Melatonin suppresses proinflammatory mediators in

J Pineal Res
Мелатонин как иммунорегулирующий агент
Georges JM Maestroni
Center for Experimental Pathology, Istituto Cantonale di patologia, 6601 Locarno 1, Switzerland.
Реферат
Нейроргормон мелатонин функционально синхронизирует организм со светлым и темным
временем суток. В настоящее время признано, что мелатонин также играет важную
иммунорегулирующую роль. T-хелперы имеют рецепторы к мелатонину на клеточной
мембране и, возможно, ядерные рецепторы мелатонина. Активация рецепторов к мелатонину
увеличивает производство клетками T-хелпер цитокинов интерферона гамма и интерлейкина-2,
а также опиоидных цитокинов которые перекрестно-иммунологически реагируют с
интерлейкином-4 и динорфином B. Мелатонин также увеличивает производство интерлейкина6 моноцитами человека. Эти медиаторы могут противодействовать вторичным
иммунодефицитам, защищать мышей против смертельных вирусных и бактериальных
болезней, синергистически действовать с интерлейкином-2 у пациентов с раком и влиять на
гемопоэз. Наиболее интересно, что интерферон гамма и колониестимулирующий фактор могут
модулировать производство мелатонина шишковидной железой. Поэтому, возможно имеется
гипотетическая ось эпифиз-иммуная система-гемопоэз. С иммунофармакологической точки
зрения интересны клинические исследования влияния мелатонина на вирусные болезни,
включая вирус иммунодефицита человека и рак. Мелатонин, важный иммуномодуляционный
гормон, который заслуживает дальнейшего изучения, чтобы идентифицировать его место в
болезнях, связанных с иммунитетом, его терапевтические выгоды и неблагоприятные эффекты.
Введение
Тремя главными компонентами фундаментальной организации циркадной системы являются
ретина, супрахиазматические ядра (SCN) и шишковидная железа. Эндогенная ритмичность
производится SCN, в то время как ретина и шишковидная железа участвуют в предотвращении
десинхронизации внутренних ритмов. Система ретина-шишковидная железа является системой
регулирования, которая синхронизирует организм со светлым и темным временем суток [1].
Мелатонин регулирует фертильность у сезонно размножающихся животных [4], хотя его роль у
других видов, включая человека менее ясна [4]. Однако, синхронизация эндокринной
активности с соответствующим воздействием окружающей среды имеет жизненную важность
для животных, живущих в естественных условиях. Без синхронизации мелатонином, животные
''выпадают'' из взаимодействия с окружающей средой, что опасно для их выживания. Несмотря
на очевидные различия, шишковидная железа у человека, кажется, обслуживает ту же самую
функцию синхронизации [1]. Кроме того, множество физиологических состояний связано с
изменением производства мелатонина. Они включают старение, эмоциональные болезни,
неврологические нарушения и рак [1].
Иммунорегулирующая роль мелатонина
Важность эндогенного мелатонина
До 1986 г. некоторые исследователи утверждали, что удаление шишковидной железы
стимулирует пролиферацию иммунокомпетентных клеток [5-7], в отличие от других [8-10].
Однако, большинство исследователей согласны, что пинеалэктомия связана со быстрой
инволюцией и гистологической дезорганизацией тимуса [5, 9, 11, 12]. Было предположено, что
механизм этого эффекта зависит от увеличения производства гонадных стероидных гормонов. В
1981 г. мы получили первое доказательство возможного влияния эндогенного мелатонина на
гуморальный иммунный ответ, на селезенку и тимус у мышей [13]. Позже, с помощью
различных фармакологических способов, нацеленных на ингибирование синтеза мелатонина,
мы подтвердили эти данные и показали, что мелатонин также действует на T-клеточные
иммунные реакции [14]. В другом отчете мы показали, что пинеалэктомия ингибирует
лейкомогенез при воздействии радиации и лейкемию в вирусной модели у мышей [15].
Многие авторы в дальнешем расширили эти доказательства. Пинеалэктомизированные мыши
имели ослабление гуморального ответа и разрушение циркадного ритма [16]. В другом отчете,
ингибирование производства эндогенного мелатонина у хомяков уменьшало вес селезенки и
уменьшало бластогенез Т-клеток. Введение мелатонина противодействовало этому эффекту
[17]. Производство интерлейкина-2 (IL-2) и антительная клеточная цитотоксичность
уменьшались у пинеалэктомизированных мышей, а экзогенный мелатонин восстанавливал эти
важные функции [18, 19]. Эндогенный мелатонин влияет на способность образовывать колонии
гранулоцитами / макрофагами костного мозга (GM-CFU) [20]. Интересная находка, которая
могла бы быть связана с иммуноусиливающим (immunoenhancing) действием эндогенного
мелатонина - онкостатическая (oncostatic) роль шишковидной железы и мелатонина [21]. В
расхождении с этими результатами, мы сообщили, что пинеалэктомия задерживает развитие Tклеточной лейкемии у мышей, в то время как мелатонин усиливает действие болезни [15].
Объяснением этого неожиданного эффекта могло бы быть то, что в этом случае на
злокачественную трансформацию T-клеток, также влияет мелатонин.
Фармакологические эффекты
Наша предыдущая работа показала, что мелатонин может усиливать иммунную реакцию и
исправлять состояние иммунодефицита, которое может следовать за острым стрессом,
вирусными болезнями или фармакотерапией. [14, 22-25, 26, 27, 28]. Эти результаты были
подтверждены у мышей и человека для различных иммунных параметров [17-19, 29-33]. В этом
отношении, очень важное биологическое действие мелатонина - защита мышей от вируса
энцефалита и смертельных бактериальных инфекций [34-36]. Недавно, мы также показали, что
мелатонин может действовать как терапевтическое средство в экспериментальном грамотрицательном септическом шоке [37]. Очевидно, этот эффект наблюдался из-за ингибирования
производства окиси азота, без участия иммунных механизмов [37].
Вообще, иммуноусиливающее действие мелатонина кажется ограничено T-зависимыми
антигенами и было наиболее явным в ситуациях иммуносупрессии. Например, мелатонин
полностью нейтрализует инволюцию тимуса и иммунологическую депрессию, индуцированную
стрессом или глюкокортикоидной терапией [25]. Мелатонин активен только когда вводится
днем или вечером, то есть согласно с его физиологическим ритмом [14, 22]. Кроме того,
мелатонин наиболее активно действует на антиген- или цитокин-активизированные
иммунокомпетентные клетки [14, 22]. Недавние исследования показывают, что мелатонин
может восстановить угнетенную иммунологическую функцию после травмы и геморрагического
удара [38]. Активность естественных киллеров может стимулироваться или угнетаться
мелатонином [18, 39-40]. Однако, в другом исследовании мы не обнаружили никакого эффекта
мелатонина на активность естественных киллеров у здоровых добровольцев [41]. Мы
обнаружили, что мелатонин может усиливать антираковый эффект IL-2 [26]. Ранее мы
сообщали, что мелатонин может восстановить гемопоэз у мышей Льюиса с пересаженной
легочной карциномой (LLC) и леченых химеотерапевтическими средствами [42, 43]. Однако, у
мышей без опухоли, мелатонин увеличивал индуцированную химиотерапией
миелотоксичность. Это указывает, что мелатонин имеет не только выгодные терапевтических
эффекты. Фактически, мелатонин усиливает коллаген-индуцированный артрит [44] и
поддерживает T-клеточную лейкемию [15].
Влияние на цитокины
Иммунофармакологическое действие мелатонина установлено, по крайней мере частично, на
активизированные клетки T-хелпер (Th), которые под действием мелатонина увеличивают
синтез цитокинов IL-2, интерферона гамма и опиоидных пептидов [18, 25, 30, 32, 45, 46].
Мелатонин активизирует моноциты человека и стимулирует производство интерлейкина-1 [33].
Однако, Т-лимфоциты являются главной мишенью для мелатонина у мышей [25,46] и человека,
у которых физиологические дозы мелатонина стимулируют производство IL-2 [47]. Мы
сообщали, что иммуноусиливающее и антистрессовое действие мелатонина нейтрализуется
антагонистом опиоидов налтрексоном [23, 25, 41]. Опиоидные пептиды могут мимикрировать
эффект мелатонина [24]. Гематопоэтическая защита включает производство гранулоцитомакрофагного колониестимулирующего фактора (GM-CSF) стромой костного мозга в ответ на
возбуждение Th фактором, индуцированным мелатонином [42]. Этот фактор иммунологически
и биологически неразличим от интерлейкина-4 (IL-4) [43]. Однако, дальнейшие исследования,
нацеленные на подтверждение существования соединения мелатонин-IL-4 не сумели
подтверждить эту находку. Мы обнаружили, что этот Th фактор состоит из 2 цитокинов массой
15 и 67 kDa MW с общей опиоидной последовательностью (Tyr-Gly-Gly-Phe) и походит на IL-4 и
динорфин B [48]. Активизированные Th клетки лимфатического узла и костного мозга
производят эти опиоид-связанные цитокины, которые были названы мелатонининдуцированные опиоиды (melatonin-induced-opioids) - MIO [48]. Из-за их размера и необычных
иммунологических характеристик, MIO мог бы являться новым опиоидным цитокином. MIO с
более низкой молекулярной массой (MIO-15), является медиатором как анти-стрессовых так и
гематопоэтических эффектов мелатонина [48]. Достаточно интересно, что в отличие от
периферических Th клеток, для Th клеток костного мозга кажется не требуется никакой
антигенной активации для ответа на мелатонин. Это может отражать различие между Th
клетками костного мозга и периферическими Th клетками и различные физиологические
требования для регулирования мелатонином гемопоэза. Факт, который может поддержать это
предположение состоит в том, что эндогенный мелатонин может стимулировать экспрессию
гена проопиомеланокортина в костном мозге крыс [49].
Эти данные соответствуют нашим исследованиям гемопоэтического действии комплекса
мелатонин-MIO [42, 43, 50]. Недавно, мы выполнили эксперимент, в котором сравнили
способность мелатонина восстанавливать гемопоэз у LLC мышей и у здоровых мышей, леченых
цитотоксическим препаратом циклофосфамид. Этот эксперимент был проводился из-за факта,
что мелатонин, добавленный в культуры с гранулоцито-макрофагным колониестимулирующим
фактором (GM-CFU) мог непосредственно увеличивать число GM-CFU, но только в присутствии
оптимальной концентрации колониестимулирующего фактора (CSF), то есть в присутствии
активизированных клеток костного мозга [42, 43]. Кроме того, LLC, как известно, производят CSF
и усиливают миелопоэтическую активность in vivo [50]. Мелатонин не усиливает
гематопоэтическую защиту у здоровых мышей. Скорее, миелотоксичность циклофосфамида
увеличивается мелатонином. Однако, и у здоровых и у LLC мышей эффект мелатонина
нейтрализуется налтрексоном, что предполагает участие MIO. Мы обнаружили, что этот
двойной эффект мелатонина возможно зависит от каппа-опиоидных рецепторов
экспрессированых клеткок стромы костного мозга. Фактически, степень потенции опиоидных
антагонистов в увеличении числа GM-CFU, когда добавляется непосредственно в культуры,
совместима с присутствием каппа-1 опиоидных рецепторов. Присутствие GM-CSF кажется
необходимым для каппа-опиоидных антагонистов (или MIO) чтобы усилить их
колониестимулирующий активность. В отсутствии GM-CSF, MIO увеличивет индуцированную
химиотерапией миелотоксичность [52]. Эти удивительные эффекты показывают существование
сложных регулирующих механизмов и нуждаются в дальнейших исследованиях.
Рецепторы мелатонина
Главным продвиженим в понимании циркадного действия мелатонина, было недавнее
клонирование семейства G-белок-связанных (G-protein-coupled) рецепторов мелатонина. Пока
найдено три подтипа рецепторов мелатонина - Mel1a, Mel1b и Mel1c с Kd в пределах от от 20 до
160 pM [53]. Была описана высокая аффинность рецепторов мелатонина в
иммунокомпетентных клетках, в мембранах гомогената тимуса, сумки Фабрициуса и селезенки
множества птиц и млекопитающих [54]. Другое исследование показало, что мелатонин
связывается с лимфоидными клетками человека, модулируя пролиферативный ответ.
Активация Т-клеток значительно увеличивает связывание мелатонина [56]. Рецепторы
мелатонина главным образом находятся в Th клетках, но также и в CD8+ T-клетках и B клетках
[47]. Кроме мембранных рецепторов, были описаны ядерные рецепторы мелатонина в
миелоидных клетках человека. Мелатонин - лиганд для ядерных рецепторов RZR/ROR.
Мелатонин уменьшает экспрессию RZR/ROR гена, который кодирует 5 липоксигеназу, ключевой
фермент для аллергических и воспалительных болезней [57].
Клинические исследования
На основании наших исследований животных, в которых мы показали, что мелатонин может
синегистически с IL-2 влиять на рост опухоли [26], группа доктора Лиссони в Италии провела
внушительный ряд клинических исследований пациентов с раком. Для лечения более 200
пациентов, у которых стандартная антираковая терапиия была не толерантна или
неэффективна, применялся IL-2 и мелатонин. Полученные результаты показывают, что эта
нейроиммунотерапевтическая стратегия может усиливать анти-опухолевую активность низких
доз IL-2, стимулируя регресс опухоли, увеличивает выживаемость и, кроме того, такая терапия
очень хорошо переносится. Должно быть подчеркнуто, что мелатонин требуется для
эффективности низких доз IL-2 в тех неоплазиях, которые являются резистентными к лечению
только IL-2 [58]. Подобные результаты были получены в исследовании, в котором мелатонин
использовался с IFN-gamma для лечения метастатического рака почки [58]. Кроме того,
мелатонин в комбинации с низкой дозой IL-2 был способен нейтрализовать индуцированную
операцией лимфоцитопению у пациентов с раком [60]. Напротив, самое последнее двойное
слепое исследование, исследующее миелопротективный эффект мелатонина в комбинации с
карбоплатином и этопозидом у пациентов с раком легкого показало, что мелатонин
увеличивает время индуцированной химиотерапией нейтропении (М. Ghielmini, готовится к
публикации). Это является важным доказательством потенциально опасного неблагоприятного
эффекта мелатонина.
Механизм действия
Механизм большинства иммунофармакологических эффектов мелатонина является прямым.
Мелатонин связывается со специфическими рецепторами мелатонина на мембране Th клеток,
стимулирующих производство IFN-gamma, IL-2 и MIO который в свою очередь усиливают
иммунную реакцию. Вторичные мессенджеры полностью не исследованы, но включают белок
G и ингибирование производства cAMP [47]. Иммунотерапевтический эффект мелатонина
против вирусов энцефалита или бактериальных инфекций [35-36] можно было бы объяснять
увеличенным производством IFN-gamma и/или IL-2 а также увеличением миелопоэза из-за
гематопоэтического действия MIO. Механизм, вовлекающий Th1 цитокины, мог бы объяснять
способность мелатонина восстановить иммунодефицит, вторичный к старению [30, 32], при
кровоизлиянии после травмы [38] и синергизм с IL-2 у пациентов с раком [58, 60]. В отношении
способности мелатонина противодействовать инволюции тимуса и иммунодепрессии,
вызванной стрессом или кортикостероидной терапией, главными медиаторами является MIO.
Мы еще не знаем, действует ли MIO только на периферические иммунокомпетентные клетки
и тимус или также действует на гемопоэтические эффекты опиоидных цитокинов. Неожиданная
миелотоксичность, индуцированная мелатонином при химеотерапевтическом лечении рака
или, наоборот, восстановление гемопоэза, наблюдаемое у LLC мышей, зависит от сложного
ряда событий, которые включают гемопоэтические эффекты MIO. Обнаружение, что клетки
костного мозга экспрессируют каппа-опиоидные рецепторы [52], кажется важным для
понимания эффектов мелатонина и, вообще, физиологии гемопоэза. MIO мог бы принадлежать
к новому семейству эндогенных каппа-опиоидных антагонистов который, в случае
гемопоэтической защиты, синергистически действует с GM-CSF на каппа-рецепторы клеток
стромы [52]. Это объяснило бы, почему у LLC мышей, MIO восстанавливает гемопоэз после
токсического действия химиотерапии. Известно, что LLC фактически производят GM-CSF [51]. В
отсутствии CSF, мелатонин стимулирует противоположный эффект. Это могло бы зависить от
присутствия других типов опиоидных рецепторов или при участии IFN-gamma или других
гемопоэтических ингибиторов. Синергистический эффект мелатонина и IL-2 вероятно зависит от
факта, что IL-2 per se производит активацию периферийных Th клеток, и это, кажется,
увеличивает экспрессию рецепторов мелатонина [56]. Активизированные Th клетки также могут
производить GM-CSF. Это могло бы объяснять положительные терапевтические и
гемопоэтические эффекты мелатонина, когда он применяется вместе с IL-2 у пациентов с раком
[58, 60].
Цитокины, вовлеченные в иммунно-гематопоэтические эффекты мелатонина, могут влиять на
производство мелатонина шишковидной железой. Шишковидная железа фактически
расположена вне гематоэнцефалического барьера и некоторые отчеты показывают, что IFNgamma может непосредственно действовать на синтез мелатонина шишковидной железой [61].
Другие исследования показывают, что цитокины типа CSF могут влиять на производство
мелатонина [62]. Кроме того, помимо действия на мембранные рецепторы, мелатонин мог бы
воздействовать на иммунную систему через ядерные рецепторы [47, 57] или через гормоны
гипофиза типа соматотропина [63]. Также было предложено, что мелатонин воздействует на
иммунную систему через совместное действие цинка и тимичесого гормона тимулина [64].
Заключение и перспективы
Мы можем заключить, что мелатонин является важным эндогенным
нейроиммуномодулятором и потенциально иммунотерапевтическим средством. Однако, мы
все еще далеки от полного понимания механизма, лежащего в основе этих свойств. Например,
не понятно, действует ли мелатонин избирательно на Th1 или Th2 клетки, или на те и другие.
Кроме того, не известно, может ли мелатонин стимулировать экспрессию генов цитокинов или
его действие только посттрансляционное. Это кажется довольно важным пунктом, поскольку
баланс Th1/Th2 и производство цитокинов критически важны для успешной иммунной реакции
и могут быть важны при иммунных патологиях [65]. Стимулирующий эффект мелатонина на IL-2
и IFN-gamma и отсутствие влияния на IL-4, предполагает участие Th1 клеток. Возможно, Th1
клетки также могут производить MIO, который радикально отличается от энкефалинсодержащих молекул, которые производятся Th2 клетками [66]. С другой стороны, защитный
эффект, вызванный мелатонином в экспериментальной модели вирусного энцефалита также
как и его способность восстановить пониженную иммунную функцию, совместима с участием
Th1 клеток [67].
Физиологически, кажется возможным различить две различных роли мелатонина. Первая
имеет место при острых состояниях, при вирусной или бактериальной инфекции, которая
производит реальную активацию иммунной системы. В этом состоянии, эндогенный и/или
экзогенный мелатонин может оптимизировать иммунную реакцию, поддерживая функции Th
клеток и производство цитокинов, часть которых (MIO) имеет миелопоэтическую активность.
Вторая, более общая роль может заключаться в усилении на гемопоэтическом и иммунном
уровне циркадного регулирования иммунологических механизмов, для достижения иммунного
гомеостаза. Это предположение инициировано наблюдением, что у здоровых мышей, то есть в
отсутствии инфекции и иммунологической активации, только Th клетки, которые находятся в
костном мозге, чувствительны к мелатонину [27, 50]. Продукты взаимодействия мелатонин - Th
клетки костного мозга - MIO, который может воздействовать на гемопоэз и пролиферацию
тимоцитов [27, 50].
Эти механизмы действия мелатонина как иммунотерапевтического средства, могли бы
использованы для исправления вторичного иммунодефицита или борьбы с вирусными
болезнями. Мы уже заявляли в предшествующем обзоре [27] и еще раз хотели бы подчеркнуть
необходимость большого двойного слепого исследования ВИЧ-положительных пациентов. В
присутствии нормальных индексов Th клеток, очевидная способность мелатонина
поддерживать функции Th клеток, IL-2 и производство IFN gamma, могло бы приводить к
отсрочке развития СПИДА.
Использование мелатонина в комбинации с IL-2 при нейроиммунотерапии рака может
продлевать жизнь и улучшать качество жизни пациента [58]. Эти обнадеживающие результаты
получены Lissoni с коллегами. В отношении использования мелатонина при лечении рака в
комбинации с химеотерапией, полученные результаты пока неутешительны. Мелатонин
усиливает повреждение костного мозга при обычных для лечения рака химеотерапевтических
режимах. Этот факт призывает к дальнешему исследованию роли мелатонина в гемопоэзе и
указывает, что в некоторых состояниях, мелатонин может иметь серьезные неблагоприятные
эффекты.
Transl Gastrointest Cancer. 2013 Jan 1;2(1). doi: 10.3978/j.issn.2224-4778.2012.08.03.
Therapeutic actions of melatonin on gastrointestinal cancer development and progression.
Glenister R, McDaniel K, Francis H, Venter J, Jensen K, Dusio G, Gaudio E, Glaser S, Meng F, Alpini G.
Author information
Abstract
Melatonin exerts a multitude of physiological functions including the regulation of the sleep cycle
and circadian rhythm. Although the synthesis of melatonin in the pineal gland is regulated by changes
in the light/dark cycle, the release of melatonin in the gastrointestinal tract is related to food
consumption. Melatonin regulates antioxidative processes and it improves T-helper cell response by
stimulating the production of specific cytokines. Melatonin is directly involved in preventing tumor
initiation, promotion, and progression in a variety of cancers of the gastrointestinal tract including
colorectal cancer, cholangiocarcinoma, hepatocarcinoma, and pancreatic carcinoma. This paper is a
review of the literature regarding melatonin in the gastrointestinal tract and as a potential therapy for
gastrointestinal cancers.
Фармакологическое действие мелатонина на развитие желудочно-кишечного рака и
прогрессии .
Glenister R , Макдэниэл К, Фрэнсис H , Вентер J , Дженсен К, Dusio G , Gaudio Е, Глейзер S , Мэн F ,
Alpini Г.
информация об авторе
абстрактный
Мелатонин оказывает множество физиологических функций , включая регуляции цикла сна и
суточного ритма . Хотя синтез мелатонина в шишковидной железе регулируется изменениями в
цикле свет / темнота , освобождение мелатонина в желудочно-кишечном тракте связан с
потреблением пищи. Мелатонин регулирует антиоксидантные процессы и улучшает реакцию Тхелперов клеток , стимулируя выработку специфических цитокинов . Мелатонин принимает
непосредственное участие в предотвращении возникновения раковых клеток , рост и
прогрессирование в различных форм рака желудочно-кишечного тракта , включая
колоректальный рак, холангиокарцинома , гепатокарциномы и карциномы поджелудочной
железы . Эта статья представляет собой обзор литературы о мелатонина в желудочно-
кишечном тракте и как потенциальная терапия для двенадцатиперстной кишки .
Toxicol In Vitro. 2013 Nov 25;28(2):282-291. doi: 10.1016/j.tiv.2013.11.007. [Epub ahead of print]
The antioxidants, vitamin A and E but not vitamin C and melatonin enhance the proapoptotic
effects of irinotecan in cancer cells in vitro.
Kontek R1, Jakubczak M2, Matlawska-Wasowska K3.
Author information
Abstract
Irinotecan is one of the camptothecin analog which has been shown to have a broad spectrum of
antitumor activities against various malignancies. The aim of this study was to evaluate the effect of
vitamin A, C, E and melatonin on proapoptotic activity of irinotecan in human cancer cells in vitro. We
observed that irinotecan induced apoptosis in all types of analyzed cell lines when used as a single
agent. Combination of selected antioxidants with various doses of irinotecan (7.5-60μM) resulted in
significant increase in apoptotic cell death in A549 and HT29 cancer cell lines. The highest killing
efficiency was observed after co-incubation of the cells with irinotecan and vitamin A (10μM), or
vitamin E (25μM), respectively. The addition of vitamin C and melatonin to irinotecan treatment did
not promote increase in killing of cancer cells. Our results indicate that some antioxidants can
enhance the proapoptoic activity (properties) of irinotecan in human cancer cells in vitro. These
findings may be supportive for the optimization of therapeutic efficacy of irinotecan treatment.
Антиоксиданты , витамин А и Е , но не витамин С и мелатонин повышения проапоптозные
эффекты иринотекана в раковых клеток в пробирке .
Контек R1, Jakubczak М2, Matlawska - Wasowska К3 .
информация об авторе
абстрактный
Иринотекан является одним из аналогов камптотецина , который был показан иметь широкий
спектр противоопухолевой активности против различных злокачественных новообразований.
Целью данного исследования было оценить влияние витамина А, С, Е и мелатонина на
проапоптотическую деятельности иринотекан в раковых клетках человека в пробирке. Мы
заметили, что иринотекан индуцированный апоптоз во всех типах проанализированных
клеточных линий при использовании в качестве единственного агента . Комбинация выбранных
антиоксидантов с различными дозами иринотекан (7,5 - 60мкм ) привело к значительному
увеличению апоптоза в А549 и линий раковых клеток HT29 . Самая высокая эффективность
убийство наблюдалось после совместной инкубации клеток с иринотеканом и витамина А ( 10
мкМ ) или витамин Е ( 25 мкм ), соответственно. Добавление витамина С и мелатонина
иринотекана лечения не способствовать увеличению гибели опухолевых клеток . Наши
результаты показывают , что некоторые антиоксиданты могут улучшить proapoptoic активность
(свойства) иринотекана в человеческих раковых клеток в пробирке . Эти данные могут оказать
поддержку для оптимизации терапевтической эффективности иринотекана лечения.
Histol Histopathol. 2013 Nov 21. [Epub ahead of print]
Melatonin influences pancreatic cancerogenesis.
Jaworek J, Leja-Szpak A.
Author information
Abstract
Pancreatic cancer has fatal prognosis because of the absence of early symptoms, late diagnosis and
the resistance to radio- and chemotherapy. Melatonin, an indoleamine discovered in the pineal gland,
has also been detected in the gastrointestinal system and its specific receptors have been identified in
the pancreas. Some evidence indicates that melatonin could modulate the process of pancreatic
oncogenesis: 1/ Melatonin, as direct scavenger of radical oxygen and nitrogen species (ROS and RNS)
and activator of antioxidant enzymes effectively protects the pancreatic tissue against oxidative stress
and inflammatory damage. 2/ In pancreatic carcinoma cell line (PANC-1) melatonin used at high doses
affects the Bax/Bcl protein balance, and stimulates the expressions of caspase-9 and caspase-3, thus
activating the mitochondrial pathway of apoptosis. On the contrary, low concentrations of melatonin
turn on the production of anti-apoptotic heat shock proteins: HSP27, HSP70, and HSP90, which
prevents the activation of caspase-3. 3/ Melatonin reduces angiogenesis and decreases proliferation
of endothelial cells through inhibition of vascular endothelial factor (VEGF). 4/ Melatonin strengthens
the immune defense of the organism via activation of peripheral effector T cells and suppression of T
regulatory cells. 5/ In animal studies melatonin has been found to increase the efficacy of oncostatic
drugs, to reduce the side effects of chemotherapy and to decrease morbidity. These observations
suggest that melatonin at high doses could be potentially taken into consideration as the supportive
treatment in the therapy of pancreatic cancer, although the effect of melatonin on apoptosis requires
further study.
Мелатонин влияет поджелудочной канцерогенеза .
Jaworek J , Лея - Шпак А.
Рак поджелудочной железы имеет фатальный прогноз из-за отсутствия ранних симптомов ,
поздней диагностике и устойчивости к радио- и химиотерапии. Мелатонин ,indoleamine
обнаружили в шишковидной железе , был также обнаружен в желудочно-кишечном тракте и
его специфические рецепторы были обнаружены в поджелудочной железе . Некоторые данные
свидетельствуют о том , что мелатонин может модулировать процесс поджелудочной
онкогенезе : 1 / Мелатонин , как прямой мусорщик радикального кислорода и азотных ( ROS и
RNS ) и активатора антиоксидантных ферментов эффективно защищает ткани поджелудочной
железы от окислительного стресса и воспалительных повреждений . 2 / В поджелудочной
клеточной линии карциномы ( PANC - 1) мелатонин используется в больших дозах влияет на /
Bcl белкового баланса Bax , и стимулирует выражения каспазы- 9 и каспазы-3 , тем самым
активируя митохондриальной путь апоптоза . Напротив, низкие концентрации мелатонина свою
очередь по производству анти- апоптозных белков теплового шока : Hsp27 , HSP70 , HSP90 и ,
что предотвращает активацию каспазы-3 . 3 / Мелатонин снижает ангиогенез и уменьшает
пролиферацию эндотелиальных клеток путем ингибирования сосудистого эндотелиального
фактора (VEGF). 4 / Мелатонин усиливает иммунную защиту организма через активацию
периферических эффекторных Т-клеток и подавления Т регуляторных клеток . 5 / В
исследованиях на животных мелатонина было установлено, повысить эффективность
препаратов oncostatic , чтобы уменьшить побочные эффекты химиотерапии и снизить
заболеваемость. Эти наблюдения позволяют предположить , что мелатонин в высоких дозах
может быть потенциально учтены как поддерживающее лечение в терапии рака
поджелудочной железы , хотя эффект мелатонина на апоптоз требует дальнейшего изучения.
Inflamm Bowel Dis. 2013 Nov 15. [Epub ahead of print]
A Review of the Use of Melatonin in Ulcerative Colitis: Experimental Evidence and New
Approaches.
Jena G, Trivedi PP.
: Ulcerative colitis (UC), an inflammatory bowel disease, affects many people across the globe, and
its prevalence is increasing steadily. Inflammation and oxidative stress play a vital role in the
perpetuation of inflammatory process and the subsequent DNA damage associated with the
development of UC. UC induces not only local but also systemic damage, which involves the
perturbation of multiple molecular pathways. Furthermore, UC leads to an increased risk of colorectal
cancer, the third most common malignancy in humans. Most of the drugs used for the treatment of
UC are unsatisfactory because they are generally mono-targeted, relatively ineffective and
unaffordable for many people. Thus, agents that can target multiple molecular pathways and are less
expensive have enormous potential to treat UC. Melatonin has beneficial effects against UC in
experimental and clinical studies because of its ability to modulate several molecular pathways of
inflammation, oxidative stress, fibrosis, and cellular injury. However, many novel targets are yet to be
explored on which melatonin may act to exert its favorable effects in UC. It is time to explore
improved intervention strategies with melatonin in UC on the basis of studies investigating different
molecular targets using proteomic and genomic approaches. This review identifies various molecular
targets for melatonin with the intent of providing novel strategies for combating UC and the
associated extraintestinal manifestations of this debilitating disease.
Обзор использования мелатонина в язвенный колит : экспериментальные доказательства и
новые подходы .
Йена G , Trivedi ПП .
: Язвенный колит (ЯК ) ,воспалительные заболевания кишечника, влияет на многих людей по
всему миру, и его распространенность неуклонно растет . Воспаления и окислительного стресса
играют жизненно важную роль в увековечении воспалительного процесса и последующего
повреждения ДНК , связанной с развитием UC. UC вызывает не только местную , но и
системный ущерб, который включает в себя возмущение нескольких молекулярных путей .
Кроме того, UC приводит к увеличению риска развития колоректального рака , третий наиболее
распространенных злокачественных опухолей у человека. Большинство препаратов,
применяемых для лечения UC неудовлетворительны , потому что они , как правило, одноцелевые, относительно неэффективными и недоступными для многих людей. Таким образом,
средства , которые могут воздействовать на несколько молекулярных путей и являются менее
дорогими имеют огромный потенциал для лечения UC . Мелатонин оказывает благотворное
воздействие против UC в экспериментальных и клинических исследований из-за его
способности модулировать несколько молекулярных путей воспаления , окислительный стресс ,
фиброз и повреждение клеток . Однако многие новые целевые показатели еще предстоит
изучить , на котором мелатонин может действовать , чтобы приложить благоприятные эффекты
в UC. Это время, чтобы изучить более совершенные стратегии вмешательства с мелатонина в UC
на основе исследований , расследующих различные молекулярные мишени с помощью
протеомных и геномные подходы . В этом докладе указывается различные молекулярные
мишени для мелатонина с целью обеспечения новых стратегий борьбы с UC и связанные
внекишечные проявления этой изнурительной болезни .
Curr Pharm Biotechnol. 2013 Jul;14(6):632-42.
Time recall; future concept of chronomodulating chemotherapy for cancer.
Zarogoulidis P, Darwiche K, Huang H, Spyratos D, Yarmus L, Li Q, Kakolyris S, Syrigos K, Zarogoulidis K.
Author information
Abstract
The human metabolism is regulated by our internal clock; the circadian rhythm (24h-25h). There are
several factors included in the regulatory pathway such as; genes (PER1-3), (CRY1-2), TIM hormones
(cortisol, catecholamines, melatonin and insulin) drugs, enzymes, sleep disorders and diseases. Each
one contributes in a different degree and in order to enhance the therapeutic result; we should
include these factors into clusters instead of targeting each factor one by one. Malignances
deregulate gene-protein expression/production, enzyme production, and in addition they induce
fatigue, insomnia, stress and sleep disorders. All these factors finally contribute in minimizing the
efficiency of chemotherapy treatment and quality of life. In addition, the circadian rhythm disruption
induces tumor genesis, stress, and downregulates the defense and repair mechanisms of the human
body. In the current mini review the underlying mechanism of the circadian rhythm is provided, along
with the influence of sleep disturbances in cancer patient therapy. A proposal is presented to divide
circadian rhythm and sleep disturbances into two major clusters with different management,
however; with a common target to improve treatment efficiency and quality of life. Finally, a chronochemotherapy administration model is proposed in order to have less chemotherapy side effects.
Время напомним , будущее концепция chronomodulating химиотерапию от рака.
Zarogoulidis P , Darwiche К, Хуан Н, Spyratos D , Yarmus L , Li Q , Kakolyris S , Syrigos К, Zarogoulidis
К.
Человеческий метаболизм регулируется нашей внутренних часов ; циркадного ритма (24h - 25h
) . Есть несколько факторов, включенных в регуляторной пути , таких как ; гены ( PER1 - 3 ), ( cry1
- 2) , TIM гормоны ( кортизол , катехоламины , мелатонин и инсулин ) препаратов , ферментов,
расстройства сна и болезни . Каждый вносит свой вклад в разной степени и в целях повышения
терапевтического результата , мы должны включить эти факторы в кластеры , а не ориентации
каждого фактора по одному. Malignances дерегулированию выражение гена - белок /
производство , производство фермента , и, кроме того они вызывают усталость , бессонницу,
стресс и нарушения сна . Все эти факторы в конечном счете способствовать минимизации
эффективность химиотерапии и качества жизни . Кроме того, нарушение суточного ритма
вызывает генезис опухоли , стресс , и подавляет обороны и ремонт механизмов человеческого
организма. В текущем мини обзора основной механизм циркадного ритма обеспечивается ,
наряду с влиянием нарушения сна в терапии рака пациента . Предложение представлено
разделить циркадный ритм и нарушение сна на два основных кластеров с другим
менеджментом , однако, с общей целью для повышения эффективности лечения и качества
жизни . Наконец,модель администрирования хроно - химиотерапия предлагается , чтобы иметь
меньше побочных эффектов химиотерапии .
Oncol Lett. 2013 Aug;6(2):347-352. Epub 2013 Jun 18.
Melatonin treatment increases the transcription of cell proliferation-related genes prior to
inducing cell death in C6 glioma cells in vitro.
Qu J, Rizak JD, Li X, Li J, Ma Y.
Author information
Abstract
A number of studies have suggested that melatonin possesses anticancer properties. However,
conflicting data exists with regard to the role of melatonin in the treatment of cancer. In the present
study, the effects of melatonin on the transcriptional regulation of three genes associated with cell
proliferation (Nestin, Bmi-1 and Sox2), and on C6 glioma cell survival and viability, were investigated in
vitro to evaluate the use of melatonin in cancer therapy. Melatonin was shown to increase the mRNA
levels of Nestin, Bmi-1 and Sox2 in a similar pattern, with the highest mRNA levels noted at a
concentration of 3 mM. At higher concentrations of melatonin (5 mM), the mRNA levels of Nestin,
Bmi-1 and Sox2 were reduced from their peak levels, and were correlated with changes observed in
immunofluorescence morphology studies, cell viability and survival assays. Immunofluorescence
studies of Nestin-stained cells demonstrated that treatment with a higher concentration of melatonin
(3 and 5 mM) led to the Nestin filaments condensing and rearranging around the cell nuclei, and an
alteration in the cell morphology. C6 cell viability was also significantly decreased at 3 mM melatonin,
and cell death was observed at 5 and 10 mM melatonin. These results suggested that Nestin, Bmi-1
and Sox2 were strongly correlated with the survival of C6 cells following treatment with melatonin,
and that high therapeutic concentrations of melatonin (>5 mM) were required to induce cell death.
These findings suggested that the implementation of melatonin in the treatment of glioma and other
types of cancer may be inhibited by conflicting cell growth signals in cells. Therefore, adjunct therapy
is required to improve the efficacy of melatonin in the treatment of cancer.
Лечение Мелатонин повышает транскрипцию связанных с распространением клеточных генов
перед вызывая гибель клеток в С6 клеток в пробирке.
Цюй J , Ризак JD , Ли X , Ли J , Ма Ю.
Ряд исследований показали, что мелатонин обладает противораковыми свойствами . Тем не
менее, противоречивые данные существуют в отношении роли мелатонина в лечении рака. В
настоящем исследовании , эффекты мелатонина на регуляции транскрипции трех генов,
связанных с клеточной пролиферации ( нестин , Bmi -1 и Sox2 ) , и на выживание С6 глиомы
клеток и жизнеспособности , были исследованы в лабораторных , чтобы оценить
использование мелатонина в терапия рака . Мелатонин было показано для повышения уровня
мРНК нестин , BMI -1 и Sox2 в аналогичной схеме , с самым высоким уровнем мРНК отметил в
концентрации 3 мм. При более высоких концентрациях мелатонина ( 5 мм) , уровни мРНК
нестин , BMI -1 и Sox2 были снижены с пиковых значений , и коррелировали с изменениями,
наблюдаемыми в иммунофлюоресценции морфологии исследований, жизнеспособности
клеток и анализов выживания. Иммунофлюоресценции исследования Нестин - окрашенных
клеток показали, что лечение с более высокой концентрацией мелатонина ( 3 и 5 мм) привело к
нитей нестин конденсационных и переставляя вокруг клеточных ядер , а также изменения в
морфологии клеток . Жизнеспособность клеток C6 также значительно уменьшилось в 3 мМ
мелатонина , и гибель клеток наблюдалась при 5 и 10 мМ мелатонина. Эти результаты
свидетельствуют о том , что Нестин , Bmi -1 и Sox2 были сильно коррелирует с выживанием С6
клеток после лечения с мелатонина, и что высокие терапевтические концентрации мелатонина
( > 5 ммоль ) были необходимы , чтобы вызвать гибель клеток . Эти результаты свидетельствуют
о том, что осуществление мелатонина в лечении глиомы и других видов рака может быть
ингибирован противоречивые сигналы роста клеток в клетках. Таким образом, дополнение
терапии требуется, чтобы повысить эффективность мелатонина в лечении рака.
J Pineal Res. 2014 Jan;56(1):97-106. doi: 10.1111/jpi.12102. Epub 2013 Nov 8.
Transcriptional and post-translational regulation of Bim controls apoptosis in melatonin-treated
human renal cancer Caki cells.
Park EJ, Woo SM, Min KJ, Kwon TK.
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) has recently gained attention as an anticancer agent and
for combined cancer therapy. In this study, we investigated the underlying molecular mechanisms of
the effects of melatonin on cancer cell death. Treatment with melatonin induced apoptosis and
upregulated the expression of the pro-apoptotic protein Bcl-2-interacting mediator of cell death (Bim)
in renal cancer Caki cells. Furthermore, downregulation of Bim expression by siRNA markedly reduced
melatonin-mediated apoptosis. Melatonin increased Bim mRNA expression through the induction of
Sp1 and E2F1 expression and transcriptional activity. We found that melatonin also modulated Bim
protein stability through the inhibition of proteasome activity. However, melatonin-induced Bim
upregulation was independent of melatonin's antioxidant properties and the melatonin receptor.
Taken together, our results suggest that melatonin induces apoptosis through the upregulation of Bim
expression at the transcriptional level and at the post-translational level.
Транскрипции и посттрансляционная регулирование Бим контролирует апоптоз в мелатонина
обращению человека рака почки Caki клеток.
Парк Е.Ю., Ву С.М., Мин KJ, Квон ТК .
Мелатонин (N- ацетил-5- метокситриптамин ) недавно привлекли к себе внимание в качестве
противоракового средства и для комбинированной терапии рака. В этом исследовании , мы
исследовали основные молекулярные механизмы воздействия мелатонина на смерти раковой
клетки . Лечение мелатонин апоптоза, индуцированного и активируется экспрессию
проапоптотического белка Bcl-2 , взаимодействующего медиатором клеточной гибели ( Бим ) в
рак почки Caki клеток. Кроме того, подавление экспрессии Бим по миРНК заметно снижается
мелатонина - опосредованного апоптоза . Мелатонин повышенная экспрессия Бим мРНК
посредством индукции Sp1 и выражения E2F1 и транскрипционной активности . Мы
обнаружили, что мелатонин также модулированный стабильность белка Бим через
ингибирование активности протеасом . Однако , мелатонин , вызванной Бим регуляция не
зависит от антиоксидантными свойствами мелатонина и мелатонина рецептора. Взятые вместе,
наши результаты показывают, что мелатонин индуцирует апоптоз через повышение экспрессии
Бим на уровне транскрипции и в пост-трансляционной уровне.
Expert Opin Ther Targets. 2013 Dec;17(12):1483-96. doi: 10.1517/14728222.2013.834890. Epub 2013
Sep 14.
Molecular mechanisms of the pro-apoptotic actions of melatonin in cancer: a review.
Bizzarri M, Proietti S, Cucina A, Reiter RJ.
Introduction: Compelling evidence has highlighted the complex pleiotropic functions elicited by the
melatonin in cancer cells. Melatonin behaves as a 'smart killer', i.e., modulating anti-apoptotic
processes in normal cells, and triggering pro-apoptotic signals in cancer cells. Areas covered:
Melatonin induces programmed cell death in a wide range of different tumors (breast, gastrointestinal, hematological, prostate, osteosarcoma, melanoma, kidney, etc…). Mechanisms of action
and molecular pathways involved in pro-apoptotic processes under melatonin treatment are
discussed. Expert opinion: Melatonin involvement in apoptotic processes is a new and relevant field
of investigation. Even in tumor models unresponsive to melatonin alone, this hormone can
significantly amplify the cytostatic and the cytotoxic effects triggered by other compounds or
conventional drugs. We are far from having a satisfactory understanding about how and when
melatonin exerts its beneficial effects. Melatonin in the nanomolar range activates the intrinsic and/or
the extrinsic apoptotic pathway in cancer cells, namely through an increase in the p53/MDM2p ratio
and downregulation of Sirt1. This finding is of great relevance since there is intense research ongoing
to identify nontoxic feasible inhibitors of MDM2 and Sirt1. Melatonin should be evaluated for the
management of those cancers where both of these are overexpressed and functionally strategic.
Молекулярные механизмы в проапоптотических действия мелатонина при раке : обзор .
Биззарри М, Proietti S , Cucina, Райтер RJ .
Введение : Убедительные доказательства подчеркнул сложные плейотропные функции ,
вызываемые мелатонина в раковых клетках . Мелатонин ведет себя как « смарт- убийца» , т. е.
модуляции антиапоптотического процессы в нормальных клетках , и запуск про-апоптические
сигналы в раковых клетках. Зоны покрытия: Мелатонин вызывает запрограммированную
смерть клетки в широком диапазоне различных опухолей ( молочной железы, желудочнокишечного тракта , гематологические , предстательной железы, остеосаркомы , меланомы,
почек, и т.д. ...). Обсуждаются механизмы действия и молекулярных путей, участвующих в
проапоптотических процессов при лечении мелатонина. Мнение экспертов: Мелатонин участие
в процессы апоптоза является новым и соответствующего направления расследования. Даже в
опухолевых моделях , не отвечающих на мелатонина в одиночку, этот гормон может
значительно усилить цитостатических и цитотоксических эффектов , запускаемые другими
соединениями или обычных лекарств . Мы далеки от того, удовлетворительного понимания о
том, как и когда мелатонин оказывает свое благотворное воздействие . Мелатонин в
наномолярном активирует внутренняя и / или на внешнюю апоптоза в раковых клетках , а
именно за счет увеличения соотношения p53/MDM2p и подавлением Sirt1 . Это открытие имеет
большое значение , так как происходит интенсивное исследование продолжается определить
нетоксичные возможные ингибиторы MDM2 и Sirt1 . Мелатонин должны быть оценены по
управлению тех раков , где оба из них являются сверхэкспрессированный и функционально
стратегическим.
J Pineal Res. 2013 Oct;55(3):257-66. doi: 10.1111/jpi.12068. Epub 2013 Jun 15.
Melatonin inhibits cholangiocarcinoma and reduces liver injury in Opisthorchis viverrini-infected
and N-nitrosodimethylamine-treated hamsters.
Laothong U, Pinlaor P, Boonsiri P, Pairojkul C, Priprem A, Johns NP, Charoensuk L, Intuyod K, Pinlaor S.
The human liver fluke Opisthorchis viverrini infection and N-nitrosodimethylamine (NDMA)
administration induce cholangiocarcinoma (CCA) and liver injury in hamsters. Melatonin protects
against liver injury and reduces the alteration of mitochondrial structure, mitochondrial membrane
potential, and mitochondrial pro- and anti-apoptotic pathways in various cancer types. To investigate
the chemopreventive effect of melatonin on CCA genesis and liver injury, hamsters were treated with
a combination of O. viverrini infection and NDMA concurrently administered with melatonin
(10 mg/kg and 50 mg/kg) for 120 days. Melatonin treatment at 50 mg/kg caused a significant
reduction in liver/body weight ratios and decreased tumor volumes leading to an increase in the
survival of animals. In the tumorous tissues, the high-dose melatonin reduced DNA fragmentation and
mitochondrial apoptosis by inducing anti-apoptotic protein (Bcl-2) in the mitochondrial fraction and
down-regulating cytochrome c, pro-apoptotic protein (Bax), and caspase-3 in tumor cytosol.
Moreover, a high-dose melatonin treatment significantly increased mitochondrial antioxidant
enzymes and prevented mitochondrial ultrastructure changes in the tumor. Overall, melatonin has
potent chemopreventive effects in inhibiting CCA genesis and also reduces liver injury in hamster CCA,
which, in part, might involve in the suppression of CCA by reducing tumor mitochondria alteration.
Мелатонин тормозит холангиокарциному и уменьшает повреждение печени в Opisthorchis
viverrini -инфицированных и N- нитрозодиметиламин обработанных хомяков.
Laothong U, Pinlaor P, Boonsiri P, Pairojkul C, Priprem А, Johns Н.П., Charoensuk L, Intuyod K, Pinlaor
S.
Печень человека случайностью Opisthorchis viverrini инфекции и N- нитрозодиметиламин (
НДМА ) администрация вызвать холангиокарциному ( CCA ) и повреждение печени у хомяков .
Мелатонин защищает от повреждения печени и уменьшает изменение митохондриальной
структуры , митохондриального мембранного потенциала и митохондриальные про - и антипути апоптоза в различных типах рака . Для исследования химиопрофилактическую эффект
мелатонина на ОСО генезиса и поражения печени , хомяки лечили комбинацией О. viverrini
инфекции и нитрозодиметиламином одновременно вводили мелатонин ( 10 мг / кг и 50 мг / кг )
в течение 120 дней . Мелатонин лечение при 50 мг / кг вызывало значительное снижение
весовых соотношениях печени / тела и уменьшение объема опухоли , ведущие к увеличению
выживаемости животных . В опухолевых тканей , мелатонин высокие дозы уменьшается
фрагментация ДНК и митохондрий путем индукции апоптоза антиапоптозную белок ( Bcl- 2) в
митохондриальной фракции и вниз для регулирования цитохром C , проапоптическую белок (
Bax ) и каспазы- 3 в опухолевой цитозоле. Кроме того, лечение высокими дозами мелатонина
значительно увеличилось митохондриальные антиоксидантных ферментов и предотвратить
митохондриальные изменения ультраструктуры опухоли. В целом, мелатонин обладает
мощным химиопрофилактического эффекты в ингибирования CCA генезис , а также уменьшает
повреждение печени в хомяка ОСО , который , в частности, могут быть связаны в подавлении
ОСО за счет сокращения митохондрий изменение опухоли.
Br J Cancer. 2013 Jul 9;109(1):83-91. doi: 10.1038/bjc.2013.285. Epub 2013 Jun 11.
Inhibition of VEGF expression through blockade of Hif1α and STAT3 signalling mediates the antiangiogenic effect of melatonin in HepG2 liver cancer cells.
Carbajo-Pescador S, Ordoñez R, Benet M, Jover R, García-Palomo A, Mauriz JL, González-Gallego J.
BACKGROUND:
Hepatocellular carcinoma (HCC) growth relies on angiogenesis via vascular endothelial growth factor
(VEGF) release. Hypoxia within tumour environment leads to intracellular stabilisation of hypoxia
inducible factor 1 alpha (Hif1α) and signal transducer and activator of transcription (STAT3).
Melatonin induces apoptosis in HCC, and shows anti-angiogenic features in several tumours. In this
study, we used human HepG2 liver cancer cells as an in vitro model to investigate the anti-angiogenic
effects of melatonin.
METHODS:
HepG2 cells were treated with melatonin under normoxic or CoCl2-induced hypoxia. Gene
expression was analysed by RT-qPCR and western blot. Melatonin-induced anti-angiogenic activity
was confirmed by in vivo human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) tube formation assay.
