Терещенко Екатерина Андреевна

на правах рукописи
Терещенко Екатерина Андреевна
Влияние терапии бозентаном на клиническое состояние,
гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования
правых и левых отделов сердца у больных с идиопатической легочной
гипертензией
14.01.05 – Кардиология
14.01.13 – Лучевая диагностика, лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2014
1
Работа выполнена в отделе гипертонии и отделе новых методов диагностики Института
клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический
научно-производственный комплекс» МЗ РФ.
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
Чазова Ирина Евгеньевна
профессор, член.-корр. РАМН
доктор медицинских наук,
Саидова Марина Абдулатиповна
профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Сидоренко Борис Алексеевич
заведующий кафедрой кардиологии и общей терапии ФГБУ «Учебно–научного центра
Управления делами Президента РФ»
доктор медицинских наук, профессор
Хадзегова Алла Блаловна
заведующая учебной частью кафедры клинической функциональной диагностики факультета
последипломного образования ГБОУ
ВПО
«Московский
государственный
медико-
стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им.
Н.И. Пирогова» МЗ РФ.
Защита диссертации состоится « 26 » июня 2014 г. на заседании диссертационного совета
Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук при ФГБУ
«Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ (Москва,
121552, 3-я Черепковская ул., д.15а).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Автореферат разослан «
»
2014 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
Полевая Татьяна Юльевна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования: Идиопатическая легочная гипертензия
(ИЛГ) - редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся
повышением легочно-сосудистого сопротивления (ЛСС), давления в легочной
артерии (ДЛА) и прогрессирующим течением, с последующим развитием
правожелудочковой сердечной недостаточности (СН).
До начала 2000-х годов основу лечения больных с ИЛГ составляла
симптоматическая терапия антагонистами кальция (АК), однако в 2001 году
FDA зарегистрировало препарат бозентан (БЗ) - представитель класса
антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ). По механизму действия препарат
неселективно блокирует рецепторы - ЭТА и ЭТВ, предотвращая негативные
эффекты
эндотелина-1.
В
ряде
исследований
(BREATHE-1,
АС-351)
продемонстрирована его эффективность в виде увеличения толерантности к
физическим нагрузкам, улучшения гемодинамических и эхокардиографических
показателей, улучшения качества жизни и уменьшения функционального
класса легочной гипертензии у больных с ИЛГ. В 2008 году БЗ зарегистрирован
в России для лечения пациентов с ИЛГ.
Помимо вопросов этиологии и лечения данного заболевания остаются
нерешенными вопросы диагностики данной патологии. В настоящее время
эхокардиография
(ЭхоКГ)
является
основным
неинвазивным
методом
обследования больных с легочной гипертензией (ЛГ). Этот метод используется
для
установления
диагноза
ЛГ,
проведения
дифференциально
-
диагностического поиска и точной оценки прогрессирования заболевания в
быстрой и воспроизводимой форме,
для определения
тактики ведения
пациентов, а также позволяет прогнозировать выживаемость пациентов с ЛГ
(Raymond R.J. et al., 2002; Forfia P.R. et al., 2006). Исследование функции
правых и левых отделов сердца, параметров деформации миокарда правого
желудочка при использовании тканевой миокардиальной допплерографии
3
(ТМД) позволяет детально изучить выраженность процессов ремоделирования
сердца в условиях повышенного давления в легочной артерии, с целью
установления характера поражения миокарда и оценки эффективности на фоне
проводимой терапии.
Цель исследования
Изучить влияние терапии бозентаном на клиническое состояние,
гемодинамический статус, выраженность процессов ремоделирования сердца в
зависимости от результатов острых фармакологических проб у больных с ИЛГ,
а также изучить возможности ЭхоКГ при оценки вазореактивности сосудов
легких и эффективности проводимой терапии бозентаном.
Задачи исследования
У больных с ИЛГ:
1. Оценить параметры функционального состояния правого желудочка
сердца на фоне проведения острых проб по данным комплексной ЭхоКГ и
катетеризации правых отделов сердца.
2. Изучить структурно - функциональное состояние сердца в зависимости
от вазореактивности сосудов легких во время острой фармакологической пробы
(ОФП) с оксидом азота (NO).
3. Выявить неинвазивные предикторы «ответа» на фармакологические
пробы.
4. Изучить влияние терапии бозентаном на клиническое состояние,
гемодинамический статус и уровень NT-proBNP.
5. Оценить динамику параметров функционального состояния
правых
и
левых
отделов
сердца
на
фоне
курсовой
терапии
антагонистами кальция и их комбинации с бозентаном.
Научная новизна
В результате проведенного исследования впервые в нашей стране изучена
возможность метода ТМД в оценке функционального состояния сердца, как при
проведении острых фармакологических проб, так и в результате курсовой
4
терапии бозентаном у больных с ИЛГ. Изучено влияние терапии бозентаном на
клиническое состояние и показатели центральной гемодинамики у пациентов с
ИЛГ.
Практическая значимость работы
В работе была изучена эффективность терапии бозентаном, оценен
профиль переносимости препарата, его влияние на клиническое состояние,
гемодинамический
статус,
ЭхоКГ
параметры
и
уровень
NT-proBNP.
Полученные данные делают обоснованным применение БЗ у больных с ИЛГ.
Проведена оценка систолической и диастолической функции миокарда
желудочков по данным ТМД, изучено состояние правых отделов сердца на фоне
проведения ОФП. Данные ЭхоКГ сопоставлены с данными катетеризации
правых отделов сердца (КПОС). Выявлены показатели ЭхоКГ, которые могут
быть использованы как предикторы положительного вазореактивного ответа.
