УСПЕШНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАТОНИНОМ АЛОПЕЦИИ-Х У ШПИЦА Ян Рыбничек

VETPHARMA №6 | ДЕ К АБ Р Ь 2 01 2
ДЕРМАТОЛОГИЯ
УСПЕШНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
МЕЛАТОНИНОМ
АЛОПЕЦИИ-Х У ШПИЦА
Ян Рыбничек
MVDr, DipECVD
АВТОР – ОДИН ИЗ КЛЮЧЕВЫХ ЛЕКТОРОВ II МЕЖДУНАРОДНОГО ВЕТЕРИНАРНОГО
ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКОГО СИМПОЗИУМА В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ, 30-31 МАРТА 2013 ГОДА
Перевод с английского А.Н. Герке
Сокращения:
LDDST – малый дексаметазоновый тест
НА –гиперадренокортицизм
АКТГ – адренокортикотропный гормон
АЛТ – аланинаминотрансфераза
Пациент
Шпиц, возраст 6 лет, кастрированный кобель, 3,4 кг
Первичный осмотр
История болезни
У собаки наблюдается алопеция, которая началась полгода назад в пояснично-крестцовой области, затем
распространилась на боковую по-
УЗИ – ультразвуковое исследование
SHAP (sex hormone alopecia profile) – половые гормоны,
исследуемые при алопеции
QNS – в недостаточном количестве
верхность тела, бёдра, хвост и шею.
Общее состояние хорошее. Вакцинация и дегельминтизация проводились регулярно, кормление домашнего приготовления, сбалансированное. Направившим ветеринарным врачом был сделан ряд
исследований: соскобы с кожи и микологическое исследование (результаты – отрицательные), клинический
и биохимический анализы крови –
в пределах нормы, за исключением
Фото 1. Генерализованная частичная алопеция туловища
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
незначительного увеличения АЛТ
(81,2 МЕ/л, при норме 5 – 60) и
мочевины (13,7 ммоль/л, при норме
2,5 – 6,7). Общий тироксин в норме
(28,6 нмоль/л, при норме 17 – 54).
При проведении теста с АКТГ выявлено повышение базового кортизола (266 нмоль/л, при норме 25 –
125) без существенного подъема
после стимуляции (455 нмоль/л,
125 – 520). После этого ветеринарный врач позвонил нашему дерматологу для дальнейшего совета. Мы
предложили приехать в нашу клинику, но из-за нежелания владельца
приехать к нам, мы рекомендовали
полностью исключить гиперадренокортицизм проведением малого дексаметазонового теста (LDDST), УЗИ
брюшной полости для дальнейшей
оценки состояния пациента и, возможно, биопсии кожи. Хотя при проведении LDDST выявлено увеличение базового уровня кортизола
(213 нмоль/л, при норме 25-125),
но нормальное снижение кортизола
после введения дексаметазона
через 3 часа (20,9 нмоль/л, при
норме супрессии ниже 50% от базального уровня) и 8 часов (менее
10 нмоль/л, при норме менее
40 нмоль/л) опровергло НА. В связи
с исключением НА, было проведено
дальнейшее обследование. При УЗИ
35
ДЕРМАТОЛОГИЯ
VE T P HARMA № 6 | ДЕКАБРЬ 2012
Клинический осмотр
Общий клинический осмотр – без отклонений. При дерматологическом
осмотре в области туловища наблюдается симметричная билатеральная
алопеция с частичной потерей волос
(Фото 1); более выражена алопеция
на вентральной части живота, каудомедиальной поверхности бёдер, пояснично-крестцовой области (фото 2,
3), на хвосте, боковой поверхности
грудной клетки и боковой брюшной
стенке. Алопеция распространяется
и на шею (Фото 4), лишь дистальные
участки конечностей и голова остались неповрежденными. В местах
взятия предшествующих биопсий растут пучки шерсти. Оставшийся на туловище шерстный покров грубый и
сухой, шерсть легко выщипывается.
Кожа не выглядит воспаленной. Присутствуют участки гиперпигментации
кожи, расположенные, главным образом, в центре областей алопеции.
Фото 2. Частичная алопеция с гиперпигментацией в поясничнокрестцовой области, бедрах и хвосте
брюшной полости патологий надпочечников и внутренних органов не
выявлено. Результаты гистологического исследования биоптата кожи
свидетельствуют об эндокринопатии
(Приложение 1). Никакого лечения
на момент поступления животного в
клинику не проводилось.
