Расчетные методы регламентирования химических веществ в
реклама
Расчетные методы оценки опасности и гигиенического нормирования вредных веществ в разных средах. 2002-130 с. В книге изложены расчетные методы гигиенического нормирования вредных веществ в разных средах. Эти методы необходимы для решения задач по гигиеническому нормированию вредных веществ в атмосфере, воде водоемов санитарно-бытового назначения, воде водоемов рыбного хозяйства при проведении социально-гигиенического мониторинга, организации контроля за обращением потенциально опасных химических и биологических веществ, опасных грузов и отходов производства, а также для использования в практической работе инженеров-экологов и других специалистов в сфере охраны окружающей среды. На основе расчетных методов, авторами были разработаны компьютерные программы, которые в течение пяти лет прошли апробацию в практической деятельности санитарных врачей и токсикологов. Выявленные недостатки позволили авторам расчету разработать новые методологические подходы к токсикометрических и гигиенических показателей и на их основе разработать унифицированную компьютерную программу доступную широкому кругу специалистов без специальной профессиональной подготовки. Прилагаемые компьютерные программы могут быть использованы для прогнозирования химических аварий и оценки их последствий для здоровья населения и окружающей среды. Они также полезны специалистам различных областей, занятых в сфере природоохранной деятельности. Внедрение разработанной методики и унифицированных программ позволит систематизировать подходы по оценке степени опасности малоизученных химических веществ, разработать и внедрить многоуровневый унифицированный механизм принятия решений, который исключит принятие необоснованных, ошибочных решений при обосновании опасности малоизученных химических веществ. Рецензенты: доктор мед. наук, профессор…………… А.С.Куценко доктор техн. наук, профессор……………. Б.М.Ласкин, кандидат биолог. наук …………………..Л.А. Шерстнева © Смирнов В.Г., Маймулов В.Г., Нечипоренко С.П., Лойт А.О., Лоянич А.А., Колбасов С.Е.. 2002 2 Содержание ВВЕДЕНИЕ ........................................................................................ 4 1. Необходимая информация............................................................ 6 2. Определение параметров острой токсичности веществ.......... 8 2.1. Предварительный расчет DL50 для летучих органических веществ (toкип до 200° С). ................................. 8 2.2.Предварительный расчет DL50 малолетучих и нелетучих органических соединений (t о кип. ≥ 200°C)......................................................................................... 9 2.3. Предварительный расчет DL50 для неорганических соединений металлов. ............................................................ 10 2.4. Предварительный расчет CL50.............................................. 11 2.5. Пересчет среднесмертельных доз и концентраций с одного вида животных на другой при различных путях введения. ....................................................................... 14 2.6. Расчет среднесмертельных доз при накожном воздействии. ............................................................................ 16 3. Расчет ОБУВ в воздухе рабочей зоны....................................... 18 3.1. Обоснование коэффициента запаса ..................................... 22 3.2. Расчет ОБУВврз с помощью митохондриальной тест-системы ........................................................................... 24 3.3. Определение ОБУВврз по электронным характеристикам молекул...................................................... 34 3.4. Определение ОБУВврз для лекарственных препаратов. .............................................................................. 35 4. Расчет ОБУВ в атмосферном воздухе ...................................... 36 5. Расчет ОБУВ в воде водоемов санитарно-бытового водопользования. .......................................................................... 43 6. Расчет ОБУВ в почве. ................................................................. 46 7. Расчет ОБУВ в пищевых продуктах..................................... 47 8. Расчет ОБУВ в воде водоемов рыбного хозяйства.................. 48 9. Компьютерные программы по расчету гигиенических нормативов и токсикометрических показателей....................... 50 10. Выбор и обоснование метода. .................................................. 53 10.1. Оценка связи ПДКврз и других характеристик.................. 59 10.2. Другая постановка задачи................................................... 66 10.3. Расчет границ (процентилей). ............................................ 67 10.4. Анализ распределения в целом. .................................... 72 10.5. Проблема 5% границы. ....................................................... 75 10.6. Оценки границ ПДКврз и класса опасности по другим показателям................................................................ 76 10.7. Расчет 5% границ для ПДКвврх............................................ 77 10.8. Расчет 5%границ для ПДКпочвы........................................... 79 3 11. Обоснование границ классов опасности химических веществ по параметрам ПДК для различных сред окружающей среды....................................................................... 79 12. Подходы к разработке экологических нормативов. .............. 88 13. Алгоритм работы программы по определению класса опасности....................................................................................... 89 14. Подходы к расчетному регламентированию комбинированного , комплексного и сочетанного воздействия химических веществ на здоровье населения и окружающую среду. ..................................................................... 92 15. Перспективы развития расчетных методов гигиенического регламентирования. .................................................................... 100 Список литературы: ...................................................................... 102 Словарь использованных специальных терминов и сокращений.................................................................................. 108 ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Программа TOXI. ......................................... 113 ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Программа расчета гигиенических нормативов. ................................................................................. 122 ПРИЛОЖЕНИЕ 3. Определение параметров токсичности и классов опасности вредных веществ ...................................... 126 ПРИЛОЖЕНИЕ 4.Список электронных баз данных по токсикологии химических веществ. ......................................... 128 4 ВВЕДЕНИЕ Гигиеническое нормирование, означающее ограничение содержания вредных веществ в производственной и окружающей среде, является одной из основных задач токсикологии и гигиены. По различным источникам к настоящему времени известно 5-6 миллионов химических соединений, из них 60-80 тысяч производятся в промышленном масштабе. Такое большое разнообразие химических соединений и динамика их роста показывают трудность задач, стоящих перед токсикологией. Так, к настоящему времени перечень вредных веществ, для которых известны токсикологические характеристики, даже для развитых стран, содержит не более 30000-50000 наименований. Большая стоимость и длительность определения токсикологических параметров химических соединений не позволяют рассчитывать на успешное решение этой проблемы в ближайшее время. Нет сомнения, что в будущем количество химических соединений будет расти. В тоже время отсутствие нормативов для потенциально опасных химических и биологических веществ (ПОХиБВ) во всех средах в настоящее время не позволяют оценивать интегральную химическую нагрузку и прогнозировать ее воздействие на здоровье населения и окружающую среду. Их отсутствие не дает возможности оценивать риск отдаленных последствий , разрабатывать мероприятия по ликвидации последствий загрязнения окружающей среды от химических аварий , рассчитывать экологический ущерб. В тоже время отсутствие нормативов дает возможность либо занижать или завышать степень опасности малоизученных химических веществ, так как отсутствуют унифицированные расчетные методы, а выводы разных специалистов зависят от их подготовленности и знания литературы. Исходя из перечисленного, актуальной задачей токсикологии является разработка надежных расчетных методов оценки токсичности и опасности химических веществ. 5 Основоположником научной разработки этого направления был один из ведущих токсикологов Н. В. Лазарев , а затем исследования продолжили его ученики и другие исследователи. Методы расчетной оценки токсичности и опасности позволяют оперативно получать предварительные параметры токсичности и на их основе рассчитать безопасные уровни воздействия (ОБУВ) химических веществ для разных объектов окружающей среды . Правильная оценка производственной опасности на ранних стадиях синтеза, наработки и внедрения новых химических веществ и оценка их опасности для окружающей среды возможны только при применении ускоренных методов установления предельно допустимых концентраций (ПДК) в воздухе рабочей зоны и в других объектах окружающей среды. Все это дает возможность своевременно разрабатывать инженерно-технические и организационные мероприятия по снижению загрязнения воздуха рабочей зоны и окружающей среды в соответствии с требованиями государственных стандартов России. Разработка ускоренных методов установления ПДК веществ идет в основном в двух направлениях: ориентировочные величины ПДК (ОБУВ) определяются или расчетным путем - главным образом по физико-химическим свойствам веществ, или экспресс - методом с предварительным определением ряда параметров (DL50, CL50), порога острого действия и т.д. Специалисты в области экологии должны уметь пользоваться имеющимися токсикологическими параметрами, от которых также расчетным путем осуществляется переход к ПДК вредных веществ. В настоящее время накоплен достаточно большой материал по установлению ориентировочных гигиенических регламентов вредных веществ в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе , воде водоемов и воде водоемов рыбного хозяйства. В основу большинства расчетных методов положен общий принцип - выявление корреляционных зависимостей между установленными величинами гигиенических нормативов и 6 различными параметрами. физико-химическими и биологическими Расчетные методы установления гигиенических нормативов делятся на три группы: 1) на основании физико-химической характеристики вещества; 2) обоснование безвредных уровней веществ по параметрам токсикометрии, установленных в краткосрочных экспериментах; 2) на основании ПДК, установленных в других объектах окружающей среды. Естественно, что расчетные методы не могут полностью заменить экспериментальное обоснование ПДК по полной программе, особенно для веществ, обладающих специфическими и отдаленными эффектами действия (аллергическим, эмбриотоксическим, мутагенным и др.). Предварительную токсикологическую оценку с математическим прогнозированием ПДК можно рассматривать как первый этап оценки опасности малоизученного химического вещества. Оперативность токсиколого-гигиенического заключения позволяет инженерам-экологам определить эффективность от внедрения высокотоксичных и опасных химических веществ и сосредоточить усилия на поиске менее токсичных и опасных. Все это в дальнейшем дает большой экономический эффект, поскольку избавляет от необоснованных затрат на обеспечение безопасных условий труда с высокотоксичными и опасными продуктами, если могут быть найдены соответствующие техническим требованиям, менее токсичные и опасные вещества. 1. Необходимая информация Прежде, чем приступить к экспресс-оценке токсичности вещества, необходимо получить сведения об условиях его производства и применения, иметь его структурную формулу. Необходимо также получить сведения о физических и химических свойствах, из числа которых следующие могут использоваться для предварительного расчета параметров токсичности или показателей опасности: 7 М — молекулярная масса; d — плотность (г/см3); RD — молярная рефракция; t oкип. — температура кипения (°С), t oпл. — температура плавления (°С); С 20 — максимальная насыщающая концентрация вещества в воздухе при 20° С; Р — упругость пара при 20°С в мм ртутного столба; S — растворимость в воде в г/л; К — коэффициент распределения масло/вода; М.о. — молекулярный объем (M/d); мМ — миллимоль ; nD — коэффициент преломления; tвоспл. — температура воспламенения (°С); μ —дипольный момент (дебай); Σ α — сумма инкриментов ядерного квадрупольного резонанса (ЯКР); Σ σ — сумма σ констант Гаммета, входящие в уравнения парной и множественной регрессии . Для твердых порошкообразных веществ необходимы сведения о дисперсности аэрозоля, форме частиц. Важное значение для токсиколога имеют данные о стабильности вещества в обычных условиях, а также о чистоте продукта и, если имеются примеси, то об их количественной и качественной характеристике. Необходимо иметь метод количественного определения вещества в соответствующем объекте окружающей среды. Насыщающая воздух концентрация паров вещества при 20°С является важным показателем для токсикологов , и при отсутствии сведений она может быть рассчитана по формуле: C20 (мг/дм3)=P⋅M /18,271; (1) где С 20 — концентрация, насыщающая воздух при 20°С; Р — упругость пара в мм рт столба при 20° С; М — молекулярная масса; 18,271 — константа. Для других температурных условий расчет ведется по формуле (2): (2) Ct (мг/дм3)= 6,05⋅Pt⋅M /(273,1+t); где Р t⋅ — упругость пара при данной температуре, равной t. Остальные обозначения те же, что и в формуле (1). 8 При отсутствии Р, ее можно приближенно рассчитать по формуле (3): lg Р(мм.рт. ст.)=3,5 - 0,0202 ( t oкип. +3 ); (3) Эта формула дает результаты, близкие к действительным, для веществ с температурой кипения в пределах от 30°C до 200°С. Плотность паров (d) по отношению к воздуху можно рассчитать по формуле: d = M /28,88. (4) 2. Определение параметров острой токсичности веществ. Экспресс-оценка токсичности химических веществ предусматривает определение DL50 и CL50 на одном или, при возможности, двух видах животных. DL50 определяется при введении веществ в желудок, а для металлов и их неорганических соединений - при внутрибрюшинном введении. Прежде, чем приступить к эксперименту, необходимо провести предварительный расчет DL50 и CL50 по доступным показателям физико-химических свойств веществ. Для малоизученных химических веществ были предложены уравнения парной и множественной регрессии: lg DL50(мг/кг)=3,84 – 0,25 μ – 0,33 ׀Σ σ ; ׀ lg DL50(мг/кг)=3,81 – 0,22 μ – 0,52 ׀Σ σ – ׀0,0021 ׀Σ α ;׀ (5) (6) lg DL50(мг/кг)=3,69 + 0,0003 М +0,0003 toпл. –0,22 μ– 0,53 ׀Σ σ ׀. (7) 2.1. Предварительный расчет DL50 для летучих органических веществ (toкип до 200° С). Ориентировочно DL50 может быть рассчитана по формуле: lg DL50(мМ/кг) = 2,8 - 0,013М. (8) Если известна CL50 исследуемого вещества, то DL50 можно получить из следующего соотношения: 9 lg DL50(мМ/кг)=0,62 lg CL50(мМ/дм3 ) + 1,8. (9) В том случае, если известна DL50 для белых мышей, то она может быть принята в качестве DL50 для крыс и наоборот. Для кислот, альдегидов, сложных эфиров, аминов за ориентировочную величину DL50 можно принять 10 мМ/кг; для галогенуглеводородов, гетероциклических соединений, нитритов, соединений с группой C≡N, C=N — 2 мМ/кг; для оксидов, перекисей — 0,5 мМ/кг; для спиртов и простых эфиров — 8 мМ/кг. Для хлорпроизводных бензолов : lg DL50(мг/кг)=3,33 – 0,30 ׀Σ α ; ׀ lg DL50(мг/кг)=3,34 – 0,23 μ ; lg DL50(мг/кг)=6,0 + 0,006 t o кип. ; (10) (11) (12) lg DL50(мг/кг)=5,47+0,0064 М–0,0069 toкип. –0,17׀Σ α –׀0,53 ׀Σ σ ׀. (13) При использовании уравнений ,содержащих ׀Σ α ׀и ׀Σ σ ׀ ,последнии вычисляются по таблицам путем суммирования σ – констант (или α ) для всех заменителей бензольного кольца по отношению к основному заместителю – атому брома в полизамещенных бромбензола или атому хлора в полизамещенных хлорбензола. После простого алгебраического суммирования полученная сумма берется по модулю ׀Σ α׀, ׀Σ σ ׀. Это означает , что в тех случаях ,когда Σ α , ( или Σ σ ) является отрицательным числом , то отрицательный знак заменяется на положительный. 2.2.Предварительный расчет DL50 малолетучих и нелетучих органических соединений (t о кип. ≥ 200°C). Уравнения для предварительного расчета DL50 для малолетучих и нелетучих органических соединений имеются для пестицидов и некоторых других групп веществ : — фосфорорганические соединения: (14) lg DL50 мМ/кг = 0,014⋅М - 4,83; — фенолы с М ≥ 200: (15) lg DL50 мМ/кг = 0,0036⋅М+0,18; — амины с М ≥ 150: lg DL50 мМ/кг = 0,01 М - 1,25; (16) — предельные спирты: 10 lg DL50 мМ/кг = -0,5 - 0,005 М; — нитросоединения без непредельных связей в незамкнутых цепях: lg DL50 мМ/кг = -1,35 - 0,0039 М. (17) (18) 2.3. Предварительный расчет DL50 для неорганических соединений металлов. Для растворимых соединений металлов проводится по следующим уравнениям: расчет DL50 lg DL50 мА/кг = 0,9-0,006 М; (19) lg DL50 мА/кг = 0,0016toпл.-1,3; (20) lg DL50 мА/кг = 0,0009toкип.-1,1; (21) lg DL50 мА/кг = 0.2 lg S + 0,75; (22) где S — растворимость сульфида в граммах на 100 мл воды. Для перевода дозы, выраженной в мА/кг (миллиатом/кг), в мг/кг следует первую дозу умножить на молекулярную массу соединения и разделить на количество атомов металла в молекуле. Для обратного перевода дозы, выраженной в мг/кг, в мА/кг следует величину этой дозы разделить на молекулярную массу соединения и умножить на количество атомов металла в молекуле. Для малорастворимых соединений металлов (в основном оксидов) рекомендуется формула: lg DL50 мА/кг = 0,0014t oпл. - 1,3. Зная DL50 оксида металла, растворимой соли этого металла: (23) можно lg DL50 мА/кг = 1,44 lg DL50 мА/кг - 2,56. растворимая оксид металла соль металла Возможен и обратный пересчет: lg DL50 мА/кг = 0,70 lg DL50 мА/кг + 1,04. оксид металла растворимая соль металла рассчитать DL50 (24) (25) 11 2.4. Предварительный расчет CL50. Наиболее близкие к экспериментально определенным CL50 дают расчеты по формулам, полученным для гомологических рядов, групп или классов соединений. При отсутствии таковых расчет CL50 для всех углеводородов можно вести по молекулярной массе: lg CL50 мМ/дм3 = 2,17 – 0,026 М. Для хлорированных t кип.<160°: o алифатических (26) углеводородов lg CL50 мМ/дм3 =0.81 - 0,0059 М - 0,0107toкип. с (27) При наличии одной двойной связи в алифатических хлоруглеводородах к результату расчета по формуле (20) необходимо внести поправку, равную -0,3; при двух двойных связях поправка равна -1,6; при наличии в цепи 3-х атомов хлора и больше поправка +0,3. Для менее летучих хлорированных углеводородов четкой связи lgCL50 с М и toкип. нет. Опыт следует начинать с 0,01 мМ/дм3. Для фторуглеводородов определение CL50 в случае одной или нескольких непредельных связей алифатического или 3 циклического соединения следует начинать с 0,01 мМ/дм ; при двойной связи в боковой цепи ароматического соединения — с 0,1 мМ/дм3; для предельных алифатических и ароматических без двойных связей в боковой цепи — с 0,5 мМ/дм 3 . Для бромуглеводородов: lg CL50 мМ/дм3 = 0.69 - 0,00437⋅М - 0,00695toкип. (28) Для йодуглеводородов опыт следует начинать с 0,04 мМ/дм3. Для спиртов и фенолов: lg CL50 мМ/дм3=1,43 - 0,0102 М - 0,009toкип.; (29) lg CL50 мМ/дм3 = 1,20 - 0,00204⋅М. (30) Для летучих алифатических непредельных спиртов и двухатомных спиртов часто требуется поправка от -1 до +2,5 по логарифму. Для фтор- и хлорсодержащих спиртов пригодны эти же уравнения (29, 30). 12 Для простых эфиров: lg CL50 мМ/дм3 = 1,05 - 0,0115⋅M - 0,00328toкип.; (31) lg CL50 мМ/дм3 = 1,46—0,019⋅М. (32) Уравнение (31) можно использовать и при наличии дополнительного атома кислорода в молекуле, при наличии двойной связи; при наличии же атома хлора необходимо вводить поправку (—2,0), при наличии фтора (+1,8), а при наличии фтора и хлора (-0,5) по логарифму. Для оксидов и пероксидов : lg CL50 мМ/дм3 = -0,95-0,0035⋅М - 0,0024 toкип.; (33) lg CL50 мМ/дм3 = -0,85 - 0,007⋅М. (34) Для альдегидов: lg CL50 мМ/дм3 = 0,65 – 0, 0165 toкип; (35) lg CL50 мМ/дм3 = 1.34-0.087⋅RD; (36) lg CL50 мМ/дм3 = 1,02-0,0078 toкип -0,046⋅RD. (37) Для кетонов: lg CL50 мМ/дм3 = 1,40-0,020⋅М. (38) Для органических кислот и их ангидридов: lg CL50 мМ/дм3 = 0,52 - 0,008 М - 0,0079 toкип; (39) lg CL50 мM/дм3 = 0,10 - 0,016 М. (40) Для сложных эфиров: lg CL50 мМ/дм3=0,13 - 0.0053 М - 0,0025 toкип; lg CL50 мМ/дм3 =0,1 - 0,016 М. (41) (42) Для нитросоединений: lg CL50 мМ/дм3 =1,51 - 0,0121 M - 0,009 toкип; (43) lg CL50 мМ/дм3 =1,35 - 0,0243 М. (44) Хлорпроизводные значительно токсичнее, для начала опытов с ними следует взять величину на один порядок ниже расчетной по формулам (43, 44). 13 Для аминов и их производных: lg CL50 мМ/дм3 = 0,06 - 0,0109 М - 0.0028 toкип; lg CL50 мМ/дм3 = 0,40 - 0,0202 М. (45) (46) Хлорированные амины на порядок токсичнее, а диамины на порядок менее токсичны, чем получаемые по формулам (45, 46). Для гетероциклических соединений: lg CL50 мМ/дм3 = 1.46 - 0,00625 M - 0,0157 toкип. (47) Амины и пиперидины: lg CL50 мМ/дм3 = 0,833 - 0,0027 M - 0,06RD. (48) Для нитрилов, цианидов и изоцианатов (Соединений с группой C≡N и C=N): lg CL50 мМ/ дм3 = -1,06 - 0,010 M - 0,004 toкип; (49) lg CL50 мМ/ дм3 = - 0,70 - 0,020 М. (50) Фторированные соединения на порядок менее токсичны, а хлорированные на порядок более токсичны. Для других летучих органических соединений, кроме вышеперечисленных, расчет следует производить по следующим уравнениям : lg CL50 мМ/дм3 = - 0,02 - 0.009 toкип; (51) lg CL50 мМ/дм3 = - 1,6 - 0,01 toкип; (52) lg CL50 мМ/дм3 = 0,08 - 0, 011М; (53) lgCL50 мМ/дм3 = 0,11 - 1,2 d. (54) Удовлетворительное совпадение значения расчетной концентрации с находимой в эксперименте дает определение средней величины из данных, полученных по нескольким константам. При отсутствии сведений о молекулярной массе искомую концентрацию можно рассчитать непосредственно в мг/дм3 по toкип и удельной массе. Целесообразно получить среднее значение рассчитанных величин по двум следующим формулам: lg CL50 мM/дм3 = -1,3 d + 2,6; (55) 14 lg CL50 мM/дм3 = -0,0077 toкип. + 2,18. (56) Необходимо помнить, что расчет по toкип дает более близкие к полученным из эксперимента величинам, чем расчет по М этих же веществ. В тех случаях, когда имеются сведения о DL50 при введении вещества в желудок, то ориентировочную CL50 можно рассчитать по следующей формуле: lg CL50 мM/дм3=0,84 lg DL50 мМ/кг - 2,33. (57) 2.5. Пересчет среднесмертельных доз и концентраций с одного вида животных на другой при различных путях введения. Установленные корреляции между рядом показателей токсичности на животных одного вида. Оказалось возможным по показателям токсичности для одного вида животных математически прогнозировать их для другого вида животных. Например, зависимость между смертельными концентрациями для 50% мышей при 2-часовой экспозиции и для 50% крыс при 4-часовой экспозиции и описывается уравнением. Названные экспозиции получили всеобщее признание для данных двух видов животных при токсиколого-гигиеничской характеристике химических веществ. lg CL50 крыса (4 ч) = 1,03 lg CL50 мышь (2 ч) - 0,059. (58) Это уравнение выведено на основе материалов о токсичности 25 летучих органических веществ. При этом коэффициент корреляции составляет 0,96, что свидетельствует о высокой степени последней. Рассматриваемая здесь зависимость, вероятно, обусловлена отношением легочной вентиляции к весу тела у белых крыс и мышей. Рассчитать объем легочной вентиляции можно по формуле Guyton (1947): V мл/мин = 2,1⋅P3/ 4, где P3/ 4 — вес животного в граммах, возведенный в степень 3 / 4. В связи с тем, что острую токсичность определяют на белых мышах весом 20 г и белых крысах — 200 г, расчет легочной вентиляции произведен именно для данных условий. 