Проведена оценка ЭхоКГ данных, отражающих ремоделирование,
систолическую и диастолическую функции миокарда на фоне 12 - недельной
терапии у больных ИЛГ. Выявлена положительная динамика на фоне курсовой
терапии с помощью метода стандартной трансторакальной и тканевой
миокардиальной допплерографии.
Положения, выносимые на защиту
1. Выявление пациентов с положительным вазореактивным ответом на NO
возможно при использовании метода ЭхоКГ.
2. Проведение терапии БЗ показано пациентам с отрицательным
вазореактивным ответом в течение 12 недель и в последующем, а также
пациентам с положительным вазореактивным ответом, но с отсутствием
стабильного клинического эффекта на монотерапии АК.
3. Метод ЭхоКГ необходим для оценки эффективности проводимой терапии
в динамике.
5
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу
отдела гипертонии и новых методов диагностики НИИ кардиологии им. А.Л.
Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Апробация работы
Материалы
доложены
на
межотделенческой
конференции
НИИ
кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по апробации
кандидатских диссертаций 24 февраля 2014 г.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 4 - в
изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит
из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,
включающего 126 публикаций отечественных и иностранных источников.
Работа содержит 37 таблиц и 41 рисунок.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 42 пациента с верифицированным диагнозом
ИЛГ, установленным на основании комплексного клинико-лабораторного и
инструментального
обследования,
выполненного
в
соответствии
с
международными рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ (Guidelines
for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension, 2009). Клиническое
обследование пациентов включало сбор анамнеза, общий осмотр, проведение
теста 6-ти минутной ходьбы (Т6МХ), определение функционального класса
(ФК) по модифицированной Нью - Йоркской классификации ВОЗ (Barst R.J. et
al., 2004). Лабораторные методы исследования анализов крови, включавшие
определение уровня печеночных ферментов и NT-proBNP. Инструментальные
методы исследования включали ЭКГ покоя, рентгенологическое исследование,
трансторакальную и ТМД, КПОС.
6
КПОС выполнялась на аппарате Philips Allure FD 10 с пакетным
обеспечением Haemo Sphere. КПОС проводилась исходно для верификации
диагноза ИЛГ, а также через три месяца для оценки параметров центральной
гемодинамики на фоне курсовой терапии АК, БЗ и их комбинацией. В ходе
проведения
процедуры
систолического/диастолического/среднего
выполнялась
давления
в
легочной
оценка
артерии
(СДЛА, ДДЛА, срДЛА), сердечного выброса (СВ) и ЛСС до и после ОФП с NO.
Всем пациентам также выполнялся неинвазивный ингаляционный тест с NO
под контролем ЭхоКГ, с оценкой стандартных показателей и данных ТМД, за
два часа до КПОС. Впоследствии ЭхоКГ параметры неинвазивного теста были
сопоставлены с данными, полученными во время КПОС. Кроме этого, оценка
эффективности 12 - недельной курсовой терапии АК, БЗ и их комбинации
выполнялась с использованием стандартных показателей ЭхоКГ и ТМД.
Оценка показателей ТМД проводилась на уровне колец трикуспидального (ТК)
и митрального клапанов (МК), а также на уровне базального, среднего и
верхушечного сегмента свободной стенки правого желудочка (ПЖ) и
латеральной стенке левого желудочка (ЛЖ).
На фоне 12 - недельной терапии пациентам повторно проводилось
клиническое обследование и определение лабораторных показателей.
По результатам ОФП с NO на основании критериев положительного
вазореактивного ответа все пациенты были разделены на две группы.
Положительным ответом считалось снижение срДЛА более 10 мм рт.ст. и
достижение абсолютной величины срДЛА менее 40 мм рт.ст., без изменения
или при увеличении СВ во время ингаляции NO (Guidelines for the diagnosis and
treatment of pulmonary hypertension, 2009). Рандомизации групп пациентов в
данном исследовании не проводилось из-за тяжести состояния больных.
Первую группу составили пациенты с положительной ОФП (ОФП(+), n =
20). Через 8 недель пациентам с ОФП(+) выполнена оценка критериев
стабилизации клинического состояния (достижение II ФК, прирост дистанции в
7
Т6МХ до абсолютной величины > 380 метров). После чего данная группа была
разделена на две подгруппы: пациенты со стабильным клиническим эффектом,
которые продолжили монотерапию антагонистами кальция (АК) (n = 9) и
пациенты с отсутствием стабилизации клинического состояния, которым к АК
был присоединен БЗ (n = 11) (рис. 1).
Рисунок 1. Дизайн исследования
Остальные 20 пациентов с отрицательным вазореактивным ответом
(ОФП(-)) составили вторую группу (n = 22). Данным пациентам в дополнение к
стандартной
терапии
гликозидами,
АК)
(антикоагулянтами,
назначен
неселективный
диуретиками,
антагонист
сердечными
эндотелиновых
рецепторов БЗ по схеме (62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4-х недель, с
последующей титрацией дозы до 125 мг 2 раза в сутки) (рис. 1).
8
Статистический анализ
Статистическая обработка данных проводилась с использованием
компьютерной программы Statistica v. 10 for Windows (StatSoft Inc., USA). Для
статистического анализа использованы следующие методы: КолмогороваСмирнова; t - критерий Стьюдента; критерий Манна-Уитни и критерий
Вилкоксона; для выявление неинвазивных предикторов ответа на ОФП был
выполнен дискриминантный анализ; для определения степени выраженности
взаимосвязи показателей использовался корреляционный анализ; с целью
оценки чувствительности и специфичности использовали ROC-анализ. Была
построена диаграмма рассеяния Блэнда-Альтмана с целью сопоставления
данных, полученных инвазивным и неинвазивным методом исследования
(КПОС и ЭхоКГ), по уровню систолического давления в легочной артерии.