Дифференциальный
диагноз
Основной дифференциальный диагноз – алопеция-Х. Ранее подозре-
Приложение 1
Заключение по гистологическому исследованию
Диагноз: эндокринный дерматоз
Описание
Представлены два кожных биоптата, полученных с дорсальной поверхности шеи и области спины. В направлении отмечена потеря шерсти и подозрения на гиперадренокортицизм. Из образцов кожи были получены гистосрезы, которые были обработаны. В одном образце наблюдается истончение и атрофия
эпидермиса, признаки дискератоза. В другом биоптате эпидермис чуть толще, присутствуют пигментированные эпителиальные клетки в небольшом количестве,наблюдается поверхностный фиброз дермы. Волосяные фолликулы в основном находятся в фазе телогена. Имеется небольшое количество тканей сальных
и апокриновых желез. Местами имеются скопления меланина вокруг придатков кожи. Присутствуют мышцыаректоры волоса. Дерма истончена. Не обнаружено никаких признаков кальциноза кожи, также не выявлено признаков дерматита, дерматофитоза и эктопаразитозов.
Примечание.
Гистологические изменения кожи характерны для эндокринопатии. Я обратил внимание на повышенный фоновый уровень кортизола. Отсутствие признаков кальциноза кожи в обоих образцах доказывает наличие
иной причины истончения кожи.
36
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
VETPHARMA №6 | ДЕ К АБ Р Ь 2 01 2
ДЕРМАТОЛОГИЯ
ваемый гиперадренокортицизм маловероятен ввиду отсутствия системных нарушений, он был обоснованно исключен на основании
полученных результатов малого дексаметазонового теста. Еще менее
вероятными диагнозами были демодекоз и дерматофитоз. Гипотиреоз
был исключен предыдущим врачом.
Определяющие тесты
и их оценка
При исследовании глубоких соскобов
кожи и трихограммы паразитов и
грибов не было выявлено. При этом
наблюдается полная телогенизация
в трихограмме (Фото 6). Был проведен тест с использованием АКТГ для
определения уровня ряда стероидных гормонов надпочечников до и
после стимуляции (sex hormone alopecia profile – SHAP). Выявленные
увеличения базовой концентрации
кортизола, андростендиона, прогестерона и 17-ОН-прогестерона указывают на присутствие повышенной
активности надпочечников. После
стимуляции АКТГ эти показатели были
в пределах референтных значений
(Приложение 2). Биопсию кожи повторно не проводили, поскольку были
предоставлены предыдущие гистологические препараты, (автором была
диагностирована картина атрофического дерматоза, описанная в заключении).
Фото 3. Алопеция и гиперпигментация каудо-медиальной поверхности
бедер
Фото 4. Алопеция и гиперпигментация дорсальной поверхности шеи
Диагноз
На основании клинических, гистопатологических и лабораторных данПриложение 2
Результаты теста со стимуляцией АКТГ (SHAP)
Показатели
Кортизол (нг/мл)
Андростендион ( нг/л)
Эстрадиол (пг/мл)
Прогестерон (нг/мл)
17-OH-прогестерон (нг/мл)
Альдостерон (пг/мл)
Результат (базовый)
Норма
Результат (после АКТГ)
Норма
62.4
9.0
45.5
0.31
0.25
QNS
2.0-56.5
0.1-3.6
23.1-65.1
0.01-0.17
0.01-0.22
3.5-139.9
118.1
25.9
59.7
QNS
1.31
174.3
70.6-151.2
2.4-29.0
13.3-69.4
0.22-1.45
0.25-2.63
72.9-398.5
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
37
ДЕРМАТОЛОГИЯ
VE T P HARMA № 6 | ДЕКАБРЬ 2012
ных поставлен окончательный диагноз – алопеция-Х.
Лечение
Фото 5. Плохого качества, сухая, грубая, тусклая оставшаяся шерсть
(увеличено)
Фото 6. В трихограмме – все волосы в стадии телогена
Владельцу животного были предложены три варианта дальнейших действий:
1. Наблюдение (лечения не проводить);
2. Использование мелатонина –
метод не очень эффективный, но
весьма безопасный;
3. Трилостан – наиболее эффективный метод лечения алопеции-Х, однако существует возможность развития опасных побочных эффектов.