15 Объем легочной вентиляции для белых мышей: V = 2,1⋅203/4. Объем легочной вентиляции для белых крыс: V = 2,1⋅2003/4 = 111,3. Отношение легочной вентиляции (мл) к весу тела (г) у мыши будет 19,8 / 20 = 0,99; у крысы 111,3 / 200 = 0,55, т. е. у белых крыс примерно в 2 раза меньше, чем у белых мышей. Соответственно изоэффективная токсичность для белых крыс и одних и тех же веществ установлена при экспозиции в два раза больше, чем для белых мышей. Именно такое соотношение выявлено при сопоставлении данных о токсичности 25 летучих органических веществ. Pozzani и соавторы (1959) обратили внимание на количественную зависимость между среднесмертельными ингаляционными концентрациями (при экспозиции 4 ч) и среднесмертельными энтеральными дозами для белых крыс. По материалам токсичности 23 летучих органических веществ, коэффициент корреляции оказался равным 0,76. Это позволяет по показателям ингаляционной токсичности рассчитывать вероятные показатели токсичности при внутрижелудочном пути введения и наоборот. Используя связь между смертельными концентрациями для белых мышей при двухчасовой экспозиции и смертельными дозами при введении веществ в желудок, ориентировочные величины среднесмертельных доз можно вычислить по следующей формуле: lgDL50 = l ,13 1g CL50 + l,77. (59) Математический анализ показателей токсичности для 102— 210 веществ позволил выявить количественную зависимость между параметрами острой токсичности при различных путях введения. При том коэффициенты корреляции колебались от 0,64 до 0,87. Алгебраически указанные корреляционные выражаются следующими уравнениями: связи DL50 в/ж = 1,78 DL50 п/к; (60) DL50 в/в = 0,32 DL50 в/бр; (61) 16 DL50 в/в = 0,32 DL50 п/к; (62) DL50 в/бр = 0,56 DL50 п/к ; (63) DL50 в/в = 0,10 DL50 в/ж; (64) DL50 в/бр = 0,32 DL50 в/ж; (65) lgDL50 в/ж = 0,87 lgDL50 в/бр + 0,78; (66) lgDL50 в/ж = 0,77 lgDL50 п/к + 0,77; (67) lgDL50 в/ж = 0,66 lgDL50 в/в + 1,41; (68) lgDL50 в/бр= 0,89 lgDL50 в/ж - 0,13. (69) Исходя из значений DL50 при разных путях введения, рассчитываются коэффициенты желудочно-кишечного всасывания /Кв/ и метаболизма /Км/: Кв = DL50 в/ж : DL50 в/бр; (70) Км = DL50в/бр : CL50 в/в. (71) При Кв более 9 - вещества, как правило, либо разрушаются в желудочно-кишечном тракте, либо обладают плохой всасываемостью, что затрудняет прогнозирование параметров токсикометрии при ингаляционном пути поступления по значениям параметров, полученных при введении в желудок. 2.6. Расчет среднесмертельных доз при накожном воздействии. Ориентировочную DL50 при поступлении вещества через кожу можно рассчитать по известной DL50 при введении в желудок: lg DL50 мг / кг = 0,79 lg DL50 мг / кг + 0,77. при нанесепри введении нии на кожу в желудок (72) 17 Наибольшая способность к прониканию через неповрежденную кожу наблюдается у веществ, обладающих как жиро-, так и водорастворимостью. В эксперименте на белых мышах или крысах определяется способность вещества оказывать местное действие на кожу при однократной аппликации. Регистрируются местные реакции: эритема, отек, некроз и др. сразу после экспозиции и через 1 и 16 часов. Местная реакция каждого животного оценивается в баллах, после чего определяется средний суммарный балл для группы животных, а затем оценивается класс выраженности раздражающего действия по табл. 2.1. Таблица 2.1. Оценка местной кожной реакции в баллах. Средний суммарный балл Выраженность раздражающего Классы выраженности действия Отсутствие раздражающего 0 0 Действия 1 0,1—2,0 Слабораздражающее действие 2 2,1—4,0 3 4,1—6,0 4 6,1—8,0 5 Умеренно раздражающее действие Выраженное раздражающее действие Резко выраженное раздражающее действие Неразбавленное вещество вызывает некроз 6 50% раствор вызывает некроз 7 25% раствор вызывает некроз 8 10% раствор вызывает некроз 9 5% раствор вызывает некроз 10 Растворы менее 5% вызывают некроз При экспресс-оценке токсичности исследование местного действия можно проводить в опытах с однократным погружением 2/3 хвостов мышей (2-ч. экспозиция) или крыс (4-ч. экспозиция) в 18 жидкий продукт. При этом, кроме местных реакций, регистрируется общее состояние животных. При наличии гибели животных для веществ 1—4 классов целесообразно определить DL50 при нанесении на кожу. 3. Расчет ОБУВ в воздухе рабочей зоны. Ориентировочно безопасный уровень воздействия (ОБУВ) – это временный гигиенический ориентировочный норматив содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны. Обоснование ОБУВ производится по физико-химическим свойствам веществ или путем интерполяции и экстраполяции в рядах, близких по строению или острой токсичности соединений. Первые исследования по расчету ОБУВ относились к регламентированным величинам в области воздушной среды рабочей зоны Люблина Е.И., Голубев А.А., (1967) , затем появились работы, касающиеся воды Голубев А.А., Субботин В.Г, (1970), атмосферного воздуха Кротов Ю.А., ( 1971), продуктов питания Шицкова АЛ. и соавт., ( 1973 ); Спыну Е.И., Иванова Л.Н., (1977) и почвы (1982). Для обоснования ОБУВ необходим целенаправленный подбор формул, выбор наиболее подходящих исходных показателей, проведение адекватных токсикометрических исследований. ОБУВ устанавливается на период, предшествующий проектированию производства (для условий опытных и полузавершенных установок). При установлении ОБУВ обязательно наличие химического метода анализа. Методы контроля ОБУВ в воздухе рабочей зоны разрабатываются в соответствии с требованиями, представленными в нормативных и методических документах по гигиеническому нормированию в разных средах. Срок действия устанавливаемого ОБУВ - 2-3 года. В дальнейшем этот срок может быть продлен, а при поступлении дополнительных материалов может быть рассмотрен вопрос о замене ОБУВ значением ПДК. С момента утверждения ПДК ранее установленный ОБУВ данного вещества утрачивает силу. Формулы для расчета ОБУВ химических соединений в рабочей зоны выведены методом воздушной среде регрессионного анализа. Утвержденные ПДК сопоставлялись с различными физико-химическими свойствами и показателями токсичности веществ. Для разнообразных летучих органических соединений ориентировочные ОБУВ воздуха рабочей зоны (ОБУВврз) можно рассчитать по следующим уравнениям: 19 ОБУВврз = 1,12 - 0,058a+lg М; ОБУВврз = 14.2-10 nd+lg М; ОБУВврз = -1,2 - 0,012 toпл. + lg М; OБУBврз = 0,4 – 0,01M + lg М; ОБУВврз = 0,6-0,01 toкип. + lg М; ОБУВврз = l,6-2,2d + lgM. (73) (74) (75) (76) (77) (78) где ОБУВ выражены в миллиграммах на 1 м3 ; a поверхностное натяжение жидкости в динах на 1 см при 20 °С ; nd - показатель преломления; t° пл - точка плавления, °С; М молекулярная масса , ( г ) ; t° кип - точка кипения, °С; d плотность, г/см3. Следует отметить, что производить расчеты по формулам (73 – 78) можно лишь для тех органических веществ, физикохимические константы которых укладываются в следующие границы: молекулярная масса (М, г) - от 30 до 300; плотность (d, г/см3) - от 0,6 до 2,0; температура кипения (toкип., С ° ) - от -100 до - 300; температура плавления (toпл., С 0) - от -190 до + 180; показатель преломления ( nd ) - от 1,3 до 1,6. Для получения более достоверных результатов необходимо провести расчет по нескольким показателям, а затем найти антилогарифм среднего логарифмического значения ОБУВврз. Кроме того, к уравнениям (73-78) рекомендуются поправки на химическое строение веществ: для веществ, оказывающих преимущественно неэлектролитное (неспецифическое) действие, поправки имеют знаки (+), а для веществ с выраженным специфическим действием - знаки (-). Поправки к ОБУВврз , зависящие от химического строения вещества даны в таблице 3.1. Поправки к ОБУВврз , зависящие от Таблица 3.1. химического строения вещества Характеристика группы соединений Насыщенные алифатические углеводороды Насыщенные кетоны, спирты, простые и сложные эфиры жирного ряда Величина поправки +0,5 +0,5 20 Углеводороды циклические насыщенные и с бен зольным кольцом (за исключением бензола и первых членов гомологического ряда) Соединения с тройной связью в прямой цепи Амины жирного ряда Анилин и его производные Ангидриды кислот Циклические соединения, содержащие в боковой Цепи группу HO Соединения с группой OHO в прямой цепи Наличие двойной или тройной связи вместе с активным элементом или группой (CL, Br, I, N02, ОН) Вещества, содержащие эпоксигруппу Фосфорорганические соединения Альдегиды Соединения, отщепляющие группу CN +0,5 -0,5 -1,0 -1,0 -1,0 -1,0 -1,0 -1,0 -1,5 -1,5 -1,5 -2,0 После проведения токсикологических исследований и установления DL50, CJI50, Limac и других параметров токсикометрии расчет величины ОБУВ производится по приведенным ниже уравнениям. Для органических веществ, присутствующих в воздухе в виде паров: (79) ОБУВврз = 0,51g Limac + 6,491gСL50 - 0,83; ОБУВврз = 0,631g Limac + 0,49LgDL50 - 2,29; (80) ОБУВврз = 0,391g Limac+ 0,41lgСL50 + 0,361g DL50-2,61. (81) Для органических веществ, Limac которых установлен по поведенческим реакциям: ОБУВврз = 0,72 lg Limac - 0,2 lgDL50 - 0,36 ; ОБУВврз = 0,79 1g Limac - l,31. (82) (83) Для гепатотоксических веществ , Limac которых установлен по комплексу показателей (бромсульфалеиновая проба, проба на синтез гиппуровой кислоты, липидный обмен печени, органоспецифические ферменты, состояние мембран гепатоцитов): ОБУВврз =0,8 1g DL50 + 0,65 1g Limac-3,64. Поправки на выраженность кумулятивного (84) действия 21 целесообразно использовать в тех случаях, когда есть основание полагать, что величина коэффициента кумуляции оказывает влияние на значение ОБУВврз (аналогия с ранее нормированными структурно близкими соединениями). Для органических веществ, обладающих общетоксическим действием ,ОБУВ рассчитывают по уравнению: ОБУВврз= Limch расч/Кз, (85) где Limch расч - расчетный порог хронического воздействия; Кз – коэффициент запаса. Расчет Limch расч проводится по уравнениям : lg Limch расч(мг/м3) =0,62 1g CL50 (мг/м3) - 1,03; lg Limch расч(мг/м3) =0,771g Limac (мг/м3) - 0,56. (86) (87) При одновременном наличии смертельных и пороговых концентраций для мышей и крыс в качестве исходных следует брать величину для наиболее чувствительного вида животных. Для отдельных групп соединений рекомендуется проводить расчет, используя следующие уравнения: фосфорорганические вещества lg Limch (мг/м3) = 0,95 1g Limac (мг/м3) - 0,45; (88) альдегиды и кетоны Limch (мг/м3 ) = 6,19 + 0,288 СL50; Limch (мг/м3) = 2,90 + 2,56 Limac; (89) (90) производные акриловой кислоты lg Limch (мг/м3 ) = 0,931g СL50 + 2,23; (91) производные метакриловой кислоты lg Limch (мг/м3) = 1,24 lg Limac + 0,46; (92) нитрилы и цианиды, отщепляющие CN-группу lg Limch ( мг/м3) = 0,56 lg Limac + 1,05; лекарственные препараты lg Limac /мг/м3/ = 0,65 lg МСТД + 1,75; (93) (94) 22 lg Limch /мг/м3/ = 0,45 lg Limac + 0,5 lg МТСД; (95) lg Limch = 0,56 lg Limac+0,13 lgDL50 +0,33 lg Kкум -0,89. (96) Ккум - коэффициент кумуляции по Ю.С.Кагану Lg Kкум = 1,15 lg Kкум (в ТСТ) + 0,11; lg Limch = 0,65 lg Lim ac +0,36 lg Kкум -0,64. (97) (98) 3.1. Обоснование коэффициента запаса Коэффициент запаса слагается из данных о потенциальной и реальной опасностях веществ. Предусмотрено два варианта обоснования коэффициента запаса в зависимости от результатов эксперимента (таблицы 3.2, 3.3, 3.4). Таблица 3.2. Расчет коэффициента запаса по первому варианту. 501CLI50, мг/м3 <500 5001-50000 >50000 I 5000 II ПI IV V Баллы Limac, / 3 Баллы 8 6 4 2 <1 1,1-100 11-100 >100 8 4 2 Zb.ef. >1000 100-10 <10 Баллы 8 6 1000101 6 4 2 КВИО >300 300-30 29-3 <3 Баллы 8 6 4 2 КВР >9 9-3 <3 — Баллы 8 6 — Таблица 3.3. Расчет коэффициента запаса по второму варианту. I <10 10-100 101-1000 1000 Limch, мг/м3 II Баллы 8 6 4 2 Limch, мг/м3 <1 1,1-10 11-100 >100 23 I III IV V Limch, мг/м3 <10 10-100 101-1000 1000 Баллы 8 6 4 2 Zch >10 10-5 4,9-2,5 <2,5 Баллы 8 6 4 2 999-100 <100 КВИО >10000 9999-1000 Баллы 8 6 4 2 КВР >9 9-3 <3 — Баллы 8 6 4 — Таблица 3.4. Величина коэффициента запаса зависимости от суммы баллов Сумма 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 баллов Коэффицие 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 нт запаса в 3440 20 Для расчетов значения ОБУВврз высококипящих органических соединений (в частности, пестицидов), поступающих в воздушную среду рабочей зоны в виде аэрозолей, следует применять уравнение, опирающееся на DL50 для мышей и крыс при введении испытуемых веществ через рот. lgOБУВврз = lg DL50 - 3,1 + lgM, (99) или в упрощенном виде: ОБУВврз = 0,0008 DL50. (100) При расчете ОБУВврз неорганических газов и паров можно воспользоваться формулой, опирающейся на LС50. lg OБУBврз = lg CL50 + 0,4 + lgM, (101) или в упрощенном виде: ОБУВврз = 2,52 СL50. (102) 24 ОБУВврз для аэрозолей металлов, их оксидов и малорастворимых соединений металлов может быть рассчитана по уравнениям. lg OБУBврз = 0,85 lg DL50 ( мA/кг ) - 3,0 + lgM – lgN; (103) lgОБУВврз = 0,664 lg DL50 ( мг/кг) - 1,59; (104) где DL50 - смертельная доза для 50% мышей при внутрибрюшинном введении и последующим наблюдении в течение недели , выраженная в миллиатомах на килограмм массы тела (мА/кг); N - число атомов металла в молекуле вещества. Для расчета ориентировочных величин ПДК кадмиевых композиций на основе их электронно-информационного строения рекомендованы следующие формулы: при содержании кадмия более 10% lg ПДКврз (мг/м3) = 0,85 lg DL50 ( мА/кг) - 4,5 + lg M; (105) при содержании кадмия менее 10% lg ПДКврз (мг/м3) = 0,85 lg DL50 (мА/кг) - 3,8 + lg M. (106) Расчет ОБУВврз растворимых солей металлов по Limac : lg OБУВврз = 0,7 1g Limac (мг/кг) - 0,85. (107) Расчет ОБУВврз растворимых солей металлов по DL50 и Limac при совместном использовании: ОБУВврз = 0,291g DL50 + 0,48 1g Limac (мг/кг) - 1,24. (108) 3.2. Расчет ОБУВврз с помощью митохондриальной тест-системы Метод основан на изучении влияния вещества на процессы дыхания в изолированных митохондриях печени крыс. Расчет ОБУВврз проводится на основе использования величины KЛ50, концентрации, угнетающей дыхание изолированных митохондрий на 50%. Величина LС50 может быть получена либо из литературы, либо в соответствии с "Методическими рекомендациями по экспрессному определению параметров токсикометрии новых 25 химических агентов на изолированных митохондриях " (утв. Минздравом РФ 04.05.77). Для пестицидов всех групп расчет производить по следующим уравнениям: ОБУВврз можно lg ОБУВврз = 0,58 lg DL50 - 1,96; (109) lg ОБУВврз = 0,47 lg DL50+0,11 DL50 к –2,02; (110) lg OБУBврз = 0,52 1g DL50+ 0,04 ККум – 2,13 ; (111) lg OБУВврз = 0,461g DL50+0,061g DL50 к+0,04Ккум - 2,12. (112) Исходными показателями эти уравнения предусматривают DL50 при введении в желудок, LС50 для мышей, крыс (экспозиция соответственно 2 и 4 часа), DL50 при нанесении на кожу и коэффициент кумуляции (Ккум ). Расчет ОБУВврз для фосфорорганических пестицидов проводится по следующим уравнениям: lg ОБУВврз = 0,52 lg DL50 - 1,6; (113) lg OБУВврз = 0,3 lg DL50 + 0,25 DL50к - 1,93; (114) lg OБУBврз = 0,46 lg DL50+ 0,4Ккум -1,89; (115) lg OБУВврз = 0,28 lg DL50+0,24 lg DL50к+0,035Ккум -2,09. (116) DL50к - среднесмертельная концентрация при поступлении через кожу. Для высокотоксичных и высоколетучих фосфорорганических пестицидов рекомендуются следующие уравнения: lg ОБУВврз= 0.47 lg СL50 - 1,36; (117) lg ОБУВврз = 0,38 lg СL50 + 0,035Ккум - 1,47; (118) lg ОБУВврз = 0,74 lg Limac - 0,74; (119) lg OБУBврз = 0,15 lg Limac +-0,79 lg Limch - 0,69. (120) 26 lg Limch рассчитывается по уравнению : lg Limch = - 0,15 lg Limac + 0,09Ккум - 0,83. (121) Расчет ОБУВврз для хлорорганических пестицидов возможен по уравнениям: lg ОБУВврз = 0,97 lgDL50 - 3.06; (122) lg ОБУВврз = 0,74 lgDL50 + 0,22 lg DL50 - 3,13; (123) lg OБУВврз = 0,9 lg DL50 + 0,065Ккум - 3,21; (124) lg ОБУВврз = 0,77lgDL50 +0,12 lg DL50к +0,06Ккум - 3,25; (125) Для пестицидов - производных карбаминовой, тио- и дитиокарбаминовой кислот - по уравнениям: lg ОБУВврз = 0,2 lgDL50 - 0,81; (126) lg ОБУВврз = 0,01 lgDL50 + 0,26 lg DL50 к - 1,18; (127) lg OБУВврз = 0,14 lgDL50 + 0,02Ккум - 0,81; (128) lg ОБУВврз = 0,12 lgDL50 + 0,23 lgDL50 к+0,013Kкум - 0,013. (129) Таблица 3.4. Формулы для расчета ОБУВврз органических веществ с toкип. до 200oC по ( CL50 мг/м3 ). Класс или группа соединений Углеводороды предельные, алифатические Углеводороды с непредельной связью в открытой цепи Уравнение Номер формул ОБУВврз = 0,002 СL50 130 ОБУВврз= 0,0004 CL50 131 Хлоруглеводороды предельные, ОБУВврз= 0,0005CL50 алифатические 132 Хлоруглеводороды непредельные 133 ОБУВврз= 0,0002 CL50 27 Класс или группа соединений Хлорбензолы, хлорксилолы, хлорнафталины Бромуглеводороды без непредельных связей в открытой цепи Уравнение Номер формул ОБУВврз = 0,0025 CL50 134 ОБУВврз= 0,0025 CL50 135 Спирты непредельные с одной двойной связью LgОБУВвpз=0,286 1gCL50-1,10+lgM 136 То же с двумя двойными или одной тройной связью ОБУВ вpз= 0,286 lg CL50-1,35+lgM 137 Простые эфиры предельные алифатические ОБУВврз =0,001CL50 138 Простые эфиры непредельные ОБУВврз= 0,0003 CL50 139 Органические кислоты и их ангидриды ОБУВврз = 0,001 CL50 140 Фторированные органические кислоты ОБУВврз = от 0,00016 CL50 до 0,0005 CL50 141 Хлорангидриды органических ОБУВврз = 0,0025CL50 кислот Сложные эфиры (без фосфора) ОБУВврз = 0,001 CL50 142 143 Ацетаты, акрилаты ОБУВврз = 0.0025CL50 144 Хлорированные сложные эфиры ОБУВврз = 0,0005CL50 145 Альдегиды ОБУВврз = 0,051CL50 – - 0,91+lgM 146 ОБУВврз = 0,008 CL50 147 ОБУВврз = 0.001 CL50 ОБУВврз = от 0,00001 CL50 до 0,0002CL50 148 Кетоны предельные алифатические Хлорацетоны Кетоны непредельные 149 Гетероциклические соединения ОБУВ = 0,0005 CL врз 50 150 Нитросоединения 151 ОБУВврз = 0,002 CL50 28 Класс или группа соединений Номер формул Уравнение Нитросоединения алифатические с 3 и 4 группами ОБУВврз = 0,00063 CL50 152 Амины разнообразные 153 ОБУВврз = 0,001 CL50 Нитраты, цианиды, изоцианиды ОБУВврз = 0,78 lg CL50 0,67 + lgM (с группой C=N или С≡N ) 154 ОБУВврз = 0,0161 Limac + Нитро- и аминосоединения ряда 0,27 lgОБУВврз= 0,67 DL50 бензола - 2,35 155 156 Для этой же группы соединений, находящихся в воздухе в виде аэрозоля, ОБУВврз рекомендуются по уравнениям: lg ОБУВврз = 0,92 Limac - 1,65; (157) lg OБУВврз = 0,66 lg DL50 - 2,11. (158) Расчет ОБУВврз органических соединений, находящихся в воздухе в виде смеси паров и аэрозоля, приводится в таблице 3.5, исходя из величины DL50 при введении в желудок. Таблица 3.5. Формулы для расчета ОБУВврз органических веществ с t о кип. ≥ 200 о C по DL50. Класс соединений Уравнение Номер формулы Углеводороды Галогенсодержащие углеводороды Спирты ОБУВврз= 0,016 DL50 159 ОБУВврз= 0,001 DL50 160 ОБУВврз = 0,0025DL50 161 Амины ОБУВврз= 0,005 DL50 162 Нитросоединения ОБУВврз= 0,002 DL50 163 Гетероциклические соединения ОБУВврз = 0,002 DL50 Сложные эфиры ОБУВврз= 0,002 DL50 164 165 29 Ю.С.Каган, Л.М.Сасинович, Г.И.Овсеенко (1972) провели корреляционный анализ показателей токсичности и кумуляции пестицидов с уже установленными ПДК в воздухе рабочей зоны. По первой формуле (166) можно ориентировочно определить величину ПДК при наличии сведений о DL50, коэффициента кумуляции, т.е. с учетом показателей острой и хронической токсичности и кумуляции: ПДКврз= 0,07-0,5⋅10-4DL50-0,75 ⋅10-2 Ккум – - 0,1⋅10-6 DL50+0,2-3DL50⋅ Ккум, (166) где ПДК измеряется в мг/м3, DL50 - в мг/кг, Ккум - коэффициент кумуляции. По другой формуле можно определить ПДКврз при известной DL50, коэффициенте кумуляции и Limch, т.е. с учетом показателей острой ихронической токсичности и кумуляции: ПДКврз= 0,168 - 0,7⋅10-3⋅X1 + 0,078 Х2 - 0,03 X3 + + 0,3⋅10-4 X1 X2 + 0,2⋅10-3 X1X3 – 0,38⋅10-2 Х2 (167) где X1 - DL50, мг/кг; X2 - коэффициент кумуляции; Х3 – Limch, мг/м3. Расчет ОБУВврз для соединений, в гомологическом ряду которых уже имеются регламентируемые соединения, следует производить, используя зависимость: ОБУВврз= M ⋅1000 / где ∑ ∑ Li, (168) Li , - сумма значений биологической активности химических связей атомов в молекуле нормируемого вещества. Значение биологической активности химических связей, вычисленные как средние величины для нормированных соединений в гомологическом ряду, приведены в таблице 3.6. Таблица 3.6. Значения биологической активности химических связей, нормированных соединений различных гомологических рядов. 