Secreted VEGF was measured by ELISA. Immunofluorescence was performed to analyse Hif1α cellular
localisation. Physical interaction between Hif1α and its co-activators was analysed by
immunoprecipitation and chromatin immunoprecipitation (ChIP).
RESULTS:
Melatonin at a pharmacological concentration (1 mM) decreases cellular and secreted VEGF levels,
and prevents HUVECs tube formation under hypoxia, associated with a reduction in Hif1α protein
expression, nuclear localisation, and transcriptional activity. While hypoxia increases phospho-STAT3,
Hif1α, and CBP/p300 recruitment as a transcriptional complex within the VEGF promoter, melatonin
1 mM decreases their physical interaction. Melatonin and the selective STAT3 inhibitor Stattic show a
synergic effect on Hif1α, STAT3, and VEGF expression.
CONCLUSION:
Melatonin exerts an anti-angiogenic activity in HepG2 cells by interfering with the transcriptional
activation of VEGF, via Hif1α and STAT3. Our results provide evidence to consider this indole as a
powerful anti-angiogenic agent for HCC treatment.
Ингибирование экспрессии VEGF через блокаду Hif1α и STAT3 сигнализации опосредует антиангиогенный эффект мелатонина в HepG2 клетках рака печени.
Carbajo - Пескадор S , Ордоньес R , Бенет М, Jover R , Гарсия- Palomo, Mauriz JL , Гонсалес Гальего Дж.
Предпосылки :
Гепатоцеллюлярной карциномы ( ГЦК) рост зависит от ангиогенеза с помощью фактора роста
эндотелия сосудов (VEGF) выпуска . Гипоксия в среде опухоли приводит к внутриклеточной
стабилизации индуцируемого гипоксией фактор 1 альфа ( Hif1α ) и преобразователя сигнала и
активатора транскрипции ( STAT3 ) . Мелатонин индуцирует апоптоз в ГЦК , и показывает
антиангиогенные особенности в некоторых опухолей . В этом исследовании мы использовали
человеческие HepG2 раковые клетки печени в качестве модели в пробирке для исследования
антиангиогенные эффекты мелатонина .
МЕТОДЫ :
HepG2 клетки обрабатывали мелатонина при нормоксических или CoCl2 - индуцированной
гипоксии. Экспрессия генов анализировали RT- КПЦР и вестерн-блоттинга . Мелатонин индуцированной антиангиогенная активность была подтверждена в естественных пупочной
вены человека эндотелиальных клеток ( HUVECs ) формирование трубки анализа. Выделяется
VEGF измерялась ELISA. Иммунофлуоресценции осуществляли анализировать клеточную
локализацию Hif1α . Физическая взаимодействие между Hif1α и его коактиваторов
анализировали иммунопреципитацией и иммунопреципитации хроматина (чип) .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Мелатонин в фармакологической концентрации (1 мм) уменьшается клеточные и выделяемые
уровни VEGF , а также предотвращает образование HUVECs трубки в условиях гипоксии ,
связанный со снижением экспрессии белка Hif1α , ядерной локализации и транскрипционной
активности . В то время как гипоксия повышает фосфорно - STAT3 , Hif1α и CBP/p300 вербовку
как транскрипционный комплекса в VEGF промотора , мелатонин 1 мМ уменьшает их
физическое взаимодействие . Мелатонин иселективным ингибитором STAT3 Stattic показать
синергический эффект на Hif1α , STAT3 , и выражения VEGF .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Мелатонин оказывает антиангиогенную активность в клетках HepG2 , вмешиваясь в активации
транскрипции VEGF , через Hif1α и STAT3 . Наши результаты свидетельствуют рассмотреть этот
индол в качестве мощного антиангиогенного средства для лечения ГЦК .
Eur J Pharmacol. 2013 Sep 5;715(1-3):219-29. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.05.017. Epub 2013 May 29.
SIRT1 inhibition by melatonin exerts antitumor activity in human osteosarcoma cells.
Cheng Y, Cai L, Jiang P, Wang J, Gao C, Feng H, Wang C, Pan H, Yang Y.
Melatonin, the main secretory product of the pineal gland, has potent antitumor activity against
various types of cancer. However, the molecular mechanisms underlying the effects of melatonin
remain largely unknown. SIRT1, a conserved nicotinamide adenine dinucleotide (NAD(+))-dependent
deacetylase, has been implicated in modulating transcriptional silencing and cell survival and plays a
key role in carcinogenesis through the deacetylation of important regulatory proteins. In this study,
we assessed the antitumor activity of melatonin against human osteosarcoma cells (9607 cell line)
and explored the role of SIRT1 in the activity of melatonin. Melatonin treatment resulted in strong
antitumor activity, as evidenced not only by reductions in tumor cell vitality, adhesion ability,
migration ability and glutathione (GSH) levels but also by increase in the apoptotic index and reactive
oxygen species. Additionally, melatonin treatment down-regulated SIRT1 and up-regulated
acetylated-p53. Sirtinol (a known SIRT1 inhibitor) and SIRT1 siRNA further enhanced the antitumor
activity of melatonin, while SRT1720 (a known SIRT1 activator) attenuated the antitumor activity of
melatonin. In summary, melatonin is a potent inhibitor of osteosarcoma cell growth that targets SIRT1
signaling, and the inhibition of SIRT1 signaling is a novel mechanism of action for melatonin during
therapeutic intervention in osteosarcoma.
SIRT1 ингибирование мелатонина оказывает противоопухолевую активность в клетках
остеосаркомы человека.
Чэн У, Цай L , Цзян P , Ван J , Гао C , Фэн Н , Ван C , Пан Н, Ян Юрьевич
Мелатонин , главный секреторный продукт шишковидной железы , обладает сильной
противоопухолевой активностью в отношении различных типов рака. Однако молекулярные
механизмы, лежащие в действие мелатонина остаются в значительной степени неизвестными.
SIRT1 , законсервированным никотинамидадениндинуклеотид ( НАД ( + ) ) в зависимости от
деацетилаз , был вовлечен в модуляции транскрипции молчание и выживаемость клеток и
играет ключевую роль в канцерогенезе через деацетилированием важных регуляторных белков
. В этом исследовании , мы оценили противоопухолевую активность мелатонина против клеток
остеосаркомы человека ( 9607 клеточных линий ) и исследовали роль SIRT1 в деятельности
мелатонина . Мелатонин лечение привело к сильной противоопухолевой активностью , о чем
свидетельствует не только снижением жизнеспособности опухолевых клеток , адгезионной
способностью , миграционной способности и глутатиона (GSH) уровней , но и увеличение
апоптоза индекса и активных форм кислорода. Кроме того , лечение мелатонина подавляется
SIRT1 и регулировался ацетилированный - р53 . Sirtinol ( известный ингибитор SIRT1 ) и SIRT1
миРНК больше повышает противоопухолевую активность мелатонина , а SRT1720 ( известный
активатор SIRT1 ) ослабляется противоопухолевой активности мелатонина . Таким образом ,
мелатонин является мощным ингибитором роста остеосаркомы клеток , что цели SIRT1
сигнализацией, а ингибирование SIRT1 сигнализации является новым механизмом действия
для мелатонина во время терапевтического вмешательства в остеосаркома .
Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:879746. doi: 10.1155/2013/879746. Epub 2013 Apr 7.
Melatonin Suppresses the Expression of 45S Preribosomal RNA and Upstream Binding Factor and
Enhances the Antitumor Activity of Puromycin in MDA-MB-231 Breast Cancer Cells.
Jung JH, Sohn EJ, Shin EA, Lee D, Kim B, Jung DB, Kim JH, Yun M, Lee HJ, Park YK, Kim SH.
Since the dysregulation of ribosome biogenesis is closely associated with tumor progression, in the
current study, the critical role of ribosome biogenesis related signaling was investigated in melatonin
and/or puromycin induced apoptosis in MDA-MB-231 breast cancer cells. Despite its weak
cytotoxicity, melatonin from 3 mM attenuated the expression of 45S pre-ribosomal RNA (pre-rRNA),
UBF as a nucleolar transcription factor, and fibrillarin at mRNA level and consistently downregulated
nucleolar proteins such as UBF and fibrillarin at protein level in MDA-MB-231 cells. Furthermore,
immunofluorescence assay revealed that UBF was also degraded by melatonin in MDA-MB-231 cells.
In contrast, melatonin attenuated the expression of survival genes such as Bcl-xL, Mcl-1, cyclinD1, and
cyclin E, suppressed the phosphorylation of AKT, mTOR, and STAT3, and cleaved PARP and activated
caspase 3 only at a high concentration of 12 mM. However, combined treatment of melatonin (3 mM)
and puromycin (1 μM) synergistically inhibited viability, attenuated the expression of 45S pre-rRNA
and UBF, and consistently downregulated UBF, XPO1 and IPO7, procaspase 3, and Bcl-xL in MDA-MB
231 cells. Overall, these findings suggest that melatonin can be a cancer preventive agent by
combination with puromycin via the inhibition of 45S pre-rRNA and UBF in MDA-MB 231 breast
cancer cells
Мелатонин подавляет экспрессию 45S Preribosomal РНК и Upstream связывающий фактор и
повышает противоопухолевую активность пуромицина в MDA-MB- 231 клеток рака молочной
железы .
Юнг JH , Сон Е.Ю., Шин Е.А., Ли D , Ким B , Юнг DB , Ким Д.Х. , Юн Мин , Ли HJ , Парк Ю.К., Ким SH
Поскольку нарушение регуляции биогенеза рибосом тесно связана с опухолевой прогрессии , в
данном исследовании , была исследована критическая роль биогенеза рибосом , связанных с
сигнализацией в мелатонина и / или пуромицина индуцированного апоптоза в MDA-MB- 231
клеток рака молочной железы . Несмотря на слабый цитотоксичности , мелатонин от 3 мм
ослабляется экспрессию 45S предварительно рибосомной РНК ( пре-рРНК ) , UBF как ядрышек
фактора транскрипции , и фибрилларина на уровне мРНК и последовательно подавляется
ядрышковых белков, таких как UBF и фибрилларина на уровне белка в MDA-MB- 231 клеток.
Кроме того, иммунофлуоресценции показали, что UBF также понижена мелатонина в MDA-MB231 клеток. В противоположность этому, ослаблен мелатонин экспрессию генов выживания ,
таких как Bcl- XL, Mcl-1 , cyclinD1 и циклин Е, подавляется фосфорилирование AKT , MTOR и
STAT3 и расщепляется PARP и активированный каспазы 3 только при высокой концентрации 12
мм. Однако комбинированное лечение мелатонина (3 мм) и пуромицин (1 мкМ) синергически
тормозится жизнеспособность , ослабляется экспрессию 45S пре-рРНК и UBF , и
последовательно подавляется UBF , XPO1 и IPO7 , прокаспазы 3 и Bcl -XL в MDA - MB 231 клеток.
В целом, эти результаты показывают, что мелатонин может быть рак профилактический агент по
сочетании с пуромицин через ингибирование 45S рРНК предварительно UBF и в MDA-MB 231
клеток рака молочной железы
http://www.melatonin.com/
Dosages
There is no established dosage for melatonin that is widely accepted. In addition, experts note
that most brands contain impurities that cannot be characterized, as well as dissimilar amounts of
actual hormone.
When buying in America, please note that the U.S. Food and Drug Administration does not strictly
regulate herbs and supplements. There is no guarantee of strength, purity or safety of products,
and effects may vary.
You should read product labels, and discuss doses with a qualified healthcare provider before
starting therapy.
Below are dosages used by researchers exploring various disorders. (Summarized from the Mayo
Clinic.)
Adults (18 years and older)
Dosage
Disorder
When
(milligrams)
nightly, 1 hr before
Alzheimer's disease (sleep disturbances)
0.5
bedtime
Bipolar disorder (sleep disturbances)
10
nightly by mouth
10 to 50,
Cancer
nightly
most commonly 20
Circadian rhythm entraining (in blind persons)
5 to10
nightly
Critical Illness / ICU sleep disturbance
3
nightly
Delayed sleep phase syndrome
5
5 hrs before bedtime
Depression (sleep disturbances)
5
nightly
Headache prevention
5 to 10
nightly
Hypertension
1 to 3
short periods of time
30 - 120 min before
Insomnia in the elderly
3 to 5
bedtime
Insomnia of unknown origin (in the non-elderly)
1 to 5
nightly
0.1 to 0.5,
Target bedtime at the
Jet lag
5 and 8
destination
Schizophrenia (sleep disturbances)
2
(not stated)
Seasonal affective disorder
0.25 to 5
daily
30 - 60 minutes before
Sleep enhancement in healthy people
0.1 to 6
bedtime
Children (younger than 18 years)
There is limited study of melatonin supplements in children, and safety is not established.
Use of melatonin should be discussed with the child's physician prior to starting.
Dosage
Disorder
When
(milligrams)
Circadian rhythm entraining in blind children
2.5 to 10
nightly
0.1, 0.25 or 0.5 per
Preoperative anxiety
kilogram (of child’s
(not stated)
weight?)
Seizure disorder in children
5 to 10
nightly
Sleep disturbances in children with neuropsychiatric disorders (mental retardation, autism,
0.5 to 10
nightly
psychiatric disorders)
Br J Cancer. 2013 May 28;108(10):2005-12. doi: 10.1038/bjc.2013.188. Epub 2013 Apr 30.
Melatonin-induced methylation of the ABCG2/BCRP promoter as a novel mechanism to overcome
multidrug resistance in brain tumour stem cells.
Martín V, Sanchez-Sanchez AM, Herrera F, Gomez-Manzano C, Fueyo J, Alvarez-Vega MA, Antolín I,
Rodriguez C.
BACKGROUND:
Current evidence indicates that a stem cell-like sub-population within malignant glioblastomas, that
overexpress members of the adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) family transporters, is
responsible for multidrug resistance and tumour relapse. Eradication of the brain tumour stem cell
(BTSC) compartment is therefore essential to achieve a stable and long-lasting remission.
METHODS:
Melatonin actions were analysed by viability cell assays, flow cytometry, quantitative PCR for mRNA
expression, western blot for protein expression and quantitative and qualitative promoter
methylation methods.
RESULTS:
Combinations of melatonin and chemotherapeutic drugs (including temozolomide, current
treatment for malignant gliomas) have a synergistic toxic effect on BTSCs and A172 malignant glioma
cells. This effect is correlated with a downregulation of the expression and function of the ABC
transporter ABCG2/BCRP. Melatonin increased the methylation levels of the ABCG2/BCRP promoter
and the effects on ABCG2/BCRP expression and function were prevented by preincubation with a DNA
methyltransferase inhibitor.
CONCLUSION:
Our results point out a possible relationship between the downregulation of ABCG2/BCRP function
and the synergistic toxic effect of melatonin and chemotherapeutic drugs. Melatonin could be a
promising candidate to overcome multidrug resistance in the treatment of glioblastomas, and thus
improve the efficiency of current therapies.
Мелатонин -индуцированной метилирование ABCG2/BCRP промоутер в качестве нового
механизма преодоления множественной лекарственной устойчивости в опухоли головного
мозга, стволовых клеток.
Мартин V , Санчес - Санчес А.М., Эррера F , Гомес - Мансано C , Fueyo J , Альварес - Вега М.А.,
Antolín я , Родригес С.
Предпосылки :
Имеющиеся доказательства показывают, что стволовые клетки , как субпопуляцию в
злокачественных глиобластомы , которые сверхэкспрессируют членов аденозинтрифосфата -
связывающий кассеты (ABC) семейные транспортеры, отвечает за множественную
лекарственную устойчивость и рецидива опухоли. Искоренение мозга опухоли стволовых
клеток ( BTSC ) отсека Поэтому крайне важно добиться стабильного и продолжительного
ремиссии.
МЕТОДЫ :
Действия мелатонина были проанализированы с помощью анализов жизнеспособности клеток
, проточной цитометрии , количественной ПЦР для экспрессии мРНК , вестерн-блоттинга для
экспрессии белка и количественных и качественных методов промоутер метилирования .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Комбинации мелатонина и химиотерапевтических препаратов (в том числе темозоломидом ,
текущего лечения злокачественных глиом ) иметь синергетический токсическое действие на
BTSCs и A172 злокачественных клеток глиомы . Этот эффект коррелирует с подавлением
экспрессии и функции переносчика ABCG2/BCRP ABC. Мелатонин увеличили уровни
метилирования ABCG2/BCRP промоутер и воздействие на выражение ABCG2/BCRP и функции
были предотвращены предварительной инкубации с ингибитором ДНК-метилтрансферазы .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Наши результаты указывают на возможную связь между подавлением функции ABCG2/BCRP и
синергетического токсического действия мелатонина и химиотерапевтических препаратов .
Мелатонин может быть перспективным кандидатом для преодоления множественной
лекарственной устойчивости в лечении глиобластомы , и, таким образом повысить
эффективность текущей терапии .
Br J Pharmacol. 2013 Jul;169(5):1178-88. doi: 10.1111/bph.12202.
Increasing doxorubicin activity against breast cancer cells using PPARγ-ligands and by exploiting
circadian rhythms.
Arif IS, Hooper CL, Greco F, Williams AC, Boateng SY.
BACKGROUND AND PURPOSE:
Doxorubicin is effective against breast cancer, but its major side effect is cardiotoxicity. The aim of
this study was to determine whether the efficacy of doxorubicin on cancer cells could be increased in
combination with PPARγ agonists or chrono-optimization by exploiting the diurnal cycle.
EXPERIMENTAL APPROACH:
We determined cell toxicity using MCF-7 cancer cells, neonatal rat cardiac myocytes and fibroblasts
in this study.
KEY RESULTS:
Doxorubicin damages the contractile filaments of cardiac myocytes and affects cardiac fibroblasts by
significantly inhibiting collagen production and proliferation at the level of the cell cycle. Cyclin D1
protein levels decreased significantly following doxorubicin treatment indicative of a G1/S arrest.
PPARγ agonists with doxorubicin increased the toxicity to MCF-7 cancer cells without affecting cardiac
cells. Rosiglitazone and ciglitazone both enhanced anti-cancer activity when combined with
doxorubicin (e.g. 50% cell death for doxorubicin at 0.1 μM compared to 80% cell death when
combined with rosiglitazone). Thus, the therapeutic dose of doxorubicin could be reduced by 20-fold
through combination with the PPARγ agonists, thereby reducing adverse effects on the heart. The
presence of melatonin also significantly increased doxorubicin toxicity, in cardiac fibroblasts (1 μM
melatonin) but not in MCF-7 cells.
CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS:
Our data show, for the first time, that circadian rhythms play an important role in doxorubicin
toxicity in the myocardium; doxorubicin should be administered mid-morning, when circulating levels
of melatonin are low, and in combination with rosiglitazone to increase therapeutic efficacy in cancer
cells while reducing the toxic effects on the heart.
Увеличение доксорубицина активность против клеток рака молочной железы с
использованием РАПП - лиганды и эксплуатируя циркадные ритмы .
Ариф IS , Хупер CL , греко F , Уильямс AC , Боатенг SY .
Предпосылки и цель :
Доксорубицин эффективен против рака молочной железы , но его Основным побочным
эффектом является кардиотоксичность . Целью данного исследования было определить,
является ли эффективность доксорубицина на раковые клетки могут быть увеличены в
сочетании с агонистов РАПП или хроно -оптимизации , используя суточный цикл .
Экспериментальный подход :
Мы определили клеток токсичность с помощью MCF- 7 раковые клетки, новорожденной крысы
кардиомиоцитов и фибробластов в данном исследовании.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ :
Доксорубицин повреждения сократительные нити кардиомиоцитов и влияет на сердечные
фибробласты , значительно ингибировать синтез коллагена и пролиферации на уровне
клеточного цикла. Уровни белка циклин D1 значительно снизились следующие доксорубицина
лечения указывающих на G1 / S ареста. Агонисты PPAR- с доксорубицином увеличилась на
токсичность к MCF-7 раковые клетки , не затрагивая сердечные клетки . Rosiglitazone и
циглитазон и повышенной противоопухолевой активностью рак в сочетании с доксорубицином
(например, смерти 50% клеток для доксорубицина в 0,1 мкм по сравнению с 80% гибели клеток
в сочетании с розиглитазон ). Таким образом, терапевтическая доза доксорубицина может быть
снижен на 20-кратное через комбинации с агонистов РАПП , тем самым снижая негативное
воздействие на сердце . Наличие мелатонина также значительно увеличилось доксорубицина
токсичность, при сердечных фибробластов (1 мкМ мелатонина ), но не в MCF-7 клетках.
ВЫВОДЫ И ПОСЛЕДСТВИЯ :
Наши данные показывают , впервые , что циркадные ритмы играют важную роль в
доксорубицин токсичности в миокарде ; доксорубицин следует вводить рано утром , когда
циркулирующие уровни мелатонина являются низкими, а в сочетании с розиглитазона
увеличить терапевтическую эффективность при раке клетки при одновременном снижении
токсическое воздействие на сердце .
Ther Adv Endocrinol Metab. 2013 Feb;4(1):13-24. doi: 10.1177/2042018813476084.
Therapeutic applications of melatonin.
Kostoglou-Athanassiou I.
Melatonin is a methoxyindole synthesized within the pineal gland. The hormone is secreted during
the night and appears to play multiple roles within the human organism. The hormone contributes to
the regulation of biological rhythms, may induce sleep, has strong antioxidant action and appears to
contribute to the protection of the organism from carcinogenesis and neurodegenerative disorders.
At a therapeutic level as well as in prevention, melatonin is used for the management of sleep
disorders and jet lag, for the resynchronization of circadian rhythms in situations such as blindness
and shift work, for its preventive action in the development of cancer, as additive therapy in cancer
and as therapy for preventing the progression of Alzheimer's disease and other neurodegenerative
disorders.
Терапевтическое применение мелатонина.
Kostoglou-Athanassiou И.
Мелатонин является метоксииндол синтезируются внутри шишковидной железы. Гормон
выделяется в ночное время и, кажется, играют несколько ролей в человеческом организме.
Гормон способствует регуляции биологических ритмов, может вызвать сон, имеет решительные
меры антиоксидантной и, кажется, способствовать защите организма от канцерогенеза и
нейродегенеративных расстройств. В терапевтическом уровне, а также в профилактике,
мелатонин используется для управления нарушениями сна и смены часовых поясов, для
повторной синхронизации циркадных ритмов в таких ситуациях, как слепота и сменной работы,
для его принятия превентивных мер в развитии рака, в качестве добавки терапия при раке и в
качестве терапии для предотвращения прогрессирования болезни Альцгеймера и других
нейродегенеративных заболеваний.
Curr Aging Sci. 2012 Dec;5(3):231-5.
Cancer as the main aging factor for humans: the fundamental role of 5-methoxy-tryptamine in
reversal of cancer-induced aging processes in metabolic and immune reactions by non-melatonin
pineal hormones.
Lissoni P, Messina G, Rovelli F.
Aging and advanced cancer are characterized by similar neuroendocrine and immune deficiencies;
the most important of them consist of diminished nocturnal production of the pineal hormone
melatonin (MLT) and decreased production of IL-2. At present, however, it is known that the pineal
gland may produce indole hormones other than MLT. The most investigated of them is represented by
5-methoxy-tryptamine (5-MTT), which may exert antitumor, anticachectic, and immunomodulating
effects under experimental conditions, in addition to those effects produced by MLT itself. In an
attempt to obtain some preliminary data in human subjects about the potential therapeutic
properties of 5-MTT, three different studies of 5-MTT have been carried out in advanced solid tumor
patients. The first study of MLT plus 5-MTT included 14 thrombocytopenic cancer patients who did
not respond to MLT alone. In the second study we have compared the clinical efficacy of MLT plus 5MTT in a group of 25 untreatable metastatic cancer patients to the results obtained in a control group
of 25 cancer patients receiving MLT alone. Finally, the third study of MLT plus 5-MTT included 14
untreatable metastatic cancer patients who did not respond to MLT alone. In all of these studies, MLT
and 5-MTT were given orally at the level of 20 mg/day in the evening and at 5 mg/day during the
period of maximum light. A normalization of platelet number was achieved by MLT plus 5-MTT in 5 of
14 (36%) thrombocytopenic cancer patients who did not respond to MLT alone. The percentage of
disease control obtained by MLT plus 5-MTT in untreatable metastatic cancer patients was
significantly higher than that achieved by MLT alone (15/25 [60%] vs. 8/25 [32%], P < 0.05). Finally, the
association of 5-MTT with MLT induced disease stabilization in 4 of 14 (29%) untreatable metastatic
cancer patients who did not respond to MLT alone.
Рак в качестве основного фактора старения для человека : фундаментальная роль 5-метокситриптамина в обращении раковых индуцированных процессов старения в метаболических и
иммунных реакций по не- мелатонина шишковидной гормонов.
Лиссони P , Мессина G , Ровелли Ф.
Старение и распространенным раком характеризуются схожими нейроэндокринной и
иммунной недостаточности , наиболее важным из них состоят из уменьшенной ночной
производства гормона эпифиза мелатонина ( MLT) и сократилось производство IL-2 . Однако в
настоящее время известно, что шишковидной железы может привести кроме MLT индола
гормоны. Наиболее изучены из них представлен 5-метокси- триптамина (5- МТТ) , который
может оказывать противоопухолевое , anticachectic , и иммуномодулирующие эффекты в
экспериментальных условиях , в дополнение к тем эффектов, вызываемых самой MLT . В
попытке получить некоторые предварительные данные в людях о потенциальных
терапевтических свойств 5- МТТ , три различных исследования 5- МТТ были проведены в
странах с развитой твердых пациентов опухоли . Первое исследование MLT плюс 5 -MTT вошли
14 тромбоцитопеническая больных раком , которые не реагируют на MLT одиночку. Во втором
исследовании мы сравнили клиническую эффективность MLT плюс 5 - МТТ в группу 25
неизлечимых больных метастатическим раком до результатов, полученных в контрольной
группе из 25 больных раком , получающих в одиночку MLT . Наконец, третий изучение MLT плюс
5 -MTT вошли 14 неизлечимые пациенты метастатическим раком , которые не реагируют на
MLT одиночку. Во всех этих исследованиях , MLT и 5- МТТ были даны в устной форме на уровне
20 мг / день в вечернее время и в дозе 5 мг / сут в период максимума блеска . Нормализация
числа тромбоцитов было достигнуто за счет MLT плюс 5 - МТТ в 5 из 14 (36%)
тромбоцитопеническая больные раком, которые не отвечают на MLT одиночку. Процент борьбы
с болезнями получен MLT плюс 5 -MTT в неизлечимых онкологических больных с
метастатическим была значительно выше , чем при использовании только MLT ( 15/25 [60 %]
против 8/25 [32 %] , P <0,05). Наконец , ассоциация 5- МТТ с MLT индуцированной стабилизация
заболевания в 4 из 14 (29%) неизлечимыми больных метастатическим раком , которые не
отвечают на MLT одиночку.
Cancer Chemother Pharmacol. 2013 May;71(5):1209-18. doi: 10.1007/s00280-013-2115-z. Epub 2013
Feb 19.
A preclinical study on the protective effect of melatonin against methotrexate-induced small
intestinal damage: effect mediated by attenuation of nitrosative stress, protein tyrosine nitration,
and PARP activation.
Kolli VK, Kanakasabapathy I, Faith M, Ramamoorthy H, Isaac B, Natarajan K, Abraham P.
PURPOSE:
One of the major toxic side effects of methotrexate (MTX) is enterocolitis. To date, there is no
efficient standard treatment for this side effect. Nitrosative stress is reported to play a critical role in
MTX-induced mucositis. The purpose of this study is to investigate whether pretreatment with
melatonin, an inhibitor of nitro-oxidative stress, prevents MTX-induced mucositis in rats.
METHODS:
Rats were pretreated with melatonin (20 and 40 mg/kg body weight) i.p. daily 1 h before MTX (7
mg/kg body weight) administration for three consecutive days. After the final dose of MTX, the rats
were killed and the small intestines were used for analysis.
RESULTS:
The small intestines of MTX-treated rats showed moderate to severe injury. The villi were distorted,
blunted, and atrophied and focally absent in various segments of the small intestines. Crypt abscesses
were also found, suggesting an inflammatory response. Pretreatment with melatonin had a dosedependent protective effect on MTX-induced mucositis. Morphology was saved to a moderate extent
with 20 mg melatonin pretreatment, and near-normal morphology was achieved with 40 mg
melatonin pretreatment. Damage to the villi and crypt abscess was reduced. The villi/crypt ratio was
almost restored. Melatonin pretreatment protected the small intestines from MTX-induced damage
by attenuating nitrosative stress, protein tyrosine nitration and PARP expression.
CONCLUSION:
Because of its versatility in protecting against nitro-oxidative stress and reducing inflammation, we
suggest that melatonin could be beneficial in ameliorating MTX-induced enteritis in humans.
Доклинические исследования по защитному действию мелатонина против метотрексат индуцированных тонкого кишечника повреждения : эффект опосредованного ослабления
нитрозативного стресса, белка тирозина нитрования и активации PARP .
Колли В.К., Kanakasabapathy я , Вера М, Ramamoorthy Н, Исаак B , Natarajan К, Авраам П.
НАЗНАЧЕНИЕ:
Одним из основных токсических побочных эффектов метотрексата (МТХ) является энтероколит .
На сегодняшний день нет эффективной стандартным методом лечения этого побочного
эффекта . Нитрозативного стресс , как сообщается, играют важнейшую роль в MTXиндуцированного воспаления слизистой оболочки . Целью данного исследования является
изучение предварительная обработка мелатонина , ингибитора нитро - окислительного стресса
, предотвращает ли MTX -индуцированный мукозита у крыс .
МЕТОДЫ :
Крыс предварительно обрабатывают мелатонина (20 и 40 мг / кг веса тела) внутрибрюшинно
ежедневно за 1 час до МТХ (7 мг / кг массы тела ) администрация в течение трех дней подряд.
После последней дозы метотрексата , крыс убивали и тонкий кишечник были использованы для
анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Тонкий кишечник из MTX- крыс показали умеренной до тяжелой травмы. В ворсинки были
искажены , притупляются , и атрофированы и фокально отсутствует в различных сегментах
тонкого кишечника . Crypt абсцессы были также найдены , предполагая, воспалительную
реакцию . Предварительное введение мелатонина было дозозависимым защитным действием
на MTX- индуцированного воспаления слизистой оболочки . Морфология был сохранен в
умеренном объеме с 20 мг мелатонина предварительной обработки , и почти нормальная
морфология была достигнута с 40 мг мелатонина предварительной обработки. Повреждение
ворсинок и крипт абсцесса была снижена . Отношение ворсинки / склеп был почти
восстановлен . Мелатонин предварительной обработки защищал тонкий кишечник от MTXиндуцированного повреждения путем ослабления нитрозативного стресс, белка тирозина
нитрование и выражение PARP .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Из-за своей универсальности в защите от нитро - окислительного стресса и уменьшения
воспаления , мы предполагаем, что мелатонин может быть полезным в улучшении MTX индуцированный энтерит у людей.
Oxid Med Cell Longev. 2012;2012:670294. doi: 10.1155/2012/670294. Epub 2012 Dec 31.
Oxidative stress and immunosenescence: therapeutic effects of melatonin.
Espino J, Pariente JA, Rodríguez AB.
Age-associated deterioration in the immune system, which is referred to as immunosenescence,
contributes to an increased susceptibility to infectious diseases, autoimmunity, and cancer in the
elderly. A summary of major changes associated with aging in immune system is described in this
paper. In general, immunosenescence is characterized by reduced levels of peripheral naïve T cells
derived from thymus and the loss of immature B lineage cells in the bone marrow. As for
macrophages and granulocytes, they show functional decline with advancing age as evidenced by
their diminished phagocytic activity and impairment of superoxide generation. The indole melatonin
is mainly secreted in the pineal gland although it has been also detected in many other tissues. As
circulating melatonin decreases with age coinciding with the age-related decline of the immune
system, much interest has been focused on melatonin's immunomodulatory effect in recent years.
Here, we underlie the antioxidant and immunoenhancing actions displayed by melatonin, thereby
providing evidence for the potential application of this indoleamine as a "replacement therapy" to
limit or reverse some of the effects of the changes that occur during immunosenescence.
Окислительный стресс и иммунологическое : терапевтические эффекты мелатонина .
Эспино J , Pariente JA , Родригес AB .
, Связанное с возрастом ухудшение иммунной системы, который называется как тимуса ,
способствует повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, аутоиммунным и
онкологическим у пожилых людей . Резюме основных изменений, связанных со старением, в
иммунной системе , описанной в этой статье . В общем, иммунологическое характеризуется
пониженным содержанием периферийных наивных Т-клеток , полученных из тимуса и потери
незрелых B клона клеток в костном мозге. Что касается макрофагов и гранулоцитов , они
показывают ухудшение функционального с возрастом , о чем свидетельствует их уменьшенной
фагоцитарной активности и ухудшение супероксид поколения. Индол мелатонин в основном
секретируется в шишковидной железе хотя она была также обнаружена во многих других
тканях. Как циркулирующих мелатонина уменьшается с возрастом , совпадающей с связанного с
возрастом снижения иммунной системы , большой интерес был ориентирован на
иммуномодулирующим действием мелатонина в последние годы. Здесь мы лежат в основе
антиоксидантными и иммуноусиливающего действия , отображаемые мелатонина , тем самым
обеспечивая доказательства для потенциального применения этого indoleamine как "
заместительной терапии " , чтобы ограничить или свести на нет некоторые из последствий
изменений, которые происходят во время тимуса .
J Pineal Res. 2013 May;54(4):406-16. doi: 10.1111/jpi.12035. Epub 2013 Jan 17.
Melatonin potentiates the antiproliferative and pro-apoptotic effects of ursolic acid in colon
cancer cells by modulating multiple signaling pathways.
Wang J, Guo W, Chen W, Yu W, Tian Y, Fu L, Shi D, Tong B, Xiao X, Huang W, Deng W.
Ursolic acid (UA), a natural pentacyclic triterpenoid carboxylic acid, is largely distributed in medical
herbs and edible plants. Melatonin is an indoleamine compound produced in the pineal gland and
also a plant-derived product. Both UA and melatonin have been shown to inhibit cancer cell growth in
numerous studies, but they have never been combined altogether as an anticolon cancer treatment.
In this study, we investigated whether the association between UA and melatonin leads to an
enhanced antiproliferative and pro-apoptotic activities in colon cancer SW480 and LoVo cells. We
found that combined treatment with UA and melatonin significantly enhanced inhibition of cell
viability and migration, promoted changes in cell morphology and spreading, and increased induction
of apoptosis, thereby potentiating the effects of UA alone in colon cancer cells. Moreover, we found
that the enhanced effects of UA and melatonin combination are mediated through simultaneous
modulation of cytochrome c/caspase, MMP9/COX-2, and p300/NF-κB signaling pathways. Combined
treatment with UA and melatonin triggered the release of cytochrome c from the mitochondrial
intermembrane space into the cytosol, induced cleavage of caspase and PARP proteins, enhanced
inhibition of MMP9 and COX-2 expression, promoted p300 and NF-κB translocation from cell nuclei to
cytoplasm, and abrogated NF-κB binding and p300 recruitment to COX-2 promoter in colon cancer
cells. These results, therefore, demonstrated that melatonin potentiated the antiproliferative and proapoptotic effects of UA in colon cancer cells by modulating multiple signaling pathways and suggest
that such a combinational treatment might potentially become an effective way in colon cancer
therapy.
Мелатонин усиливает антипролиферативное и про-апоптические эффекты урсоловой кислоты
в клетках рака толстой кишки путем модуляции нескольких сигнальных путей .
Ван J , Го Вт , Чэнь Вт, Ю. Вт, Тянь Y , Фу L , Ши D , Тонг B , Сяо X , Хуан Ю, Дэн У.
Урсоловая кислоты (UA) , естественным пентациклический тритерпеноид карбоновой кислоты ,
в основном распространены в медицинских трав и съедобных растений . Мелатонин
являетсяindoleamine соединение, полученное в шишковидной железе , а также продукт
растительного происхождения . Оба UA и мелатонин , как было показано для ингибирования
роста раковых клеток в многочисленных исследованиях , но они никогда не были объединены в
целом в качестве лечения рака anticolon . В этом исследовании , мы исследовали , ведет ли
связь между UA и мелатонина к усилению антипролиферативных и проапоптотических
деятельности в рака толстой кишки SW480 и LoVo клеток. Мы обнаружили, что
комбинированное лечение с UA и мелатонин значительно улучшена ингибирование
жизнеспособности клеток и миграции , способствовали изменения в морфологии и
распространение клеток и увеличение индукции апоптоза , тем самым усиливать действие
только в UA клеток рака толстой кишки . Кроме того, мы обнаружили, что расширенные
эффекты UA и комбинации мелатонина опосредованы одновременной модуляции цитохром с /
каспазы , MMP9/COX-2 и p300/NF-κB сигнальных путей . Комбинированное лечение с UA и
мелатонина вызвало высвобождение цитохрома с из митохондрий пространства
межмембранном в цитозоле , индуцированной расщепление каспазы и PARP белков ,
усиливается торможение ММР9 и ЦОГ-2 выражения , способствовало p300 и NF-kB
транслокация от клеточных ядер в цитоплазма , и отменил привязку NF-kB и набор p300 для
ЦОГ-2 промоутера в клетках рака толстой кишки . Эти результаты , поэтому , показали, что
мелатонин потенцировали антипролиферативное и про-апоптические эффекты UA в клетках
рака толстой кишки путем модуляции нескольких сигнальных путей и предполагают, что такой
комбинационной лечение может потенциально стать эффективным способом в рака толстой
кишки терапии.
BMC Cell Biol. 2013 Jan 7;14:1. doi: 10.1186/1471-2121-14-1.
Melatonin enhances DNA repair capacity possibly by affecting genes involved in DNA damage
responsive pathways.
Liu R, Fu A, Hoffman AE, Zheng T, Zhu Y.
BACKGROUND:
Melatonin, a hormone-like substance involved in the regulation of the circadian rhythm, has been
demonstrated to protect cells against oxidative DNA damage and to inhibit tumorigenesis.
RESULTS:
In the current study, we investigated the effect of melatonin on DNA strand breaks using the alkaline
DNA comet assay in breast cancer (MCF-7) and colon cancer (HCT-15) cell lines. Our results
demonstrated that cells pretreated with melatonin had significantly shorter Olive tail moments
compared to non-melatonin treated cells upon mutagen (methyl methanesulfonate, MMS) exposure,
indicating an increased DNA repair capacity after melatonin treatment. We further examined the
genome-wide gene expression in melatonin pretreated MCF-7 cells upon carcinogen exposure and
detected altered expression of many genes involved in multiple DNA damage responsive pathways.
Genes exhibiting altered expression were further analyzed for functional interrelatedness using
network- and pathway-based bioinformatics analysis. The top functional network was defined as
having relevance for "DNA Replication, Recombination, and Repair, Gene Expression, [and] Cancer".
CONCLUSIONS:
These findings suggest that melatonin may enhance DNA repair capacity by affecting several key
genes involved in DNA damage responsive pathways.
Мелатонин повышает репарации ДНК способность , возможно , влияя на гены, участвующие в
повреждения ДНК чувствительных путей.
Лю R , Фу, Хоффман А.Е., Чжэн Т , Чжу Ю.
Предпосылки :
Мелатонин , гормон , как вещество участвует в регуляции циркадного ритма , было
продемонстрировано, чтобы защитить клетки от окислительного повреждения ДНК и
ингибировать туморогенез .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
В текущем исследовании , мы исследовали влияние мелатонина на разрывов ДНК с помощью
щелочной кометы ДНК анализа при раке молочной железы ( MCF- 7) и рак толстой кишки ( НСТ15) клеточных линий. Наши результаты показали, что клетки предварительно обрабатывали
мелатонина , имели значительно более короткие оливковое хвост моменты сравнению с необработанных клеток мелатонина на мутагена (метил метансульфонат, MMS) воздействия , что
указывает на увеличенную емкость после обработки мелатонина репарации ДНК. Кроме того,
мы рассмотрели выражение гена генома в мелатонина предварительно MCF- 7 клеток по
канцероген воздействия и обнаружен измененный экспрессию многих генов, участвующих в
нескольких повреждения ДНК чувствительных путей. Гены вл ющие экспрессию были
дополнительно проанализированы на функциональной взаимосвязи с использованием сети - и
путь на основе биоинформатики анализ . Верхняя функциональная сеть была определена как
имеющая отношение к " репликации ДНК , рекомбинации и ремонт, экспрессии генов , [ и ] Рак
" .ВЫВОДЫ :
Эти результаты показывают, что мелатонин может увеличить репарации ДНК способность ,
влияя на несколько ключевых генов, участвующих в повреждения ДНК чувствительных путей.
Biomed Pharmacother. 2013 Mar;67(2):133-9. doi: 10.1016/j.biopha.2012.10.005. Epub 2012 Nov 15.
Melatonin is involved in the apoptosis and necrosis of pancreatic cancer cell line SW-1990 via
modulating of Bcl-2/Bax balance.
Xu C, Wu A, Zhu H, Fang H, Xu L, Ye J, Shen J.
Melatonin influences a number of physiological processes and is believed to play an antitumoral role
in several types of cancers, but its impact on pancreatic cancer is not fully clarified. The growth
inhibitory effect of melatonin on pancreatic cancer cell line SW-1990 was detected in vitro and in vivo.
Annexin V/PI assay was applied to detect apoptosis and necrosis in SW-1990 cells. Changes of Bcl-2
and Bax expression were investigated by RT-PCR and Western blot. An obvious growth inhibition was
found in SW-1990 after melatonin or combined treatment with melatonin and gemicitabine through
both apoptosis and necrosis in vitro, and also found in transplanted tumors in nude mice. RT-PCR and
Western blot showed that Bcl-2 expression was downregulated, while Bax expression was
upregulated, after melatonin treatment. Melatonin may be a pro-apoptotic and pro-necrotic agent for
pancreatic cancer cells via its modulation of Bcl-2/Bax balance.
Мелатонин участвует в апоптоз и некроз поджелудочной железы линии раковых клеток SW1990 через модулирующего из Bcl-2/Bax баланса.
Сюй С , У, Чжу Н, Клык Н, Сюй L , Е. J , Шен Дж.
Мелатонин влияет ряд физиологических процессов и , как полагают, играют противоопухолевый
роль в ряде видов рака , но ее влияние на рак поджелудочной железы не полностью выяснены.
Ингибирующее рост действие мелатонина на поджелудочной линии раковых клеток SW- 1990
был обнаружен в пробирке и в естественных условиях. Аннексин V / PI анализ был применен
для обнаружения апоптоза и некроза в SW -1990 клеток. Изменения Bcl-2 и экспрессии Bax
были исследованы методом ОТ-ПЦР и вестерн-блоттинга . Очевидным ингибирование роста
был найден в SW- 1990 после мелатонина или комбинированного лечения с мелатонина и
gemicitabine через обе апоптоза и некроза в пробирке , а также найти в трансплантированных
опухолей у голых мышей . ОТ-ПЦР и Вестерн-блот показал, что Bcl- 2 была подавлена , а
выражение Вах была активирована , после лечения мелатонина. Мелатонин может быть
проапоптотического и про -некротических средство для клеток рака поджелудочной железы
через ее модуляции Bcl-2/Bax баланса .
Curr Aging Sci. 2012 Dec;5(3):170-7.
Light-at-night-induced circadian disruption, cancer and aging.
Anisimov VN, Vinogradova IA, Panchenko AV, Popovich IG, Zabezhinski MA.
Light-at-night has become an increasing and essential part of the modern lifestyle and leads to a
number of health problems, including excessive body mass index, cardiovascular diseases, diabetes,
and cancer. The International Agency for Research on Cancer (IARC) Working Group concluded that
"shift-work that involves circadian disruption is probably carcinogenic to humans" (Group 2A) [1].
According to the circadian disruption hypothesis, light-at-night might disrupt the endogenous
circadian rhythm and specifically suppress nocturnal production of the pineal hormone melatonin and
its secretion into the blood. We evaluated the effect of various light/dark regimens on the survival,
life span, and spontaneous and chemical carcinogenesis in rodents. Exposure to constant illumination
was followed by accelerated aging and enhanced spontaneous tumorigenesis in female CBA and
transgenic HER-2/neu mice. In male and female rats maintained at various light/dark regimens
(standard 12:12 light/dark [LD], the natural light [NL] of northwestern Russia, constant light [LL], and
constant darkness [DD]) from the age of 25 days until natural death, it was found that exposure to NL
and LL regimens accelerated age-related switch-off of the estrous function (in females), induced
development of metabolic syndrome and spontaneous tumorigenesis, and shortened life span both in
male and females rats compared to the standard LD regimen. Melatonin given in nocturnal drinking
water prevented the adverse effect of the constant illumination (LL) and natural light (NL) regimens
on the homeostasis, life span, and tumor development both in mice and rats. The exposure to the LL
regimen accelerated colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine (DMH) in rats, whereas
the treatment with melatonin alleviated the effects of LL. The maintenance of rats at the DD regimen
inhibited DMH-induced carcinogenesis. The LL regimen accelerated, whereas the DD regimen
inhibited both mammary carcinogenesis induced by N-nitrosomethylurea and transplacental
carcinogenesis induced by N-nitrosoethylurea in rats. Treatment with melatonin prevented premature
aging and tumorigenesis in rodents. The data found in the literature and our observations suggest
that the use of melatonin would be effective for cancer prevention in humans at risk as a result of
light pollution.
Свет - на - ночь -индуцированной циркадные нарушения , рак и старение .
Анисимов В.Н. , Виноградова И.А., Панченко А.В., Попович И.Г., Забежинский М.А. .
Свет - на - ночь стала возрастающая и неотъемлемой частью современного образа жизни и
приводит к ряду проблем со здоровьем , включая чрезмерное индекса массы тела, сердечнососудистых заболеваний , диабета и рака. Международное агентство по изучению рака (МАИР)
Рабочая группа сделала вывод , что « сдвиг- работу, которая включает в себя циркадные
нарушения , вероятно канцерогенные для человека " (Группа 2A ) [1] . В соответствии с
гипотезой циркадного срыва , светло - в - ночь может нарушить эндогенного циркадного ритма
и, в частности подавить ночную производство гормона эпифиза мелатонина и его секреции в
кровь. Мы оценили эффект различных светлый / темный схем на выживание,
продолжительности жизни, и спонтанного и химического канцерогенеза у грызунов .
Воздействие постоянной подсветки последовали ускоренного старения и повышения
спонтанного опухолей в женской ЦБ и трансгенных HER-2/neu мышей. В самцов и самок крыс
выдерживают при различных световых / темно- схем ( стандарт 12:12 свет / темнота [ LD ],
естественный свет [NL ] на северо-западе России, постоянный свет [И] и постоянной темноте [
DD ] ) от возраста 25 дней до естественной смерти , было обнаружено , что воздействие NL и LL
схем ускоренного возрастное выключение эстрального функции ( у женщин) , индуцированного
развития метаболического синдрома и спонтанного опухолей , и укороченной
продолжительности жизни , как в мужских и суки крысы по сравнению со стандартной схемой
LD. Мелатонин приведены в ночной питьевой водой предотвратитьнеблагоприятное
воздействие постоянного освещения ( LL ) и естественного света (NL) схем лечения на
гомеостаза , продолжительности жизни, и развития опухоли как у мышей и крыс . Экспозиция к
режиму LL ускоряется толстой кишки канцерогенез, индуцированный 1,2- диметилгидразина (
ДМГ ) у крыс , в то время как лечение мелатонина облегчить последствия LL. Содержание крыс в
режиме DD ингибирует ДМГ -индуцированный канцерогенез . Режим LL ускоряется , в то время
как режим ДД ингибируют молочной канцерогенез, индуцированный Nнитрозометилмочевины и трансплацентарной канцерогенеза , индуцированного Nnitrosoethylurea у крыс . Лечение мелатонина предотвратить преждевременное старение и
туморогенез у грызунов . Данные, находящиеся в литературе и нашим наблюдениям
предполагают, что употребление мелатонина будет эффективным для профилактики рака в
организме человека в опасности в результате светового загрязнения .
Drug Chem Toxicol. 2013 Jul;36(3):335-42. doi: 10.3109/01480545.2012.737805. Epub 2012 Nov 5.
The modulatory effect of melatonin on genotoxicity of irinotecan in healthy human lymphocytes
and cancer cells.
Kontek R, Nowicka H.
Drug-target interactions can be modified by adding modulatory agents to increase treatment
efficacy and clinical outcome. Combination chemotherapy has become increasingly important
because drugs acting synergistically can achieve therapeutic effects at substantially lower doses and
with a limited spectrum of side effects. Irinotecan, known as one of the camptothecin analogs, has
shown a broad spectrum of antitumor activity against various malignancies. In this study, we
evaluated the effect of melatonin on the genotoxic activity of irinotecan in healthy human
lymphocytes and a lung cancer cell line (A549) and a colorectal adenocarcinoma cell line (HT29) in
vitro. Irinotecan, as a single agent, was shown to induce DNA damage in all types of analyzed cells.
The combination of melatonin at concentrations of 50 μM with increasing doses of irinotecan (7.5, 15,
30, and 60 μM) resulted in an increase in the amount of DNA damage in A549 and HT29 cancer cells,
but was not effective in inducing DNA damage in healthy human lymphocytes. Analysis of the efficacy
of DNA repair, performed after 60 and 120 minutes of postincubation, showed the gradual decrease
of DNA percentage in comet tails during repair postincubation in all experimental samples. Our results
indicate that melatonin can modulate the genotoxic activity of irinotecan and DNA repair efficacy in
human cancer cells in vitro. These findings may be supportive for the optimization of therapeutic
efficacy in irinotecan treatment.
Модуляторный эффект мелатонина на генотоксичности иринотекана у здоровых человеческих
лимфоцитов и раковых клеток .
Контек R , Новицкая Н.