Владелец предпочел лечение мелатонином в таблетках по 1мг (Melatonin, Bioveta) три раза в день в
течение 2-3 месяцев. Владелец обещал позвонить в клинику через
2 месяца и привести собаку на повторный осмотр через 3 месяца,
когда можно будет обсудить дальнейшие возможности.
Сообщение по телефону
Собака получает мелатонин 1 мг
3 раза в день в течение 8 недель.
Владелец отметил некоторый рост
шерсти на шее, но при этом прогрессирует алопеция на туловище.
Было рекомендовано продолжать
лечение в такой же дозе ещё 2 месяца.
Повторный осмотр через
2 месяца
Владелец был очень доволен, так
как шерсть на его питомце снова
стала расти. При дерматологическом осмотре отмечено отрастание
короткой шерсти на всех ранее
облысевших областях. В трихограмме – более 50% волос находятся в стадии анагена. Владельцу
было рекомендовано продолжать
лечение по тому же протоколу до
полного отрастания шерсти, затем
постепенно снижать дозу мелатонина (по 1 мг дважды в день в течение месяца, в случае отсутствия
38
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
VETPHARMA №6 | ДЕ К АБ Р Ь 2 01 2
ДЕРМАТОЛОГИЯ
ухудшений дозу снизить до 1 мг
один раз в день длительно). Владельца попросили сообщить о состоянии собаки через три месяца.
Сообщение по телефону
через полгода
Хозяин до сих пор не нашел возможности позвонить в клинику, поэтому автор позвонил сам, чтобы
осведомиться относительно состояния. Со слов владельца, наблюдалось полное отрастание шерсти в
ранее облысевших областях. Владелец прислал фотографии пациента
на тот момент времени (Фото 7, 8),
им отмечено полное отрастание
шерсти через 3 месяца от начала
применения мелатонина. В этот момент доза была снижена до 1 мг
2 раза в день. Было рекомендовано
применять мелатонин в поддерживающей дозе 1 мг в день. В случае
ухудшения состояния, владелец обещал немедленно доставить собаку в
клинику.
Фото 7, 8. Полное восстановление шерстного покрова.
Фото сделаны спустя 7 месяцев от начала лечения мелатонином
Заключение
Установлен положительный ответ
алопеции-Х на лечение мелатонином.
Обсуждение
Данный пациент был направлен в
связи с подозрением на гормональный дерматоз, поскольку установленные изменения лабораторных
показателей не были специфичны и
могли наблюдаться при многих эндокринных болезнях. Диагноз алопеции-Х заподозрен автором с
высокой степенью вероятности уже
при первом контакте по телефону с
направившим ветеринарным врачом и упомянут в тот момент. Из-за
недоверия владельца к другим врачам, все обследования проводились
в предыдущей клинике. У нас не
было возможности повторного проведения необходимых тестов и взятии биопсии, результаты анализов и
гистологические препараты были
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
39
ДЕРМАТОЛОГИЯ
предоставлены направившим ветеринарным врачом. Были исключены
другие возможные гормональные
дерматозы, такие как гиперадренокортицизм, гипотиреоз и дисбаланс
половых гормонов (кобель был кастрирован за 5 лет до появления
алопеции), и окончательный диагноз алопеция-Х был установлен.
Короче говоря, алопеция-Х – это
остановка цикла волосяного фолликула, гистологически проявляется
атрофией, характерной для гормонального дерматоза без каких-либо
системных признаков. Даже, несмотря на большое количество
работ, посвященных изучению алопеции-Х, точный патогенез болезни
окончательно не выяснен. В прошлом многие авторы связывали
этот синдром с болезнями, поддающимися различному лечению (например, реагирующая на гормон
роста алопеция; дерматоз, реагирующий на кастрацию; псевдосиндром Кушинга; дисбаланс половых
гормонов надпочечников и многие
другие) [2, 5]. Некоторые авторы полагают, что алопеция-Х – только косметическая проблема [7], другие
связывают с гиперпродукцией надпочечниками, главным образом,
предшественников стероидных гормонов (в основном, 17-гидроксипрогестерон, включая его чрезмерное повышение после стимуляции
АКТГ) [8], вызванной легким гипофиз-зависимым гиперадренокортицизмом без системных проявлений
[9]. Интересно, что наблюдаемые в
данном случае увеличения базового
уровня кортизола, андростендиона,
прогестерона и 17-гидроксипрогестерона без избыточного роста
после АКТГ-стимуляции были также
установлены другими авторами
(Frank et al) [8]. К тому же, в данном
случае, наблюдался слабый подъём
АЛТ и мочевины, что может быть
связано с воздействием стероидных
гормонов. Несмотря на то, что более
предрасположены собаки северных
пород (шпицы, сибирские хаски,
аляскинские маламуты, самоеды,
чау-чау, кеесхунды) , а также миниа40
VE T P HARMA № 6 | ДЕКАБРЬ 2012
тюрные пудели, определяющий ген
пока не установлен [10]. Кроме того,
алопеция-Х может встречаться и у
других пород [11]
Для лечения алопеции-Х преимущественно рекомендуется трилостан [4] и мелатонин [12,13].