30 Химическая связь Li , π /мкМ Ряд соединений >С—Н 0,8 Предельные, непредельные, циклические и нециклические углеводороды >С—С< 6,5 Предельные углеводороды ряда метана >С==С< (обычная связь) >С=С−С=С< (сопряженная связь) 459,0 Непредельные углеводороды ряда этилена 842,0 Диэтиленовые углеводороды Непредельные углеводороды ряда ацетилена Предельные циклические углеводороды (циклопарафины) Непредельные циклические углеводороды ≡ С— 4122,0 >С—С< 249,0 >С==С< 5116,0 >С==С< 4957,0 Незамещенные ароматические углеводороды (бензол) >С==С< 504,0 Замещенные ароматические углеводороды ряда бензола Ароматические углеводороды с конденсированными кольцами: 1073,0 с двумя кольцами (ряд нафталина); >С==С< 31503,0 с тремя кольцами (ряд фенантрена) >С==О 352,0 >С==О >С==О >С==О >С==О 97647,0 8311,0 21721,0 933708,0 >С==О >С==О >С—О— >С—О— >С—О— >С—О— >С—С— Предельные кетоны жирного ряда Непредельные кетоны жирного ряда Циклические кетоны Ароматические кетоны Хиноны Предельные альдегиды жирного и 15625,0 ароматического рядов 209767,0 Непредельные альдегиды жирного ряда 303,0 Предельные эфиры жирного ряда 2260,0 Непредельные эфиры жирного ряда Эфиры ациклического и ароматического 7647.0 рядов 976,0 Ацетали 25526,0 Органические трехчленные окиси 31 Химическая связь >С—О— >С—О— >С—О— —О—Н —О—Н —О—Н —О—О— Li , π /мкМ Ряд соединений Ненасыщенные (пятичленные) 49303,0 гетероциклы с одним атомом кислорода (ряд фурана) Гетероциклы (пятичленные) с двумя 307,0 атомами кислорода 2425,0 Шестичленные гетероциклы с двумя атомами кислорода Предельные одноатомные спирты жирного ряда 231862,0 Одноатомные фенолы 2522,0 Простые эфиры этилен- и диэтиленгликоля 10073,0 >N=0 >N—0— >C—N< >C—N< >C—N< >C—N< 141288,0 Органические перекиси Предельные монокарбоновые кислоты -6949,0 жирного ряда Непредельные монокарбоновые кислоты -200994,0 жирного ряда 1183129, Моно- и дикарбоновые кислоты 0 ароматического ряда Ангидриды предельных кислот жирного и 68158,0 ароматического рядов Ангидриды непредельных кислот жирного -147108,0 ряда 65,0 Сложные эфиры уксусной кислоты Сложные эфиры предельных жирных 7446,0 кислот Сложные эфиры непредельных эфиров и -45071,0 (или) кислот Сложные эфиры ароматических кислот 130798,0 (фталаты) 4601,0 Окислы азота 2300,0 -"-то же -6591,0 Мононитропарафины 132030,0 Три- и тетранитрометан 118467,0 Циклические мононитросоединения 27523,0 Ароматические мононитросоединения >C—N< 73402,0 Ароматические ди- и тринитросоединения >C—N< 1359757, Ароматические моно- и динитроспирты 0 —О—Н —О—Н —О—Н >С—О— >С—О— >С—О— >С—О— >С—О— >С—О— 32 Химическая связь Li , π /мкМ >N—H 284,0 >C—N< 8978,0 >C—N< 212423,0 >C—N< 35926,0 >C—N< 3650,0 >C—N< 95039,0 >C—N< 928469,0 >C—N< 27195,0 >C—N< 386403,0 Ряд соединений Аммиак Низшие (до С6 ) предельные первичные алифатические амины Высшие (С7 - С20) предельные и непредельные первичные алифатические амины Вторичные алифатические амины и диамины Предельные третичные алифатические амины Циклические амины Незамещенные первичные ароматические амины (анилин) Замещенные первичные, вторичные и третичные ароматические амины и диамины Ароматические эфиры >C—N< -6725,0 Алифатические аминокислоты >C—N< 3400,0 Алифатические аминоспирты >C—N< 91443,0 Гетероциклические азотсодержащие соединения >C—N< (a) 5236,0 Ароматические шестичленные азотсодержащие предельные соединения с одним гетероатомом азот (ряд пиридина) >C=N— (6) 10472,0 --- “ --- >C—N< (a) Ароматические шестичленные 74006,0 азотсодержащие непредельные соединения с одним гетероатомом азота >C=N— (6) 14801,0 >C—N< >N—N< 3007,0 --- “ --Гетероциклические соединения с одним атомом азота и кислорода (алкил производные морфиолина) 358865,0 Гидразин 33 Химическая связь Li , π /мкМ Ряд соединений >C—S Гетероциклические (пятичленные) -2643,0 непредельные соединения с одним атомом серы —S—H 1850,0 >C—S— —C ≡ N 54698,0 3386,0 2232828, 0 143972,0 —C ≡ N —C ≡ N Сероводород Меркаптаны Предельные цианиды Непредельные цианиды Ароматические цианиды Пример расчета ОБУВврз для валериановой кислоты: CH3— СH2— СH2— СH2— СO— 0Н ∑Li = 9Li (для >C—H ) + 4Li (для >C—C<) + 1Li ( для С = О) + 1Li (для О—Н—) = 9 ⋅ 0,8 + 4 ⋅ 51,4 + 1 ⋅ (-12517,8 ) + 1 ⋅ 21987,7 + 1⋅ 8507,8) + 1⋅ 21987,7 + 1 ⋅ 8507,9 = 18190,6 ОБУВврз = 102,0.001 ⋅ 1000 / 18190,6 = 5,6 мг / м3. Утвержденная в законодательном порядке ПДКврз для валериановой кислоты составляет 5 мг/м3. Расчеты ОБУВврз, опирающиеся на значения биологической активности химических связей нормируемых соединений, дают достаточно точные результаты и для некоторых соединений не уступают по точности расчетам, основанным на данных токсикометрии. Определение ОБУВврз продуктов микробиологического синтеза, обладающих сенсибилизирующими свойствами, проводятся по уравнению: ОБУВврз = 0,31g DL50 + 0,91g Limac - 1,66 (мг/м3). (169) Определение Limac продуктов микробиологического синтеза проводится в соответствии с "Методическими указаниями к постановке исследований для обоснования ПДК гидролитических ферментных препаратов микробиологического синтеза в воздухе рабочей зоны" (1981). 34 3.3. Определение ОБУВврз по электронным характеристикам молекул. Определение ОБУВврз производных толуола, содержащих только атомы галогенов в метальной группе и бензольном кольце, проводится по величине индекса прочности донорно-акцепторной связи при координации молекул этой группы веществ с рецепторами через атомы галогена в соответствии с "Методическими указаниями по установлению безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны " (1982 ). Расчеты электронного строения молекул проводятся по методу полного пренебрежения дифференциальным перекрыванием (ППДП/2). Для прогнозирования ОБУВврз галоидпроизводных толуола на основании расчетов электронного строения необходимо в биологическом эксперименте предварительно определить, обладает ли вещество раздражающим или общетоксическим действием. Определение ОБУВврз веществ, для которых установлены ПДК в атмосферном воздухе населенных мест или в воде водоемов санитарно-бытового водопользования, проводятся по уравнениям ОБУВврз = (- 1,69 4 + 0,48 ПДКмр)2; ОБУВврз= (-1,68 + 1,53 ПДКсс)2; ОБУВврз = -13 +97ПДК (при ПДКвв ≥ 0,15 ); ОБУВврз = (0,499 + 4,45 ПДКвв )2; (170) (171) (172) (173) где ПДКмр - максимальная разовое ПДК, ПДКсс – среднесуточная ПДК. Определение ОБУВврз органических веществ, обладающих раздражающими свойствами, проводится по уравнениям ОБУВврз =2,09+l,03 lg ПДКсс; (174) ОБУВврз =1,56 + 47,9 ПДКмр; (175) ОБУВ для воздуха рабочей зоны являются временными и должны пересматриваться через два года после их утверждения или заменяться на ПДК с учетом накопленных данных о состоянии здоровья работающих с учетом условий труда. 35 Параллельно с установлением ОБУВ должны разрабатываться методы их контроля в воздухе рабочей зоны в соответствии с требованиями методических указаний . 3.4. Определение ОБУВврз для лекарственных препаратов. Расчет ОБУВврз по величине МТСД и ВДСД не проводится: при наличии у вещества избирательного сенсибилизирующего действия или способности вызывать отдаленные эффекты; - для веществ, предназначенных исключительно для местного применения или парентерального введения; - для веществ, являющихся физиологически необходимыми компонентами питания человека (например, витамины , ферменты и др.). Для обоснования ОБУВврз(в мг/м3) по величине МТСД и ВДСД (в г) используются следующие уравнения: lgОБУВврз = 0,77lgМТСД + 0,34; (176) lgОБУВврз = 0,8lgВДСД - 0,06. (177) Расчет ОБУВврз по величине МТСД, DL50 (мг/кг), порогу острого ингаляционного действия (мг/м3): lgОБУВврз = 0,21lgDL50 в/бр + 0,55lgМТСД - 0,33; (178) lgОБУВврз = 0,45lg Lim ac + 0,5lgМТСД - 0,43; (179) lgОБУВврз = 0,49lg МТСД + 0,42lg Limac + + 0,11 lg DL50 в/ж - 0,75; (180) При расчете используются DL50 для наиболее чувствительного вида животных и наименьшее значение Limac, установленных по изменению интегральных и специфических показателей. lgОБУВврз = 0,78lgLimac + 0,87lgКкум - lgZsp - 1,96; (181) lgОБУВврз= 0,62lgDL50в/ж + 0,78lgКкум + 0,25lgКВР – - 0,97lgZsp - 2,71; (182) lgОБУВврз=0,66 lgLimac+0,18lgDL50в/ж+ +0,78lgКкум-lgZsp-2,26. (183) 36 При расчетах используется значение Ккум, установленного методом Ю.С.Кагана при введении 1/10 DL50. Уравнения, в которые входит DL50в/ж, не рекомендуется использовать для прогнозирования ОБУВ нетоксичных веществ (DL50 более 5 г/кг). В тех случаях, когда оценка кумулятивных свойств была проведена путем расчета показателя К20/50, для обоснования ОБУВ могут быть использованы следующие уравнения: lgОБУВврз = 0,86lgLimас - 0,73lg К20/50 - 1,1; (184) lgОБУВврз = 0,54lgLimас + 0,45lg DL50в/ж – - 0,69lg К20/50 -2,02. (185) Зависимость К20/50 от Ккум, Ю.С.Кагана, имеет следующий вид: установленного методом lgК 20/50 = 1,17 - 0,83lgКкум. Расчет ОБУВ аэрозолей ЛП в величине среднесуточной ПДК в максимальной недействующей дозы требует учета значения порога воздействия: (186) воздухе рабочей зоны по атмосферном воздухе и (МНД) для воды водоемов острого ингаляционного lgОБУВврз = 0,3lg ПДКсс + 0,67lg Limac - 0,61; (187) lgОБУВврз = 0,68lgLimac + 0,32МНД (мг/кг) - 0,61. (188) При проведении расчетов следует учитывать, что ПДК вредных веществ в воде водоемов (ПДКвв) по токсикологическому признаку вредности связаны с МНД соотношением: ПДКвв (мг/л) = 20 ⋅ МНД (мг/кг). 4. Расчет ОБУВ в атмосферном воздухе (189) 37 Существующий в настоящее время принцип нормирования атмосферных загрязнений предусматривает установление в первую очередь двух типов ПДК - максимально разовых и среднесуточных. Расчет максимально разовых ПДК опирается на значение порогов рефлекторного действия, среднесуточные концентрации учитывают главным образом пороги резорбтивного действия. В том случае, когда порог токсического действия оказывается менее чувствительным, чем порог рефлекторных, ведущим при обосновании среднесуточных ПДК является порог рефлекторного воздействия. В подобных случаях среднесуточные и максимально разовые ПДК совпадают. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест (1982) предусматривают ОБУВ , как государственный гигиенический регламент максимального допустимого содержания загрязняющего вещества в атмосферном воздухе. Расчет ОБУВ проводится по параметрам токсикометрии и/или по физико-химическим свойствам вещества. Наибольшее приближение расчетных ориентировочных ПДК к экспериментально обоснованным отмечается тогда, когда за исходную величину принимается значение экспериментально обоснованной ПДК в воздухе рабочей зоны этого же соединения. Определение ориентировочных максимально разовых (м.р.) и среднесуточных (сс) ПДК газов и паров органических соединений можно рассчитывать по следующим уравнениям: lg ПДКмр = -1,78 + lg ПДКврз; (190) lgПДКсс = - 2,00 + 0,86 lg ПДКврз. (191) По среднесуточной ПДКсс в атмосферном воздухе можно определять ПДКврз и ПДКмр и наоборот. Авторами установлена очень тесная связь между максимально разовой и среднесуточной ПДК, что позволило разработать уравнения для математического прогнозирования ПДК в атмосферном воздухе населенных пунктов. lgПДКврз = 2,32 + 1,16 lgПДКсс; (192) lgПДКмр = 0,54 + l,16 lg ПДКсс; (193) lgПДКсс = 0,47 + 0,86 lg ПДКмр. (194) 38 Е.И. Спину и Л. Н. Иванова (1977) рекомендовали уравнение для расчета среднесуточной ПДК в зависимости от экспериментально обоснованной максимально разовой ПДК. lg ПДКсс = ( 1,02 ± 0,2 ) lg ПДКмр + (0,15 ± 0,03). (195) Предложены также уравнения по показателям токсичности в острых опытах и некоторым физико-химическим константам. При этом лучшее приближение расчетных ориентировочных ПДК к экспериментально обоснованным величинам дают уравнения, которые учитывают показатели ингаляционной токсичности. lg ПДКсс = -3,16 + l,72 lg CL50 ; (196) lgПДКсс = -6,00 + 1,50 lgDL50; (197) lgПДКмр = -2,08 + 1,02 lgCL50; (198) lgПДКмр = -5,73 + 1,39 lgDL50; (199) lg ПДКсс = 0,5 - 0,013 toкип. (200) В результате математического анализа Ю.А.Кротовым (1971) были выявлены корреляционные связи между порогом обонятельного ощущения (Сп. обониния) и максимальной разовой концентрацией. lg ПДКмр = 0,961gC п.обоняния - 0,51; (201) Ю.А.Кротовым были выведены также надежные уравнения и для ориентировочного определения среднесуточных ПДК с учетом различных показателей токсичности (CL50, DL50). Причем наибольшее приближение достигается при расчете ПДК одновременно по двум показателям. lg ПДКсс = 0,63 lg C1 – 0,33 lg C2 ; (202) где С1 - пороговая концентрация по наиболее чувствительному рефлекторному тесту; С2 - пороговая концентрация токсического действия. Привлекая в качестве исходных переменных величин точные и чувствительные пороги, автору удалось получить наиболее 39 близкие к экспериментально установленным ориентировочные среднесуточные ПДК, в данном случае они не отличаются более чем в 1,8 раза. Применение нашли также формулы для расчета ОБУВ атмосферного воздуха для отдельных классов химических соединений. Для альдегидов и кетонов : ОБУВав = 0,0189 + 0,00165ПДКврз (мг/м3); (203) ОБУВав = -0,0078 + 0,0000334DL50 (мг/кг) при (DL50< 250мг/кг); (204) lg ОБУВав = -2,14+0,00015 DL50 (мг/кг) при (DL50>250 мг/кг ); (205) lg OБУВав = -2,34 + 0,0000132⋅CL50 (мг/м3) ; (206) Для аминов жирного ряда : lg OБУВав= 9,27 - 3,94 1g DL50 (мг/кг); (207) ОБУВав = (0,0502 + 0,0471 ПДКврз (мг / м3) )2; (208) Для ароматических углеводородов ряда бензола : lg ОБУВав = -1,88 + 0,02 CЛ50 (мг/л); (209) lg ОБУВав = -1,74 + 0,625 lg DL50 (мг/кг) ; (210) Для фосфорорганических пестицидов : lg OБУВав = -l,79 + 0,693 lg ПДКвpз (мг/м3) ; (211) OБУВав = 0,00249 + 0,0215 (212) МНД (мг/кг); OБУВав = 0,00152 + 0,19 ПКзапах (мг/ м3). (213) Для металлов : ОБУВав = -0,00036 + 0,0000159 DL50 (мг/кг); (214) ОБУВав = 0,009 + 0,0459ПДКврз (мг/м3); (215) Lg OБУВав = -1,66 + 0,777 МНК ( мг/л ). (216) Для неорганических паров, газов, аэрозолей : ОБУВав = (0,162 + 0,127 CL50 (мг/л ) )2; (217) 40 ОБУВав = ( 0,112 + 0,0268 ПДКврз (мг / м3 ) )2; OБУВав = ( 0,07 + 0,017 Lim ch (мг / м3 ) )2. (218) (219) Показано, что максимально разовые ПДК неорганических газов хорошо коррелируют с их сродством к электрону. Ориентировочные величины ПДК (ОБУВ) для атмосферного воздуха можно прогнозировать также в зависимости от класса опасности вещества: 1-й класс опасности lg OБУВав = -0,641 + 1,35 lg ПДКврз (мг/м3); (220) 2-й класс опасности lg ОБУВав = -1,99 + 0,1 lg ПДКврз (мг/м3) ; (221) 3-й класс опасноcти OБУВав = -0,09599 +0,0115 lg ПДКврз (мг/м3 ); при ПДКврз> 2 мг/м3 (222) ОБУВав = 0,0218 + 0,00772 ПДКврз (мг/м3); при ПДКврз< 2 мг/м3 (223) 4-й класс опасности ОБУВав = ( 0,112 +0,0649 (224) ПДКврз (мг / м3) )2. Уравнения, в основе которых лежит связь между ПДК для атмосферного воздуха и ПДКврз , DL50 , CL50 (общие зависимости без учета особенностей токсичности и опасности отдельных групп веществ ) дают менее надежные величины ОБУВ ,так как завышают уровни ОБУВ для веществ 1 класса опасности и занижают для IV класса : Lg ОБУВав = 0,58 Lg CL50 (мг/л ) – 1,6; (225) Lg ОБУВав = -6,0 + 1,5 Lg DL50 (мг/кг ); (226) Lg ОБУВав = - 0,7 + 1,7 Lg CL50 (мг/л ) – 0,8 Lg DL50 (г/кг); (227) 3 Lg ОБУВав = -1,77 + 0,62 ПДКврз (мг/ м ); (228) ОБУВав = ( 0,110 + 0,0654 ПДКврз (мг / м3 ) )2. (229) 41 Н.Г.Андреещевой (1973),Кротковым Ю.Ф.(1975) ,Л.А.Тепикиной (1982 ) были предложены уравнения расчета ОБУВав по физико-химическим свойствам : Lg ОБУВав = - 8,0 Lg М.м. + 14,75 +К; (230) Расчет ОБУВ по данной формуле ведется для органических веществ с молекулярной массой (в интервале М.м. от 32 до 600 ),при вычислении учитываются следующие поправочные коэффициенты (К) : K=3,0 (М.м. с 265 и выше ) K=2,0 (М.м. с 200 до 264,9 ) K=1,0 (М.м. с 147 до 199,9 ) K=0 (М.м. с 146,9 до 69,9 ) K=-1,0 (М.м. с 70 до 45 ) K=-3,0 (М.м. с 45 и ниже ) Расчет ОБУВ органических веществ по его температуре кипения при 760 мм.рт.ст. в град.С. ( в интервале Т кип с 20 до 315о С ): Lg ОБУВав = - 5,6 Lg Т кип + 11,2 + К; (231) При вычислении Lg ОБУВ необходимо учитывать следующие поправочные коэффициенты (К) : K=1,0 (Т кип >270 о С ) K= 0 (Т кип с 270 о С до 69,9 о С ) K=-1,0 (Т кип с 70 о С до 59,9 о С) K=-2,0 (Т кип с 60 о С до 45,5 о С ) K=-3,0 (Т кип с 46 о С до 35,5 о С ) K=-4,0 (Т кип с 36 о С и ниже ) Для расчета ОБУВ ав полизамещенных бром- и хлорсодержащих производных бензола по физико-химическим константам используется формула : Lg ОБУВав = 0,99 Lg DL50 (мг/кг ) – 4,72 . (232) Прогнозировать ОБУВ хлор- и бромсодержащих производных бензола было предложено по индексам электронной структуры : 42 Lg ОБУВав = -6,33 + 17,04. (233) Прогнозирование ОБУВав хлор- и бромсодержащих производных бензола было предложено по индексам электронной структуры: lg ОБУВав = -6,33 + 17,04 │Qmax │ - 16,20 │∆Q│+ 12,24 N (max) (234) Для вновь синтезируемых соединений индексы электронной структуры могут быть использованы для расчета DL 50 (при введении вещества в желудок) и CL50 : lg DL50(мг/кг)=12,90—4,18∆X— 0,47 R— 15,03 │∆Q│- 0,53N (max) IgCL50(мг/л)=11,30 -7,21∆Х+45,81│Qmax│-55,75│∆Q│+7,69N (max) (235) IgCL50 =0,67—10,64│∆Q│ (236) Для определения индексов электронной структуры химических соединений проводится квантово-химический расчет молекул с применением ЭВМ. Наиболее распространенным является метод МО ЛКАО (метод молекулярных орбиталей, построенных в виде линейной комбинации атомных орбит). Для расчета ОБУВ для производных бензола был предложен метод МО ЛКАО в π — электронном приближении. С помощью стандартных программ на ЭВМ проводится вычисление энергетических уровней и волновых функций молекул, по которым вычисляются энергетические (энергия высшей заполненной молекулярной орбиты— xg; энергия низшей свободной молеку-лярной орбиты —x акц ; энергия возбуждения — Ах = х акц — xg ; энергия резонанса — атомах — Q ; порядки cвязей — P; индекс свободной валентности— N) индексы электронной структуры молекул. В рядах производных бензола, кроме того, вычисляют следующие индексы: Q max — максимальный заряд на атоме углерода бензольного кольца; не связанного с заместителем; ∆Q — разность сумм зарядов атомов углерода бензольного кольца бром- илихлорбензола и его производных ; N (max)— максимальный индекс свободной валентности атомов углерода бензольного кольца и др. 43 Несмотря на возможность применения данного подхода для прогноза токсичности и опасности вновь синтезируемых химических веществ и предсказания безвредных уровней путем применения формул, включая параметры острой токсичности, авторы обращают внимание ,что данный метод мало пригоден для нормирования веществ, обладающих специфическим воздействием (канцерогенный, мутагенный эффекты и т.д.). 5. Расчет ОБУВ в воде водоемов санитарнобытового водопользования. Схема этапного нормирования химических веществ предусматривает использование расчетных уравнений на всех этапах исследования. Вместе с тем, остается актуальной проблема совершенствования расчетных приемов прогнозирования токсичности и опасности веществ. Достоверность прогноза максимально недействующих доз веществ существенно повышается при сочетании физико-химических и известных токсикологических параметров Жолдакова З.И., (1984). Обосновано использование результатов острых опытов для прогнозирования хронической токсичности веществ. Для расчета величины максимально недействующей дозы используют величины ЕТ50 и DL50 (среднее время гибели животных от среднесмертельной дозы вещества, характеризующее кумулятивность веществ). Отмечена перспективность использования данных методов для гигиенического нормирования в воде химических веществ, загрязняющих окружающую среду и представляющих потенциальную опасность для здоровья населения. При вычислении ОБУВ и ПДК веществ в воде используются следующие группы параметров и констант: 1) физико-химические свойства веществ; 2) квантово-химические параметры; 3) показатели токсичности и предельно допустимые концентрации веществ, разработанные для других объектов окружающей среды; 4) токсичность для культуры клеток; 5) токсичность для гидробионтов; 6)безопасные уровни концентрации вещества, разработанные в других странах. В настоящее время расчетный метод прогнозирования ПДК в воде водоемов можно распространять на те вещества, для 44 которых есть убедительные основания выбора лимитирующих санитарно-токсикологических показателей вредности. Если же приходится предполагать иные лимитирующие показатели вредности (органолептический, общесанитарный ), то возникает необходимость постановки соответствующих экспериментов. Заключение в таких случаях возможно только после сопоставления расчетной ПДК по параметрам острой токсичности или физико-химическим константам с результатами изучения влияния веществ на санитарный режим водоемов и с показателями органолептических свойств. Г.Н.Красовский (1969), имея в виду отмеченные здесь обстоятельства, предложил уравнения для расчета не ПДК, а максимально недействующей дозы (МНД, мг/кг). На основании МНД с учетом массы тела человека и суточного потребления воды определяется МНК (максимально недействующая концентрация, мг/л). МНК = МНД ⋅ 60 (масса тела человека) : 3 (суточное потребление воды). Значение МНД Г.Н.Красовский (1969) рассматривает как вероятностный показатель определения ПДК в воде водоемов с учетом влияния на органолептические свойства воды и санитарный режим водоемов. lg МНД (мг/кг) = 0,60 lg ПДКврз - 1,31; (237) lg МНД (мг/кг) = 0,451g CL50 - 1,55; (238) lg МНД (мг/кг) = 0,64 lg ПДКсс + 0,08; (239) lg МНД (мг/кг) = 0,9 lg DL50 - 3,60. (240) Для определения ПДК органических соединений в воде водоемов рекомендуется также уравнения по параметрам острой токсичности и некоторым физико-химическим константам С.Д.Заугольников и соавт.,(1978). Наилучшее приближение ориентировочных ПДК (ориентировочно допустимых уровней ОДУ) к экспериментально обоснованным дают , как и при математическом определении ПДК в воздухе, расчеты по показателям токсичности: lg ОДУвв (мг/л) = 0,61 lgПДКврз - 1,0; (241) lg ОДУвв (мг/л) = -2,12 + 1,7 lg CL50; (242) 45 lg ОДУвв (мг/л) = -4,76 + 1,39 lg DL50; (243) lg ОДУвв (мг/л) = -0,45 - 0,007 toпл.; (244) lgОДУвв (мг/л) = 0,85-0,01 toпл. (245) Следует подчеркнуть, что прогнозирование величины МНД, исходя из показателей DL50, не позволяет получить расчетные данные с достаточной степенью точности без учета кумулятивных свойств изучаемого вещества. Более точными расчетными методами могут быть те, которые учитывают два и показатель токсико-метрических показателя - DL50 кумулятивности. ПДК вв (мг/л)= -2,46 + 26 lg CL50 + 0,32 lg DL50. (246) С учетом острой токсичности и кумулятивных свойств веществаможно с большой надежностью прогнозировать МНД вещества в хроническом эксперименте по гигиеническому нормированию вредных веществ в воде водоемов, пользуясь шкалой, предложенной ГН.Красовским (1972) : МНД для среднекумулятивных веществ = DL50 /1000; МНД для малокумулятивных веществ = DL50 /100; МНД для сверхкумулятивных веществ = DL50 /100000; (247) (248) (249) Практическое использование предложенных уравнений целесообразно, особенно для более обоснованного выбора доз в хроническом эксперименте. При нормировании тех веществ, которые имеют очень низкие пороговые величины по влиянию на органолептические свойства воды или санитарный режим водоемов, эти уравнения позволяют получить нужную информацию о вероятных токсикологичеких параметрах с достаточной надежностью. Е.И.Спыну и Л.Н.Иванова (1977) предложили формулы для расчета ПДК в воде (ПДКв.в.) по органолептическому лимитирующему показателю вредности только для пестицидов по наиболее доступным физико-химическим параметрам этих 46 веществ (молекулярная масса - М; температура кипения – toкип.; температура плавления – toпл.): lgПДКвв(мг/л) = -0,1 lg M + lg toпл. (oC) - 2,6; (250) lgПДКвв(мг/л) = -3,3lg M + 0,22 lg toкип. (oC) + 6,2. (251) Ряд формул для расчета МНД рекомендовано для отдельных классов соединений: для фосфорорганических соединений: 1,1 lgМНД = 1,1 lgПДКврз – 0,6 + 1,07 ОДКсс; (252) (среднесуточная концентрация для атмосферного воздуха) lgМНД = 0,76 lgDL50 – 3,66; (253) для алифатических аминов: lgМНД =0,537 + 1,08 lg ПДКсс; (254) lgМНД = -0,269 – 0,00184 DL50; (255) для производных бензола: lgМНД = -2,9801 – 0,0005 DL50; (256) для карбаматов: lgМНД = -3,27 – 0,857 DL50; (257) для нитросоединений: lgМНД = 0,88 DL50 – 3,6; (258) для металлов: МНД = -0,0268 + 29,8 ПДКсс. (259) 6. Расчет ОБУВ в почве. В основу нормирования содержания пестицидов в почве положен учет перехода в биологических цепях : почва – растение – человек; почва - атмосферный воздух-человек. В средах, контактирующих с почвой, не должны создаваться концентрации, превышающие предельно допустимые. Расчетные величины ПДК 47 для почвы проводятся в настоящее время для пестицидов. Эти величины устанавливаются для тех препаратов, которые находятся на стадии государственных испытаний, а также для пестицидов, допущенных к опытно-производственному применению, когда ПДК для почвы для них еще не обоснованы или экспериментальное обоснование для них проводить нецелесообразно (ограниченный объем применения, малая (менее 2 месяцев) стойкость в почве и др.). Обязательным условием утверждения ПДК для почвы является наличие метода химического контроля остаточных количеств пестицидов в почве. Расчет ориентировочных величин ПДК для почвы проводится на основе предельно допустимых концентраций соответствующего пестицида в овощах или плодовых культурах по следующей формуле: ОБУВ почва = 1,23 + 0,481gПДК продукта. (260) Если для овощных и плодовых культур установлено несколько нормативов, то в расчет берется минимальное значение. Когда содержание остаточных количеств пестицидов в растениях не допускается, для расчета берется величина чувствительности утвержденного метода определения данного препарата в растениях. Уравнение (236) позволяет рассчитывать ОБУВ почвы при величине ПДК продукта или чувствительности метода определения, начиная от 0,003 мг/кг. Если после установления ПДК продукта препарата в пищевых продуктах были выявлены отдаленные эффекты его действия ( эмбриотоксичность , мутагенность , канцерогенность , терратогенность, гонадотоксичность), необходимо вводить в расчет коэффициент запаса, в котором учитывается степень выраженности отдаленных эффектов и данные о фактическом загрязнении почв остаточными количествами препарата. 7. Расчет ОБУВ в пищевых продуктах. Предложены формулы расчета допустимых остаточных количеств (ДОК - допустимые остаточные количества) химических веществ в продуктах питания. При этом необходимо помнить, что полученное ДОК вещества не должны влиять на органолептические показатели и пищевую ценность продукта. Ю.С.Каган и соавт. (1977) предлагают рассчитывать ДОК пестицидов по параметрам токсичности (DL50): ДОК(мг/ кг) = 0,13⋅10-2 DL50 (мг/кг) + 0,76. (261) 48 А.П. Шицкова и соавт (1973) рекомендуют определять ДОК (в мг/кг) по величине экспериментально установленного гигиенического норматива в воде (мг/л) для разных классов химических веществ (фосфор- и хлорорганических) по следующим формулам соответственно: для фосфорорганических ДОК = 1,45ПДК + 0,68; (262) для хлороргпнических ДОК = 2,2ПДК + 0,33. (263) Расчетные значения допустимого содержания пестицидов в продуктах питания дают сугубо ориентировочное представление и конечно не могут удовлетворить требованиям точности. Причина низкой точности заключается в том, что этот расчет по широко доступным параметрам вряд ли сможет обеспечить хорошее совпадение расчетных и фактических величин. Широкая вариабельность нормативов в данном случае обусловлена коэффициентом запаса, вводимым исследователем при установлении величины ДОК. Кроме того, при сопоставлении нормативов химических веществ в пищевых продуктах с нормативами в других средах корреляционные зависимости нарушаются в связи с тем, что для множества пестицидов рекомендуется полное отсутствие препарата в пище, в то время как в других средах ПДК не равна нулю и представлена какой-то определенной, иногда значительной величиной. 8. Расчет ОБУВ в воде водоемов рыбного хозяйства. В литературе имеются только единичные работы посвященные расчету ПДК химических веществ для воды водоемов рыбного хозяйства. H.Könemann ( 1981 ) в опытах на рыбах вида Poecilia retuculata в стандартных условиях при постоянной температуре , жесткости и других показателях качества воды .На основании сопоставления параметров токсичности хлор-производных бензола рекомендовал следующие зависимости : Lg DL50 крысы (мг/кг)=0,21 lg CL50 рыбы + 3,06; (264) Lg МНД = 0,59 lg CL50 рыбы - 3,07; (265) 49 Lg ПД = 0,62 lg CL50 рыбы – 2,31. (266) Для других хлорорганических веществ (производные толуола ,ксилолы, галагенозамещенные алифатического ряда, эфиров )формулы не были достоверными , что говорит об отсутствии универсальной математической зависимости между токсичностью для млекопитающих и рыб . В дальнейшем А.И. Потапов (1998) предложил регрессионные уравнения для расчета гигиенических и рыбохозяйственных нормативов для пестицидов : Lg ПДК вврх (мг/л) = - 0,14 + 1,0 LgNOEL дафнии (мг/л) ; (267) LgNOELf дафнии (мг/л) = -2,49 + 0,42Lg NOEL крысы (мг/кг); (268) LgNOEL крысы (мг/кг) = 1,63 + 0,32 LgNOEL дафнии (мг/л); (269) LgПДК вв (мг/л) = -2,67 + 0,55 Lg NOEL крысы (мг/кг); (270) Lg NOELкрысы (мг/кг) = 1,84 + 0,46 Lg ПДК вв (мг/л); (271) Lg NOEL крысы (мг/кг) = -1,76 + 0,9 Lg DL50 крысы (мг/кг); (272) Lg NOEL крысы (мг/кг) = 0,42 + 0,4 Lg ЛК50 моллюски (мг/л); (273) Lg ПДК вврх (мг/л) = -4,21+ 0,50 Lg DL50 + 0,1 Lg NOEL крысы + 0,04 LgПДК вв . (274) ( NOEL – максимально недействующая доза ) Использование представленных уравнений позволяет по максимально недействующим рассчитать ПДКвврх концентрациям полученным в экспериментах на дафниях или моллюсках ,однако эти показатели отсутствуют в открытой литературе для большинства изученных химических веществ. При использовании и разработке новых формул связи между параметрами токсичности для млекопитающих и гидробионтов необходимо учитывать ,что эти формулы справедливы только для отдельных групп веществ и при строгой стандартизации условий проведения опытов на гидробионтах. 50 В тоже время представленные уравнения имеют большую практическую ценность ,так как позволяют по результатам токсикометрических исследований на дафниях рассчитать параметры токсичности для теплокровных животных и гигиенические нормативы для всех сред. 9. Компьютерные программы по расчету гигиенических нормативов и токсикометрических показателей. Впервые обобщенный алгоритм расчета гигиенических нормативов был подробно описан рядом авторов И.В.Саноцкий , Ю.С.Каган и т.д. (1986 ). В соответствии с ним наиболее надежными являются методы прогноза токсикологических параметров, основанные на экспресс-эксперименте, на втором месте — формулы, основанные на ПДК в других объектах окружающей среды , на третьем—модели , химическая структура — активность" ( Ханча-Фри-Вильсона , квантово-химические и т. п.) и на последнем — уравнения, учитывающие так называемые ,,доступные" физико-химические свойства. Более надежными являются уравнения для отдельных структурных групп соединений. При планировании исследований по расчетному определению параметров токсикометрии веществ предлагалось руководствоваться следующими принципами , которые могут рассматриваться , как алгоритм расчета токсикологогигиенических величин для ускоренного обоснования ПДК веществ в воде. 1. Принцип логичности , согласно которому приоритетность отдается приемам прогнозирования , основанным на использовании показателей, которые находятся между собой в непосредственной логической патогенетической зависимости. 2. Принцип комплексного использования расчетных уравнений с которым расчет параметров токсикометрии при хроническом воздействии должен быть сделан по нескольким уравнениям (не менее чем 2 – 3 ) , основанным на разных константах и показателях. 51 3. Принцип предпочтительности, означающий, что при наличии обширной информации о веществе и возможности расчета параметров его хронического действия по многим константам и показателям, предпочтение отдается более надежным и гигиенически значимым характеристикам вещества в следующей последовательности : физико-химические константы показатели токсикометрии ( DL50, CL50 , TE50 ) ПДК в других средах. При этом рекомендуется в первую очередь использовать уравнения для отдельных классов химических соединений. 4. Принцип этапности , согласно которому надежность прогнозирования возрастает при накоплении информации об изучаемом веществе в последовательности : физико-химические константы - кумулятивные свойства - результаты подострого эксперимента. 5. Принцип ограничения , означающий , что безвредные для человека уровни веществ, обладающих отдаленными эффектами, не могут быть установлены по показателям общего токсического действия. Для прогнозирования безвредных уровней таких веществ следует использовать расчетные уравнения на основе ПДК в других объектах окружающей среды или пороговые дозы, установленные в экспресс - эксперименте с учетом отдаленных эффектов. 6. Принцип оптимизации. В соответствии с этим принципом , в случае, если результаты, рассчитанные по трем различным уравнениям , близки между собой, следует использовать наименьший из них. Если две расчетные величины резко различаются между собой, то ни одна из них не может быть использована и прогноз должен быть продолжен до получения 2—3 совпадающих величин. 7. Принцип соответствия , который подразумевает, что ожидаемая точность прогнозируемой величины должна соответствовать ее целевому назначению. Например, выбор доз для исследования в хроническом эксперименте может осуществляться на основе уравнений с ограниченной точностью и надежностью , в то время как прогнозирование безвредных для человека уровней веществ должно проводиться только с использованием высоконадежных прогностических приемов. Первоначально была предпринята попытка создать компьютерную программу, которая включает в себя все известные уравнения (1 – 274). В основу программы был положен описанный выше алгоритм расчета гигиенических показателей по различными формулами. Программы и их описание представлены в 52 приложениях 1 и 2. Программы написаны в среде DOS , работающие также в среде Windows 3.x и Windows 9х. Созданная программа была распространена среди пользователей, но входе ее эксплуатации были выявлены существенные недостатки: 1. В документах часто отсутствует информация о структурной формуле вещества и его физико-химических свойствах в результате проведение расчетов гигиенических нормативов становится невозможным. 2. Для применения существующих расчетных методов необходимы знания химических классификаций. 3. Рассчитываемые токсикометрические параметры и гигиенические нормативы имеют большой разброс, в зависимости от использованных математических формул. 4. Одинаковые исходные данные, в зависимости от подготовленности врача (эксперта), приводят к разным результатам при оценке безопасности химического вещества. Принимая во внимание вышеизложенное, следует особо обратить внимание, что за последнее время номенклатура химических веществ, с которыми приходится сталкиваться органам государственного санитарно-эпидемиологического надзора, существенно расширилась. Прежде всего, отечественный рынок стал более открыт для иностранных товаров, в том числе и для химических продуктов; с другой стороны, и отечественные производители стали более активно использовать импортное химическое сырье, а также сами осваивают новые технологии химического производства. В итоге, значительные объемы химических веществ пересекают границы России в обоих направлениях, перевозятся по внутренним автои железнодорожным магистралям, скапливаются в местах перегрузки и временного хранения, что представляет потенциальную опасность для здоровья населения и окружающей среды. В то же время для более 60% используемых химических веществ отсутствуют гигиенические нормативы для всех сред. Часто приходится иметь дело с малыми товарными партиями, пробными поставками, транзитными перевозками, когда проведение всего комплекса испытаний, необходимых для выработки соответствующих регулирующих нормативов, 53 экономически неоправданно. Кроме того, разработка подобных нормативов — процесс, сам по себе длительный, и подчас просто не успевает за ситуацией. Имеют место случаи, когда отсутствуют необходимые документы на прибывшие партии химических грузов. В результате грузы задерживаются на таможне, т.к. нет средств, необходимых для оценки его безопасности. В таких случаях приходится принимать решение по любой доступной информации. Это могут быть зарубежные нормативные документы, разрозненные результаты лабораторных исследований. Может быть и так, что для данного вещества известны отечественные нормативы, но они касаются других сторон регулирования и непосредственно не связанны с вопросами перевозки и хранения. Конечно, такая информации не может служить заменой для официального нормативного регулирования, но в ряде ситуаций, особенно когда время для принятия административного решения ограничено, это — единственная возможность. В этом случае требуется правильно распорядиться имеющимися данными и принять наиболее обоснованное решение, позволяющее исключить риск возможных неблагоприятных последствий. Таким образом, было принято решение по разработке унифицированного метода (правила, процедуры, алгоритма) по расчету и прогнозу опасности химических веществ по одному из известных токсикометрических показателей или гигиенических нормативов (DL50, CL50, ПДКав ,ПДКврз, ПДКвв, ПДКвврх, ПДКпочвы). Целью настоящего исследования являлась, разработка унифицированного расчетного метода комплексной оценки опасности химических веществ. Для решения этого вопроса были собраны данные о более чем 4500 химических веществах. Задачей работы было не только установить процедуру оценки класса опасности по одной из перечисленных выше характеристик, но и выяснить степень ее пригодности для этой цели, а также степень надежности получаемых оценок. 10. Выбор и обоснование метода. В качестве основного критерия оценки опасности химического вещества был выбран наиболее понятный и одинаково трактуемый показатель - это класс опасности вещества устанавливаемый для воздуха рабочей зоны. В большинстве случаев для принятия административного решения достаточно 54 знать только этот показатель. Правила, регламентирующие систему предупредительных мероприятий при обращении с химическими продуктами, соотносятся чаще всего именно с этой характеристикой. Наряду с вышеизложенным следует учитывать, что обоснование класса опасности вещества базируется на четкой классификации (таблица 10.1.). Поэтому система, позволяющая прогнозировать класс опасности вещества, решала бы поставленную задачу. Принимая во внимание наибольшее количество данных о ПДКврз для химических соединений, ее связь с классами опасности и то, что она базируется, как и все российские гигиенические нормативы, на принципе пороговых доз, в основе создания алгоритма расчета гигиенических нормативов было предложено использовать ПДК для воздуха рабочей зоны. В дальнейшем наши предположения были подтверждены тем, что ПДКврз является непрерывной числовой величиной и более удобна для расчетов, так как имеет достоверные связи с другими гигиеническими показателями. Таблица 10.1. Зависимость показателей токсикометрии. Класс опасности CL50 мг/м3 DL50 мг/кг I <500 <15 <100 II 500-5000 15-150 III 500150000 IV >50000 класса DL50н/к КВИ мг/кг О опасности от Zac Zch ПДКврз , мг/м3 >300 <6 >10 < 0,1 100-500 30030 6-18 10-5 0,1–1,0 151-5000 5012500 29-3 18,154 4,92,5 1,1–10 >5000 >2500 <3 >54 <2,5 > 10 Основная задача настоящей работы — предложить метод (правило, процедуру, алгоритм) для установления класса опасности химического вещества на основании таких характеристик, как ПДК для атмосферного воздуха, воды, воды водоемов рыбного хозяйства, почвы, а также DL50 и CL50. Для решения поставленной задачи в качестве исходного числового материала были собраны данные по отечественным гигиеническим показателям химических веществ и проведен их математический анализ с целью разработки алгоритма (процедуры) прогноза класса опасности веществ. 55 Всего была собрана информация о 4457 веществах, имеющих хоть один гигиенический норматив или токсикометрический показатель (таблицы 10.2 - 10.6.). Из них 3745 веществ имеют хоть один гигиенический норматив и 2335 веществ имеют ПДКврз, 1655 веществ имели данные о DL50 и только для 355 веществ были известны данные о CL50. Таблица 10.2. Используемые показатели и число веществ, для которых имелись пары значений ПДКврз - показатели. Обозначение ПДКав ПДКвв ПДКвврх ПДКпочвы DL50 CL50 Класс опасности Описание Число веществ Предельно допустимая концентрация для атмосферного воздуха Для водоемов хозяйственно-бытового назначения Для рыбоводческих водоемов 560 Для почвы Среднесмертельная доза Среднесмертельная концентрация 252 751 299 Класс опасности вещества по ГОСТу 2335 638 333 Таблица 10.3. Используемые показатели и число веществ, для которых имелись пары значений ПДКав - показатели. Обозначение Описание Число веществ ПДКвв Предельно допустимая концентрация для воды водоемов 355 ПДКвврх Для воды водоемов рыбного хозяйства 195 ПДКпочвы Для почвы 210 Среднесмертельная доза 180 Среднесмертельная концентрация 82 Класс опасности вещества по ГОСТу 585 DL50 CL50 Класс опасности Таблица 10.4. Используемые показатели и число веществ, для которых имелись пары значений ПДКвв - показатели. Обозначение Описание Число веществ 56 Обозначение Описание Число веществ ПДКвврх Предельно допустимая концентрация для воды водоемов рыбного хозяйства 205 ПДКпочвы Для почвы 249 Среднесмертельная доза 320 Среднесмертельная концентрация 59 Класс опасности вещества по ГОСТу 586 DL50 CL50 Класс опасности Таблица 10.5. Используемые показатели и число веществ, для которых имелись пары значений ПДКвврх - показатели. Обозначение ПДКпочвы DL50 CL50 Класс опасности Описание Число веществ Предельно допустимая концентрация для почвы 116 Среднесмертельная доза 200 Среднесмертельная концентрация 34 Класс опасности вещества по ГОСТу 357 Таблица 10.6. Используемые показатели и число веществ, для которых имелись пары значений ПДКпочвы - показатели. Обозначение DL50 CL50 Класс опасности Описание Среднесмертельная доза Среднесмертельная концентрация Класс опасности вещества по ГОСТу Число веществ 95 7 268 Первоначально результаты математического анализа базы данных по токсикологии химических веществ позволили установить ряд математических зависимостей между гигиеническими регламентами (ПДК) для различных сред окружающей среды (таблица 10.7). 0,84 * / 192 0,99 * / 124 0,88 * / 124 0,84 * / 192 0,89 * / 70 - - - - - ПДКав ПДКвв ПДКвврх ПДКпочвы Класс опасности 0,3 * / 532 - 0,49 * / 585 - - 0,34 * / 333 - 0,95 * / 126 0,32 * / 126 - 0,35 * / 116 0,32 * / 2284 - - - 0,89 * / 70 0,99 * / 70 0,34 * / 333 0,95 * / 126 0,79 * / 126 0,77 * / 126 - CL50 ПДКврз 0,47 * / 126 - - - - 0,77 * / 126 0,79 * / 126 - DL50 - - - 0,3 * / 532 0,49 * / 585 0,32 * / 2284 0,32 * / 126 0,47 * / 126 Класс опасности Условные обозначения: 0,79 – коэффициент корреляции; *- достоверные результаты; /126 – число наблюдений. 0,14 / 289 - - 0,99 * / 124 0,99 * / 70 0,89 * / 70 0,35 * / 116 - ПДКврз - - - ПДКав - - ПДКвв CL50 - ПДКвврх - ы ПДКпочв DL50 Показатели Таблица 10.7. Показатели достоверности корреляционных зависимостей между гигиеническими показателями. 57 58 Результаты математического анализа сформированной базы данных по токсикологии химических веществ представлены в формулах регрессионных уравнений (275 – 293). Математическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета программ Statistica for Windows,1995 (StatSoft, inc). CL50 (мг/м3)= - 36,81+20,94 Класс опасности; (275) DL50 (мг/кг) = - 4736 + 3086,1Класс опасности; (276) ПДКврз (мг/м3) = - 288,6 + 143,28Класс опасности; (277) ПДКав (мг/м3) = - 2,141 + 1,101Класс опасности; (278) ПДКвв (мг/л) = 0,09277 + 0,00069ПДКврз (мг/м3 ); (279) ПДКврз (мг/м3) = - 29,03 + 5,1562CL50 (мг/м3); (280) ПДКвв (мг/л) = 0,14911 + 0,80022ПДКав (мг/м3); (281) ПДКврз (мг/м3) = 8,7539 + 1,4178CL50 (мг/м3); (282) ПДКврз (мг/м3) = - 13,13 + 0,01341DL50 (мг/кг); (283) ПДКпочвы (мг/кг) = 10,474 – 4,408ПДКав (мг/м3); (284) ПДК почвы (мг/кг)= 0,13762 + 0,33907ПДКврз (мг/м3); (285) ПДКав (мг/м3)=0,40747+0,03772 ПДКврз (мг/м3); (286) ПДКврз (мг/м3) = - 29,03 + 5,562CL50 (мг/м3); (287) ПДКврз (мг/м3) = - 69,48 + 0,04182DL50 (мг/кг); (288) ПДКвврх (мг/л) = 0,42732 + 0,99345ПДКав (мг/м3); (289) ПДКвв (мг/л) = 0,34093 + 0,99345ПДКав (мг/м3); (290) ПДКвврх (мг/л) = 0,12005 + 0,97261ПДКвв (мг/л); (291) DL50 (мг/кг) = 2742,8 + 4,5919ПДКврз (мг/м3); (292) CL50 (мг/м3) = -7,464 + 0,00795DL50 (мг/кг); (293) 59 Результаты проведенного математического анализа безусловно имеют интерес для ускоренного прогноза гигиенических нормативов при наличии хоть одного известного. Однако следует обратить внимание, что рассчитанные с их помощью гигиенические нормативы могут быть и выше, и ниже эмпирически установленных в 10 и более раз. 10.1. Оценка связи ПДКврз и других характеристик. Первоначально были построены графики регрессионной зависимости гигиенических нормативов между собой. Из рисунка 10.1.1. видно, что предложенные для расчета гигиенические нормативы взаимосвязаны между собой. Рис.10.1.1. График взаимного распределения гигиенических показателей между собой. На рисунке 10.1.2. продемонстрирована реальная ситуация. На нем представлены данные по совместному распределению ПДКав и ПДКврз для 638 химических веществ. 60 ПДКврз, мг/м3 10000 1000 100 10 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100 ПДКав, мг/м3 Рис. 10.1.2. Диаграмма совместного распределения ПДКав и ПДКврз. Каждая точка представляет одно химическое вещество. Точки немного смещены случайным образом, чтобы устранить их наложение. Показана ось, вдоль которой преимущественно располагаются точки. Как можно видеть, действительно имеется общая тенденция: вещества, более строго ограниченные по одному из нормативов, также более строго ограничены по другим гигиеническим нормативам. Поэтому «облако» распределения имеет явный наклон, и точки располагаются преимущественно вдоль некоторой оси (эти оси показаны на рис.10.1.2, 10.1.3, 10.1.4, 10.1.5, 10.1.6, 10.1.7). 61 ПДКврз. мг/м3 10000 1000 100 10 1 0,1 0,01 0,001 0,0001 0,00001 0,00001 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 ПДКвв. мг/л Рис. 10.1.3. Диаграмма совместного распределения ПДКврз и ПДКвв. Каждая точка представляет одно химическое вещество. Показана ось, вдоль которой преимущественно располагаются точки. ПДКврз (мг/м3) 10000 1000 100 10 1 0,1 0,01 0,001 0,0001 0,00001 ПДКвврх (мг/л) 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 Рис. 10.1.4. Диаграмма совместного распределения ПДКврз и ПДКвврх. Каждая точка представляет одно химическое вещество. Показана ось, вдоль которой преимущественно располагаются точки (красная линия (первая снизу) – 1%, оранжевая (вторая снизу) - 5%, зеленая (третья снизу) - 50%). 62 ПДКврз.мг/м3 10000 1000 100 10 1 0,1 0,01 0,001 Dl50.мг/кг 0,0001 1 10 100 1000 10000 100000 Рис. 10.1.5. Диаграмма совместного распределения ПДКврз и DL50. Каждая точка представляет одно химическое вещество. Показана ось, вдоль которой преимущественно располагаются точки. ПДКврз.мг/м3 10000 1000 100 10 1 0,1 0,01 0,001 0,0001 0,001 0,00001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 СЛ50.мг/м3 Рис. 10.1.6. Диаграмма совместного распределения ПДКврз и CL50. Каждая точка представляет одно химическое вещество. Показана ось, вдоль которой преимущественно располагаются точки. 63 ПДКврз.мг/м3 10 1 0,1 0,01 0,001 ПДК почвы.мг/кг 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 Рис. 10.1.7. Диаграмма совместного распределения ПДКврз и ПДКпочвы. Каждая точка представляет одно химическое вещество. Показана ось, вдоль которой преимущественно располагаются точки. В целом, разброс точек все-таки очень велик. Коэффициент корреляции между ПДКав и ПДКврз равен 0,34. Если использовать не исходные значения нормативов, а их логарифмы, то коэффициент корреляции будет уже 0,72. Однако и это — слишком небольшое значение, чтобы говорить о достоверном прогнозе ПДКврз по значению ПДКав. Из рис. 10.1.2 наглядно видно, что при фиксированном значении ПДКав разброс значений ПДКврз составляет 3–4 десятичных порядка, т.е. максимальное и минимальное значения могут отличаться в 1000, а то и в 10 000 раз! В целом же корреляции между ПДКврз и другими гигиеническими показателями (точнее, между их логарифмами) таковы. Таблица 10.8. Корреляция между ПДКврз и другими гигиеническими показателями. Характеристика ПДКав ПДКвв ПДКвврх ПДКпочвы DL50 CL50 Коэффициент корреляции с ПДКврз 0.720 0.446 0.322 0.061 0.483 0.598 64 Главный вывод, который можно сделать на этом этапе, следующий: корреляции между ПДКврз и другими гигиеническими показателями безусловно присутствуют, но они относительно слабые; это исключает возможность надежного предсказания значения ПДКврз по любой из них. Дополнительно была проведена оценка возможности строить прогноз не по одному известному гигиеническому нормативу, а по нескольким одновременно На рисунках (10.1.7, 10.1.8, 10.1.9) представлены трехмерные графики зависимостей гигиенических нормативов и токсикометрических показателей. Рис.10.1.8. График регрессионной зависимости ПДКврз, DL50 и CL50. Условные обозначения: PDKv.v. – ПДК воды водоемов санитарно бытового назначения. PDKv.v.r.ch. – ПДК воды водоемов рыбного хозяйства.PDK pochva – ПДК почвы. 65 Рис. 10.1.9. График регрессионной зависимости ПДКвврх ,ПДКвв и ПДКпочвы. Рис.10.1.10. График регрессионной зависимости ПДКврз, ПДКвв и ПДКав. Однако анализ показывает, что реально ситуация не улучшается: напротив, коэффициент корреляции между ПДКврз и ПДКав при условии, что ПДКвв лежит в диапазоне 0.01–0.1 мг/м3 (объем выборки — 47 веществ), составляет всего 0.507; если ПДКвв ограничить строго значением 0.01 мг/м3 (всего 20 веществ), то коэффициент корреляции окажется равным 0.327. Если же к этому еще и ограничить ПДКвврх диапазоном 0.0001–0.001 мг/м3, то коэффициент корреляции и вовсе упадет до нуля! 66 Таким образом, несмотря на очевидные связи всех гигиенических нормативов между собой, спрогнозировать неизвестные гигиенические нормативы возможно только с большими ошибками и реальное значение может оказаться раз в 100 больше или в 100 раз меньше. 10.2. Другая постановка задачи. На самом деле целью работы и не являлось прогнозирование ПДКврз (или класса опасности) по значению одной из характеристик. Основной вопрос ставится иначе. Предположим, для некоторого вещества известен один или несколько гигиенических нормативов или токсикологических показателей. Исходя из имеющейся информации, санитарный врач или другой специалист в области охраны окружающей среды должны принять одно решение, не зависимо от их исходного уровня подготовленности. Таким образом, должен быть разработан и обоснован алгоритм принятия решений, который в итоге обеспечивал бы правильное решение (безопасное) или заставлял обращаться к специалистам для проведения необходимых исследований. Т.е. алгоритм принятия решений должен отвечать следующим требованиям: 1. Решение должно обеспечивать 100 % безопасность. 2. Получаемое решение для малоизученных химических веществ должно стимулировать производителей проводить токсикометрические исследования. (Рассчитанные гигиенические нормативы должны создавать экономически невыгодные условия по использованию малоизученных химических веществ). 3. Методика выбора решения должна при одинаковом наборе первоначальной информации обеспечивать получение одного решения и исключать его разночтение. 4. Алгоритм принятия решения должен быть разработан на основе существующей системы гигиенического регламентирования. 5. Методика принятия решения должна учитывать наличие или отсутствие специфических эффектов у анализируемых химических веществ. 67 6. Процедура принятия решения должна быть ориентирована на принятие решения по наиболее опасным гигиеническим нормативам или токсикометрическим показателям. Таким образом, поскольку невозможно рассчитать с высокой точностью ПДКврз, следует исходить из самого худшего варианта. Поэтому в ходе разработки алгоритма принятия решения ставится вопрос: какое самое жёсткое (самое малое) значение ПДКврз может быть при известных значениях токсикометрических показателей или гигиенических нормативов? Предположим, что ПДКав для интересующего нас вещества равно, скажем, 0.1 мг/м3. Обратимся снова к рисунку 10.1.2. Из него видно, для веществ с таким ПДКав значение ПДКврз меньшее, чем 0,1, не встречается. Т.е. если мы в этом случае будем поступать, как будто для данного вещества ПДКврз = 0,1 (2 класс опасности), мы действительно сведем риск к минимуму. В тоже время риск всегда остается. В любой ситуации, где есть неопределенность, всегда присутствует риск. Но его можно оценить. В данном случае имеется порядка 200 веществ, у которых ПДКав лежит в районе 0.1 мг/м3, и у всех у них ПДКврз больше 0,1 мг/м3. Т.е. если и есть такие вещества, у которых этот норматив лежит еще ниже. Вероятность этого явления крайне низка — менее 1%. Таким образом, задача формулируется так: зная эмпирическое значение одной из характеристик, требуется указать нижнюю границу ПДКврз, которая с некоторой заданной вероятностью гарантирует, что реальная ПДКврз лежит не ниже. Ориентируясь на эту нижнюю границу, мы рискуем, но рискуем в известной степени. Хотя само ПДКврз вещества не может быть указано с нужной определенностью, его нижняя граница (зависящая от заданной вероятности риска) может быть найдена довольно точно. 10.3. Расчет границ (процентилей). Задача определения процентных границ решается следующим образом. Поскольку при фиксированном значении ПДКав значения ПДКврз располагаются случайным образом, необходимо исследовать их распределение, и, исходя из этого, уже обосновать метод. Итак, начнем с анализа ситуации. Мы проведем весь ход рассуждений поэтапно, на примере двух характеристик — ПДКав и ПДКврз, — объясняя каждый шаг. 68 Гистограмма распределения. Выберем те химические вещества, у которых ПДКав попадает в некоторый заданный диапазон, и рассмотрим распределение значений ПДКврз. Рисунок 10.3.1. демонстрирует как раз такое распределение. Здесь диапазон ПДКав выбран от 0,001 до 0,01 мг/м3 Вещества имеющие ПДКав равное 0,001 мг/м3 в анализе не использовались. n 80 80 60 37 40 30 24 20 12 3 12 2 1 0 0.001-0.005 0.005-0.01 0.01-0.05 0.05-0.01 0.1-0.5 0.5-1.0 1-5 5-10 10-50 ПДКврз , мг/м3 Рис. 10.3.1 Гистограмма распределения значений ПДКврз для веществ, которых ПДКав лежит в диапазоне 0,001–0,01 мг/м3. Всего таких веществ 201, над столбиками указано, сколько из них попадает в тот или иной диапазон ПДКврз. Тут возможен следующий вопрос: почему выбран диапазон ПДКав на котором значение меняется в 10 раз. Почему не в 5, не в 3, или в 2 раза? Почему не точно, скажем, 0,1 мг/м3? На самом деле анализ проводился всеми возможными методами. Экспериментально выяснено, что в данном случае оптимальной оказывается группировка независимой характеристики в пределах десятичного порядка, а зависимой — в пределах половины десятичного порядка. При сужении диапазонов группировки уменьшается число данных, это снижает точность расчетов; при увеличении диапазона данные слишком огрубляются. Из гистограммы на рис. 10.3.1. видно, что только 5 из 201 вещества (2,5% от общего числа) имеют значение ПДКврз, меньшее чем 0,01 мг/м3. В остальных 196 случаях (т.е. в 97.5%) значение ПДКврз больше. Поэтому, если для вещества, у которого ПДКав лежит в диапазоне 0,001–0,1 мг/м3, в качестве ПДКврз мы будем ориентироваться на значение 0,01 мг/м3, мы ошибемся 69 только приблизительно в 2,5% случаях (ошибемся в том смысле, что его ПДВврз меньше этой величины). Аналогично, только 17 из 201 (8,5% от общего числа) имеют значение ПДКврз меньшее, чем 0,05 мг/м3. В принципе, можно в качестве границы ПДКврз использовать это значение, если только вероятность ошибки 8,5% не кажется слишком высокой. Функция распределения. Конечно, приведенная выше оценка «на глаз» — не более чем демонстрация. А если нас интересует граница, которая обеспечивает уровень ошибок, скажем, 5%? или 1%? (такая граница называется процентилем.) Более надежный и практичный метод оценки процентилей состоит в следующем. Построим для гистограммы на рис.10.3.1. график функции вероятностей. P 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.001 0.01 0.1 1 10 ПДКврз , мг/м3 Рис.10.3.2. График эмпирической функции вероятностей, соответствующей распределению на рис. 10.3.1. Пунктиром указана аппроксимирующая функция логнормального распределения. Этот график показывает эмпирическую вероятность (т.е. долю из выборки) того, что ПДКврз будет не больше некоторого заданного значения. Скажем, график показывает, что вероятность того, что в данной группе веществ ПДКврз будет не более 0,1 мг/м3, равна приблизительно 23%. Действительно, из гистограммы на рис. 10.3.1. видно, что такие ПДКврз встречаются у 47 веществ из 201 (т.е. 23% от общего числа). В принципе, график эмпирической функции вероятности несет ту же информацию, что и гистограмма, но он удобнее. Вопервых, если нас интересует, скажем, нижняя 5% граница ПДКврз, 100 70 то из графика на рис. 10.3.2. видно, что она равна приблизительно 0,02 мг/м3: мы можем оценивать значения, которые лежат и между эмпирическими точками, из вида графика (т.е. выполнить интерполяцию). Во-вторых, имея дело с конечной выборкой, мы имеем ошибку, связанную со случайным характером отбора. Особенно этот «случайный шум» искажает картину на границах распределения. Поэтому форма графика эмпирической функции распределения несколько искажена по сравнению с некоторой «идеальной» зависимостью, которая соответствует бесконечной выборке. Но можно, исходя из того, что ошибки носят случайный характер, сгладить график и приблизить его к «идеальному». Для этого считают, что идеальный график описывается каким-то известным распределением: нормальным, гамма распределением и т.д. Подобрав нужное, можно, во-первых, сгладить эмпирический график и приблизить его к идеальному, во-вторых, найти аналитическое выражение для функции распределения, что позволит упростить вычисления. Пробит-график Принципиальным при сглаживании является вопрос, на какую же теоретическую функцию распределения ориентироваться. На самом деле, формальных методов для его решения не существует: годится любая, которая не противоречит имеющимся данным. Pr 3.0 2.0 1.0 0.018 0.0 0.001 0.01 0.1 1 ПДКврз , мг/м3 -1.0 -2.0 -3.0 Рис.10.3.3. График функции вероятностей с рис. 10.3.2. в пробитных координатах. Пунктиром показана аппроксимирующая прямая, соответствующая нормальному распределению. Другие построения пояснены в тексте. 10 71 На рисунке 10.3.3. приведен график той же функции, но по оси абсцисс отложены не вероятности, а пробиты — значения функции, обратной к функции нормального распределения. Если функция вероятности представляет функцию нормального распределения, то в пробитных координатах ее график превращается в прямую. Использование пробит-координат — наиболее простой способ подобрать нормальное распределение, аппроксимирующее эмпирическое. Как видно из приведенного графика, в пробитных координатах эмпирическая зависимость неплохо укладывается на прямую (прямая построена , как линейная регрессия по эмпирическим точкам; она описывается уравнением Y = 0.806 + 0.614·ln X; теоретическая функция распределения на рис.10.3.2. соответствует именно этой прямой). Кроме того, пробит-график позволяет избежать сложных вычислений. Например, нас интересует 5% граница ПДКврз. Пробит для вероятности 0,05 равен –1,644853. Используя уравнение аппроксимирующей прямой, несложно рассчитать, что X = 0,018 мг/м3. На рис. 10.3.3. этот расчет продемонстрирован графически. Согласие с нормальным распределением. Однако не все так гладко, как хотелось бы. Имеются довольно строгие статистические критерии, которые позволяют выяснить, насколько хорошо соответствуют эмпирическое и теоретическое распределения. Ниже приведена таблица, содержащая эмпирические частоты и предсказываемые аппроксимирующим нормальным распределением в рассматриваемом случае: Таблица 10.9 Сравнение наблюдаемых и предсказываемых частот взаимосвязанных величин ПДК. Диапазон ПДКврз, мг/м3 0,001-0,005 Наблюдаемое количество 3 Предсказываемое количество 1,5 0,005-0,01 2 2,9 0,01-0,05 12 26,0 0,05-0,1 30 24,3 0,1-0,5 80 75,6 0,5-1,0 37 28,5 1-5 24 34,9 72 5-10 12 4,7 10-50 1 2,5 В частности, таковым является критерий согласия χ2 . Так вот, здесь он дает значение 19,87, в то время как процентная точка статистики χ2 даже для P = 0,001 равна 18,47. То есть, скорее всего (с большой степенью вероятности), распределение значений ПДКврз не является нормальным. Тем не менее имеется ряд причин, по которым стоит все-таки остановиться на использовании именно нормального распределения. Они следующие: − использование других распределений не исправляет ситуацию: исследование распределений ПДКврз в других диапазонах ПДКав показало, что какой-либо регулярности в характере отклонения эмпирических распределений от нормального нет, поэтому использовать другие распределения не оправдано; − использование нормального распределения позволяет применять простые и наглядные методы расчета, что является безусловным важным моментом; − расчет 5% граничных значений происходит в пределах эмпирических точек: в этом случае даже заметное отклонение распределения от нормального «в целом» не приводит к большой ошибке; − в нашей задаче допустима определенная «грубость» результатов: сами исходные данные имеют не более 2 значащих разрядов; мы и так выполняем группировку в пределах целого десятичного порядка; при этом оценка границы ПДКврз даже с точностью до 1 десятичного разряда нас вполне устраивает. 10.4. Анализ распределения в целом. Итак, проведенный выше анализ показывает, что распределение ПДКврз при фиксированных значениях ПДКав в ограниченном диапазоне хорошо описывается логнормальным распределением (т.е. логарифм ПДКврз распределен по нормальному закону). В крайнем случае, в том приближении, которое нас вполне устраивает. Выполненный анализ касался только распределения ПДКврз у тех веществ, у которых ПДКав ограничено диапазоном от 0,001 до 0,01 мг/м3. Пробит-графики. 73 Анализ, аналогичный описанному выше, проведен для ПДКав из диапазонов 0,0001–0,001 мг/м3, 0,001–0,01 мг/м3, 0,01–0,1 мг/м3 и т.д. Рисунок 10.4.1. показывает пробит-графики для полученных функций распределений. 3 0.001-0.01 Pr 0.01-0.1 0.0001-0.001 2 0.1-1 1 1-10 0 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 ПДКав, мг/м3 -1 -2 -3 Рис. 10.4.1. Пробит-графики — такие же, как и на рис. 10.3.3, для всех диапазонов ПДКав. Пунктиром показаны эмпирические точки, сплошными линиями — аппроксимирующие их прямые. Как уже отмечалось, характер эмпирических кривых не показывает какой-либо общей закономерности, кроме того, что все они укладываются на прямые. Из графиков на рисунке 10.4.1 складывается впечатление, что наклон аппроксимирующих прямых (т.е. дисперсия распределения) во всех диапазонах одинаков. Наблюдаемые различия вызваны, скорее всего, случайным характером выборки. Правда, при расчете нижних границ ПДК врз этот вывод не принимался во внимание. Процентные границы ложатся на прямую! Результат расчета процентных границ для ПДКврз во всех диапазонах представлен на рисунке 10.4.2. 74 ПДКврз, мг/м3 10000 1000 100 10 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100 ПДКав, мг/м3 Рис. 10.4.2. Диаграмма распределения ПДКав и ПДКврз с нанесенной 5% границей для ПДКврз, рассчитанной для разных диапазонов ПДКав. Нанесена на график также 50% граница, которая показывают положение «оси распределения» (зеленая линия – 50%, черная прерывистая – 5%). На рисунке 10.4.1 в середине каждого диапазона помещены точки, показывающие 5% и 50% границы соответственно. Вторая из них — 50% граница — интересна тем, что соответствует «центру распределения», медиане. Рисунок 10.4.2 обнаруживает любопытный факт. Как можно видеть, пограничные значения ПДКврз, рассчитанные для разных диапазонов ПДКав, хорошо укладываются на общую прямую, которая располагается почти параллельно оси распределения, и сама построена по 50% процентным границам (обе прямые показаны на рисунке). Полученный результат получился совершенно неожиданным, так как изначально ожидалось, что граничные точки лягут на эллипс. На самом деле не только 5% или 50% границы ложатся на прямые — любые другие процентили тоже! Кроме того, линии для разных процентилей почти параллельны — их наклон равен 0,606 и 0,708 соответственно. Скорее всего, в действительности они параллельны, различия же в наклоне вызваны случайным характером выборки. 75 Линия 5% границы. Из обнаруженного факта возникает очень важное следствие. Оказывается, что положение требуемой нижней границы для ПДКврз для заданного ПДКав может быть описано простым линейным уравнением. Например, в данном случае 5% граница описывается уравнением: Ln ПДКврз = –1.1196 + 0.6061⋅ln ПДКав; (294) Можно поступить еще проще — использовать номограмму типа следующей: ПДК врз, мг/м3 100 IV 10 III 1 II 0.1 I 0.01 0.001 0.0001 0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 ПДК ав, мг/м3 Рис. 10.4.3. Номограмма для расчета 5% нижней границы ПДКврз по значениям ПДКав. Нанесены области ПДКврз, которые отвечают разным классам опасности. По ней несложно определить, зная ПДКав вещества, его нижнюю 5% границу ПДКврз, и, соответственно, оценить, на какой класс опасности надо ориентироваться. 10.5. Проблема 5% границы. У нас остался не разобранным один очень важный вопрос, который касается уровня риска. Выше мы почти постоянно использовали 5% нижнюю границу. Напомним, что она указывает 76 значение, ниже которого реальная ПДКврз может быть, но не более, чем в 5% случаев. Выбор именно 5% границы риска в качестве рабочего «порога» продиктован целым рядом соображений. Рассмотрим их, потому что это действительно очень важно. Прежде всего, для того, чтобы оценить даже 1%, не говоря уж о 0,1% границе, нам придется сильно экстраполировать функцию распределения, т.е. судить о ее значении далеко за пределами реальных экспериментальных точек. Как уже отмечалось, аппроксимация эмпирических распределений нормальными позволяет описать их только «в первом приближении». Этого достаточно, пока мы находимся в окружении реальных данных. Но выполнять далекую экстраполяцию по ненадежным аппроксимациям не оправдано. Если проанализировать соотношения между ПДКав и ПДКврз, можно заметить следующее: обычно ПДКав примерно в 100 раз ниже, чем ПДКврз. На самом деле, если посмотреть на положение 5% границы на рис. 10.4.3, видно, что она приписывает в качестве ПДКврз брать значение, того же порядка, что и ПДКав. Отодвинуть границу еще ниже, скажем, на 1% — это исходить из того, что ПДКврз должно быть ниже, чем ПДКав. Последнее предположение противоречит принципам гигиенического регламентирования. 10.6. Оценки границ ПДКврз и класса опасности по другим показателям Процедура, описанная выше, была использована и для построения 5% нижних границ ПДКврз и по ряду других показателей. В частности, ниже приведены номограммы для оценки 5% нижнего предела ПДКврз по ПДКвврх (воды водоемов рыбного хозяйства), DL50 и CL50. Как уже отмечалось выше, корреляция с ПДКврз у этих показателей ниже, чем у ПДКав (атмосферного воздуха), поэтому оценки являются более «осторожными». Это хорошо заметно в случае использования DL50 в качестве прогностического параметра: практически при всех значениях DL50 вещество следует считать относящимся к I классу опасности. Разброс значений ПДКврз для веществ с близким (в пределах десятичного порядка) значением DL50 составляет 6 порядков, т.е. варьирует в 1.000.000 раз! И практически при любых DL50 найдется немало веществ, которые относятся к I классу опасности. По этой причине не приведены соответствующие номограммы для расчета 5% границ ПДКврз по ПДКвв (воды водоемов) и ПДКпочвы. Эти показатели не обладают 77 прогностической силой в отношении ПДКврз: в их случае линия 5% границы остается в области I класса опасности. ПДК врз, мг/м3 100 IV 10 III 1 II 0.1 I 0.01 0.001 0.0001 0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 ПДК вврх , мг/м3 Рис. 10.6.1. Расчет 5% нижней границы ПДКврз по значениям ПДКвврх. 10.7. Расчет 5% границ для ПДКвврх. Расчеты, полностью аналогичные приведенным выше, были проделаны и для оценки 5% границ ПДКвврх (воды водоемов рыбного хозяйства). ПДК вврх , мг/м3 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 10000 0.00001 ПДК врз, мг/м3 0.000001 0.0000001 Рис. 10.7.1. Расчет 5% нижней границы ПДКвврх по значениям ПДКврз. 78 ПДК вврх , мг/м3 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100 ПДК ав, мг/м3 0.00001 0.000001 0.0000001 Рис. 10.7.2. Расчет 5% нижней границы ПДКвврх по значениям ПДКав. ПДК вврх, мг/кг 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 0.00001 0.00001 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 ПДК вв, мг/л 0.000001 0.0000001 0.00000001 Рис. 10.7.3. ПДКвв. 100 Расчет 5% нижней границы ПДКвврх по значениям 79 Норматив ПДКпочвы не обладает сколько-нибудь прогностической силой в отношении ПДКвврх — линия 5% границы идет параллельно оси X, т.е. не меняется при изменении ПДКвврх. 10.8. Расчет 5%границ для ПДКпочвы. Во всех случаях линии 5% границ лежат параллельно оси X, как, например, показывает приведенная ниже диаграмма совместного распределения ПДКав и ПДК почвы. И надо отметить, что самый лучший случай представлен на рисунке 10.1.7. Разработать алгоритм (процедуру) расчета ПДКпочвы по гигиеническим нормативам или токсикометрическим показателям не удалось. 11. Обоснование границ классов опасности химических веществ по параметрам ПДК для различных сред окружающей среды. Прежде чем приступить к обоснованию границ классов опасности химических веществ по параметрам ПДК (ОБУВ) для различных сред окружающей среды следует детально рассмотреть теоретическую взаимосвязь их между собой. Ниже перечислены основные принципы и этапы гигиенического регламентирования: 1. Основные принципы гигиенического регламентирования : ОПЕРЕЖЕНИЕ, ЭТАПНОСТЬ, БЕЗВРЕДНОСТЬ, ПОРОГОВОСТЬ, МОДЕЛИРОВАНИЕ, ЕДИНСТВО. 2. Основные этапы гигиенического регламентирования 2.1. Анализ литературных данных из отечественных и зарубежных источников. 2.2. Токсикологическая экспертиза. 2.3. Токсикометрические исследования в объеме первичного токсикологического паспорта. В ходе эксперимента устанавливаются: а) DL50в/ж; б) Кожно-раздражающее действие; в) Кожно-резорбтивное действие; г) Сенсибилизирующее действие; д) Кумуляция; е) Коэффициенты видовой (КВЧ) и половой чувствительности (КПЧ). 2.4. Токсикометрические исследования в объеме обоснования ОБУВ. 80 В ходе эксперимента устанавливаются: а) Первичный токсикологический паспорт; б) CL50; в) Limас; г) Разрабатывается метод определения химического вещества; д) ОБУВ. 2.5. Токсикометрические исследования в объеме обоснования ПДК В ходе эксперимента устанавливаются: а) Токсикометрические исследования в объеме обоснования ОБУВ; б) Limch; в) Limsp; г) Оценка мутагенных, канцерогенных, терратогенных, эмбриотоксических, гонадотоксических и кожнораздражающих свойств; д) Метод определения химического вещества; е) Обоснование коэффициента запаса и ПДК. 2.6. Рассмотрение результатов исследований во Всероссийской проблемной комиссии по гигиеническому регламентированию и комиссии по утверждению ПДК для воды водоемов рыбного хозяйства. Диапазон коэффициентов запаса при обосновании ПДК: ПДКврз - до 30, ПДКав - до 300, ПДКвв - до 1000 и ПДКвврх - до 10000. 2.7. Проведение регистрации химического вещества в Федеральном регистре потенциально опасных химических веществ. 2.8. Рассмотрение и согласование научно-технической документации в центрах ГСЭН (района, города, области, региона и т.д.) и оформление гигиенического заключения . 2.9. Клинико-гигиеническая апробация утвержденного ПДК. 3. Мониторинг за загрязнением окружающей среды ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО УТВЕРЖДЕНИЮ ПДК. 1. ПДК для воздуха рабочей зоны - 1 год. 2. ПДК для атмосферного воздуха - 1 - 1,5 лет. 3. ПДК для почвы - 0,5 - 1 год. 4. ПДК для воды водоемов санитарно-бытового назначения – 81 1 - 1,5 лет. 5. ПДК для воды водоемов рыбного хозяйства - 0,5 – 1 год. 6. ПДК (ОДУ) для пищевых продуктов - до 1 года. Представленные этапы исследований при незначительных отличиях присутствуют во всех странах. Для дальнейших рассуждений целесообразно представить результаты исследований в виде развернутого графика (Рис. 11.1, 11.2, 11.3). На рисунке 11.2 представлен график зависимости процента летальности от дозы исследуемого вещества. Среднесмертельная концентрация рассчитывается на основании не менее трех точек в диапазоне от 16% до 84% летальности. В диапазонах от 84% до 100 % и 16% до 1% летальности разброс данных достигает 10 раз и более. В диапазоне от 16% до 84 % различия расчетных среднесмертельных концентраций (DL50) допустимы в 5 раз. Затем мы переходим к рассмотрению следующего графика на рисунке 11.3, где представлены зависимости определяемых токсикометрических или гигиенических показателей от поглощенной дозы. 82 На графике видно, что все определяемые токсикометрические показатели в четко определенной последовательности распределяются на кривой от DL16 и ниже (рис.11.3). Зависимость DL50 при внутрижелудочном введении соотносится с DL50 при других путях введения по следующему уравнению: 83 DL50per.os.= (DL50per.cutis⋅1,78) = (DL50в/в⋅5,56) = (DL50 в/бр ⋅3,18 ) = (1,13lg CL50+1,77 ). (295) Все токсикометрические исследования по обоснованию ПДК в основном проводятся на мышах и крысах. Если мы сопоставим основные параметры жизнедеятельности животных используемых в эксперименте (таблица 11.1) и рассчитаем показатели отношения длительности жизни к весу каждого животного и человека, то получим следующие относительные показатели (таблица 11.2). Из них видно, что наилучшей моделью с точки зрения скорости метаболизма является собака и кролик. Таблица 11.1. Основные параметры жизнедеятельности животных, используемых в эксперименте, и человека. Вид Показатели Длительность жизни (лет) Средняя продолжительность жизни (лет) Масса животного ( кг) Объем легких Дыхательный объем в минуту ( см3) Потребление Воды Морская Кролик свинка Кошка Собака Человек 4–9 10– 15 12 –20 80 7 6,5 12,5 16 0,25 0,8-1 2,5 3 15,9 70 0,154 0,865 1,75 5,36 40 - 500 25 73 155 600 1000 6003000 7000 2 6-8 4-6 150 100 Мышь Крыса 1,5-3 2-3 6–8 2,25 2,5 0,02 3000 84 Таблица 11.2. Показатели отношения продолжительности жизни к весу. Вид Показатель отношения ( лет / кг ) Человек Собака Кошка Кролик Морская свинка Крыса Мышь ~1,14 1,3 4 3,2 9 12 100 – 150 В тоже время в силу экономических, гуманных и других аспектов в качестве подопытных животных в основном выбираются крысы и мыши. Следовательно токсикометрические показатели, получаемые в результате экспериментов, безусловно существенно отличаются от результатов исследований на собаках и людях. В работах (Kleiber, 1932) была показана зависимость между интенсивностью метаболизма и массой тела в виде аллометрического уравнения: (P мет , ккал/cут ) = 73,3 Мт 0,71; (296) В последующих работах (Tenney, Remmer, 1963) и (Stahl, 1967) было установлено, что объем легких (Vл, мл) и масса тела (Мт, кг) всех млекопитающих описывается уравнением: Vл = 53,5 Mт 1,06 ± 0,02; (297) На основании представленных уравнений следует, что все экспериментальные данные должны пересчитываться с одного вида на другой с учетом веса и скорости метаболизма. Следовательно, введение коэффициентов запаса при обосновании гигиенического норматива является обязательным условием, но этот показатель также расчетный. На рисунке 11.3 видно, что нижняя граница гигиенических нормативов либо лимитируется фоновым содержанием исследуемого вещества в окружающей среде или стремится к нулю. Определить точную величину на данном участке кривой невозможно. Таким образом, все результаты исследований, получаемые в эксперименте, являются расчетными. Принимая во внимание вышеизложенное, можно составить теоретическое уравнение зависимости поглощенной дозы ( доза вещества поступившей в организм ) химического вещества от гигиенических нормативов: 85 [ ПДК врз (мг/м3) ⋅123360(минут) ⋅20(лет) ⋅ДО(м3/мин)/ М(кг)]= [ ПДК ав ⋅ 42048000 (мин) ⋅ ДО (м3/мин) /М (кг) ] = [ ПДК вв (мг/л) 87600 (л) / М (кг) ] = [ ОДУ пищи (мг/кг) ⋅87600 (масса потребляемой пищи) /М(кг)] <= ФОНОВОМУ УРОВНЮ. ( 298) Для дальнейших рассуждений мы представляем уравнение (298) в упрощенном виде : (X1 ⋅ 123360 ⋅ Y ⋅ 20 / Z) = (X2 ⋅ 365 ⋅ 80 ⋅ 24 ⋅ 60 ⋅Y / Z )= (X3 ⋅ 80 ⋅ 365 ⋅ 3 / Z ) = (X4 ⋅ 80 ⋅ 565 ⋅ 3 / Z ) = 10 (мг/кг). ( X1- ПДК врз (мг/м3), X2- ПДК ав (мг/м3) ,X3- ПДК вв (мг/ л),X4ОДУ пищи (мг/кг) , Y- дыхательный объем ( м3) , М-масса тела (кг) ). Расчет уравнений при условии ,что поглощенная доза равна 10 мг/кг позволяет получить следующие зависимости : ПДК врз = ПДК ав * 20; ПДК врз = ПДК вв * 60; ПДК врз = ОДУ пищи *60; ПДК вв = ПДК ав * 3; ПДК вв = ОДУ пищи . Таким образом , если принять условие, что скорость выведения вещества при различных путях поступления одинакова и равна нулю ( вещество обладает выраженной кумуляцией ), то значения ПДК химического вещества для различных сред разместятся в следующем порядке : ПДК врз > ПДК ав >ПДК вв > ОДУ пищи > ПДК вврх В данном случае ПДК вврх для воды водоемов рыбного хозяйства будет наименьшая в связи с тем , что постоянное воздействие химического вещества через воду на водную флору и фауну будет сопровождаться его накоплением в них .В свою очередь они являются продуктом питания человека или их гибель может оказать существенное воздействие на среду обитания человека. На конкретной территории уравнение ( 298 ) невыполнимо, так как химическое вещество , если объемы его обращения велики ,оказывает комбинированное воздействие на человека через различные среды окружающей среды и описывается уравнением : 86 [ ПДКврз (мг/м3) *123360(минут)*20(лет) *ДО (м3/мин) / М(кг) ] + [ ПДК ав * 42048000 (мин) * ДО (м3/мин) /М (кг) ] + [ ПДКвв (мг/л) 87600 (л) / М (кг) ] + [ ОДУ пищи (мг/кг)*87600 (масса потребляемой пищи)/M (кг)] <= ФОНОВОМУ УРОВНЮ . (299) ( ДО – дыхательный объем легких , М- масса тела ) Из сопоставления уравнений (298 ; 299 ) видно , что они существенно отличаются. В первом случае в основе лежит принцип пороговой дозы , а во втором случае учитывается суммарное действие одного вещества при разных путях поступления. Можно возразить тем , что действие веществ на уровне ПДКав , ПДКвв , ПДКвврх , ПДК почвы и ОДУпищевых продуктов не существенно. Тогда вся система гигиенического регламентирования противоречит сама себе , так как комбинированное действие вещества должно суммироваться даже на уровне пороговых доз по формуле : ∑ Zi ∑ Ci ≤ 1 ; ( 300 ) - сумма отношений фактически найденных концентраций химических веществ ( Zi ) к их предельно допустимым величинам ( Сi ). Таким образом, в основе исследований по обоснованию ПДК химических веществ в различных средах лежат расчетные методы. Последовательность проводимых исследований и расчетов представлена на графике ( рис.11.3 ) и может быть описана при определенных допущениях уравнениями. Проведенный математический анализ связей ПДКврз с другими гигиеническими нормативами позволил определить границы классов опасности химических веществ по показателям ПДКвв, ПДКвврх и ПДКав (таблица 11.3). По степени воздействия на организм вредные вещества подразделяют на четыре класса опасности: 1-й - вещества чрезвычайно опасные; 2-й - вещества высокоопасные; 3-й - вещества умеренно опасные; 4-й - вещества малоопасные. Таким образом, исходя и расчетных ПДК для различных сред окружающей среды, появляется возможность расчетного 87 установления класса опасности химического соединения с разработкой комплекса предупредительных мероприятий. Принимая во внимание, что рассчитанные границы значений гигиенических нормативов по классам опасности получены на основе экспериментальных данных , можно утверждать , что их взаимосвязь может быть положена в основу экологического регламентирования. Таблица 11.3. Зависимость классов опасности параметров токсичности и гигиенических нормативов. от Показатели Класс 1 Класс 2 Класс 3 Класс 4 ПДКврз, (мг/м3) < 0,1 0,1 – 1,0 1,1 - 10 > 10 ПДКав, (мг/м3) < 0,0019 0,0019-0,039 0,04-0,82 >0,82 ПДКвв, (мг/л) < 0,00014 0,00014-0,09 0,09-68,0 >68,0 ПДКвврх, (мг/л) < 0,000004 0,000004 - 0,007 0,007 – 50,0 >50,0 DL50, (мг/кг) < 15 15 – 150 151 – 5000 > 5000 CL50, (мг/м3) < 500 500-5000 5000-50000 >50000 DL50н/к, (мг/кг) < 100 100 – 500 501-2500 >2500 КВИО >300 300 – 30 29 - 3 <3 Zac < 6,0 6,0 – 18,0 18,1 – 54,0 >54 Zch >10 10,0 – 5,0 4,9 – 2,5 <2,5 Условные обозначения: DL50 – средняя смертельная доза, DL50н/к средняя смертельная доза при накожном нанесении, CL50 – средняя смертельная концентрация, Zac – зона острого действия, Zch – зона хронического действия, КВИО – коэффициент возможного ингаляционного отравления. 88 12. Подходы к разработке экологических нормативов. Взаимодействие общества и природы стало одной из важнейших проблем современности. Антропогенные факторы к настоящему времени затронули практически все экосистемы планеты, перейдя порог самозащиты природы и поставив человека лицом к лицу с масштабными экологическими катастрофами. Мониторинг загрязняющих и токсических веществ в окружающей среде осуществляется сотрудниками разных отраслей (по мере научной и практической необходимости ): медиками, биологами, экологами, специалистами сельского хозяйства. Но эта их деятельность и ее результаты носят крайне разобщенный характер, что само по себе стало тормозом в развитии проблемы экологической защиты. Настоятельная необходимость комплексного подхода к вопросам регламентации и мониторинга загрязнения окружающей среды очевидна. Раздельное использование имеющихся нормативов (ПДК, ОБУВ , ОДУ, DL50 , CL50 и т.д.) , их обилие, а также не всегда ясное и корректное применение методических разработок делают невозможным целевое использование даже имеющихся данных, а тем более не обеспечивают комплексной защиты здоровья человека и качества окружающей среды. В России и других странах для каждой из сред окружающей среды имеются свои классификации опасности потенциально опасных химических и биологических веществ. Как следствие одно и тоже химическое соединение является чрезвычайно опасным для одной среды и малоопасным для другой . Данные наблюдения являются закономерными , так как опасность химического вещества определяется не только параметрами токсичности но и условиями их применения. В таких случаях каждый специалист будет оценивать степень опасности химического вещества по разному. Как следствие антропогенные загрязнители поступают в окружающую среду через различные пути , каждый из которых может быть малоопасным , но в совокупности одно и тоже химическое вещество будет оказывать существенное воздействие на среду обитания. Таким образом, рассчитанные зависимости классов опасности ПОХиБВ от параметров токсичности и гигиенических нормативов ( Таблица 10.3.) позволяют предложить новые 89 подходы к комплексному эколого-гигиеническому регламентированию химических веществ. Опасность вещества для одной из сред окружающей среды будет проецироваться на все остальные среды независимо от условий его применения. 13. Алгоритм работы программы по определению класса опасности. На основе рассуждений, приведенных в разделах 9 – 10, была создана программа для прогнозирования классов опасности химических веществ при отсутствии полной информации о токсикологических параметрах данных веществ. Алгоритм программы представлен на рис. 13.1. Исходными данными для программы являются диаграммы зависимостей ПДКврз = ПДКврз(ПДКав), ПДКврз = ПДКврз(ПДКвв), ПДКврз = ПДКврз(ПДКвврх), ПДКврз = ПДКврз(DL50), ПДКврз = ПДКврз(CL50), аналогичные диаграммам, приведенным в п. 9.6, и, кроме того, имеющие границу 10%. Известные токсикологические параметры веществ, вводимые пользователем: ПДКврзи - предельно допустимая концентрация вещества в воздухе рабочей зоны; ПДКави - предельно допустимая концентрация вещества в атмосферном воздухе; ПДКвви - предельно допустимая концентрация вещества в воде водоемов санитарно-бытового назначения; ПДКвврхи - предельно допустимая концентрация вещества в воде водоемов рыбного хозяйства; DL50и - средняя смертельная доза; CL50и - средняя смертельная концентрация; ССВ - специфические свойства вещества: а. канцерогенность, б. мутагенность, в. эмбриотоксичность, 90 г. терратогеннность, д. раздражающие, е. кумулятивность, ж. гонадотоксичность, з. аллергенность. 91 Ввод исходных данных Нет Да ССВ Выбор диаграмм для расчетов ПДКврз по ПДКвви, ПДКвврхи, DL50и, CL50и для 50% границы Нет ССВ а|б|в|г Есть Выбор диаграмм для расчетов ПДКврз по ПДКвви, ПДКвврхи, DL50и, CL50и для 5% границы Выбор диаграмм для расчетов ПДКврз по ПДКвви, ПДКвврхи, DL50и, CL50и для 10% границы Определение ПДКврз Определение класса опасности вещества Вывод результатов Рис. 13.1. Блок-схема алгоритма программы для определения класса опасности вещества. 92 14. Подходы к расчетному регламентированию комбинированного , комплексного и сочетанного воздействия химических веществ на здоровье населения и окружающую среду. В соответствии с природоохранительным законодательством Российской Федерации нормирование качества окружающей природной среды производится с целью установления предельно допустимых норм воздействия, гарантирующих экологическую безопасность населения, сохранение генофонда, обеспечивающих рациональное использование и воспроизводство природных ресурсов в условиях устойчивого развития хозяйственной деятельности. При этом под воздействием понимается антропогенная деятельность, связанная с реализацией экономических, рекреационных, культурных интересов и вносящая физические, химические, биологические изменения в природную среду. Практически все разработанные гигиенические нормативы для различных сред ( прежде всего, производственной ) в основном ориентированы на обеспечение безопасности человека , отклики экосистем исследуются недостаточно и не в полном объеме. В тоже время установлено, что хвойные породы деревьев, лишайники чувствительнее прочих видов реагируют на присутствие в воздухе кислых газов, в первую очередь, сернистого ангидрида. Исследователи предлагают установить предельно допустимые концентрации для диких видов с тем, чтобы использовать эти нормативы при оценке ущерба и ограничении воздействия на особо охраняемые природные объекты. Однако широкое применение чувствительность растений нашла лишь в биологическом мониторинге; экологическое нормирование состояния атмосферного воздуха на практике фактически не реализовано. Таким образом санитарно-гигиенические и экологические нормативы определяют качество окружающей среды по отношению к здоровью человека в меньшей мере к состоянию экосистем , но не указывают на источник воздействия и не регулируют его деятельность. 93 Требования , предъявляемые собственно к источникам воздействия ,отражают научно-технические нормативы. К научно-техническим нормативам относятся нормативы предельно допустимых выбросов ( ПДВ) и сбросов (ПДС) вредных веществ , а также технологические , строительные ,градостроительные нормы и правила , содержащие требования по охране окружающей природной среды. В основу установления научно-технических нормативов положен следующий принцип : при условии соблюдения этих нормативов предприятиями региона содержание любой примеси в воде ,воздухе и почве должно удовлетворять требованиям санитарно-гигиенического нормирования. Научно-техническое нормирование предполагает введение ограничений деятельности хозяйственных объектов в отношении загрязнения окружающей среды ,иными словами ,определяет предельно допустимые потоки вредных веществ , которые могут поступать от источников воздействия в воздух, воду и почву. Таким образом , от предприятий требуется не собственно обеспечение тех или иных ПДК , а соблюдение предельно допустимых выбросов и сбросов вредных веществ , установленных для объекта в целом или конкретных источников , входящих в его состав. Зафиксированное превышение величин ПДК вв или ПДК ав в окружающей среде само по себе не является нарушением со стороны предприятий , хотя , как правило , служит сигналом невыполнения установленных научнотехнических нормативов (или свидетельством необходимости их пересмотра ). При всей стройности рассмотренных выше подходов по предупреждению загрязнения окружающей среды очевидны существенные просчеты. Во первых даже теоретически невозможно разработать санитарно- гигиенические и экологические нормативы для всех химических веществ во всех средах. Анализ того, как изменяются с течением времени значения предельно допустимых концентраций, свидетельствует об их относительности, вернее - об относительности наших знаний о безопасности или опасности тех или иных веществ. Достаточно вспомнить о том, что в пятидесятые годы ДДТ считался одним из безопасных для человека инсектицидов и широко рекламировался для использования в быту. Решение этой задачи потребует гигантских финансовых ресурсов, которые будут расти в геометрической прогрессии по мере роста наименований синтезированных химических веществ. 94 Во вторых даже при решении первой задачи остается нерешенным вопрос о комбинированном (одновременное или последовательное действие нескольких веществ при одном и том же пути поступления) ,комплексном (поступления вредных веществ в организм различными путями и с различными средами - с воздухом, водой, пищей, через кожные покровы) и сочетанном воздействии всего многообразия физических, химических и биологических факторов окружающей среды на здоровье человека и состояние экосистемы. Существуют лишь ограниченные перечни веществ, обладающих аддитивным эффектом при их одновременном содержании в атмосферном воздухе. Финансовые затраты для решения этой задачи даже трудно рассчитать. Оценка степени опасности химических веществ, обладающих аддитивным действием проводится по формуле А. Г. Аверьянова (1957) апробированной в целом ряде работ других авторов ( П. Н. Богатков, Ю. Г. Нефедов, 1959; В. В. Кустов, Л. А. Тиунов, 1960). Эта формула предусматривает положительную оценку состояния газового состава воздушной среды, когда сумма отношений фактически найденных концентраций химических веществ в воздухе к их предельно допустимым концентрациям не превышает единицы: a1 a2 a + + ...... n ≤ 1, x1 x2 xn (301) где : a1 , a2 … an -концентрации веществ, найденных в воздухе; x1 , x2 … xn -предельно допустимые концентрации для этих веществ. И. П. Уланова и Г. Н. Заева (1964) предложили упростить запись формулы. По их предложению формулу следует выражать в следующем виде: ∑ Zi ∑ Ci ≤ 1 ; (302) - сумма отношений фактически найденных концентраций химических веществ ( Zi ) к их предельно допустимым величинам ( Сi ). Эта формула может быть применена, когда в острых и хронических опытах показано наличие аддитивности в действии конкретной комбинации веществ. В случае расхождений данных 95 преимущественное значение приобретают хронические эксперименты. При действии комбинаций веществ, обладающих разнонаправленным действием, например наркотиков и раздражающих газов, оценку степени их опасности И П. Уланова и Г Н Заева (1966) предложили проводить по предельно допустимой концентрации наиболее токсичного компонента. Относительно возможности использования формулы суммирования для 4 и более компонентов смеси, если аддитивность экспериментально подтверждена для отдельных пар, входящих в смесь веществ, следует, что такой экстраполяции доверять нельзя. Окружающая среда и человек подвергаются, как правило, одновременному воздействию нескольких токсических веществ в различных агрегатных состояниях. Перечислить все смеси промышленных ядов, встречающихся в воздухе рабочей зоны производственных помещений, практически невозможно, еще сложнее установить все химические вещества одновременно находящиеся в окружающей среде. Вместе с этим установлено, что на предприятиях многих отраслей промышленности с единым технологическим режимом и одними и теми же источниками выделения вредных примесей отмечается относительное качественное, а в ряде случаев и количественное постоянство состава загрязняющих воздух паро-газовых и паро-газоаэрозольных смесей. С определенными допущениями можно утверждать , что для конкретной территории антропогенные загрязнители, влияющие на окружающую среду имеют также качественное и количественное постоянство. Это постоянство открывает возможность для их классификации и гигиенического регламентирования, т. е. нормирования (С. И. Каплун, 1940; Е. Н. Марченко, И. Ф. Запалкевич, 1965; И. В. Саноцкий, 1963; 3. А. Волкова и др., 1969). Так, на основании анализа литературных данных сотрудники Института гигиены труда и профессиональных заболеваний АМН СССР Е. Н. Марченко, И. Ф. Запалкевич (1965), 3. А. Волкова с соавторами (1969) предложили разделить наиболее часто встречающиеся в воздухе предприятий химической промышленности смеси веществ на 4 группы. Первая группа-это смеси, состоящие из исходных, промежуточных и конечных продуктов производства. На различных стадиях технологического процесса одного и того же производства качественная характеристика подобного рода смесей, как правило, сохраняется. Однако количественные 96 соотношения между составляющими ее компонентами могут колебаться в значительных пределах. Ко 2-й группе производственных загрязнителей авторы относят смеси веществ, в состав которых входят соединения, загрязняющие исходное сырье, не прореагировавшие до конца на стадии технологического процесса сырьевые продукты и побочные продукты того или иного производства. В 3-ю группу загрязнителей объединены смеси веществ, образующихся при гидролитическом разложении основного продукта химического производства или в процессе химических реакций в воздухе между загрязняющими его веществами; в эту группу входят также паро-газо-аэро-зольные композиции, поступающие в окружающую среду при термоокислительной деструкции синтетических материалов. И наконец, 4-ю группу загрязнителей составляют продукты, являющиеся по существу смесями однородных или близких по составу веществ. К таким продуктам относятся, например, бензины, керосины, уайтспирит, представляющие собой сложные смеси углеводородов жирного и ароматического ряда; смесь окислов азота, содержащая в своем составе NO, N02, N205 и другие продукты. Гигиеническое регламентирование содержания в воздушной среде смесей веществ каждой из перечисленных выше групп производственных загрязнителей имеет свои особенности. Гигиеническое нормирование смесей веществ 4-й группы основывается на использовании суммарных методов их определения в воздухе рабочей зоны. Поэтому в законодательных списках величина предельно допустимой концентрации паров бензина, керосина и других продуктов, представляющих собой смесь углеводородов, установлена в пересчете на суммарное количество углерода; предельно допустимая концентрация смеси окислов азота дается в пересчете на концентрацию N02 и т. д. Однако такой порядок нормирования подобных смесей однородных или близких по составу веществ, в частности смеси углеводородов, проводимый без учета различной токсичности ее отдельных составляющих, вызвал серьезные возражения (3. Б. Смелянский, 1960; Л. А. Тиунов, Н. В. Саватеев, 1962) ,так как современные методы химического анализа обеспечивают расшифровку состава таких смесей веществ и проведение раздельного определения их компонентов. Поэтому ряд авторов выступили в пользу раздельного нормирования углеводородов (3. Б. Смелянский, 1960; Л. А. Тиунов. Н. В. Саватеев, 1962), а 97 также других смесей, близких по химическому составу веществ, содержание которых в воздухе производственных помещений Е. М. Горбачев и М. Г. Поляк (1967) рекомендуют регламентировать по наиболее токсичному компоненту. Наряду с гигиеническим нормированием важным профилактическим мероприятием, направленным на снижение загрязненности воздушной среды парами бензина, керосина, уайтспирита, сольвента, трикрезилфосфата и другими подобными продуктами, является гигиеническая стандартизация, ограничивающая содержание в их составе наиболее токсических ингредиентов. Подходы к гигиеническому нормированию легко гидролизующихся веществ (3-я группа производственных загрязнителей) подробно рассмотрены в работе Н. К. Кулагиной (1967). Автор на основании литературных материалов (И. В. Саноцкий, 1961, 1965; А. А. Голубев, 1962.1967; А. И. Корбакова, В. И. Федорова, 1963) и результатов собственных исследований считает наиболее обоснованным при нормировании смеси продуктов разложения легкогидролизуемых на воздухе веществ "ориентироваться на ведущие продукты разложения, специфично характеризующие исходное вещество...". Одновременно с этим она считает целесообразным учитывать содержание в смеси ее наиболее токсичного компонента, "определяющего симптомокомплекс отравления". Этот порядок нормирования быстро гидролизуемых соединений, токсичность которых определяется продуктами их разложения, полностью согласуется с современными требованиями к регламентированию воздушной среды, загрязненной смесями веществ не полностью изученного, но относительно постоянного состава. Подходы к гигиеническому нормированию такого рода смесей были предложены сотрудниками Института гигиены труда и профессиональных заболеваний АМН СССР в 1962 г. (И. В. Саноцкий, 1969) и окончательно сформулированы Ю. С. Каган, Е. И. Люблиной, И. В. Саноцким, Н. А. Толоконцевым, И. М. Трахтенбергом и И. П. Улановой в докладе , зачитанном в 1967 г. на XV Всесоюзном съезде гигиенистов и санитарных врачей. Где было рекомендовано осуществлять нормирование относительно постоянных смесей веществ не полностью известного состава по содержанию по крайней мере двух ее компонентов. Один из этих компонентов, названный ведущим, должен определять клиническую картину интоксикации всей смесью, другой, характерный, -указывать, на источник выделения этой смеси. Паро-газо-воздушная смесь рассматривается как относительно постоянная тогда, когда она имеет постоянный качественный состав и сравнительно небольшие в пределах 98 одного порядка величин) колебания концентраций каждого вещества (3. А. Волкова, 3. М. Багдинов. 1969). При этом предельно допустимые концентрации перечисленных компонентов, рекомендованные для их изолированного действия, должны быть откорректированы с учетом характера их комбинированного действия с другими составляющими смеси. В настоящее время такой порядок нормирования используется при регламентировании содержания в воздухе рабочей зоны продуктов термоокислительной деструкции полимерных материалов, эпоксидных смол , минеральных и синтетических смазочных масел, продуктов сгорания органических соединений и т. д. (И. В. Саноцкий, 1969; А. И. Корбакова и др., 1969; А. И. Корбакова и др., 1970; С. Н. Кремнева и др., 1962; В. В. Станкевич, 3. В. Иванова, 1962; В. Е. Балашов и др., 1968; Н. И. Шумская, 1969; А. И. Корбакова, Н. И. Шумская, 1971). Этот порядок используется при установлении предельно допустимых концентраций паро-газо-воздушных смесей, содержащих в своем составе исходные , промежуточные и конечные продукты производства (1-я группа загрязнителей по классификации Е. Н. Марченко и И. Ф. Запалкевич), а также смесей веществ, образующихся при поступлении в воздух рабочей зоны побочных продуктов производства и примесей к его конечному продукту (2-я группа загрязнителей по этой же классификации). Наиболее ответственным этапом при реализации указанного приема нормирования сложных паро-газо-воздушных и паро-газоаэрозольных композиций являются оценка характера их комбинированного действия и выбор ведущего компонента. При его определении ряд авторов (Г. X. Шахбазян и др., 1966; В. Е. Балашов и др., 1968; И. М. Трахтенберг и др., 1969; 3. А. Волкова и др.,1969, 1969а; А. И. Корбакова и др., 1969, 1970) рекомендуют уделять основное внимание веществу, обладающему .повышенной токсичностью по сравнению с другими компонентами смеси, а в случае приблизительно одинаковой токсичности нескольких ее составляющих следует ориентироваться на ингредиент, концентрация которого в газовоздушной смеси на один или более порядок выше содержания сравниваемых веществ. Анализ предложенных подходов гигиенического нормирования сложных паро-газо аэрозольных смесей позволяет выделить три основных принципа : 1.Выбор ведущего компонента паро-газо-аэрозольной смеси. 2.Суммация эффектов составляющих смеси ,обладающих однонаправленным действием. 99 3.Максимально возможный анализ всех составляющих смеси. Для решения всех перечисленных задач с учетом предложенных авторами принципов гигиенического регламентирования паро-газо-аэрозольных смесей для различных сред природной среды ,очевидно следует внедрять систему информационного мониторинга за обращением ПОХиБВ на контролируемых территориях. В настоящее время в Институте Токсикологии МЗ России разработана программа «Система информационного мониторинга за обращением ПОХиБВ ,отходов и перевозкой опасных грузов », на которую получено разрешение в Совете по экспертизе программных продуктов МЗ Российской Федерации на использование в системе государственной санитарноэпидемиологической службы Российской Федерации. Познакомится с подробным описанием программы можно на сайте www.topplan.ru/Toxi/toxi.htm. После создания банков данных по обращаемым ПОХиБВ появиться возможность группировать их по классам опасности ,а информации о специфических свойствах в подклассы веществ обладающих однонаправленным действием. В дальнейшем станет возможным формировать списки приоритетных загрязнителей и выбирать вещества маркеры для каждого класса опасности. Вещества – маркеры - это химические соединения, выбираемые для каждого предприятия с учетом его влияния на окружающую среду ( наиболее растворимые ,токсичные ,устойчивые в окружающей среде и т.д. ) для каждого класса опасности свой маркер. По результатам определения их содержания и тенденцией изменений их содержания в окружающей среде, в дальнейшем предусматривается оценивать эффективность ограничительных мероприятий. С внедрением системы информационного мониторинга за обращением ПОХиБВ ,предприятия и грузоперевозчики будут поставлены перед выбором; либо уменьшать потери ПОХиБВ в окружающую среду через любые пути ,либо уменьшать объемы используемых ПОХиБВ на своей территории. Любой выбор приведет к снижению загрязнения среды обитания. В свою очередь, совокупность собираемой информации позволит оценивать комбинированное и комплексное воздействие ПОХиБВ на окружающую среду и здоровье населения. Обоснованное внедрение лимитов на обращение ПОХиБВ по классам опасности и контроль за тенденциями изменений 100 концентраций веществ маркеров в окружающей среде приведет к снижению загрязнения среды потенциально опасными химическими и биологическими веществами. 15. Перспективы развития расчетных методов гигиенического регламентирования. Таким образом, результаты математического анализа базы данных по токсикологии химических веществ позволили установить ряд закономерностей, позволяющих утверждать о возможности создания алгоритма расчета гигиенических нормативов в различных средах, исходя из одного известного гигиенического норматива. Результаты анализа литературных данных позволили также установить, что оперативно использовать существовавшие до настоящего времени уравнения расчета гигиенических нормативов, не удается из-за существенного разброса получаемых данных, связи этих уравнений с физико-химическими свойствами и химической структурой веществ. А именно, не представляется возможным на основе существующих подходов расчетного гигиенического регламентирования разработать унифицированный алгоритм принятия решения, реализованный в виде компьютерной программы. Результаты исследований показали достоверные связи между показателями, гигиеническими токсикометрическими нормативами и классами опасности. Единственным гигиеническим нормативом, который не удается рассчитать, является ПДК почвы. Выявленный факт объясняется тем, что изначально почвы содержат ряд химических соединений, и их содержание определяется не только антропогенными источниками поступления, но и естественными природными. Следовательно, обоснование ПДК в почве для химического вещества осуществляется с учетом его фонового содержания, поэтому его значение может не соответствовать общей тенденции взаимосвязей между собой других гигиенических нормативов (ПДКврз, ПДКав, ПДКвв, ПДКвврх). Наиболее значимым результатом является установленная связь между ПДК для воды водоемов рыбного хозяйства и другими гигиеническими показателями. Полученные результаты позволяют утверждать, что чем выше токсичность вещества, даже независимо от растворимости и других физико-химических свойств, тем меньше гигиенические нормативы (зависимость представлена в порядке уменьшения ) - ПДКврз < ПДКав < ПДКвв < ПДК вврх. 101 Обоснованный алгоритм принятия решения на основе расчетных методов, позволил установить диапазоны концентраций ПДК в различных средах относительно классификации опасности для воздуха рабочей зоны. В дальнейшем возможно разработать алгоритм принятия решений при условии знания о зарубежном химическом соединении только класса его опасности в стране производителе. Таким образом, появилась возможность предсказывать класс опасности вещества и рекомендовать безопасные уровни воздействия (ПДК) с достоверностью 95 % выше. Результаты исследований показали, что на основе предлагаемого алгоритма можно разработать унифицированный пакет программ по расчету гигиенических нормативов. Он позволяет существенно упростить процедуру получения временного разрешения на провоз, складирование, опытное производство и т.д. малоизученного химического соединения при условии наличия хоть одного гигиенического норматива или токсикометрического параметра. Разработанный алгоритм принятия решения не является альтернативным методом гигиенического регламентирования , а предназначен для унификации алгоритма принятия решения контролирующими службами при недостатке информации (отсутствии гигиенических нормативов для различных сред окружающей среды) и необходимости принятия временного решения. 102 Список литературы: 1. Англо-русский глоссарий избранных терминов по профилактической токсикологии. (Промежуточный документ). Государственный комитет СССР по науке и технике комиссия по делам ЮНЕП. Центр международных проектов ГКНТ. Москва 1982 год. 2. Беспамятов Г.П.,Кротов Ю.А..Предельно допустимые концентрации химических веществ в окружающей среде.Химия. Л.1985.528с. 3. Беленький М.Л. Элементы фармакологического эффекта. Л.1963. количественной оценки 4. Булдаков А.С. Пищевые Добавки. Справочник. СанктПетербург , 1996, 240 с. 5.Голубев А.А., Люблина Е.И., Толоконцев Н.А., Филов В.А.. Количественная токсикология. Л.,1973. 6. Елизарова О.Е. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении. Медицина ,М.1971,190с. 7. Заугольников С.Д. и др. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. Медицина , М.1978 ,182с. 8. Заева Г.Н. Установление ПДК профессиональных ядов. В кн. "Методы определения токсичности и опасности химических веществ", МИ.,1970, 37-46. 9. Иванов Н.Г., Сидоров К.К., Максимов Г.Г. "Научные основы ускоренных методов обоснования санитарных стандартов в СССР". В сб. Принципы и методы установления ПДК вредных веществ. М.,1983, с.25-29. 10. Иванов Н.Г. "К вопросу об ускоренном гигиеническом нормировании промышленных веществ обладающих раздражающим действием". Гигиена труда и профессиональные заболевания, 1978, n 6, с.51-52. 103 11. Красовский Г.Н., Пинигин М.А.*, Тепкина Л.А., Жолдакова З.И. Егорова Ю.А., Уланова И.П., Сидоров К.К., Щербаков В.Д. "Расчётные методы прогнозирования безвредных уровней веществ в различных объектах окружающей среды". В сб. "Гигиенические аспекты охраны окружающей среды". М., 1979, вып.7, с.43-45. 12. Каспаров А.А., Саноцкий И.В. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. ЦМП ГКНТ, М., 1986. 428с. 13. Каган Ю.С., Сасинович Л.М., Овсеенко Г.И. Способ ориентировочного расчета гигиенических нормативов пестицидов в продуктах питания с помощью корреляционного анализа показателей токсичности и кумуляции .Гиг. и сан., 1972, 7, с.4445. 14. Каган Ю.С., Сасинович Л.М., Овсеенко Г.И. "Дифференцированный подход к установлению расчётных ОБУВ отдельных групп пестицидов". Материалы 2-го Всесоюзного симпозиума "применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и организме". Киев, 1976, 78-81. 15. Критерии опасности поступления промышленных адов в организм через кожу: /Методические рекомендации/, Минздрав СССР,утв. 19.08.76. М., 1977. 16. Люблина Э.Н., Михеев М.И., Дворкин Э.А., Сидорин Г.И., Лисман М.Б.. Сравнительная характеристика расчетных методов, применяемых в целях ускоренной оценки токсичности веществ. Научный отчет ленинградского НИИ гигиены труда и профзаболеваний. Гос. рег. N 76003958, Л., 1976. 17. Люблина Е.Н., Михеев М.И., Дворкин Э.А., Сидорин Г.И., Лисман М.Б. "Возможность расчёта ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) органических веществ по доступным физико-химическим константам и параметрам острой токсичности". В сб. "Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии". М., 1977, с. 28-44. 18. Левина Э.Н. Общая токсикология металлов. Л.,1972,183С. 104 19. Лойт А.О, Архипова М.Б.. Расчетные методы гигиенического нормирования вредных веществ в различных средах. Учебное пособие. СПб. МАПО.,СПб. 1997, 40с. 20. Максимов Г.Г., Хакимов Б.В. "Прогнозирование ОБУВ новых химических веществ в воздухе рабочей зоны по комплексу показателей с помощью многомерных сплавов". Депонированная рукопись, Д-4953. 21. Михеев М.И., Михалева А.Л.. Экспресс-оценка токсичности химических веществ и расчет гигиенических регламентов. Лекция для врачей – слушателей., Ленинградский ГИДУВ ,1986,23с. 22. Методические рекомендации "Основные вопросы гигиены труда и пути профилактики профзаболеваний в производстве вискозных волокон и нитей"/ Минздрав СССР, утв.ОЗ. 04.78, №1836-78. М., 1978. 23. Методические указания "Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснования ПДУ загрязнений кожи"/ Минздрав СССР, утв. 01.11.79, №2102-79. М., 1979. 24. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны/ Минздрав СССР, утв. 04.11.85, №4000-85. М., 1985. 25. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест/ Минздрав СССР, №2630-82. М.,1982. 26. Методические рекомендации по определению разовой нагрузки на человека химических веществ, поступающих с атмосферным воздухом, водой и пищевыми продуктами/ Минздрав СССР, №2983-84. М., 1985. 27. Методические указания по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны, М., 1985.-34с. 28. Методические указания по применению расчетных и экспресс-экспериментальных методов при гигиеническом 105 нормировании химических соединений в воде водных объектов / Минздрав СССР,утв.08Л2.78, №1943-78. М., 1979. 29. Методические указания по применению расчетных и экспресс- экспериментальных методов при гигиеническом нормировании химических соединений в воде водных объектов. Утверждены зам. Главного санитарного врача СССР,N 2102-79 от 1.10.1979 г. МЗ СССР М.,1980. 30. Методическое письмо.Рекомендации для предварительной оценки токсичности химических веществ ускоренным методом. ЛНИИГТиПЗ, Л.1971,51 с. 31. Методические указания по обоснованию ориентировочных безопасных уровней воздействия и предельно допустимых концентраций лекарственных средств в воздухе рабочей зоны. Проект. Москва, 1991 г. 32. Методические указания по ускоренному экспериментальному определению эффективных доз и концентраций биологически активных веществ. Изд. Государственный научноисследовательский институт озерного и речного хозяйства /ГОСНИОРХ/-Ленинград, 1991 г. 33. Методические указания по установлению предельно допустимых концентраций вредных веществ для рыбохозяйственных водоемов и дополнительных характеристик, нужных для расчета ПДС. изд. Государственный научноисследовательский институт озерного и речного хозяйства /ГОСНИОРХ /- Ленинград, 1989г. 34. Методические указания по рыбохозяйственным требованиям к расчету ПДС, с учетом ассимилирующей способности водоемов. Изд. Государственный научно-исследовательский институт озерного и речного хозяйства /ГОСНИОРХ /Ленинград, 1989г. 35. Методические рекомендации по установлению экологорыбохозяйственных нормативов (ПДК и ОБУВ) загрязняющих веществ для воды водных объектов , имеющих рыбохозяйственное значение. М.Изд.ВНИРО 1998 г.,109с. 35. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих 106 раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. МЗ СССР. Москва 1980.,N 2196-80 от 11 августа 1980 г. 36. Новиков С.М. "Изучение связей между параметрами токсичности и ПДК в отдельных группах вредных веществ" Гигиена и санитария. 1982 ., no3., с. 80-82. 37. Предельно допустимые концентрации (ПДК) и ориентировочно безопасные уровни воздействия (ОБУВ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны ГН 2.2.5.686-98 и ГН 2.2.5.687-98 .МЗ России, М., 1998. 38. Предельно допустимые концентрации (ПДК) и ориентировочные допустимые уровни (ОДУ) вредных веществ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурнобытового водопользования. ГН 2.1.5.689-98 и ГН 2.1.5.690-98.МЗ России, М.,1998. 39. Предельно допустимые концентрации (ПДК) и ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест ГН 2.1.6.695-98 и ГН 2.1.6.696-98. МЗ России, М.,1998. 40. Перечень предельно допустимых концентраций и ориентировочно безопасных уровней воздействия вредных веществ для воды рыбохозяйственных водоемов. Комитет Российской Федерации по рыболовству. Мединор, 1995 . 41. Потапов А.И., Ракитский В.Н., Новиков Ю.В., Макаров Э.В., Гвозденко С.И.. Современные эколого-гигиенические проблемы пестицидного загрязнения водоемов .М.,1998,248 с. 42. Румянцев Г.И.,Новиков С.М. Зависимости кожнорезорбтивной активности промышленных ядов от химической структуры. В.кн.: Кожный путь поступления промышленных ядов в организм и его профилактика. Ин-т гигиены им.Ф.Ф. Эрисмана. М.,1977,с.28-36. 43. Работникова Л.В., Материалы к ускоренным методам определения токсичности окислов металлов. Автореф. канд. дисс. Л.,1966. 44. Ротенберг Ю.С. "Классификация ксенобиотиков по локализации их действия на ферментные системы митохондрий". Бюлл. экспер. биол. и мед., 1982 г., с. 42. 107 45. Санитарные правила для производств основных свинец содержащих пигментов/ Минздрав СССР, утв. 24.05.79, №198379. М., 1979. 46. Сидоров К.К. "Система обоснования коэффициента запаса при установки ПДК летучих веществ в воздухе рабочей зоны". Гигиена труда и профзаболевания , 1980., no3, c. 17-20. 47. Саноцкий И.В., Каган Ю.С., Красовский Г.Н. и др. Пороги вредного действия химических соединений на организм животных и человека. Прогнозирование безопасных уровней воздействия. В кн.: Токсикология химических веществ, загрязняющих окружающую среду. Под. ред. А.А. Каспарова и И.В.Саноцкого.М.,1986,с.334-376. 48. Сперанский С.В. "Малая токсикометрия". Гигиена труда и профзаболевания, 1984, no3, c. 57-53. 49. Трахтенберг И.М. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте . Медицина .,М.1978,175с 50. Филов В.А. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов I-IV групп.Справ.изд.Химия.Л.1988, 512с. 51. Филов В.А..Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов V-VIII групп.Справ.изд.Химия.Л.1989, 592с. 52. Филов В.А. Вредные химические вещества.Радиоактивные вещества. Справ.изд.Химия.Л.19990,464с. 53. Филов В.А. Вредные химические вещества. Углеводороды галогенпроизводные углеводородов. Справ.изд.Химия .Л.1999, 732с. 54. Филов В.А. Вредные химические вещества. Неорганические соединения элементов I-IV групп.Справ.изд.Химия.Л.1988, 512с. 55. Филов В.А. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения.изд.Химия. Л.1992,432с. 108 56. Филов В.А. Вредные химические вещества. Галоген- и кислородосодержащие органические соединения.Справ. изд.Химия. Л.1994, 688с. 57. Филов В.А. Вредные химические вещества. Природные органические соединения. Справ.изд.Химия. Л. 1998, 504с. 58. Шефтель В.О. Вредные вещества в пластмассах. Справочник., Изд.Химия 1991,544с. Словарь использованных специальных терминов и сокращений Активность биологическая - минимальный объем воздуха (в литрах), в котором допустимо содержание одного миллимоля химического вещества. Аллергенные свойства - различные состояния изменений реактивности организма, важным выражением которых является повышение его чувствительности к различным воздействиям среды. Гепатотоксические свойства - оказывающее поражающее воздействие на печень. Канцерогенные свойства - способность вещества индуцировать возникновение злокачественных опухолей. Мутагенные свойства - способность вещества вызывать мутации в соматических или половых клетках. Резорбтивные свойства - действие вещества после его всасывания в кровь. Рефлекторные свойства - способность вещества вызывать изменения рефлекторных реакций (чувствительности к свету, биоэлектрической активности коры головного мозга и др.) при воздействии его на рецепторы слизистой оболочки дыхательных путей и глаз. Специфические свойства (избирательное) - способность вещества оказывать избирательное или преимущественное действие на определенные биосистемы или системы органов живого организма. Эмбриотоксические свойства - способность вещества оказывать неблагоприятное воздействие на эмбриогенез, 109 проявляющееся гибелью эмбрионов, снижением их массы и размера, функциональными изменениями, но при отсутствии уродств. Среднесмертельная доза (DL50) - летальная доза химического вещества, вызывающая при введении в организм гибель 50% животных; мышей или крыс при однократном введении вещества в желудок и последующем 14 дневном сроке наблюдения. DL50н/к - среднесмертельная доза химического вещества при по-падании в организм через кожу. Максимально недействующая доза (МНД) - максимальная доза, учитывающая совокупность факторов окружающей среды (в том числе органолептические свойства воды и санитарный режим водоемов), которая не оказывает прямых или косвенных вредных влияний на организм человека и его потомство и не ухудшает санитарные условия жизни. ЕТ50 - среднее время гибели животных от среднесмертельной дозы вещества, характеризующее кумулятивность веществ. Зона биологической эффективности (Zb.ef.) определяется отношением средней смертельной дозы (концентрации) к пороговой дозы(концентрации) при хроническом воздействии. (СЛ50); (CL50) - средняя смертельная концентрация концентрация вещества, вызывающая гибель 50% животных; мышей или крыс при соответственно 2 и 4 часовом воздействии и последующем 14 дневном сроке наблюдения. Максимально недействующая концентрация (МНК) подпороговая концентрация химического вещества, определяемая по санитарно- токсикологическому признаку при поступлении в организм химических веществ с водой. КЛ50- концентрация, угнетающая дыхание изолированных митохондрий. Коэффициент возможного ингаляционного отравления (КВИО)отношение значений максимально-достижимой концентрации вещества в воздухе при температуре 20°С и среднесмертельной концентрации. Коэффициент запаса (Кз) - величина, используемая при обосновании уровня санитарного стандарта воздействия токсичных веществ для человека, животных и растений, полученная путем уменьшения порога хронического действия яда, установленного в опытах на животных. Коэффициент кумуляции (Кк) - отношение дозы или концентрации, вызывающей определенный эффект при однократном воздействии, к суммарной дозе или концентрации 110 вещества, вызывающей тот же эффект при многократном воздействии. Порог однократного вредного действия вещества (Limac) - минимальная концентрация (или доза), которая вызывает изменения в организме. Порог хронического действия (Limch) - минимальная концентрация (доза), вызывающая биологический эффект при хроническом воздействии. (lim kc/i ) - порог раздражающего действия для подопытных животных при ингаляторном воздействии на протяжении 4 месяцев по 4 часа в день 5 раз в неделю. (Lim чел/ir) - порог раздражающего действия для человека при кратковременном воздействии по субъективным и объективным показателям. (Lim bef )- зона биологического действия, отношение CL50 к Lim ch.. (Lim al) - порог аллергенного действия вещества при ингаляции. (Lim ac integ.) - порог острого однократного ингаляционного воздействия установленного по интегральным показателям. (Lim ac pharm.) - порог острого однократного ингаляционного воздействия, установленного по специфическим эффектам, характеризующих фармакологическую активность. (Lim ac genet.) - порог острого однократного ингаляционного воздействия ,установленного по специфическим эффектам на генеративную функцию. (Limim) - пороговая концентрация ,установленная по влиянию вещества на систему иммунитета. ( Zir) - зона раздражающего действия, отношение Limac к Limir. (Zch) - зона хронического действия, отношение Lim ac к Limch. Предельно допустимая концентрация (ПДКаd) для атмосферного воздуха - концентрация химического вещества в воздухе населенных мест. Предельно допустимая концентрация максимальноразовая (ПДКмр) - при вдыхании в течение 30 минут не вызывающая рефлекторных реакций в организме человека. Предельно допустимая концентрация среднесуточная (ПДКсс) - не должна оказывать на человека прямого или косвенного вредного воздействия при неопределенно долгом (годы) вдыхании. Предельно допустимая концентрация в воздухе рабочей зоны (ПДКврз) - эта концентрация при ежедневной 111 (кроме выходных дней) работе в пределах 8 часов или другой продолжительности, но не более 41 часа в неделю, в течение всего рабочего стажа не должна вызывать заболевания или отклонения в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследования в процессе работы или в отдаленные сроки настоящего и последующего поколений. Предельно допустимая концентрация в воде водоемов (ПДКвв) - эта концентрация не должна оказывать прямого или косвенного влияния на организм человека в течение всей его жизни и на здоровье последующих поколений и ухудшать гигиенические условия водопользования. Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВврз) в воздухе рабочей зоны - временная допустимая концентрация химического вещества, установленная расчетным путем (временный норматив на 2 года). Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВав) в атмосферном воздухе - временная допустимая концентрация вещества, установленная расчетным путем (временный норматив на 3года). Ориентировочно допустимый уровень в воде (ОДУ) – временная допустимая концентрация химического вещества в воде, установленная расчетным путем (временный норматив на 3 года). Sxy - стандартная ошибка эксперимента. МДД - минимально действующая, эффективная доза, определяемая по специфическому фармакологическому эффекту в эксперименте. МТД - минимально токсическая доза, испытание которой в эксперименте на животных сопровождается патологическими явлениями. ТИ- терапевтический индекс - отношение DL50/ЕD50. ССТД - средняя суточная терапевтическая доза. Устанавливается в опытах на животных и корректируется в процессе клинических испытаний (ниже МТД, но выше МДД). МСТД - минимальное значение средней суточной терапевтической дозы. ВДРДх - высшая допустимая разовая; официально регламентируемая доза (значительно ниже МТД, но выше СТД и МДД). ВДСДх- высшая допустимая суточная, официально регламентируемая доза (значительно ниже МТД, но в 3 раза выше, чем ВРД). ШТД- широта терапевтического действия - отношение МТД к СТД. Чем меньше величина ШТД, тем опаснее ле- 112 карственное вещество. Лекарственные средства, у которых МДД близка к МТД, для лечебных целей не допускается. ЛП/ЛС/ - лекарственный препарат (средство) - любое вещество или продукт, которые употребляются или предназначаются к употреблению для того, чтобы благоприятно повлиять на физиологическую систему или изменить патологического состояние реципиента. НЛС - новое лекарственное средство - ЛС, впервые получившее разрешение к медицинскому применению и передаче для промышленного производства (приказ МЗ СССР N 1509 от 30.12.83). Экспозиция - мера воздействия вредного вещества. Экспозицию можно оценивать: по данным характеристики производственной среды с учетом действующей концентрации (дозы), частоты и продолжительности воздействия; по содержанию вещества (метаболита) в организме или по биологическому эффекту, вызванному воздействием вредного вещества. Тест экспозиции - содержание вредного вещества (метаболита) в тканях или выделениях организма, либо интенсивность эффекта, патогенетическая значимость которого четко доказана, соответствующие определенной экспозиции. На основе теста экспозиции для его гигиенической интерпретации устанавливаются так называемые "биологические ПДК". Биологическая ПДК /БПДК/ - уровень вредного вещества (или продуктов его превращения) в организме работающих (кровь, моча, выдыхаемый воздух, волосы др.) или уровень биологического ответа наиболее поражаемой системы организма (например, содержание метгемоглобина, активность холинэстеразы и др.), при котором непосредственно в процессе воздействия или в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений не возникает заболеваний или отклонений в состоянии здоровья определяемых современными методами исследования. Для веществ, являющихся естественными метаболитами организма, необходимо установить границы нормы (пределы нормальных колебаний) для лиц, не подвергающихся профессиональному воздействию данного вещества с учетом географического региона, условий питания, возраста, времени года и других факторов, которые могут оказать влияние на этот показатель. 113 ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Программа TOXI. Для работы необходимо запустить программу toxi.exe в директории TOXI, меню программы представлено на (рис. П.1.1). Затем необходимо подвести курсор в раздел экспертиза и открыть его через клавишу <ENTER>. В меню «Список экспертных систем» необходимо открыть раздел «Автоматизированное рабочее место врача токсиколога и гигиениста». Рис. П.1.1. Интерфейс программы TOXI. В результате откроется заставка, представленная на (рис П.1.2). После повторного нажатия клавиши <ENTER>, вы входите в главное меню раздела (рис. П.1.3). Выбор разделов меню ведется с помощью стрелок клавиатуры, а вход с помощью клавиши <ENTER>. Работа разделов по расчету гигиенических показателей сопровождается вводом исходных данных. Затем программа подбирает возможные уравнения для расчета гигиенических нормативов и выводит результаты на экран монитора или предлагает распечатать результаты на принтере. 114 Рис. П.1.2. Заставка программы АРМ врача-токсиколога. Рис. П.1.3. Главное меню программы. На рис П.1.4. представлено меню программы по расчету ОБУВ химических веществ в различных средах. В программу введена последовательность расчета гигиенических нормативов. Первый этап сопровождается вводом исходных данных (рис. П.1.5). В случае, когда их недостаточно программа позволяет рассчитать такие показатели как DL50 и CL50. Принимая во внимание, что для расчета ОБУВ используются токсикометрические показатели, полученные на белых крысах или мышах, можно пересчитать DL50 и CL50, полученные при других путях введения и на других видах животных. Программа исключает возможность самостоятельного выбора уравнения для расчета ОБУВ и выводит наименьшую расчетную величину. 115 Рис. П.1.4. Программа расчета ОБУВ химических веществ в различных средах. Рис. П.1.5. Интерфейс для ввода данных. При отсутствии исходных показателей можно рассчитать DL50 и CL50 по результатам токсикометрических исследований, проведенным на животных (in vivo). Для расчета ОБУВ необходимо подвести курсор к разделу «Расчет ориентировочных гигиенических регламентов» и нажать клавишу <ENTER>. В результате откроется следующее меню, представленное на рис. П.1.6. Рис. П.1.6. Расчет ориентировочных гигиенических регламентов. 116 Подведение курсора к разделу «Расчет ОБУВ для воздуха рабочей зоны » и нажатие клавиши <ENTER> вызывает появлением следующего меню рис. П.1.7. Рис. П.1.7. Выбор типа соединения. Выбор с помощью курсора любого подменю из раздела «Расчет ОБУВ для воздуха рабочей зоны » позволяет получить результаты расчета на экране монитора или распечатать на принтере через клавишу <F5>. Расчеты ОБУВ для атмосферного воздуха или воды водоемов санитарно бытового назначения проводятся аналогично посредством входа в меню «Расчет ОБУВ для атмосферного воздуха» (рис. П.1.8) или «Расчет ОБУВ химических веществ для воды водоемов хозяйственно-питьевого и культурнобытового водопользования» (рис. П.1.9) . Рис. П.1.8. Расчет ОБУВ для атмосферного воздуха. 117 Рис. П.1.9. Расчет ОБУВ для воды водоемов. В случаях, когда необходимо рассчитать ОБУВ в воздухе рабочей зоны для химических веществ, производных углеводородов следует в разделе «Расчет ориентировочных гигиенических регламентов» подвести курсор к подразделу «Расчет ОБУВ для членов гомологических рядов» и открыть его через клавишу <ENTER> (рис. П.1.10). Рис. П.1.10. Расчет ОБУВ для членов гомологических рядов. Последовательный выбор, значений биологической активности химических связей с введением их количеств позволяет рассчитать ОБУВ для нормированных соединений в гомологическом ряду. В случаях когда известна структурная формула химического соединения и его физико-химические свойства можно рассчитать 118 токсикометрические показатели и гигиенические нормативы (ОБУВ) для всех сред используя отдельные программы входящие в раздел «Автоматизированное рабочее место врача токсиколога и гигиениста» (рис. П.1.11). Рис.11. Отдельные программы для расчета ОБУВ. Подведение курсора к разделу «Расчет ОБУВ лекарственных препаратов» и нажатие клавиши «ENTER» сопровождается открытием подменю (рис. П.1.12). Рис. П.1.12. Расчет ОБУВ для лекарственных средств. Наличие исходных токсикометрических данных позволяет выбрать различные формулы для расчета ОБУВ лекарственных химических соединений в воздухе рабочей зоны. Вход в любой раздел данного меню сопровождается предложением ввести исходные данные, а при их отсутствии программа рассчитывает ОБУВ равную нулю. Для оптимального выбора формулы для расчета ОБУВ целесообразно ознакомится с методическими указаниями «Обоснование ориентировочных безопасных уровней воздействия и предельно допустимых концентраций лекарственных средств в воздухе рабочей зоны». Методические указания представлены в разделе главного меню ( рис. П.1.1.) «Справочная информация». В нем необходимо через клавишу <ENTER> открыть подраздел «3. Методические указания », а затем подраздел «4. Расчетное обоснование ОБУВ для лекарственных препаратов». Раздел «Расчет ОБУВ для пестицидов в воздухе рабочей зоны » (рис. П.1.13) позволяет рассчитать ОБУВ для пестицидов 119 фосфорорганических, хлорорганических, производных карбаминовой , тео и дитиокарбаминовой кислот. Рис. П.1.13. Расчет ОБУВ для пестицидов в воздухе рабочей зоны Вход в подраздел через клавишу «ENTER» «1. Фосфорорганические пестициды » сопровождается появлением меню с уравнениями для расчета ОБУВ. После ввода значений X1 , X2 , X3 и т.д., следует одновременно нажать в предлагаемой последовательности клавиши «Ctrl » «+» «ENTER» и на экране появятся результаты расчета (П. 1.14). Метка «*» слева от уравнения показывает наименьшее рассчитанное значение ОБУВ. Рис. П.1.14. Пример интерфейса для ввода данных и вывода результатов. Для расчета ОБУВ химических веществ в атмосферном воздухе необходимо подвести курсор к данному разделу и запустить его через клавишу « ENTER » . Программа представит новое меню (рис. П.1.15). 120 Рис. П.1.15. Расчет атмосферном воздухе. ОБУВ химических веществ в Выбор любого из представленных разделов меню и вход в него через «ENTER » открывает следующий подраздел (рис. П.1.16). Рис. П.1.16. Меню выбора вида вещества. Открытие подраздела сопровождается предложением ввести исходные данные (рис. П.1.17) . При нажатии клавиши «F1» можно получить дополнительную информацию о сокращениях, используемых в программе. Рис.17. Расчет ОБУВ для фосфорорганических пестицидов. Подведение курсора к разделу «Расчет ОБУВ для воды водоемов санитарно бытового назначения » и нажатие клавиши «ENTER» запускает соответствующую программу (рис. П.1.18) с предложением ввести известные показатели. 121 Данная программа после проведения расчета позволяет распечатать результаты на принтере или сохранить их в виде файла на твердом диске. Введение исходных данных осуществляется с помощью клавиатуры, а перемещение курсора ведется с помощью клавиши «TAB» . После окончания их введения необходимо поставить метку в скобках c помощью клавиши «SPACE», рядом с уравнениями, которые вы хотите использовать при проведении расчетов. Затем необходимо подвести курсор к пункту «УТВЕРДИТЬ» и нажать клавишу «ENTER». Результаты расчета появляются с правой стороны от уравнений через двоеточие (рис.П.1.19). Рис. П.1.18. Расчет ОБУВ для воды водоемов санитарно бытового назначения. Рис. П.1.19. Результаты расчетов ОБУВ. 122 ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Программа расчета гигиенических нормативов. Для расчета гигиенических нормативов в соответствии с учебным пособием «Расчетные методы гигиенического нормирования вредных веществ в разных средах» (А.О.Лойт – 1997) необходимо запустить программу OBUV98.EXE в директории для правильной работы должен присутствовать файл OBUV98.PCT. После запуска программы откроется меню (рис. П.2.1). Рис. П.2.1. Заставка программы. После нажатия клавиши «ENTER» открывается следующее меню (рис. П.2.2) . . Рис. П.2.2. Главное меню программы. 123 При нажатии клавиши « F3 » открывается следующее меню (рис.П.2.3). Рис. П.2.3. Подменю для выбора варианта расчета. Подведение курсора с помощью клавиатуры к одному из разделов с последующим входом в него через клавишу «ENTER» открывает следующее меню (рис. П.2.4). Рис. П.2.4. Уточнение варианта расчета. Для проведения расчетов следует подвести курсор к одному из разделов и открыть его с помощью клавиши «ENTER». В следующем меню следует первоначально с помощью стрелок подвести курсор к пункту «Исходные данные » и нажать клавишу «ENTER». Открытое меню позволяет ввести исходные данные с помощью стрелок и клавиатуры. В пункте «Поправки» следует нажать клавишу «ENTER» и в открывшемся меню следует с помощью клавиатуры выбрать характеристику группы соединений, в которую входит анализируемое вещество (рис. П.2.5). Затем с помощью стрелок необходимо подвести курсор к пункту «Расчеты» и нажать на клавишу «ENTER». На экране появятся результаты расчетов (рис. П.2.6). После получения результатов расчета, вы можете просмотреть перечень формул, по которым был проведен расчет. Для этого вы должны с помощью стрелок подвести курсор к пункту «Расчетные формулы » и нажать клавишу «ENTER». На экране откроется меню с перечнем формул и указанием в скобках их номера, который соответствует нумерации результатов расчета (рис. П.2.7). В данной программе не предусмотрена возможность распечатывания результатов расчетов на принтере, так как эта функция реализуется через клавишу « Prt Sc» . 124 Рис. П.2.5. Ввод исходных данных и поправок. Рис. П.2.6. Пример результатов расчетов. 125 Рис. П.2.7. Формулы, поясняющие расчеты. 126 ПРИЛОЖЕНИЕ 3. Определение параметров токсичности и классов опасности вредных веществ Описание унифицированной программы «Определение параметров токсичности и классов опасности вредных веществ», Смирнов В.Г. , Лойт А.О. Программа включает в себя две самостоятельные части. Первая часть состоит из программы по расчету параметров токсичности и установлению класса опасности малоизученного химического соединения. Вторая часть включает базу данных по параметрам токсичности химических соединений. Программа построена таким образом, что первоначально заносятся все исходные данные и название вещества. Все остальное выполняет программа. На первом этапе осуществляется поиск информации о химическом веществе в доступных базах данных и внесение этой информации в раздел исходных данных. После завершения поиска, программа рассчитывает недостающие параметры и устанавливает класс опасности химического вещества на основе самого низкого рассчитанного параметра. Во всех случаях программа первоначально опирается на результаты экспериментальных данных и только при их отсутствии устанавливает класс опасности на основе расчетных показателей. Для работы программы необходимы два файла CLASS992.EXE и CLASS99.PCT . Для поиска информации в базах данных необходимо наличие файла BASA98.TDB или другие с расширением .TDB. Для начала работы необходимо запустить файл CLASS992.EXE ,после чего появляется заставка (рис. П.3.1). Рис. П.3.1. Заставка программы. 127 После нажатия клавиши «ENTER» открывается следующий экран (рис. П.3.2). Рис. П.3.2. Окно для ввода данных. При наличии у вещества специфических свойств, программа вводит поправочные коэффициенты в результаты расчета. После окончания ввода исходных данных необходимо нажать клавишу «ENTER». В итоге на экране появятся результаты расчета (рис. П.3.3). При нажатии клавиши «F2» можно посмотреть справочную информацию (рис. П.3.4). Рис. П.3.3. Пример результатов расчетов. 128 Рис. П.3.4. Справочная таблица. ПРИЛОЖЕНИЕ 4.Список электронных баз данных по токсикологии химических веществ. 1. http://cm.newman.ru Computer Reseller News: 2 Как организовать общественный экологический мониторинг. Руководство для общественных организаций / Под редакцией к.х.н М В Хотулсвой -- М.' 1998 Издание доступно на http://cci.glasnet.ru/mc/books/monitor/ 3. http://www.epa.gov Официальный сервер ЕРА; 4. http://ant.inep.ksc.ru/ineplab24/MM_plain/~ecolinks.htm Ссылки на источники экологической информации в WWW; 5. http://www.ecolog.nw.ru/review97 129 Информация по экологической ситуации в Северо-Западном регионе России, сведения о загрязненности, уровне превышения ПДК; 6. http://www.ecologia.nier.org/russansi Сервер организации ЭКОЛОГИЯ — частной некоммерческой организации, предоставляющей экологическую научно-техническую информацию, организующей обучение и техническую поддержку представляет для общественных собой экологических аннотированный каталог организаций, источников экологической информации в Internet: 7. gopher://ecosys.drdr.virginia.edu:70/11 /library /gen/toxics Краткий справочник химических веществ ЕРА, информация о каждом из более чем 300 химических веществ; 8. http://www.dtic.dla.mil/emirodod/relrisk/ap_b_cvr.html Стандарты концентраций ЕРА; 9. http://atsdrl.atsdr.cdc.gov:8080/mrls.html Допустимые уровни воздействия опасных веществ; 10. http ://www. inforis. ru/laws/infobase/infobase. html База данных Российского законодательства 1NFOBASE; 11. http //ww. webcom. com/~-staber/ WWW-сервер по природоохранному праву;