Статистической обработкой материала предусматривалось получение
комбинационных таблиц, диаграмм, графиков и аналитических показателей.
При нормальном распределении значения определялись среднее (М) и
стандартное отклонение (σ). При распределении, отличном от нормального медиана (Ме) и интерквартильный размах (25-й процентиль; 75-й процентиль).
В ходе анализа различия определялись как статистически значимые
при
достигнутом уровне значимости p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
На
основании
результатов
КПОС
и
критериев
положительного
вазореактивного ответа больные были разделены на две группы: у пациентов в I
группе с ОФП(+) срДЛА достигло целевых значений - менее 40 мм рт.ст., при
этом СВ не изменился. У пациентов во II группе с ОФП(-) срДЛА не
изменилось (табл. 1).
9
Таблица 1. Показатели гемодинамики во время проведения ОФП с NO по
данным КПОС
Показатели
СДЛА,
мм рт.ст.
ДДЛА,
мм рт.ст.
срДЛА,
мм рт.ст.
СВ, л/мин
ЛСС,
дин*сек/см⁵
I группа (n=20)
ОФП(+)
до NO
после NO
II группа (n=22)
ОФП(-)
до NO
после NO
Норма
79,26±14,5
48,8±11,4*
102,4±32,6
99,3±31,4*
≤ 15-30
31,0±5,8
17,9±5,5*
51,0±16,9
50,3±16,2
≤ 8-15
48,8±7,9
30,5±7,9*
69,6±20,8
67,9±20,3
≤ 9-18
4,7±1,4
5,2±1,0
3,0±0,75
3,3±0,99*
4,0-8,0
748,7±247,1
430,1±190,7*
1738,5±657,4
1606,3±664,2
<250
Примечание: данные представлены в виде М ± σ. * p < 0,05 - достоверность различий
внутри групп до и после ингаляции NO
На основании КПОС пациенты были разделены на 2 группы: ОФП(+) и
ОФП(-) и проведено сравнение данных ЭхоКГ у этих 2-х групп.
Положительной динамики показателей ЭхоКГ, отражающих изменение
структуры ПЖ и ЛЖ, в 2-х группах выявлено не было (рис. 2).
6
4
2
см
*
3,98
3.19
*
3.99
3.17
4.5
4.39
3.1
3.1
0
ПЗР ПЖ ПЗР ПЖ
исходно (NO)
I группа ОФП(+)
КДР ЛЖ КДР ЛЖ
исходно (NO)
II группа ОФП(-)
Рисунок 2. Сравнение результатов стандартной трансторакальной
ЭхоКГ во время ОФП в группах ОФП(+) и ОФП(-)
Примечание: * p < 0,05 - достоверность различий между группами ОФП(+) и ОФП(-)
У пациентов в I группе с ОФП(+) на фоне ингаляции NO снизились
показатели СДЛА (табл. 2). Улучшилось соотношения E/Aтк, однако данный
показатель исходно и на фоне ингаляции NO находился в пределах нормальных
значений, поэтому оценка данного показателя как возможного предиктора
положительного ответа во время ОФП была малоинформативна. Анализ
10
данных ТМД на уровне кольца трикуспидального клапана (ТК) показал, что у
пациентов в I группе на фоне ОФП с NO значимо улучшилась систолическая
(S’тк) и диастолическая (E’тк) функция ПЖ (табл. 2). У пациентов во II группе
СДЛА снизилось незначительно, а показатели ТМД не изменились на фоне
ОФП (табл. 2).
Таблица 2. Сравнение результатов стандартной и ТМД во время ОФП в
группах ОФП(+) и ОФП(-)
Показатели
СДЛАэхокг,
мм рт.ст.
Tei index'
FAC ПЖ, %
Соотношение Е/Атк
S'тк, см/сек
(-) E'тк, см/сек
Соотношение Е/Е'тк
I группа (n=20)
ОФП(+)
До NO
После NO
II группа (n=22)
ОФП(-)
До NO
После NO
69,7±13,9
42,4±9,1*
110,4±27,0
104,8±26,4*
0,7±0,12
41,1±5,6
1,1±0,2
5,9±1,3
4,8±1,4
6,2±5,9
0,65±0,16
39,5±6,98
1,4±0,3*
7,1±1,5*
6,5±1,5*
5,5±4,6
0,96±0,4
27,9±14,4
0,8±0,4
4,3±1,3
2,4±1,1
28,3±20,1
0,91±0,3
28,9±15,1
0,76±0,4
4,3±1,4
2,6±1,2
23,5±17,7
Примечание: данные представлены в виде М ± σ. * p < 0,05 - достоверность различий
внутри групп до и после ингаляции NO
Региональные показатели ТМД при проведении ОФП существенно не
изменились (табл. 3).
Таблица 3. Сравнение данных ТМД во время ОФП в двух группах ОФП(+)
и ОФП(-)
Показатели, см/сек
S'б ПЖ
S'с ПЖ
S'в ПЖ
(-) Е'б ПЖ
(-) Е'с ПЖ
(-) Е'в ПЖ
I группа (n=20)
ОФП(+)
до NO
после NO
5,4±1,4
6,5±1,3
4,3±1,6
4,4±1,4
2,6±2,1
2,8±2,2
5,5±2,2
6,9±1,9*
5,4±2,0
6,0±1,8
3,8±1,7
4,5±1,9
II группа (n=22)
ОФП(-)
до NO
после NO
4,0±1,7
3,9±1,7
3,1±1,7
2,98±1,6
2,7±1,1
2,7±1,0
2,2±1,3
2,4±1,1
2,1±1,3
2,2±1,2
1,7±0,7
1,9±0,7
Примечание: данные представлены в виде М ± σ. * p < 0,05 - достоверность различий
внутри групп до и после ингаляции NO. Сегменты ПЖ: б - базальный, с - средний, в верхушечный
11
Сопоставление результатов КПОС и ЭхоКГ выявило, что пациенты II
группы были тяжелее и имели более высокие цифры СДЛА, срДЛА и
показатели ЛСС, а также более низкий СВ, чем пациенты I группы (табл. 4).
Таблица 4. Сравнение данных КПОС и ЭхоКГ в группах больных с ИЛГ
I группа (n=20)
ОФП(+)
Показатели
СДЛАКПОС,
мм рт.ст.
срДЛА
ЛССКПОС,
дин*сек/см5
СВ, л/мин
СДЛАЭхоКГ,
мм рт.ст.
ПЗР ПЖ, см
II группа (n=22)
ОФП(-)
p
(достоверность
различий
между
группами до и
после NO)
до NO
после NO
до NO
после NO
79,3±14,5
48,8±11,4*
102,4±32,6
99,3±31,4*
p < 0,05
48,8±7,9
30,5±7,9*
69,6±20,8
67,9±20,3
p < 0,05
748,7±247,1 430,1±190,7* 1738,5±657,4 1606,3±664,2
p < 0,05
4,7±1,4
5,2±1,0
3,0±0,75
3,3±0,99*
p < 0,05
69,7±13,9
42,4±9,1*
110,4±27,0
104,8±26,4*
p < 0,05
3,19±0,66
3,2±0,7
3,98±0,82
4,0±0,8
p < 0,05
FAC ПЖ, %
41,1±5,6
39,5±6,6
28,7±12,7
30,9±12,1
p < 0,05
Tei index'
S'тк, см/сек
S'мк, см/сек
(-)E'тк, см/сек
(-)Е'мк, см/сек
E/E'тк
0,7±0,12
5,9±1,3
4,5±1,2
4,8±1,4
5,6±1,6
7,0±5,9
0,65±0,16
7,1±1,5*
4,9±1,3*
6,5±1,5*
6,9±1,3*
5,7±4,6
0,95±0,35
4,3±1,3
3,7±1,1
2,4±1,1
3,9±1,7
28,3±20,1
0,91±0,35
4,3±1,4
3,6±0,8
2,6±1,2
3,9±1,5
23,5±17,7
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
p < 0,05
Примечание: данные представлены в виде М ± σ. * p < 0,05 - достоверность различий
внутри групп до и после ингаляции NO
Сопоставление данных ЭхоКГ показало, что у больных с ОФП(-)
отмечались более выраженные признаки дилатации правых отделов сердца,
сниженная сократительная функция ПЖ по сравнению с пациентами с ОФП(+)
(табл. 4). У пациентов II группы с ОФП(-) также выявлена большая компрессия
ЛЖ дилатированным ПЖ по сравнению с пациентами I группы с ОФП(+) (КДР
ЛЖII группы - 3,1 см, КДР ЛЖI группы - 4,39 см, p < 0,05, соответственно) (рис. 2).
На основании данных ТМД во время неинвазивной пробы с NO было
выявлено, что у пациентов в I группе с ОФП(+) отмечалось также увеличение
показателей S' и E' на уровне кольца ТК и МК, свидетельствующих об
12
улучшении глобальной систолической и диастолической функции обоих
желудочков (табл. 4).
В обеих группах выполнен корреляционный анализ взаимосвязей СДЛА,
оцененного с помощью инвазивного (КПОС) и неинвазивного (ЭхоКГ) метода.
В I группе ОФП(+) выявлена высокая корреляционная взаимосвязь двух
методов до ингаляции NO: r = 0,8 (p < 0,05) и менее выраженная
корреляционная связь после ингаляции NO: r = 0,65 (p < 0,05), при этом средние
показатели СДЛА, оцененные с помощью КПОС и ЭхоКГ, различались (рис. 3).
p < 0,05
p < 0,05
мм рт.ст.
100
79.3
48,8*
69.7
42,4*
0
КПОС
СДЛА до NO
ЭхоКГ
СДЛА после NO
Рисунок 3. Сравнение показателей СДЛА по данным КПОС и ЭхоКГ во
время ОФП у больных в I группе
Примечание: * p < 0,05 - достоверность различий до и после ингаляции NO
Во II группе у пациентов с ОФП(-) были выявлены высокие
корреляционные взаимосвязи двух методов до ингаляции NO: r = 0,96 (p < 0,05)
и после ингаляции NO: r = 0,94 (p < 0,05), несмотря на различие средних
значений СДЛА, оцененных разными методами (КПОС и ЭхоКГ) (рис. 4).
мм рт.ст.
p < 0,05
p < 0,05
120
110.4
110
100
102.499,3*
104,8*
90
КПОС
СДЛА до NO
ЭхоКГ
СДЛА после NO
Рисунок 4. Сравнение показателей СДЛА по данным КПОС и ЭхоКГ во
время ОФП у больных во II группе
Примечание: * p < 0,05 - достоверность различий до и после ингаляции NO
С целью определения точности метода ЭхоКГ при расчете СДЛА была
построена диаграмма рассеяния Блэнда - Альтмана. Согласно полученным
13
данным погрешность метода ЭхоКГ при измерении СДЛА составила 20 мм
рт.ст. (рис. 5).
Рисунок 5. Сравнение средних значений СДЛА, измеренных во время
КПОС и ЭхоКГ
По оси Y была высчитана дельта, по оси X - указаны средние двух значений.
Поскольку дельта = 0, то методы (КПОС и ЭхоКГ) считаются сопоставимыми, но на
графике виден разброс числовых значений. Это может быть из - за систематической
ошибки, но в данном исследовании r = 0,1, что говорит об её отсутствии. Поэтому,
несмотря на то, что усредненные данные СДЛА (измеренные двумя способами) похожи,
возможна недооценка или переоценка этого показателя при выполнении эхокардиографии.
Примечание: запись ЭхоКГ показателей выполнена одним оператором. Единицы
измерения СДЛА - мм рт.ст.
С целью определения чувствительности и специфичности метода ЭхоКГ
при расчете СДЛА выполнен ROC - анализ (рис. 6). Была получена точка
разделения пациентов на две группы с ОФП(+) и ОФП(-): если СДЛА > 63,5 мм
рт.ст., тогда пациент относится в группу ОФП(-) с 95% чувствительностью и
90% специфичностью.
14
Area = 0,979 (0,938 - 1,020)
Рисунок 6. Возможности ЭхоКГ при определении вазореактивности во
время ОФП у больных ИЛГ
Выполнен ROC - анализ для показателей ТМД во время ОФП. Для
разделения больных на две группы выбран показатель E'тк и E'мк во время
ингаляции NO. Если Е'тк ≤ 4,45 см/сек во время ОФП, то пациент относится ко
II группе с 92% чувствительностью и 94,7% специфичностью. Если Е'мк ≤ 5,8
см/сек во время ОФП, то пациент относится ко II группе с 83%
чувствительностью и 79% специфичностью.
В итоге использовался метод дискриминантного анализа для разделения
пациентов на две группы: с положительным и отрицательным ответом во время
ОФП. Получена формула:
ΣNO: 0,2066*СДЛА+3,1476*E'тк¹+1,7758*S'мк
Примечание: ΣNO - определение вазореактивности сосудов легких. ¹ E'тк - при расчете
идет со знаком "-". Данные показателей E'тк и S'мк получены на фоне ингаляции NO.
После выполнения расчета показателя - ΣNO выявлено, что пациенты с
результатом > 8,6011 попадают в группу с отрицательным вазореактивным
ответом во время ингаляционной пробы с NO.
Сравнение клинических данных двух групп показало, что пациенты во II
группе с ОФП(-) клинически были тяжелее: у них толерантность к физическим
нагрузкам была ниже, индекс одышки по Боргу и уровень NT-proBNP были
выше (табл. 5).
15
Таблица 5. Клиническая характеристика и функциональное состояние
больных в разных группах
Показатели
Возраст, лет
Пол
Продолжительность заболевания, лет (от
начала симптомов до лечения бозентаном)
Длительность заболевания, лет
(от установления диагноза до лечения
бозентаном)
Т6МХ, метры
Одышка по Боргу, баллы
ФК (ВОЗ), [x]
Синкопе, %
NT-proBNP , пг/мл
I группа (n=20)
ОФП(+)
38,1±8,9
20 ж/ 0 м
II группа (n=22)
ОФП(-)
39,4±12,5
19 ж/ 3 м
3,0 (2,0 - 6,5)
3,0 (1,0 - 5,0)
0,6 (0,4 - 2,0)
0,7 (0,4 - 2,0)
445,9±93,4
2,9±1,51
2,1±0,6
40
202,7
(85,8 - 451,0)
363,4±77,7 **
3,9±1,53 *
2,9±0,5
20
2303,5
(879,2 - 3005,0) *
Примечание: данные представлены в виде М ± σ или медиана (25 - 75‰). * p < 0,05;
** p < 0,01 - достоверность различий между I и II группами, [x] - среднее значение
На фоне 12 - недельной терапии БЗ у пациентов с ОФП(-) была
положительная динамика
в виде увеличения толерантности к физическим
нагрузкам: дистанция пройденная в Т6МХ увеличилась, а индекс одышки по
Боргу уменьшился (табл. 6). Также, отмечалась положительная динамика
показателей ЭхоКГ (рис. 7, табл. 6).
2
1
Δ
1,5 *
0,23 *
0,2 *
0,7 *
0.9
0,3 *
0.5
0
-1
ПЗР ПЖ
TAPSE
S'тк
E'тк
КДР ЛЖ
S'мк
E'мк
Бозентан
ПЗР
ПЖ
Рисунок 7. ЭхоКГ показатели в группе с ОФП(-) на фоне 12 - недельной
терапии БЗ
Примечание: * p < 0,05 - достоверность различий на фоне лечения БЗ
В этой группе улучшились показатели гемодинамики по данным КПОС,
включая показатель СИ, который на фоне лечения стал > 2 л/мин*м², что
указывало на благоприятный прогноз для этой категории больных (табл. 6).
16
Данным пациентам рекомендовано продолжить проводимую стандартную
терапию СН, включая патогенетическую терапию бозентаном.
Таблица 6. Данные КПОС и ЭхоКГ на фоне 12 - недельной терапии
бозентаном у пациентов ИЛГ
Показатели
СДЛАкпос, мм рт.ст.