Механизм действия мелатонина при
алопеции-Х неизвестен, эффективность составляет приблизительно
40% [13]. Имеются представления,
что мелатонин снижает число рецепторов к эстрогенам в клетках
рака молочной железы у человека и
мышей, возможно, аналогично он
влияет на рецепторы в волосяных
фолликулах. Большое число этих рецепторов может нарушать нормальный цикл волосяного фолликула
[13]. Однако, в работе некоторых авторов [Frank et al.12,13] не выявлено каких-либо изменений в
числе рецепторов к эстрогену в волосяных фолликулах и изменений
промежуточных стеройдных гормонов надпочечников при применении
мелатонина, несмотря на клинический ответ.
Применение мелатонина привело
к полному восстановлению шерстного покрова у представленной собаки на протяжении всего периода
наблюдения.
Литература
1. Cerundolo, R. Symmetrical alopecia
in the dog. In Practice 1999; 21: 35060
2. Frank, L.A., Hnilica, K.A., Rohrbach,
B.W, Oliver, J.W. Retrospective evaluation of sex hormones and steroid hormone intermediates in dogs with
alopecia. Veterinary Dermatology
2003; 14: 91-7
3. Schmeitzel, L.P., Lothrop, C.D. Hormonal abnormalities in Pomeranians
with normal coat and in Pomeranians
with growth hormone-responsive dermatosis. Journal of the American Veterinary Medical Association 1990;
197: 1333-41
4. Cerundolo, R., Lloyd, D.H., Persechino, A., Evans, H., Cauvin, A. Trea-
tment of canine Alopecia X with trilostane. Veterinary Dermatology 2004;
15: 285 - 93
5. Frank, L.A. Growth hormone-responsive alopecia in dogs. Journal of
the American Veterinary Medical Association 2005; 226: 1494 -7
6. Frank, L.A. Oestrogen receptor antagonist and hair regrowth in dogs with
hair cycle arrest (alopecia X). Veterinary dermatology 2007; 18: 63-66
7. Mueller, R. Noninflammatory alopecia in dogs. Veterinary Medicine 2003;
98: 518-34
8. Frank, L.A., Schmeitzel, L.P., Oliver,
J.W. Steroidogenic response of adrenal tissues after administration of
ACTH to dogs with hypercortisolemia.
Journal of the American Veterinary Medical Association 2001; 218: 1214 - 6
9. Cerundolo, R., Lloyd, D.H., Vaessen,
M.M., Mol, J.A., Kooistra, H.S., Rijneberk, A. Alopecia in Pomeranians and
miniature poodles in association with
high urinary corticoid:creatinin ratios
and resistance to glucocorticoid feedback. Veterinary Record 2007; 160:
393 – 7
10. Mausberg, E.M., Drogemuller, C.,
Dolf, G., Rufenacht, S., Welle, M.,
Leeb, T. Exclusion of patched homolog
2 (PTCH2) as a candidate gene for alopecia X in pomeranians and keeshonden. Veterinary Record 2008; 161:
121 – 3
11. Kolevska, J., Brunclik, V., Bartosova, L., Svoboda, M. Trilostane treatment of canine alopecia X in an
American pit bull terrier. Acta Veterinaria Brno 2007; 76: 113 – 20
12. Frank, L.A., Hnilica, K.A., B.W, Oliver, J.W. Adrenal steroid hormone concentrations in dogs with hair cycle
arrest (Alopecia X) before and during
treatment with melatonin and mitotane. Veterinary Dermatology 2004;
15: 278 -84
13. Frank, L.A., Donell, R.L., Kania, S.A.
Oestrogen receptor evaluation in Pomeranian dogs with hair cycle arrest
(Alopecia X) on melatonin supplementation. Veterinary Dermatology 2006;
17: 252 – 8.
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE