродукция цитокинов стимулированными клетками эндотелия мозговых сосудов, микроглии, астроцитов. Цитокины, с одной стороны, активируют фосфолипазу А2 и рецепторы адгезии на эндотелии, что приводит к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и проникновению лейкоцитов, белков в ЦСЖ, с другой, повреждая церебральный микроваскулярный эндотелий, запуская цикл арахидоновой кислоты с её метаболитами (лейкотриен В4, простагландины), индуцируя хемотаксис, способствуют воспалению в ЦСЖ, повышению ВЧГ, развитию вазогенного отёка головного мозга (ОГМ), церебрального васкулита. Следствием этих патологических процессов является снижение церебрального кровотока и мозговой перфузии, приводящих к острой ишемии и метаболическим нарушениям с накоплением внутриклеточного Са2+, свободных радикалов, оксида азота, продуктов протеолиза и катаболизма, которые способствуют развитию цитотоксического ОГМ, что ещё больше нарушает цереброваскулярную ауторегуляцию, усугубляет ишемию и вызывает повреждение мозговой ткани, гибель нейронов и апоптоз. Следствием этих патобиохимических и патофизиологических процессов является усиленное поступление в ЦСЖ высоко- и низкомолекулярных пептидов, действие которых, с одной стороны положительно и направлено на устранение токсинов микроорганизмов, патологических продуктов метаболизма, регуляцию кровотока и трофику нервной ткани, с другой – избыточное их поступление оказывает не компенсаторное, а повреждающее действие, способствуя чрезмерному, неконтролируемому воспалению, отёку головного мозга, повреждению мозговой паренхимы [1, 6, 9]. Исходя из этого, одним из эффективных и перспективных патогенетических методов лечения пациентов с БГМ может быть применение нейропротекторов, которые предотвращают развитие тяжёлых и необратимых повреждений нейронов. Одним из препаратов, обладающих выраженной нейропротективной активностью, является церебролизин, который применяется в клинике нейроинфекций НИИ детских инфекций уже более 30 лет. В настоящее время доказано, что пептидная фракция церебролизина проявляет нейрон-специфическую нейротрофическую активность [3, 4]. Нейротрофические факторы представляют собой секреторные белки, действующие непосредственно на нейроны. Фактор роста нервов – белок, стимулирующий рост нейронов, отличается специфическим действием на холинергические нейроны базальных отделов переднего мозга. В эксперименте доказано, что действие церебролизина сходно с эффектом фактора роста нервов, поскольку он увеличивает переживание и реакцию спраутинга нейронов ствола мозга. Вместе с тем церебролизин стимулирует в мозге аэробный метаболизм, что сопровождается активизацией белкового синтеза и функций ионных насосов, причём данный эффект строго специфичен для мозга [5]. Не мало важным является то, что церебролизин, как пептидный препарат, имеет такие преимущества, как ор- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Лечебная эффективность церебролизина при бактериальных гнойных менингитах у детей 33 НЕВРОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 34 ганотропность, адресность, эффективность, нормализующее воздействие на нейрометаболизм, совместимость со всеми медикаментозными средствами, минимальное напряжение обмена веществ (оптимальная фармакокинетика), отсутствие побочных эффектов и противопоказаний. Это явилось основанием для широкого практического применения церебролизина, в частности, при артериальной гипертонии и атеросклерозе, ишемическом инсульте, деменции, дисциркуляторной энцефалопатии, минимальной мозговой дисфункции у детей, черепно-мозговой травме, диабетической нейропатии [3, 5, 10]. При данной патологии доказана эффективность раннего применения церебролизина в комплексной терапии. Однако в лечении нейроинфекций значение церебролизина до настоящего времени не уточнено, что и определило необходимость данной работы. Цель настоящего исследования – оценить при бактериальных гнойных менингитах у детей лечебную эффективность церебролизина, применяемого в период ранней реконвалесценции. пациенты получали комплексную терапию без церебролизина в период ранней реконвалесценции. Церебролизин назначался внутримышечно, ежедневно в дозе 0,1 мл на кг массы тела 1 раз в день в течение 10 дней. Оценка терапевтической эффективности церебролизина проводилась на основании динамики общемозговых, менингеальных, очаговых неврологических симптомов и сравнения исходов заболевания путём мониторинга клинического анализа крови, определения фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов (НГ), изучения их функциональной активности в «спонтанном» и «стимулированном» НСТ (нитросиний тетразолий)-тесте и ЛКТ (лизосомально-катионном)-тесте: при поступлении, на 5–7-е сутки (до введения церебролизина) и на 20-й день (после курса церебролизина). Постановку тестов проводили как в крови, так и в ликворе. Всем пациентам осуществляли ЭЭГ, эхо-ЭГ до и после курса комплексной терапии и при дополнительном применении церебролизина. Материалы и методы исследования Особенности течения и исходов БГМ у детей, получавших комплексную терапию и дополнительно церебролизин. У всех пациентов течение БГМ было тяжёлым за счёт выраженных симптомов интоксикации, общемозговых и менингеальных проявлений. При МИ, протекающей с поражением мягких мозговых оболочек, заболевание начиналось остро, с подъёма температуры тела до 38–39 °С, нарастания симптомов интоксикации, через 12–24 часа у 2/3 пациентов появлялась мелкоточечная геморрагическая сыпь, которая сочеталась с розеолезной, полиморфной с аллергическим компонентом. Звёздчатая геморрагическая сыпь была у половины больных. Очаговая неврологическая симптоматика при менингококковом менингите проявлялась «мерцанием» очаговых симптомов в виде гемисиндрома, пареза черепно-мозговых нервов, патологических рефлексов. В 61,6 % случаев МИ протекала с симптомами инфекционно-токсического шока 1–2 степени. В ликворе имел место нейтрофильный плеоцитоз в среднем 7286 ± 211,4 клеток в 1 мкл, протеинорахия в среднем 3,66 ± 1,71 г/л с колебаниями от 1,0 до 6,6 г/л. Изменения в периферической крови характеризовались лейкоцитозом в среднем до 20 × 109/л, сдвигом лейкоцитарной формулы влево до 15 % палочкоядерных форм у 39 больных, до 55 юных – у 25 детей. Тогда как при пневмококковом и гемофильном менингите у половины пациентов заболевание проявлялось симптомами менингоэнцефалита. В половине наблюдений в клинике превалировали симптомы ОГМ, проявлявшиеся нарушением сознания различной степени от сомноленции до комы. У 40 % больных в первые сутки на туловище и конечностях выявлялась необильная мелкопятнистая и геморрагическая сыпь. Ригидность мышц затылка отмечалась у 95 % больных и была особенно выражена на 2–4 сутки от начала болезни. Очаговая неврологическая симптоматика в остром периоде менингита определялась в 28 % случаев и была обусловлена такими осложнениями, как отёк–набухание головного мозга (45 %), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (36 %), инфаркт мозга (8,9 %), субдуральный выпот (7,4 %). У 16 пациентов (16 %) с поступления в стационар заболевание дебютировало судорожным синдромом. В двух случаях при пневмококковом менингите с момента поступления в стационар установлена острая нейросенсорная тугоухость III–IV степени. Следует отметить, что при сопоставлении длительности клинических проявлений БГМ у детей, получавших комплексную тера- Под наблюдением находилось 111 детей, больных менингококковой инфекцией (МИ) и БГМ, в возрасте от 1,5 мес. до 14 лет, поступивших на лечение в отделение реанимации и интенсивной терапии НИИ детских инфекций, а в последующем состоящих на диспансерном учёте поликлиники института в течение трёх лет. Из 73 больных МИ у 50 (72,6 %) диагностирована смешанная форма, у 9 (12,3 %) – менингококцемия, у 11 (15,1 %) – менингит. Тяжёлое течение было у 28 пациентов (38,4 %), гипертоксическое – у 45 (61,6 %). Из 38 детей с БГМ неменингококковой этиологии преобладали больные с пневмококковым (ПМ) – 15 и гемофильным (ГМ) – 10 чел. менингитом, в 2 случаях – другой этиологии, в 11 – неуточнённой. У 12 пациентов (11 %) заболевание имело затяжной характер. Детей до 3 лет было 79 (71,2 %), из них до 1 года – 43 ребёнка (54,5 %). Лечение детей с МИ и БГМ начиналось с момента поступления больных в ОР и включало комплексную общепринятую этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Этиотропная терапия МИ включала применение пенициллина из расчёта 300–500 тыс.ед/кг массы тела, а при БГМ другой этиологии – также антибиотики пенициллинового ряда из расчёта 200–300 ед/кг массы тела, при подозрении на гемофильный менингит – цефалоспорины III поколения (100–200 мг/кг массы тела) с дальнейшей коррекцией химиопрепаратов по чувствительности к выделенному возбудителю. Длительность антибактериальной терапии при менингококковом менингите составила в среднем 10,4 ± 1,32 дня, а при менингитах другой этиологии – 14,6 ± 1,15 дней. Патогенетическая терапия при БГМ включала дезинтоксикационную, дегидратационную терапию, коррекцию водно-электролитных и метаболических нарушений, а также комплекс лечебных мероприятий по снижению и ликвидации ВЧГ, нормализации нейрометаболизма (пирацетам) и мозгового кровотока (трентал). Для суждения о терапевтической эффективности церебролизина в периоде ранней реконвалесценции БГМ проведено сравнение клинико-лабораторных показателей в двух группах, достоверно сопоставимых по этиологии, возрасту и тяжести заболевания. Первая основная группа (53 чел.) – пациентам после окончания интенсивного лечения с 10–14 дня дополнительно к комплексной терапии, включающей ноотропы, сосудистые препараты, дегидратационные средства, применяли церебролизин, вторая группа сравнения (46 чел.) – Результаты и обсуждение Таблица 2. Результаты катамнестического наблюдения за реконвалесцентами БГМ, не получавших (2-я группа) и получавших (1-я группа) в комплексной терапии церебролизин (М ± m) 1-я группа 2-я группа Катамнез через 6 мес. –1 год (n = 22) (n = 34) n 16 15 Выздоровление % 72,7 ± 1,17* 44,1 ± 2,93 n 4 17 Церебрастенический % 18,1 ± 2,61* 50,0 ± 2,23 n 2 8 Гипертензионный % 9,0 ± 2,63* 23,5 ± 1,93 Синдромы n 2 11 Органических нарушений % 9,0 ± 2,63* 32,4 ± 2,5 n – 2 Симптоматическая эпилепсия % – 5,9 ± 0,02 Примечание. * – показатели, достоверно отличающиеся от таковых у детей 1-й группы. пию (2-я группа сравнения), дополнительно к ней церебролизин (1-я основная группа) установлено, что при включении в терапию церебролизина у детей основной группы имела место более быстрая нормализация крови (15,6 ± 0,31 дня), чем в группе сравнения (21,3 ± 0,57 дня), и достоверно сокращалась продолжительность пребывания больных в стационаре до 21,4 ± 0,25 дней за счёт более благоприятного течения заболевания (в группе сравнения – койко-дни составили 27,5 ± 0,94 дней) (табл. 1). Анализ катамнестического наблюдения в течение 6 мес.–1 года показал, что в группе детей, получавших комплексную терапию, из 34 были практически здоровы 15 (44,1 %); церебрастенический синдром отмечался у 17 (50,9 %), гипертензионный – у 8 (23,5 %), органические нарушения были в 11 случаях (32,4 %), у двух детей (9,1 %) развилась симптоматическая эпилепсия. В группе больных, получавших в период ранней реконвалесценции церебролизин, в катамнезе выявлено достоверное уменьшение числа резидуальных неврологических последствий по сравнению с пациентами, получавшими комплексную терапию (табл. 2). Обследование их в катамнезе выявило достоверное снижение частоты церебрастенического и гипертензионного синдромов, органические нарушения встречались в 3,7 раза реже, причём процент выздоровления без остаточных явлений был выше в группе, получавших церебролизин (72,7 %), чем в группе сравнения (44,1 %). Следует отметить, что ни у одного пациента основной группы не наблюдалось симптоматической эпилепсии, тогда как в группе сравнения она имела место у двух детей (5,9 %). Никаких побочных эффектов при введении церебролизина отмечено не было, переносимость препарата была хорошей. Не исключено, что в условиях гнойного интратекального воспаления, когда имеет место высокая проницаемость ГЭБ, церебролизин, содержащий биологически активные аминокислоты и пеп- ПЕДИАТРИЯ тиды с низким молекулярным весом, особенно хорошо проникает в ЦНС. За счёт содержания аминокислот, в частности, глютаминовой кислоты, препарат обладает детоксицирующим действием на аммиак, что уменьшает церебральные нарушения. Кроме того, биологически активные пептиды церебролизина индуцируют нейрональную дифференцировку, обеспечивают долговременное переживание и поддерживают регенерацию нейронов, а также защищают их от ишемических и токсических повреждений, возможно, за счёт предотвращения образования свободных радикалов. Препарат также оказывает антиапоптотический эффект. С этим может быть связано и противовоспалительное действие препарата. Вместе с тем, церебролизин стимулирует в мозге аэробный метаболизм, что сопровождается активацией белкового синтеза и функций ионных насосов. За счёт этого уменьшаются нейрональные повреждения, вызванные ишемией и гипоксией мозга из-за бактериального воспаления. Кроме того, пролонгированное благоприятное влияние церебролизина на регенерацию нейронов связано со способностью этого препарата ускорять дифференциацию нервных клеток и процесс формирования их отростков, увеличивать количество дендритных шипиков и плотность самих дендритов, стимулируя тем самым нейрогенез и оказывая положительное влияние на синаптическую пластичность. Важным следствием нейрональной пластичности, а именно увеличения площади отростков дендрита и числа синапсов на нейроне является повышение потребности в росте окружающей глии, в частности астроцитарной, и в васкуляризации. В этих процессах задействованы физиологически активные пептиды и нейротрофические ростовые факторы, содержащиеся в церебролизине. Именно эти нейротрофические факторы регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и обеспечивают их функциональную стабильность, а также защищают чрезмерно чувствительные нейрональные структуры от повреждения. Влияние церебролизина на лейкоцитарную формулу крови больных БГМ Для оценки влияния церебролизина на лейкоцитарную формулу крови проанализирована динамика показателей клинического анализа крови у 38 больных с бактериальными нейроинфекциями. При поступлении у 76 % детей в крови отмечались выраженные воспалительные изменения: лейкоцитоз (18,1 ± 0,28) × 109/л со сдвигом влево вплоть до миелоцитов. Повышено содержание палочкоядерных форм 30 ± 0,61 %, отмечалась относительная лимфоцитопения 14 ± 0,38 %, резко ускоренная СОЭ 40 ± 0,68 мм/час. У 24 % пациентов на фоне тяжёлого общего состояния в крови были умеренные воспалительные изменения при нормальном количестве лейкоцитов или же тенденции к лейкоцитопении. В результате включения в комплексную терапию БГМ церебролизина выявлены: статистически достоверное снижение общего лейкоцитоза в среднем до (7,1 ± 0,09) × 109/л, палочкоядерного сдвига до 5 ± 0,11 %, прироста числа ЛФ (в среднем до 54 ± 0,61), уменьшение СОЭ до 11 ± 0,15 мм/час (табл. 3). Достоверная нормализация данных показателей в основной группе наступала к 20-у дню, тогда как в группе сравнения на 20-й день болезни, хотя и отмечены достоверные положительные сдвиги в сторону уменьшения воспалительных процессов в крови, однако сохранялась лимфоцитопения (35,0 ± 0,41) и ускоренное СОЭ (18,0 ± 0,12 мм/час), что указывает на торпидную обратную динамику гематологических показателей и наличие транзи- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Таблица 1. Сопоставление длительности клинических проявлений БГМ у детей, получавших комплексную терапию (2 группа сравнения), дополнительно к ней церебролизин (1 основная группа) (М ± m) 1-я группа 2-я группа Клинические проявления, дни (n = 53) (n = 46) Интоксикация 8,8 ± 0,41 8,3 ± 0,57 Лихорадка 7,1 ± 0,34 7,1 ± 0,45 Общемозговые 4,7 ± 0,02 4,8 ± 0,05 Симптомы Менингеальные 9,0 ± 0,05 9,2 ± 0,01 Кровь 15,6 ± 0,31* 21,3 ± 0,57 Нормализация Ликвор 10,5 ± 0,45 10,2 ± 0,84 Длительность лечения (общая) 21,4 ± 0,25* 27,5 ± 0,94 Примечание. * – показатели, достоверно отличающиеся от таковых у детей 2-й группы 35 НЕВРОЛОГИЯ Таблица 3. Динамика показателей периферической крови у больных (n = 38) бактериальными гнойными менингитами, получавших церебролизин (М ± m) Сроки обследования 10-й день болезни, 20-й день болезни, Показатели основная группа, n = 22 основная группа, n = 22 (после группа сравнения, n = 16 группа сравнения, n = 16 (до церебролизина) церебролизина) Лц × 109/л 10,2 ± 0,20 11,3 ± 0,23 13,1 ± 0,15** 7,1 ± 0,09** Пал., % 8,6 ± 0,13 9,0 ± 0,11 6,0 ± 0,12** 5,0 ± 0,11** Сегм., % 56,1 ± 0,36 53,0 ± 0,49 43,0 ± 0,27** 51,0 ± 0,49** ЛФ, % 31.1±0.31 29,0 ± 0,27 35,0 ± 0,41 54,0 ± 0,61** СОЭ, мм/час 25,0 ± 0,44 27,0 ± 0,49 18,0 ± 0,12** 11,0 ± 0,15** Примечание. ** – показатели, достоверно отличающиеся от таковых предыдущего исследования в соответствующей группе. Таблица 4. Динамика показателей функциональной активности НГ в крови у больных БГМ, получивших комплексную терапию (2-я группа сравнения) Кровь Число Показатели детей исходные 5–7-й день 15–20-й день ФА, % 11 66,0 ± 2,09 69,0 ± 1,18 78,0 ± 2,09** ИФ, усл.ед 11 6,5 ± 0,24 6,7 ± 0,16 7,4 ± 0,17** Сп. НСТ-тест, % 11 30,0 ± 2,09 25,0 ± 1,91* 18,0 ± 1,90** Ст. НСТ-тест, % 5 40,6 ± 1,38 29,2 ± 0,65* 20,6 ± 0,64** ЛКТ-тест, СЦК, усл.ед 11 1,56 ± 0,03 1,67 ± 0,02* 1,77 ± 0,02** Примечание. * – показатели, достоверно отличающиеся от исходных; ** – показатели, достоверно отличающиеся от таковых предыдущего исследования. Для моделирования фагоцитарных реакций in vitro использована взвесь золотистого стафилококка. Таблица 5. Динамика показателей функциональной активности НГ в крови больных БГМ, получавших комплексную терапию с церебролизином (1-я основная группа) Кровь Число 5–7-й день 15–20-й день Показатели детей исходные (до церебро- (после церебролизина) лизина) ФА, % 10 64,7 ± 1,57 79,5 ± 0,70* 87,2 ± 0,58*, ** ИФ, усл.ед 10 6,4 ± 0,12 8,1 ± 0,22* 9,5 ± 0,12** Сп.НСТ-тест, % 10 30,0 ± 0,63 15,8 ± 0,24* 8,9 ± 0,21** Ст.НСТ-тест, % 5 41,3 ± 1,56 34,4 ± 0,83* 22,5 ± 1,12** ЛКТ-тест, СЦК, усл.ед 10 1,53 ± 0,04 1,74 ± 0,07* 1,95 ± 0,08** Примечание. * – показатели, достоверно отличающиеся от исходных; ** – показатели, достоверно отличающиеся от таковых предыдущего исследования. Для моделирования фагоцитарных реакций in vitro использована взвесь золотистого стафилококка. торного иммунодефицита, который служит причиной наслоения интеркуррентных заболеваний у реконвалесцентов нейроинфекций. Возможно, за счёт того, что церебролизин препятствует патологической активации клеток микроглии и индук- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Информация о препарате 36 СОСТАВ В 1 мл водного раствора препарата содержится 215,2 мг концентрата церебролизина (комплекс пептидов, аминокислот). Активная фракция Церебролизина представлена пептидами, молекулярный вес которых не превышает 10 тыс. Да. ПОКАЗАНИЯ Болезнь Альцгеймера, синдром деменции различного генеза, ишемический инсульт, травматические повреждения головного и спинного мозга, хроническая цереброваскулярная патология, задержка умственного развития у детей, расстройства, связанные с дефицитом внимания у детей; в комплексной терапии эндогенной депрессии, резистентной к антидепрессантам. ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ Применяется только парентерально в виде в/мышечных инъекций и в/венных инфузий. Дозы и продолжительность лечения зависят от характера и тяжести заболевания, а также от возраста больного. Стандартная продолжительность курса лечения – 4 недели (5 инъекций/инфузий в неделю, желательно – ежедневно). При острых со- ции астроглиоза, ослабляются процессы высвобождения этими клетками воспалительных цитокинов, таких как IL-1a, IL-1b, IL-6 и др., в связи с чем уменьшается воспаление. Достоверная нормализация числа иммунокомпетентных клеток лимфоцитов при применении церебролизина, вероятно, связана с наличием пептидов, оказывающих иммунокоррегирующее действие на центральные органы иммуногенеза. Влияние церебролизина на показатели неспецифической резистентности у больных бактериальными нейроинфекциями Основные клеточные факторы неспецифической резистентности по показателям фагоцитарной активности НГ, индексу фагоцитоза, НСТ- и ЛКТ-тестам в периферической крови исходно и в динамике заболевания у больных различных групп представлены в таблицах 4 и 5. У всех больных БГМ при поступлении в клинику выявлено относительное умеренное снижение показателей фагоцитоза НГ в крови: ФА – до 66 ± 2,09 %, ИФ – до 6,5 ± 0,24 ед. (см. табл. 4). Фагоцитоз носил незавершённый характер, что является следствием диссоциации процессов поглощения и переваривания, когда наряду с повышением числа поглощаемых фагоцитами бактерий в клетках быстро возникает дефицит ферментов, необходимых для их полного уничтожения. О наличии воспалительного процесса свидетельствовало повышение показателей спонтанного (сп) НСТ-теста до 30 ± 2,09 % при БГМ, в отличие от 10–15 % (в норме). У некоторых больных этот показатель повышался до 54–68 %, что являлось отражением более активной реакции НГ на внедрение чужеродного антигена и свидетельствовало об имеющихся резервах повышения функциональной активности фагоциЦЕРЕБРОЛИЗИН (ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.X.) Раствор для инъекций стояниях (ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, осложнения нейрохирургических операций) Церебролизин рекомендуется вводить в виде капельных инфузий в ежедневной дозе 10–60 мл в 100–250 мл физиологического раствора в течение 60–90 минут. Продолжительность курса – 10–25 дней. В резидуальном периоде мозгового инсульта и травматического повреждения головного и спинного мозга препарат назначается внутривенно по 5–10 мл в течение 20–30 дней. При психоорганическом синдроме и депрессии – внутривенные инфузии по 5–10 мл в течение 20–25 и 10–15 дней соответственно. При болезни Альцгеймера, деменции сосудистого и сочетанного альцгеймеровско-сосудистого генеза рекомендуемые дозировки составляют 20–30 мл в 100–200 мл физиологического раствора, на курс лечения – 20 инфузий. В нейропедиатрической практике – по 1–2 мл, (до 1 мл на 10 кг массы тела) в/м ежедневно Разделы: Фармакологическое действие, Фармакокинетика, Противопоказания, Беременность и лактация, Особые указания, Побочные действия – см. в инструкции по применению препарата. тирующих клеток. Более объективно функциональный резерв НГ оценивался по величинам стимулированного (ст.) НСТ-теста, который был также повышен до 40,6 ± 1,38 % при БГМ. Уровень бактерицидных катионных белков в НГ периферической крови у всех больных при поступлении существенно понижался: при БГМ до 1,56 ± 0,03 ед (при норме у детей – 1,74–1,95 усл. ед.). В отдельных случаях средний цитохимический коэффициент (СЦК) в ЛКТ-тесте был снижен до 1,2–1,3 ед, что коррелировало с тяжестью течения заболевания. Подобная же закономерность в значениях показателей функциональной активности НГ наблюдалась и в ликворе. Однако в ЦСЖ исходные показатели фагоцитарной защиты оказались значительно ниже, чем в крови, и составили: при БГМ – 58 ± 1,90 %, 5,9 ± 0,16, 0,2 ± 0,05 ед соответственно в связи с тем, что, по-видимому, в оболочечном пространстве активность опсонинов и фагоцитов снижена из-за особой среды. Метаболическая и секретная активность НГ ликвора была на 20–30 % выше, чем в крови, что подтверждает активность воспалительного процесса в ЦНС при менингитах. При изучении клеточных факторов защиты был выявлен параллелизм между тяжестью заболевания, выраженностью гнойного воспаления в оболочках мозга и фагоцитарной активностью НГ: при тяжёлых формах заболевания и протекающих с ИТШ I степени отмечалось умеренное снижение этих показателей в крови и ликворе. При сопоставлении показателей неспецифической резистентности у больных бактериальными нейроинфекциями в обеих группах, установлено, что в группе сравнения при благоприятном течении заболевания происходило увеличение в крови до нормальных значений показателей фагоцитоза лишь к 25–30 дню лечения, а в ЦСЖ – к моменту её санации (см. табл. 4). В то время как в основной группе достоверное увеличение в крови до нормы показателей неспецифической резистентности имело место уже к 15–20 дню (см. табл. 5). Нельзя исключить, что составляющие пептидные компоненты церебролизина способствуют активации показателей неспецифической резистентности, по- Влияние церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга у больных БГМ У всех 111 детей с БГМ в остром периоде имела место внутричерепная гипертензия (ВЧГ), являющаяся следствием, с одной стороны, гиперсекреции ЦСЖ вследствие бактериального воспаления, с другой – нарушения венозного оттока [7]. У 32 % пациентов с БГМ наблюдалась ВЧГ в стадии компенсации, что определялось с помощью Эхо-ЭГ. У них в ЭЭГ регистрировалась полиритмическая активность с обилием высокочастотных компонентов, без значимого повышения мощности медленных волн. Отмечалось расширение эффективной частотной полосы спектра до 11,4 Гц. Тогда как в 41 % случаев определялась ВЧГ в стадии субкомпенсации, что коррелировало с наличием в ЭЭГ диффузного нарастания медленноволновой активности со смещением пика доминирующей активности в тета- и дельта-диапазоны спектра ЭЭГ (табл. 6). При декомпенсации ВЧГ с развитием височно-тенториального вклинения в ЭЭГ на фоне полиморфной медленноволновой активности регистрировались асимметричные высокоамплитудные вспышки тета-волн с более чем двукратным преобладанием по амплитуде в височных отведениях на стороне противоположной вклинению. Появление альтернирующего паттерна в виде чередующихся периодов высокоамплитудной и низкоамплитудной медленноволновой активности являлось характерным электроэнцефалографическим признаком начинающейся дислокации мозга при транстенториальном вклинении [10]. На фоне интенсивной терапии в острый период заболевания у детей с компенсированной и, особенно, субкомпенсированной ВЧГ в ЭЭГ имело место увеличение мощности альфа- и бета-диапазонов в целом более 26 %. Критерием эффективности проводимой терапии у больных с вклинением было восстановление спонтанных и вызванных флуктуаций амплитуды биоэлектрической ритмики, повышение относительной мощности бетадиапазона спектра ЭЭГ более 9 %. В периоде ранней реконвалесценции у больных с БГМ в ЭЭГ наблюдалось уменьшение выраженности генерализованной медленноволновой активности, причём у 1/4 пациентов определялись очаговые изменения в лобно-височных областях. В результате мониторинга ЭЭГ в катамнезе через 6 мес.–1 год детей, получавших в период ранней реконвалесценции церебролизин (n = 22) и не получавших его (n = 34), установлены особенности биоэлектрической активности головного мозга с учётом преобладающего синдрома (табл. 7). Таблица 7. Возраст-зависимые коэффициенты спектральной мощности частотных диапазонов ЭЭГ в периоде поздней реконвалесценции (через 8 мес. от начала заболевания) у больных БГМ с учётом преобладающего синдрома, получавших (А) и не получавших (Б) церебролизин Контрольная Группы больных с учётом преобладающего синдрома у получавших/ не получавших церебролизин Частотные Группы группа (n = 40) диапазоны больных 1 (n = 2/11) 2 (n = 2/8) 3 (n = 0/2) 4 (n = 4/17) 5 (n = 16/15) А 1,25 ± 0,13 1,16 ± 0,02 – 0,94 ± 0,02 1,06 ± 0,09 Дельта 1,00 ± 0,11 Б 1,34 ± 0,12* 1,19 ± 0,01 1,06 ± 0,01 0,96 ± 0,06 1,07 ± 0,08 А 1,35 ± 0,13* 1,30 ± 0,02* – 1,05 ± 0,02 1,10 ± 0,09 Тета 1,00 ± 0,09 Б 1,42 ± 0,12* 1,32 ± 0,02* 1,24 ± 0,01 1,08 ± 0,02 1,08 ± 0,08 А 0,66 ± 0,08* 0,71 ± 0,01* – 0,75 ± 0,03 0,90 ± 0,07 Альфа 1,00 ± 0,08 Б 0,58 ± 0,06 0,69 ± 0,03* 0,79 ± 0,02 0,88 ± 0,02 0,94 ± 0,10 А 0,94 ± 0,11 0,74 ± 0,01 – 1,06 ± 0,02 0,95 ± 0,11 Бета-1 1,00 ± 0,12 Б 0,81 ± 0,09 0,86 ± 0,04 1,24 ± 0,01 1,18 ± 0,04 0,96 ± 0,09 А 1,14 ± 0,12 0,83 ± 0,01 – 1,02 ± 0,01 1,10 ± 0,09 Бета-2 1,00 ± 0,11 Б 1,13 ± 0,11 0,98 ± 0,10 1,29 ± 0,02* 1,04 ± 0,03 1,12 ± 0,10 Примечания. * – достоверность отличия (р < 0,05) от контрольной группы, 1 –синдром органических нарушений, 2 – гипертензионный синдром, 3 – эпилептический синдром, 4 – церебрастенический синдром, 5 – полное выздоровление. ПЕДИАТРИЯ вышая фагоцитарную активность нейтрофилов, уровень бактерицидных катионных белков в НГ, способствуя завершенности фагоцитоза и полной санации организма от микробов. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Таблица 6. Возраст-зависимые коэффициенты спектральной мощности частотных диапазонов ЭЭГ у больных БГМ Группы больных Контрольная Стадия Стадия Стадия Частотные группа субкомпен- декомпендиапазоны компенсации (n = 40) сации ВЧГ сации ВЧГ ВЧГ (n = 35) (n = 46) (n = 30) Дельта 0,95 ± 0,08 1,16 ± 0,14 1,94 ± 0,20* 1,00 ± 0,11 Тета 1,07 ± 0,09 1,25 ± 0,13 0,52 ± 0,04* 1,00 ± 0,09 Альфа 0,86 ± 0,09 0,53 ± 0,07* 0,23 ± 0,02* 1,00 ± 0,08 Бета-1 1,33 ± 0,11* 0,91 ± 0,14 0,33 ± 0,03* 1,00 ± 0,12 Бета-2 1,20 ± 0,19 0,79 ± 0,09 0,68 ± 0,08* 1,00 ± 0,11 Примечание. * – достоверность отличия от контрольной группы. 37 НЕВРОЛОГИЯ Так, вне зависимости от терапии, проводимой в период ранней реконвалесценции, характерной особенностью биоэлектрической активности головного мозга у детей с органическими нарушениями в катамнезе было преобладание средне- и низкоамплитудных тета- и дельта-волн, снижение мощности альфа-диапазона, тогда как при гипертензионном синдроме во всех случаях превалировали умеренно выраженные диффузные изменения с полиритмической активностью. В спектре ЭЭГ имело место повышение относительной мощности дельта- и тета-волн, снижение относительной мощности альфа-диапазона (см. табл. 7). При мониторировании ЭЭГ головного мозга у 14 больных БГМ с эпилептическим синдромом выявлено, что по окончании острого периода в ЭЭГ у больных, получавших церебролизин, в течение 3 мес., а в группе сравнения – на протяжении 8 мес. на фоне диффузных изменений различной степени выраженности регистрировались острые волны меняющейся локализации, при гипервентиляции определялась генерализованная пароксизмальная активность. У двух детей группы сравнения через 8 и 11 мес. обнаруживались очаги эпилептиформной активности или локальные острые волны в височной и теменно-височной областях, что указывало на формирование у них симптоматической эпилепсии, тогда как у пациентов основной группы ни в одном случае не было подобных изменений биоэлектрической активности головного мозга. Данные результаты свидетельствуют о том, что церебролизин, являясь средством трофической поддержки нервных клеток и нейропротектором, обладает нормализующим эффектом на биоэлектрическую активность головного мозга и не увеличивает его пароксизмальную активность. Заключение Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Включение церебролизина в комплексную терапию бактериальных гнойных менингитов у детей в период ранней реконвалесценции имеет высокую лечебную эффективность, что связано с его полифункциональным воздействием. Это характеризуется достоверно быстрым регрессом клинических проявлений основного заболевания, воспалительных изменений в крови, достоверным сокращением пребывания больных в стационаре. Имеет мес- 38 то также более благоприятное течение восстановительных процессов в периоде реконвалесценции, что проявляется достоверным возрастанием числа полностью выздоровевших, сокращением частоты церебрастенического и гипертензионного синдромов, органических нарушений в 3,7 раза, отсутствием формирования симптоматической эпилепсии. Церебролизин оказывает положительное влияние на показатели неспецифической резистентности крови. При включении церебролизина в комплекс лечения БГМ увеличения пароксизмальной активности головного мозга не выявлено. Благодаря значимой многофакторной лечебной эффективности применения церебролизина при БГМ у детей целесообразно его включение в комплекс реабилитационных мероприятий на всех этапах восстановительного процесса. Литература 1. Алексеева Л.А. Значение белков и пептидов цереброспинальной жидкости в клинической лабораторной диагностике и патогенезе нейроинфекционных заболеваний у детей. Автореф. дисс… докт. биол. наук, СПб, 2003; 42. 2. Бурякова А.В. Содержание глутаминовой кислоты и её производных в спинномозговой жидкости у детей с острыми нейроинфекциями. Автореф. дисс…канд.мед. наук. Л.: 1973; 16. 3. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Тимербаева С.А. с соавт. Лечение и предупреждение расстройств познавательной функции у больных артериальной гипертонией и атеросклерозом // Тер. архив. 2001; 4: 1–8. 4. Громова О.А., Красных А.М., Гусев Е.И., Никонов А.А. Витаминная активность церебролизина // Ж-л неврологии и психиатрии. 2005; 5: 59–61. 5. Использование Церебролизина в неврологической и психиатрической практике // Сборник статей. Унтерах, 1998; 129. 6. Карасев В.В. Клинико-патогенетическое значение белково-пептидных компонентов цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах у детей./ Автореф.дисс…канд.мед.наук. СПб, 2002; 18. 7. Росин Ю.А. Биоэлектрическая активность и гемодинамика головного мозга при острых нейроинфекциях у детей: критерии диагностики и прогнозирования нейрологических осложнений. Автореф. дисс.докт.мед.наук. СПб, 1999; 32. 8. Скрипченко Н.В. Применение лейкоцитарной взвеси в терапии тяжёлых форм бактериальных нейроинфекций у детей. Автореф. дисс. канд.мед.наук. СПб, 1993; 15. 9. Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко Н.В. Бактериальные гнойные менингиты у детей. М.: Медицина, 2003; 376. 10. Тактика реабилитации и диспансеризации больных, перенесших острые нейроинфекции. Пособие для врачей /Под ред.Н.В. Скрипченко. СПб, 2005; 40. Р.Г. Артамонов, Л.В. Глазунова, Е.Г. Бекташанц, Е.В. Куйбышева, Н.И. Кирнус, О.Л. Шиц, А.Е. Перепёлкина Кафедра детских болезней лечебного факультета РГМУ Девочка Алёна, 10 лет, поступила 05.07.07 г. в 15 терапевтическое отделение МДГКБ с жалобами на боли в груди и животе без чёткой локализации, которые сопровождались подъёмами температуры до 38,0 °С. Боли чаще в ночные часы. Заболеванию предшествовало посещение сауны, когда возникли боли за грудиной, и поездка на Байкал, где ела рыбу в запечёном виде. При осмотре обращает внимание резкая бледность. Заднешейные лимфатические узлы в диаметре до 1 см мягко-эластичной консистенции, не спаянные между собой, безболезненные, подвижные. Язык умеренно обложен белым налётом. Печень, селезёнка не пальпируются. Симптом поколачивания слабо положительный справа. Кроме того, со 2-го дня госпитализации беспокоили ежедневные боли в надлобковой области с подъёмами температуры тела до 38,5–39,0 °С, отмечалось повышенное газонаполнение в кишечнике с урчанием по ходу подвздошной кишки. Стул оформленный. Учитывая боли в животе, проведено УЗИ брюшной полости, выявлено: 2 лимфоузла в воротах печени: 22 × 12, 14 × 7 мм; печень и селезёнка не увеличены, поджелудочная железа нормальных размеров, однородна. Однако в последующие 7 дней отмечались постоянные боли в животе, без чёткой локализации, без температуры, чаще в дневные часы после еды, что послужило основанием для повторного проведения УЗИ-исследования брюшной полости и почек, где отмечается деформация желчного пузыря в верхней трети тела и в выходном отделе, расширение и увеличение внутрипечёночных желчных ходов. Поджелудочная железа не увеличена (18 × 13 × 18 мм), эхогенность её повышена и паренхима неоднородна. Почки без патологии. Также было проведено ЭГДС – в желудке изменений нет. В 12-перстной кишке на стенках много мутной слизи. Хелик тест – положительный, в связи с чем проведена эрадикационная терапия (4-компонентная: омепразол – 14 дней; де-нол, метронидазол, амоксициллин – 7 дней). Боли в животе сохранялись, носили ежедневный характер, решено было повторить УЗИ брюшной полости, выявлено утолщение стенки желчного пузыря до 4 мм с густым плотным осадком в просвете. Повышение эхогенности паренхимы печени, в размерах печень и селезёнка не увеличены, выражен отёк поджелудочной железы (32 × 19 × 32 мм) с повышением эхогенности и неоднородностью паренхимы. Паракавальные лимфоузлы размерами: 20 × 10 мм, 15 × 9 мм, 15 × 9 мм. Парапанкреатический лимфоузел 22 × 14 мм, в воротах печени три л/узла – 31 × 17 мм, 16 × 9 мм, 16 × 6 мм. Была проконсультирована в НИИ детской онкологии и гематологии 10.08., где по данным пункции правого заднешейного лимфоузла, размерами от 0,8–1,0 см, сделано заключение: морфологические изменения соответствуют лимфоме Ходжкина. Единичные многоядерные опухолевые клетки типа Березовского–Штенберга. В связи с таким заключением девочка была 15.08 переведена из 15 отделения в отделение онкогематологии МДГКБ. В отделении была произведена трепанобиопсия и повторная биопсия лимфоузла. Заключение: данных за неопластический лимфопролиферативный процесс нет, изменения носят реактивный характер. Диагноз лимфомы Ходжкина снят, девочка вновь 22.08 переведена в 15 терапевтическое отделение. Так как из дополнительного анамнеза выяснилось, что девочка неоднократно отдыхала в деревне у бабушки, где, возможно, имела контакт с бродячими кошками, было проведено исследование на антитела к эхинококку, токсокарам и трихинеллам. Получен отрицательный результат. Были выявлены Ig M антитела к Micoplasma pneumoniae, IgG к Micoplasma hominis, Ig G к Chlamydia pneumoniae, Ig M общие к Chlamidia, вирус Эпштейн–Барра. Учитывая смешанную инфекцию (микоплазменную, Эпштейн–Барр вирусную, хламидийную), взят анализ крови на клеточно-гуморальный иммунитет для исключения системного заболевания, с последующей консультацией иммунолога. При ПЕДИАТРИЯ В анализах крови при поступлении и последующих 1–2 раза в неделю: Hb – 90 г/л, ЦП – до 0,69, лейкоциты – 13–17 тыс., п/я – 2 %, с/я – 78 %, эоз. – 1–6 %, мон. – 4 %, лимф. – 15–35 %, СОЭ – 50–69 мм/час, тромбоциты – 477–535 тыс. Анализы мочи без отклонений. Последовательно производились исследования для выявления инфекционной и гематологической патологии. Трёхкратное исследование крови на малярию в момент болей в животе и высокого подъёма температуры дало отрицательный результат. Реакция Райта-Хеддельсона – отрицательная. РПГА с сальмонелёзным АГ – отрицательная. Реакция агглютинации с эритроцитарными диагностикумами Флекснера–Зонне – отрицательная. При исследовании костного мозга – костный мозг обильно клеточный, что расценено как явление воспалительного процесса. В анализах крови сохраняются анемический синдром, лейкоцитоз и увеличенная СОЭ. В биохимическом анализе крови – 1,230 (норма 0,100–0,200), титр АСЛО – 1 : 500–1 : 2000, альбумины до 40 г/л (норма 53–66), альфа-1 до 7 (норма 2–5), альфа-2 – 15 (норма 6–11), бета – 14 (норма 8–14), гамма – 24 (норма 12). Для исключения онкологического заболевания были проведены: 1. Колоноскопия с биопсией слизистой оболочки из селезёночного угла и прямой кишки. Выявлена высокая фиксация кишки в области селезёночного изгиба, провисание поперечно-ободочной кишки, слизистая бледно-розовая, блестящая. Результат биопсии – неспецефическое слабовыраженное воспаление без деструктивных изменений. 2. Ирригография: рентгенологические признаки проктосигмоидита, рефлюкс-илеита. 3. КТ головного мозга – патологии не выявлено. 4. КТ грудной клетки и брюшной полости – картина гиповаскулярного образования в правой доле печени, множественные периваскулярные очаги по типу гематогенного отсева, образующие скопления с формированием ограниченных инфильтратов размерами от 5 до 15 мм в лёгких, преимущественно в средних и нижних отделах. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Трудный случай диагностики лимфогранулематоза у девочки 10 лет 39 ОНКОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 40 иммунологическом исследовании выявлен высокий уровень Ig E – 2384 (норма 0–120), в связи с чем была проведена консультация паразитолога. Заключение: данные за паразитарное заболевание нет. Несмотря на проводимое симптоматическое и антибактериальное лечение со сменой препаратов (гентамицин, цефтриаксон, амикацин, фортазим, доксициклин, вермокс, декарис, холензим, бактериофаг, мезим форте, карсил, флюконазол, свечи с папаверином, с облепихой) положительного эффекта не отмечалось. Более того, сохранялись в течение 8 недель: болевой абдоминальный синдром (боли независимо от приёма пищи), фебрильная лихорадка (до 39 °С), лимфаденопатия, анемический синдром (Hb – 89–92 г/л), увеличенное СОЭ (59–69 мм/час), гиперлейкоцитоз (до 18 тыс.). В связи с безуспешностью лечения и наличием признаков лимфопролиферативного заболевания (по данным клинического и УЗ-исследования) было решено провести повторную биопсию шейного лимфатического узла и проконсультировать биоптат в РОНЦ РАМН. На основании цитологического от 07.09.07 г., гистологического от 04.09.07 г. исследований, иммуноферментного типирования поставлен диагноз: лимфома Ходжкина. Больная была переведена в РОНЦ РАМН, где по данным анамнеза заболевания, лабораторных и инструментальных обследований выставлен окончательный диагноз: лимфома Ходжкина, поражение лимфатических узлов средостения, забрюшинных, ворот печени, шейных справа, лёгких с обеих сторон, костей черепа, грудины, грудного и поясничного отделов позвоночника, левой лопатки, правой плечевой кости, левого тазобедренного сустава, костей таза с двух сторон, 4Б стадии, группа высокого риска. В отделении химиотерапии гемобластозов РОНЦ РАМН отмечались: тяжёлое состояние, симптомы интоксикации: потеря массы тела, периодические подъёмы температуры до 38 °С с последующими проливными потами, бледность, быстрая утомляемость, боли в животе. В анализе крови отмечена эозинофилия – до 14 %, тромобоцитоз – 587 000, СОЭ – 40 мм/час. С 12.09.2007 по 20.03.2008 проведено 8 курсов химиотерапии, на фоне которой: после 1-го курса – купировался болевой синдром, лихорадка, в течение следующих курсов – постепенное снижение СОЭ, лейкоцитов, по данным радиоизотопного исследования костей – положительная динамика в виде снижения накопления РФП и уменьшения площади очагов костей. Выписана домой в удовлетворитель- ном состоянии, ремиссии по заболеванию, с последующим полным контрольным обследованием через 2 месяца. Приведённое наблюдение имело ряд особенностей, обусловивших трудность диагностики и запоздалое начало специфической терапии. Прежде всего, это отсутствие выраженного поражения шейных лимфатических узлов, что у детей обычно имеет место в 60–80 % случаев, а также поражения внутригрудных узлов, которое занимает второе место после вовлечения в патологический процесс шейных. Первыми были выявлены увеличенные внутрибрюшные лимфоузлы – в воротах печени, при последующих УЗ-исследованиях – паракавальные и парапанкреатические. В связи с атипичностью (для ЛГМ) поражения периферических лимфоузлов и длительной лихорадкой диагностический поиск шёл в направлении инфекционной природы заболевания, тем более что при серологических исследованиях были получены положительные результаты в отношении M. pneumoniae, C. pneumoniae, вируса Эпштейна-Бар. В серии анализов периферической крови, выполненных в 15 отделении МГДКБ такой важный в диагностическом отношении показатель, как эозинофилия, был в пределах 1–6 %, и только в отделении химитерапии гемобластозов ОНЦ РАМН он достигал 14 %. Там же описаны проливные поты вслед за подъёмами температуры, чего не отмечено за время пребывания в 15 отделении МГДКБ. В ходе диагностического процесса возникала мысль и о паразитарном заболевании. В нашем наблюдении отмечена довольно нередкая и типичная ошибка в диагностике, особенно редких болезней, доверие к заключению специалистов. Так, даже после первого исследования биоптата шейного лимфоузла в НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ РАМН, расценившего результат как «морфологические изменения соответствуют болезни Ходжкина, единичные клетки Березовского–Штернберга», в онкогематологическом отделении МГДКБ, куда больная переводится из 15 отделения, проводят трепанобиопсию и повторную биопсию шейного лимфоузла и данных за болезнь Ходжкина не находят. В результате больная вновь возвращается в терапевтическое отделение. Только анализ всей информации о больном позволил нам повторно направить больную в РОНЦ РАМН, где она была принята, подтверждён диагноз болезни Ходжкина и проведено стандартное лечение, давшее положительный результат, что является лучшим подтверждением правильности диагноза. РГМУ, Москва Пусть пища будет для них лекарством, а не лекарство пищей Гиппократ Роль правильного сбалансированного питания сложно переоценить. Уже через несколько минут после рождения человек требует пищи. Полноценное питание составляет основу жизнедеятельности организма, определяет возможность переносить заболевания, физические и психоэмоциональные нагрузки. Питательные вещества, поступающие в организм, активно влияют на все обменные процессы, состояние иммунобиологической реактивности, функцию всех органов и систем. Питанию больных в критическом состоянии до недавнего времени уделялось не очень много внимания. Прежде всего, это было связано с тем, что большая часть усилий врачей была направлена на сохранение жизни таких пациентов. Тем не менее, очевидным является то, что успех лечения большинства критических состояний (ожоги, сепсис, хирургическая патология, нейротравма, политравма, гипотрофии) в значительной мере зависит от правильно проведёного клинического питания. Что такое болезнь для организма? Это в первую очередь стресс. Стресс, по Селье, является попыткой организма адаптироваться к изменяющимся условиям среды [16]. Под адаптацией подразумевают комплекс защитно-приспособительных реакций организма, направленных на поддержание оптимальной деятельности органов и систем в соответствии с постоянно меняющимися условиями внешней среды [4]. В развитии большинства адаптационных реакций прослеживается два этапа: начальный – срочная адаптация и последующий – долговременная адаптация. Срочная адаптация возникает сразу же после воздействия раздражителя и характеризуется нерациональностью, несовершенством, непрочностью и неспецифичностью. Это своего рода «отчаянная попытка» организма сохранить постоянство своей внутренней среды. Важной чертой этого этапа является то, что организм работает на пределе своих возможностей, практически полностью исчерпывая свой функциональный и пластический резерв. Под влиянием чрезвычайных или длительно действующих неблагоприятных факторов стресс-реакция переходит из физиологической в патологическую, превращается в фактор патогенеза. Она вызывает существенные изменения функций многих органов и систем, кардинально меняет обменные процессы в организме. Независимо от этиологии повреждения метаболический ответ на стресс носит стереотипный характер и отличается от такового при простом голодании. Первичной реакцией организма в ответ на голод является мобилизация гликогена из депо в качестве источника энергии (гликогенолиз). Однако запас гликогена в организме обычно не велик и истощается в течение первых двух–трёх дней. В дальнейшем самым лёгким и доступным источ- Она включает в себя энтеральное питание специальными смесями перорально (напиток, дополнение к диетическому питанию), энтеральное пи- ПЕДИАТРИЯ А.С. Боткина ником глюкозы становятся структурные белки (глюконеогенез). В процессе глюконеогенеза вырабатываются кетоновые тела, которые по механизму обратной связи замедляют основной обмен и начинается окисление липидов в качестве источника энергии [14]. Постепенно организм переходит в белково-сберегающий режим работы, и глюконеогенез возобновляется лишь при полном истощении запасов жира. [9]. Так, если в первые дни голодания потери белка составляют 10–12 г в сутки, то на четвертой неделе – лишь 3–4 г при отсутствии выраженного внешнего стресса. У больных с тяжёлым заболеванием активизируются гипоталамо-гипофизарно-адреналовая и адренергическая системы [6, 17]. Происходит мощный выброс стрессовых гормонов – катехоламинов, глюкагона, обладающих выраженным катаболическим действием [2, 13]. При этом нарушается выработка или блокируется ответ на такие гормоны с анаболическим действием как соматотропный гормон и инсулин. Значительный стресс приводит к удвоению белкового обмена, что сопровождается высвобождением аминокислот из скелетных мышц [10]. Отмечается одновременная активация процессов синтеза белка и его деградации, но последние существенно преобладают. Этим обуславливается наличие у больных отрицательного белкового баланса, который клинически проявляется снижением массы тела, отрицательным азотным балансом и потерей мышечной массы. При тяжёлой травме, обширных ожогах может сгорать до 300 г структурного белка в сутки! Не даром такое состояние назвали аутоканибаллизмом [1, 7]. Энергозатраты увеличиваются на 50–150 %. При продолжающемся воздействии факторов стресса катаболизм приводит к снижению мышечной массы диафрагмы и межрёберных мышц, что чревато серьёзными дыхательными нарушениями. Потеря около трети массы тела сопровождается деструкцией сердечной мышцы с развитием фатальных аритмий. Потери 3–4 кг структурного белка считаются необратимыми. Помимо распада белка, причиной выраженной деструкции мышечной массы является интенсификация глюконеогенеза. Глюкоза является предпочтительным субстратом для головного мозга, клеток крови и межуточного вещества почек, а также главным источником энергии для всего организма. Ограниченность запасов гликогена и их быстрое истощение приводит к необходимости активации глюконеогенеза. Характерной особенностью метаболического ответа на стресс является отсутствие влияния вводимой извне глюкозы на процессы глюконеогенеза, а, следовательно, и на катаболизм мышечной ткани [14]. Пропорционально степени повреждения происходит активация и жирового обмена. Свободные жирные кислоты являются важным источником энергии в условиях стресса. Исходя из этого, становится очевидной необходимость адекватной нутритивной поддержки пациента. Под нутритивной поддержкой понимают процесс обеспечения полноценного питания с помощью ряда методов, отличных от обычного приёма пищи. Задачи нутритивной поддержки: 1. Восстановление гидроионного баланса. 