ДДЛА, мм рт.ст.
срДЛА, мм рт.ст.
СВ, л/мин
ЛСС, дин*сек/см5
СИ, л/мин*м²
ОЛСС, дин*сек/м2/см5
Hb, г/дл
СДЛАэхокг, мм рт.ст.
КСР ЛЖ, см
S ПП, см2
ЛП, см
ФВ ЛЖ, %
FAC ПЖ, %
Е/Атк
Е/Амк
Tei index'
Е/Е'тк
Е/Е'мк
Т6МХ, метрах
Индекс одышки по Боргу
БЗ (n = 22)
Исходно
102,4±32,6
50,3±15,6
69,6±20,8
3,0±0,75
1738,5±657,4
1,8±0,7
2522,6±1168,5
15,7±1,9
91,3±20,9
2,0±0,3
25,3±6,7
3,4±0,47
59,6±18,5
46,1±43,9
1,3±0,67
0,85±0,2
0,66±0,4
18,5±23,1
8,6±4,8
363,2±80,4
3,76±1,4
На терапии
96,4±21,4
42,2±11,4*
60,8±14,2*
4,2±1,52*
1135,9±476,4*
2,4±0,9*
1959,5±834,6*
13,4±2,3*
88,0±19,9
1,9±0,5
23,7±6,1*
3,4±0,4
69±13,5*
52,3±28,7
1,3±0,47
1,01±0,24*
0,66±0,26
14,0±5,6
8,1±3,4
427,8±69,9*
3,1±0,9*
Примечание: данные представлены в виде М ± σ. * p < 0,05 - достоверность различий
на фоне лечения БЗ
Анализ данных двух подгрупп (АК и АК+БЗ) показал, что они
различались по дистанции, пройденной в Т6МХ на фоне 8 - недельной терапии
(табл. 7).
В подгруппе пациентов на фоне 12 - недельной терапии АК и АК+БЗ
была отмечена положительная динамика в Т6МХ. Однако, достоверного
различия в дистанции Т6МХ между подгруппами выявлено не было (табл. 8).
Параметры гемодинамики достоверно не изменились в подгруппе
пациентов на терапии АК. В подгруппе пациентов на терапии АК+БЗ
уменьшилось только ЛСС (табл. 8). Сравнение результатов двух подгрупп на
17
фоне лечения не выявило достоверных различий между ними по данным КПОС
(p > 0,05) (табл. 8).
Таблица 7. Клиническая характеристика и функциональное состояние
больных в разных подгруппах
Показатели
Возраст, лет
Пол
Продолжительность заболевания, лет
Длительность заболевания, лет
Т6МХ, метры
Одышка по Боргу, баллы
ФК (ВОЗ), [x]
Синкопе, %
АК (n = 9)
38,0±11,7
9 ж/ 0 м
5,0 (2,0 - 18)
2,0 (0,5 - 4,0)
512,2±87,6
2,8±1,3
1,7±0,5
44
АК+БЗ (n = 11)
38,1±6,4
11 ж/ 0 м
2,0 (1,0 - 3,0)
0,5 (0,0 - 0,5)
414,9±76,6 *
3,0±1,7
2,4±0,5
36
Примечание: данные представлены в виде М ± σ или медиана (25 - 75‰). * p < 0,05 достоверность различий между подгруппами АК и АК+БЗ, [x] - среднее значение
Таблица 8. Данные КПОС на фоне 12 - недельной терапии АК и АК+БЗ у
пациентов ИЛГ
Показатели
СДЛАкпос, мм рт.ст.
ДДЛА, мм рт.ст.
срДЛА, мм рт.ст.
СВ, л/мин
ЛСС, дин*сек/см5
СИ, л/мин*м²
ОЛСС, дин*сек/м2/см5
Hb, г/дл
Т6МХ, метрах
Индекс одышки по
Боргу
АК (n = 9)
АК+БЗ (n=11)
Исходно
На терапии
Исходно
На терапии
82,1±16,7
67,0±26,5
77,2±13,2
64,7±15,6#
30,5±8,0
23,7±8,5
31,4±3,9
26,5±8,4#
49,9±10,5
40,3±15,0
48,0±5,9
41,0±10,8#
3,9±0,1
4,2±0,95
4,4±1,5
4,95±1,0#
764,7±254,1 750,0±351,5 734,6±255,3 521,6±150,9*#
2,5±0,1
2,7±0,6
3,0±0,9
3,7±1,1#
1089,2±603,6 1346,3±257,8 1257,3±319,4 881,7±323,5#
12,1±2,4
10,6±3,2
12,0±1,3*#
13,4±1,0
512,2±87,6
522,6±96,9
414,9±76,6 472,3±60,8**#
2,8±1,3
2,1±0,9*
3,36±1,4
2,1±1,1*#
Примечание: данные представлены в виде М ± σ. * p < 0,05; ** p < 0,01 - достоверная
динамика внутри подгрупп АК и АК+БЗ; # p > 0,05 - отсутствие достоверного различия
между группами АК и АК+БЗ на фоне 12 - недельной терапии
В обеих подгруппах (АК и АК+БЗ) на фоне проводимой терапии
отмечалась положительная динамика показателей ремоделирования по данным
стандартной ЭхоКГ: уменьшился ПЗР ПЖ, базальный размер ПЖ и увеличился
КДР ЛЖ (рис. 8). В подгруппе АК также уменьшилась площадь ПП (- 1,9 см2,
p < 0,05), была положительная динамика в виде увеличения соотношения E/A
18
(+ 0,3, p < 0,05), показателя TAPSE (+ 0,2 см, p < 0,05) и E' на уровне кольца МК
(+ 0,6 см/сек, p < 0,05) (рис. 8, 9). В подгруппе пациентов, получающих
комбинированную терапию АК+БЗ, наблюдалась положительная динамика в
виде увеличения показателя TAPSE (рис. 8) и показателей ТМД: S' и E' на
уровне ТК и МК, что свидетельствовало об улучшении систолической и
диастолической
функции
миокарда
(рис.