Наркотиков целевые взаимодействия могут быть изменены путем добавления модулирующие
агенты для повышения эффективности лечения и клинический исход . Комбинированная
химиотерапия становится все более важным , поскольку препараты, действующие
синергически может достичь терапевтического эффекта при существенно более низких дозах и
с ограниченным спектром побочных эффектов. Иринотекан , известен как один из аналогов
камптотецина , показал широкий спектр противоопухолевой активности против различных
злокачественных новообразований. В этом исследовании , мы оценили эффект мелатонина на
генотоксического деятельности иринотеканом у здоровых человеческих лимфоцитов и рак
легких клеточной линии ( А549 ) и колоректального линию клеток аденокарциномы ( HT29 ) в
пробирке. Иринотекан , в качестве единственного агента , как было показано, индуцируют
повреждение ДНК во всех типах клеток , проанализированных . Сочетание мелатонина в
концентрации 50 мкМ с увеличением дозы иринотекана ( 7,5 , 15, 30 и 60 мкм) привело к
увеличению количества повреждений ДНК в A549 и раковых клеток НТ29 , но не был
эффективным в индукции повреждения ДНК у здоровых человеческих лимфоцитов . Анализ
эффективности репарации ДНК , выполненного после 60 и 120 минут postincubation , показал
постепенное снижение процента ДНК в кометных хвостов во время ремонта postincubation во
всех экспериментальных образцов . Наши результаты показывают, что мелатонин может
модулировать генотоксическую активность иринотекана и репарации ДНК эффективности в
человеческих раковых клеток в пробирке . Эти данные могут оказать поддержку для
оптимизации терапевтической эффективности в иринотекана лечения.
Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(8):4101-5.
Protective effect of melatonin against radiation induced nephrotoxicity in rats.
Kucuktulu E.
PURPOSE:
The degree of radiation injury to kidneys which are located within the limits of radiotherapy area is
determined by the volume and the dose of radiation to which the organ is exposed. When the
tolerance dose of the kidney is exceeded after a latent period of 6 months acute nephritis develops
and after 18 months chronic nephritis ensues. Melatonin is known to prevent the oxidative injury of
toxins and radiotherapy with its free radical scavenging capacity.
METHODS AND MATERIALS:
In this study 8 weeks old 24 Sprague -Dawley rats were allocated into 4 groups: Control group;
Radiotherapy group (20 Gy bilaterally in 5 fractions); Melatonin group (10 mg/kg intraperitoneally),
and Melatonin+radiotherapy group (20 Gy Radiotherapy in 5 fractions+ melatonin 10 mg/kg
intraperitoneally). After a follow-up period of 6 months BUN was determined in all groups. After rats
were euthanized the kidneys were removed for histopathological examination under both light and
electron microscopes.
RESULTS:
After 6 months follow-up, both at light and electron microscopy levels, the rats in
radiotherapy+melatonin group were significantly protected against the radiation injury comparing to
radiotherapy group (p<0.05).
CONCLUSION:
It was shown in this experimental model that melatonin has protective effects against radiation
injury to kidneys.
Защитный эффект мелатонина против радиационно-индуцированной нефротоксичности у
крыс.
Kucuktulu Е.
НАЗНАЧЕНИЕ:
Степень радиационного повреждения почек , которые расположены в пределах области
лучевой терапии определяется объемом и дозы радиации, которойподвергается орган . Когда
доза толерантности почки превышении после латентного периода 6 месяцев острый нефрит
развивается и после 18 месяцев хронический нефрит следует. Мелатонин , как известно , чтобы
предотвратить окислительное повреждение токсинов и лучевой терапии с свободных
радикалов способности поглощать .
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:
В этом исследовании 8 недель 24 Спрэг Доули были распределены в 4 группы: контрольная
группа ; Лучевая терапия группа ( 20 Гр на двусторонней основе в 5 фракций ) ; группа
Мелатонин ( 10 мг / кг внутрибрюшинно ) , и Мелатонин + лучевая терапия группа ( 20 Гр
лучевой терапии в 5 фракций + мелатонин 10 мг / кг внутрибрюшинно ) . После последующего
периода от 6 месяцев АМК была определена во всех группах. После крыс были подвергнуты
эвтаназии почки были удалены для гистологического исследования под обоих легких и
электронных микроскопов .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
После 6 месяцев последующие меры, как на свет и уровней электронной микроскопии , крысы
в лучевой терапии + мелатонина группы были значительно защищены от радиационного
поражения по сравнению с лучевой терапии (р < 0,05).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Как было показано в этой экспериментальной модели , что мелатонин имеет защитный эффект
против радиационного поражения в почках.
Cell Mol Life Sci. 2013 Jun;70(12):2139-57. doi: 10.1007/s00018-012-1161-8. Epub 2012 Sep 25.
Molecular mechanisms of melatonin's inhibitory actions on breast cancers.
Proietti S, Cucina A, Reiter RJ, Bizzarri M.
Melatonin is involved in many physiological functions and it plays an important role in many
pathological processes as well. Melatonin has been shown to reduce the incidence of experimentally
induced cancers and can significantly inhibit the growth of some human tumors, namely hormonedependent cancers. The anticancer effects of melatonin have been observed in breast cancer, both in
in vivo with models of chemically induced rat mammary tumors, and in vitro studies on human breast
cancer cell lines. Melatonin acts at different physiological levels and its antitumoral properties are
supported by a set of complex, different mechanisms of action, involving apoptosis activation,
inhibition of proliferation, and cell differentiation.
Молекулярные механизмы ингибирующих действий мелатонина на рака молочной железы.
Proietti S, Cucina, Райтер RJ, Биззарри М.
Мелатонин участвует во многих физиологических функций и он играет важную роль во многих
патологических процессов. Мелатонин показали, чтобы уменьшить падение экспериментально
индуцированных раковых заболеваний и может значительно ингибировать рост некоторых
опухолей человека, а именно гормонозависимых раков. Противоопухолевые эффекты
мелатонина были обнаружены в рака молочной железы, как в в естественных условиях с
моделями химически индуцированных опухолей молочной железы крысы, и в пробирке
исследования на линиях клеток рака молочной железы человека. Мелатонин действует на
различных физиологических уровнях и его противоопухолевые свойства поддерживается
набором сложных, различными механизмами действия, с участием активации апоптоза,
ингибирование пролиферации и дифференцировки клеток.
Methods Mol Biol. 2012;934:183-92. doi: 10.1007/978-1-62703-071-7_10.
A reinterpretation of the pathogenesis and cure of cancer according to the
psychoneuroimmunological discoveries.
Lissoni P.
The recent discoveries in the oncological researches have demonstrated that the prognosis of the
neoplastic diseases depends on not only the biological characteristics of tumors, including oncogene
expression and growth factor receptor activity, but also on the immune status of cancer patients. This
is because the well-documented importance of the anticancer immunity in the initiation of the tumor
that is mainly modulated by lymphocytes. In addition, the knowledge on the interactions between the
immune and neuroendocrine systems has demonstrated that the immune responses are
physiologically under a psychoneuroendocrine control. In particular, it has been confirmed that the
activation of the brain opioid tone may suppress the generation of an effective anticancer immunity,
whereas it is stimulated by other neuroendocrine structure, namely the pineal gland, through the
release of at least two indole hormones with anticancer activity, melatonin and 5methoxytryptamine, exerting both antiproliferative and immunostimulatory effects. By investigating
the immune and neuroendocrine functions in cancer patients, it has been observed that cancer
progression is associated with a progressive decline in the pineal function, which would constitute the
main cancer-related endocrine deficiency, and the occurrence of the irreversible immune alterations.
The most prognostically important factors would consist of a diminished endogenous production of
anticancer cytokines, such as IL-2 and IL-12, as well as an abnormally enhanced secretion of cytokines
provided by suppressive effect on the anticancer immunity, namely IL-14, TGF-beta, and IL-6. The
psychoneuroimmunotherapeutic approach in the treatment of cancer would simply consist of the
corrections of the various endocrine and immune cancer-related alterations in an attempt to reestablish the neuroimmune condition of the health status.
Переосмысление патогенеза и лечения рака в соответствии с psychoneuroimmunological
открытий .
Лиссони П.
Последние открытия в онкологических исследований показали, что прогноз из опухолевых
заболеваний зависит от не только от биологических особенностей опухолей , в том числе
онкогенов экспрессии и активности рецепторов фактора роста , но и на иммунный статус
больных раком . Это потому, что хорошо документированы значение противоопухолевого
иммунитета в инициации опухоли , которые в основном модулируется лимфоцитов. Кроме того,
знание о взаимодействии между иммунной и нейроэндокринной систем показали, что
иммунные реакции являются физиологически под контролем psychoneuroendocrine . В
частности, было подтверждено, что активация тона мозг опиоидов может подавить
образование эффективного противоопухолевого иммунитета , тогда как стимулируется другой
нейроэндокринной структуры , а именно шишковидной железы , посредством высвобождения
по меньшей мере двух гормонов индола с противораковыми деятельность , мелатонин и 5метокситриптамин , оказывая как антипролиферативное и иммуностимулирующее действие .
Исследуя иммунной и нейроэндокринной функции у онкологических больных , было отмечено,
что прогрессирование рака связано с прогрессирующим снижением шишковидной функции ,
который мог бы стать основной рака , связанных с эндокринной недостаточности и
возникновения необратимых иммунных изменений . Наиболее прогностически важным
факторам будет состоять из уменьшенного эндогенной продукции противоопухолевых
цитокинов, таких как IL-2 и IL-12 , а также аномально повышенной секреции цитокинов ,
представленной подавляющее действие на противоопухолевого иммунитета , а именно IL- 14 ,
TGF -бета , и IL-6 . Psychoneuroimmunotherapeutic подход в лечении рака будет просто состоять
из поправок различной эндокринной и иммунной связанных с раком изменений в попытке
восстановить нейроиммунных состояние состояния здоровья .
J Pineal Res. 2013 Apr;54(3):264-70. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.01030.x. Epub 2012 Aug 27.
Melatonin suppresses tumor progression by reducing angiogenesis stimulated by HIF-1 in a mouse
tumor model.
Kim KJ, Choi JS, Kang I, Kim KW, Jeong CH, Jeong JW.
The sustained expansion of a tumor mass requires new blood vessel formation to provide rapidly
proliferating tumor cells with an adequate supply of oxygen and nutrients. Hypoxia-inducible factor-1
(HIF-1) plays an essential role in tumor angiogenesis and growth by regulating the transcription of
genes in response to hypoxic stress. This study was designed to investigate the effects of melatonin on
tumor growth and angiogenesis, as well as the mechanism underlying the antitumor activities of
melatonin. In this study, we show that the administration of melatonin inhibits tumor growth and
blocks tumor angiogenesis in mice. Moreover, melatonin diminished the expression of the HIF-1α
protein within the tumor mass during tumorigenesis. Our findings suggest that melatonin is a
promising anti-angiogenic therapeutic agent targeting HIF-1α in cancer. Considering that HIF-1α is
overexpressed in a majority of human cancers, melatonin could offer a potent therapeutic agent for
cancer.
Мелатонин подавляет развитие опухоли за счет снижения ангиогенез стимулируется HIF- 1 в
модели опухоли мыши .
Ким KJ, Чой JS , Кан я , Ким кВт , Чжон СН , Чжон JW .
Устойчивое расширение опухолевой массы требуется образование новых кровеносных сосудов
, чтобы обеспечить быстро пролиферирующих опухолевых клеток с достаточным запасом
кислорода и питательных веществ . Гипоксия - индуцируемый фактор -1 ( HIF- 1) играет
существенную роль в ангиогенезе опухоли и роста путем регулирования транскрипцию генов в
ответ на гипоксического стресса . Это исследование было проведено для изучения влияния
мелатонина на рост опухоли и ангиогенез , а также механизма , лежащего в основе
противоопухолевое действие мелатонина . В этом исследовании мы показали, что введение
мелатонина подавляет рост опухоли и опухоли блоки ангиогенез у мышей. Кроме того,
мелатонин уменьшается экспрессию белка HIF- 1α в опухолевой массы в течение опухолей .
Наши результаты показывают, что мелатонин является перспективным антиангиогенный
терапевтический агент ориентации HIF- 1α в рак. Учитывая, что HIF- 1α избыточно
экспрессируется в большинстве злокачественных опухолей человека , мелатонин может
предложить мощный терапевтический агент для рака.
J Pineal Res. 2012 Jun 20. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.01026.x. [Epub ahead of print]
Melatonin MT(1) receptor-induced transcriptional up-regulation of p27(Kip1) in prostate cancer
antiproliferation is mediated via inhibition of constitutively active nuclear factor kappa B (NF-κB):
potential implications on prostate cancer chemoprevention and therapy.
Shiu SY, Leung WY, Tam CW, Liu VW, Yao KM.
Our laboratory has recently demonstrated a melatonin MT(1) receptor-mediated antiproliferative
signaling mechanism in androgen receptor (AR)-positive prostate epithelial cells which involves upregulation of p27(Kip1) through dual activation of Gα(s) /protein kinase A (PKA) and Gα(q) /protein
kinase C (PKC) in parallel, and down-regulation of activated AR signaling via PKC stimulation. The aim
of the present investigation was to identify the transcription factor that mediates melatonin's upregulatory effect on p27(Kip1) in LNCaP and 22Rv1 prostate cancer cells. Deletion mapping and
reporter assays of the p27(Kip1) promoter revealed that the putative melatonin-responsive
transcription factor binds to a 116 base-pair region of the promoter sequence, which contains a
potential nuclear factor kappa B (NF-κB) binding site. When the NF-κB binding site was abolished by
site-directed mutagenesis, the stimulatory effect of melatonin on p27(Kip1) promoter activity was
mitigated. Notably, melatonin inhibited the DNA binding of activated NF-κB via MT(1) receptorinduced PKA and PKC stimulation. Furthermore, melatonin's up-regulatory effect on p27(Kip1)
transcription and consequent cell antiproliferation were abrogated by NF-κB activator but mimicked
by NF-κB inhibitor. The results indicate that inhibition of constitutively active NF-κB via melatonin
MT(1) receptor-induced dual activation of (Gα(s) ) PKA and (Gα(q) ) PKC can de-repress the p27(Kip1)
promoter leading to transcriptional up-regulation of p27(Kip1) . MT(1) receptor-mediated inhibition
of activated NF-κB signaling provides a novel mechanism supporting the use of melatonin in prostate
cancer chemoprevention and therapy.
Мелатонин МТ (1) рецептор- индуцированной транскрипции регуляцию р27 ( Kip1 ) в раковой
antiproliferation простаты опосредуется через ингибирование постоянно активной ядерный
фактор каппа В ( NF-kB ) : потенциальное воздействие на химиопрофилактики рака
предстательной железы и терапии.
Shiu С.Ю., Леунг Вайоминг , Там CW, Лю VW , Яо КМ .
Наша лаборатория недавно продемонстрировали мелатонина MT ( 1) рецепторопосредованного антипролиферативная механизм сигнализации в андрогеновых рецепторов
(АР ) - положительные простаты эпителиальных клеток , который включает повышающую
регуляцию р27 ( Kip1 ) через двойной активации Gα (ы) / протеинкиназа A ( ПКА ) и Gα (д) /
протеинкиназы С (РКС ) параллельно, и понижающую регуляцию активированного сигналов AR
через PKC стимуляции. Цель настоящего исследования состояла в выявлении
транскрипционный фактор , который служит посредником последнюю нормативно влияние
мелатонина на p27 ( Kip1 ) в LNCaP и 22Rv1 клеток рака простаты . Удаление отображения и
репортер анализы на p27 Kip1 ( ) промотора показал, что предполагаемый мелатонин транскрипционный фактор реагировать связывается с 116 пар оснований области промоторной
последовательности , которая содержит потенциальную ядерного фактора каппа В ( NF-kB )
сайта связывания . Когда сайт связывания NF-kB была отменена сайт-направленного мутагенеза
, стимулирующий эффект мелатонина на p27 ( Kip1 ) активность промотора было смягчено .
Примечательно, что мелатонин ингибирует ДНК-связывающие активированного NF-kB с
помощью MT ( 1 ) рецептор- индуцированной ПКА и ПКС стимуляции. Кроме того, до нормативная эффект мелатонина на p27 ( Kip1 ) транскрипции и, как следствие antiproliferation
клеток были отменены NF-kB активатора но имитируется ингибитора NF-kB . Результаты
показывают, что ингибирование конститутивно активного NF-kB через мелатонина MT (1)
рецептор -индуцированных двойной активации ( Gα (ов)) PKA и ( Gα (Q)) PKC могут де подавлять p27 ( Kip1 ) промотора что приводит к транскрипции повышающей регуляции р27 (
Kip1 ) . MT (1) рецептор -опосредованного ингибирование активированного сигналов NF-kB
обеспечивает новый механизм , поддерживающий использование мелатонина в
химиопрофилактики рака предстательной железы и терапии.
Anticancer Res. 2012 Jul;32(7):2747-53.
Role of melatonin in cancer treatment.
Cutando A, López-Valverde A, Arias-Santiago S, DE Vicente J, DE Diego RG.
Melatonin has revealed itself to be a pleiotropic and multitasking molecule. The mechanisms that
control its synthesis and the biological clock processes that modulate the circadian production of
melatonin in the pineal gland have been well-characterized. A feature that characterizes melatonin is
the variety of mechanisms it employs to modulate the physiology and molecular biology of cells.
Research has implicated the pineal gland and melatonin in the processes of both aging and agerelated diseases. The decline in the production of melatonin with age is thought to contribute to
immunosenescence and potential development of neoplastic diseases. Melatonin has been shown to
inhibit growth of different tumors under both in vitro and in vivo conditions. There is evidence that
the administration of melatonin alone or in combination with interleukin-2 in conjunction with
chemoradiotherapy and/or supportive care in cancer patients with advanced solid tumors, has been
associated with improved outcomes of tumor regression and survival. Moreover, chemotherapy has
been shown to be better tolerated in patients treated with melatonin.
Роль мелатонина в лечении рака.
Cutando, Лопес - Вальверде, Ариас - Сантьяго S , DE Висенте J , DE -Диего RG .
Мелатонин показали себя как плейотропный и многозадачность молекула . Механизмы ,
которые контролируют его синтез и биологические процессы часы , которые модулируют
циркадный выработку мелатонина в шишковидной железе были хорошо характеризуется .
Функция, которая характеризует мелатонин является разнообразие механизмов он использует
для модуляции физиологии и молекулярной биологии клеток . Исследования причастны
шишковидной железы и мелатонина в процессах как старения и возрастных заболеваний.
Снижение производства мелатонина с возрастом , как полагают, способствуют тимуса и
потенциального развития опухолевых заболеваний . Мелатонин было показано, подавляют
рост различных опухолей под как в пробирке и в условиях естественных условиях . Существует
доказательство того, что администрация отдельно или в сочетании с интерлейкина-2 в
сочетании с химиолучевой и / или поддерживающей терапии у онкологических больных с
солидными опухолями мелатонина , была связана с улучшением результатов регрессии опухоли
и выживания. Кроме того, химиотерапия было показано, что лучше переносится у пациентов,
получавших мелатонин.
Aging Dis. 2012 Apr;3(2):194-225. Epub 2011 Feb 10.
Melatonin in aging and disease -multiple consequences of reduced secretion, options and limits of
treatment.
Hardeland R.
Melatonin is a pleiotropically acting regulator molecule, which influences numerous physiological
functions. Its secretion by the pineal gland progressively declines by age. Strong reductions of
circulating melatonin are also observed in numerous disorders and diseases, including Alzheimer's
disease, various other neurological and stressful conditions, pain, cardiovascular diseases, cases of
cancer, endocrine and metabolic disorders, in particular diabetes type 2. The significance of
melatonergic signaling is also evident from melatonin receptor polymorphisms associated with
several of these pathologies. The article outlines the mutual relationship between circadian oscillators
and melatonin secretion, the possibilities for readjustment of rhythms by melatonin and its synthetic
analogs, the consequences for circadian rhythm-dependent disorders concerning sleep and mood,
and limits of treatment. The necessity of distinguishing between short-acting melatonergic effects,
which are successful in sleep initiation and phase adjustments, and attempts of replacement
strategies is emphasized. Properties of approved and some investigational melatonergic agonists are
compared.
Мелатонин в старения и болезни несколько последствий пониженной секрецией , вариантов
и пределы лечения.
Hardeland Р.
Мелатонин является плейотропно действуя молекула регулятор , который влияет множество
физиологических функций. Его секреция шишковидной железой постепенно снижается с
возрастом. Сильные сокращения оборотных мелатонина наблюдаются также в многочисленных
нарушений и заболеваний , включая болезнь Альцгеймера, различных других неврологических
и стрессовых условиях , боли, сердечно-сосудистых заболеваний , случаев рака , эндокринных и
метаболических расстройств , в частности сахарным диабетом 2 типа . Значение
мелатонинстимулирующего сигнализации также видно из мелатонина полиморфизмов
рецепторов , связанных с некоторыми из этих патологий . В статье излагаются взаимоотношения
между циркадных генераторов и секреции мелатонина , возможности для перестройки ритмов
по мелатонина и его синтетических аналогов , последствия для Суточный ритм - зависимых
заболеваний , связанных сон и настроение , и лимитов лечения. Необходимость различения
короткого действия мелатонинстимулирующего эффектов, которые являются успешными в
инициации сна и корректировок фазы и попыток стратегий запасных подчеркивается . Свойства
утверждены и некоторые исследуемые мелатонинстимулирующего агонисты сравнению .
ScientificWorldJournal. 2012;2012:640389. doi: 10.1100/2012/640389. Epub 2012 May 2.
Neurobiology, pathophysiology, and treatment of melatonin deficiency and dysfunction.
Hardeland R.
Melatonin is a highly pleiotropic signaling molecule, which is released as a hormone of the pineal
gland predominantly during night. Melatonin secretion decreases during aging. Reduced melatonin
levels are also observed in various diseases, such as types of dementia, some mood disorders, severe
pain, cancer, and diabetes type 2. Melatonin dysfunction is frequently related to deviations in
amplitudes, phasing, and coupling of circadian rhythms. Gene polymorphisms of melatonin receptors
and circadian oscillator proteins bear risks for several of the diseases mentioned. A common symptom
of insufficient melatonin signaling is sleep disturbances. It is necessary to distinguish between
symptoms that are curable by short melatonergic actions and others that require extended actions
during night. Melatonin immediate release is already effective, at moderate doses, for reducing
difficulties of falling asleep or improving symptoms associated with poorly coupled circadian rhythms,
including seasonal affective and bipolar disorders. For purposes of a replacement therapy based on
longer-lasting melatonergic actions, melatonin prolonged release and synthetic agonists have been
developed. Therapies with melatonin or synthetic melatonergic drugs have to consider that these
agents do not only act on the SCN, but also on numerous organs and cells in which melatonin
receptors are also expressed.
Нейробиологии , патофизиологии и лечения дефицита мелатонина и дисфункции .
Hardeland Р.
Мелатонин является весьма плейотропный сигнальная молекула , которая распространяется
как гормон шишковидной железы преимущественно в ночное время. В процессе старения
секреции мелатонина уменьшается. Снижение уровня мелатонина наблюдаются также при
различных заболеваниях , таких как видами слабоумия , некоторых расстройств настроения ,
сильной боли , рака и диабета типа 2. Мелатонин дисфункция часто связана с отклонениями в
амплитуд, постепенного и связи циркадных ритмов . Полиморфизма генов рецепторов
мелатонина и белков циркадных осцилляторов несут риски для нескольких заболеваний,
указанных . Общим признаком недостаточной сигнализации мелатонина является нарушение
сна . Необходимо различать симптомы, которые излечимы короткими
мелатонинстимулирующего действий и другие, которые требуют расширения действия в
ночное время. Мелатонин немедленное освобождение уже эффективным , в умеренных дозах ,
для уменьшения трудности с засыпанием или улучшение симптомов, связанных с плохо
связанных циркадных ритмов , в том числе сезонного аффективного и биполярных расстройств .
Для целей заместительной терапии , основанной на более долговечные
мелатонинстимулирующего действий , были разработаны мелатонин пролонгированного и
синтетические агонисты . Терапия с мелатонина или синтетических препаратов
мелатонинстимулирующего должны учитывать, что эти агенты действуют не только на SCN , но
и на многочисленных органов и клеток , в которых также выражены рецепторов мелатонина .
Curr Med Chem. 2012;19(22):3805-21.
Melatonin, a natural programmed cell death inducer in cancer.
Sánchez-Hidalgo M, Guerrero JM, Villegas I, Packham G, de la Lastra CA.
Melatonin, an indolamine derived from the amino-acid tryptophan, participates in diverse
physiological functions and has great functional versatility related to the regulation of circadian
rhythms and seasonal behaviour, sexual development, retinal physiology, tumour inhibition, as an
antioxidant, immunomodulatory and anti-aging properties. In relation to its oncostatic properties,
there is evidence that tumor initiation, promotion or progression may be restrained by the night-time
physiological surge of melatonin in the blood or extracellular fluid. In addition, depressed nocturnal
melatonin concentrations or nocturnal excretion of the main melatonin metabolite, 6sulfatoxymelatonin, were found in individuals with various tumor types. In the majority of studies,
melatonin was shown to inhibit development and/or growth of various experimental animal tumors
and some human cell lines in vitro. Many tumors do not respond to drug treatment due to their
resistance to undergo apoptosis thereby contributing to the development of cancer. Thus, given the
importance of the apoptotic program in cancer treatment, the role of melatonin in influencing
apoptosis in tumor cells attracted attention because it seems that it actually promotes apoptosis in
most tumor cells, in contrast to the obvious inhibition of apoptotic processes in normal cells. Thus,
this paper is also intended to provide to the reader an up-date of all the researches that have been
carried out to date, which investigate the proapoptotic effects of melatonin in experimental
preclinical models of cancer (in vitro and in vivo) and the underlying proposed action mechanism of
this effects. If melatonin uniformly induces apoptosis in cancer cells, the findings could have
important clinical implications to improve the quality of live while preventing the appearance of
cancer.
Мелатонин , природный запрограммированная смерть клетки индуктором в рак.
Санчес- Идальго М , Герреро JM , Вильегас я , Packham G , де ла Ластра Калифорния .
Мелатонин ,indolamine происходит от аминокислотного триптофана , участвует в различных
физиологических функций и имеет большой функциональный универсальность , связанные с
регулированием циркадных ритмов и сезонного поведения , полового развития , сетчатки
физиологии , ингибирование опухоли, в качестве антиоксиданта , иммуномодулирующих и
анти- старения свойства . В связи с его oncostatic свойств , есть свидетельства, что
инициирование опухоли , продвижение или прогрессирование может горчичник ночное время
физиологического всплеск мелатонина в крови или внеклеточной жидкости . Кроме того,
депрессивные ночные концентрации мелатонина или ночной образ жизни экскреции главной
мелатонина метаболита , 6- сульфатоксимелатонина , были найдены у пациентов с различными
типами опухолей . В большинстве исследований , мелатонин было показано, ингибируют
развитие и / или рост различных экспериментальных опухолей животных и некоторых
клеточных линий человека в пробирке. Многие опухоли не отвечают на лечение
наркозависимости в связи с их устойчивостью к апоптозу способствуя тем самым развитию рака
. Таким образом, учитывая важность апоптоза программы в лечении рака , роль мелатонина в
оказании влияния на апоптоз в опухолевых клетках привлекает внимание, потому что кажется,
что он на самом деле стимулирует апоптоз в большинстве опухолевых клеток , в отличие от
очевидного ингибирования процессы апоптоза в нормальных клетках . Таким образом, этот
документ также призван обеспечить читателю ап- даты всех исследований , которые были
проведены на сегодняшний день , которые расследовать проапоптозные эффекты мелатонина в
экспериментальных доклинических моделях рака ( в пробирке и в естественных ) и лежащие в
основе предлагаемого механизма действия этого воздействия . Если мелатонин равномерно
индуцирует апоптоз в раковых клетках , выводы могут иметь важное клиническое значение для
улучшения качества эфире , предотвращая появление рака.
J Pineal Res. 2012 Nov;53(4):366-73. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.01006.x. Epub 2012 May 14.
Melatonin inhibits cell proliferation and induces caspase activation and apoptosis in human
malignant lymphoid cell lines.
Sánchez-Hidalgo M, Lee M, de la Lastra CA, Guerrero JM, Packham G.
Melatonin exerts strong anti-tumour activity via several mechanisms, including anti-proliferative and
pro-apoptotic effects in addition to its potent antioxidant activity. Several studies have investigated
the effects of melatonin on haematological malignancies. However, the previous studies investigating
lymphoid malignancies have been largely restricted to a single type of malignancy, Burkitt's
lymphoma (BL). Thus, we examined the actions of melatonin on the growth and apoptosis in a small
panel of cell lines representing different human lymphoid malignancies including Ramos (Epstein-Barr
virus-negative BL), SU-DHL-4 (diffuse large B cell lymphoma), DoHH2 (follicular B non-Hodgkin
lymphoma) and JURKAT (acute T cell leukaemia). We showed that melatonin promotes cell cycle
arrest and apoptosis in all these cells, although there was marked variations in responses among
different cell lines (sensitivity; Ramos/DoHH2 > SU-DHL-4 > JURKAT). Melatonin-induced apoptosis
was relatively rapid, with increased caspase 3 and PARP cleavage detected within 0.5-1 h following
melatonin addition. Moreover, there was evidence for rapid processing of both caspase 9, as well as a
breakdown of the mitochondrial inner transmembrane potential. On the contrary, caspase activation
was detected only in SU-DHL-4 and Ramos cells following melatonin treatment suggesting that the
extrinsic pathway does not make a consistent contribution to melatonin-induced apoptosis in
malignant lymphocytes. Although all cell lines expressed the high-affinity melatonin receptors, MT1
and MT2, melatonin-induced caspase activation appeared to be independent these receptors. Our
findings confirm that melatonin could be a potential chemotherapeutic/preventive agent for
malignant lymphocytes. However, it is necessary to take into account that different lymphoid
malignancies may differ in their response to melatonin.
Мелатонин тормозит пролиферацию клеток и вызывает активацию каспазы и апоптоза в
злокачественных лимфоидных клеток человека .
Санчес- Идальго М, Ли М, де ла Ластра Калифорния , Герреро JM , Packham Г.
Мелатонин оказывает сильное противоопухолевую активность посредством нескольких
механизмов, включая антипролиферативные и про-апоптотических эффектов в дополнение к
мощной антиоксидантной активностью. Несколько исследований изучали влияние мелатонина
на гематологических злокачественных новообразований. Тем не менее, предыдущие
исследования следственные лимфоидных злокачественных были в значительной степени
ограничены одним типом злокачественной опухоли , лимфомы Беркитта ( BL ) . Таким образом,
мы рассмотрели действия мелатонина на рост и апоптоза в небольшой панели клеточных
линий , представляющих различные человеческие лимфоидных злокачественных включая
Рамос ( вирус Эпштейна-Барр - отрицательная BL) , СУ- DHL -4 ( диффузной крупноклеточной В
лимфомы клеток ) , DoHH2 ( фолликулярная B неходжкинской лимфомы ) и JURKAT (острый Т клеточного лейкоза ) . Мы показали , что мелатонин способствует остановку клеточного цикла и
апоптоза во всех этих клетках , хотя было отмечены различия в ответах среди различных
клеточных линиях (чувствительность ; Ramos/DoHH2 > СУ- DHL -4 > JURKAT ) . Мелатонин индуцированного апоптоза было относительно быстрым, с повышенной каспазы 3 и PARP
расщепления обнаруженного в 0,5-1 часа после мелатонина того . Более того, существуют
доказательства для быстрой обработки как каспазы 9 , а также нарушению внутренней
митохондриальной трансмембранного потенциала . Напротив, активация каспазы был
обнаружен только в SU- DHL -4 и Ramos клеток после обработки мелатонина предполагая,
чтовнешний путь не делает вклад в последовательную мелатонина - индуцированного апоптоза
в злокачественных лимфоцитов. Хотя все клеточные линии выражали высоким сродством
рецепторов мелатонина , MT1 и MT2 , активации каспазы мелатонин -индуцированной
видимому, не зависит эти рецепторы . Наши данные подтверждают , что мелатонин может быть
потенциальным химиотерапевтическое / профилактическое средство при злокачественных
лимфоцитов . Тем не менее, необходимо принимать во внимание , что различные лимфоидные
злокачественные опухоли могут отличаться в их реакции на мелатонина.
J Pineal Res. 2012 Nov;53(4):335-43. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.01003.x. Epub 2012 Apr 27.
Melatonin suppresses doxorubicin-induced premature senescence of A549 lung cancer cells by
ameliorating mitochondrial dysfunction.
Song N, Kim AJ, Kim HJ, Jee HJ, Kim M, Yoo YH, Yun J.
Melatonin is an indolamine that is synthesized in the pineal gland and shows a wide range of
physiological functions. Although the anti-aging properties of melatonin have been reported in a
senescence-accelerated mouse model, whether melatonin modulates cellular senescence has not
been determined. In this study, we examined the effect of melatonin on anticancer drug-induced
cellular premature senescence. We found that the doxorubicin (DOX)-induced senescence of A549
human lung cancer cells and IMR90 normal lung cells was substantially inhibited by cotreatment with
melatonin in a dose-dependent manner. Mechanistically, the DOX-induced G2/M phase cell cycle
arrest and the decrease in cyclinB and cdc2 expression were not affected by melatonin. However, the
DOX-induced increase in intracellular levels of ROS, which is necessary for premature senescence, was
completely abolished upon melatonin cotreatment. In addition, the reduction in mitochondrial
membrane potential that occurs upon DOX treatment was inhibited by melatonin. An aberrant
increase in mitochondrial respiration was also significantly suppressed by melatonin, indicating that
melatonin ameliorates the mitochondrial dysfunction induced by DOX treatment. The treatment of
A549 cells with luzindole, a potent inhibitor of melatonin receptors, failed to prevent the effects of
melatonin treatment on mitochondrial functions and premature senescence in cells also treated with
DOX; this suggests that melatonin suppresses DOX-induced senescence in a melatonin receptorindependent manner. Together, these results reveal that melatonin has an inhibitory effect of
melatonin on premature senescence at the cellular level and that melatonin protects A549 cells from
DOX-induced senescence. Thus, melatonin might have the therapeutic potential to prevent the side
effects of anticancer drug therapy.
Мелатонин подавляет доксорубицин - индуцированный преждевременное старение А549
клеток рака легких по улучшении митохондриальной дисфункции .
Песня N , Ким AJ , Ким HJ , Джи HJ , Ким М, Ю YH , Yun Дж.
Мелатонинindolamine , который синтезируется в шишковидной железе и показывает широкий
спектр физиологических функций. Хотя омолаживающие свойства мелатонина были
зарегистрированы в старении ускорение модели мыши, модулирует ли мелатонин клеточное
старение не была определена . В этом исследовании , мы исследовали влияние мелатонина на
противоракового медикаментозного сотовой преждевременной старения. Мы обнаружили, что
доксорубицин ( DOX ) -индуцированной старение А549 клеток рака легких человека и IMR90
нормальных клеток легких была существенно ингибируется cotreatment с мелатонина в
зависимости от дозы . МеханистическиDOX- индуцированной арест клеточного цикла G2 / M
фазе и снижение cyclinB и выражения cdc2 не были затронуты мелатонина . Тем не менее, DOXиндуцированное увеличение в внутриклеточных уровней АФК , которая необходима для
преждевременного старения , был полностью упразднен после мелатонина cotreatment . Кроме
того, снижение митохондриального мембранного потенциала , который происходит при
обработке DOX ингибируется мелатонина. Аберрантных увеличение митохондриальное
дыхание также значительно подавляется мелатонина , указывая, что мелатонин улучшает
митохондриальную дисфункцию , индуцированную лечения DOX . Лечение А549 с luzindole ,
мощного ингибитора рецепторов мелатонина , не смогли предотвратить эффекты лечения
мелатонина на митохондриальных функций и преждевременной старения в клетках и
обработанных DOX ; это говорит о том , что мелатонин подавляет DOX- индуцированного
старения в мелатонина рецептора - независимым способом . Вместе эти результаты
показывают, что мелатонин обладает ингибирующим действием мелатонина на
преждевременного старения на клеточном уровне и что мелатонин защищает клетки от A549
DOX- индуцированного старения. Таким образом, мелатонин может иметь терапевтический
потенциал для предотвращения побочных эффектов противоопухолевой лекарственной
терапии.
Eur J Pharmacol. 2012 Apr 15;681(1-3):34-43. Epub 2012 Feb 21.
Combined effects of melatonin and all-trans retinoic acid and somatostatin on breast cancer cell
proliferation and death: molecular basis for the anticancer effect of these molecules.
Margheri M, Pacini N, Tani A, Nosi D, Squecco R, Dama A, Masala E, Francini F, Zecchi-Orlandini S, Formigli
L.
Melatonin has been shown to inhibit breast cancer cell growth in numerous studies. However, our
understanding of the therapeutic effects of this hormone is still marginal and there is little
information concerning its combination with other antitumor agents to achieve additional potential
benefits. All-trans retinoic acids or somatostatin have been used in combination with melatonin in
several pre-clinical and clinical trials, but they have never been combined altogether as an anti-breast
cancer treatment. In the present study, we investigated whether the association of melatonin, alltrans retinoic acid and somatostatin leads to an enhanced anticancer activity in MCF-7 breast cancer
cells. In such conditions, MCF-7 cells were investigated for cell growth/viability and proliferation, as
well as for the expression of cyclin A, and components of the Notch and EGFR pathways, by Western
blotting and confocal immunofluorescence. Electrophysiological, morphological, and biochemical
analysis were also performed to reveal signs of cell damage and death. We found that melatonin in
combination with all-trans retinoic acid and somatostatin potentiated the effects of melatonin alone
on MCF-7 cell viability and growth inhibition; this phenomenon was associated with altered
conductance through Ca²⁺ and voltage-activated K⁺ (BK) channels, and with substantial impairments
of Notch-1 and epidermal growth factor (EGF)-mediated signaling. The combined treatment also
caused a marked reduction in mitochondrial membrane potential and intracellular ATP production as
well as induction of necrotic cell death. Taken together our results indicate that co-administration of
melatonin with all-trans retinoic acid and somatostatin may be of significant therapeutic benefit in
breast cancer.
Комбинированные эффекты мелатонина и полностью транс-ретиноевой кислоты и
соматостатина на пролиферацию клеток рака молочной железы и смерти : молекулярную
основу для противоракового эффекта этих молекул.
Margheri М, Пачини N , Тани, Nosi D , Squecco R , Дама, Масала Е, Франчини F , Zecchi Орландини S , Formigli Л.
Мелатонин показали, для ингибирования роста клеток рака молочной железы в
многочисленных исследованиях . Тем не менее, наше понимание терапевтических эффектов
этого гормона еще незначительным и существует очень мало информации относительно его
сочетание с другими противоопухолевыми средствами для достижения дополнительных
потенциальных преимуществ . Полностью транс-ретиноевой кислоты или соматостатина были
использованы в сочетании с мелатонином в нескольких доклинических и клинических
испытаний , но они никогда не были объединены в целом в качестве анти- лечения рака
молочной железы . В настоящей работе мы исследовали приводит ли ассоциация мелатонина ,
полностью транс-ретиноевой кислоты и соматостатина к повышенной активности
противоопухолевого в MCF-7 клеток рака молочной железы . В таких условиях , MCF-7 клетки
были исследованы роста клеток / жизнеспособность и пролиферацию , а также для выражения
циклин А и компонентов Notch и EGFR путей , по вестерн-блоттинга и конфокальной
иммунофлюоресценции . Электрофизиологические , морфологический и биохимический анализ
были выполнены также выявить признаки повреждения и гибели клеток . Мы обнаружили, что
мелатонин в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислоты и соматостатина потенцировали
эффекты мелатонина в одиночестве на MCF- 7 жизнеспособности клеток и ингибирования роста
; это явление было связано с изменением проводимости через Са ² ⁺ и напряжения
активированные К ⁺ (BK) каналы и с существенными нарушениями Notch -1 и эпидермального
фактора роста (EGF) -опосредованной передачи сигнала. Комбинированное лечение также
вызывает заметное снижение митохондриального мембранного потенциала и
внутриклеточного производства АТФ , а также индукцию некротической смерти клетки . Взятые
вместе , наши результаты показывают, что совместное введение мелатонина с полностью трансретиноевой кислоты и соматостатина может иметь существенное терапевтической пользы при
раке молочной железы .
Rev Med Virol. 2012 Sep;22(5):323-38. doi: 10.1002/rmv.1714. Epub 2012 Apr 18.
Beneficial actions of melatonin in the management of viral infections: a new use for this
"molecular handyman"?
Boga JA, Coto-Montes A, Rosales-Corral SA, Tan DX, Reiter RJ.
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a multifunctional signaling molecule that has a variety
of important functions. Numerous clinical trials have examined the therapeutic usefulness of
melatonin in different fields of medicine. Clinical trials have shown that melatonin is efficient in
preventing cell damage under acute (sepsis, asphyxia in newborns) and chronic states (metabolic and
neurodegenerative diseases, cancer, inflammation, aging). The beneficial effects of melatonin can be
explained by its properties as a potent antioxidant and antioxidant enzyme inducer, a regulator of
apoptosis and a stimulator of immune functions. These effects support the use of melatonin in viral
infections, which are often associated with inflammatory injury and increases in oxidative stress. In
fact, melatonin has been used recently to treat several viral infections, which are summarized in this
review. The role of melatonin in infections is also discussed herein.
Выгодные действия мелатонина в управлении вирусных инфекций : новое применение этой «
молекулярной разнорабочий "?
-Бога JA , Кото - Монтес, Росалес - Коррал С.А., Тан DX , Райтер RJ .
Мелатонин (N- ацетил-5- метокситриптамин ) представляет собой многофункциональный
сигнальной молекулой , которая имеет множество важных функций. Многочисленные
клинические испытания исследовали терапевтическую полезность мелатонина в различных
областях медицины . Клинические испытания показали, что мелатонин эффективен в
предотвращении повреждения клеток при остром ( сепсис, асфиксия новорожденных ) и
хронические состояния ( метаболические и нейродегенеративные заболевания, рак,
воспаление , старение ) . Благотворное влияние мелатонина можно объяснить его свойства как
мощный антиоксидант и антиоксидантных ферментов индуктора , регулятор апоптоза и
стимулятора иммунной функции . Эти эффекты поддерживают использование мелатонина в
вирусных инфекций, которые часто связаны с воспалительным травмы и увеличение
окислительного стресса. На самом деле , мелатонин был использован недавно для лечения
нескольких вирусных инфекций , которые кратко излагаются в данном обзоре. Роль мелатонина
в инфекций также обсуждается
Expert Opin Investig Drugs. 2012 Jun;21(6):819-31. doi: 10.1517/13543784.2012.681045. Epub 2012
Apr 16.
Melatonin uses in oncology: breast cancer prevention and reduction of the side effects of
chemotherapy and radiation.
Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C, Reiter RJ.
INTRODUCTION:
The possible oncostatic properties of melatonin on different types of neoplasias have been studied
especially in hormone-dependent adenocarcinomas. Despite the promising results of these
experimental investigations, the use of melatonin in breast cancer treatment in humans is still
uncommon.
AREAS COVERED:
This article reviews the usefulness of this indoleamine for specific aspects of breast cancer
management, particularly in reference to melatonin's antiestrogenic and antioxidant properties: i)
treatments oriented to breast cancer prevention, especially when the risk factors are obesity, steroid
hormone treatment or chronodisruption by exposure to light at night (LAN); ii) treatment of the side
effects associated with chemo- or radiotherapy.
EXPERT OPINION:
The clinical utility of melatonin depends on the appropriate identification of its actions. Because of
its SERM (selective estrogen receptor modulators) and SEEM (selective estrogen enzyme modulators)
properties, and its virtual absence of contraindications, melatonin could be an excellent adjuvant with
the drugs currently used for breast cancer prevention (antiestrogens and antiaromatases). The
antioxidant actions also make melatonin a suitable treatment to reduce oxidative stress associated
with chemotherapy, especially with anthracyclines, and radiotherapy.
Мелатонин использует в онкологии : рак молочной профилактики рака и снижение побочных
эффектов химиотерапии и радиации .
Санчес - Barcelo Е.Ю., Mediavilla доктор медицинских наук, Алонсо- Гонсалес С , Райтер RJ .
ВВЕДЕНИЕ :
Возможные oncostatic свойства мелатонина на различных типах неоплазий были изучены
особенно в гормонозависимых аденокарциномы . Несмотря на многообещающие результаты
этих экспериментальных исследований , использование мелатонина в лечении рака молочной
железы у человека по-прежнему редкость .
Зоны покрытия:
В этой статье рассматриваются полезность этого indoleamine для конкретных аспектов
управления рака молочной железы , особенно в отношении антиэстрогенных и
антиоксидантными свойствами мелатонина : Я ) лечения , ориентированных на профилактику
рака молочной железы , особенно когда факторы риска являются ожирение , прием
глюкокортикоидов гормон или chronodisruption воздействием на свет в ночное время (LAN) ; II)
лечение побочных эффектов, связанных с химио- или лучевой терапии .
Мнение эксперта:
Клиническая полезность мелатонина зависит от соответствующей идентификации своих
действий. Из-за своей SERM ( модуляторов рецепторов эстрогена селективный ) и, кажется
(селективный фермент эстрогена модуляторы ) свойства и его практическое отсутствие
противопоказаний , мелатонин может быть отличным адъювантной с наркотиками в настоящее
время используются для профилактики рака молочной железы ( антиэстрогены и antiaromatases
). Антиоксидантные действия также сделать мелатонина подходящее лечение для снижения
окислительного стресса , связанного с химиотерапией , особенно с антрациклинов , и лучевой
терапии .
Bull Exp Biol Med. 2011 Jul;151(3):363-5.
Melatonin and metformin inhibit skin carcinogenesis and lipid peroxidation induced by
benz(a)pyrene in female mice.
[Article in English, Russian]
Man'cheva TA, Demidov DV, Plotnikova NA, Kharitonova TV, Pashkevich IV, Anisimov VN.
Outbred female SHR mice (n=200) were divided at random into 4 groups, 50 per group.
Benz(a)pyrene solution in acetone was applied onto a skin site on the back during 26 weeks. In
parallel, the animals received melatonin, metformin, or both. Melatonin, metformin, and their
combination promoted significant reduction of the number and size of skin tumors. In mice receiving
no therapy, benz(a)pyrene applications increased the concentrations of malonic dialdehyde in the
serum and skin tumor tissue in comparison with the concentrations in the sera and skin of intact
mice. Melatonin, metformin, and their combination normalized LPO level.
Мелатонин и метформин ингибирует канцерогенез кожи и перекисное окисление липидов,
индуцированного бенз (а) пирена в самок мышей.
[Статья на английском, русском]
Man'cheva Т.А., Демидов Д.В., Плотникова Н.А., Харитонова ТВ, Пашкевич И.В., Анисимов В.Н..
Беспородная женский SHR мышей (п = 200) были разделены случайным образом на 4 группы,
50 группы. Бенз (а) пирен решение в ацетоне наносили на участок кожи на спине во время 26
недель. Параллельно животные получали мелатонин, метформин, или обоих. Мелатонин,
метформин, и их сочетание способствовало значительное снижение количества и размера
опухолей кожи. У мышей, не получавших терапию, бенз (а) пирена приложения увеличилась
концентрации малонового диальдегида в сыворотке крови и ткани опухоли кожи по сравнению
с концентрацией в сыворотке и кожи интактных мышей. Мелатонин, метформин, и их
сочетание нормализуется уровень ПОЛ.
Cancer Causes Control. 2012 Apr;23(4):609-16. doi: 10.1007/s10552-012-9927-8. Epub 2012 Feb 28.
A randomized controlled trial of oral melatonin supplementation and breast cancer biomarkers.
Schernhammer ES, Giobbie-Hurder A, Gantman K, Savoie J, Scheib R, Parker LM, Chen WY.
We examined compliance with and the effects of melatonin supplementation on breast cancer
biomarkers (estradiol, insulin-like growth factor I (IGF-1), insulin-like growth factor-binding protein 3
(IGFBP-3), and the IGF-1/IGFBP-3 ratio) in postmenopausal breast cancer survivors. In a double-blind,
placebo-controlled study, postmenopausal women with a prior history of stages 0-III breast cancer
who had completed active cancer treatment (including hormonal therapy) were randomly assigned to
either 3 mg oral melatonin (n = 48) or placebo daily for 4 months. Plasma samples were collected at
baseline and after the completion of the intervention. The primary endpoints were compliance and
change in estradiol and IGF-1/IGFBP-3 levels. Ninety-five women were randomized (48 to melatonin
and 47 to placebo). Eighty-six women (91%) completed the study and provided pre- and
postintervention bloods. Melatonin was well tolerated without any grade 3/4 toxicity and compliance
was high (89.5%). Overall, among postmenopausal women with a prior history of breast cancer, a 4month course of 3 mg melatonin daily did not influence circulating estradiol, IGF-1, or IGFBP-3 levels.
Compliance was comparable between the two groups. Short-term melatonin treatment did not
influence the estradiol and IGF-1/IGBBP-3 levels. Effects of longer courses of melatonin among
premenopausal women are unknown. Low baseline estradiol levels in our study population may have
hindered the ability to detect any further estradiol-lowering effects of melatonin.
Рандомизированное контролируемое исследование устных добавок мелатонина и рака
молочной железы биомаркеров .
Schernhammer Е.С., Giobbie - Hurder, Гантман К, Савойя J , Шейб R , Паркер Л.М. , Чэнь Вайоминг
.
Мы исследовали соблюдения и эффекты мелатонина добавок на биомаркеров рака молочной
железы ( эстрадиол, инсулиноподобный фактор роста I ( IGF-1) , инсулиноподобный фактор
роста- связывающий белок 3 ( IGFBP- 3) , и IGF-1 / IGFBP- 3 соотношение) в постменопаузе
живых рака молочной железы . В двойном слепом плацебо -контролируемом исследовании ,
женщины в постменопаузе с предшествующей историей стадиях 0 - III рака молочной железы ,
который завершил активную лечения рака (в том числе гормональной терапии ) были
рандомизированы либо 3 мг перорального мелатонина (N = 48 ) или плацебо ежедневно в
течение 4 месяцев. Образцы плазмы были собраны на исходном уровне и после завершения
вмешательства. Первичными конечными точками были соблюдения и изменение эстрадиола и
IGF-1/IGFBP-3 уровнях. Девяносто пять женщин были рандомизированы (48 мелатонина и 47 с
плацебо ) . Восемьдесят шесть женщин (91%) завершили исследование и при условии
предварительного и postintervention кровей . Мелатонин хорошо переносится без класса 3/4
токсичность и соблюдение была высокой ( 89,5%) . В целом, среди женщин в постменопаузе с
предшествующей историей рака молочной железы, 4- месячного курса 3 мг мелатонина
ежедневно не повлияло циркулирующего эстрадиола , IGF- 1 , или IGFBP- 3 уровня . Соблюдение
была сопоставима в обеих группах . Краткосрочное лечение мелатонина не влияло на
эстрадиол и IGF-1/IGBBP-3 уровни . Эффекты длительные курсы мелатонина среди женщин до
менопаузы неизвестны. Низкие базовые уровни эстрадиола в нашей исследуемой популяции ,
возможно, препятствовало способность обнаруживать любые дальнейшие эстрадиола
понижающие эффекты мелатонина
Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2012 May;6(2):108-16.
Breast cancer therapy based on melatonin.
Sanchez-Barcelo EJ, Mediavilla MD, Alonso-Gonzalez C, Rueda N.
The usefulness of melatonin and melatoninergic drugs in breast cancer therapy is based on its
Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM) and Selective Estrogen Enzyme Modulator (SEEM)
properties. Because of the oncostatic properties of melatonin, its nocturnal suppression by light-atnight (LAN) has been considered a risk-factor for breast cancer. Melatonin's SERM actions include
modulation of estrogen-regulated cell proliferation, invasiveness and expression of proteins, growth
factors and proto-oncogenes (hTERT, p53, p21, TGFβ, E-cadherin, etc.). These actions are observable
with physiologic doses of melatonin only in cells expressing ERα, and mediated by MT1 melatonin
receptors. Melatonin acts like a SEEM, inhibiting expression and activity of P450 aromatase, estrogen
sulfatase and type 1, 17β- hydroxysteroid dehydrogenase, but stimulating that of estrogen
sulfotransferase. This double action mechanism (SERM and SEEM), and the specificity for ERα
bestows melatonin with potential advantages for breast cancer treatments, associated with other
antiestrogenic drugs, and idea already patented. LAN enhances the growth of rat mammary tumors
by decreasing or suppressing melatonin production. Epidemiologic studies have also described
increased breast cancer risk in women exposed to LAN. Since the strongest suppression of nocturnal
melatonin occurs with wavelength light of the blue spectral region, optical and lightening devices
filtering the blue light spectrum have been proposed to avoid the risks of light-induced suppression of
nocturnal melatonin.
Рак молочной железы терапия, основанная на мелатонина .
Санчес - Barcelo Е.Ю., Mediavilla доктор медицинских наук, Алонсо- Гонсалес С, Руэда Н.
Полезность мелатонина и мелатонинергических препаратов в терапии рака молочной железы
основывается на его Селективный Эстроген модулятор рецептора (SERM ) и Селективный
Эстроген Фермент модулятор ( SEEM ) свойствами. Из-за oncostatic свойств мелатонина , его
ночной подавление светло- на - ночь (LAN) был рассмотрен риск - фактором для рака молочной
железы . SERM действия мелатонина включают модуляцию эстроген- регулируется клеточной
пролиферации , инвазивности и экспрессии белков , факторов роста и протоонкогенов ( hTERT ,
p53 , p21 , TGF- , Е-кадгерин и т.д.). Эти действия являются наблюдаемыми с физиологических
доз мелатонина только в клетках, экспрессирующих ERα , и опосредовано MT1 рецепторов
мелатонина . Мелатонин действует какSEEM , ингибировать экспрессию и активность P450
ароматазы , эстроген сульфатазой и типа 1, 17β - гидроксистероиддегидрогеназы , но
стимулируя что эстрогена sulfotransferase . Этот механизм двойного действия (SERM и, кажется )
, а специфичность для ERα дарует мелатонина с потенциальными преимуществами для рака
молочной железы процедуры, связанные с другими антиэстрогенных наркотиков , и идея уже
запатентована. LAN усиливает рост опухоли молочной железы крысы при уменьшении или
подавлении производство мелатонина . Эпидемиологические исследования также описали
повышенный риск рака молочной железы у женщин , подвергшихся воздействию локальной
сети. Поскольку Наибольшее подавление ночного мелатонина происходит с длиной волны
свете синей области спектра , оптические и осветительная арматура фильтрации синий спектр
света были предложены , чтобы избежать рисков, связанных с светоиндуцированного
подавления ночного мелатонина .
J Pineal Res. 2012 Sep;53(2):154-65. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.00982.x. Epub 2012 Feb 21.
Melatonin suppresses proinflammatory mediators in lipopolysaccharide-stimulated CRL1999 cells
via targeting MAPK, NF-κB, c/EBPβ, and p300 signaling.
Shi D, Xiao X, Wang J, Liu L, Chen W, Fu L, Xie F, Huang W, Deng W.
Melatonin is an indoleamine secreted by the pineal gland as well as a plant-derived product that
exerts potential anti-inflammatory properties, but the mechanisms of action remain unclear. Here, we
investigated the roles of melatonin in regulation of proinflammatory mediators and identified the
underlying mechanisms in human vascular smooth muscle (VSM) cell line CRL1999 stimulated by
lipopolysaccharide (LPS). We found that treatment with melatonin significantly inhibited the
production and expression of TNF-α and interleukin (IL)-1β, cyclooxygenase-2 (COX-2), inducible nitric
oxide synthase, prostaglandin E(2) (PGE2), and nitric oxide (NO) in a dose-dependent manner.
Moreover, we also found that the suppression of proinflammatory mediators by melatonin was
mediated through inhibition of MAPK, NF-κB, c/EBPβ, and p300 signaling in LPS-stimulated CRL1999
cells. Treatment with melatonin markedly inhibited phosphorylation of ERK1/2, JNK, p38 MAPK, IκB-α,
and c/EBPβ, blocked binding of NF-κB and c/EBPβ to promoters, and suppressed p300 histone
acetyltransferase (HAT) activity and p300 HAT-mediated NF-κB acetylation. Transfection with an ERK-,
IκB-, or c/EBPβ-specific siRNA or pretreatment with an ERK-, p38 MAPK-, or p300-selective inhibitor
considerably abrogated the melatonin-mediated inhibition of proinflammatory mediators. Conversely,
exogenous overexpression of a constitutively active p300, but not its HAT mutant, effectively reversed
the melatonin-mediated inhibitions. Collectively, these results indicate that melatonin suppresses
proinflammatory mediators by simultaneously targeting the multiple signaling such as ERK/p38
MAPK, c/EBPβ, NF-κB, and p300, in LPS-stimulated VSM cell line CRL1999, and suggest that melatonin
is a potential candidate compound for the treatment of proinflammatory disorders.
Мелатонин подавляет провоспалительных медиаторов в липополисахаридными
стимулированной CRL1999 клеток с помощью таргетинга МАРК , NF-kB , C / EBPβ и р300
сигнализации.
Ши D , Сяо X , Ван J , Лю L , Чэнь Вт, Фу L , Се F , Хуан Ю, Дэн У.
Мелатонин являетсяindoleamine вырабатывается шишковидной железой , а также
растительного происхождения продукта, который оказывает потенциальных
противовоспалительными свойствами , но механизмы действия остаются неясными. Здесь мы
исследовали роль мелатонина в регуляции провоспалительных медиаторов и определены
основные механизмы в человеческом гладких мышцах сосудов (VSM ) клеточная линия CRL1999
стимулируется липополисахарида ( LPS ) . Мы обнаружили, что лечение мелатонина
значительно ингибирует продукцию и экспрессию TNF- α и интерлейкина (IL) - 1β ,
циклооксигеназы- 2 (СОХ -2), индуцируемой синтазы окиси азота , простагландина Е (2) ( PGE2 )
и оксида азота (NO) в зависимости от дозы . Кроме того, мы также обнаружили, что подавление
провоспалительных медиаторов мелатонина посредством ингибирования МАРК , NF-kB , с /
EBPβ и сигнализации p300 в ЛПС -стимулированных CRL1999 клеток. Лечение мелатонина
заметно заторможенном фосфорилирования ERK1 / 2 , JNK , p38 МАРК , IκB - α , и с / EBPβ ,
заблокирован связывание NF-kB и с / EBPβ для промоутеров , и подавляется р300 гистонов
ацетилтрансферазу ( HAT ) активности и р300 HAT опосредованной NF-kB ацетилирование .
Трансфекцию с ERK - , IκB - или с / EBPβ конкретных миРНК или предварительной обработкиЭРК
- , p38 МАРК - или ингибитор P300- селективный значительно отменил мелатонина
опосредованного ингибирования провоспалительных медиаторов . И наоборот, экзогенный
избыточная экспрессия постоянно активной p300 , но не его HAT мутант , эффективно отменил
мелатонина опосредованного запреты . В совокупности эти результаты указывают на то , что
мелатонин подавляет провоспалительных медиаторов , одновременно ориентированных на
кратное сигнализации , такие как ERK/p38 МАРК , с / EBPβ , NF-kB и p300 , в ЛПСстимулированного VSM клеточной линии CRL1999 , и предположить, что мелатонин является
потенциальным соединение-кандидат для лечения провоспалительных расстройств.
J Pineal Res. 2012 Aug;53(1):99-106. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.00975.x. Epub 2012 Jan 31.
Melatonin enhances thapsigargin-induced apoptosis through reactive oxygen species-mediated
upregulation of CCAAT-enhancer-binding protein homologous protein in human renal cancer cells.
Min KJ, Kim HS, Park EJ, Kwon TK.
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) has differentiated the effects on apoptosis in normal
and cancer cells. The mechanisms that account for the opposite effects on these cells are not
adequately understood. In this study, we investigated the combined effect of melatonin and
thapsigargin (TG) on apoptosis of renal cancer cells. Cotreatment with melatonin (1mm) and TG
(50nm) induced approximately 10-fold expression levels of CCAAT-enhancer-binding proteins
homologous protein (CHOP) compared with that of TG (50nm) alone. Downregulation of CHOP
expression using small interfering RNAs markedly attenuated melatonin plus TG-mediated apoptosis.
In addition, cotreatment with TG- and melatonin-induced CHOP upregulation likely relates to
melatonin's antioxidant capacity because we proved that this CHOP upregulation is melatonin
receptor independent. Our results collectively demonstrate that the upregulation of CHOP
contributes to the enhancing effect of melatonin plus TG on apoptosis in cancer cells.
Мелатонин повышает тапсигаргин вызванной апоптоз посредством реактивного кислорода
видов опосредованной усилением активности CCAAT - усилитель - связывающего белка
гомологичного белка в человеческих клеток рака почки .
Мин KJ, Ким УГ , Парк Е.Ю., Квон ТК .
Мелатонин (N- ацетил-5- метокситриптамин ) имеет дифференцированную воздействие на
апоптоз в нормальных и раковых клеток. Механизмы , которые составляют противоположных
воздействия на эти клетки не адекватного понимания . В этом исследовании , мы исследовали
комбинированный эффект мелатонина и тапсигаргин ( ТГ ) на апоптоз клеток рака почки .
Cotreatment с мелатонина ( 1 мм ) и TG ( 50 нм ) индуцированное примерно в 10 раз уровни
экспрессии CCAAT -Enhancer -связывающих белков гомологичного белка ( ЧОП ) по сравнению с
ТГ ( 50 нм ) в одиночку. Подавление ЧОП выражения с помощью малых интерферирующих РНК
заметно ослабляется мелатонин плюс ТГ- опосредованного апоптоза. Кроме того, cotreatment с
ТГ- и мелатонина , вызванной ЧОП повышающей всего относится к антиоксидантной
способности мелатонина потому что мы доказали, что этот ЧОП регуляция не зависит
мелатонин рецепторов . Наши результаты показывают, что в совокупностирегуляция CHOP
способствует усиливающее действие мелатонина плюс ТГ на апоптоз в раковых клетках .
J Pineal Res. 2012 Aug;53(1):91-8. doi: 10.1111/j.1600-079X.2012.00974.x. Epub 2012 Jan 31.
Melatonin potentiates chemotherapy-induced cytotoxicity and apoptosis in rat pancreatic tumor
cells.
Uguz AC, Cig B, Espino J, Bejarano I, Naziroglu M, Rodríguez AB, Pariente JA.
Melatonin has antitumor activity via several mechanisms including its antiproliferative and
proapoptotic effects in addition to its potent antioxidant action. Thus, melatonin has proven useful in
the treatment of tumors in association with chemotherapeutic drugs. This study was performed to
evaluate the effect of melatonin on the cytotoxicity and apoptosis induced by three different
chemotherapeutic agents, namely 5-fluorouracil (5-FU), cisplatin, and doxorubicin in the rat
pancreatic tumor cell line AR42J. We found that both melatonin and the three chemotherapeutic
drugs induce a time-dependent decrease in AR42J cell viability, reaching the highest cytotoxic effect
after 48 hr of incubation. Furthermore, melatonin significantly augmented the cytotoxicity of the
chemotherapeutic agents. Consistently, cotreatment of AR42J cells with each of the
chemotherapeutic agents in the presence of melatonin increased the population of apoptotic cells,
elevated mitochondrial membrane depolarization, and augmented intracellular reactive oxygen
species (ROS) production compared to treatment with each chemotherapeutic agent alone. These
results provide evidence that in vitro melatonin enhances chemotherapy-induced cytotoxicity and
apoptosis in rat pancreatic tumor AR42J cells and, therefore, melatonin may be potentially applied to
pancreatic tumor treatment as a powerful synergistic agent in combination with chemotherapeutic
drugs.
Мелатонин потенцирует вызванной химиотерапией цитотоксичность и апоптоз в крысиных
поджелудочных опухолевых клеток.
Uguz AC , сигареты В, Эспино J , Бехарано я , Naziroglu М, Родригес А.Б., Pariente JA .
Мелатонин обладает противоопухолевой активностью через несколько механизмов, включая
его антипролиферативных и проапоптотических эффектов в дополнение к своей мощной
антиоксидантной действия. Таким образом, мелатонин , оказалась полезной в лечении
опухолей в сочетании с химиотерапевтическими препаратами . Это исследование было
проведено с целью оценить эффект мелатонина на цитотоксичность и апоптоза ,
индуцированного трех различных химиотерапевтических агентов , а именно 5-фторурацил ( 5FU) , цисплатин, доксорубицин и у крыс линии клеток поджелудочной AR42J опухоли. Мы
обнаружили, что как мелатонин и три химиотерапевтические лекарственные средства
вызывают зависимое от времени снижение жизнеспособности клеток AR42J , достигнув
максимального цитотоксического эффекта после 48 ч инкубации. Кроме того, мелатонин
существенно увеличена цитотоксичность химиотерапевтических агентов. Последовательно ,
cotreatment из AR42J клетки с каждой из химиотерапевтических агентов в присутствии
мелатонина увеличилось население апоптотических клеток , повышенной митохондриальной
деполяризации мембраны , и дополненной внутриклеточные активные формы кислорода (ROS
) производство по сравнению с обработкой только каждого химиотерапевтического агента . Эти
результаты свидетельствуют, что в пробирке мелатонин усиливает вызванной химиотерапией
цитотоксичность и апоптоз в крысы AR42J панкреатических опухолевых клеток и , таким
образом, мелатонин может быть потенциально применяться для лечения опухолей
поджелудочной железы в качестве мощного синергический агент в комбинации с
химиотерапевтическими препаратами .
Cancer Chemother Pharmacol. 2012 May;69(5):1213-20. doi: 10.1007/s00280-012-1828-8. Epub 2012
Jan 24.
The efficacy and safety of melatonin in concurrent chemotherapy or radiotherapy for solid
tumors: a meta-analysis of randomized controlled trials.
Wang YM, Jin BZ, Ai F, Duan CH, Lu YZ, Dong TF, Fu QL.
BACKGROUND:
Recently, melatonin has been associated with cancer both in vitro and in vivo. However, the value of
melatonin in the treatment of cancer remains disputable. Hence, we performed a systematic review
of randomized controlled trials (RCTs) of melatonin in solid tumor cancer patients and observed its
effect on tumor remission, 1-year survival, and side effects due to radiochemotherapy.
METHODS:
An electronic search was conducted using the databases Pubmed, Medline, EMBASE, Cochrane
library, and CNKI, from inception to November 2011. Trials using melatonin as adjunct treatment
concurrent with chemotherapy or radiotherapy for cancer were included. Pooled relative risk (RR) for
the tumor remission, 1-year survival, and radiochemotherapy-related side effects were calculated
using the software Revman 5.0.
RESULTS:
The search strategy identified 8 eligible RCTs (n = 761), all of which studied solid tumor cancers. The
dosage of melatonin used in the 8 included RCTs was 20 mg orally, once a day. Melatonin significantly
improved the complete and partial remission (16.5 vs. 32.6%; RR = 1.95, 95% CI, 1.49-2.54; P <
0.00001) as well as 1-year survival rate (28.4 vs. 52.2%; RR = 1.90; 95% CI, 1.28-2.83; P = 0.001), and
dramatically decreased radiochemotherapy-related side effects including thrombocytopenia (19.7 vs.
2.2%; RR = 0.13; 95% CI, 0.06-0.28; P < 0.00001), neurotoxicity (15.2 vs. 2.5%; RR = 0.19; 95% CI, 0.090.40; P < 0.0001), and fatigue (49.1 vs. 17.2%; RR = 0.37; 95% CI, 0.28-0.48; P < 0.00001). Effects were
consistent across different types of cancer. No severe adverse events were reported.
CONCLUSIONS:
Melatonin as an adjuvant therapy for cancer led to substantial improvements in tumor remission, 1year survival, and alleviation of radiochemotherapy-related side effects.
Эффективность и безопасность мелатонина в параллельном химиотерапии или радиотерапии
для солидных опухолей : мета- анализ рандомизированных контролируемых испытаний.
Ван Ю.М., Джин Б.З., Ай F , Дуань СН , Лу YZ , Донг TF , Фу QL .
Предпосылки :
Недавно , мелатонин был связан с раком как в пробирке и в естественных условиях. Однако
значение мелатонина в лечении рака остается спорным . Таким образом, мы выполнили
систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) мелатонина у
больных раком опухоль твердых и наблюдается его влияние на ремиссии опухоли, 1- летняя
выживаемость , и побочных эффектов из-за радиохимиотерапией .
МЕТОДЫ :
Электронная был проведен обыск по базам PubMed, Medline, EMBASE , Cochrane, и CNKI , от
начала до ноября 2011 года. Испытания с использованием мелатонина в качестве
дополнительной терапии одновременно с химиотерапией или радиотерапией рака были
включены . Объединенный относительный риск (ОР ) для прощения опухоли, 1- летняя
выживаемость , и радиохимиотерапия побочных эффектов, связанных были рассчитаны с
помощью программного обеспечения RevMan 5.0 .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Стратегия поиска определены 8 , имеющих право РКИ (n = 761 ), все из которых изучены
твердые рака опухолевые . Дозировка мелатонина , используемого в 8 включены RCTs составил
20 мг перорально один раз в день . Мелатонин значительно улучшили полную и частичную
ремиссию ( 16,5 против 32,6% , ОР = 1,95 , 95% ДИ 1.49-2.54 , р < 0,00001 ), а также скорость 1 летняя выживаемость ( 28,4 против 52,2 % , ОР = 1,90 ; 95% ДИ 1.28-2.83 , р = 0,001) , и резко
сократилось радиохимиотерапия связанных побочные эффекты, включая тромбоцитопения (
19,7 против 2,2% , ОР = 0,13 , 95% ДИ , 0.06-0.28 , р < 0,00001) , нейротоксичность ( 15.2 против
2,5% , ОР = 0,19 , 95% ДИ , 0.09-0.40 , р < 0,0001) , и усталость ( 49,1 против 17,2% , ОР = 0,37 , 95%
ДИ , 0.28-0.48 , р < 0,00001) . Эффекты были совместимы разных видов рака. Не сообщалось
тяжелых побочных эффектов .
ВЫВОДЫ :
Мелатонин в качестве адъювантной терапии рака привело к значительным улучшениям в
стадии ремиссии опухоли, 1- летняя выживаемость , и облегчения радиохимиотерапия
связанных побочных эффектов.
Cancer Lett. 2012 May 28;318(2):115-23. doi: 10.1016/j.canlet.2012.01.001. Epub 2012 Jan 15.
Circadian rhythms and tumor growth.
Greene MW.
Hormone secretion, metabolism, and the cell cycle are under rhythmic control. Lack of rhythmic
control has been predicted to lead to uncontrolled proliferation and cancer. Consistent with this
prediction are findings that circadian disruption by dim light at night or chronic jet lag accelerates
tumor growth in desynchronized animals. Circadian controlled factors such as insulin/IGF-1,
glucocorticoids, catecholamines, and melatonin have be implicated in controlling tumor growth in the
desynchronized animals. Recent attention has focused on the signaling pathways activated by the
circadian controlled factors because these pathways hold the potential for the development of novel
strategies for cancer prevention and treatment.
Циркадные ритмы и рост опухоли.
Грин МВт.
Гормон секреции, метаболизм, и клеточный цикл находятся под контролем ритмического.
Отсутствие ритмической контроля было предсказано, чтобы привести к неконтролируемой
пролиферации и рака. В соответствии с этим предсказанием являются выводы, которые
циркадные нарушения на тусклом свете, ночью или в хронической биоритма ускоряет рост
опухоли в рассинхронизованных животных. Суточный контролируемые факторы, такие как
insulin/IGF-1, глюкокортикоидов, катехоламинов и мелатонина быть причастны контроля роста
опухоли в рассинхронизованных животных. Последние внимание было сосредоточено на
сигнальные пути, активированных циркадных контролируемых факторов, потому что эти пути
обладают потенциалом для разработки новых стратегий профилактики и лечения рака.
Breast Cancer Res Treat. 2012 Apr;132(2):765-71. doi: 10.1007/s10549-012-1953-4. Epub 2012 Jan 12.
Melatonin suppresses aromatase expression and activity in breast cancer associated fibroblasts.
Knower KC, To SQ, Takagi K, Miki Y, Sasano H, Simpson ER, Clyne CD.
The main biological active substance secreted by the pineal gland, melatonin (MLT), counteracts the
effects of estrogens in breast cancer via exerting a number of its own oncostatic properties. Recent
studies of postmenopausal women have identified that the major metabolite of MLT is statistically
significantly associated with a lower risk of developing breast cancer. While MLT production decreases
with age, breast cancer risk, however, increases with age and obesity. We hypothesize that MLT
inhibits estrogen production in breast adipose fibroblasts (BAFs), the main local source of estrogen in
breast tumors of postmenopausal women, by inhibiting transcription of the CYP19A1 gene that
encodes the key enzyme aromatase. Normal BAFs were cultured from women undergoing breast
reduction surgery, while breast cancer-associated fibroblasts (CAFs) were isolated from three women
with estrogen receptor (ER) positive invasive ductal carcinomas. MTNR1A and MTNR1B receptor
expression and CYP19A1 mRNA expression following MLT treatments were determined by qRT-PCR.
BAFs express the G-protein coupled MLT receptors MTNR1A and MTNR1B with elevated levels of
MTNR1A found in CAFs. Treatment of BAFs and CAFs with MLT resulted in significant suppression of
CYP19A1 transcription and aromatase activity at pharmacological, physiological and sub-physiological
concentrations. MLT suppression occurred through promoter-specific PI.4-, PI.3- and PII-derived
CYP19A1 mRNA. Stimulation of CYP19A1 PII-mRNA and aromatase activity by prostaglandin E(2)
(PGE(2)) were significantly attenuated by physiological doses of MLT. Lower levels of MLT in aging
women may increase the risk of progressing ER-positive breast cancer through a decreased ability to
suppress CYP19A1 expression and subsequent local estrogen production in BAFs/CAFs.
Мелатонин подавляет экспрессию ароматазы и активности при раке молочной железы ,
связанных фибробластов .
Знающий KC , чтобы SQ , Такаги К, Мики Y, Sasano H, Симпсон ER , Клайн CD.
Основная биологическая активное вещество вырабатывается шишковидной железой ,
мелатонин ( MLT) , противодействует эффектам эстрогенов в молочной железы через оказывая
ряд собственных oncostatic свойств . Недавние исследования женщин в постменопаузе
определили , что основной метаболит MLT статистически достоверно связано с более низким
риском развития рака молочной железы . В то время как MLT производство снижается с
возрастом , риск рака молочной железы , однако, увеличивается с возрастом и ожирения. Мы
предполагаем, что МЛТ ингибирует выработку эстрогена в груди жировой фибробластов (КБА) ,
главного локального источника эстрогена в опухолях молочной железы женщин в
постменопаузе , путем ингибирования транскрипции гена CYP19A1 , который кодирует
ключевой фермента ароматазы . Нормальные КБА культивировали от женщин , перенесших
операцию по уменьшению груди , в то время как рак связаны фибробласты груди ( CAFS ) были
выделены из трех женщин с рецептором эстрогена (ER) положительные инвазивной протоковой
карциномы. Экспрессии рецептора MTNR1A и MTNR1B и экспрессия мРНК CYP19A1 следующие
MLT лечения определялись Qrt -PCR. КБА выразить G -белком MLT рецепторы MTNR1A и
MTNR1B с повышенным уровнем MTNR1A найти в CAFS . Лечение ФБА и CAFS с MLT привело к
значительному подавлению CYP19A1 транскрипции и активности ароматазы в
фармакологических, физиологических и суб- физиологических концентрациях . Подавление MLT
произошло через промоутер конкретных PI.4 - , PI.3 - и PII - производного CYP19A1 мРНК.
Стимуляция CYP19A1 Пий- мРНК и активности ароматазы по простагландина Е (2) ( ПГЕ (2) )
были значительно ослаблены физиологических доз MLT . Более низкие уровни MLT в
стареющих женщин может увеличить риск прогрессирования рака молочной железы ER положительных через снижению способности подавлять экспрессию CYP19A1 и последующее
местное производство эстрогена в КБА / CAFS .
J Pineal Res. 2012 Apr;52(3):322-31. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00946.x. Epub 2012 Jan 8.
Melatonin sensitizes human hepatoma cells to endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis.
Zha L, Fan L, Sun G, Wang H, Ma T, Zhong F, Wei W.
Endoplasmic reticulum stress-mediated cell apoptosis is implicated in the development of cancer.
Melatonin induces apoptosis in hepatocellular carcinoma (HCC) in experimental studies, but the
effects of melatonin on endoplasmic reticulum (ER) stress-induced apoptosis in HCC have not been
tested. Differences in ER stress-induced apoptosis in human hepatoma cells and normal human
hepatocyte were investigated by exposure to tunicamycin (ER stress inducer). Significant differences
were observed in the rate of apoptosis between HepG2 cells (hepatoma cells) and HL-7702 cells
(normal human hepatocyte cells). The expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) was increased in
HepG2 cells but not in HL-7702 cells. Furthermore, down-regulation of COX-2 expression using the
COX-2 inhibitor, celecoxib, increased tunicamycin-induced apoptosis concomitant with the upregulation of pro-apoptotic transcription factor CHOP (GADD153) and down-regulation of B-cell
lymphoma 2/Bcl-2-associated X protein (Bcl-2/Bax) ratio, suggesting that inhibition of COX-2 sensitized
human hepatoma cells to ER stress-induced apoptosis. Interestingly, co-treatment with tunicamycin
and melatonin also decreased the expression of COX-2 and significantly increased the rate of
apoptosis by elevating the levels of CHOP and reducing the Bcl-2/Bax ratio. These results demonstrate
that melatonin sensitizes human hepatoma cells to ER stress-induced apoptosis by down-regulating
COX-2 expression, increasing the levels of CHOP and decreasing the Bcl-2/Bax ratio.
Мелатонин повышает чувствительность клеток гепатомы человека , чтобы стресса
эндоплазматического ретикулума - индуцированного апоптоза .
Жа L , Вентилятор L , Солнце G , Ван Н, Ма Т , Чжун F , Вэй У.
Стресса эндоплазматического ретикулума - опосредованный апоптоз клеток вовлечена в
развитие рака. Мелатонин индуцирует апоптоз в гепатоцеллюлярной карциномы ( ГЦК) в
экспериментальных исследованиях , но эффекты мелатонина на эндоплазматической сети ( ER )
стресс - индуцированного апоптоза в ГЦК не были проверены . Различия в ER стресс индуцированного апоптоза в клетках гепатомы человека и нормального человеческого
гепатоцитов были исследованы под воздействием туникамицина (ER стресс индуктор ) .
Значительные различия наблюдались в стоимость апоптоза между клетками HepG2 ( гепатомы
клеток) и HL- 7702 клеток (нормальные человеческие гепатоцитов клетки) . Выражение
циклооксигеназы-2 ( COX-2) был увеличен в клетках HepG2 , но не в HL- 7702 клеток. Кроме того,
вниз - регулирование ЦОГ-2 выражения с использованием ЦОГ- 2 ингибитор , целекоксиб ,
повышение туникамицина - индуцированного апоптоза , одновременно с регуляцию
проапоптотического фактора транскрипции CHOP ( GADD153 ) и понижающей регуляции Вклеточной лимфомы 2 / Bcl-2 -ассоциированный белок X ( Bcl-2/Bax ) Коэффициент ,
предполагая, что ингибирование COX-2 , чувствительным человеком клеток гепатомы в ER
стресс - индуцированного апоптоза . Интересно, что сопутствующее лечение туникамицина и
мелатонина также снизились на экспрессию СОХ-2 и значительно увеличивает скорость
апоптоза путем повышения уровня CHOP и уменьшение коэффициента Bcl-2/Bax . Эти
результаты показывают, что мелатонин повышает чувствительность клеток гепатомы человека к
ER стресс - индуцированного апоптоза по вниз регулирования ЦОГ-2 выражения , увеличения
уровня CHOP и уменьшая Bcl-2/Bax соотношение .
Int Immunopharmacol. 2012 Feb;12(2):394-401. doi: 10.1016/j.intimp.2011.12.012. Epub 2012 Jan 2.
Involvement of melatonin in autophagy-mediated mouse hepatoma H22 cell survival.
Liu C, Jia Z, Zhang X, Hou J, Wang L, Hao S, Ruan X, Yu Z, Zheng Y.
The role of autophagy in cancer is controversial. Melatonin has been linked to several aspects of
cancer progression and also to regulation of autophagy. Whether melatonin is involved in an
autophagy-induced tumor suppressor mechanism or a cyto-protective mechanism is unknown.
Therefore, we investigated the effects of melatonin on autophagy and its upstream regulator. We
found that melatonin triggers an autophagic process by enhancing Beclin 1 expression and inducing a
conversion of microtubule-associated protein 1 light chain 3(LC3)-I to LC3-II, the protein associated
with the autophagosome membrane, in hepatoma H22 tumor-bearing mice. Moreover, melatonin
inhibits the phosphorylation of the mammalian target of the rapamycin (mTOR) and Akt. Knockdown
of Beclin 1 by either RNA interference or co-treatment with the autophagy inhibitor, 3methyladenine(3-MA), significantly enhanced the melatonin-induced apoptosis in mouse hepatoma
H22 cells. Our data provides the first evidence that melatonin induces protective autophagy that
prevents mouse hepatoma H22 cells from undergoing apoptosis. A combination of melatonin with an
autophagy inhibitor might be a useful therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma.
Copyright © 2012 Elsevier B.V. All rights reserved.
Участие мелатонина в аутофагии -опосредованной выживания мыши гепатому H22 клеток.
Лю C , Цзя Z , Чжан X , Хоу J , Ван L , Хао Ю, Руан X , Ю. Z , Чжэн Ю.
Роль аутофагии при раке является спорным. Мелатонин был связан с несколькими аспектами
прогрессии рака , а также регулирования аутофагии . Будь мелатонин участвует в механизме
супрессоров опухоли аутофагии -индуцированной или механизм цито- защитная неизвестно.
Таким образом, мы исследовали влияние мелатонина на аутофагии и его вышестоящего
регулятора . Мы обнаружили, что мелатонин вызывает аутофагической процесс путем усиления
Beclin 1 выражение и вызывая превращение микротрубочек связанных белков 1 легкой цепи 3 (
LC3 ) - я в LC3 -II, белок , связанный с аутофагосом мембраны , в гепатомы H22 ОПУХОЛЕНОСИТЕЛЕЙ мышей . Кроме того, мелатонин ингибирует фосфорилирование мишени
млекопитающих рапамицина ( МРМ ) и Akt . Нокдаун Beclin 1 либо РНК-интерференции или
совместного лечения с аутофагии ингибитора , 3- метиладенин (3- MA ) , существенно повысила
мелатонина , вызванной апоптоз в мышиных гепатому H22 клеток. Наши данные дает первое
свидетельство , что мелатонин индуцирует защитный аутофагию , который предотвращает
мыши гепатому H22 клетки от апоптоза . Сочетание мелатонина с аутофагии ингибитора может
быть полезным терапевтической стратегией для гепатоцеллюлярной карциномы.
Vopr Onkol. 2011;57(4):481-5.
[Effect of melatonin on the functional properties of transformed cells].
[Article in Russian]
Gamaleĭ IA, Kirpichnikova KM, Filatova NA.
In vitro, we studied the effect of melatonin (1mkM) on the sensitivity of murine transformed
fibroblasts 3T3-SV40 and murine hepatoma cells MN22a to the lysis by natural killer cells. In vivo, we
examined changes in tumorigenic properties of MN22a cells treated with melatonin. It was shown
that the sensitivities of both cell types to lysis by killer cells fell sharply fourfold after 24-hour
treatment with melatonin; their cytotoxic index value approximated to that of intact cells, insensitive
to natural killer cells. After MN22a cells were pre-treated with melatonin for 24 h before injection into
syngenic mice, tumorigenesis and development slowed down and mortality rates decreased. Both
effects were reversible. All cellular parameters were similar to control ones 24 hrs after evacuation of
melatonin. Thus melatonin failed to change cell cycle progression which pointed to an unaltered rate
of cell proliferation. Different hypotheses are discussed on the mechanisms of melatonin action which
result in transient reversion of transformed phenotype.
[ Влияние мелатонина на функциональные свойства трансформированных клеток ].
[ Статья на русском языке ]
Гамалеи И.А., Кирпичникова К.М., Филатова Н.А. .
В пробирке, мы изучали влияние мелатонина ( 1мкм ) на чувствительность мышиные
трансформированных фибробластов 3T3 - SV40 и мышиных клеток гепатомы MN22a к лизису
естественных клеток-киллеров . В естественных условиях , мы рассмотрели изменения в
онкогенных свойствах MN22a клеток, обработанных мелатонина . Было показано, что
чувствительность обоих типах клеток к лизису клеток-киллеров по резко упал в четыре раза
после 24-часовой обработки мелатонина , их цитотоксическое значение индекса приближен к
что интактных клеток, нечувствительных к естественных клеток-киллеров . После MN22a Клетки
предварительно обрабатывали мелатонина в течение 24 ч перед инъекцией в сингенных
мышей , канцерогенез и развитие замедляется и смертность уменьшилась. Оба эффекта были
обратимыми . Все клеточные параметры были похожи на контрольных 24 часа после эвакуации
мелатонина. Таким образом мелатонин не смогли изменить прогрессию клеточного цикла ,
которые указывали на неизменном скорости пролиферации клеток. Выдвигались разные
гипотезы обсуждаются на механизмах мелатонина действия , которые приводят к временной
реверсии трансформированного фенотипа
Neuro Endocrinol Lett. 2011;32(6):751-62.
The Di Bella Method (DBM) improved survival, objective response and performance status in a
retrospective observational clinical study on 122 cases of breast cancer.
Di Bella G.
OBJECTIVES:
To increase the efficacy and reduce the toxicity of cancer therapy.
METHOD:
The DBM with MLT (melatonin), Retinoids, vitamins E, D3, and C has a differentiating, cytostatic,
antiangiogenic, immunomodulating, factorially synergic effect, at the same time reinforcing those
functions that Physiology considers essential for life. With Somatostatin and/or its analogues, the
DBM has an antiproliferative effect, negatively regulating the most powerful mitogenic molecule (GH),
receptorially co-expressed and interactive with Prolactin, inhibited by Cabergoline and/or
Bromocriptin. The negative regulation of GH extends directly to the GH-dependent growth factors. In
breast cancer, the DBM entails the use of estrogen inhibitors and minimal apoptotic, non-cytotoxic
and non-mutagenic doses of Cyclophosphamide or Oncocarbide, the tolerability of which is enhanced
by MLT and the vitamins in the DBM.
RESULTS:
Complete and stable cure of 4 cases, and rapid regression of the tumour in another 5 cases with just
the DBM (first-line therapy), without surgical intervention. No disease recurrence with the use of the
DBM as adjuvant therapy. Five-year survival of 50%, of stage IV cases, considerably higher than the
data reported in the literature. A more or less generalised improvement in the quality of life, without
any significant and/or prolonged toxicity.
CONCLUSIONS:
The acknowledgement of the still underestimated scientific evidence, such as the multiple
antitumoral mechanisms of action of MLT, the negative regulation of the interactive mitogens GH-GF
(GH-dependent growth factors), Prolactin and estrogens, together with the differentiating and
homeostatic action of retinoids and Vitamins E, D3, and C and MLT, made it possible to achieve these
results. An essential aspect of the mechanism of action on the clinical response is the factorial synergy
of the DBM components.
Ди Белла метод ( DBM ) улучшение выживаемости , объективный ответ и статус
производительности в ретроспективном обсервационном клинического исследования 122
случаев рака молочной железы .
Ди Белла Г.
ЦЕЛИ:
Для увеличения эффективности и снижения токсичности терапии рака.
МЕТОД:
DBM с MLT ( мелатонина ), ретиноиды, витамины Е , D3 и С имеет дифференциацию ,
цитостатическое , антиангиогенной , иммуномодулирующим , факториально синергический
эффект , в то же время усиливающий те функции, которые физиологии считает необходимыми
для жизни. Соматостатина и / или его аналоги,DBM имеет антипролиферативный эффект ,
негативно регулирующим самый мощный митогенетический молекулу (GH) , receptorially коэкспрессировали и интерактивный с пролактин, ингибируется Cabergoline и / или бромокриптин
. Негативное регулирование GH распространяется непосредственно к GH- зависимых факторов
роста. При раке молочной железы ,DBM влечет за собой применение ингибиторов эстрогена и
минимальной апоптоза , не цитотоксичны и не- мутагенными дозами циклофосфамида или
Oncocarbide , переносимости которого усиливается MLT и витаминов в DBM .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Полная и стабильной лекарство из 4 больных и быстрое регрессии опухоли в еще 5 случаев с
просто DBM ( первой линии терапии) , без хирургического вмешательства. Нет рецидив
заболевания с использованием DBM в качестве адъювантной терапии. Пятилетняя
выживаемость 50% , из стадии IV случаях , значительно выше, чем данных, представленных в
литературе. Более или менее обобщенное улучшение качества жизни , без каких-либо
значительных и / или длительном токсичности.
ВЫВОДЫ :
Признание еще заниженной научных данных , например, многочисленных противоопухолевых
механизмов действия MLT , негативной регуляции интерактивных митогенами GH- GF ( GHзависимые факторы роста ) , пролактин и эстрогены , вместе с дифференциации и
гомеостатического действия ретиноиды и витамины E , D3 , С и MLT , что позволило достичь
этих результатов . Важным аспектом механизма действия на клинической реакции является
факторный синергия компонентов DBM .
Neuro Endocrinol Lett. 2011;32(5):575-87.
Melatonin: new applications in clinical and veterinary medicine, plant physiology and industry.
Reiter RJ, Coto-Montes A, Boga JA, Fuentes-Broto L, Rosales-Corral S, Tan DX.
Novel functions of melatonin continue to be uncovered. Those summarized in this report include
actions at the level of the peripheral reproductive organs and include functions as an antioxidant to
protect the maturing oocyte in the vesicular follicle and during ovulation, melatonin actions on the
developing fetus particularly in relation to organizing the circadian system, its potential utility in
combating the consequences of pre-eclampsia, reducing intrauterine growth restriction, suppressing
endometriotic growths and improving the outcomes of in vitro fertilization/embryo transfer. The
inhibitory effects of melatonin on many cancer types have been known for decades. Until recently,
however, melatonin had not been tested as a protective agent against exocrine pancreatic tumors.
This cancer type is highly aggressive and 5 year survival rate in individuals with pancreatic cancer is
very low. Recent studies with melatonin indicate it may have utility in the treatment of these
otherwise almost untreatable pancreatic cancers. The discovery of melatonin in plants has also
opened a vast new field of research which is rapidly being exploited although the specific functions(s)
of melatonin in plant organs remains enigmatic. Finally, the described application of melatonin's use
as a chemical reductant in industry could well serve as a stimulus to further define the utility of this
versatile molecule in new industrial applications.
Мелатонин : новые применения в клинической и ветеринарной медицины , физиологии
растений и промышленности.
Райтер RJ , Кото - Монтес, -Бога JA , Фуэнтес - Broto L , Росалес - Коррал S , Тан DX .
Новые функции мелатонина продолжают быть обнаружены . Те, приведены в настоящем
докладе, включают действия на уровне периферических половых органов и включают в себя
функции как антиоксидант для защиты созревания яйцеклетки в везикулярного фолликула и во
время овуляции , мелатонина действия на развивающийся плод особенно в отношении
организации циркадный системы , ее потенциальная полезность в борьбе с последствиями
преэклампсии , уменьшая внутриутробная задержка развития , подавляя эндометриоидные
разрастания и улучшения результатов в пробирке передачи оплодотворение / эмбриона.
Ингибирующее действие мелатонина на многих типов рака были известны в течение многих
десятилетий. Однако до недавнего времени , мелатонин никогда не были испытаны в качестве
защитного средства против экзокринных опухолей поджелудочной железы . Этот тип рака очень
агрессивной и выживаемость 5 лет у пациентов с раком поджелудочной железы является очень
низким. Недавние исследования показывают, с мелатонина может иметь применение в
лечении этих иначе почти не поддающихся лечению рака поджелудочной железы . Открытие
мелатонина в растениях также открыла новую обширную область исследований , которая
быстро эксплуатируются хотя конкретные функции (ы) мелатонина в органах растений остается
загадочным . Наконец, описано применение использования мелатонина в качестве
химического восстановителя в промышленности вполне может послужить стимулом для
дальнейшего определения полезности этого универсального молекулы в новых промышленных
применений.
Eksp Klin Farmakol. 2011;74(9):39-45.
[Pineal hormone melatonin in complex pharmacotherapy of brain and somatic disorders].
[Article in Russian]
Arushanian EB.
Pineal hormone melatonin is a low-toxicity agent that can be used in complex therapy with different
kinds of pharmacological agents (neurotropic, cardiovascular, gastrointestinal, oncostatic, etc.) so as
to potentiate their specific activity and attenuate side effects. It is concluded that the use of
melatonin as supplement may be recommended in order to optimize the pharmacotherapy of many
diseases.
[Гормона эпифиза мелатонина в комплексной фармакотерапии мозга и соматических
расстройств].
[Статья на русском языке]
Арушанян Э.Б..
Pineal гормон мелатонин агент с низким уровнем токсичности, которые могут быть
использованы в комплексной терапии с различными видами фармакологических агентов
(нейротропных, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, oncostatic и т.д.) таким образом,
чтобы усиливать их специфическую активность и ослаблять побочные эффекты. Сделан вывод о
том, что использование мелатонина в качестве добавки могут быть рекомендованы для
оптимизации фармакотерапии многих заболеваний.
Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2011 May;5(2):109-23.
Melatonin, immune function and cancer.
Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Brzezinski A, Bhatnagar KP, Cardinali DP.
Melatonin is a natural substance ubiquitous in distribution and present in almost all species ranging
from unicellular organisms to humans. In mammals, melatonin is synthesized not only in the pineal
gland but also in many other parts of the body, including the eyes, bone marrow, gastrointestinal
tract, skin and lymphocytes. Melatonin influences almost every cell and can be traced in membrane,
cytoplasmic, mitochondrial and nuclear compartments of the cell. The decline in the production of
melatonin with age has been suggested as one of the major contributors to immunosenescence and
development of neoplastic diseases. Melatonin is a natural antioxidant with immunoenhancing
properties. T-helper cells play an important role for protection against malignancy and melatonin has
been shown to enhance T-helper cell response by releasing interleukin-2, interleukin-10 and
interferon-γ. Melatonin is effective in suppressing neoplastic growth in a variety of tumors like
melanoma, breast and prostate cancer, and ovarian and colorectal cancer. As an adjuvant therapy,
melatonin can be beneficial in treating patients suffering from breast cancer, hepatocellular
carcinoma or melanoma. In this paper, a brief review of recent patents on melatonin and cancer has
also been presented.
Мелатонин , иммунная функция и рак .
Сринивасан В, Панди - Перумал SR , Бжезинский, Бхатнагар КП , Cardinali DP .
Мелатонин является природным веществом, повсеместно в распределении и присутствует
почти во всех видах , начиная от одноклеточных организмов к людям. У млекопитающих
мелатонин синтезируется не только в шишковидной железе , но и во многих других частях тела ,
в том числе глаз , костный мозг, желудочно-кишечного тракта , кожи и лимфоцитов. Мелатонин
влияет почти каждая клетка и можно проследить в мембраны , цитоплазматических ,
митохондриальных и ядерных отсеков ячейки. Снижение производства мелатонина с возрастом
был предложен в качестве одного из основных участников тимуса и развития опухолевых
заболеваний . Мелатонин является природным антиоксидантом со свойствами
иммуноусиливающего . Т- хелперные клетки играют важную роль в защите против
злокачественной опухоли и мелатонина , как было показано улучшить ответ Т- хелперных
клеток , выпуская интерлейкин- 2 , интерлейкин- 10 и интерферон- γ . Мелатонин является
эффективным в подавлении опухолевого роста в различных опухолей , как меланома , рак
молочной железы и рак простаты, и яичников и колоректального рака. В качестве адъювантной
терапии , мелатонин может быть полезным при лечении пациентов, страдающих от рака
молочной железы, печеночно-клеточного рака или меланомы. В этой статье приводится
краткий обзор последних патентов на мелатонина и рак также был представлен .
World J Gastroenterol. 2011 Sep 14;17(34):3888-98. doi: 10.3748/wjg.v17.i34.3888.
Distribution, function and physiological role of melatonin in the lower gut.
Chen CQ, Fichna J, Bashashati M, Li YY, Storr M.
Melatonin is a hormone with endocrine, paracrine and autocrine actions. It is involved in the
regulation of multiple functions, including the control of the gastrointestinal (GI) system under
physiological and pathophysiological conditions. Since the gut contains at least 400 times more
melatonin than the pineal gland, a review of the functional importance of melatonin in the gut seems
useful, especially in the context of recent clinical trials. Melatonin exerts its physiological effects
through specific membrane receptors, named melatonin-1 receptor (MT1), MT2 and MT3. These
receptors can be found in the gut and their involvement in the regulation of GI motility, inflammation
and pain has been reported in numerous basic and clinical studies. Stable levels of melatonin in the
lower gut that are unchanged following a pinealectomy suggest local synthesis and, furthermore,
implicate physiological importance of endogenous melatonin in the GI tract. Presently, only a small
number of human studies report possible beneficial and also possible harmful effects of melatonin in
case reports and clinical trials. These human studies include patients with lower GI diseases,
especially patients with irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease and colorectal cancer.
In this review, we summarize the presently available information on melatonin effects in the lower gut
and discuss available in vitro and in vivo data. We furthermore aim to evaluate whether melatonin
may be useful in future treatment of symptoms or diseases involving the lower gut.
Распределение , функции и физиологическая роль мелатонина в нижней части кишечника .
Чэнь CQ , Fichna J , Bashashati М , Ли ГГ , Сторр М.
Мелатонин является гормоном, с эндокринной , паракринных и аутокринных действий . Он
участвует в регуляции множества функций , в том числе контроля желудочно-кишечного тракта
(ЖКТ ) в физиологических и патофизиологических условиях . Поскольку кишка содержит по
крайней мере в 400 раз больше мелатонина , чем шишковидной железы , обзор
функциональной значимости мелатонина в кишечнике кажется полезной, особенно в контексте
последних клинических испытаний . Мелатонин оказывает свое физиологическое воздействие с
помощью конкретных мембранных рецепторов , названный мелатонин - 1 рецептор ( MT1 ),
MT2 и MT3 . Эти рецепторы могут быть найдены в кишечнике и их участие в регуляции
моторики ЖКТ , воспаление и боли было сообщено в многочисленных фундаментальных и
клинических исследований. Стабильные уровни мелатонина в нижней части кишечника ,
которые изменились после пинеалэктомия предложить локальный синтез и , кроме того,
вовлечь физиологическую важность эндогенного мелатонина в желудочно-кишечном тракте. В
настоящее время лишь небольшое число человеческих исследований сообщают о возможных
положительных , а также возможного вредного воздействия мелатонина в историях болезни и
клинических испытаний . Эти человеческие исследования включают пациентов с более низкими
заболеваний ЖКТ , особенно пациентов с синдромом раздраженного кишечника ,
воспалительные заболевания кишечника и рак толстой кишки . В этом обзоре мы обобщили в
настоящее имеющуюся информацию о воздействии мелатонина в нижней части кишечника и
обсудить доступны в пробирке и в естественных условиях данных . Кроме того, мы стремимся ,
чтобы оценить , может ли мелатонин быть полезны в будущем лечения симптомов или
заболеваний , связанных с нижней части кишечника .
Integr Cancer Ther. 2012 Dec;11(4):293-303. doi: 10.1177/1534735411425484. Epub 2011 Oct 21.
Melatonin as adjuvant cancer care with and without chemotherapy: a systematic review and
meta-analysis of randomized trials.
Seely D, Wu P, Fritz H, Kennedy DA, Tsui T, Seely AJ, Mills E.
Author information
BACKGROUND:
Melatonin (MLT) is known to possess potent antioxidant, antiproliferative, immune-modulating, and
hormone-modulating properties. Clinical evidence suggests that MLT may have a possible role in the
treatment of cancer. The authors systematically reviewed the effects of MLT in conjunction with
chemotherapy, radiotherapy, supportive care, and palliative care on 1-year survival, complete
response, partial response, stable disease, and chemotherapy-associated toxicities.
METHODS:
The authors searched 7 databases: MEDLINE (1966-February 2010), AMED (1985-February 2010),
Alt HealthWatch (1995-February 2010), CINAHL (1982-February 2010), Nursing and Allied Health
Collection: Basic (1985-February 2010), the Cochrane Database (2009), and the Chinese database
CNKI (1979-February 2010). They included all trials that randomized patients to treatment, including
MLT or a similar control group without MLT.
RESULTS:
The authors included data from 21 clinical trials, all of which dealt with solid tumors. The pooled
relative risk (RR) for 1-year mortality was 0.63 (95% confidence interval [CI] = 0.53-0.74; P < .001).
Improved effect was found for complete response, partial response, and stable disease with RRs of
2.33 (95% CI = 1.29-4.20), 1.90 (1.43-2.51), and 1.51 (1.08-2.12), respectively. In trials combining MLT
with chemotherapy, adjuvant MLT decreased 1-year mortality (RR = 0.60; 95% CI = 0.54-0.67) and
improved outcomes of complete response, partial response, and stable disease; pooled RRs were 2.53
(1.36-4.71), 1.70 (1.37-2.12), and 1.15 (1.00-1.33), respectively. In these studies, MLT also significantly
reduced asthenia, leucopenia, nausea and vomiting, hypotension, and thrombocytopenia.
CONCLUSION:
MLT may benefit cancer patients who are also receiving chemotherapy, radiotherapy, supportive
therapy, or palliative therapy by improving survival and ameliorating the side effects of
chemotherapy.
Мелатонин как онкологической помощи адъювантной с и без химиотерапии :
систематический обзор и мета- анализ рандомизированных исследований .
Сили D , Ву P , Фриц Н, Кеннеди Д. А., Цуй Т , Сили AJ , Миллс Э.
информация об авторе
Предпосылки :
Мелатонин ( MLT) , как известно, обладают мощным антиоксидантным , антипролиферативным
, иммуномодулирующее и гормонов - модуляции свойства . Клинический опыт показывает, что
MLT может иметь возможную роль в лечении рака . Авторы систематически рассматривала
последствия MLT в сочетании с химиотерапией , лучевой терапии , поддерживающей терапии ,
и паллиативной помощи на 1- летней выживаемости , полный ответ , частичный ответ ,
стабилизация заболевания и химиотерапии связанных токсичности.
МЕТОДЫ :
Авторы искали 7 баз данных : MEDLINE (1966 - февраль 2010) , AMED (1985 - февраль 2010) , Alt
HealthWatch (1995 - февраль 2010) , CINAHL (1982 - февраль 2010) , Уход и смежных Коллекция
Здоровье : Базовая (1985 - февраль 2010),база данных Cochrane (2009), и китайская база данных
CNKI (1979 - февраль 2010) . Они включены все испытания, которые рандомизированных
пациентов к лечению , в том числе MLT или аналогичного контрольной группе без MLT .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Авторы включили данные из 21 клинических испытаний , все из которых , рассматриваемых
солидных опухолей. Объединенный относительный риск (ОР ) для 1- летней смертности
составил 0,63 ( 95% доверительный интервал [ДИ] = 0.53-0.74 , р < 0,001 ) . Улучшенная эффект
был обнаружен для полного ответа , частичный ответ , и стабилизация заболевания с RR, 2,33 (
95% ДИ = 1.29-4.20 ), 1.90 ( 1.43-2.51 ), и 1,51 ( 1.08-2.12 ) , соответственно. В ходе испытаний ,
сочетающих MLT с химиотерапией, адъювантной MLT снизилась на 1 год смертность (ОР = 0,60 ,
95% ДИ = 0.54-0.67 ) и улучшенные результаты полного ответа , частичный ответ , и
стабилизация заболевания ; объединенные Региональным представителям 2,53 ( 1.36-4.71 ) ,
1,70 ( 1.37-2.12 ) и 1.15 ( 1.00-1.33 ), соответственно. В этих исследованиях , MLT также
значительно снижается астения, лейкопения , тошнота и рвота , гипотензия, и тромбоцитопения
.ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
MLT может принести пользу больных раком , которые также получают химиотерапию , лучевую
терапию поддерживающую терапию , или паллиативной терапии , улучшая выживаемость и
облегчения побочных эффектов химиотерапии.
Med Hypotheses. 2012 Jan;78(1):45-57. doi: 10.1016/j.mehy.2011.09.039. Epub 2011 Oct 15.
Minimizing the cancer-promotional activity of cox-2 as a central strategy in cancer prevention.
McCarty MF.
A recent meta-analysis examining long-term mortality in subjects who participated in controlled
studies evaluating the impact of daily aspirin on vascular risk, has concluded that aspirin confers
substantial protection from cancer mortality. Remarkably, low-dose aspirin was as effective as higherdose regimens; hence this protection may be achievable with minimal risk. There is reason to believe
that this protection stems primarily from inhibition of cox-2 in pre-neoplastic lesions. Since safe
aspirin regimens can only achieve a partial and transitory inhibition of cox-2, it may be feasible to
complement the cancer-protective benefit of aspirin with other measures which decrease cox-2
expression or which limit the bioactivity of cox-2-derived PGE2. Oxidative stress boosts cox-2
expression by up-regulating activation of NF-kappaB and MAP kinases; NADPH oxidase activation may
thus promote carcinogenesis by increasing cox-2 expression while also amplifying oxidant-mediated
mutagenesis. A prospective cohort study has observed that relatively elevated serum bilirubin levels
are associated with a marked reduction in subsequent cancer mortality; this may reflect bilirubin's
physiological role as a potent inhibitor of NADPH oxidase. It may be feasible to mimic this protective
effect by supplementing with spirulina, a rich source of a phycobilin which shares bilirubin's ability to
inhibit NADPH oxidase. Ancillary antioxidant measures - phase 2 inducing phytochemicals, melatonin,
N-acetylcysteine, and astaxanthin - may also aid cox-2 down-regulation. The cancer protection often
associated with high-normal vitamin D status may be attributable, in part, to the ability of the
activated vitamin D receptor to decrease cox-2 expression while promoting PGE2 catabolism and
suppressing the expression of PGE2 receptors. Diets with a relatively low ratio of omega-6 to longchain omega-3 fats may achieve cancer protection by antagonizing the production and bioactivity of
PGE2. Growth factors such as IGF-I increase cox-2 expression by several complementary mechanisms;
hence, decreased cox-2 activity may play a role in the remarkably low mortality from "Western"
cancers enjoyed by Third World cultures in which systemic growth factor activity was minimized by
quasi-vegan diets complemented by leanness and excellent muscle insulin sensitivity. Practical
strategies for achieving a modest degree of calorie restriction may also have potential for downregulating cox-2 expression while decreasing cancer risk. Soy isoflavones, linked to reduced cancer risk
in Asian epidemiology, may suppress cox-2 induction by activating ERbeta. In aggregate, these
considerations suggest that a comprehensive lifestyle strategy targeting cox-2 expression and
bioactivity may have tremendous potential for cancer prevention.
Минимизация рак рекламные активности ЦОГ-2 в качестве основной стратегии в
профилактике рака .
Маккарти MF .
Недавно проведенный мета -анализ рассматривает долгосрочную смертность у пациентов ,
которые принимали участие в контролируемых исследований, оценивающих влияние
ежедневного аспирина на сосудистого риска , пришел к выводу, что аспирин дает существенную
защиту от смертности от рака . Примечательно, что низкие дозы аспирина был так же
эффективен , как схемы выше доз , поэтому эта защита может быть достигнута с минимальным
риском . Существует причина полагать, что эта защита обусловлен в первую очередь
ингибирования ЦОГ-2 в предварительно опухолевых поражений . С безопасные режимы
аспирин может достичь частичную и временную ингибирование ЦОГ-2 , это может быть
возможным , чтобы дополнить рака защитной выгоды аспирина с другими мерами , которые
уменьшают ЦОГ-2 выражение или которые ограничивают биологическую активность ЦОГ -2 ,
полученных PGE2 . Окислительный стресс повышает ЦОГ-2 выражение, до-регулирующие
активацию NF- kappaB и МАР-киназ ; активации оксидазы NADPH может тем самым
способствовать канцерогенез , увеличивая ЦОГ-2 выражение в то же время усиливая
окислителя опосредованного мутагенеза . Проспективное исследование когорты отметил, что
относительно повышенный уровень билирубина в сыворотке крови связаны с выраженным
снижением последующей смертности от рака , это может отражать физиологическую роль
билирубина в качестве мощного ингибитора NADPH оксидазы . Это может быть возможным ,
чтобы имитировать этот защитный эффект , дополняя с спирулина, богатый источник в
phycobilin которая разделяет способность билирубина в ингибировать NADPH оксидазы .
Вспомогательные антиоксидантные меры - Фаза 2 вызывая фитохимические , мелатонин , Nацетилцистеин, и астаксантин - также может помочь ЦОГ-2 вниз регулирования . Защита рак
часто связано с высоким нормальным уровнем витамина D может быть обусловлено , в
частности, к способности активированного рецептора витамина D , чтобы уменьшить СОХ-2,
выражение при содействии PGE2 катаболизм и подавлять экспрессию PGE2 рецепторов. Диеты
с относительно низкой соотношение омега - 6 к длинноцепочечных омега-3 жиров может
достичь защиту от рака путем противодействия производства и биологическую активность PGE2
. Факторы роста, такие как IGF-I увеличить ЦОГ-2 выражение на несколько дополнительных
механизмов , а значит, снизилась ЦОГ-2 активность может играть роль в удивительно низкой
смертности от «западных» рака , которыми пользуются третьего мира культуры, в которых
фактор системная рост активности свести к минимуму, квази- веганский диет дополняется
худобы и отличной чувствительностью мышц к инсулину. Практические стратегии для
достижения умеренной степенью ограничения калорий может также иметь потенциал для
регулирования понижающего СОХ-2 экспрессии при снижении риска рака . Соевые изофлавоны
, связанные с уменьшением риска рака в Азии эпидемиологии , может подавить ЦОГ-2
индукцию путем активации ERbeta . В совокупности , эти соображения позволяют
предположить, что комплексная стратегия образ жизни таргетинга ЦОГ-2 выражение и
биологическую активность может иметь огромный потенциал для профилактики рака.
Med Pr. 2011;62(4):425-34.
[Anticarcinogenic role of melatonin--potential mechanisms].
[Article in Polish]
Bukowska A.
Over 50 years have passed since the detection of melatonin in the cattle pineal gland. Initially
melatonin was believed to be only a regulator of physiological circadian rhythm processes, however,
further studies have revealed other characteristics of this hormone, including its anticarcinogenic
activity. The aim of this work was to review the literature on biological role of melatonin, with special
reference to its oncostatic activity. The review covered the articles published from the early 1960's to
2010, collected in the MEDLINE database. The majority of experimental in vitro and in vivo studies
suggest that melatonin inhibits initiation and growth of hormone-dependent tumors by decreasing
both the expression of estrogen receptors and aromatase activity. The protective oncostatic activity of
melatonin is likely to be expressed through the inhibition of cancer cell proliferation, decrease in
oxidative stress and increase in immune system activity. Although most of the studies confirm a
hypothesis of an anticarcinogenic effect of melatonin, it is not clear whether these effects occur in
natural conditions. The majority of experimental models have been applied in extreme conditions,
including high doses of melatonin, pinealectomy or exposure to carcinogens. To date, there are only
limited epidemiological data supporting experimental observations.
[ Противораковые роль мелатонина - потенциальные механизмы ] .
[ Статья на польском ]
Bukowska А.
Более 50 лет прошло с тех пор обнаружения мелатонина в шишковидной железе крупного
рогатого скота . Первоначально мелатонин , как полагают, только регулятор физиологических
циркадных процессов ритма , однако, дальнейшие исследования показали, другие
характеристики этого гормона , в том числе его противораковой активности. Целью данной
работы было изучение литературы по биологической роли мелатонина , с особым упором на
его oncostatic деятельности . Обзор покрывали статьи, опубликованные с начала 1960-х годов
по 2010 год , собранные в базе данных MEDLINE . Большинство экспериментальных в пробирке
и в естественных условиях исследования показывают, что мелатонин ингибирует инициацию и
рост гормонозависимых опухолей за счет уменьшения как выражение рецепторов эстрогена и
активность ароматазы . Защитный oncostatic активность мелатонина , вероятно, будет
выражена через ингибирование пролиферации раковых клеток , снижение окислительного
стресса и увеличение активности иммунной системы . Хотя большинство исследований
подтверждают гипотезу о противораковой эффекта мелатонина , это не ясно, будет ли
происходить эти эффекты в естественных условиях . Большинство экспериментальных моделях
были применены в экстремальных условиях , в том числе высоких доз мелатонина ,
пинеалэктомия или воздействия канцерогенов. На сегодняшний день есть только ограниченные
эпидемиологические данные, подтверждающие экспериментальные наблюдения .
J Pineal Res. 2012 Mar;52(2):236-43. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00933.x. Epub 2011 Sep 14.
Melatonin prevents human pancreatic carcinoma cell PANC-1-induced human umbilical vein
endothelial cell proliferation and migration by inhibiting vascular endothelial growth factor
expression.
Cui P, Yu M, Peng X, Dong L, Yang Z.
Melatonin is an important natural oncostatic agent, and our previous studies have found its
inhibitory action on tumor angiogenesis, but the mechanism remains unclear. It is well known that
vascular endothelial growth factor (VEGF) plays key roles in tumor angiogenesis and has become an
important target for antitumor therapy. Pancreatic cancer is a representative of the most highly
vascularized and angiogenic solid tumors, which responds poorly to chemotherapy and radiation.
Thus, seeking new treatment strategies targeting which have anti-angiogenic capability is urgent in
clinical practice. In this study, a co-culture system between human umbilical vein endothelial cells
(HUVECs) and pancreatic carcinoma cells (PANC-1) was used to investigate the direct effect of
melatonin on the tumor angiogenesis and its possible action on VEGF expression. We found HUVECs
exhibited an increased cell proliferation and cell migration when co-cultured with PANC-1 cells, but
the process was prevented when melatonin added to the incubation medium. Melatonin at
concentrations of 1 μm and 1 mm inhibited the cell proliferation and migration of HUVECs and
also decreased both the VEGF protein secreted to the cultured medium and the protein produced by
the PANC-1 cells. In addition, the VEGF mRNA expression was also down-regulated by melatonin.
Taken together, our present study shows that melatonin at pharmacological concentrations inhibited
the elevated cell proliferation and cell migration of HUVECs stimulated by co-culturing them with
PANC-1 cells; this was associated with a suppression of VEGF expression in PANC-1 cells.
Мелатонин предотвращает карцинома поджелудочной железы клеток человеческого PANC -1индуцированную пролиферацию пупочной вены человека эндотелиальных клеток и миграцию
путем ингибирования экспрессии фактора роста эндотелия сосудов .
Цуй Р, Ю М , Пэн X , Донг L , Ян З.
Мелатонин является важным природным oncostatic агент , и наши предыдущие исследования
показали свое тормозящее действие на ангиогенез опухоли , но механизм остается неясным.
Известно, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играет ключевую роль в опухолевом
ангиогенезе и стала важной мишенью для противоопухолевой терапии . Рак поджелудочной
железы является представителем наиболее высоко васкуляризированных и кровеносных
сосудов солидных опухолей , которые плохо поддается химиотерапии и радиации . Таким
образом, поиск новых стратегий лечения , направленных которые имеют антиангиогенной
возможность срочно в клинической практике. В этом исследовании , система совместно
культуры между эндотелиальных клеток пупочной вены человека ( HUVECs ) и поджелудочной
железы клетки карциномы ( PANC - 1) был использован для исследования прямого влияния
мелатонина на опухолевый ангиогенез и его возможного воздействия на выражение VEGF . Мы
нашли HUVECs выставлены повышенный пролиферации клеток и клеточную миграцию при
совместном культивировании с PANC -1 клеток , но процесс был предотвращен , когда
мелатонина добавил в среду инкубации . Мелатонин при концентрации 1 мкм до 1 мм
ингибирует клеточную пролиферацию и миграцию HUVECs а также уменьшилась как VEGF
белок секретируется в культуральной среды и белка, продуцируемого клетками PANC - 1 .
Кроме того , выражение VEGF мРНК также подавляется мелатонином . Взятые вместе, наше
настоящее исследование показывает , что мелатонин в фармакологических концентрациях
ингибирует повышенной клеточной пролиферации и клеточной миграции HUVECs
стимулированных совместного культивирования их с PANC -1 клеток ; это было связано с
подавлением VEGF выражения в PANC -1 клеток .
Tsitologiia. 2011;53(5):404-10.
[Decrease in tumorigenic activity of murine hepatoma cells after treatment with antioxidants and
melatonin].
[Article in Russian]
Filatova NA, Kirpichnikova KM, Aksenov ND, Vakhromova EA, Gamaleĭ IA.
We studied the effect of antioxidants such as N-acetylcysteine (NAC, 10 mM) and alpha-lipoic acid
(ALA, 1.25 mM) and of the hormone melatonin (1 microM) on the ability of murine hepatoma cells
MH22a to develop tumors in syngenic mice (C3HA) after subsutaneous injection. Tumor formation
and development slowed down and mouse mortality decreased when the injected cells were
pretreated by NAC, ALA or melatonin during 20 h. Melatonin had the most marked effect. Tumors
appeared in 100 % cases after 10 days in control mice when untreated cells had been injected;
injection of cells pretreated by NAC or ALA resulted in tumor formation only in 40 and 53 % of mice,
respectively. When cells were pretreated with melatonin the tumors appeared only in 18-20 days
after injection. Until the end of the observation (36 days) 67 % of control mice died, but when the
cells were pretreated by NAC or ALA mouse death-rate was 20 and 53 %, respectively. In the case of
melatonin we did not observed any dead mice at all. We showed that treatment by antioxidants
delayed (NAC) or completely inhibited (ALA) cell cycle of hepatoma cells. Cell cycle was restored after
removal of the antioxidants. Melatonin did not change cell cycle phase distribution. We conclude that
there is no direct correlation between loss of tumorigenic properties and changing of proliferative
activity of hepatoma cells. Different mechanisms of antioxidants and melatonin action resulting in
transient tumor phenotype normalization are discussed.
[ Снижение онкогенного активности мышиных клетках гепатомы после лечения
антиоксидантами и мелатонина ] .
[ Статья на русском языке ]
Филатова Н.А., Кирпичникова К.М., Аксенов Н.Д., Vakhromova Е.А., Гамалеи И.А. .
Мы изучали влияние антиоксидантов, таких как N- ацетилцистеина ( NAC , 10 мм ) и альфалипоевая кислота ( ALA , 1,25 мм) и гормона мелатонина ( 1 мкМ ) на способность мышиных
клетках гепатомы MH22a развития опухоли в сингенный мышей ( C3HA ) после subsutaneous
инъекции. Образование опухоли и развитие замедляется и смертность мыши уменьшается,
когда введенные клетки предварительно НАК , ALA или мелатонина в течение 20 часов.
Мелатонин был самый заметный эффект . Опухоли появился в 100 % случаев после 10 дней в
контрольных мышей , когда необработанные клетки были вводили ; инъекция клеток ,
предварительно обработанных НАК или ALA привело к образованию опухоли только в 40 и 53%
мышей , соответственно. Когда клетки предварительно обрабатывали мелатонина опухоли
появились только в 18-20 дней после инъекции. До конца наблюдения ( 36 дней) 67%
контрольных мышей не умер , но, когда клетки предварительно НАК или ALA мыши смертность
составила 20 и 53% соответственно . В случае мелатонина мы не наблюдали никаких мертвых
мышей вообще. Мы показали , что лечение с помощью антиоксидантов задержанных (NAC) или
полностью ингибирует (ALA) клеточный цикл клеток гепатомы . Клеточного цикла была
восстановлена после удаления антиоксидантов. Мелатонин не изменить фазовое
распределение клеточного цикла . Мы пришли к выводу , что нет прямой связи между потерей
онкогенных свойств и изменения пролиферативной активности клеток гепатомы . Обсуждаются
различные механизмы антиоксидантов и мелатонина действиях, приводящих к временной
фенотипа опухоли нормализации .
ВЛИЯНИЕ МЕЛАТОНИНА НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ
КЛЕТОК
В экспериментах in vitro изучали действие мелатонина (1 мкМ) на чувствительность мышиных
трансформированных фибробластов 3T3-SV40 и клеток мышиной гепатомы МГ22а к
литическому действию естественных киллерных клеток (ЕКК). Изменение туморогенных свойств
клеток МГ22а после того же воздействия изучали в экспериментах in vivo. Показали, что после
24-часового действия мелатонина чувствительность к действию ЕКК клеток обеих линий
уменьшалась в 4 раза, и значение их цитотоксического индекса приближалось к значению
нормальных клеток, нечувствительных к действию ЕКК. Возникновение и развитие опухолей
после трансплантации сингенным мышам клеток МГ22а, предварительно обработанных в
течение 24 ч мелатонином, замедлялось, а смертность мышей уменьшалась. Оба
исследованных эффекта мелатонина обратимы. Через 24 ч после удаления мелатонина клетки
по исследованным параметрам не отличались от интактных, не подвергавшихся действию
мелатонина. Показали, что мелатонин не изменял распределения клеток по фазам клеточного
цикла, что свидетельствует о неизменности скорости пролиферации клеток. Обсуждаются
различные механизмы действия мелатонина на трансформированные клетки, приводящие к
временному изменению их фенотипа в сторону нормального.
Авторы:
Гамалей И.А.
Кирпичникова К.М.
Филатова Н.А.
Издание: Вопросы онкологии
Год издания: 2011
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2011.-N 4.-С.481-485. Библ. 20 назв.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011 Oct;301(4):G623-33. doi: 10.1152/ajpgi.00118.2011. Epub
2011 Jul 21.
Melatonin exerts by an autocrine loop antiproliferative effects in cholangiocarcinoma: its
synthesis is reduced favoring cholangiocarcinoma growth.
Han Y, Demorrow S, Invernizzi P, Jing Q, Glaser S, Renzi A, Meng F, Venter J, Bernuzzi F, White M, Francis H,
Lleo A, Marzioni M, Onori P, Alvaro D, Torzilli G, Gaudio E, Alpini G.
Cholangiocarcinoma (CCA) is a devastating biliary cancer. Melatonin is synthesized in the pineal
gland and peripheral organs from serotonin by two enzymes, serotonin N-acetyltransferase (AANAT)
and acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT). Cholangiocytes secrete neuroendocrine factors,
including serotonin-regulating CCA growth by autocrine mechanisms. Melatonin exerts its effects by
interaction with melatonin receptor type 1A/1B (MT1/MT2) receptors. We propose that 1) in CCA,
there is decreased expression of AANAT and ASMT and secretion of melatonin, changes that stimulate
CCA growth; and 2) in vitro overexpression of AANAT decreases CCA growth. We evaluated the 1)
expression of AANAT, ASMT, melatonin, and MT1/MT2 in human nonmalignant and CCA lines and
control and CCA biopsy samples; 2) melatonin levels in nonmalignant and CCA lines, and bile and
serum from controls and patients with intrahepatic CCA; 3) effect of melatonin on the growth and
expression of AANAT/ASMT and MT1/MT2 in CCA lines implanted into nude mice; and 4) effect of
AANAT overexpression on the proliferation, apoptosis, and expression of MT1/MT2 in Mz-ChA-1 cells.
The expression of AANAT, ASMT, and melatonin decreased, whereas MT1/MT2 expression increased in
CCA lines and biopsy samples. Melatonin secretion decreased in the supernatant of CCA lines and bile
of CCA patients. Melatonin decreased xenograft CCA tumor growth in nude mice by increased
AANAT/ASMT and melatonin, along with reduced MT1/MT2 expression. Overexpression of AANAT in
Mz-ChA-1 cells inhibited proliferation and MT1/MT2 expression and increased apoptosis. There is
dysregulation of the AANAT/ASMT/melatonin → melatonin receptor axis in CCA, which inhibited
melatonin secretion and subsequently enhanced CCA growth.
Мелатонин оказывает на аутокринным петель антипролиферативных эффектов в
холангиокарцинома : его синтез снижается в пользу роста Холангиокарцинома .
Хан Y , Demorrow S , Invernizzi P , Цзин Q , Глейзер S , Рензи, Мэн F , Вентер J , Bernuzzi F , Белый
M , Фрэнсис H , Lleo, Marzioni М, Onori P , Альваро D , Torzilli G , Gaudio E , Alpini Г.
Холангиокарцинома (ОСО ) является разрушительной желчных рак . Мелатонин синтезируется в
шишковидной железе и периферических органов от серотонина двумя ферментами ,
серотонина N- ацетилтрансферазы ( AANAT ) и acetylserotonin О-метилтрансферазы ( ASMT ) .
Холангиоцитах выделяют нейроэндокринные факторы, включая серотонин - регулирующей рост
CCA по аутокринных механизмов . Мелатонин оказывает свое действие при взаимодействии с
типа мелатонин рецепторов 1A/1B ( MT1/MT2 ) рецепторов. Мы полагаем, что 1) в ОСО , есть
снижение экспрессии AANAT и ASMT и секрецию мелатонина , изменения , которые
стимулируют рост CCA , и 2) избыточная экспрессия в пробирке AANAT уменьшается рост CCA .
Мы оценили 1 ) выражение AANAT , ASMT , мелатонин , и MT1/MT2 в человека
доброкачественных и ОСО линий и контроля и образцов биопсии ОСО , 2) уровней мелатонина
в доброкачественных и ОСО линий и желчи и сыворотке от контроля и пациентов с
внутрипеченочной ОСО ; 3) эффект мелатонина на рост и выражение AANAT / ASMT и MT1/MT2
в ОСО линий , имплантированных в голых мышей и 4) эффект AANAT избыточной экспрессии на
пролиферацию , апоптоз и выражения MT1/MT2 в MZ- Ча- 1 клеток . Выражение AANAT , ASMT ,
и мелатонин уменьшается, в то время как выражение MT1/MT2 увеличился в ОСО линий и
образцов биопсии . Секреции мелатонина уменьшается в супернатанте ОСО линий и желчи
больных ОАС . Мелатонин снизилась ксенотрансплантата CCA рост опухоли в голых мышей
повышенной AANAT / ASMT и мелатонина , наряду с пониженной экспрессией MT1/MT2 .
Сверхэкспрессия AANAT в Mz -ча- 1 клеток ингибирует пролиферацию и экспрессию MT1/MT2 и
увеличение апоптоза. Существует нарушение регуляции в AANAT / ASMT / мелатонина →
мелатонина оси рецепторов в ОСО , который ингибирует секрецию мелатонина и впоследствии
усиленный рост CCA .
Oncol Res. 2011;19(6):259-63.
Melatonin and beta-glucan alone or in combination inhibit the growth of dunning prostatic
adenocarcinoma.
Kabasakal L, Sener G, Balkan J, Doğru-Abbasoğlu S, Keyer-Uysal M, Uysal M.
In this study, the effects of melatonin or beta-glucan treatments on tumor growth, pro-oxidant, and
antioxidant status in tumor tissue were investigated in Dunning 3327 MatLyLu prostatic
adenocarcinoma model. Prostate cancer (PCa) was induced by single intradermal injection of 2 x 10(4)
MatLyLu cells into the right hind leg of Copenhagen rats. Melatonin (10 mg/kg/daily; IP) or betaglucan (50 mg/kg/daily; orally) treatments applied alone and together continued for 39 days.
Melatonin or beta-glucan treatments alone or together inhibited tumor growth and decreased
malondialdehyde (MDA) levels in tumor tissues of Dunning rats. However, there were no significant
differences in tumor volumes and MDA levels among treatment groups. Melatonin and melatonin +
beta-glucan treatments elevated glutathione (GSH) levels and superoxide dismutase, glutathione
peroxidase, and glutathione transferase activities in tumor tissues. However, beta-glucan treatment
did not influence GSH levels and antioxidant enzyme activities in tumor tissue of Dunning rats. These
results indicate that melatonin and beta-glucan treatments alone or together inhibit tumor
progression and oxidative stress in tumor tissues of rats with Dunning PCa.
Мелатонин и бета-глюкан отдельно или в комбинации ингибируют рост напоминаний
аденокарциномы предстательной железы .
Kabasakal L , Шенер G , Балканский J , Doğru - Аббасоглу S , манипулятор - Уйсал М, Уйсал М.
В этом исследовании , эффекты мелатонина или бета -глюкан лечения на рост опухоли, проокислителя и антиоксидантного статуса в опухолевой ткани были исследованы в Даннинг 3327
MatLyLu аденокарциномы предстательной железы модели. Рак предстательной железы ( РПЖ )
было вызвано одной подкожной инъекцией 2 х 10 ( 4 ) MatLyLu клеток в правой задней лапы
Копенгагена крыс. Мелатонин ( 10 мг / кг / день; IP ) или бета-глюкан ( 50 мг / кг / день; устно)
обработки, которые применяются в одиночку и вместе продолжали в течение 39 дней.
Мелатонин или в одиночку или вместе бета -глюкан лечения подавляется рост опухоли и
снижение малондиальдегида (MDA ) уровни в опухолевых тканях Dunning крыс. Тем не менее,
не было никаких существенных различий в объемах опухоли и уровнем МДА между группами
лечения. Мелатонин и мелатонина + бета -глюкан лечения повышенной глутатион (GSH)
уровней и супероксиддисмутазы , глутатионпероксидазы и глутатион трансферазы в
опухолевых тканях . Тем не менее, бета-глюкан лечение не влияет на уровень GSH и активности
антиоксидантных ферментов в опухолевой ткани Dunning крыс. Эти результаты показывают, что
один или вместе мелатонина и бета -глюкан лечения ингибировать прогрессирование опухоли
и окислительный стресс в опухолевых тканях крыс с Dunning РПЖ .
J Physiol Pharmacol. 2011 Apr;62(2):151-7.
Drug-mediated ototoxicity and tinnitus: alleviation with melatonin.
Reiter RJ, Tan DX, Korkmaz A, Fuentes-Broto L.
This review evaluates the published basic science and clinical reports related to the role of
melatonin in reducing the side effects of aminoglycosides and the cancer chemotherapeutic agent
cisplatin, in the cochlea and vestibule of the inner ear. A thorough search of the literature was
performed using available databases for the purpose of uncovering articles applicable to the current
review. Cochlear function was most frequently evaluated by measuring otoacoustic emissions and
their distortion products after animals were treated with cytotoxic drugs alone or in combination with
melatonin. Vestibular damage due to aminoglycosides was evaluated by estimating hair cell loss in
explanted utricles of newborn rats. Tinnitus was assessed in patients who received melatonin using a
visual analogue scale or the Tinnitus Handicap Inventory. Compared to a mixture of antioxidants
which included tocopherol, ascorbate, glutathione and N-acetyl-cysteine, melatonin, also a
documented antioxidant, was estimated to be up to 150 times more effective in limiting the cochlear
side effects, evaluated using otoacoustic emission distortion products, of gentamicin, tobramycin and
cisplatin. In a dose-response manner, melatonin also reduced vestibular hair cell loss due to
gentamicin treatment in explanted utricles of newborn rats. Finally, melatonin (3 mg daily) limited
subjective tinnitus in patients. These findings suggest the potential use of melatonin to combat the
ototoxicity of aminoglycosides and cancer chemotherapeutic agents. Additional studies at both the
experimental and clinical levels should be performed to further document the actions of melatonin at
the cochlear and vestibular levels to further clarify the protective mechanisms of action of this
ubiquitously-acting molecule. Melatonin's low cost and minimal toxicity profile supports its use to
protect the inner ear from drug-mediated damage.
Наркотиков опосредованной ототоксичность и звон в ушах : борьба с мелатонином .
Райтер RJ , Тан DX , Коркмаз, Фуэнтес - Broto Л.
Данный обзор рассматривает опубликованный фундаментальных наук и клинических отчетов,
связанных с роли мелатонина в снижении побочных эффектов аминогликозидов и рак
химиотерапевтическое средство цисплатин , в улитке и преддверия внутреннего уха.
Тщательный поиск литературы проводили с использованием имеющихся баз данных с целью
раскрытия статей, применимых к текущему обзора . Кохлеарный функция была наиболее часто
оценивали путем измерения отоакустической эмиссии и их продукты искажений после
животных обрабатывали отдельно или в сочетании с цитотоксическими лекарственными
средствами мелатонина . Вестибулярная повреждения в результате аминогликозидов
оценивали по оценке выпадение волос клеток в эксплантированных мешочков новорожденных
крыс. Звон в ушах оценивали у пациентов, получавших мелатонин использованием визуальной
аналоговой шкалы или инвентаризации Звон в ушах Фора . По сравнению с смеси
антиоксидантов , которые включали токоферол, аскорбат , глутатион и N- ацетил- цистеин,
мелатонин , такжедокументально антиоксидант, по оценкам, до 150 раз более эффективным в
ограничении кохлеарные побочные эффекты, оценивается с помощью отоакустической
выбросов продуктов искажений , гентамицина , тобрамицина и цисплатин . Способом дозареакция , мелатонин также уменьшается вестибулярный выпадение волос клеток из-за
гентамицин лечения в эксплантированных мешочков новорожденных крыс. Наконец,
мелатонин (3 мг в день) ограничена субъективного шума в ушах у пациентов . Эти данные
свидетельствуют о возможности использования мелатонина для борьбы с ототоксичности
аминогликозидов и рак химиотерапевтических агентов. Дополнительные исследования как на
экспериментальных и клинических уровнях должны быть выполнены, чтобы дополнительный
документ действия мелатонина на кохлеарных и вестибулярных уровнях в целях дальнейшего
уточнения защитные механизмы действия этого повсеместно действия молекулы. Низкая
стоимость и минимальный профиль токсичности мелатонина поддерживает его использование
для защиты внутреннего уха от повреждений наркотиков опосредованной .
J Pineal Res. 2011 Oct;51(3):345-52. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00896.x. Epub 2011 May 26.
MicroRNA and gene expression analysis of melatonin-exposed human breast cancer cell lines
indicating involvement of the anticancer effect.
Lee SE, Kim SJ, Youn JP, Hwang SY, Park CS, Park YS.
MicroRNAs (miRNAs) are small, noncoding RNAs that play a crucial role in regulation of gene
expression. Recent studies have shown that miRNAs implicated in initiation and progression of various
human cancers, including breast cancer and also analysis of miRNA expression profiles in cancer
provide new insights into potential mechanisms of carcinogenesis. Melatonin, N-acetyl-5methoxytryptamine, is synthesized by the pineal gland in response to the dark/light cycle and has
been known to act as a synchronizer of the biological clock. Melatonin has a variety of therapeutic
effects, such as immunomodulatory actions, anti-inflammatory effects, and antioxidant actions.
Furthermore, melatonin is reported to have an anticancer function including suppression of the
metabolism of tumor cells and induction of tumor suppressor genes in cancer cells, including breast
cancer cells. In this study, we determined whether miRNAs play a role in regulation of various gene
expression responses to melatonin in MCF-7 human breast cancer cells. We examined whole-genome
miRNA and mRNA expression and found that 22 miRNAs were differentially expressed in melatonintreated MCF-7 cells. We further identified a number of mRNAs whose expression level shows a high
inverse correlation with miRNA expression. The Gene Ontology (GO) enrichment analysis and
pathways analysis were performed for identification of the signaling pathways and biological
processes affected by differential expression of miRNA and miRNA-related genes. Our findings
suggested that melatonin may modulate miRNA and gene expression as an anticancer mechanism in
human breast cancer cells.
МикроРНК и экспрессия генов анализ мелатонина , подвергшихся воздействию клеточных
линий рака молочной железы человека , указывающих участие противоракового эффекта .
Ли Ю , Ким SJ , Юн JP , Хван С.Ю., парк CS , Парк Ю.С. .
Микро РНК ( микроРНК ) малы , некодирующих РНК , которые играют решающую роль в
регуляции экспрессии генов . Недавние исследования показали, что микроРНК участвуют в
инициации и прогрессировании различных злокачественных опухолей человека , включая рак
молочной железы , а также анализ микроРНК профилей экспрессии при раке обеспечивают
новому взглянуть на потенциальных механизмов канцерогенеза . Мелатонин , N- ацетил-5метокситриптамин , синтезируется шишковидной железой в ответ на темнота / свет и , как
известно, выступают в качестве синхронизатора биологических часов . Мелатонин имеет целый
ряд терапевтических эффектов, таких как иммуномодулирующее действие ,
противовоспалительное действие , а также антиоксидантными действиями . Кроме того,
мелатонин , как сообщают, имеют функцию противораковой включая подавление метаболизма
опухолевых клеток и индукции генов -супрессоров опухолей в раковых клетках , в том числе
клеток рака молочной железы . В этом исследовании , мы определили ли микроРНК играют
важную роль в регуляции различных ответов экспрессии генов в мелатонина в MCF-7 рака
молочной железы человека клеток. Мы исследовали вс-генома микроРНК и экспрессию мРНК и
обнаружили, что 22 микроРНК были дифференцированно выражены в мелатонина обращению
MCF-7 клеток. Кроме того, мы определили ряд мРНК , экспрессия уровень показывает высокую
обратную корреляцию с выражением микроРНК . Джин Онтология ( GO ) обогащение анализ и
анализ путей проводились для идентификации сигнальных путей и биологических процессов ,
пострадавших от дифференциальной экспрессии микроРНК и микроРНК - родственных генов .
Наши результаты говорят о том , что мелатонин может модулировать микроРНК и экспрессию
генов в качестве механизма противоракового в человеческих клеток рака молочной железы .
J Pineal Res. 2011 Oct;51(3):297-312. doi: 10.1111/j.1600-079X.2011.00890.x. Epub 2011 May 24.
Functional interplay between melatonin receptor-mediated antiproliferative signaling and
androgen receptor signaling in human prostate epithelial cells: potential implications for
therapeutic strategies against prostate cancer.
Tam CW, Shiu SY.
Recently, a novel melatonin MT(1) receptor-mediated antiproliferative signaling mechanism
involving transcriptional up-regulation of p27(Kip1) due to paralleled stimulation of protein kinase A
(PKA) and protein kinase C (PKC), as a result of respective dual activation of upstream Gα(s) and Gα(q)
, has been reported in 22Rv1 and RWPE-1 human prostate epithelial cells. Here, we demonstrate that
melatonin inhibits the proliferation of LNCaP and VCaP prostate cancer cells via activation of the same
MT(1) receptor-mediated antiproliferative signaling pathway. Knockdown of the expression of wildtype androgen receptor (AR) and/or structural/functional AR variants in LNCaP, VCaP, 22Rv1, and
RWPE-1 cells resulted in abrogation of melatonin receptor-mediated antiproliferation, indicating that
the antiproliferative signaling pathway MT(1) /(Gα(s) ) PKA + (Gα(q) ) PKC/p27(Kip1) activated by
melatonin in human prostate epithelial cells is AR dependent. Furthermore, melatonin was shown to
decrease androgen/AR-mediated transactivation of the prostate-specific antigen promoter in the
prostate epithelial cell lines. Together, our data indicate the presence of reciprocal functional
interactions between MT(1) receptor and AR signaling in malignant and nontumorigenic prostate
epithelial cells. Notably, the dual actions of the MT(1) receptor-mediated antiproliferative signaling,
leading to down-regulation of activated AR signaling and up-regulation of p27(Kip1) , constitute the
mechanistic basis for the potential use of melatonin in chemoprevention of prostate cancer, as well as
in a novel therapeutic strategy, comprising a combination of melatonin repletion and androgen
depletion, for the treatment of advanced or relapsed disease
Функциональная взаимосвязь между рецептор-опосредованного антипролиферативным
сигнализации мелатонина и рецепторами андрогенов сигнализации в простаты эпителиальных
клеток человека : потенциальные последствия для терапевтических стратегий против рака
простаты.
Там CW, Shiu SY .
В последнее время новый мелатонин MT (1) рецептор -опосредованного антипролиферативной
сигнальный механизм с участием транскрипции повышающей регуляции р27 ( Kip1 ) в связи с
параллельным стимуляции протеинкиназы A ( PKA ) и протеинкиназы С ( РКС ) , в результате
соответствующий двойной активация верхнего Gα (ов) и Gα (Q) , сообщается в 22Rv1 и RWPE - 1
человека простаты эпителиальных клеток. Здесь мы демонстрируем , что мелатонин
ингибирует пролиферацию LNCaP и VCAP клетках рака простаты через активацию той же МТ (1)
рецептор- опосредованного антипролиферативная сигнального пути . Нокдаун выражения
дикого типа рецептора андрогена (AR) и / или структурных / функциональных вариантов AR в
LNCaP , VCAP , 22Rv1 и RWPE -1 клеток привело к отмене рецептор-опосредованного
antiproliferation мелатонина , указывая, что антипролиферативное сигнальный путь MT (1) / ( Gα
(ов)) PKA + ( Gα (Q)) PKC/p27 ( Kip1 ) активируется мелатонина в эпителиальных клетках
предстательной железы человека является AR зависимыми. Кроме того , мелатонин было
показано , чтобы уменьшить андрогенов / AR -опосредованной трансактивацию простатспецифического антигена промоутер в простате линий эпителиальных клеток. Вместе , наши
данные свидетельствуют о наличии взаимных функциональных взаимодействий между MT ( 1 )
рецептора и АР сигнализации в злокачественных и nontumorigenic простаты эпителиальных
клеток. Следует отметить, что двойные действия МТ (1) рецептор- опосредованного
антипролиферативную сигнализации , что приводит к понижающей регуляции активированного
сигнализации АР и повышающей регуляции р27 ( Kip1 ) , составляют механистический основу
для потенциального использования мелатонина в химиопрофилактики простаты рак , а также в
новой терапевтической стратегии, включающей комбинацию мелатонина сытости и истощения
андрогенов , для лечения распространенного или рецидивом
In Vivo. 2011 May-Jun;25(3):405-9.
Effect of melatonin on the cytotoxicity of chemotherapeutic drugs in human leukemia cells.
Büyükavci M, Ozdemir O, Buck S, Ravindranath Y, Savaşan S.
Author information
BACKGROUND/AIM:
Limited data are available on the effect of melatonin (MLT) on the cytotoxicity of chemotherapeutic
drugs in tumor cells. In this study, we aimed to evaluate the effect of MLT on the cytotoxicity of
different chemotherapeutic agents in leukemia cells in vitro.
MATERIALS AND METHODS:
The experiments were carried out using human leukemia cell lines, Jurkat, MOLT-4, Daudi, HL-60,
CMK, and K562, and two patient samples. Leukemia cells were incubated with cytarabine,
daunorubicin, and etoposide with or without 10(-5) M and 10(-3) M concentrations of MLT.
Cytotoxicity was measured by detecting apoptosis using flow cytometry.
RESULTS:
Overall, co-incubation with melatonin did not alter the cytotoxicity of chemotherapeutic drugs in
cell lines and patient samples except one. In a patient sample with acute myeloid leukemia, etoposide
treatment in combination either concentrations of MLT resulted in increased elimination of the
leukemia cells.
CONCLUSION:
Melatonin does not interfere with the cytotoxic effect of cytarabine, daunorubicin and etoposide in
leukemia cells
Влияние мелатонина на цитотоксичность химиотерапевтических препаратов в клетках
лейкемии человека .
Büyükavci М, Оздемир О , Бак S , Ravindranath Y , Savasan С.
информация об авторе
Предпосылки / AIM:
Имеются лишь ограниченные данные о влиянии мелатонина ( MLT ) на цитотоксичность
химиотерапевтических препаратов в опухолевых клетках . В этом исследовании , мы
стремились оценить влияние MLT на цитотоксичность различных химиотерапевтических агентов
в лейкозных клеток в пробирке .
Материалы и методы:
Эксперименты проводились с использованием клеточных линий лейкоза человека , Jurkat ,
линьки -4 Дауди , HL -60 , ЦМК , и К562 , а также два образцов пациентов . Лейкемии клетки
инкубировали с цитарабин , даунорубицин, этопозид и с или без 10 ( -5 ) М и 10 ( -3 ) M
концентраций MLT . Цитотоксичность измеряли путем определения апоптоза с помощью
проточной цитометрии.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
В целом, со- инкубация с мелатонина не изменило цитотоксичность химиотерапевтических
препаратов в клеточных линиях и образцов пациентов , кроме одного. В выборке пациентов с
острой миелоидной лейкемией , этопозид лечения в сочетании либо концентрации MLT
привело к увеличению ликвидации лейкозных клеток .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Мелатонин не мешает цитотоксического эффекта цитарабин , даунорубицин и этопозидом в
лейкозных клеток
Pharmacol Rep. 2011;63(1):1-11.
Melatonin in experimental seizures and epilepsy.
Banach M, Gurdziel E, Jędrych M, Borowicz KK.
Although melatonin is approved only for the treatment of jet-lag syndrome and some types of
insomnia, clinical data suggest that it is effective in the adjunctive therapy of osteoporosis, cataract,
sepsis, neurodegenerative diseases, hypertension, and even cancer. Melatonin also modulates the
electrical activity of neurons by reducing glutamatergic and enhancing GABA-ergic neurotransmission.
The indoleamine may also be metabolized to kynurenic acid, an endogenous anticonvulsant. Finally,
the hormone and its metabolites act as free radical scavengers and antioxidants. The vast majority of
experimental data indicates anticonvulsant properties of the hormone. Melatonin inhibited
audiogenic and electrical seizures, as well as reduced convulsions induced by pentetrazole,
pilocarpine, L-cysteine and kainate. Only a few studies have shown direct or indirect proconvulsant
effects of melatonin. For instance, melatonin enhanced low Mg2+-induced epileptiform activity in the
hippocampus, whereas melatonin antagonists delayed the onset of pilocarpine-induced seizures.
However, the relatively high doses of melatonin required to inhibit experimental seizures can induce
some undesired effects (e.g., cognitive and motor impairment and decreased body temperature). In
humans, melatonin may attenuate seizures, and it is most effective in the treatment of juvenile
intractable epilepsy. Its additional benefits include improved physical, emotional, cognitive, and social
functions. On the other hand, melatonin has been shown to induce electroencephalographic
abnormalities in patients with temporal lobe epilepsy and increase seizure activity in neurologically
disabled children. The hormone showed very low toxicity in clinical practice. The reported adverse
effects (nightmares, hypotension, and sleep disorders) were rare and mild. However, more placebocontrolled, double-blind randomized clinical trials are needed to establish the usefulness of melatonin
in the adjunctive treatment of epilepsy.
Мелатонин в экспериментальных судорог и эпилепсии.
Банахово М, Gurdziel Е, Jędrych М, Borowicz KK .
Хотя мелатонин только одобрен для лечения синдрома нарушения ритма и некоторые виды
бессонницы , клинические данные свидетельствуют о том , что он эффективен в
дополнительной терапии остеопороза, катаракты , сепсис, нейродегенеративных заболеваний ,
гипертонии, и даже рак . Мелатонин также модулирует электрическую активность нейронов за
счет снижения глутаматергической и повышение ГАМК - ергических нейротрансмиссию .
Indoleamine также может быть усвоен кинуреновой кислоты, эндогенного противосудорожное .
Наконец, гормон и его метаболиты действуют как свободных радикалов и антиоксидантов .
Подавляющее большинство экспериментальных данных указывает противосудорожные
свойства гормона . Мелатонин ингибирует аудиогенных и электрические захваты , а также
снижение судороги , вызванные pentetrazole , пилокарпин , L- цистеина и каината . Лишь
несколько исследований показали, прямые или косвенные судорог эффекты мелатонина .
Например, мелатонин Расширенный низкий Mg2 + - индуцированной эпилептиформная
активность в гиппокампе, в то время как антагонисты мелатонина задерживает начало
пилокарпина -индуцированной судорог. Тем не менее, относительно высокие дозы мелатонина
, необходимых для сдерживания экспериментальные судороги может вызвать некоторые
нежелательные эффекты (например, когнитивные и двигательные нарушения и снижение
температуры тела ) . У людей , мелатонин может ослабить приступы, и это является наиболее
эффективным в лечении несовершеннолетних неразрешимыми эпилепсии. Его
дополнительные преимущества включают улучшенные физические, эмоциональные,
когнитивные и социальные функции. С другой стороны , мелатонин , как было показано , чтобы
вызвать электроэнцефалографические нарушения у пациентов с височной эпилепсией и
увеличение судорожной активности у детей неврологических инвалидов . Гормон показал
очень низкую токсичность в клинической практике. Опубликованные побочные эффекты (
ночные кошмары , гипотония и нарушения сна ) были редки и мягкий . Тем не менее, больше
плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследований
необходимы для установления полезность мелатонина в дополнительной терапии эпилепсии.
J Pineal Res. 2011 Apr;50(3):345-55. doi: 10.1111/j.1600-079X.2010.00850.x. Epub 2011 Feb 24.
Regulation of the expression of death receptors and their ligands by melatonin in haematological
cancer cell lines and in leukaemia cells from patients.
Casado-Zapico S, Martín V, García-Santos G, Rodríguez-Blanco J, Sánchez-Sánchez AM, Luño E, Suárez C,
García-Pedrero JM, Menendez ST, Antolín I, Rodriguez C.
Incorporation of new therapeutic agents remains as a major challenge for treatment of patients
with malignant haematological disorders. Melatonin is an indolamine without relevant side effects. It
has been shown previously to exhibit synergism with several chemotherapeutic drugs in Ewing
sarcoma cells by potentiating the extrinsic pathway of apoptosis. It also sensitizes human glioma cells
against TRAIL by increasing DR5 expression. Here, we report the induction of cell death by melatonin
in several human malignant haematological cell lines through the activation of the extrinsic pathway
of apoptosis. Such activation was mediated by the increase in the expression of the death receptors
Fas, DR4 and DR5 and their ligands Fas L and TRAIL, with a remarkable rise in the expression of Fas
and Fas L. The cytotoxic effect and the increase in Fas and Fas L were dependent on Akt activation.
Results were corroborated in blasts from bone marrow and peripheral blood of acute myeloid
leukaemia patients, where melatonin induced cell death and increased both Fas and Fas L
expressions. We conclude that melatonin may be considered as a potential antileukaemic agent and
its therapeutic use, either alone or in combination with current chemotherapeutic drugs, should be
taken into consideration for further research.
Регулирование экспрессии рецепторов смерти и их лигандов мелатонина в гематологических
раковых клеточных линиях и в лейкозных клеток от пациентов .
Касадо - Zapico S , Мартин V , Гарсия- Сантос G , Родригес Бланко J , Санчес- Санчес А.М., Luno Е,
Суарес C , Гарсия- Педреро JM , Менендес ST , Antolín я , Родригес С.
Включение новых терапевтических агентов остается одной из основных проблем для лечения
больных со злокачественными гематологическими расстройствами. Мелатонин
являетсяindolamine без соответствующих побочных эффектов. Было показано ранее
демонстрировать синергизм с некоторыми химиотерапевтическими препаратами в саркома
Юинга клеток потенцирования внешний путь апоптоза . Он также повышает чувствительность
клеток глиомы человека от TRAIL , увеличивая выражение DR5 . Здесь мы приводим индукцию
клеточной гибели посредством мелатонина в нескольких злокачественных гематологических
клеточных линий человека посредством активации внешнего пути апоптоза. Такая активация
было достигнуто при посредничестве увеличением экспрессии рецепторов смерти Fas , DR4 и
DR5 и их лигандов Fas L и TRAIL , с замечательным ростом экспрессии Fas и Fas L.
цитотоксический эффект и увеличение Fas и Fas L зависели от Akt активации. Результаты были
подтверждены в взрывов из костного мозга и периферической крови больных с острым
миелоидный лейкоз, где мелатонин индуцированной гибели клеток и увеличение как Fas и ФАС
L выражения . Мы пришли к выводу , что мелатонин может рассматриваться в качестве
потенциального antileukaemic агента и его терапевтического применения , либо
самостоятельно, либо в сочетании с текущим химиотерапевтических препаратов , должны быть
приняты во внимание для дальнейшего исследования
J Oral Pathol Med. 2011 Sep;40(8):593-7. doi: 10.1111/j.1600-0714.2010.01002.x. Epub 2011 Feb 2.
Melatonin and cancer: current knowledge and its application to oral cavity tumours.
Cutando A, Aneiros-Fernández J, Aneiros-Cachaza J, Arias-Santiago S.
BACKGROUND:
Melatonin (MLT) is a molecule secreted by the pineal gland in cyclical periods. In mammals, MLT is
involved in physiological processes, such as sleep/wake regulation in the circadian cycle. It has
antioxidant and anti-inflammatory properties, functions as an immunomodulator, and stimulates
bone metabolism. MLT is also involved in tumour processes in breast, prostate, liver, and bone
cancers, among others, and in oral cavity tumours like epidermoid carcinoma. We are gradually
increasing our knowledge of the underlying mechanism of MLT action in the aforementioned tumour
processes, in which MT1, MT2, MT3, and RZR receptors appear to play a highly important role. These
receptors belong to a large family of G-protein-coupled transmembrane receptors, some of which
have been linked to melatonin's anticancer action, to tumour growth, and to prognosis. The objective
of this article is to provide a clear review of research into the range of MLT functions, focusing
specifically on MT receptors. We aim to contribute interesting, new approaches to research into oral
cavity tumours.
METHODS:
An extensive review of the research literature was conducted using PubMed, Science Direct, ISI Web
of Knowledge, and the Cochrane base.
RESULTS:
This study highlights the growing importance of MLT in the prognosis and treatment of certain
tumours, including epidermoid carcinoma in the oral cavity. Moreover, it opens up a highly original,
encouraging line of research in the field of tumours.
CONCLUSIONS:
MLT contributes to protecting the oral cavity from tissue damage caused by receptor action.
Experimental evidence suggests that it may be useful in the treatment and prognosis of tumour
processes in the oral cavity.
Мелатонин и рак: современные знания и его применение к устной опухолей полости .
Cutando, Aneiros - Фернандес J , Aneiros - Cachaza J , Ариас - Сантьяго С.
Предпосылки :
Мелатонин ( MLT) представляет собой молекулу, вырабатывается шишковидной железой в
циклических периодов . У млекопитающих , MLT участвует в физиологических процессах , таких
как сна / бодрствования регулирования в циркадного цикла . Он имеет антиоксидантные и
противовоспалительные свойства , функции, как иммуномодулятор , стимулирует костный
метаболизм . MLT также участвует в опухолевых процессов в молочной железы, простаты ,
печени и рака костей , в частности, и в полости рта опухолей , как плоскоклеточный рак . Мы
постепенно увеличиваем нашу знания основ механизма MLT действий в вышеупомянутых
опухолевых процессов , в которых MT1 , MT2 , MT3 и RZR рецепторы появляются играть весьма
важную роль . Эти рецепторы принадлежат к большой семье G -белками трансмембранных
рецепторов , некоторые из которых были связаны с противораковой действия мелатонина , к
росту опухоли , и в прогнозе. Цель этой статьи заключается в предоставлении четкой обзор
исследований в объеме функций MLT , с особым акцентом на МТ рецепторов . Мы стремимся
внести свой вклад интересные , новые подходы к исследованию в устных опухолей полости .
МЕТОДЫ :
Обширный обзор научной литературы было проведено с использованием PubMed , Science
Direct , ISI Web знания, и Cochrane базу.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Это исследование подчеркивает растущую важность MLT в прогнозе и лечении некоторых
опухолей, включая плоскоклеточный рак в полости рта . Кроме того, она открывает весьма
оригинальный , ободряющее направление исследований в области опухоли.
ВЫВОДЫ :
MLT способствует защите полости рта от повреждения тканей , вызванного действием
рецептора. Экспериментальные данные свидетельствуют о том , что это может быть полезным
при лечении и прогнозе опухолевых процессов в полости рта .
J Pineal Res. 2011 May;50(4):359-66. doi: 10.1111/j.1600-079X.2010.00851.x. Epub 2011 Jan 18.
Melatonin sensitizes Caki renal cancer cells to kahweol-induced apoptosis through CHOPmediated up-regulation of PUMA.
Um HJ, Park JW, Kwon TK.
Melatonin has recently gained attention as a regulator of biologic processes in addition to its effects
on circadian rhythms. The mechanisms whereby melatonin regulates the apoptotic program remain
poorly understood. In this study, we investigated the combined effect of melatonin and kahweol on
apoptosis of cancer cells, but not in most normal human cell types, thus presenting an attractive
novel strategy for cancer treatment. In our experiments, treatment with a combination of melatonin
and kahweol induced apoptosis, stimulated DEVDase activity, and DNA fragmentation. Co-treatment
with melatonin and kahweol induced up-regulation of p53-upregulated modulator of apoptosis
(PUMA) while down-regulation of PUMA expression using small interfering RNAs attenuated
melatonin plus kahweol-induced apoptosis. In addition, co-treatment with kahweol and melatonin
induced PUMA up-regulation through endoplasmic reticulum stress-mediated C/EBP homologous
protein induction and the p53-independent pathway. Our results collectively demonstrate that upregulation of PUMA contributes to the sensitizing effect of melatonin plus kahweol on apoptosis in
cancer cells.
Мелатонин повышает чувствительность Caki почек раковые клетки kahweol вызванной апоптоз
через ЧОП -опосредованной повышающей регуляции PUMA .
Гм HJ , Парк JW , Квон ТК .
Мелатонин недавно привлекла к себе внимание в качестве регулятора биологических
процессов в дополнение к его влияние на циркадные ритмы . Механизмы которой мелатонин
регулирует апоптоза программу остаются мало изучены. В этом исследовании , мы исследовали
комбинированный эффект мелатонина и kahweol на апоптоз раковых клеток , но не в
большинстве нормальных типов клеток человека , таким образом представляя
привлекательный стратегию нового для лечения рака. В наших экспериментах , лечение с
помощью комбинации мелатонина и kahweol индуцированного апоптоза , стимулировали
DEVDase деятельность , и фрагментация ДНК . Со- лечение мелатонина и kahweol
индуцированной повышенной регуляции p53- активируется модулятора апоптоза ( PUMA ), а
вниз - регуляция экспрессии PUMA с помощью малых интерферирующих РНК ослабляется
мелатонина плюс kahweol - индуцированного апоптоза . Кроме того, сопутствующее лечение
kahweol и мелатонина индуцированной PUMA до регулирования через стресса
эндоплазматического ретикулума опосредованного C / EBP гомологичной индукции белка и
p53- независимого пути . Наши результаты показывают, что в совокупности повышающей
регуляции PUMA способствует сенсибилизирующего эффекта мелатонина плюс kahweol на
апоптоз в раковых клетках .
Altern Med Rev. 2010 Dec;15(4):345-51.
The vitamin C:vitamin K3 system - enhancers and inhibitors of the anticancer effect.
Lamson DW, Gu YH, Plaza SM, Brignall MS, Brinton CA, Sadlon AE.
The oxidizing anticancer system of vitamin C and vitamin K₃ (VC:VK₃, producing hydrogen peroxide
via superoxide) was combined individually with melatonin, curcumin, quercetin, or cholecalciferol
(VD₃) to determine interactions. Substrates were LNCaP and PC-3 prostate cancer cell lines. Three of
the tested antioxidants displayed differences in cell line cytotoxicity. Melatonin combined with VC:VK₃
quenched the oxidizing effect, while VC:VK₃ applied 24 hours after melatonin showed no quenching.
With increasing curcumin concentrations, an apparent combined effect of VC:VK₃ and curcumin
occurred in LNCaP cells, but not PC-3 cells. Quercetin alone was cytotoxic on both cell lines, but
demonstrated an additional 50-percent cytotoxicity on PC-3 cells when combined with VC:VK₃. VD₃
was effective against both cell lines, with more effect on PC-3. This effect was negated on LNCaP cells
with the addition of VC:VK₃. In conclusion, a natural antioxidant can enhance or decrease the
cytotoxicity of an oxidizing anticancer system in vitro, but generalizations about antioxidants cannot
be made.
Витамин С : Система К3 витамин - усилители и ингибиторы противоракового эффекта .
Lamson DW , Гу YH , Плаза С.М., Brignall МС , Бринтон Калифорния , Sadlon А.Е. .
Окисляющий противоопухолевый система витамина С и витамина К ₃ (ВК : В. К. ₃ , получения
пероксида водорода с помощью супероксида ) объединяли индивидуально с мелатонина,
куркумина , кверцетин , или холекальциферол ( В.Д. ₃ ) , чтобы определить взаимодействия .
Основания были LNCaP и PC- 3 линии клеток рака простаты . Три из протестированных
антиоксидантов отображается различия в клеточной линии цитотоксичности. Мелатонин в
сочетании с ВК : В. К. ₃ гасили окислительного эффекта, а ВК : В. К. ₃ использовано 24 часов
после мелатонин не показали тушение . С увеличением концентрации куркумин, кажущуюся
совокупный эффект ВК : ВК ₃ и куркумин произошли в LNCaP клеток , но не PC- 3 клетки . Одна
кверцетин было цитотоксических на обеих клеточных линиях , но продемонстрировали
дополнительный 50 -процентный цитотоксичность на PC- 3 клетки в сочетании с ВК : ВК ₃ . VD ₃
был эффективен против обеих клеточных линиях , с большим влиянием на PC-3 . Этот эффект
был отрицается на LNCaP клеток с добавлением ВК : ВК ₃ . В заключение , природного
антиоксиданта может повысить или уменьшить цитотоксичность окислительной системы
противоопухолевого в пробирке , но обобщения относительно антиоксидантов не может быть
сделано.
Pancreas. 2011 Apr;40(3):410-4. doi: 10.1097/MPA.0b013e318201ca4f.
Improvement of capecitabine antitumoral activity by melatonin in pancreatic cancer.
Ruiz-Rabelo J, Vázquez R, Arjona A, Perea D, Montilla P, Túnez I, Muntané J, Padillo J.
Author information
OBJECTIVE:
The purpose of our study was to evaluate the effects of the addition of melatonin and capecitabine
on experimental pancreatic cancer.
METHODS:
Fifty Syrian hamsters were randomized in 5 groups: group 1: no tumor induction (control group);
group 2: tumor induction with BOP [N-nitrosobis(2-oxopropyl) amine]; group 3: tumor induction with
BOP and melatonin administration; group 4: tumor induction with BOP and capecitabine
administration; and group 5: tumor induction with BOP and administration of combined capecitabine
and melatonin therapy. The evaluation of pathological tumor evolution and oxidative stress markers
in pancreatic tissue was carried out.
RESULTS:
All animals under BOP exposure presented poorly or moderately differentiated pancreatic
adenocarcinoma associated with increased lipoperoxide levels and decreased antioxidant activity in
pancreatic tissue. Pancreatic cancer was shown in only 66% of the capecitabine-treated group and
33% of melatonin-treated group (P < 0.05), most of them moderately differentiated adenocarcinoma.
When capecitabine and melatonin were combined, a well-differentiated pancreatic adenocarcinoma
was observed in 10% of animals. The beneficial effect was associated with a decrease in lipoperoxide
levels and increased antioxidant activity in pancreatic tissue.
CONCLUSIONS:
The combined administration of capecitabine and melatonin provided an improvement in
antioxidant status as well as a synergistic antitumoral effect in experimental pancreatic cancer.
Улучшение капецитабина противоопухолевой активности мелатонина при раке
поджелудочной железы .
Руис- Rabelo J , Васкес R , Arjona, Переа D , Монтилья P , Tunez я , Muntané J , Padillo Дж.
ЦЕЛЬ:
Цель нашего исследования было оценить влияние добавления мелатонина и капецитабина по
экспериментальной рака поджелудочной железы.
МЕТОДЫ :
Пятьдесят сирийских хомяков были рандомизированы в 5 групп: 1-я группа : нет индукции
опухоли (контрольная группа) ; группа 2 : опухоль индукции с ПБ [N- nitrosobis ( 2-оксопропил )
амина ] ; группа 3: опухоль индукции с ПБ и администрации мелатонина ; группа 4 : опухоль
индукции с ПБ и администрации капецитабина и группа 5 : опухоль индукции с ПБ и
администрации в сочетании капецитабина и мелатонина терапии. Оценка патологических
эволюции опухоли и окислительного стресса маркеров в ткани поджелудочной железы
проводилось .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Все животные под воздействием BOP представлены слабо или умеренно дифференцированный
аденокарциномы поджелудочной железы , связанный с повышением уровня lipoperoxide и
снижение антиоксидантной активностью в ткани поджелудочной железы . Рак поджелудочной
железы было показано только 66 % от капецитабина обработанной группы и 33% мелатонина
обработанной группе (Р <0,05) , большинство из них умеренно дифференцированной
аденокарциномы . Когда капецитабин и мелатонин объединяют,хорошо дифференцированных
аденокарциномы поджелудочной железы наблюдается у 10% животных. Положительный
эффект был связан со снижением уровня lipoperoxide и повышенной антиоксидантной
активности в ткани поджелудочной железы .
ВЫВОДЫ :
Комбинированное введение капецитабина и мелатонина при условии улучшение
антиоксидантного статуса , а также синергетический противоопухолевый эффект в
экспериментальной рака поджелудочной железы.
Breast Cancer Res. 2010;12(6):R107. doi: 10.1186/bcr2794. Epub 2010 Dec 17.
Inhibition of breast cancer cell invasion by melatonin is mediated through regulation of the p38
mitogen-activated protein kinase signaling pathway.
Mao L, Yuan L, Slakey LM, Jones FE, Burow ME, Hill SM.
Author information
The pineal gland hormone, melatonin, has been shown by numerous studies to inhibit the
proliferation of estrogen receptor α (ERα)-positive breast cancer cell lines. Here, we investigated the
role of melatonin in the regulation of breast cancer cell invasion.
METHODS:
Three invasive MCF-7 breast cancer cell clones - MCF-7/6, MCF-7/Her2.1, and MCF-7/CXCR4 cells were employed in these studies. All three cell lines exhibited elevated phosphorylation of the ERK1/2
and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) as determined by Western blot analysis. The effect
of melatonin on the invasive potential of these human breast cancer cells was examined by matrigel
invasion chamber assays. The expression and proteinase activity of two matrix metalloproteinases
(MMPs), MMP-2 and MMP-9, were analyzed by Western blot analysis and gelatin zymography,
respectively.
RESULTS:
Melatonin (10-9 M) significantly suppressed the invasive potential of MCF-7/6 and MCF-7/Her2.1
cells as measured by matrigel invasion chamber assays, and significantly repressed the proteinase
activity of MMP-2 and MMP-9. In MCF-7/CXCR4 cells, melatonin significantly inhibited stromal-derived
factor-1 (SDF-1/CXCL12) induced cell invasion and activity of MMP-9. Elevated expression of the MT1
melatonin receptor further enhanced, while luzindole, an MT1/MT2 antagonist, abrogated
melatonin's anti-invasive effect, suggesting that melatonin's effect on invasion is mediated,
principally, through the MT1 receptor. Furthermore, melatonin repressed the phosphorylation of p38
MAPK in MCF-7/Her2.1 cells and blocked stromal-derived factor-1 (SDF-1) induced p38
phosphorylation in MCF-7/CXCR4 cells. SB230580, a p38 inhibitor, was able to mimic, while
transfection of the cells with a constitutively-active MKK6b construct blocked melatonin's effect on
cell invasion, suggesting that the anti-invasive action of melatonin is mediated through the p38
pathway.
CONCLUSIONS:
Melatonin exerts an inhibitory effect on breast cancer cell invasion through down-regulation of the
p38 pathway, and inhibition of MMP-2 and MMP-9 expression and activity.
Ингибирование вторжения клеток рака молочной железы мелатонина опосредовано через
регуляцию р38 митоген-активируемой протеинкиназы сигнального пути .
Мао L , Юань L , Slakey Л.М., Джонс FE , Бурова М.Е., Hill SM.
ВВЕДЕНИЕ :
Шишковидной железы гормон , мелатонин , было показано многочисленными исследованиями
, чтобы ингибировать пролиферацию рецепторов эстрогена α ( ERα )- положительный линии
клеток рака молочной железы . Здесь мы исследовали роль мелатонина в регуляции инвазии
клеток рака молочной железы .
МЕТОДЫ :
Три инвазивные MCF- 7 рака молочной железы клеточные клоны - MCF -7/ 6, MCF-7/Her2.1 и
MCF-7/CXCR4 клетки - были заняты в этих исследованиях. Все три клеточные линии выставлены
повышенной фосфорилирование ERK1 / 2 и р38 митоген-активируемой протеинкиназы ( МАРК
), как определено Вестерн-блоттинга . Влияние мелатонина на инвазивного потенциала этих
клеток рака молочной железы был осмотрен Матригель вторжение камерных анализов.
Экспрессия и активность протеиназы из двух матричных металлопротеиназ ( ММР) , ММР -2 и
ММР-9 , анализировали с помощью Вестерн-блоттинга и желатин зимографии , соответственно.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Мелатонин ( 10-9 М) значительно подавляло инвазивный потенциал MCF -7/6 и MCF-7/Her2.1
клеток как измерено матригель вторжения камерных анализов , а также значительно
подавляли протеиназной активности ММП-2 и ММП -9. В MCF-7/CXCR4 клеток , мелатонин
значительно ингибирует стромальных - фактор, полученный из -1 ( SDF-1/CXCL12 )
индуцированной вторжения клеток и активность MMP-9 . Повышенная экспрессия в МТ1
мелатонина рецептора более усиливается , в то время как luzindole , антагонист MT1/MT2 , анти-
инвазивная эффект отменены мелатонина , предполагая эффект , что мелатонин по вторжения
опосредуется , главным , через рецептор МТ1 . Кроме того , мелатонин подавляется
фосфорилирование р38 МАРК в MCF-7/Her2.1 клеток и их стромы - фактор, полученный из -1 (
SDF-1 ) , индуцированного р38 фосфорилирования в MCF-7/CXCR4 клеток. SB230580 , ингибитор
р38 , был способен имитировать , а трансфекции клеток с конструктивно - активного MKK6b
конструкции заблокирован влияние мелатонина на вторжения клеток , предполагая, что антиинвазивная действие мелатонина опосредуется через р38 пути.
ВЫВОДЫ :
Мелатонин оказывает ингибирующее действие на инвазии клеток рака молочной железы через
понижающую регуляцию р38 пути и ингибирование ММР-2 и ММР- 9 экспрессии и активности .
J Pineal Res. 2011 Mar;50(2):150-8. doi: 10.1111/j.1600-079X.2010.00824.x. Epub 2010 Nov 22.
Melatonin and vitamin D3 synergistically down-regulate Akt and MDM2 leading to TGFβ-1dependent growth inhibition of breast cancer cells.
Proietti S, Cucina A, D'Anselmi F, Dinicola S, Pasqualato A, Lisi E, Bizzarri M.
Melatonin and vitamin D3 inhibit breast cancer cell growth and induce apoptosis, but they have
never been combined as a breast cancer treatment. Therefore, we investigated whether their
association could lead to an enhanced anticancer activity. In MCF-7 breast cancer cells, melatonin
together with vitamin D3, induced a synergistic proliferative inhibition, with an almost complete cell
growth arrest at 144 hr. Cell growth blockade is associated to an activation of the TGFβ-1 pathway,
leading to increased TGFβ-1, Smad4 and phosphorylated-Smad3 levels. Concomitantly, melatonin and
D3, alone or in combination, caused a significant reduction in Akt phosphorylation and MDM2 values,
with a consequent increase of p53/MDM2 ratio. These effects were completely suppressed by adding
a monoclonal anti-TGFβ-1 antibody to the culture medium. Taken together, these results indicate that
cytostatic effects triggered by melatonin and D3 are likely related to a complex TGFβ-1-dependent
mechanism, involving down-regulation of both MDM2 and Akt-phosphorylation.
Мелатонин и витамин D3 синергично подавляют Акт и MDM2 , ведущий к TGF- -1- зависимой
ингибирования роста клеток рака молочной железы .
Proietti S , Cucina, D' Ансельми F , Dinicola S , Pasqualato, Лиси Е, Биззарри М.
Мелатонин и витамин D3 ингибируют рост клеток рака молочной железы и индуцировать
апоптоз , но они никогда не были объединены в лечении рака молочной железы . Таким
образом, мы исследовали , может ли их объединение приведет к повышенной активности
противоопухолевого . В MCF-7 клеток рака молочной железы , мелатонин вместе с витамином
D3 , индуцированной синергетический пролиферативный торможение , при почти полном
ареста роста клеток на 144 часов. Блокада Рост клеток связано с активацией TGF- - 1 пути , что
приводит к повышению уровня TGF- 1, Smad4 и фосфорилируется - SMAD3 . Одновременно ,
мелатонин и D3 , один или в комбинации , вызвало значительное снижение фосфорилирования
Akt и значений MDM2 , с последующим увеличением коэффициента p53/MDM2 . Эти эффекты
были полностью подавлен добавлением моноклональное анти- TGF- 1 - антитела в
культуральную среду . Взятые вместе, эти результаты показывают, что цитостатические эффекты
, вызванные мелатонина и D3 , вероятно, связано с комплексной TGF- 1- зависимый механизм ,
с участием понижающую регуляцию как MDM2 и Akt - фосфорилирования.
J Pineal Res. 2011 Mar;50(2):140-9. doi: 10.1111/j.1600-079X.2010.00823.x. Epub 2010 Nov 9.
Melatonin, a novel Sirt1 inhibitor, imparts antiproliferative effects against prostate cancer in vitro
in culture and in vivo in TRAMP model.
Jung-Hynes B, Schmit TL, Reagan-Shaw SR, Siddiqui IA, Mukhtar H, Ahmad N.
We recently demonstrated that Sirt1, a NAD(+) -dependent histone deacetylase, was overexpressed
in prostate cancer (PCa) and its inhibition resulted in a significant antiproliferative response in human
PCa cells. Studies have suggested a link between Sirt1 and circadian rhythms, the disruption of which
has been linked to cancer. Interestingly, a decreased production of the pineal melatonin has been
shown to deregulate the circadian rhythm machinery and increase cancer risk. Furthermore,
disruption in melatonin production and circadian rhythmicity has been associated with aging. Here,
we challenged our hypothesis that melatonin will impart antiproliferative response against PCa via
inhibiting Sirt1. We demonstrated that melatonin significantly inhibited Sirt1 protein and activity in
vitro in multiple human PCa cell lines, and melatonin-mediated Sirt1 inhibition was accompanied with
a significant decrease in the proliferative potential of PCa cells, but not of normal cells. Forced
overexpression of Sirt1 partially rescued the PCa cells from melatonin's antiproliferative effects,
suggesting that Sirt1 is a direct target of melatonin. Employing transgenic adenocarcinoma of mouse
prostate (TRAMP) mice, we also demonstrated that oral administration of melatonin, at humanachievable doses, significantly inhibited PCa tumorigenesis as shown by decreases in (i) prostate and
genitourinary weight, (ii) serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1)/IGF-binding protein-3 (IGFBP3)
ratio, (iii) mRNA and protein levels of the proliferation markers (PCNA, Ki-67). This anti-PCa response
was accompanied with a significant decrease in Sirt1 in TRAMP prostate. Our data identified
melatonin as a novel inhibitor of Sirt1 and suggest that melatonin can inhibit PCa growth via Sirt1
inhibition.
Мелатонин , новый ингибитор Sirt1 , придает антипролиферативное действие против рака
простаты в пробирке в культуре и в естественных условиях в TRAMP модели.
Юнг - Хайнс В, Шмит Т.Л., Рейган - Шоу SR , Сиддики И.А., Мухтар Н, Ахмад Н.
Недавно мы показали, что Sirt1 ,NAD (+) -зависимой гистондеацетилазы , был избыточно
экспрессируется в рака простаты (СПС) и его ингибирование привело к значительному
антипролиферативной реакции в клетках человека СПС. Исследования показали связь между
Sirt1 и циркадных ритмов , нарушение которых были связаны с раком . Интересно, что
уменьшилось производство шишковидной мелатонина было показано по дерегулированию
циркадный ритм машины и увеличить риск рака . Кроме того, нарушения в продукции
мелатонина и циркадных ритмичности была связана со старением. Здесь , мы бросили вызов
нашу гипотезу , что мелатонин придаст антипролиферативную ответ против РПЖ через
ингибирования Sirt1 . Мы показали, что мелатонин значительно ингибирует Sirt1 белка и
активность в пробирке в нескольких клеточных линий человека СПС, и мелатонин опосредованной Sirt1 ингибирование сопровождалось значительным уменьшением
пролиферативной потенциала РПЖ клеток , но не нормальные клетки. Принудительное
избыточная экспрессия Sirt1 частично спас клетки РПЖ от антипролиферативных эффектов
мелатонина , предполагая, что Sirt1 является непосредственным объектом мелатонина .
Используя трансгенных аденокарциномы предстательной железы мыши ( TRAMP ) мышей , мы
также показали, что пероральное введение мелатонина , в человека - достижимо дозах,
значительно ингибирует РПЖ опухолей , как показано на уменьшается в (I) предстательной
железы и мочеполовой вес, (II) в сыворотке крови инсулиноподобного фактор роста- 1 (IGF -1) /
белок -3 ( IGFBP3 ) Коэффициент связывания IGF- , (III) мРНК и уровни белка пролиферации
маркеров (PCNA , Ki -67). Этот ответ анти- РПЖ сопровождалось значительным снижением Sirt1
в TRAMP простаты. Наши данные определены мелатонин в качестве нового ингибитора Sirt1 и
предполагают, что мелатонин может подавлять рост РПЖ через Sirt1 торможения.
Curr Med Chem. 2010;17(36):4462-81.
Basic mechanisms involved in the anti-cancer effects of melatonin.
Mediavilla MD, Sanchez-Barcelo EJ, Tan DX, Manchester L, Reiter RJ.
It is commonly accepted that melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine), the most relevant pineal
secretory product, has oncostatic properties in a wide variety of tumors and, especially, in those
identified as being hormonedependent. The objective of the present article is to offer a global and
integrative view of the mechanisms involved in the oncostatic actions of this indoleamine. Due to the
wide spectrum of melatonin's actions, the mechanisms that may be involved in its ability to
counteract tumor growth are varied. These include: a) antioxidant effects; b) regulation of the
estrogen receptor expression and transactivation; c) modulation of the enzymes involved in the local
synthesis of estrogens; d) modulation of cell cycle and induction of apoptosis; e) inhibition of
telomerase activity; f) inhibition of metastasis; g) prevention of circadian disruption; h)
antiangiogenesis; i) epigenetic effects; j) stimulation of cell differentiation; and k) activation of the
immune system. The data supporting each of these oncostatic actions of melatonin are summarized
in this review. Moreover, the list of actions described may not be exhaustive in terms of how
melatonin modulates tumor growth
Основные механизмы, участвующие в противораковым действием мелатонина .
Mediavilla доктор медицинских наук, Санчес - Barcelo Е.Ю., Тан DX , Манчестер L , Райтер RJ .
Принято считать, что мелатонин (N- ацетил-5- метокситриптамин ), наиболее соответствующих
шишковидной секреторный продукт , имеет oncostatic свойства в самых разнообразных
опухолей и , в особенности , в тех определены как гормонозависимая . Целью настоящей статьи
является предложить глобальное и интегративной вид механизмов, участвующих в oncostatic
действий этого indoleamine . В связи с широким спектром действия мелатонина , механизмы,
которые могут быть вовлечены в его способности противодействовать рост опухоли
разнообразны . К ним относятся: а) антиоксидантными свойствами , б) регуляции экспрессии
рецептора эстрогена и трансактивации , в) модуляции из ферментов, участвующих в местном
синтеза эстрогенов , г) модуляция клеточного цикла и индукции апоптоза ; д) ингибирование
активности теломеразы , е) ингибирование метастазов ; г ) предотвращение нарушения
циркадного ; ч ) antiangiogenesis ; и) эпигеномные эффекты ; к) стимуляция клеточной
дифференцировки ; и к) активацию иммунной системы. Данные , поддерживающие каждый из
этих oncostatic действия мелатонина приведены в этом обзоре. Кроме того, перечень действий ,
описанных не может быть исчерпывающим в плане того, как мелатонин модулирует рост
опухоли
In Vivo. 2010 Sep-Oct;24(5):787-9.
Psychoneuroendocrine modulation of regulatory T lymphocyte system: in vivo and in vitro effects
of the pineal immunomodulating hormone melatonin.
Vigoré L, Messina G, Brivio F, Fumagalli L, Rovelli F, DI Fede G, Lissoni P.
BACKGROUND:
At present, it is known that cancer-related immunosuppression would mainly depend on an
immunosuppressive action mediated by a subtype of CD4+ lymphocytes, the so-called regulatory T
lymphocytes (T-reg), which are identified as CD4+CD25+ cells. Moreover, it has been shown that
anticancer immunity is under psychoneuroendocrine regulation, mainly mediated by the pineal
hormone melatonin (MLT). This study was performed to investigate the in vivo and in vitro effects of
MLT on T-reg generation.
MATERIALS AND METHODS:
We evaluated the in vivo effects of MLT (20 mg/daily orally in the evening) in 20 patients with
untreatable metastatic solid tumor and the in vitro effects of MLT incubation (at 10 and 100 pg/ml) of
pure lymphocyte cultures on T-reg cell count.
RESULTS:
MLT induced a statistically significant decline in mean T-reg cell numbers in patients who achieved
disease control, whereas no effect was seen in those who had progressed. In contrast, no in vitro
effect of MLT incubation was apparent.
CONCLUSION:
This preliminary study would suggest that MLT may exert in vivo an inhibitory action on T-reg cell
generation in cancer patients which is associated with a control of the neoplastic progression,
whereas no direct effect was seen in vitro on lymphocyte differentiation. This finding would suggest
that MLT may counteract T-reg cell generation in vivo by inhibiting macrophage activity which is
involved in stimulating T-reg cell production.
Psychoneuroendocrine модуляция регуляторных Т- системы лимфоцитов : в естественных
условиях и в пробирке последствий шишковидной иммуномодулирующее гормона мелатонина
.
VIGORE L , Мессина G , Brivio F , Fumagalli L , Ровелли F , Д. И. Феде G , Лиссони П.
редпосылки :
В настоящее время известно, что связанных с раком иммуносупрессии будет в основном
зависеть от иммуносупрессивной действия , опосредованного подтип CD4 + лимфоцитов , так
называемых регуляторных Т- лимфоцитов ( T -REG ), которые определены как CD25 +-клеток CD4
+ . Кроме того, было показано, что противоопухолевый иммунитет при psychoneuroendocrine
регулирования, главным образом , опосредованного шишковидной гормона мелатонина ( MLT )
. Это исследование было выполнено для расследования в естественных условиях и в пробирке
эффектов МЛТ на поколения Т- Изотерм.
Материалы и методы:
Мы оценили Vivo эффекты в из MLT (20 мг / день перорально вечером) у 20 пациентов с
неизлечимой метастатической солидной опухоли и эффектов в пробирке из MLT инкубации
(при 10 и 100 пг / мл ) от чистых культур лимфоцитов на Т- рег количество клеток .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
MLT вызывал статистически значимое снижение средних чисел Т- рег клеток у пациентов ,
которые достигли борьбы с болезнями , в то время как эффект не был замечен в тех, кто
прогрессировал . В противоположность этому, никакого эффекта в пробирке MLT инкубации не
было очевидным.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Это предварительное исследование позволяет предположить, что MLT может оказывать в
естественных условиях тормозящее действие на поколения Т- Изотерм клеток у больных раком
, который , связанных с контролем опухолевой прогрессии, в то время как никакого прямого
эффекта не наблюдалось в пробирке на лимфоцитов дифференциации . Это открытие
предполагает, что MLT может противодействовать поколения Т- клеток рег в естественных
условиях путем ингибирования активность макрофагов который участвует в стимулировании
производства Т- клеток рег .
Exp Gerontol. 2011 Jan;46(1):18-22. doi: 10.1016/j.exger.2010.09.004. Epub 2010 Sep 16.
Extended exposure to dietary melatonin reduces tumor number and size in aged male mice.
Sharman EH, Sharman KG, Bondy SC.
Several sets of male mice were given dietary melatonin over a series of experiments performed
during a nine year period. Overall, melatonin-supplemented mice aged ≥26 months at sacrifice had
significantly fewer tumors with lower severity than similarly aged control animals. The studies were
originally designed to explore the potential of this agent for reducing the rate of onset of some
genetic indices of brain aging. When these animals were sacrificed they were routinely examined for
overt evidence of tumors and when these were found, a note was made of their occurrence, and of
their size. Tumors are commonly found during senescence of several strains of mice. Since
tumorigenesis was not the original intent of the study, these observations were recorded but not
pursued in greater detail. In this report, these data have now been collated and summarized. This
analysis has the disadvantage that tumor origin and morphology were not recorded. However, the
study also has the advantage of being conducted over an extended period of time with many groups
of animals. In consequence, many extraneous factors, which could be potential confounders, such as
seasonal or dietary variations, are unlikely to have interfered with the analysis. The use of more than
one mouse strain strengthens the possibility that the findings may have general relevance. Both aged
and young animals were included in the original experiments but the tumor incidence in animals
younger than 25 months was very low.
Длительное воздействие диетического мелатонина уменьшает количество опухоли и размер в
возрасте самцов мышей .
Шарман EH , Шарман KG , Бонди SC .
Несколько наборов самцов мышей давали диетическую мелатонина в течение ряда
экспериментов, проведенных во время девятилетний период . В целом, мелатонин дополнен
мышей в возрасте ≥ 26 месяцев в жертву было значительно меньше опухолей с более низким
тяжести , чем же возраста контрольных животных. Исследования были первоначально
предназначены для изучения потенциала этого агента для снижения темпов наступления
некоторых генетических показателей старения мозга. Когда эти животные были умерщвлены
они регулярно исследуют на открытой доказательств опухолей и когда они были найдены ,
записка была сделана их возникновения , и от их размера. Опухоли обычно встречаются во
старения нескольких линий мышей . С туморогенез не было первоначальной целью
исследования , эти наблюдения были зарегистрированы , но не преследовал более подробно .
В этом докладе , эти данные уже были собраны и обобщены . Этот анализ имеет тот недостаток,
что происхождение опухоли и морфология не были записаны . Однако исследование также
имеет то преимущество, что проведено в течение продолжительного периода времени со
многими групп животных. В результате , многие посторонние факторы , которые могут быть
потенциальные вмешивающиеся факторы , такие как сезонные или диетических вариаций ,
вряд ли вмешались анализа . Использование более чем одного штамма мыши усиливает
возможность того, что результаты могут иметь общее значение. Оба пожилых и молодых
животных были включены в первоначальных экспериментах , но заболеваемость опухоли у
животных моложе 25 месяцев была очень низкой.
Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2011 Jan;108(1):14-20. doi: 10.1111/j.1742-7843.2010.00619.x.
Pro-oxidant effect of melatonin in tumour leucocytes: relation with its cytotoxic and proapoptotic effects.
Bejarano I, Espino J, Barriga C, Reiter RJ, Pariente JA, Rodríguez AB.
Melatonin has many effects on a wide range of physiological functions and is involved in a number
of pathological events including oncostatic and neoplastic processes. The tissue protective actions of
melatonin are attributed to its well-known antioxidant activity though melatonin might also exert prooxidant effects, particularly in tumour cells. This study evaluated the pro-oxidant effects of melatonin
in tumour cell lines of human haematopoietic origin. Melatonin treatment is able to stimulate
production of intracellular reactive oxygen species (ROS), as revealed by the increase in rhodamine123 fluorescence, which was associated with significant cytotoxicity and activation of caspase
activities. Furthermore, pre-treatment of cells with well-known antioxidants, such as N-acetyl-Lcysteine (NAC), trolox, PEG-catalase and reduced glutathione (GSH), reversed the effects of melatonin
on both intracellular ROS production, as on the cytotoxicity and caspase activation. This pro-oxidant
action of melatonin may assist in limiting tumour cell growth.
Pro -оксидантов эффект мелатонина в опухолевых лейкоцитов : отношения с его
цитотоксических и проапоптотических эффектов.
Бехарано я , Эспино J , Баррига C , Райтер RJ , Pariente JA , Родригес AB .
Мелатонин имеет множество эффектов на широком диапазоне физиологических функций и
участвует в ряде патологических событий, включая oncostatic и опухолевых процессов .
Тканевые защитные действия мелатонина объясняется его известной антиоксидантной
активности , хотя мелатонин также может оказывать прооксидантного эффекты, в частности, в
опухолевых клетках . Это исследование оценило прооксидантного эффекты мелатонина в
опухолевых клеточных линий человеческого кроветворной происхождения . Лечение
Мелатонин способен стимулировать производство внутриклеточных активных форм кислорода
( АФК ) , как показали увеличение флуоресценции родамина -123 , что было связано со
значительным цитотоксичности и активации каспазы деятельности . Кроме того,
предварительная обработка клеток с известными антиоксидантами , такими как N- ацетил -L цистеина (NAC) , тролокса , ПЭГ- каталазы и восстановленный глутатион (GSH) , обратный эффект
мелатонина на обоих внутриклеточной продукции ROS , как на активацию каспаз и
цитотоксичности . Это про- окислителя действие мелатонина может помочь в ограничении рост
опухолевых клеток .
J Pineal Res. 2010 Oct;49(3):283-90. doi: 10.1111/j.1600-079X.2010.00793.x. Epub 2010 Jul 7.
Protective effect of melatonin on oxaliplatin-induced apoptosis through sustained Mcl-1
expression and anti-oxidant action in renal carcinoma Caki cells.
Um HJ, Kwon TK.
Melatonin is an indolamine initially found to be produced in the pineal gland but now known to be
synthesized in a variety of other tissues as well. The mechanisms whereby melatonin regulates the
apoptotic program remain only partially understood. Anti-/pro-apoptotic effects of exogenous
melatonin on various stimuli-mediated apoptosis were investigated in this report. We investigated the
combined effect of melatonin and death receptor-mediated ligands (TNF-α, TRAIL, and anti-Fas
antibody) or endoplasmic reticulum (ER) stress-inducing agents (thapsigargin, brefeldin A, and
tunicamycin) on apoptosis of cancer cells. Death receptor- or ER stress-induced apoptosis was not
significantly influenced by melatonin treatment. However, pretreatment with melatonin significantly
inhibited DNA damage-induced apoptosis and glutathione (GSH) depletion, suggesting the reactive
oxygen species mediate oxaliplatin/etoposide-induced apoptosis. Interestingly, we also found the
involvement of myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1) downregulation in oxaliplatin-induced apoptosis; thus,
pretreatment with melatonin inhibited Mcl-1 downregulation, and ectopic expression of Mcl-1
attenuated oxaliplatin-induced apoptosis. Taken together, the results demonstrate that melatonin
attenuates oxaliplatin-induced apoptosis in cancer cells by inhibition of GSH depletion and Mcl-1
downregulation.
Защитное действие мелатонина на оксалиплатин - индуцированного апоптоза посредством
устойчивого Mcl- 1 выражения и антиоксидантным действием в почечной карциномы Caki
клеток.
Гм HJ , Квон ТК .
Мелатонинindolamine первоначально установлено, что производится в шишковидной железе ,
но теперь известно, быть синтезированы в различных других тканей , а также. Механизмы
которой мелатонин регулирует апоптоза программу остаются лишь частично понял . Anti-/proapoptotic эффекты экзогенного мелатонина на различных апоптоза стимулов опосредованного
были исследованы в настоящем докладе. Мы исследовали совокупный эффект опосредованных
рецепторами лигандов мелатонина и смерти ( ФНО- α , TRAIL , и анти- Fas антитела ) или
эндоплазматическая сеть (ER) стрессовых агентов ( тапсигаргин , брефелдин А и туникамицина )
на апоптоз раковых клеток . Смерть рецептор- или ER стресс - индуцированного апоптоза
существенно не влияют лечения мелатонина. Тем не менее, предварительная обработка
мелатонина значительно ингибирует ДНК повреждения , вызванных апоптоз и истощение
глутатиона (GSH ) , предполагая, что активные формы кислорода посредником оксалиплатин /
этопозид -индуцированной апоптоз . Интересно, мы также обнаружили, участие миелоидной
клетки лейкемии -1 ( Mcl- 1 ) подавлением в оксалиплатина индуцированного апоптоза , таким
образом, предварительная обработка мелатонина подавляется Mcl- 1 снижение экспрессии , и
эктопическая экспрессия Mcl-1 ослабляется оксалиплатин -индуцированной апоптоз . Взятые
вместе, эти результаты показывают, что мелатонин ослабляет оксалиплатин - индуцированный
апоптоз в раковых клеток путем ингибирования GSH истощения и Mcl- 1 подавлением .
Pharmacol Rev. 2010 Sep;62(3):343-80. doi: 10.1124/pr.110.002832. Epub 2010 Jul 6.
International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXV. Nomenclature, classification, and
pharmacology of G protein-coupled melatonin receptors.
Dubocovich ML, Delagrange P, Krause DN, Sugden D, Cardinali DP, Olcese J.
The hormone melatonin (5-methoxy-N-acetyltryptamine) is synthesized primarily in the pineal gland
and retina, and in several peripheral tissues and organs. In the circulation, the concentration of
melatonin follows a circadian rhythm, with high levels at night providing timing cues to target tissues
endowed with melatonin receptors. Melatonin receptors receive and translate melatonin's message
to influence daily and seasonal rhythms of physiology and behavior. The melatonin message is
translated through activation of two G protein-coupled receptors, MT(1) and MT(2), that are potential
therapeutic targets in disorders ranging from insomnia and circadian sleep disorders to depression,
cardiovascular diseases, and cancer. This review summarizes the steps taken since melatonin's
discovery by Aaron Lerner in 1958 to functionally characterize, clone, and localize receptors in
mammalian tissues. The pharmacological and molecular properties of the receptors are described as
well as current efforts to discover and develop ligands for treatment of a number of illnesses,
including sleep disorders, depression, and cancer.
Международный союз базовой клинической фармакологии . LXXV . Номенклатура ,
классификация и фармакология G -белком рецепторов мелатонина .
Dubocovich М.Л., Delagrange P , Краузе Д.Н., Сагден D , Cardinali DP , Olcese Дж.
Гормон мелатонин (5-метокси -N- acetyltryptamine ) синтезируется в основном в шишковидной
железе и сетчатки , а в некоторых периферических тканей и органов. В обращении ,
концентрация мелатонина следует циркадный ритм , с высокими уровнями в ночное время ,
обеспечивающих временные сигналы в тканях-мишенях , наделенные рецепторов мелатонина .
Рецепторов мелатонина получать и переводить сообщение мелатонина влиять суточные и
сезонные ритмы физиологии и поведения. Сообщение мелатонин переводится через
активацию двух -белком G , МТ (1) и МТ (2) , которые являются потенциальные терапевтические
цели в расстройств , начиная от бессонницы и циркадных нарушений сна к депрессии,
сердечно-сосудистых заболеваний и рака . В данном обзоре суммированы шаги, предпринятые
после открытия мелатонина Аарон Лернер в 1958 году , чтобы функционально
охарактеризовать , клон, и локализовать рецепторы в тканях млекопитающих .
Фармакологические и молекулярные свойства рецепторов описаны , а также нынешних усилий
раскрыть и развить лиганды для лечения ряда заболеваний , в том числе нарушений сна ,
депрессии и рака.
Clin Med Insights Oncol. 2010 Apr 28;4:35-41.
Melatonin, a promising role in taxane-related neuropathy.
Nahleh Z, Pruemer J, Lafollette J, Sweany S.
Author information
Melatonin has neuroprotective effects in animal studies and has been suggested to decrease
adverse reactions of chemotherapy including neuropathy. This pilot trial aimed at assessing whether
melatonin, given during taxane chemotherapy for breast cancer, will decrease the incidence and/or
severity of neuropathy.
METHODS:
Twenty two consecutive patients beginning chemotherapy for breast cancer with paclitaxel, or
docetaxel were enrolled. Patients received melatonin 21 mg daily at bedtime. Incidence and severity
of neuropathy were assessed using neurological examinations, toxicity assessment per NCI-CTC 3.0
scale and FACT-Taxane quality of life questionnaire.
RESULTS:
Neuropathy was seen in 45% (n = 10) of patients, 23% (n = 6) grade 1 and 22% (n = 5) Grade 2
neuropathy. No grade 3 neuropathies were reported. The majority (55%) of all patients reported no
neuropathy. Compliance with melatonin (>60% of dose) was seen in most patients (86%) No patient
reported daytime sedation. The median FACT-Taxane quality of life end of study score was 137, with
only a 0.5 median decline from baseline.
CONCLUSION:
Patients receiving melatonin during taxane chemotherapy had a reduced incidence of neuropathy.
Melatonin may be useful in the prevention or reduction of taxane-induced neuropathy and in
maintaining quality of life. Larger trials are warranted to further explore the role of melatonin in
neuropathy treatment and prevention.
Мелатонин , перспективным роль в таксанового связанных нейропатии.
Nahleh Z , Pruemer J , LaFollette J , Sweany С.
НАЗНАЧЕНИЕ:
Мелатонин имеет нейропротекторное действие в исследованиях на животных и было
предложено , чтобы уменьшить побочные реакции химиотерапии включая нейропатии. Это
пилотное исследование с целью оценки того, мелатонин , учитывая при таксанового
химиотерапии для рака молочной железы , уменьшает частоту и / или тяжесть нейропатии.
МЕТОДЫ :
Были зачислены двадцать два последовательных пациентов , начинающиеся химиотерапию
для рака молочной железы с паклитакселом или доцетакселом . Пациенты получали мелатонин
21 мг в день перед сном . Частота и тяжесть нейропатии оценивались с помощью
неврологическое обследование , оценку токсичности за NCI- CTC шкале 3.0 и ФАКТ - таксан
качества анкеты жизни .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Невропатия был замечен в 45% ( п = 10 ) пациентов , 23% (п = 6) 1-й класс и 22% (п = 5) 2-й класс
нейропатия . Не сообщалось 3 степени нейропатии . Большинство ( 55%) всех пациентов
сообщили об отсутствии нейропатии. Соблюдение мелатонина ( > 60% от дозы), был замечен у
большинства пациентов (86%) Нет пациент сообщил днем седации . Средний ФАКТ - таксана
качество жизни конца нот исследования составила 137 , и лишь 0,5 средней снижение по
сравнению с исходным .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Пациенты, получающие мелатонина во время таксанового химиотерапии было снижение
частоты нейропатии. Мелатонин может быть полезно в предотвращении или уменьшении
таксана , вызванной нейропатии и в поддержании качества жизни. Большие испытания имеют
гарантию для дальнейшего изучения роли мелатонина в лечении и профилактике нейропатии .
Acta Histochem. 2011 Jul;113(4):423-7. doi: 10.1016/j.acthis.2010.03.006. Epub 2010 May 23.
Potential role of melatonin in DNA damage caused by nitrosourea-induced mammary
carcinogenesis.
Vašková J, Kassayová M, Vaško L.
Mammary carcinogenesis was induced in female Sprague-Dawley rats by exposure to N-methyl-Nnitrosourea (NMU). Animals were kept under constant light conditions to arrest endogenous
melatonin synthesis and were fed the same melatonin dosage, since nitrosourea exposure may also
induce cellular injury, especially with extensive proliferative activity. The pro-apoptotic effects of the
biogenic amine, melatonin, on rat whole blood leukocytes were assessed by alkaline single cell gel
electrophoresis (comet) assay. Potential induction of stress due to animal immobilization and its
additional effect on DNA damage was studied. The parameters relevant to the degree of DNA damage
in groups with chemocarcinogen treatment demonstrated no significant effects as a result of the
immobilization. A significant increase in DNA damage after melatonin treatment in NMU-induced
carcinogenesis confirms its involvement in the activation of apoptosis.
Потенциальная роль мелатонина в повреждение ДНК, вызванное нитрозомочевина
вызванной молочной канцерогенеза.
Vašková J , Kassayová М, Vaško Л.
Молочная канцерогенез индуцировали у самок крыс Sprague-Dawley под воздействием Nметил-N- нитрозомочевины ( НМУ ) . Животных содержали в условиях постоянных легких
арестовать эндогенный синтез мелатонина и кормили тот же мелатонина дозировку , так как
воздействие нитрозомочевина может также вызвать повреждение клеток , особенно с
обширным деятельности пролиферативной . В проапоптотического эффекты биогенные амины ,
мелатонина, на крыс целых лейкоцитов крови были оценены с помощью щелочного
электрофореза отдельных клеток гель ( комета ) анализа. Потенциал индукция стресса из-за
животного иммобилизации и его дополнительного эффекта на повреждения ДНК изучали .
Параметры , относящиеся к степени повреждения ДНК в группах с лечения chemocarcinogen не
продемонстрировали значительного влияния в результате иммобилизации . Значительное
увеличение повреждений ДНК после лечения мелатонина в НМУ - индуцированного
канцерогенеза подтверждает свое участие в активации апоптоза.
J Pineal Res. 2010 Sep;49(2):101-5. doi: 10.1111/j.1600-079X.2010.00777.x. Epub 2010 Jun 1.
Melatonin in traditional Mediterranean diets.
Iriti M, Varoni EM, Vitalini S.
Compared with other industrialized countries, the lower incidence of chronic-degenerative disorders
in Mediterranean populations has been emphasized in recent decades. The health-promoting effects
arising from Mediterranean dietary habits have been attributed to the large intake of plant foodstuffs
rich in bioactive phytochemicals, such as melatonin. Recently, it has been suggested that melatonin
present in edible plants may improve human health, by virtue of its biological activities and its good
bioavailability. Plant melatonin, besides contributing to optimize the physiological functions
regulated, in humans, by endogenous melatonin, may be involved in nutritional therapy to reduce the
risk of cancer, cardiovascular and neurodegenerative diseases in western populations. In this view, the
presence of melatonin in some Mediterranean foods and beverages adds a new element to the
hypothesis of health benefits associated to Mediterranean dietary patterns, although the available
data are still preliminary and incomplete.
Мелатонин в традиционной средиземноморской диеты .
Iriti М, Varoni Е.М., Vitalini С.
По сравнению с другими промышленно развитыми странами , тем ниже заболеваемость
хроническими -дегенеративных расстройств у средиземноморского населения была
подчеркнута в последние десятилетия. Последствия укрепления здоровья , вытекающие из
средиземноморских пищевых привычек , были отнесены к большому потребление
растительных продуктов питания , богатых биологически активных растительных веществ, таких
как мелатонин. Недавно было высказано предположение, что мелатонин присутствует в
съедобных растений может улучшить здоровье человека , в силу его биологической активности
и хорошей биодоступностью. Мелатонин завод , помимо способствуя оптимизации
физиологические функции регулируются , в людях, эндогенным мелатонина , могут быть
вовлечены в лечебном питании , чтобы уменьшить риск развития рака , сердечно-сосудистых и
нейродегенеративных заболеваний в западных популяциях . С этой точки зрения , присутствие
мелатонина в некоторых средиземноморских продуктов питания и напитков добавляет новый
элемент к гипотезе пользы для здоровья , связанных с средиземноморских рациона питания ,
хотя имеющиеся данные все еще носят предварительный и неполный
J Pineal Res. 2010 Aug;49(1):45-54. doi: 10.1111/j.1600-079X.2010.00765.x. Epub 2010 Apr 29.
Melatonin decreases cell proliferation and induces melanogenesis in human melanoma SK-MEL-1
cells.
Cabrera J, Negrín G, Estévez F, Loro J, Reiter RJ, Quintana J.
Melatonin is an indoleamine synthesized in the pineal gland, and after its release into the blood, it
has an extensive repertoire of biological activities, including antitumoral properties. In this study, we
found that melatonin reduced the growth of the human melanoma cells SK-MEL-1. The
antiproliferative effect was associated with an alteration in the progression of the phases of the cell
cycle and also with an increase in tyrosinase activity, the key regulatory enzyme of melanogenesis.
Antagonists for melatonin membrane receptors (luzindole and 4-P-PDOT) and the general G-coupled
receptor inhibitor, pertussis toxin, did not prevent the melatonin-induced cell growth arrest; this
suggests a mechanism independent of G-coupled membrane receptors. In contrast, p38 mitogenactivated protein kinase (p38 MAPK) signaling pathway seems to play a significant role in cell growth
inhibition by melatonin. The indoleamine-induced phosphorylation of p38 MAPK and the effect on
cell proliferation were abrogated by the specific inhibitor SB203580. Furthermore, comparative
studies with known antioxidants such as N-acetyl-l-cysteine and trolox indicate that the growth of SKMEL-1 cells is highly sensitive to antioxidants.
Мелатонин снижает пролиферацию клеток и индуцирует меланогенез в меланомы человека
SK- MEL- 1 клеток.
Кабрера J , Негрин G , Эстевес F , Loro J , Райтер RJ , Кинтана Дж.
Мелатонин являетсяindoleamine синтезируется в шишковидной железе , а после его выхода в
кровь , он имеет обширный репертуар биологической активности , в том числе
противоопухолевых свойств . В этом исследовании мы обнаружили, что мелатонин
уменьшается рост человеческих клеток меланомы SK- MEL -1 . Антипролиферативное действие
было связано с изменением в прогрессировании фаз клеточного цикла , а также с увеличением
активности тирозиназы , ключевого регулятивного фермента меланогенеза . Антагонисты для
мелатонин мембранных рецепторов ( luzindole и 4- Р- PDOT ) и общей G- в сочетании
рецепторов ингибитора , коклюшного токсина , не помешало мелатонина , вызванной
остановки роста клеток ; это предполагает механизм , независимый от G- рецепторов,
сопряженных с мембраной. В противоположность этому, р38 митоген - активируемой
протеинкиназы ( МАРК р38 ) сигнального пути видимому, играет существенную роль в
ингибировании клеточного роста по мелатонина. Indoleamine - индуцированного
фосфорилирования р38 МАРК и влияние на пролиферацию клеток были отменены конкретного
ингибитора SB203580 . Кроме того, сравнительных исследований с известными
антиоксидантами, такими как N-ацетил -L- цистеина и тролокса показывают, что рост SK- MEL- 1
клеток весьма чувствительна к антиоксидантов.
J Pineal Res. 2010 Mar;48(2):178-84.
Melatonin suppresses tumor angiogenesis by inhibiting HIF-1alpha stabilization under hypoxia.
Park SY, Jang WJ, Yi EY, Jang JY, Jung Y, Jeong JW, Kim YJ.
Angiogenesis is an important mediator of tumor progression. As tumors expand, diffusion distances
from the existing vascular supply increases, resulting in hypoxia in the cancer cells. Sustained
expansion of a tumor mass requires new blood vessel formation to provide rapidly proliferating tumor
cells with an adequate supply of oxygen and nutrients. The key regulator of hypoxia-induced
angiogenesis is the transcription factor known as hypoxia-inducible factor (HIF)-1. HIF-1alpha is
stabilized by hypoxia-induced reactive oxygen species (ROS) and enhances the expression of several
types of hypoxic genes, including that of the angiogenic activator known as vascular endothelial cell
growth factor (VEGF). In this study, we found that melatonin, a small lipophilic molecule secreted
primarily by the pineal gland, destabilizes hypoxia-induced HIF-1alpha protein levels in the HCT116
human colon cancer cell line. This destabilization of HIF-1alpha resulted from the antioxidant activity
of melatonin against ROS induced by hypoxia. Moreover, under hypoxia, melatonin suppressed HIF-1
transcriptional activity, leading to a decrease in VEGF expression. Melatonin also blocked in vitro tube
formation and invasion and migration of human umbilical vein endothelial cells induced by hypoxiastimulated conditioned media of HCT116 cells. These findings suggest that melatonin could play a
pivotal role in tumor suppression via inhibition of HIF-1-mediated angiogenesis.
Мелатонин подавляет ангиогенез в опухоли путем ингибирования стабилизации HIF-1 в
условиях гипоксии .
Парк С.Ю., Чан WJ , Йи Е.Ю., Чан JY , Юнг Y , Чжон JW Ким YJ .
Ангиогенез является важным медиатором опухолевой прогрессии . Как опухоли расширяться,
диффузионные расстояния от существующих увеличивается кровоснабжение , в результате
гипоксии в раковых клетках . Устойчивый расширение опухолевой массы требуется образование
новых кровеносных сосудов , чтобы обеспечить быстро пролиферирующих опухолевых клеток с
достаточным запасом кислорода и питательных веществ . Ключевым регулятором гипоксии
ангиогенез, индуцированныйфактором транскрипции известны как гипоксия - индуцируемого
фактора ( HIF ) -1 . HIF-1 стабилизируется гипоксии , вызванной активных форм кислорода ( АФК
) и усиливает экспрессию нескольких типов гипоксии генов , в том числе , что из кровеносных
сосудов активатора известный как фактора роста эндотелия сосудов клеток (VEGF). В этом
исследовании мы обнаружили , что мелатонин , небольшой липофильной молекулой
выделяется , прежде всего, шишковидной железой , дестабилизирует уровни белка гипоксии ,
вызванной HIF-1 в НСТ116 человеческой клетки рака толстой кишки линии . Это дестабилизация
HIF-1 в результате антиоксидантной активности мелатонина от АФК , индуцированной гипоксии.
Кроме того, при гипоксии , мелатонин подавляется HIF- 1 транскрипционную активность , что
приводит к уменьшению экспрессии VEGF . Мелатонин также блокировали в формировании
пробирке трубки и инвазии и миграции пупочной вены человека эндотелиальных клеток ,
индуцированных гипоксией стимулировали кондиционированной среды клеток НСТ116 . Эти
данные позволяют предположить , что мелатонин может играть ключевую роль в подавлении
опухолевого путем ингибирования HIF -1 -опосредованной ангиогенеза .
Curr Med Chem. 2010;17(19):2070-95.
Clinical uses of melatonin: evaluation of human trials.
Sánchez-Barceló EJ, Mediavilla MD, Tan DX, Reiter RJ.
During the last 20 years, numerous clinical trials have examined the therapeutic usefulness of
melatonin in different fields of medicine. The objective of this article is to review, in depth, the
science regarding clinical trials performed to date. The efficacy of melatonin has been assessed as a
treatment of ocular diseases, blood diseases, gastrointestinal tract diseases, cardiovascular diseases,
diabetes, rheumatoid arthritis, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, infectious diseases,
neurological diseases, sleep disturbances, aging and depression. Melatonin has been also used as a
complementary treatment in anaesthesia, hemodialysis, in vitro fertilization and neonatal care. The
conclusion of the current review is that the use of melatonin as an adjuvant therapy seems to be well
funded for macular degeneration, glaucoma, protection of the gastric mucosa, irritable bowel
syndrome, arterial hypertension, diabetes, side effects of chemotherapy and radiation in cancer
patients or hemodialysis in patients with renal insufficiency and, especially, for sleep disorders of
circadian etiology (jet lag, delayed sleep phase syndrome, sleep deterioration associated with aging,
etc.) as well as in those related with neurological degenerative diseases (Alzheimer, etc.,) or SmithMagenis syndrome. The utility of melatonin in anesthetic procedures has been also confirmed. More
clinical studies are required to clarify whether, as the preliminary data suggest, melatonin is useful for
treatment of fibromyalgia, chronic fatigue syndrome, infectious diseases, neoplasias or neonatal care.
Preliminary data regarding the utility of melatonin in the treatment of ulcerative colitis, Crohn's
disease, rheumatoid arthritis are either ambiguous or negative. Although in a few cases melatonin
seems to aggravate some conditions, the vast majority of studies document the very low toxicity of
melatonin over a wide range of doses.
Клинические применения мелатонина : оценка испытаний на людях .
Санчес- Barceló Е.Ю., Mediavilla доктор медицинских наук, Тан DX , Райтер RJ .
В течение последних 20 лет , многочисленные клинические испытания исследовали
терапевтическую полезность мелатонина в различных областях медицины . Цель этой статьи
является обзор , в глубине, науку о клинических испытаниях , проведенных на сегодняшний
день. Эффективность мелатонина был оценен в качестве лечения глазных болезней ,
заболеваний крови , заболеваний желудочно-кишечного тракта , сердечно-сосудистых
заболеваний , диабета, ревматоидного артрита , фибромиалгии, синдрома хронической
усталости , инфекционных заболеваний , неврологических заболеваний , нарушения сна,
старения и депрессии. Мелатонин также используется в качестве дополнительного лечения в
анестезии , гемодиализа , искусственного оплодотворения и неонатальной помощи .
Заключение настоящего обзора является то, что использование мелатонина в качестве
вспомогательной терапии , кажется, хорошо финансируется за дегенерация желтого пятна,
глаукома, защиты слизистой оболочки желудка , синдром раздраженного кишечника ,
артериальная гипертензия , сахарный диабет, побочных эффектов химиотерапии и радиации
при раке пациенты или гемодиализ у больных с почечной недостаточностью и, особенно, для
нарушений сна суточного этиологии ( часовых поясов , синдром задержки фазы сна , ухудшение
сна , связанного со старением , и т.д. ), а также в тех, которые связаны с неврологическими
дегенеративных заболеваний ( болезнью Альцгеймера и т.д. . , ) или синдром Смита- Magenis .
Утилита мелатонина в обезболивающих процедур была также подтверждена. Еще клинические
исследования необходимы для уточнения ли , как предполагают, по предварительным данным
, мелатонин является полезным для лечения фибромиалгии , синдрома хронической усталости ,
инфекционных заболеваний , новообразований или неонатальной помощи . Предварительные
данные о полезности мелатонина в лечении неспецифического язвенного колита , болезни
Крона , ревматоидный артрит , либо неоднозначной или отрицательным. Хотя в некоторых
случаях мелатонин кажется усугубить некоторые условия , подавляющее большинство
исследований указывают на очень низкую токсичность мелатонина в широком диапазоне доз.
Anal Bioanal Chem. 2010 Jun;397(3):1235-44. doi: 10.1007/s00216-010-3653-4. Epub 2010 Apr 11.
Monitoring intracellular melatonin levels in human prostate normal and cancer cells by HPLC.
Hevia D, Mayo JC, Quiros I, Gomez-Cordoves C, Sainz RM.
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a potent endogenous antioxidant and free radical
scavenger that has attracted much attention as a consequence of its multiple biological functions. In
addition to other physiological properties, it has clear antiproliferative activity in several types of
cancer cell. The concentration of melatonin necessary to inhibit cell growth is much higher than its
blood physiological concentrations in some tumor types. For years its indolic nature has impeded
proper monitoring, by molecular or immunological techniques, of its uptake by cancer cells. In this
work we developed a simple, rapid, and validated analytical method for detection and quantification
of MEL inside normal and cancer cells. For this purpose we performed high-performance liquid
chromatographic analysis after liquid-liquid extraction of the indole from biological samples. The
method was validated, and the correlation coefficient for amounts from 0.125 to 1.25 microg was
higher than 0.999, with a range of recovery near 100%. Precision was evaluated as repeatability, and
for intermediate precision, the relative standard deviation was less than 5%. The method was used to
study the stability of the indole in solution and to determine intracellular melatonin concentrations in
normal (PNT1A) and several cancer (LNCaP, DU-145, PC-3) prostate cell lines. Intracellular LOQ/LOD
were 7.23/2.83, 23.17/9.07, 4.03/1.83, and 6.51/2.53 nmol L(-1), or 1.82/4.66, 0.56/1.45, 3.26/8.34, and
2.02/5.17 attogram in each cell in PNT1A, LNCaP, DU145, and PC-3 cells, respectively. Because there
was no information about intracellular levels of melatonin inside normal or tumor prostate cells after
treatment with the indole, nor a relationship between its antiproliferative activity and its intracellular
concentration, this is the first time that, by using an analytical method combined with measurement
of cellular volume by flow cytometry, the intracellular concentration of MEL has been estimated. Also,
data obtained here explain why the antiproliferative properties of MEL vary in different cell types. This
is, moreover, the first time that by increasing the intracellular concentration of melatonin, its
antitumor properties have been promoted in prostate cancer cells. This process can be monitored by
the method developed here.
Мониторинг внутриклеточные уровни мелатонина в простате человека нормальных и раковых
клеток с помощью ВЭЖХ.
Hevia D , Майо JC , Кирос я , Гомес - Cordoves C , Сайнс RM .
Мелатонин (N- ацетил-5- метокситриптамин ) является мощным эндогенным антиоксидантом и
свободных радикалов , которая привлекла большое внимание как следствие ее
многочисленных биологических функций. В дополнение к другим физиологических свойств ,
оно имеет четкую антипролиферативной активностью в нескольких типах раковых клеток .
Концентрация мелатонина , необходимой для ингибирования роста клеток значительно выше,
чем его крови физиологических концентрациях в некоторых типах опухолей . В течение многих
лет его индола природа препятствует надлежащего мониторинга , с помощью молекулярных
или иммунологических методов , его поглощением раковых клеток. В этой работе мы
разработали простой , быстрый , и утвержденный аналитический метод для обнаружения и
количественной оценки MEL внутри нормальных и раковых клеток. С этой целью мы провели
высокопроизводительный анализ жидкостной хроматографии после экстракции жидкости
жидкостью индола из биологических образцов. Способ была подтверждена , и коэффициент
корреляции для количествах от 0,125 до 1,25 мкг была выше, чем 0,999 , с диапазоном
восстановления около 100%. Точность была оценена как воспроизводимостью , так и для
промежуточного точностью, относительное стандартное отклонение было менее 5% . Этот
метод был использован для изучения стабильности индол в растворе и определить
внутриклеточные концентрации мелатонина в нормальном ( PNT1A ) и несколько рака ( LNCaP ,
DU- 145 , ПК -3 ) линии простаты клеток . Внутриклеточного LOQ / LOD были 7.23/2.83 , 23.17/9.07
, 4.03/1.83 , 6.51/2.53 и нмоль L (-1) , или 1.82/4.66 , 0.56/1.45 , 3.26/8.34 , 2.02/5.17 и attogram в
каждой ячейке в PNT1A , LNCaP , DU145 , и PC- 3 клетки , соответственно. Потому что не было
никакой информации о том внутриклеточных уровней мелатонина внутри нормальных или
опухолевых клеток предстательной железы после лечения с индол , ни отношения между его
антипролиферативной активности и ее внутриклеточной концентрации , это первый случай,
когда , с помощью аналитического метода в сочетании с измерением сотовой объем с
помощью проточной цитометрии , внутриклеточной концентрации MEL была оценена . Кроме
того, данные, полученные здесь объясняет, почему антипролиферативные свойства MEL
варьировать в различных типах клеток . Это , кроме того , в первый раз , что при увеличении
внутриклеточной концентрации мелатонина , его противоопухолевые свойства были повышены
в клетках рака простаты . Этот процесс можно контролировать с помощью метода,
разработанного здесь .
World J Gastroenterol. 2010 Mar 28;16(12):1473-81.
Melatonin and doxorubicin synergistically induce cell apoptosis in human hepatoma cell lines.
Fan LL, Sun GP, Wei W, Wang ZG, Ge L, Fu WZ, Wang H.
AIM:
To investigate whether melatonin has synergistic effects with doxorubicin in the growth-inhibition
and apoptosis-induction of human hepatoma cell lines HepG2 and Bel-7402.
METHODS:
The synergism of melatonin and doxorubicin inhibited the cell growth and induced cell apoptosis in
human hepatoma cell lines HepG2 and Bel-7402. Cell viability was analyzed by the 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide (MTT) assay. Cell apoptosis was evaluated
using TUNEL method and flow cytometry. Apoptosis-related protein Bax, Bcl-2 and caspase-3
expressions were measured by immunohistochemical staining.
RESULTS:
Treatment with melatonin (10(-8)-10(-5) mol/L) alone had a dose-related inhibitory effect on cell
proliferation but no cytotoxic effect on hepatoma cell lines HepG2 and Bel-7402. Interestingly, when
combined with doxorubicin, melatonin significantly increased the effects of cell growth inhibition and
cell apoptosis. Furthermore, TUNEL staining and flow cytometry revealed that cooperative apoptosis
induction was associated with decreased expression of Bcl-2 as well as increased expression of Bax
and Caspase3.
CONCLUSION:
The synergism of melatonin and doxorubicin inhibits hepatoma cell growth and induces cell
apoptosis.
Мелатонин и доксорубицин синергически индуцируют апоптоз клеток в линиях гепатомы
клеток человека .
Вентилятор Л.Л., Солнце ГП , Вэй Вт, Ван З.Г., Ge L , Фу WZ , Ван Х.
AIM:
Для исследования , имеет ли мелатонин синергетический эффект с доксорубицина в росте торможения и апоптоза - индукции линии клеток гепатомы человека HepG2 и Бел- 7402 .
МЕТОДЫ :
Синергизм мелатонина и доксорубицина ингибирует рост клеток и вызывает апоптоз клеток в
линии клеток гепатомы человека HepG2 и Бел- 7402 . Жизнеспособность клеток анализировали
с помощью 3 - ( 4,5-диметилтиазол- 2-ил) -2,5- дифенил- тетразолия бромид ( МТТ) . Апоптоз
клеток оценивали с помощью метода TUNEL и проточной цитометрии . Апоптоз , связанных с
белком Bax, Bcl -2 и каспазы- 3 выражения были измерены с помощью
иммуногистохимического окрашивания .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Лечение с помощью мелатонина (10 (-8) -10 (-5) моль / л) в покое имела дозозависимое
ингибирующее действие на пролиферацию клеток , но без цитотоксического эффекта на линии
клеток гепатомы HepG2 и Bel- 7402 . Интересно, что в сочетании с доксорубицином , мелатонин
значительно увеличилось эффекты ингибирования роста клеток и апоптоз клеток. Кроме того,
TUNEL окрашивание и проточной цитометрии показал, что кооператив индукции апоптоза было
связано со снижением экспрессии Bcl-2 , а также повышенной экспрессией Вах и каспазы3 .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Синергизм мелатонина и доксорубицина ингибирует рост клеток гепатомы и индуцирует
апоптоз клеток.
J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2010 Feb;30(1):1-7. doi: 10.1007/s11596-010-0101-9. Epub
2010 Feb 14.
Melatonin protects N2a against ischemia/reperfusion injury through autophagy enhancement.
Guo Y, Wang J, Wang Z, Yang Y, Wang X, Duan Q.
Researches have shown that melatonin is neuroprotectant in ischemia/reperfusion-mediated injury.
Although melatonin is known as an effective antioxidant, the mechanism of the protection cannot be
explained merely by antioxidation. This study was devoted to explore other existing mechanisms by
investigating whether melatonin protects ischemia/reperfusion-injured neurons through elevating
autophagy, since autophagy has been frequently suggested to play a crucial role in neuron survival. To
find it out, an ischemia/reperfusion model in N2a cells was established for examinations. The results
showed that autophagy was significantly enhanced in N2a cells treated with melatonin at reperfusion
onset following ischemia and greatly promoted cell survival, while autophagy blockage by 3-MA led to
the shortened N2a cell survival as assessed by MTT, transmission electron microscopy, and laser
confocal scanning microscopy. Besides, the protein levels of LC3II and Beclin1 were remarkably
increased in ischemia/reperfusion-injured N2a in the presence of melatonin, whereas the expression
of p-PKB, key kinase in PI3K/PKB signaling pathway, showed a decrease when compared with
untreated subjects as accessed by immunoblotting. Taken together these data suggest that autophagy
is possibly one of the mechanisms underlying neuroprotection of melatonin.
Мелатонин защищает N2A против ишемии / реперфузии путем усиления аутофагии .
Го Y , Ван J , Ван Z , Ян Y , Ван X , Дуань В.
Исследования показали, что мелатонин является нейропротектором в ишемии / реперфузии
опосредованной травмы. Хотя мелатонин известен как эффективный антиоксидант , механизм
защиты не могут быть объяснены только на антиоксидантных . Это исследование было
посвящено исследовать другие существующие механизмы , исследуя защищает ли мелатонин
ишемии / реперфузии - поврежденных нейронов через подъемные аутофагию , так аутофагия
неоднократно предложили сыграть решающую роль в выживании нейронов . Чтобы найти его,
была созданаишемии / реперфузии модель в N2A клеток к экзаменам. Результаты показали, что
аутофагия была значительно улучшена в n2a клетках, обработанных мелатонина в реперфузии
после ишемии начала и в значительной степени способствовали выживаемости клеток , в то
время как аутофагия блокировка на 3 -MA привело к сокращению срока жизни клеток n2a как
определено МТТ, просвечивающей электронной микроскопии и лазерной конфокальной
сканирующей микроскопии . Кроме того, уровни белка из LC3II и Beclin1 были удивительно
увеличилась в ишемии / реперфузии -мозговой травмой n2a в присутствии мелатонина , тогда
как экспрессия р- PKB , ключ киназы в PI3K/PKB сигнального пути , показали снижение по
сравнению с необработанными субъектов как доступ иммуноблоттингом . Взятые вместе эти
данные свидетельствуют о том, что аутофагии , возможно, одним из механизмов , лежащих в
основе нейропротекцию мелатонина .
ntegr Cancer Ther. 2009 Dec;8(4):371-86. doi: 10.1177/1534735409352028.
Making circadian cancer therapy practical.
Block KI, Block PB, Fox SR, Birris JS, Feng AY, de la Torre M, Nathan D, Tothy P, Maki AK, Gyllenhaal C.
Practical circadian therapy for the cancer patient involves 3 spheres of intervention-improving
lifestyle, optimizing internal biochemical milieu, and adjusting treatment times. The potential value of
improving overall circadian functioning is shown in the work of Mormont et al in which pronounced
rest-activity rhythms were associated with better survival in colorectal cancer patients receiving
chronomodulated chemotherapy. Lifestyle interventions that may improve circadian functioning
involve diet, physical activity, and mind-body therapies. A diet that is anti-inflammatory and has
appropriate carbohydrate intake, as well as regular meal timing, encourages normal circadian cycles.
Adequate daytime physical activity encourages restful sleep, and morning light exposure during
exercise may entrain melatonin rhythms. Meditation and other mind-body therapies can reduce
anxiety and depression that may disrupt sleep. Aspects of the biochemical milieu that specifically
disrupt circadian functioning are inflammation and stress hormones. Inflammation and cytokine
disruption can be addressed with diet, herbs, and other natural substances. Chronomodulation of
chemotherapy in a US clinical setting will be discussed. A series of 12 cases will be presented of
patients who experienced grade 3 to 4 toxicities with various chemotherapy regimens for colorectal
cancer. When rechallenged with the same regimens administered chronotherapeutically, none of the
patients experienced grade 3 to 4 toxicity. Integrating all the above treatment modalities has the
potential to improve both the quality of life and disease outcomes in cancer patients.
Создание циркадный терапия рака практично.
Блок К.И., Блок PB , Фокс Р., Birris JS , Фэн А.Ю., де ла Торре М , Натан D , Tothy P , Маки А.К.,
Джилленхол С.
Практическая циркадный терапия для больного раком включает в себя 3 сферы вмешательства
-оздоровительный образ жизни, оптимизации внутренней биохимической среду , и
регулировки времени лечения . Потенциальная стоимость улучшения общего циркадный
функционирование показано в работе Mormont др. , в которых ярко выраженным покоя
активность ритмы были связаны с лучшей выживаемостью больных колоректальным раком ,
получающих хрономодулированном химиотерапию . Стиль вмешательства , которые могут
улучшить циркадный функционирование включать диету, физическую активность, и методы
лечения разума и тела . Диета, которая является противовоспалительным и имеет
соответствующий потребление углеводов , а также регулярный времени еды , поощряет
нормальные циркадные циклы . Адекватное день физической активности способствует
полноценный сон , и утром освещенность во время физических упражнений может увлекать
мелатонина ритмы. Медитация и другие методы лечения разума и тела может уменьшить
беспокойство и депрессию , что может нарушить сон . Аспекты биохимической среде , что
специально нарушают циркадный функционирования являются воспаление и гормоны стресса .
Нарушение Воспаление и цитокинов могут быть решены с помощью диеты , травы и других
природных веществ . Будут обсуждаться хрономодуляция химиотерапии в клинических
условиях США . Серия 12 случаях будут представлены из пациентов, которые пережили класс 3
до 4 токсичности с различными химиотерапии схем для колоректального рака. Когда повторно
зараженные с теми же режимами ведении chronotherapeutically , ни один из пациентов не было
класса 3 до 4 токсичности. Интеграция всех вышеперечисленных методов лечения имеет
потенциал, чтобы улучшить качество жизни и исходы заболевания у больных раком.
J Pineal Res. 2010 Jan;48(1):72-80. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00727.x.
Synergistic antitumor effect of melatonin with several chemotherapeutic drugs on human Ewing
sarcoma cancer cells: potentiation of the extrinsic apoptotic pathway.
Casado-Zapico S, Rodriguez-Blanco J, García-Santos G, Martín V, Sánchez-Sánchez AM, Antolín I, Rodriguez
C.
Ewing sarcoma, the second most frequent bone cancer type, affects mainly adolescents, who have a
survival of 50% 5 yr after diagnosis. Current treatments include a combination of surgery,
radiotherapy and chemotherapy, which present potential serious side effects. Melatonin, a natural
molecule without relevant side effects, has been previously shown to induce cytotoxicity in SK-N-MC
cells, a Ewing sarcoma cell line. Here, we found that there is a synergy in the antitumor effect when
melatonin (50 mum-1 mm) is combined with vincristine at the concentration of 5-10 nm or with
ifosfamide at the range of 100 mum-1 mm. This synergism is due to the potentiation of cell death,
particularly to the potentiation of apoptosis, i.e., mainly the extrinsic apoptotic pathway. There is a
significant increase in the activation of caspase-3, -8, -9 and Bid when melatonin is combined with
vincristine or ifosfamide compared to the individual treatments. Finally, there is also a potentiation of
the early free radical production, likely dependent on the extrinsic apoptosis pathway activation,
when the drugs are combined with melatonin. Other proteins which are related to this pathway
including mitogen-activated protein kinase or protein kinase B/Akt are not involved in apoptosis
induced by these agents separately or when combined. The results shown here together with the
facts that: (i) no relevant side effects have been reported for melatonin and (ii) melatonin has a
cytoprotective effect on noncancer cells, opens the door for a new approach in the treatment of the
Ewing sarcoma family of tumors.
Синергетический противоопухолевый эффект мелатонина с несколькими
химиотерапевтических препаратов на человека Юинга раковых клеток саркомы :
потенцирование внешней пути апоптоза .
Касадо - Zapico S , Родригес - Бланко J , Гарсия- Сантос G , Мартин V , Санчес- Санчес А.М., Antolín
я , Родригес С.
Саркома Юинга , второй наиболее распространенный тип рака костей , поражает в основном
подростков, которые имеют выживание 50% 5 лет после установления диагноза. Современные
методы лечения включают в себя сочетание хирургии, лучевой и химиотерапии , которые
представляют потенциальные серьезные побочные эффекты. Мелатонин , природный молекула
без существенных побочных эффектов , Ранее было показано , чтобы вызвать цитотоксичность в
SK- N-MC клетках, саркома Юинга клеточной линии . Здесь мы обнаружили, что
существуетсинергизм в противоопухолевого эффекта при мелатонина (50 мама -1 мм) в
сочетании с винкристин при концентрации 5-10 нм или с ифосфамида в диапазоне от 100 мама
- 1 мм. Этот синергизм связано с потенцирования гибели клеток , в частности, к потенцирование
апоптоза, то есть , главным образом внешней пути апоптоза . Существует значительное
увеличение активации каспазы-3 , -8, -9 и Bid когда мелатонин в сочетании с винкристином или
ифосфамид по сравнению с отдельными лечения. Наконец, есть и потенцирование ранней
свободных радикалов , вероятно, зависит от активации внешней пути апоптоза , когда
препараты в сочетании с мелатонина. Другие белки , которые связаны с этого пути в том числе
митоген-активированной протеинкиназы или протеинкиназы B / Akt не участвуют в апоптозу,
индуцированному этих агентов по отдельности или в сочетании . Результаты показали, здесь
вместе с фактами , что : (I) нет соответствующих побочных эффектов не было сообщено для
мелатонина и (II) Мелатонин протективный эффект в noncancer клеток , открывает дверь для
нового подхода в лечении саркомы семьи Юинга опухолей .
Brain Res Bull. 2010 Mar 16;81(4-5):362-71. doi: 10.1016/j.brainresbull.2009.12.001. Epub 2010 Jan
19.
Potential use of melatonergic drugs in analgesia: mechanisms of action.
Srinivasan V, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Moscovitch A, Trakht I, Brown GM, Cardinali DP.
Melatonin is a remarkable molecule with diverse physiological functions. Some of its effects are
mediated by receptors while other, like cytoprotection, seem to depend on direct and indirect
scavenging of free radicals not involving receptors. Among melatonin's many effects, its
antinociceptive actions have attracted attention. When given orally, intraperitoneally, locally,
intrathecally or through intracerebroventricular routes, melatonin exerts antinociceptive and
antiallodynic actions in a variety of animal models. These effects have been demonstrated in animal
models of acute pain like the tail-flick test, formalin test or endotoxin-induced hyperalgesia as well as
in models of neuropathic pain like nerve ligation. Glutamate, gamma-aminobutyric acid, and
particularly, opioid neurotransmission have been demonstrated to be involved in melatonin's
analgesia. Results using melatonin receptor antagonists support the participation of melatonin
receptors in melatonin's analgesia. However, discrepancies between the affinity of the receptors and
the very high doses of melatonin needed to cause effects in vivo raise doubts about the uniqueness of
that physiopathological interpretation. Indeed, melatonin could play a role in pain through several
alternative mechanisms including free radicals scavenging or nitric oxide synthase inhibition. The use
of melatonin analogs like the MT(1)/MT(2) agonist ramelteon, which lacks free radical scavenging
activity, could be useful to unravel the mechanism of action of melatonin in analgesia. Melatonin has
a promising role as an analgesic drug that could be used for alleviating pain associated with cancer,
headache or surgical procedures
Возможное использование мелатонинстимулирующего наркотиков в обезболивание :
механизмы действия .
Сринивасан В, Панди - Перумал SR , Спенс DW , Moscovitch, Trakht я , Браун Г. М., Cardinali DP .
Мелатонин является замечательным молекула с различными физиологическими функциями .
Некоторые из его эффектов опосредованы рецепторами , а другие , как цитопротекции ,
кажется, зависит от прямого и косвенного продувки свободных радикалов , не связанных с
рецепторами . Среди многих эффектов мелатонина , его антиноцицептивных действия
привлекли внимание . При введении перорально, внутрибрюшинно , местно , интратекально
или через интрацеребровентрикулярное маршрутов , мелатонин оказывает
антиноцицептивные и antiallodynic действия в различных моделях животных. Эти эффекты были
продемонстрированы на животных моделях острой боли , как в тесте хвост - щелчок,
формалинового теста или эндотоксина -индуцированной гипералгезии , а также в моделях
нейропатической боли , как нерва труб. Глутамат , гамма-аминомасляная кислота , и, в
частности , опиоидной нейротрансмиссия были продемонстрированы быть вовлечены в
обезболивании мелатонина . Результаты использования мелатонина антагонистов рецепторов
поддержки участия рецепторов мелатонина в обезболивании мелатонина . Тем не менее,
расхождения между сродства рецепторов и очень высоких доз мелатонина нужно вызвать
эффекты в естественных условиях поставит под сомнение уникальность этой
патофизиологической интерпретации. Действительно , мелатонин может играть определенную
роль в боли через несколько альтернативных механизмов, включая свободных радикалов
продувочных или азотной ингибирования синтазы . Использование мелатонина аналогов как
МТ (1) / MT (2) агонистов Ramelteon , в котором отсутствуют свободных радикалов деятельности
, может быть полезным , чтобы разгадать механизм действия мелатонина в обезболивании .
Мелатонин имеет многообещающее роль в качестве обезболивающего препарата , который
может использоваться для облегчения боли, связанные с раком , головная боль или
хирургических процедур
Postepy Hig Med Dosw (Online). 2009 Sep 15;63:425-34.
[MT1 melatonin receptors and their role in the oncostatic action of melatonin].
[Article in Polish]
Danielczyk K, Dziegiel P.
Melatonin, the main hormone produced by the pineal gland, strongly inhibits the growth of cancer
cells in vitro and in vivo. Some publications indicate that the addition of melatonin to culture medium
slows the proliferation of some cancer cell lines. It is also suggested that melatonin used as an
adjuvant benefits the effectiveness and tolerance of chemotherapy. The mechanisms of this are not
fully understood, but melatonin receptors might be one of the most important elements. Two distinct
types of membrane-bound melatonin receptors have been identified in humans: MT1 (Mel1a) and
MT2 (Mel1b) receptors. These subtypes are 60% homologous at the amino-acid level. MT1 receptors
are G-protein-coupled receptors. Through the a subunit of G protein, melatonin receptors stimulate
an adenylate cyclase and decrease the level of cAMP. This has a significant influence on cell
proliferation and has been confirmed in many tests on different cell lines, such as S-19, B-16 murine
melanoma cells, and breast cancer cells. It seems that expression of the MT1 melatonin receptors
benefits the efficacy of melatonin treatment. Melatonin and its receptors may provide a promising
way to establish new alternative therapeutic approaches in human cancer prevention.
[ MT1 рецепторов мелатонина и их роль в oncostatic действием мелатонина ].
[ Статья на польском ]
Danielczyk К, Dziegiel П.
Мелатонин , главный гормон, вырабатываемый шишковидной железой , сильно подавляет рост
раковых клеток в пробирке и в естественных условиях. Некоторые публикации показывают, что
добавление мелатонина в культуральной среде замедляет пролиферацию некоторых клеточных
линий рака . Он также предположил, что мелатонин используется в качестве вспомогательного
средства выгоды эффективность и переносимость химиотерапии. Механизмы это полностью не
изучены , но рецепторов мелатонина может быть одним из наиболее важных элементов . Два
различных типа мембраной рецепторов мелатонина были выявлены у людей : МТ1 ( Mel1a ) и
MT2 ( Mel1b ) рецепторы . Эти подтипы 60% гомологичны на уровне амино- кислоты. MT1
рецепторы G- белком рецепторы . Через субъединицы G белка , рецепторов мелатонина
стимулировать аденилатциклазу и снизить уровень цАМФ. Это оказывает существенное
влияние на клеточную пролиферацию и было подтверждено во многих тестах на различных
клеточных линий , таких как S- 19 , Б- 16 мышиных клетках меланомы и клеток рака молочной
железы . Похоже, что экспрессия рецепторов мелатонина MT1 преимущества эффективности
лечения мелатонина. Мелатонин и его рецепторы может обеспечить перспективное способ
установить новые альтернативные терапевтические подходы в профилактике рака человека .
Oral Dis. 2010 Apr;16(3):242-7. doi: 10.1111/j.1601-0825.2009.01610.x. Epub 2009 Aug 4.
Melatonin in diseases of the oral cavity.
Gómez-Moreno G, Guardia J, Ferrera MJ, Cutando A, Reiter RJ.
Author information
Melatonin is the principal secretory product of the pineal gland. It has immunomodulatory and
antioxidant activities, stimulates the proliferation of collagen and osseous tissue and acts as a
protector against cellular degeneration associated with aging and toxin exposure. Arising out of its
antioxidant actions, melatonin protects against inflammatory processes and cellular damage caused
by the toxic derivates of oxygen. As a result of these actions, melatonin may be useful as a coadjuvant in the treatment of certain conditions of the oral cavity.
METHODS:
An extensive review of the scientific literature was carried out using PubMed, Science Direct, ISI
Web of Knowledge and the Cochrane base.
RESULTS:
Melatonin, which is released into the saliva, may have important implications for oral diseases.
Melatonin may have beneficial effects in certain oral pathologies including periodontal diseases,
herpes viral infections and Candida, local inflammatory rocesses, xerostomia, oral ulcers and oral
cancer.
CONCLUSIONS:
Melatonin may play a role in protecting the oral cavity from tissue damage caused by oxidative
stress. The experimental evidence suggests that melatonin may have utility in the treatment of
several common diseases of the oral cavity. However, more specific studies are necessary to extend
the therapeutic possibilities to other oral diseases.
Мелатонин при заболеваниях полости рта.
Гомес- Морено G , Либерти J , Феррера МЮ, Cutando, Райтер RJ .
Предпосылки :
Мелатонин является основным секреторная продукт шишковидной железы . Он имеет
иммуномодулирующее и антиоксидантное действие , стимулирует пролиферацию коллагена и
костной ткани и действует как защитника от сотовой дегенерации , связанных со старением и
токсинов воздействия . Возникнув на его антиоксидантными действиями , мелатонин защищает
от воспалительных процессов и клеточных повреждений , вызванных токсическими
производных кислорода. В результате этих действий , мелатонин может быть полезным в
качестве со- адъювантов при лечении определенных условиях полости рта.
МЕТОДЫ :
Обширный обзор научной литературы проводили с использованием PubMed , Science Direct , ISI
Web Знания и Cochrane базу.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Мелатонин , который выделяется в слюну , может иметь важные последствия для заболеваний
полости рта . Мелатонин может иметь благотворные последствия в некоторых устных патологий
в том числе заболеваний пародонта , герпес вирусных инфекций и Candida , местных
воспалительных rocesses , сухость во рту , язвы в полости рта и рака полости рта.
ВЫВОДЫ :
Мелатонин может играть определенную роль в защите полости рта от повреждения тканей ,
вызванного окислительным стрессом . Экспериментальные данные показывают, что мелатонин
может иметь применение в лечении некоторых распространенных заболеваний полости рта.
Тем не менее, более конкретные исследования необходимы для расширения терапевтических
возможностей с другими заболеваний полости рта .
Cancer Lett. 2010 Jan 28;287(2):216-23. doi: 10.1016/j.canlet.2009.06.016. Epub 2009 Jul 25.
Melatonin sensitizes human malignant glioma cells against TRAIL-induced cell death.
Martín V, García-Santos G, Rodriguez-Blanco J, Casado-Zapico S, Sanchez-Sanchez A, Antolín I, Medina M,
Rodriguez C.
Despite the common expression of death receptors, many types of cancer including gliomas are
resistant to the death receptor ligand (TRAIL). Melatonin antitumoral actions have been extensively
described, including oncostatic properties on several tumor types and improvement of
chemotherapeutic regimens. Here, we found that melatonin effectively increase cell sensitivity to
TRAIL-induced cell apoptosis in A172 and U87 human glioma cells. The effect seems to be related to a
modulation of PKC activity which in turns decreases Akt activation leading to an increase in death
receptor 5 (DR5) levels and a decrease in the antiapoptotic proteins survivin and bcl-2 levels.
Мелатонин повышает чувствительность злокачественных клеток глиомы человека против
TRAIL-индуцированной гибели клеток.
Мартин V, Гарсия-Сантос G, Родригес-Бланко J, Касадо-Zapico S, Санчес-Санчес, Antolín я,
Медина М, Родригес С.
Несмотря на общее выражение рецепторов смерти, многие виды рака, включая глиомы
устойчивы к рецептора смерти лиганда (TRAIL). Мелатонин противоопухолевые действия были
подробно описаны, в том числе oncostatic свойств на нескольких типов опухолей и улучшение
химиотерапевтических препаратов. Здесь, мы обнаружили, что мелатонин эффективно
увеличить чувствительность клеток к TRAIL-индуцированного апоптоза клеток в A172 и U87
клеток глиомы человека. Эффект, кажется, связано с модуляцией РКС деятельности, которая в
свою очередь снижает активацию Akt приводит к увеличению рецептора смерти 5 (DR5)
уровнях и уменьшению антиапоптотических белков Survivin и BCL-2 уровнях.
Cancer Biother Radiopharm. 2009 Jun;24(3):353-5. doi: 10.1089/cbr.2008.0570.
Chronic lymphocytic leukemia: long-lasting remission with combination of cyclophosphamide,
somatostatin, bromocriptine, retinoids, melatonin, and ACTH.
Todisco M.
The usual, initial therapy of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) involves alkylating
agents, corticosteroids, purine analogs, and monoclonal antibodies. The combination of these agents
may lead to high complete and overall response rates, but all patients inevitably relapse, and median
progression-free survival varies between 16 and 48 months. Further, these treatments present the
risk of myelosuppression and infection, so that some of the combination regimens require antibiotic,
antiviral, and antimycotic prophylaxis during and after their administration. We treated 4 patients
with previously untreated progressive stage I Rai CCL, with a combination of cyclophosphamide,
somatostatin, bromocriptine, retinoids, melatonin, and ACTH. All the patients had partial remission
after 2 months and continued treatment, which was gradually reduced if lymphocyte count fell below
4000/microL. No patients had disease recurrence, and progression-free survival has not yet been
reached (125, 121, 73, and 21 months, respectively). Toxicity was absent, and patients underwent the
treatment at home, while carrying out their normal activities.
Хронический лимфолейкоз : длительный ремиссии с комбинацией циклофосфамида ,
соматостатин , бромокриптин , ретиноиды , мелатонина и АКТГ .
Todisco М.
Обычная , начальная терапия больных хронического лимфолейкоза ( ХЛЛ) включает
алкилирующие агенты, кортикостероиды , аналоги пуриновых и моноклональных антител.
Сочетание этих веществ может привести к высоким полных и общие показатели реагирования ,
но все пациенты неизбежно рецидив, и медиана выживаемости без прогрессирования
варьируется от 16 до 48 месяцев . Кроме того, эти процедуры представляют риск
миелосупрессии и инфекции , так что некоторые из комбинации препаратов требует
антибиотик , противовирусное, и противогрибковых профилактику во время и после их
введения . Мы лечили 4 пациентов с ранее не получавших лечения прогрессирующая стадия I
Рай CCL , с комбинацией циклофосфамида , соматостатин , бромокриптин , ретиноиды ,
мелатонина и АКТГ . Все пациенты имели частичную ремиссию после 2 месяцев и продолжение
лечения , которое постепенно уменьшается , если число лимфоцитов упал ниже 4000/microL .
Ни у одного пациента не было рецидива заболевания и выживаемость без прогрессирования
заболевания до сих пор не достиг ( 125 , 121 , 73 и 21 месяцев , соответственно). Токсичность
отсутствовал , и пациенты прошли лечение в домашних условиях, при выполнении своих
нормальную деятельность .
J Pineal Res. 2009 Aug;47(1):8-14. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00682.x. Epub 2009 Jun 10.
Melatonin induces apoptotic death in LNCaP cells via p38 and JNK pathways: therapeutic
implications for prostate cancer.
Joo SS, Yoo YM.
Apoptosis, a form of cell death, is a fundamental process for the development and maintenance of
multicellular organisms that promotes the removal of damaged, senescent or unwanted cells.
Induction of cancer cell apoptosis is an important strategy of anticancer therapy. In this study, we
examined if melatonin, the main secretory product of the pineal gland, inhibited the growth of
prostate cancer cells (LNCaP) and promoted apoptosis via mitogen-activated protein kinases (MAPKs),
which are closely associated with apoptosis and survival. Melatonin treatment significantly inhibited
the growth of LNCaP cells in a dose- and time-dependent manner. It clearly induced both an early
stage of apoptosis (propidium iodide(-), FITC Annexin-V(+)) and a late apoptosis/secondary necrosis
(propidium iodide(+) and FITC Annexin-V(+)), which indicated induction of serial stages of apoptosis in
cells. Moreover, melatonin markedly activated c-JUN N-terminal kinase (JNK) and p38 kinase, whereas
extracellular signal-regulated kinase (ERK) was not responsive to melatonin. Treatment with MAPK
inhibitors, PD98059 (ERK inhibitor), SP600125 (JNK inhibitor) and SB202190 (p38 inhibitor), confirmed
that melatonin-induced apoptosis was JNK- and p38-dependent, but ERK-independent. In the
presence of PD98059, caspase-3 activity increased, while levels of Bax/cytochrome c (Cyt c) and Bcl-2
decreased. These effects were opposite to those observed with SP600125 and SB202190 treatments.
Together, these results strongly suggest that JNK and p38 activation directly participate in apoptosis
induced by melatonin. Thus, melatonin may be of promise for anti-prostate cancer strategies.
Мелатонин вызывает апоптоз в LNCaP клеток с помощью р38 и JNK пути : терапевтические
последствия для рака простаты.
Джу СС , Ю Ю.М. .
Апоптоз , форма клеточной смерти , является фундаментальным процессом для развития и
поддержания многоклеточных организмов , что способствует удалению поврежденных ,
стареющих или нежелательных клеток . Индукция апоптоза раковых клеток является важной
стратегией противоопухолевой терапии. В этом исследовании мы рассмотрели , если
мелатонин , основной секреторной продукт шишковидной железы , ингибирует рост клеток
рака простаты ( LNCaP ) и способствовал апоптоз с помощью активированных митогеном
протеинкиназ ( МАРК ), которые тесно связаны с апоптозом и выживания. Лечение Мелатонин
значительно ингибирует рост LNCaP клеток в дозе - и зависимым от времени образом . Это ясно
индуцированных как ранний этап апоптоза ( пропидий йодид ( - ) , FITC Аннексин - В (+ ) ) и
поздний апоптоз / вторичный некроз ( пропидийиодидом (+) и FITC Аннексин -V ( + ) ) , в
котором указано индукцию последовательных стадий апоптоза в клетках . Кроме того ,
мелатонин заметно активизируется с- Jun N -концевой киназы ( JNK ) и киназы р38 , тогда как
внеклеточной регулируемой киназы ( ЭРК ) не реагирует на мелатонина . Лечение
ингибиторами МАРК , PD98059 ( ЭРК ингибитор) , SP600125 ( ингибитор JNK ) и SB202190 (
ингибитор р38 ) , подтвердили , что мелатонин - индуцированного апоптоза был JNK и р38 зависимых , но ЭРК - независимыми. В присутствии PD98059 , активность каспазы-3
увеличивается, в то время как уровни Bax / цитохрома с ( Cyt С) и Bcl-2 уменьшается. Эти
эффекты были противоположны тем, которые наблюдались с SP600125 и SB202190 лечения.