2. Возмещение потерь белка, связанных с глюконеогенезом и плазмопотерей. 3. Возмещение повышенных энергозатрат и перевод метаболических процессов из катаболической в анаболическую фазу. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Современные аспекты нутритивной поддержки 41 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 42 тание через зонд, частичное или полное парентеральное питание, энтеральное + парентеральное питание. Выбор формы питания должен определяться степенью тяжести, наличием или отсутствием сознания, возможностью глотать, выраженностью токсикоза, сопровождающегося рвотой, диареей, а также тяжестью и объёмом оперативного вмешательства. Кроме того, необходимо учитывать состояние ЖКТ. Оперативное вмешательство, стресс нарушают моторику ЖКТ, структуру и целостность эпителия, снижают секреторную активность. Всё вместе это приводит к мальабсорбции, что ещё больше усугубляет дефицит нутриентов [3]. Чем тяжелее состояние, тем более щадящий метод коррекции нутритивного статуса применяется. На начальном этапе предпочтение отдаётся парентеральному питанию, так как только таким способом можно обеспечить адекватное поступление необходимых пластических и энергетических материалов в условиях выраженного гиперкатаболизма. Тем не менее, проведение парентерального питания более 3 дней чревато серьёзными осложнениями [11]. В отсутствии стимулирующего воздействия пищи может отмечаться неконтролируемый рост и изменение состава кишечной микрофлоры, атрофия слизистой тонкой и толстой кишки, нарушение функции лимфоидной ткани кишечника и развитие иммуносупрессии [5, 12, 18]. Кроме того, парентеральное питание по стоимости в несколько раз превосходит энтеральное, при его проведении требуется строгое соблюдение стерильности и скорости введения ингредиентов, что сопряжено с определенными техническими трудностями. Оно даёт достаточное количество осложнений: • необходимость осуществления центрального венозного доступа; • возможность жировой эмболии при использовании жировых эмульсий; • возникновение осмотического диуреза при использовании высококонцентрированных растворов [8]. Всё это является стимулом для более раннего начала энтерального питания. Создавая нагрузку на ферментативные и транспортные системы, энтеральное питание способствует ускорению их восстановления, препятствует развитию пареза кишечника и более ранней нормализации кишечной моторики. Энтеральное питание рассматривается как профилактический агент возникновения стрессовых язв. Его начинают с этапа минимального питания, когда объём энтерально вводимой смеси не превышает 10 мл/кг/сут, и по мере адаптации кишки постепенно увеличивается, полностью вытесняя парентеральный путь введения. Основными показаниями для применения энтерального питания являются: • белково-энергетическая недостаточность (истощение, дефицит массы тела, гипопротеинемия); • все виды пищевой непереносимости; • тяжёлые инфекции (катаболический стресс); • травмы, ожоги; • коматозные состояния (черепно-мозговая травма, инсульты и др.); • острые и хронические диареи; • подготовка к операции и послеоперационное питание; • питание недоношенных детей; • питание онкогематологических больных и др. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено несколько десятков сбалансированных смесей для энтерального искусственного питания больных. Они подразделяются на: стан- дартные (полимерные); полуэлементные; модульные; направленного действия. Стандартные (полимерные) смеси представляют собой сбалансированные по составу препараты, содержащие все основные нутриенты в нерасщеплённом виде. Кроме того, в своем составе они могут иметь нутриенты, оказывающие лечебное воздействие на функцию органов и систем, что даёт ряд преимуществ при подборе терапии. В числе таких компонентов – таурин, L-карнитин и инозитол. Они назначаются наиболее часто, за исключением выраженных нарушений пищеварения и всасывания нутриентов. Полуэлементные смеси также имеют сбалансированный состав, но пищевые нутриенты представлены в частично гидролизованном виде (пептиды и аминокислоты, среднецепочечные жиры и декстрины). Они назначаются в случаях непереносимости полимерных смесей – при нарушениях пищеварения и всасывания, синдроме диареи, панкреатитах и т. д. Модульные смеси содержат только один из нутриентов (белки, жиры, углеводы) или отдельные аминокислоты (глутамин), регуляторы метаболизма (L-карнитин), пищевые волокна (пектины). Они используются для дополнения рациона искусственного или обычного лечебного питания. Смеси направленного действия назначаются при выраженном нарушении функции жизненно важных органов (печёночной, почечной, дыхательной недостаточности, нарушениях иммунитета, сахарном диабете). Питательные смеси должны отвечать следующим требованиям: • полностью усваиваться; • не усиливать перистальтику ЖКТ; • минимально стимулировать секрецию желез ЖКТ; • иметь низкую осмолярность; • быть сбалансированными, т. е. иметь оптимальный химический состав и наличие всех необходимых нутриентов; • содержать полный комплекс витаминов и микроэлементов; • не содержать грубой клетчатки, лактозы и глютена. С недавних пор на отечественном рынке появились смеси для энтерального питания, отвечающие всем выше перечисленным требованиям – Клинутрен Оптимум (CLINUTREN OPTIMUM) и Клинутрен Юниор (CLINUTREN JUNIOR) швейцарской фирмы NESTLE. Уникальность этих смесей заключается в том, что они разработаны специально для пациентов вышедших из грудного возраста, т. е. старше 1 года жизни. Являются полимерными смесями и могут использоваться в качестве полной диеты для перорального дополнительного питания, а также вводиться через зонд в желудок или тонкую кишку. Смеси Клинутрен полностью сбалансированы, содержат все необходимые макронутриенты, микронутриенты и витамины в соответствии с суточными потребностями. Кроме того, смеси Клинутрен отличаются высокой калорийностью – 1 ккал/мл (табл. 1). Белковый компонент представлен смесью казеинов и сывороточных белков (50 : 50), которые легко расщепляются и всасываются в ЖКТ, что обеспечивает необходимый уровень эссенциальных аминокислот, способствующих синтезу глутатиона, важнейшего антиоксиданта организма. Сывороточный белок способствует восстановлению моторики ЖКТ, полностью усваивается в кишечнике, является источником лактоферина, обладающего иммуномодулирующим эффектом за счёт Таблица 1. Состав смесей Клинутрен Состав Белки Жиры Углеводы Энергетическая ценность Осмолярность Клинутрен Юниор (на 100 г) 14 18 62 467 ккал 1 ккал/мл 12 % – белок, 35 % – жир, 53 % – УВ 300 мОсм/л Клинутрен Оптимум (на 100 г) 18,4 17,5 58,2 461 ккал 1 ккал/мл 16 % – белок, 33 % – жир, 51 % – УВ 300 мОсм/л антимикробного и антитоксического действия. Кроме того, смеси с сывороточными белками быстрее эвакуируются из желудка, поэтому они благоприятны в случаях опасности задержки желудочного содержимого. Углеводный компонент представлен смесью мальтодекстринов с различным декстрозным эквивалентом (степенью гидролиза). Соотношение углеводных компонентов обеспечивает низкую осмолярность (300 мОсм/л) и хорошие органолептические свойства продукта. Величина осмолярности 5–20 % раствора смеси в полосе физиологической нормы является благоприятным фактором для реализации энтерального питания пациентам с нарушениями пищеварительной и всасывающей функций кишечника, а также больным с гиперосмолярным синдромом. Жировой компонент смесей представлен среднецепочечными триглицеридами. Это повышает усвояемость Клинутрена, позволяет назначать его в более ранние сроки после операций, при ограниченном усвоении жиров у больных с нарушениями функции пищеварительной системы. Наличие полиненасыщенных жирных кислот в оптимальном соотношении омега 6/омега 3 (4 : 1) снижает активность воспалительного процесса. Смеси Клинутрен содержат витамины и минеральные вещества, удовлетворяющие суточные потребности организма при приёме 1500 мл готовой смеси, что делает возможным их применение в течение длительного времени как единственного источника пищевых веществ и энергии, а также как дополнения к диетическому питанию. Замечательным свойством смесей Клинутрен является отсутствие в их составе глютена и лактозы, что позволяет использовать эти продукты в питании пациентов с нарушенной функцией ЖКТ. Смесь Клинутрен Юниор – единственная из имеющихся в России смесь для энтерального питания, созданная специально для детей 1–10 лет с учётом особенностей их метаболизма. Является полноценной, сбалансированной смесью, учитывающей потребности растущего организма и может использоваться в качестве основного (единственного) или дополнительного питания в любой стадии заболевания и в восстановительный период. Выпускается в банках по 400 г, 1 л разведённой смеси содержит суточную норму потребления всех питательных веществ для детей 1–3 лет, а 1,5 л – суточную норму для детей 3–10 лет. Объём употребления смеси в качестве энтерального питания назначается индивидуально. В качестве дополнительного питания – у часто болеющих, маловесных детей, при плохом аппетите, тяжёлых физических и психологических нагрузках, в периоде реабилитации после болезни – КЛИНУТРЕН ЮНИОР применяется по 1–2 стакана готового напитка в день. Отличительной чертой является приятный ванильный вкус, который очень нравится детям. Смесь Клинутрен Оптимум (CLINUTREN OPTIMUM) разработана специально для профилактики ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 44 и лечения патологических состояний и питательной поддержки лиц старше 10-летнего возраста. Также Клинутрен Оптимум замечательно зарекомендовал себя в качестве дополнительного питания у беременных и кормящих женщин, так как известно, что зачастую их рационы не сбалансированы и дефицитны в отношении незаменимых факторов питания, витаминов и микроэлементов. Оптимальное содержание калорий, белка, железа, витаминов, незаменимых жирных кислот предотвращает развитие фетоплацентарной недостаточности, анемии, внутриутробной гипотрофии плода. Клинутрен Оптимум отличается от других аналогов наличием L-карнитина и таурина. Карнитин – вещество, обеспечивающее транспорт жирных кислот в митохондрии клеток для последующего окисления, способствующее удалению токсических продуктов расщепления жиров. Незаменим при истощениях любого происхождения, при вегетарианском питании, беременности, интенсивных физических нагрузках, физическом и умственном переутомлении. Таурин является эссенциальной аминокислотой необходимой для больных, получающих интенсивную терапию и для формирования сетчатки глаз и головного мозга плода. Кроме того смеси Клинутрен компании NESTLE отличаются прекрасной растворимостью в питьевой воде комнатной температуры, оптимальной осмолярностью и проходимостью через зонды любых размеров, в т. ч. даже самые маленькие. Для приготовления жидкой смеси сухой порошок разводится в предварительно прокипячённой и охлаждённой до температуры ниже 40 °С воде простым перемешиванием. Необходимое количество сухой смеси следует растворить в 2/3 объёма воды, затем добавить оставшуюся воду до нужного объёма готового питания и тщательно перемешать. Сухой порошок в зависимости от требуемой калорийности можно растворять в различных объемах воды. Энергетическая плотность может варьировать от 1,0 до 2,0 ккал/мл. При увеличении концентрации сухого порошка, пропорционально увеличивается количество каждого из ингредиентов смеси. Таким образом, смеси Клинутрен Оптимум и Клинутрен Юниор отличаются высоким качеством и являются идеальным питанием, содержащим все необходимые питательные вещества в оптимально сбалансированных пропорциях. На сегодняшний день определена и доказана важная роль лечебного питания. Оптимально подобранное питание способствует восстановлению изменённых звеньев метаболизма, обладает антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектом, позволяет не только поддерживать энергетические и пластические потребности больного, но и является самостоятельным лечебным фактором. Литература 1. Лейдерман И.