9).
При
сравнении
данных
стандартной и ТМД двух подгрупп на фоне 12 - недельной терапии различий
выявлено не было, кроме показателя КСР ЛЖ (рис. 8, 9).
0.6
Δ
*
0.4
0,4
*
**
*
*
0,4
0,5
*
0,2
0.2
*
*
0,3
0,3
0,2
*
0.4
0,2
0.2
0
ПЗР ПЖ
-0.2
Базальный
отдел ПЖ
КДР ЛЖ
TAPSE
КСР ЛЖ
-0.4
АК
АК+БЗ
Рисунок 8. Сравнение показателей ремоделирования по данным ЭхоКГ
между подгруппами АК и АК+БЗ на фоне 12 - недельной терапии
Примечание: * p < 0,05 - достоверная положительная динамика внутри подгруппы АК и
АК+БЗ; ** p < 0,05 - достоверное различие между подгруппами АК и АК+БЗ
3
Δ
*
2,1
2
1
0.3
*
*
*
1,8
2,2
*
0.2 0,9
0.7
0,6
S'мк
E'тк
E'мк
0
-1
S'тк
-2
АК
АК+БЗ
Рисунок 9. Сравнение показателей ЭхоКГ, отражающих глобальную
систолическую и диастолическую функции обоих желудочков, между
подгруппами АК и АК+БЗ на фоне 12 - недельной терапии
Примечание: * p < 0,05 - достоверная положительная динамика внутри подгруппы АК и
АК+БЗ; ** p < 0,05 - достоверное различие между подгруппами АК и АК+БЗ
19
Больные на комбинированной терапии АК+БЗ были сопоставимы по
физической
активности,
данным
ЭхоКГ
и
показателям
центральной
гемодинамики с пациентами на монотерапии АК. Таким образом, пациентам с
ОФП(+) показана терапия АК с ежемесячным контролем толерантности к
физическим нагрузкам, а при отсутствии стабилизации клинического состояния
в течение нескольких месяцев необходимо добавление к терапии БЗ с
последующим наблюдением за больными.
ВЫВОДЫ
1.
У больных с идиопатической легочной гипертензией отмечалась
достоверная корреляция между показателями систолического давления в
легочной артерии, оцененными по данным эхокардиографии и по результатам
катетеризации правых отделов сердца (r = 0,8; 0,96, p < 0,05), при проведении
острой фармакологической пробы с ингаляционным оксидом азота.
2.
У
больных
ИЛГ
с
отрицательной
вазореактивной
пробой
отмечалось более выраженное ремоделирование сердца по сравнению с
пациентами с положительной острой фармакологической пробой: большая
дилатация правых отделов и компрессия левых отделов сердца, а также более
выраженные нарушения систолической и диастолической функции желудочков
сердца.
3.
Положительная динамика показателей тканевой миокардиальной
допплерографии на фоне проведения острой фармакологической пробы с
оксидом азота может рассматриваться как дополнительный предиктор
положительного вазореактивного ответа у больных с ИЛГ.
4.
У больных ИЛГ с отрицательным вазореактивным ответом на оксид
азота терапия бозентаном в дозе 250 мг/сутки в течение 12 недель оказывала
положительный клинический и гемодинамический эффект в виде прироста
дистанции в тесте 6-ти минутной ходьбы, уменьшения одышки по Боргу,
улучшения показателей эхокардиографии и катетеризации правых отделов
сердца, что сопровождалось уменьшением уровня NT-proBNP (p < 0,05).
20
5.
У больных ИЛГ с положительной острой фармакологической
пробой, получавших длительную терапию антагонистами кальция, и не
достигших стабилизации клинического состояния, присоединение бозентана в
дозе 250 мг/сутки в течение 12 недель приводило к увеличению толерантности
к физическим нагрузкам, уменьшению легочно - сосудистого сопротивления по
данным катетеризации правых отделов сердца и улучшению показателей
ремоделирования,
систолической
и
диастолической
функции
правого
желудочка по данным эхокардиографии (p < 0,05).
6.
Комбинированная терапия антагонистами кальция и бозентаном у
больных ИЛГ с положительным вазореактивным ответом, но с отсутствием
стабильного клинического эффекта приводит к положительной динамике,
которая сопоставима с результатами пациентов со стабильным клиническим
эффектом, получающих терапию антагонистами кальция в течение 12 недель.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
У больных с ИЛГ помимо стандартной ЭхоКГ следует использовать
метод тканевой миокардиальной допплерографии для комплексной оценки
функционального состояния правого желудочка в покое и на фоне острой
фармакологической
пробы.
Маркерами
отрицательной
острой
фармакологической пробы на фоне ингаляционного оксида азота являются
показатели тканевой миокардиальной допплерографии: E'мк ≤ 5,8 см/сек и E'тк
≤ 4,45 см/сек и уровень СДЛА > 63,5 мм рт.ст.
2.
С
помощью
метода
дискриминантного
анализа
с
учетом
показателей СДЛА и тканевой миокардиальной допплерографии вычислена
формула, позволяющая разделить пациентов на группы с положительным или
отрицательным вазореактивным ответом.