Н. Ранняя диагностика и методы коррекции синдрома гиперметаболизма у больных с полиорганной недостаточностью: Автореф. дис… канд. мед. наук. Уральская государственная медицинская академия. Екатеринбург, 1997; 29. 2. Малышев В.В., Петрова В.А., Малухин Б.Н. Изменения уровнев эозинофилов, кортикостерола и метаболизма катехоламинов в динамике эмоционально–болевого стресса // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985; 99: 3: 139–150. 3. Хорошилов И.Е. Энтеральное питание в гастроэнтерологии: вчера, сегодня, завтра // Фарматека. 2005; 14: 109: 32. 4. Царегородцев Г. И. Философские проблемы теории адаптации // М.: Мысль. 1975. 277. 5. A.S.P.E.N. Board of Directors. Guidelines for the use of enteral nutrition in the adult patient // JPEN. 1987; 11: 435–439. 6. Beverly J., Beverly M., Meguid M. Alteration in extra–cellular GABA in the ventral hypothalamus of rats in response to acute glucoprivatior // Am J Physiol. 269: 5: 1174–1178. 7. Cerra F. Multiple Organ Failure Syndrome // Hosp. Pract. 1990; 25: 169–176. 8. Felicity H. et al. How to feed patients with sepsis // Current opinion in critical care. 2000; 6: 247–252. 9. Gavin G. Lavery, Paul Glover. The metabolic and nutritional response to critical illness // Current Opinion In Critical Care. 2000; 6: 233–238. 10. Keshen T.H., Miller R.G., Jahoor F., Jaksic T. Stable isotopic quantitation of protein metabolism and energy expenditure in neonates on and post extracorporeal life support // J Pediatr Surg. 1997; 32: 958–963. 11. Komplan L., Kremzar B., Gadzijev E., Prosek M. Effects of early enteral nutrition on intestinal permeability and the developement of multiple organ failure after multiple injury Intensive // Care Med. 1999; 25: 157–161. 12. Lena M. Napolitano, Grant Bochicchio. Enteral feeding of the critically il // Current opinion in critical care. 2000; 6: 136–142. 13. Lorens S., Hata N., Handa R. et al. Neurochemical endocrine and immunological responses to stress in young and old fisher 344 male rats //Neurobiol. Aging. 1990; 11: 2: 139–150. 14. Michael S.D. Agus, Tom Jaksic. Nutritional support of the critically ill child // Current Opinion in Pediatrics. 2002; 14: 470–481. 15. Selye H. Stress in Health and Disease. Boston; London: Butterworths. 1976. 16. Tashiro T., Yamamori H., Takadi K. et al. Effect of severity of stress on whole–body protein kinetics in surgical patients receiving parenteral nutrition // Nutrition. 1996; 112: 11–12: 763–765. 17. Wilmore D.W., Smith R.J., O'Dweyer S.T. et al. The gut: A central organ after surgical stress // Surgery. 1988; 104: 917–923. И.Л. Брин ГУ Научный Центр здоровья детей РАМН, Москва В последние годы в лечении различных патологических состояний у детей огромное значение придаётся вопросам метаболической терапии как значимому патогенетическому звену практически всех заболеваний. В связи с этим важен поиск и создание лекарственных средств комплексного воздействия на обмен веществ, безопасных и эффективных. К таким препаратам относят открытый русскими учёными В.С. Гулевичем и Р. Кримбергом карнитин – природное соединение, метаболические функции которого связаны с транспортом жирных кислот в митохондрии, где они окисляются с выделением энергии АТФ, модуляцией внутриклеточного гомеостаза кофермента А в матриксе митохондрий, дезинтоксикацией избытка уксусной и ряда других органических кислот, а также участием в процессе гликолиза, обмене кетоновых тел и холина. Карнитин содержится во всех органах, особенно в больших количествах в тканях, требующих высокого энергетического обеспечения – мышцах, миокарде, мозге, печени, почках. Потребность в карнитине индивидуальна (обычно 200–500 мг в сутки для взрослого человека), а при умственных, физических и эмоциональных нагрузках, заболеваниях и функционально особых состояниях (стресс, беременность, кормление грудью, спорт и т. п.) повышается в 4–20 раз. Эндогенный синтез у взрослого человека обеспечивает только около 10 % потребности организма в карнитине, причём для этого необходимы витамины С, В3, В6, фолиевая кислота, железо, ряд аминокислот и ферментов. При дефиците хотя бы одного из компонентов может развиваться недостаточность карнитина с её многообразными системными проявлениями. У детей раннего возраста эндогенный синтез карнитина практически не осуществляется, что делает их уязвимыми при недостаточном поступлении экзогенного карнитина с продуктами питания, особенно при дефиците в рационе животного белка. Обычный пищевой рацион покрывает потребность в карнитине в лучшем случае наполовину, в связи с чем очевидна необходимость использования дополнительных источников карнитина для обеспечения оптимальной физиологической потребности. Биологически активным является природный L-стереоизомер карнитина, поэтому в качестве пищевой добавки или лекарственного препарата должен применяться только L-карнитин, который практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте человека [19]. С 2000 г. отечественная компания «ПИК-ФАРМА» выпускает лекарственный ПЕДИАТРИЯ препарат «Элькар» (МНН LEVOCARNITINE) для приёма внутрь, содержащий 20 % водный раствор L-карнитина, по химической структуре и биологической активности идентичного природному. Исследования по изучению эффективности и безопасности Элькара проводились в ведущих клиниках страны, а опыт его применения в педиатрии достаточно широк и убедителен [3]. Патология новорождённых. Неонатальный период отличается напряжением энергетического обмена, особенно в случаях перинатальной патологии. При включении в комплексную терапию Элькара (100 мг/кг/сутки в течение 21–28 дней) у новорождённых с малой массой тела получена достоверно более значительная среднесуточная прибавка массы тела уже со второй недели лечения; дети выходили из состояния гипотрофии к концу первого месяца жизни, тогда как в контрольной группе это отмечено только у 30 % младенцев [31]. Недоношенные дети без признаков органического поражения ЦНС с массой тела при рождении менее 1500 г на фоне симптоматической терапии с добавлением Элькара в высокой дозировке в течение двух месяцев продемонстрировали улучшение физического и психомоторного развития (до нормальных значений по шкале CAT/CLAMS), что свидетельствует о целесообразности назначения препарата всем недоношенным детям в первые месяцы жизни [14]. У недоношенных, родившихся с экстремально низкой массой тела (менее 1000 г), использование в составе комплексной терапии Элькара (50 мг/кг в сутки с 7–10 дня жизни в течение 2–3 недель) обеспечило к 1,5 месяцам в сравнении с аналогичной группой детей, не получавших препарат, достоверно более высокие показатели ежесуточной прибавки массы тела, содержания гемоглобина в крови и нервно-психического развития [10]. В сравнительном исследовании у 30 детей с различной степенью задержки внутриутробного развития при добавлении к стандартной терапии Элькара (100 мг/кг/сутки) и корилипа в течение 2 месяцев отмечено значимое положительное изменение весо-ростовых и цитохимических показателей (СДГ, ГФДГ, ГДГ, ЛДГ), что позволило авторам рекомендовать метаболическую коррекцию всем детям с этой патологией, особенно при 2 и 3 степени задержки [45]. Наблюдение в течение 2 лет за 62 детьми с задержками внутриутробного развития, получавшими Элькар каждые три месяца по 150–220 мг/сутки в течение 30–45 дней, продемонстрировало улучшение физического и психомоторного развития в 1,6 раза по сравнению с группой контроля [11]. Выраженный дефицит содержания карнитина и его метаболитов в крови «условно здоровых» недоношенных и ещё более значительный у недоношенных с респираторным дистресс-синдромом успешно корректировался при включении в комплексную терапию Элькара в дозе 100 мг/кг/сутки в течение 25 дней: оптимизация биохимических и цитохимических показателей сопровождалась уменьшением длительности заболевания, значимым ускорением прибавки массы тела и двигательной активности, сокращением сроков антибактериальной и инфузионной терапии, оксигенации и парентерального питания, пребывания в стационаре [7]. При постгипоксической кардиопатии новорождённых у детей, получавших в составе комплексной терапии Элькар по 50–75 мг/кг/сутки в течение 2 месяцев, по клиническим и функциональным показателям (ЭКГ и ЭхоКГ) отмечена более высокая эффективность лечения [1]. Элькар в дозе 100 мг/кг/сутки курсом 2–4 недели обеспечил успех терапии доношенных новорождённых 7–28 дней жизни с гипоксически-ишемическим поражением Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Отечественный препарат левокарнитина (Элькар®) в педиатрической практике 45 ИММУНОЛОГИЯ ЦНС и постгипоксической кардиопатией [21, 31, 32]. Особенно отчётливое улучшение при синдроме дезадаптации сердечно-сосудистой системы на фоне Элькара демонстрировали недоношенные дети с гестационным возрастом 30–33 недели [35]. Высокая эффективность Элькара показана при перинатальных поражениях нервной системы: отмечена нормализация показателей физического и психического развития, его гармонизация, снижение судорожной готовности (клинически и по данным ЭЭГ), в связи с чем авторы рекомендуют длительное, на протяжении всего первого года жизни, применение Элькара у детей с этой патологией [5, 9, 15]. При патологической гипербилирубинемии новорождённых на фоне Элькара (60–150 мг/кг/сутки в течение 14–28 дней) в составе комплексной консервативной терапии отмечены: достоверно более быстрое обратное развитие желтухи, увеличение среднесуточной прибавки массы, коэффициента усвоения белка и общего белка сыворотки крови в более ранние сроки, высокие темпы снижения непрямого билирубина в крови [31, 30]. У новорождённых с генетически обусловленной патологией (синдромы Пьера–Робена, Шерешевского–Тернера, Ларсена, Халлермана–Штрайфа, Дауна, Нунан, Марфана, нейрокожный меланоз и трисомия 4р) на фоне энерготропной терапии (Элькар, рибофлавин, фолиевая кислота, витамины группы В) в течение 1 месяца отмечено существенное увеличение массы и роста детей в сравнении с младенцами, не получавшими такое лечение [42]. Таким образом, применение Элькара в комплексном лечении различных патологических состояний периода новорождённости повышает эффективность терапии и улучшает дальнейшее развитие младенцев. Наследственные заболевания энергетического обмена составляют около 15 % среди детей с нарушением нервно-психического развития в сочетании с мышечной слабостью, гипотонией, судорогами, повторной рвотой. Для лечения этих заболеваний разработаны комплексы лекарственных средств, влияющих на разные этапы энергетического обмена: активаторы переноса электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10, янтавит, цитохром С), кофакторы энергетического обмена (тиамин, рибофлавин, никотинамид, липоевая кислота и др.), антиоксиданты (витамины Е, С, димефосфон), трансмембранные переносчики жирных кислот (L-карнитин, Элькар) [29, 26]. Клиническое Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Информация о препарате 46 ФАРМАКОКИНЕТИКА Хорошо всасывается в кишечнике, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 часа и сохраняется на терапевтическом уровне в течение 9 часов. Легко проникает в печень, миокард, медленнее – в мышцы. Выводится почками, преимущественно в виде ацильных эфиров. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ Синдром нервной анорексии; в период восстановления после перенесённых заболеваний и хирургических вмешательств; интенсивные физические нагрузки, спортивные тренировки (для повышения работоспособности, выносливости, снижения утомляемости); комплексная терапия хронического гастрита и хронического панкреатита с пониженной секреторной функцией; комплексная терапия кожных заболеваний (псориаз, себорейная экзема, очаговая склеродермия и дискоидная красная волчанка); повышенная функция щитовидной железы (лёгкие формы); неврологические проявления при сосудистых, токсических и травматических поражениях головного мозга; за- улучшение сопровождается нормализацией показателей перекисного окисления липидов, снижением содержания лактата и пирувата в крови и почечной экскреции органических кислот (метаболитов цикла Кребса, кетоновых тел, производных аминокислот). Ликвидация карнитиновой недостаточности проявляется прекращением приступов гипогликемии, уменьшением выраженности миопатического синдрома, повышением уровня общего карнитина в крови и исчезновением дикарбоновой ацидурии [27]. У 16 детей 3–14 лет с различными формами наследственной патологии (митохондриальные синдромы Кернса–Сейра и Барта, нарушение окисления жирных кислот, изовалериановая ацидемия, синдром Марфана и аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа) показана высокая эффективность лечения Элькаром при назначении его в дозе 20–30 мг/кг/сутки (при изовалериановой ацидемии – до 50 мг/кг); рекомендуется длительное применение препарата для ликвидации карнитиновой недостаточности при генетически детерминированной патологии обмена веществ [27, 28]. На фоне комплексной терапии, включающей Элькар, у 30 детей с синдромом Ретта уменьшились миопатические проявления, диспраксия при ходьбе, стереотипии, улучшилось общение, эмоционально-волевая и речевая сферы, активизировались целенаправленные движения рук, формировался навык самостоятельной ходьбы. При контрольном биохимическом обследовании отмечено снижение уровня малонового диальдегида, молочной и пировиноградной кислот в крови, уменьшение соотношения лактат/пируват, повышение антиокислительной активности плазмы, увеличение активности дегидрогеназ – сукцинатдегидрогеназы (СДГ), глутаматдегидрогеназы (ГДГ), альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (ГФДГ) в лимфоцитах крови [43]. Сообщается о высокой клинической эффективности комплекса антиоксидантных и энерготропных препаратов (включая Элькар) у детей 2–15 лет с синдромами Марфана (12 наблюдений) и Элерса-Данлоса (29 больных); авторы рекомендуют дозы Элькара 15–20 мг/кг в сутки 2 раза в день в течение 3 месяцев с периодичностью не менее 3 курсов в год [37]. В связи с митохондриальной дисфункцией энерготропная метаболическая терапия патогенетически обоснована и у детей с недифференцированными формами соединительно-тканных дисплазий [12, 17]. У 87 детей с различными ЭЛЬКАР® (ООО «ПИК-ФАРМА») Левокарнитин Раствор для приёма внутрь 20 % болевания, сопровождающиеся недостатком карнитина или его повышенной потерей (миопатии, кардиомиопатии, митохондриальные заболевания, наследственные заболевания с сопутствующей митохондриальной недостаточностью) – для восполнения его дефицита в составе комплексной терапии. В педиатрической практике (лечение детей до 3 лет под наблюдением врача): при выхаживании недоношенных младенцев, новорождённых, перенесших родовую травму или асфиксию; детям с вялым сосательным рефлексом и низкой прибавкой массы тела; сниженным мышечным тонусом, при недостаточном развитии двигательных и психических функций, а также с целью профилактики этих нарушений у детей «группы риска»; при задержке роста и недостатке массы тела у детей и подростков до 16 лет. Разделы: Противопоказания, С осторожностью, Способ применения и дозы, Побочные эффекты, Особые указания, Передозировка, Взаимодействия с другими лекарственными средства – см. в инструкции по применению препарата. ра к комплексной общепринятой терапии. Препарат назначали в средних возрастных дозах: детям до года – до 225 мг/сутки, от 1 года до 3 лет – до 300 мг/сутки, от 3 до 7 лет – до 1000 мг/сутки, детям старшего возраста – до 2000 мг/сутки. Положительное действие Элькара проявлялось достаточно быстро, в ряде случаев уже на первой неделе приёма препарата, особенно отчётливо в звене ведущего нарушения развития. Так, повысилась толерантность к физическим нагрузкам с увеличением темповых и силовых характеристик движения у больных с церебральным параличом. Дети с астено-невротическими реакциями стали эмоционально устойчивее; у пациентов с аутистическим синдромом, неврозоподобными, тревожно-фобическими и обсессивно-компульсивными расстройствами уменьшились депрессивные проявления, улучшился психический тонус и социализация; дети с гипердинамическим синдромом демонстрировали улучшение тормозно-регуляторных процессов. У больных с диэнцефальной дисфункцией отмечено уменьшение вегетативных сбоев, головных болей, метеочувствительности, наметилась тенденция к нормализации массы тела и сна, терморегуляции. У ребёнка с атрофией дисков зрительных нервов существенно улучшилась острота зрения, что подтвердилось при исследовании вызванных зрительных потенциалов. По ЭЭГ-данным, в результате лечения уменьшились ирритативные процессы на корковом и стволовом уровнях, повысился порог судорожной готовности, отмечена тенденция к оптимизации работы левого полушария мозга. Вместе с тем, в отдельных случаях наблюдались эффекты избыточной активации в виде кратковременного усиления головной боли, психомоторного возбужде- Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 типами мукополисахаридозов проведено комплексное лечение энерготропными препаратами, включая Элькар (200–400 мг/сутки в течение 3 месяцев по 2–3 курса в год); отмечены улучшение состояния и самочувствия пациентов, прибавка в росте, повышение эмоциональной активности и работоспособности [38]. У 52 детей от 1 г. 9 мес. до 15,5 лет с наследственными синдромами, сопровождающимися задержкой роста неэндокринного генеза (13 больных с остеохондродисплазиями, 9 – с синдромом Шерешевского–Тернера и 30 детей с редкими наследственными заболеваниями – синдромы Нунан, Аарскога, Сильвера-Рассела, Рубинштейна–Тейби и др.), оценивали эффективность терапии комплексом препаратов, воздействующих на разные звенья биоэнергетического обмена. Элькар назначали по 20 мг/кг/сутки, но не более 600 мг, в течение 6 месяцев (2-месячные курсы с перерывом по 2 месяца). В результате лечения уменьшилась выраженность клинических признаков заболеваний (повысилась толерантность к физическим нагрузкам, улучшилось психическое развитие, повысился темп роста у детей с редкими синдромами и у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера) и биохимических нарушений (снизился уровень лактатацидемии, органической ацидурии, увеличилась активность СДГ, ГФДГ, ГДГ лимфоцитов крови) [46]. При применении Элькара у детей с поражениями нервной системы показана зависимость его эффектов от доз и продолжительности приёма препарата. На протяжении 2 лет прослежено развитие 170 детей разного возраста (от первых месяцев жизни до 18 лет) с перинатальным неблагополучием в анамнезе и различными исходами поражения нервной системы при добавлении Элька- 47 ИММУНОЛОГИЯ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 48 ния, учащения эпизодов энуреза, которые уменьшались при снижении дозы Элькара и нормализации режима нагрузок. Наиболее выраженное положительное действие препарата отмечено при длительном применении (в течение нескольких месяцев без перерыва), особенно в случаях повышенной истощаемости, психофизических перегрузок и при грубых органических поражениях нервной системы. Улучшение нейродинамических процессов, их активации, переключаемости и регуляции при использовании небольших доз Элькара при различных патологических состояниях нервной системы свидетельствует о нейромодулирующих свойствах препарата. Авторы обращают внимание на сочетание метаболического (энерготропного) и нейромодулирующего саногенетических механизмов действия Элькара, что необходимо учитывать в терапевтической тактике, подборе доз и длительности курсов лечения индивидуально для каждого пациента [5]. Наличие у Элькара признаков ноотропной активности позволяет рекомендовать препарат для лечения детей с гиперкинетическими и неврозоподобными расстройствами как в качестве монотерапии, так и в комбинации с лекарственными средствами других фармакологических групп. Элькар считается препаратом выбора при психосоматических и невротических расстройствах с сопутствующими заболеваниями желудочнокишечного тракта, причём, высокие дозы в течение 2–3 месяцев и более показаны для развития или восстановления утраченных вследствие органического поражения ЦНС функций, а поддерживающая терапия с использованием небольших и средних доз (профилактические курсы) – при нестабильном состоянии [41]. В многолетних исследованиях установлено выраженное нарушение различных звеньев энергообеспечения деятельности мозга при эпилепсии. Некоторые формы этого заболевания этиопатогенетически непосредственно связаны с первичной митохондриальной патологией (например, синдром MERRF – миоклонус-эпилепсия и «рваные» красные волокна), для других характерна функциональная митохондриальная недостаточность (синдром Леннокса–Гасто, туберозный склероз). При органических ацидемиях вследствие дефекта обмена аминокислот, углеводов, липидов, стероидов и биогенных аминов описано около 60 вариантов эпилепсий. Следует учитывать и токсическое действие антиконвульсантов на процессы синтеза биологически активных веществ в печени и других тканях. Участие карнитина в связывании метаболитов противосудорожных препаратов также способствует развитию карнитиновой недостаточности, что наиболее выражено при использовании производных вальпроевой кислоты. Всё это обусловливает необходимость включения энерготропных препаратов и, прежде всего, L-карнитина в комплексную терапию различных форм эпилепсий, особенно у детей. Сообщается, что у 26 детей от 1 года до 15 лет с различными формами эпилепсии на фоне энерготропной терапии, включавшей Элькар (20–30 мг/кг), коэнзим Q10 (30–60 мг/кг) и янтавит (10 мг/кг), в течение 3 недель частота приступов не изменилась, но были отмечены положительные изменения в развитии детей. Улучшилось психоэмоциональное состояние, моторика, контакты, внимание, манипулятивная деятельность, поведение, обнаружено увеличение активности ферментов энергетического обмена в лимфоцитах (СДГ на 53 %, ГФДГ – на 34 %, ГДГ – на 30 %, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) – на 10,5 %) [33]. Аналогичные результаты получены у 6 детей 2–14 лет с симптоматической эпилепсией при туберозном склерозе [40]. При симптоматических эпилепсиях у детей с церебральным параличом и у детей с минимальными мозговыми дисфункциями со снижением порога судорожной готовности по ЭЭГ-данным на фоне приёма Элькара отмечено уменьшение и редукция патологических изменений, что в ряде случаев позволило значительно снизить дозы антиконвульсантов [5]. Результаты представленных исследований свидетельствуют о высокой эффективности Элькара в комплексной терапии детей с нарушениями нервно-психического и физического развития разной этиологии. Опыт использования L-карнитина при идиопатических и митохондриальных кардиомиопатиях у детей обобщён в работах И.В. Леонтьевой и соавт. В частности сообщается, что при применении Элькара в дозе 50 мг/кг в течение 6 месяцев отмечено достоверное повышение функции выброса левого желудочка и снижение степени недостаточности кровообращения. Авторы считают, что у больных с идиопатическими кардиомиопатиями в комплексной терапии сердечной недостаточности назначение L-карнитина обязательно, поскольку при его использовании восстанавливается содержание АТФ и креатинфосфата, снижается частота аритмий, улучшается потребление кислорода митохондриями и увеличивается сократительная способность миокарда без увеличения давления в левом желудочке [22, 23]. У больных с церебральными параличами на фоне приёма Элькара в течение 1 месяца по ЭКГ-данным улучшались процессы реполяризации в миокарде, уменьшалась выраженность внутрижелудочковой блокады и аритмий, что позволяет рекомендовать препарат в периоды больших реабилитационных нагрузок [5]. Особое значение карнитина в утилизации жирных кислот, глюконеогенезе, детоксикации обусловливает интерес к его использованию в терапии эндокринных заболеваний. Так, у 15 детей 8–16 лет с сахарным диабетом I типа и признаками дистрофии миокарда на ранних стадиях её развития при включении в комплексную метаболическую терапию Элькара в дозе 30 мг/кг/сутки в течение месяца нормализовалась диастолическая функция левого желудочка и центральная гемодинамика, что не отмечено у пациентов, не получавших Элькар [8]. У детей с различными заболеваниями нервной системы и избыточной массой тела получен отчётливый эффект Элькара по стабилизации и нормализации массы тела во всех возрастных группах – от младенцев до подростков с цереброэндокринным синдромом [5]. У девушек-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода с нарушением менструального цикла подход к лечению с позиций улучшения энергетических и нейродинамических процессов мозга оказался весьма успешным: у 90 % пациенток удалось оптимизировать менструальную функцию без гормональных регуляторов, а использование Элькара в комплексной терапии ускорило положительные изменения [4, 5]. В разных исследованиях при уро- и нефрологических заболеваниях у детей показано нарушение энергетического обмена, а применение энерготропных препаратов, в том числе Элькара, привело к положительным изменениям. Так, у 30 детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией через 12 месяцев после начала лечения у пациентов со сформировавшейся рефлюкс-нефропатией произошло увеличение размеров почек на 4,5 % по сравнению с детьми из контрольной группы, а в случаях начала терапии на стадиях предрефлюкс-нефропатии этот показатель достигал 36–39 %, что свидетельствова- Литература 1. Баженова Л.К., Букейр А., Нароган М.В. // Педиатрическая фармакология. 2003; 3: 57–59. 2. Белоусова И.С., Вишневский Е.Л., Сухоруков В.С., Шабельникова Е.И. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2004; 1: 51–55. 3. Брин И.Л. Элькар (20 % раствор L-карнитина) в педиатрии (научный обзор). Москва, 2005; 36. 4. Брин И.Л., Дунайкин М.Л. // Вестник практической неврологии. 2003; 7: 71–74. 5. Брин И.Л., Дунайкин М.Л., Шейнкман О.Г. // Вопросы современной педиатрии. 2005; 1: 32–39. 6. Виноградова Т.В., Зиборова Н.В., Пампура А.Н., Клейменова Н.В. // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002; 461. 7. Гармаева В.В. Дефицит карнитина и его коррекция у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом. Автореф. дисс. … канд. мед. н. Москва, 2008; 25. 8. Гнусаев С.Ф., Иванов Д.А. Раннее выявление и профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у детей с сахарным диабетом (пособие для врачей). Тверь, 2002; 33. 9. Гончарова О.В. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2005; 3: 36–41. 10. Горячкина Л.А., Суранова Т.А., Султанова Г.Ф. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 2004; 650. 11. Громада Н.Е., Лебедева Л.М., Липатова Н.Н. и др. // Практика педиатра. 2006; 10. 12. Демин В.Ф., Ключников С.О., Ключникова М.А. // Вопросы современной педиатрии. 2005; 1: 50–56. 13. Дьяконова О.В., Румянцев А.Л., Неудахин Е.В. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2007; 4: 56–63. 14. Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002; 178–179. 15. Кешишян Е.С., Казанцева Л.З., Николаева Е.А., Тозлиян Е.В. // Terra Medica. 2001; 4: 42–43. 16. Клейменова Н.В., Пампура А.Н., Тозлиян Е.В. и др. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002; 463–464. 17. Ключников С.О., Барышев Ю.А., Ключникова М.А. III Российский ПЕДИАТРИЯ лактики и коррекции нарушений окислительно-восстановительных процессов при подготовке к операциям и в послеоперационном периоде. В частности, применение Элькара у 10 больных с церебральными параличами в пред- и послеоперационном периоде ортопедо-хирургического лечения заметно улучшило состояние детей: облегчилось протекание ближайшего послеоперационного периода с уменьшением использования анальгетиков, улучшилась работа кишечника в периоде вынужденной послеоперационной иммобилизации и пребывания в гипсовых повязках, благополучно протекали раневые послеоперационные процессы, отмечены позитивные изменения по данным функциональных исследований (ЭЭГ, ЭКГ) [5]. Роль L-карнитина в жизни организма с очевидностью предполагает необходимость его профилактического применения в экстремальных ситуациях, при длительных и чрезмерных нагрузках, интенсивных занятиях спортом. В течение многих лет L-карнитин входит в состав биологически активных добавок, используемых в спорте высоких достижений, включается в системы коррекции массы тела, им обогащают молочные смеси для детского питания, поливитаминные комплексы для беременных и кормящих женщин. Итак, обзор данных по применению Элькара в педиатрической практике позволяет считать его эффективным профилактическим и лечебным средством при различных физиологических состояниях и заболеваниях у детей с раннего возраста. Удобство дозирования и безопасность обеспечивают возможность широкого использования отечественного метаболического лекарственного средства Элькар для улучшения состояния здоровья населения, особенно детей. Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 ло о замедлении формирования нефросклероза [44]. Повышение эффективности комплексной терапии, включающей Элькар, отмечено у 26 детей с обструктивной нефропатией и нарушением уродинамики [24] и 10 детей в возрасте 2–11 лет с гидронефрозом [34]. У 41 ребёнка от 3 до 15 лет с гиперактивным мочевым пузырем проводили монотерапию Элькаром в дозе 30–50 мг/кг в сутки в течение 1 месяца. Лечение было наиболее успешно при исходно нормальном среднеэффективном объёме мочевого пузыря и у детей с его сниженной ёмкостью при отсутствии энуреза, максимальная инволюция патологических симптомов отмечена у пациентов до 5 лет [2]. У детей 5–14 лет из экологически неблагополучного региона в комплексном лечении тубулоинтерстициальных нефритов применяли Элькар в дозах 20–30 мг/кг в сутки в течение 2 недель с достоверным снижением экскреции с мочой белков, лейкоцитов, эритроцитов, билирубина, оксалатов и кальция [20]. Перспективным считают использование препаратов левокарнитина у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, поскольку при этой патологии снижается выработка эндогенного карнитина в почках, имеют место потери свободного карнитина при гемодиализе и диетические ограничения поступления белка, выражено страдание жирового обмена и гемопоэза. Сообщается о положительном влиянии парентерального введения L-карнитина на состояние и различные лабораторные показатели диализных больных, в том числе у детей, однако результаты применения перорального препарата (в частности Элькара) пока не представлены [13]. У часто болеющих детей иммунная патология сопровождается дефицитом энергообеспечения организма. Применение энерготропных препаратов, в том числе Элькара, у 10 часто болеющих детей с ЛОР-патологией способствовало, наряду с клиническим улучшением, нормализации показателей фагоцитарной активности нейтрофилов и активности ферментов энергообмена лейкоцитов крови (СДГ, ЛДГ, ГФДГ, ГДГ) [36]. У 29 детей от 3 до 7 лет с частыми простудными заболеваниями и дисбалансом вегетативной регуляции при комплексном применении Элькара и пантогама в течение 1 месяца в 100 % случаев отмечено улучшение вегетативной реактивности и восстановление ферментативной активности лимфоцитов (от 18 до 27 %) [18]. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта с реактивным панкреатитом, дисбактериозом кишечника и нарушением кишечного всасывания успешно зарекомендовало себя сочетание Элькара в дозе 30–50 мг/кг/сутки в три приёма в конце еды в течение 6 недель с креоном (1000 ЕД липазы на 1 кг/сутки в начале еды по 2 недели с двухнедельным перерывом) [25]. Использование Элькара у 12 детей 5–14 лет с атопическим дерматитом сопровождалось отчётливым положительным клиническим эффектом в виде удлинения периода ремиссии и уменьшения симптомов воспаления с нормализацией качественных и количественных характеристик гранул лимфоцитов [16]. У детей с атопическими заболеваниями без клинически выраженных признаков митохондриальной патологии уже через месяц лечения отмечены положительные изменения в процессе лиганд-зависимого перераспределения иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов [6]. У детей с хирургической патологией при необходимых плановых оперативных вмешательствах обнаружены выраженные нарушения тканевого метаболизма [39]. Это обусловливает целесообразность энерготропной терапии для профи- 49 ИММУНОЛОГИЯ конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва; 2004; 608–609. 18. Ключников С.О., Накостенко Т.Н., Сухоруков В.С. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва, 2005; 409–410. 19. Копелевич В.М. Чудо Карнитина. М.: Генезис, 2003; 80. 20. Кудин М.В., Федоров Ю.Н. III Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2004; 278–279. 21. Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е., Леденев Б.Б., Ананьева Я.А. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2004; 2: 15–22. 22. Леонтьева И.В. Роль L-карнитина в метаболизме миокарда и возможности его применения для лечения заболеваний сердца (научный обзор). Москва, 2002; 32. 23. Леонтьева И.В. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2004; 2: 72–80. 24. Меновщикова Л.Б., Донгак А.А., Николаев С.Н., Шабельникова Е.И. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002; 470–471. 25. Неудахин Е.В., Дьяконова О.В., Румянцев А.Л. // Практика педиатра. 2007; 10. 26. Николаева Е.А. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2004; 1: 54–59. 27. Николаева Е.А., Семячкина А.Н., Воздвиженская Е.С. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2005; 1: 14–17. 28. Николаева Е.А., Семячкина А.Н., Воздвиженская Е.С. и др. // Педиатрическая фармакология. 2003; 4: 24–27. 29. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями: Методические указания / Казанцева Л.З., Юрьева Э.А., Николаева Е.А. и др. Москва, 2001; 24. 30. Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. // Terra Medica. 2002; 3: 43–45. 31. Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2004; 1: 23–28. 32. Петров В.И., Ледяев М.Я., Заячникова Т.Е., Леденев Б.Б. // Педиатрическая фармакология. 2003; 3: 60–63. 33. Пивоварова А.М., Сухоруков В.С., Белоусова Е.Д. и др. II Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2003; 169. 34. Ростовская В.В., Шабельникова Е.И. II Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2003; 466–467. 35. Савирова Т.Ю., Баранова О.А., Логовинская М.Л., Пупынина Т.И. // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002; 194. 36. Семенов А.В., Шабельникова Е.И., Зиборова Н.В. и др. // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002; 474–475. 37. Семячкина А.Н., Николаева Е.А., Семячкина С.В. и др. // Педиатрическая фармакология. 2003; 1: 41–44. 38. Семячкина А.Н., Сухоруков В.С. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2005; 1: 18–21. 39. Степанова Н.А., Цветкова Е.И. // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002; 477–479. 40. Сухоруков В.С., Дорофеева М.Ю., Пивоварова А.М. и др. // I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002; 480–481. 41. Сухотина Н.К., Крыжановская И.Л., Коновалова В.В., Куприянова Т.А. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004; 6: 298–301. 42. Сучкова Л.А., Антонова Л.К. I Всероссийский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2002; 132–133. 43. Харабадзе М.Н., Улас В.Ю., Добрынина Э.В. и др. // Педиатрическая фармакология. 2003; 1: 45–49. 44. Чугунова О.Л., Думова С.В., Вербицкий В.И. и др. III Российский Конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2004; 293. 45. Чугунова О.Л., Сухоруков В.С., Казанцева И.А. и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008; 2: 13–18. 46. Яблонская М.И., Новиков П.В., Сухоруков В.С., Николаева Е.А. // Педиатрическая фармакология. 2003; 3: 44–49. Бланк бесплатной подписки на журнал «Трудный пациент» Ф.И.О. Место работы Специальность 50 Телефон Почтовый адрес индекс республика, край, область город дом № улица корп. кв. № Адрес электронной почты* * Ваш e–mail будет включён в базу интернет-рассылки электронной версии журнала Заполненные бланки высылайте по адресу: 119002, Москва, а/я 11, журнал «Трудный пациент» или по e–mail : info@t-pacient.ru, academizdat@mail.ru ✄ Трудный пациент № 9, ТОМ 6, 2008 Должность ✄