3.
Назначение бозентана в суточной дозе 250 мг в течение минимум
12 недель
целесообразно для увеличения толерантности к физическим
нагрузкам,
улучшения
показателей
эхокардиографии
и
центральной
21
гемодинамики у пациентов ИЛГ с отрицательной острой фармакологической
пробой.
4.
Пациентам ИЛГ с отсутствием стабильного клинического эффекта
на фоне монотерапии антагонистами кальция целесообразно присоединение
бозентана в дозе 250 мг в сутки
в течение минимум 12 недель с целью
увеличения толерантности к физическим нагрузкам, улучшения показателей
ремоделирования, систолической и диастолической функции миокарда и
уменьшения легочно - сосудистого сопротивления по данным катетеризации
правых отделов сердца.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АК - антагонисты кальция
БЗ - бозентан
ДЛА/СДЛА/ДДЛА/срДЛА - давление в легочной
артерии/систолическое/диастолическое/среднее
ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия
КДР ЛЖ - конечно - диастолический размер левого желудочка
КСР ЛЖ - конечно - систолический размер левого желудочка
КПОС - катетеризация правых отделов сердца
ЛЖ - левый желудочек
ЛГ - легочная гипертензия
ЛСС - легочно-сосудистое сопротивление
МК - митральный клапан
ОФП/ ОФП(-)/ ОФП(+) - острая фармакологическая
проба/отрицательная/положительная
ПЖ - правый желудочек
ПЗР ПЖ - передне - задний размер правого желудочка
СВ - сердечный выброс
СИ - сердечный индекс
Т6МХ - тест шестиминутной ходьбы
22
ТК - трикуспидальный клапан
ТМД - тканевая миокардиальная допплерография
ТПСПЖ - толщина передней стенки правого желудочка
ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка
ЭхоКГ- трансторакальная эхокардиография
FAC- фракционное измерение площади
NT-proBNP - N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического
пептида
TAPSE - систолическая экскурсия кольца ТК
Tei index'- функциональный показатель систолической и диастолической
функции ПЖ по данным допплер ЭхоКГ
ЭТА/ЭТB - рецепторы эндотелина типа А и B
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ АВТОРОМ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А., Ерусланова К.А., Данилов
Н.М., Чазова И.Е. Применение неселективного антагониста рецепторов
эндотелина бозентана у больных идиопатической легочной гипертензией:
первый российский опыт и взгляд в будущее. Системные гипертензии 2011,
№4: 51-57.
2. Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А., Данилов Н.М., Чазова И.Е.
Возможности применения левосимендана у больных с идиопатической
легочной гипертензией. Терапевтический архив 2012; №9 (84): 83-88.
3. Мартынюк Т.В., Зыков К.А., Антонова О.Ю., Рвачева А.В., Архипова
О.А., Кобаль Е.А., Масенко В.П., Чазова И.Е. Влияние бозентана на состояние
клеточного
звена
иммунитета
у
больных
идиопатической
легочной
гипертензией. Терапевтический архив 2013; 1: 25-31.
4. Саидова М.А., Лоскутова А.С., Кобаль Е.А. Роль современных методов
эхокардиографии в диагностике легочной гипертензии. Кардиология 2014;
23
5. Кобаль Е.А., Саидова М.А., Данилов Н.М., Мартынюк Т.В., Чазова И.Е.
Оценка систолической и диастолической функции обоих желудочков сердца у
пациентов с идиопатической легочной гипертензией. 52 ежегодная сессия
Российского кардиологического научно-производственного комплекса 2012,
Москва; стр. 28.
6. Kobal E.А., Danilov N.M., Martynyuk T.V., Arkhipova O.A., Saidova M.A.,
Chazova I.E. Transthoracic doppler echocardiography and right heart catheterization
in the assessment of systolic pulmonary artery pressure in patients with idiopathic
pulmonary hypertension. European society of hypertension 2011, Milan; № 238.
7. Arkhipova O.A., Kobal Е.А., Danilov N.M., Martynyuk T.V., Samoilenko
L.E., Chazova I.E. Dose dependent efficacy of therapy with nonselective endothelin
receptor antagonists bosentan in patients with idiopathic pulmonary hypertension.
European society of hypertension 2011, Milan; № 153.
8. Kobal E.А., Saidova M.A., Danilov N.M., Arkhipova O.A., Martynyuk T.V.,
Chazova I.E. Assessment of acute pharmacological testing by transthoracic doppler
echocardiography and right heart catheterization in patients with idiopathic
pulmonary arterial hypertension. European society of hypertension, 2012, London;
РР19.123.
9. Kobal E.A., Saidova M.A., Danilov N.M., Martynyuk T.V., Chazova I.E.
Assessment of tissue velocity imaging of both ventricles in vasoreactive patients. Eur
Respir J 2012; 403: 719S, 3916s.
10. Martynyuk T.V., Zykov K.A., Rvatcheva A.V., Arkhipova O.A., Kobal
E.A., Masenko V.P., Nakonechnikov S.N., Chazova I.E. Changing serum cytokines
levels in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with
Bosentan. Eur Respir J 2012; 75: 50S, 406-407s.
11. Kobal E.A., Martynyuk T.V., Arkhipova O.A., Masenko V.P.,
Nakonechnikov S.N., Chazova I.E. Bosentan influence on catecholamines levels in
patients with idiopathic arterial pulmonary hypertension. Eur Respir J 2012; 103:
167S, 953s.
24
Для заметок
25
Для заметок
26