Вместе , эти результаты убедительно показывают, что JNK и активация р38 непосредственно
участвовать в апоптозу, вызванному мелатонина . Таким образом, мелатонин может быть
обещания для стратегий рака анти- простаты.
Expert Rev Mol Med. 2009 Feb 5;11:e5. doi: 10.1017/S1462399409000982.
Melatonin and breast cancer: cellular mechanisms, clinical studies and future perspectives.
Grant SG, Melan MA, Latimer JJ, Witt-Enderby PA.
Recent studies have suggested that the pineal hormone melatonin may protect against breast
cancer, and the mechanisms underlying its actions are becoming clearer. Melatonin works through
receptors and distinct second messenger pathways to reduce cellular proliferation and to induce
cellular differentiation. In addition, independently of receptors melatonin can modulate oestrogendependent pathways and reduce free-radical formation, thus preventing mutation and cellular
toxicity. The fact that melatonin works through a myriad of signalling cascades that are protective to
cells makes this hormone a good candidate for use in the clinic for the prevention and/or treatment
of cancer. This review summarises cellular mechanisms governing the action of melatonin and then
considers the potential use of melatonin in breast cancer prevention and treatment, with an emphasis
on improving clinical outcomes.
Мелатонин и рак молочной железы : клеточные механизмы , клинические исследования и
перспективы на будущее .
Грант С.Г., Мелана М.А., Латимер JJ , Витт - Эндерби ПА .
Недавние исследования показали, что шишковидная гормон мелатонин может защитить от
рака груди , а также механизмы , лежащие в основе его действия становятся яснее. Мелатонин
работает через рецепторы и различных вторых путей мессенджеров для уменьшения
клеточную пролиферацию и индуцировать клеточную дифференцировку . Кроме того,
независимо от рецепторов мелатонина может модулировать эстроген-зависимых путей и
уменьшить свободных радикалов формирование , таким образом предотвращая мутации и
клеточную токсичность . Тот факт, что мелатонин работает через множество каскадов , которые
защитная для клеток сигнализации делает этот гормон является хорошим кандидатом для
использования в клинике для профилактики и / или лечения рака. В настоящем обзоре
обобщены клеточные механизмы , регулирующие деятельность мелатонина , а затем
рассматривает возможность использования мелатонина в профилактике рака молочной
железы и лечения , с акцентом на улучшение клинических результатов .
J Pineal Res. 2009 Mar;46(2):172-80. doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00645.x. Epub 2008 Oct 29.
Evidence for a biphasic apoptotic pathway induced by melatonin in MCF-7 breast cancer cells.
Cucina A, Proietti S, D'Anselmi F, Coluccia P, Dinicola S, Frati L, Bizzarri M.
Previous investigations demonstrated that melatonin exerts an oncostatic action on estrogenresponsive breast cancer, both in vitro and in vivo. Nevertheless, the pro-apoptotic effect of
melatonin is still a matter of debate. An experimental study was undertaken to focus on melatoninrelated apoptosis and to identify the apoptotic pathways involved. Whole cell-count, flow-cytometry
analysis and proteins involved in apoptotic pathways [p53, p73, murine double minute 2 (MDM2),
caspases-9,-7,-6, cleaved-poly ADP ribose polymerase (PARP), Bcl-2, Bax and apoptotic inducing factor
(AIF)] were investigated in human MCF-7 breast cancer cells treated with physiological (1 nM)
concentration of melatonin. Melatonin exerts a significant growth-inhibitory effect on MCF-7 cells,
becoming evident after 72 hr and thereafter increasing linearly up to 144 hr. In this model, the
growth-inhibition is transforming growth factor beta 1 (TGFbeta1)-dependent and it might be
reversed by adding an anti-TGFbeta1 antibody. Melatonin induces a significant rise in apoptotic rate,
at both 24 and 96 hr. The anti-TGFbeta1 antibody almost completely suppresses melatonin-related
late apoptosis; however, early apoptosis is unaffected. Early programmed cell death is associated with
a significant increase in the p53/MDM2 ratio and in AIF release, without modifications in caspase
activity or cleaved-PARP levels. Activated caspases-9 and -7 and cleaved-PARP increased significantly
at 96 hr, concomitantly with a down-regulation of the Bcl-2/Bax ratio. These data suggest that two
distinct apoptotic processes are triggered by melatonin in MCF-7 cells: an early, TGFbeta1 and
caspase-independent response, and a late apoptotic TGFbeta1-dependent process in which activatedcaspase-7 is likely to be the terminal effector.
Доказательства двухфазной пути апоптоза , индуцированного мелатонина в MCF-7 клеток рака
молочной железы .
Cucina, Proietti S , D' Ансельми F , Coluccia P , Dinicola S , Frati L , Биззарри М.
Предыдущие исследования показали, что мелатонин оказывает oncostatic действие на рак
молочной железы эстроген- отзывчивый, как в пробирке и в естественных условиях. Тем не
менее, проапоптотического эффект мелатонина все еще является предметом дискуссий.
Экспериментальное исследование было проведено , чтобы сосредоточиться на мелатонина ,
связанных с апоптозом и определить пути апоптоза участие. Всего клеток граф, анализ потока цитометрии и белки, участвующие в апоптоза [ p53 , p73 , мышиный двойной минуту 2 ( MDM2 )
, каспазы -9 , -7 , -6, расщепляется -поли ADP рибоза полимеразы ( PARP ) , Bcl- 2 , Вах и апоптоза
вызывая фактор ( АИФ ) ] были исследованы в человека MCF- 7 рака молочной клеток,
обработанных физиологическим (1 нМ ) концентрации мелатонина . Мелатонин оказывает
существенное ингибирующее рост воздействие на MCF-7 клеток , становится очевидным после
72 часов и после этого увеличения линейно до 144 часов. В этой моделироста ингибирование
трансформирующего фактора роста бета 1 ( TGFbeta1 ) - зависимой и может быть отменено
путем добавления антитело против TGFbeta1 . Мелатонин вызывает значительный рост
апоптоза скоростью , как на 24 и 96 часов . Анти- TGFbeta1 антитела почти полностью подавляет
мелатонин , связанных поздно апоптоз , однако ранний апоптоз не влияет . Рано
запрограммированная смерть клетки связано со значительным увеличением в соотношении
p53/MDM2 и в AIF -релизе , без изменений в активности каспазы или уровней расщепляется PARP. Активированный каспазы -9 и -7 и расщепляется - ППА значительно увеличилось в 96
часов , одновременно с понижающей регуляции в Bcl-2/Bax соотношении. Эти данные
позволяют предположить , что два различных апоптоза процессы инициируются мелатонина в
MCF-7 клеток : ранний , TGFbeta1 и каспазы -независимый ответ, ипоздно апоптоза TGFbeta1 зависимый процесс , в котором активируется - каспазы- 7 , вероятно, будет терминал эффектор .
J Pineal Res. 2009 Jan;46(1):79-86. doi: 10.1111/j.1600-079X.2008.00633.x.
Melatonin reduces stress-activated/mitogen-activated protein kinases in spinal cord injury.
Esposito E, Genovese T, Caminiti R, Bramanti P, Meli R, Cuzzocrea S.
Permanent functional deficits following spinal cord injury (SCI) arise from both mechanical injury
and from secondary tissue reactions involving inflammation. The mitogen-activated protein kinases
(MAPKs) play a critical role in cell signaling and gene expression. MAPK family includes three major
members: extracellular signal regulated kinase (ERK), p38, and c-Jun N-terminal kinase (JNK),
representing three different signaling cascades. Moreover, various studies have clearly shown that
high-mobility group box 1 (HMGB1) protein is implicated as a putative danger signal involved in the
pathogenesis of a variety of inflammatory conditions including autoimmunity, cancer, trauma and
hemorrhagic shock, and ischemia-reperfusion injury. Recently, we have reported that the pineal
secretory product melatonin exerts important anti-inflammatory effects in an experimental model of
SCI induced by the application of vascular clips (force of 24 g) to the dura after a four-level T5-T8
laminectomy. However, no reports are available on the effect of melatonin on MAPK signaling
pathways and HMGB1 expression in SCI. The aim of the present study was to evaluate whether the
melatonin protective effect observed in SCI is related to the regulation of MAPK signaling pathways
and HMGB1 in mice. In this study we demonstrate the efficacy of treatment with the melatonin in SCI
in mice in reducing (a) motor recovery, (b) activation of MAPKs p38, JNK and ERK1/2, (c) tumor
necrosis factor-alpha expression, and (d) expression of HMGB1. We propose that melatonin's ability
to reduce SCI in mice is also related to a reduction in MAPK signaling pathways and HMGB1
expression.
Мелатонин снижает stress-activated/mitogen-activated протеинкиназы в повреждении
спинного мозга .
Эспозито Е, Дженовезе Т , Caminiti R , Bramanti P , Мели R , Cuzzocrea С.
Постоянные функциональные дефициты следующие травмы спинного мозга (SCI ) возникают
как из механических повреждений и от реакций вторичных тканей , сопровождающихся
воспалением . В митогенактивированной протеинкиназы ( МАРК ) играют важнейшую роль в
клеточной сигнализации и экспрессии генов. МАРК семья состоит из трех основных членов:
внеклеточный сигнал регулируемой киназы ( ЭРК ) , Р38 и N -концевой киназы С - июнь ( JNK ) ,
что составляет три различных сигнальных каскадов . Кроме того, различные исследования ясно
показали, что группа коробка высокой мобильности 1 ( HMGB1 ) белок участвует в качестве
предполагаемого сигнал опасности , участвующих в патогенезе различных воспалительных
состояний, включая аутоиммунных заболеваний, рака , травмы и геморрагического шока ,
травмы и ишемии-реперфузии . Недавно мы уже сообщали , что шишковидная секреторная
мелатонин продукт оказывает важные противовоспалительное действие в экспериментальной
модели ТСМ , вызванного применением сосудистых зажимов ( силу 24 г ) в твердой мозговой
оболочки после четырехуровневой T5- T8 ламинэктомии . Тем не менее, никаких сообщений не
доступны на эффекте мелатонина на пути МАРК сигнализации и HMGB1 выражения в ТСМ.
Целью настоящего исследования была оценка ли мелатонин защитный эффект наблюдается в
ТСМ связана с регулированием МАРК сигнальных путей и HMGB1 у мышей . В этом
исследовании мы демонстрируем эффективность лечения с мелатонина в ТСМ у мышей в
снижении ( а) восстановления двигателя , (б ) активацию МАРК р38 , JNK и ERK1 / 2 , ( с) фактор
некроза опухоли - альфа выражения , и ( г) выражение HMGB1 . Мы полагаем, что способность
мелатонина для уменьшения SCI у мышей также связано с сокращением МАРК сигнальных
путей и выражение HMGB1 .
Curr Cancer Drug Targets. 2008 Dec;8(8):691-702.
Melatonin as a selective estrogen enzyme modulator.
Cos S, González A, Martínez-Campa C, Mediavilla MD, Alonso-González C, Sánchez-Barceló EJ.
Melatonin exerts oncostatic effects on different kinds of tumors, especially on hormone-dependent
breast cancer. The general conclusion is that melatonin, in vivo, reduces the incidence and growth of
chemically-induced mammary tumors in rodents, and, in vitro, inhibits the proliferation and
invasiveness of human breast cancer cells. Both studies support the hypothesis that melatonin
inhibits the growth of breast cancer by interacting with estrogen-signaling pathways through three
different mechanisms: (a) the indirect neuroendocrine mechanism which includes the melatonin
down-regulation of the hypothalamic-pituitary-reproductive axis and the consequent reduction of
circulating levels of gonadal estrogens, (b) direct melatonin actions at tumor cell level by interacting
with the activation of the estrogen receptor, thus behaving as a selective estrogen receptor
modulator (SERM), and (c) the regulation of the enzymes involved in the biosynthesis of estrogens in
peripheral tissues, thus behaving as a selective estrogen enzyme modulator (SEEM). As melatonin
reduces the activity and expression of aromatase, sulfatase and 17beta-hydroxysteroid
dehydrogenase and increases the activity and expression of estrogen sulfotransferase, it may protect
mammary tissue from excessive estrogenic effects. Thus, a single molecule has both SERM and SEEM
properties, one of the main objectives desired for the breast antitumoral drugs. Since the inhibition of
enzymes involved in the biosynthesis of estrogens is currently one of the first therapeutic strategies
used against the growth of breast cancer, melatonin modulation of different enzymes involved in the
synthesis of steroid hormones makes, collectively, this indolamine an interesting anticancer drug in
the prevention and treatment of estrogen-dependent mammary tumors.
Мелатонин как селективный модулятор эстрогеновых фермента .
Cos S , Гонсалес, Мартинес- Кампа C , Mediavilla MD , Алонсо- Гонсалес С , Санчес- Barceló EJ .
Мелатонин оказывает oncostatic воздействие на различные виды опухолей , особенно на рак
молочной железы гормонозависимой . Общий вывод состоит в том, что мелатонин , в
естественных условиях, снижает заболеваемость и рост химически индуцированных опухолей
молочных у грызунов , и , в пробирке, ингибирует пролиферацию и инвазивности человека
клеток рака молочной железы . Оба исследования подтверждают гипотезу о том , что
мелатонин ингибирует рост рака молочной железы , взаимодействуя с эстроген- сигнальных
путей через три различных механизмов: ( а) косвенный механизм нейроэндокринной который
включает мелатонин понижающей регуляции гипоталамо -гипофизарно- репродуктивной оси и
, как следствие, снижение уровней циркулирующих эстрогенов половых , (б) прямые
мелатонина действия на уровне опухолевых клеток путем взаимодействия с активацией
рецептора эстрогена , тем самым себя в качестве селективного модулятора рецептора эстрогена
(SERM ) и (с ) регулирование ферментов, участвующих в биосинтезе эстрогенов в
периферических тканях , таким образом ведут себя как селективный модулятор эстрогеновых
фермента ( SEEM ) . Как мелатонин снижает активность и экспрессию ароматазы , сульфатазой и
17бета - гидроксистероиддегидрогеназы и повышает активность и экспрессию эстрогена
sulfotransferase , это может защитить ткань молочной железы от чрезмерного эстрогенных
эффектов. Таким образом, одна молекула имеет как SERM и, кажется, свойства, один из главных
целей требуемых для противоопухолевых препаратов молочной железы. Так как
ингибирование ферментов, участвующих в биосинтезе эстрогенов настоящее время является
одним из первых терапевтических стратегий , используемых против роста рака молочной
железы, мелатонин модуляции различных ферментов , участвующих в синтезе стероидных
гормонов делает , коллективно , это indolamine интересный противоопухолевое средство в
профилактика и лечение эстроген-зависимых опухолей молочной железы .
Breast Cancer Res Treat. 2009 Jun;115(3):437-52. doi: 10.1007/s10549-008-0193-0. Epub 2008 Oct 7.
Use of antioxidant supplements during breast cancer treatment: a comprehensive review.
Greenlee H, Hershman DL, Jacobson JS.
PURPOSE:
An estimated 45-80% of breast cancer patients use antioxidant supplements after diagnosis, and use
of antioxidant supplements during breast cancer treatment is common. Dietary supplements with
antioxidant effects include vitamins, minerals, phytonutrients, and other natural products. We
conducted a comprehensive review of literature on the associations between antioxidant supplement
use during breast cancer treatment and patient outcomes.
METHODS:
Inclusion criteria were: two or more subjects; clinical trial or observational study design; use of
antioxidant supplements (vitamin C, vitamin E, antioxidant combinations, multivitamins, glutamine,
glutathione, melatonin, or soy isoflavones) during chemotherapy, radiation therapy, and/or hormonal
therapy for breast cancer as exposures; treatment toxicities, tumor response, recurrence, or survival
as outcomes.
RESULTS:
We identified 22 articles that met those criteria. Their findings did not support any conclusions
regarding the effects of individual antioxidant supplements during conventional breast cancer
treatment on toxicities, tumor response, recurrence, or survival. A few studies suggested that
antioxidant supplements might decrease side effects associated with treatment, including vitamin E
for hot flashes due to hormonal therapy and glutamine for oral mucositis during chemotherapy.
Underpowered trials suggest that melatonin may enhance tumor response during treatment.
CONCLUSION:
The evidence is currently insufficient to inform clinician and patient guidelines on the use of
antioxidant supplements during breast cancer treatment. Thus, well designed clinical trials and
observational studies are needed to determine the short- and long-term effects of such agents.
Использование антиоксидантных добавок во время лечения рака молочной железы :
всеобъемлющий обзор .
Greenlee Н, Hershman DL , Якобсон JS .
НАЗНАЧЕНИЕ:
По оценкам, 45-80 % больных раком молочной железы использовать антиоксидантные добавки
после установления диагноза , а также использование антиоксидантных добавок во время
лечения рака молочной железы является распространенным явлением. Биологически активные
добавки с антиоксидантным воздействием включают витамины, минералы, фитонутриенты и
другие натуральные продукты. Мы провели всеобъемлющий обзор литературы о связи между
антиоксидантной использования пищевых добавок во время лечения рака молочной железы и
результатов лечения пациентов .
МЕТОДЫ :
Критериями включения были : два или более субъектов ; клиническое испытание или
обсервационное дизайн исследования ; использование антиоксидантных добавок (витамин С ,
витамин Е, антиоксидант комбинации , поливитамины , глутамин, глутатион , мелатонин , или
соевые изофлавоны ) во время химиотерапии , лучевой терапии и / или гормональная терапия
при раке молочной железы как экспозиций , лечение токсичности , ответ опухоли, рецидивов
или выживания как результатов.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Мы определили 22 статьи , которые соответствовали этим критериям. Их результаты не
поддерживают какие-либо выводы относительно последствий отдельных антиоксидантных
добавок во время обычного лечения рака молочной железы на токсичность , ответа опухоли ,
рецидивов или выживания. Несколько исследования показали, что антиоксидантные добавки
могут уменьшить побочные эффекты, связанные с лечением , в том числе витамин Е для
приливов из-за гормональной терапии и глутамина для перорального мукозита во время
химиотерапии. Недостаточно эффективных испытаний показывают, что мелатонин может
увеличить ответ опухоли во время лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Доказательства в настоящее время недостаточно, чтобы сообщить врачу и руководящие
принципы пациента на использование антиоксидантных добавок во время лечения рака
молочной железы. Таким образом, хорошо разработана клинических испытаний и
наблюдательные исследования необходимы, чтобы определить краткосрочные и долгосрочные
последствия таких агентов .
Integr Cancer Ther. 2008 Sep;7(3):189-203. doi: 10.1177/1534735408322846.
Therapeutic actions of melatonin in cancer: possible mechanisms.
Srinivasan V, Spence DW, Pandi-Perumal SR, Trakht I, Cardinali DP.
Melatonin is a phylogenetically well-preserved molecule with diverse physiological functions. In
addition to its well-known regulatory control of the sleep/wake cycle, as well as circadian rhythms
generally, melatonin is involved in immunomodulation, hematopoiesis, and antioxidative processes.
Recent human and animal studies have now shown that melatonin also has important oncostatic
properties. Both at physiological and pharmacological doses melatonin exerts growth inhibitory
effects on breast cancer cell lines. In hepatomas, through its activation of MT1 and MT2 receptors,
melatonin inhibits linoleic acid uptake, thereby preventing the formation of the mitogenic metabolite
1,3-hydroxyoctadecadienoic acid. In animal model studies, melatonin has been shown to have
preventative action against nitrosodiethylamine (NDEA)-induced liver cancer. Melatonin also inhibits
the growth of prostate tumors via activation of MT1 receptors thereby inducing translocation of the
androgen receptor to the cytoplasm and inhibition of the effect of endogenous androgens. There is
abundant evidence indicating that melatonin is involved in preventing tumor initiation, promotion,
and progression. The anticarcinogenic effect of melatonin on neoplastic cells relies on its antioxidant,
immunostimulating, and apoptotic properties. Melatonin's oncostatic actions include the direct
augmentation of natural killer (NK) cell activity, which increases immunosurveillance, as well as the
stimulation of cytokine production, for example, of interleukin (IL)-2, IL-6, IL-12, and interferon (IFN)gamma. In addition to its direct oncostatic action, melatonin protects hematopoietic precursors from
the toxic effect of anticancer chemotherapeutic drugs. Melatonin secretion is impaired in patients
suffering from breast cancer, endometrial cancer, or colorectal cancer. The increased incidence of
breast cancer and colorectal cancer seen in nurses and other night shift workers suggests a possible
link between diminished secretion of melatonin and increased exposure to light during nighttime. The
physiological surge of melatonin at night is thus considered a "natural restraint" on tumor initiation,
promotion, and progression.
Фармакологическое действие мелатонина при раке : возможные механизмы .
Сринивасан В, Спенс DW , Панди - Перумал SR , Trakht я , Cardinali DP .
Мелатонин является филогенетически хорошо сохранившийся молекула с различными
физиологическими функциями . В дополнение к своей известной регулирующего контроля
цикла сна / бодрствования , а также суточных ритмов в целом , мелатонин участвует в
иммуномодуляцию , кроветворения и антиоксидантных процессов . Недавние исследования
человека и животных уже показали , что мелатонин также имеет важные oncostatic свойства .
Оба при физиологическом и фармакологических дозах мелатонина оказывает роста
тормозящее действие на линии клеток рака молочной железы . В гепатомы , через его
активации MT1 и MT2 рецепторов , мелатонин ингибирует поглощение линолевой кислоты ,
тем самым предотвращая образование митогенной метаболита 1,3- hydroxyoctadecadienoic
кислоты. В модельных животных исследований , мелатонина было показано, что превентивные
меры против НДЭА ( NDEA ) , вызванной раком печени . Мелатонин также ингибирует рост
опухолей предстательной железы через активацию рецепторов MT1 тем самым вызывая
транслокацию андрогенного рецептора в цитоплазму и ингибирование эффекта эндогенных
андрогенов. Существует множество доказательств того, что мелатонин участвует в
предотвращении возникновения раковых клеток , рост и прогрессирование .
Антиканцерогенная эффект мелатонина на опухолевых клеток зависит от его антиоксидант ,
иммуностимулирующим и апоптоза свойства . Oncostatic действия мелатонина включают
прямое увеличение природный киллеры (NK) клетки активностью , что повышает
иммунологического , а также стимуляции продукции цитокинов , например, интерлейкина (IL ) 2 , IL-6 , IL-12 , и интерферона (IFN) -гамма . В дополнение к его прямым oncostatic действия ,
мелатонин защищает гемопоэтических предшественников от токсического действия
противоопухолевых химиотерапевтических препаратов . Секреции мелатонина нарушается у
пациентов, страдающих раком молочной железы , рака эндометрия , или колоректального
рака. Повышенная заболеваемость раком молочной железы и колоректального рака видели в
медицинских сестер и других работников ночной смены предполагает возможную связь между
сниженной секреции мелатонина и повышенной воздействия света в ночное время.
Физиологическая всплеск мелатонина в ночное время , таким образом, рассматривается как
«естественная сдержанность" о возбуждении опухоли , продвижение продукции и прогрессии.
Med Hypotheses. 2008 Dec;71(6):862-7. doi: 10.1016/j.mehy.2008.07.040. Epub 2008 Sep 7.
Aromatase inhibitor-induced joint pain: melatonin's role.
Burk R.
Aromatase inhibitors (AIs) enjoy increasing use in breast cancer adjuvant therapy. But the joint pain
associated with AIs significantly reduces patient adherence despite the clear survival benefits of this
class of drugs. Two clues point to a novel hypothesis for this unexplained symptom. First, realizing
that joint pain is associated with virtually all estrogen-depleting breast cancer treatments suggests
that the cause is broader than this particular class of drugs. Second, the strongly circadian nature of
these symptoms suggests circadian hormone involvement. This puts new light on some existing
research findings: that estrogen depletion can increase pineal melatonin, that the ability of light to
suppress pineal melatonin is more variable than once thought, and that an altered melatonin cycle is
associated with rheumatoid arthritis patients, where identical circadian symptoms present. It is
hypothesized that when AIs decrease estrogen levels, light-induced melatonin suppression (LIMS)
loses efficacy, leading to an abnormal melatonin cycle as seen in rheumatoid arthritis patients,
producing (via mechanisms not yet understood) the symptoms of morning stiffness. Not all
frequencies of retinal light are equally effective at suppressing pineal melatonin; most artificial
lighting has less relevant spectral density than sunlight. This hypothesis predicts that some patients
can suppress the circadian joint pain associated with aromatase inhibitors merely by getting sufficient
hours of daily retinal sunlight. A single patient history is discussed, in which a series of treatments had
no effect on AI joint pain, while extended exposure to sunlight produced a definitive elimination of
symptoms the next morning. To conclusively demonstrate the role of melatonin, light-emitting diodes
of an appropriate frequency were mounted on a cap for the patient to wear. If worn first thing in the
morning, the cap sharply curtailed the duration of morning stiffness. If worn for a sufficient number
of hours during the day, the cap suppressed symptoms the next morning, just as sunlight did. Because
of evidence for melatonin's oncostatic properties, this hypothesis potentially has implications beyond
decreasing the number of patients that discontinue AIs. It may be that some portion of the survival
benefit of AIs is due to their indirect effect on melatonin, not just their direct effect on estrogen.
Ингибитор ароматазы , вызванной боли в суставах : роль мелатонина .
Берк Р.
Ингибиторы ароматазы ( AI) пользуются более широкое использование в рак молочной железы
адъювантной терапии. Но боли в суставах связаны с ИИ значительно снижает приверженность
пациентов , несмотря на очевидные преимущества выживания этого класса препаратов . Два
улики указывают к новому гипотезы для этого необъяснимого симптом. Во-первых, понимая,
что боль в суставах связан практически со всеми эстрогена слой лечения рака молочной железы
предполагает, что причиной является более широким , чем этого конкретного класса
препаратов. Во-вторых, сильно циркадный характер этих симптомов говорит о том циркадный
участие гормона . Это ставит новый свет на некоторых существующих исследований : что
истощение эстрогена может увеличить шишковидной мелатонина , что способность света для
подавления шишковидной мелатонин является более изменчивы , чем считалось , и что
измененное цикл мелатонина связан с пациентов с ревматоидным артритом , где идентичны
циркадный симптомы присутствуют . Предполагается, что , когда ИИ снизить уровни эстрогена ,
подавление светоиндуцированная мелатонин ( LIMS) теряет эффективность , что приводит к
ненормальной цикла мелатонина , как видно на пациентов с ревматоидным артритом ,
производя ( через механизмы еще не поняли ) симптомы утренней скованности . Не все частоты
сетчатки света одинаково эффективны в подавлении шишковидной мелатонин , большинство
искусственное освещение имеет меньше соответствующую спектральную плотность, чем
солнечный свет. Эта гипотеза предсказывает, что некоторые пациенты могут подавлять
циркадные боли в суставах , связанные с ингибиторами ароматазы лишь путем получения
достаточных часов ежедневно сетчатки солнечным светом. Один история пациента
обсуждается , в которой ряд процедур не было никакого влияния на боли в суставах А.И. , в то
время как длительное воздействие солнечных лучей производится окончательное устранение
симптомов на следующее утро. Чтобы окончательно продемонстрировать роль мелатонина ,
светоизлучающие диоды с соответствующей частотой были установлены на крышки для
пациента , чтобы носить . Если носить первым делом с утра , крышка резко сократили
продолжительность утренней скованности . Если носить в течение достаточного количества
часов в течение дня , колпачок подавлены симптомы на следующее утро , так же, как
солнечный свет сделал. Поскольку доказательств для oncostatic свойств мелатонина , эта
гипотеза потенциально имеет последствия, выходящие уменьшения количества пациентов,
которые прерывают ИИ . Вполне возможно, что некоторая часть в пользу выживания ИИ
связано с их косвенное влияние на мелатонина , а не только их прямое воздействие на
эстроген.
Int J Cancer. 2008 Sep 15;123(6):1227-39. doi: 10.1002/ijc.23754.
Impact of antioxidant supplementation on chemotherapeutic toxicity: a systematic review of the
evidence from randomized controlled trials.
Block KI, Koch AC, Mead MN, Tothy PK, Newman RA, Gyllenhaal C.
Much debate has focused on whether antioxidants interfere with the efficacy of cancer
chemotherapy. The objective of this study is to systematically review the randomized, controlled
clinical trial evidence evaluating the effects of concurrent use of antioxidants with chemotherapy on
toxic side effects. We performed a search of literature from 1966-October 2007 using MEDLINE,
Cochrane, CinAhl, AMED, AltHealthWatch and EMBASE databases. Randomized, controlled clinical
trials reporting antioxidant-based mitigation of chemotherapy toxicity were included in the final tally.
Searches were performed following a standardized protocol for systematic reviews. Only 33 of 965
articles considered, including 2,446 subjects, met the inclusion criteria. Antioxidants evaluated were:
glutathione (11), melatonin (7), vitamin A (1), an antioxidant mixture (2), N-acetylcysteine (2), vitamin
E (5), selenium (2), L-carnitine (1), Co-Q10 (1) and ellagic acid (1). The majority (24) of the 33 studies
included reported evidence of decreased toxicities from the concurrent use of antioxidants with
chemotherapy. Nine studies reported no difference in toxicities between the 2 groups. Only 1 study
(vitamin A) reported a significant increase in toxicity in the antioxidant group. Five studies reported
the antioxidant group completed more full doses of chemotherapy or had less-dose reduction than
control groups. Statistical power and poor study quality were concerns with some studies. This review
provides the first systematically reviewed evidence that antioxidant supplementation during
chemotherapy holds potential for reducing dose-limiting toxicities. However, well-designed studies
evaluating larger populations of patients given specific antioxidants defined by dose and schedule
relative to chemotherapy are warranted.
Влияние антиоксидантов на химиотерапевтического токсичности : систематический обзор
доказательств от рандомизированных контролируемых испытаний .
Блок К.И., Кох AC , Мид М. Н., Tothy ПК, Ньюман РА , Джилленхол С.
Большая дебаты сосредоточены на ли антиоксиданты мешать эффективности химиотерапии
рака. Целью данного исследования является систематический обзор рандомизированное
контролируемое клиническое испытание доказательств оценки влияния одновременное
использование антиоксидантов с химиотерапией на токсических побочных эффектов . Мы
выполнили поиск литературы с 1966 -октябре 2007 года с помощью MEDLINE, Cochrane , CINAHL
, Amed, AltHealthWatch и базы данных EMBASE . Рандомизированные контролируемые
клинические испытания отчетности антиоксидантной основе смягчение химиотерапии
токсичности были включены в окончательный подсчет . Поиск проводили после
стандартизованного протокола для систематических обзоров . Только 33 из 965 статьи
рассматриваются, в том числе 2446 субъектов , соответствовали критериям включения .
Антиоксиданты были оценены : глутатион (11), мелатонин (7), витамин A (1) , антиоксидант
смесь (2) , N- ацетилцистеин (2) , витамин Е (5), селен (2) , L -карнитин (1 ), Co -Q10 (1) и
эллаговая кислота (1). Большинство (24) из 33 исследований, включенных сообщил
доказательства снизилась токсичности от одновременного использования антиоксидантов с
химиотерапией. Девять исследований сообщили об отсутствии различий в токсичности между 2
группами . Только 1 исследование (витамин А) сообщили о значительном увеличении в
токсичности в антиоксидантной группы . Пять исследований сообщили антиоксидант группа
завершила более полные дозы химиотерапии или имели уменьшение менее дозы , чем в
контрольных группах . Статистическая мощность и низкое качество исследования были
опасения с некоторых исследований . Первоначально обеспечивает первую систематический
обзор доказательств того, что антиоксидантные добавки во время химиотерапии держит
потенциал для снижения ограничивающей дозу токсичности . Тем не менее, хорошо
продуманные исследования, оценивающие крупные популяции пациентов, получавших
конкретные антиоксиданты , определенные дозы и схемы по отношению к химиотерапии
являются оправданными.
Prog Neurobiol. 2008 Jul;85(3):335-53. doi: 10.1016/j.pneurobio.2008.04.001. Epub 2008 Apr 16.
Physiological effects of melatonin: role of melatonin receptors and signal transduction pathways.
Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N, Cardinali DP.
Melatonin, an endogenous signal of darkness, is an important component of the body's internal
time-keeping system. As such it regulates major physiological processes including the sleep wake
cycle, pubertal development and seasonal adaptation. In addition to its relevant antioxidant activity,
melatonin exerts many of its physiological actions by interacting with membrane MT1 and MT2
receptors and intracellular proteins such as quinone reductase 2, calmodulin, calreticulin and tubulin.
Here we review the current knowledge about the properties and signaling of melatonin receptors as
well as their potential role in health and some diseases. Melatonin MT1 and MT2 receptors are G
protein coupled receptors which are expressed in various parts of the CNS (suprachiasmatic nuclei,
hippocampus, cerebellar cortex, prefrontal cortex, basal ganglia, substantia nigra, ventral tegmental
area, nucleus accumbens and retinal horizontal, amacrine and ganglion cells) and in peripheral organs
(blood vessels, mammary gland, gastrointestinal tract, liver, kidney and bladder, ovary, testis, prostate,
skin and the immune system). Melatonin receptors mediate a plethora of intracellular effects
depending on the cellular milieu. These effects comprise changes in intracellular cyclic nucleotides
(cAMP, cGMP) and calcium levels, activation of certain protein kinase C subtypes, intracellular
localization of steroid hormone receptors and regulation of G protein signaling proteins. There are
circadian variations in melatonin receptors and responses. Alterations in melatonin receptor
expression as well as changes in endogenous melatonin production have been shown in circadian
rhythm sleep disorders, Alzheimer's and Parkinson's diseases, glaucoma, depressive disorder, breast
and prostate cancer, hepatoma and melanoma. This paper reviews the evidence concerning
melatonin receptors and signal transduction pathways in various organs. It further considers their
relevance to circadian physiology and pathogenesis of certain human diseases, with a focus on the
brain, the cardiovascular and immune systems, and cancer.
Физиологические эффекты мелатонина : роль рецепторов мелатонина и путей передачи
сигнала .
Панди - Перумал SR , Trakht я , Сринивасан В, Спенс DW , Maestroni ГДж , Zisapel N , Cardinali DP .
Мелатонин , эндогенный сигнал тьмы , является важным компонентом системы внутреннего
времени поддержанию организма. Как таковой, он регулирует основные физиологические
процессы , включая цикла сна разбудить , полового развития и сезонного адаптации. В
дополнение к своей соответствующей антиоксидантной активностью , мелатонин оказывает
многие из его физиологических действий , взаимодействуя с мембранными MT1 и MT2
рецепторов и внутриклеточных белков , таких как хинон -редуктазы 2, кальмодулин , calreticulin
и тубулина . Здесь мы рассматриваем текущие знания о свойствах и сигнализации рецепторов
мелатонина , а также их потенциальной роли в здоровье и некоторых заболеваний. Мелатонин
MT1 и MT2 рецепторов G белком рецепторы , которые выражаются в различных отделах
центральной нервной системы ( супрахиазматическое ядра, гиппокамп , коры мозжечка ,
префронтальная кора , базальные ганглии , черной субстанции , вентральной области
покрышки , прилежащем ядре и сетчатки горизонтальные, амакринных и ганглий клетки) и в
периферических органах ( кровеносные сосуды, молочные железы , желудочно-кишечного
тракта , печени, почек и мочевого пузыря , яичников , семенников , простаты , кожи и иммунной
системы ) . Мелатонин рецепторы опосредуют множество внутриклеточных эффектов в
зависимости от клеточной среды . Эти эффекты включают в себя изменения в внутриклеточных
циклических нуклеотидов (цАМФ , цГМФ) и уровни кальция, активацию определенных
протеинкиназы С подтипов , внутриклеточную локализацию рецепторов стероидных гормонов
и регулирования г белка сигнальных белков . Есть циркадные колебания рецепторов
мелатонина и ответов. Изменения в экспрессии рецепторов мелатонина , а также изменений в
эндогенного производства мелатонина , как было показано в циркадного ритма сна, болезни
Альцгеймера и Паркинсона заболевания, глаукома и депрессивного расстройства , груди и рака
предстательной железы, гепатомы и меланомы . В настоящем документе рассматриваются
доказательства по рецепторов мелатонина и сигнальных путей в различных органах . Кроме
того, он считает их актуальность для циркадного физиологии и патогенеза некоторых
заболеваний человека , с акцентом на мозг, сердечно-сосудистой и иммунной систем , а также
рака.
Anticancer Res. 2008 Mar-Apr;28(2B):1377-81.
Neuroimmunomodulation in medical oncology: application of psychoneuroimmunology with
subcutaneous low-dose IL-2 and the pineal hormone melatonin in patients with untreatable
metastatic solid tumors.
Lissoni P, Brivio F, Fumagalli L, Messina G, Vigoré L, Parolini D, Colciago M, Rovelli F.
Author information
Anticancer immunity is under psychoneuroendocrine regulation, mainly via the pineal gland and
brain opioid system, which may stimulate and inhibit antitumor immunity respectively. Cancer-related
immuno-suppression does not depend only on functional damage of immune cells, but also on
alterations of systems responsible for the neuroimmunomodulation, the most frequent of wich is a
decline in blood levels of the pineal hormone melatonin (MLT).
PATIENTS AND METHODS:
A study was performed to evaluate the influence of an exogenous administration of MLT alone or
MLT plus subcutaneous (SC) low-dose interleukin-2 on tumor progression and survival time in patients
with untreatable metastatic solid tumors. The study included 846 patients with metastatic solid tumor
(non-small cell lung cancer or gastrointestinal tract tumors) randomized to receive the best supportive
care only, supportive care plus MLT (20 mg/day, orally in the evening), or MLT plus SC low-dose IL-2 (3
MIU/day for 5 days/week, for 4 consecutive weeks).
RESULTS:
The MLT alone was able to induce a significant increase of disease stabilization and survival time
with respect to supportive care alone. The association of lL-2 with MLT provided a further
improvement in the percentage of tumor regressions and of 3-year survival with respect to MLT
alone.
CONCLUSION:
The administration of IL-2 and the pineal hormone MLT may induce control of neolplastic growth
and a prolonged survival time in patients with metastatic solid tumors, for whom no other
conventional anticancer therapy is available.
Neuroimmunomodulation в медицинской онкологии : применение психонейроиммунологии с
подкожной низких доз IL -2 и шишковидной гормона мелатонина у пациентов с неизлечимыми
метастатических солидных опухолей.
Лиссони P , Brivio F , Fumagalli L , Мессина G , VIGORE L , Parolini D , Colciago М, Ровелли Ф.
Предпосылки :
Anticancer иммунитет в соответствии с положением psychoneuroendocrine , в основном через
шишковидной железы и мозга системы опиоидной , которые могут стимулировать и подавлять
противоопухолевый иммунитет соответственно. Рак , связанных с иммуносупрессия зависит не
только от функционального повреждения иммунных клеток , но и на изменения систем ,
отвечающих за neuroimmunomodulation , наиболее частой которой с каждым годом это
снижение крови уровней гормона эпифиза мелатонина ( MLT ) .
Пациенты и методы:
Исследование было проведено с целью оценить влияние экзогенного введения только MLT или
МЛТ плюс подкожного ( SC ) в низких дозах интерлейкин-2 на опухолевой прогрессии и
выживаемости у пациентов с неизлечимыми метастатических солидных опухолей. В
исследование были включены 846 пациентов с метастатическим солидной опухоли (
немелкоклеточного рака легкого или опухоли желудочно-кишечного тракта ) рандомизированы
для получения наилучшего поддерживающую терапию только , поддерживающую терапию
плюс MLT ( 20 мг / сут перорально в вечернее время ), или MLT плюс SC низкие дозы ИЛ-2 ( 3
MIU / день в течение 5 дней / неделю, в течение 4 недель подряд ) .
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Один только MLT способны вызывать значительное увеличение стабилизация заболевания и
выживаемости по отношению к поддерживающей терапии . Ассоциация LL- 2 с MLT условии
дальнейшего улучшения в процентах от опухолевых регрессии и 3- летней выживаемости по
отношению к только MLT .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ :
Администрация ИЛ-2 и шишковидной гормона MLT может вызвать контроль neolplastic роста и
длительного времени выживания у пациентов с метастатическим солидных опухолей, для
которых нет другой обычный противоопухолевая терапия не доступна.
Опубликовано в: «CONSILIUM MEDICUM» »» ТОМ 14 № 2
Мелатонин (Мелаксен) в неврологической практике
Я.И.Левин
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ
XXI в. вполне уместно назвать веком мелатонина и мелатониномиметиков с учетом все
возрастающей роли в современной медицине самого мелатонина и создания новых поколений
гипнотиков и антидепрессантов, воздействующих на мелатониновые церебральные рецепторы.
Мелатонин N-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой индольное соединение и
вырабатывается эпифизом, сетчаткой и кишечником. Его метаболизм представлен на рис. 1.
Рис. 1. Метаболизм мелатонина.
Хорошо изучены основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его
образования (рис. 2). Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, его источником служит
триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5-окситриптофан
превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность
фермента арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы (AANAT), контролирующего образование
предшественника - N-ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидрокси-индол-Ометилтрансферазы (ГИОМТ), превращающегося в сам мелатонин. Принципиально важным
является факт циркадианной (околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците
биологически активных соединений. Синтез мелатонина эффективно происходит только с
наступлением темноты и резко снижается в светлую фазу суток - факт, впервые показанный
R.Wurtman в 1960 г. Достаточно короткого светового импульса (силой 0,1-1 лк), чтобы подавить
этот процесс. В дневные часы в ткани железы, напротив, накапливается серотонин.
Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности AANAT в сетчатке, которая в свою
очередь зависит от ионов кальция, дофамина и γ-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию
которого она стоит на втором месте после эпифиза. По-видимому, сетчатке принадлежит
определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления
эпифизарной активности. Предполагается, что дофамин (биохимический аналог света) передает
пигментному эпителию сигнал о свете, а мелатонин (биохимический аналог темноты) - о
темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию
пигментного эпителия при изменении адаптации.
На образовании мелатонина заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов.
Особенно значима длина фотопериода, поскольку величина секреции находится в обратных
отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии светового режима через
несколько суток извращается и суточная динамика уровня мелатонина. Повреждение любого
звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки, приводит к снижению ночной
секреции мелатонина, распаду циркадианного ритма на отдельные ультрадианные
составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение могут иметь характер
гормональной активности, особенно состояние гонад, а также возраст. Из-за возрастной
инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и величины секреции
гормона на протяжении суток.
Мелатонин является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и
значительной представленностью его рецепторов в разных образованиях головного мозга.
Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ 1, МТ2 и МТ3) в
переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют
промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы мелатонин
способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо
вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных
стрессорганизующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных
эндокринных органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая
надпочечниками. Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в
клетках самого эпифиза. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением
темноты снижает у человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность,
индуцирует сон, а также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в
задержке пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. Мелатонин
участвует в гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма
поведенческой активности.
Рис. 2. Основные этапы биосинтеза мелатонина в эпифизе и нервные пути регуляции этого
процесса (по Э.Б.Арушанян, 1991, с дополнениями).
Мелатонин является одним из самых мощных эндогенных антиоксидантов, а также обладает
протективными свойствами в отношении свободнорадикального поражения ДНК, белков и
липидов. Мелатонин способен связывать свободные радикалы (гидроксил, свободный
кислород, пероксинитрит и т.д.) и стимулировать активность антиоксидантной системы
(ферменты супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза, глутатион редуктаза, глюкозо-6фосфат дигидрогеназа). Мелатонин обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей мере двумя
способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных
гидроксильных радикалов.
Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный,
гипотермический, антиоксидантный, противоопухолевый, адаптогенный, синхронизационный,
антистрессовый, антидепрессантный, иммуномодулирующий.
В настоящее время роль мелатонина эпифиза в таких явлениях, как внутрисуточная и сезонная
ритмика, сон-бодрствование, репродуктивное поведение, терморегуляция, иммунные реакции,
внутриклеточные антиокислительные процессы, старение организма, опухолевый рост и
психиатрические заболевания, -представляется несомненной.
Исходя из перечисленных биологических эффектов мелатонина, следует предположить его
важную роль в терапии многих неврологических заболеваний.
Нарушения цикла «сон-бодрствование»
Первые прямые исследования действия мелатонина на сон человека с использованием
полиграфической регистрации были выполнены в 1970-е годы. Испытуемым вводили
внутривенно большие дозы мелатонина - от 50 мг до 1 г. Результаты таких исследований были
противоречивы: вечернее внутривенное введение 50 мг мелатонина здоровым испытуемым
вызывало приступ сонливости и значительно сокращало период засыпания без изменений
структуры ночного сна; при утреннем и вечернем оральном приеме такой же дозы сонливость
не наступала; вечерний пероральный прием 80 мг мелатонина на фоне инсомнии, вызванной
предъявлением звукового шума, значительно улучшал структуру ночного сна. Ежедневный
прием 1 г мелатонина в течение 6 дней увеличивал представленность II стадии медленного сна
у здоровых испытуемых, снижал представленность IV стадии и увеличивал плотность быстрых
движений глаз во время периодов быстрого сна.
В серии исследований P.Lavie и соавт. (1994, 1995 г.) мелатонин (5 мг) достоверно ускорял
засыпание, увеличивал представленность II стадии в последующем сне независимо от времени
его приема и удлинял продолжительность сна.
В наших исследованиях (А.М.Вейн, Я.И.Левин и соавт. 1998-1999) проведено изучение
действия ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на
субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст 25-75
лет). Считали себя «совами» ½ испытуемых и ½ - «жаворонками». Жаловались на трудности
засыпания 90% человек, на частые ночные пробуждения -70%, на поверхностный сон - 60%, на
трудности засыпания после пробуждения среди ночи - 50%, на ранние утренние пробуждения 65%. В качестве причины инсомнии испытуемые чаще всего называли жизненные события и
стресс, 2/3 из них уже имели опыт применения снотворных, как правило бензодиазепинов. За
неделю до начала исследований все испытуемые прекращали прием любых снотворных и
успокоительных препаратов. До и после применения Мелаксена пациенты заполняли анкеты
субъективной балльной оценки сна. Полученные данные подвергались математическому
анализу с применением методов непараметрической статистики. Обнаружено достоверное
улучшение субъективных показателей сна по группе в целом, причем наиболее выражено - в
ускорении засыпания. Это важный показатель эффективности Мелаксена в качестве
снотворного, неоднократно ранее описанный в литературе. В целом эффективность Мелаксена
как снотворного была оценена и врачами, и пациентами одинаково и составила по 5-балльной
шкале 3,55. Безопасность Мелаксена оказалась очень высокой; ее также оценили одинаково в
4,9 балла, что означает, что Мелаксен практически не дает побочных эффектов и осложнений.
При разделении испытуемых на 2 возрастные группы - до 40 лет (20 человек) и старше (20
человек) было обнаружено, что эффективность Мелаксена одинакова в 2 группах. При
разделении испытуемых на 2 группы по эффекту воздействия Мелаксена на сон - «слабую»
(медиана суммарной балльной оценки качества сна возросла не более чем на 3 единицы, 20
человек) и «сильную» (возрастание более чем на 3 балла, 20 человек) - обнаружено, что во 2-й
группе достоверно преобладали испытуемые с исходно более резко выраженными
субъективными нарушениями сна. Это означает, что чем хуже исходные субъективные
показатели сна, тем сильнее положительное влияние Мелаксена.
Согласно гипотезе А.Борбели (Borbely) и соавт. (1988 г.), циркадный и гомеостатический
«осцилляторы» являются независимыми друг от друга, так что состояние человека в каждый
данный момент является результатом «алгебраического суммирования» воздействия этих двух
механизмов. В настоящее время теория Борбели является общепризнанной для описания
состояний бодрствования и медленного сна, хотя и остается неприменимой для описания
быстрого - парадоксального сна.
В соответствии с этой концепцией и исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и
объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и
началом роста уровня мелатонина в крови - с другой, предполагается, что циркадные
осцилляции человека, его «биологические часы», определяются деятельностью двух
реципрокных механизмов - выбросом мелатонина эпифизом и ритмической импульсацией
нейронов супрахиазмального ядра (СХЯ). По мнению ряда авторов, роль мелатонина состоит
скорее в открытии так называемых «ворот сна» (sleep gates), в создании «предрасположенности
ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные
структуры. Открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека - так
называемый «запретный период» («запретная зона» - forbidden zone) для сна, который
довольно резко сменяется «открытием ворот». Имеются некоторые свидетельства в пользу
предположения о том, что эта «запретная временная зона» сна представляет собой пик
ежедневного цикла бодрствования, поскольку сочетается с суточным пиком температуры тела.
Начало секреции мелатонина у человека, приходящейся обычно на середину «запретного
периода», способствует сглаженному, плавному переходу от бодрствования ко сну.
Однако возникает вопрос: связаны ли мягкие седативные и гипногенные эффекты мелатонина
с его прямым воздействием на мозговые системы поддержания бодрствования и механизмы
медленного сна или же они лишь отражают способность мелатонина вызывать фазовый сдвиг
циркадного осциллятора? Похоже, что оба эффекта имеют место при введении физиологичных
доз мелатонина, причем они могут алгебраически суммироваться друг с другом в зависимости
от момента введения. Из-за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей преоптической
области высокоаффинными рецепторами мелатонина этот гормон наряду с рядом других
физических (яркий свет) и биохимических факторов (в числе последних - нейромедиаторы
глутаминовая кислота и серотонин, а также нейропептиды NPY - «нейропептид тирозин» и SP «вещество П») способен оказывать мощные модулирующие воздействия на активность
главного осциллятора в организме млекопитающих. Если мелатонин вводится в утренние часы,
то он вызывает задержку циркадной фазы, а если в вечерние - то, наоборот, сдвиг фазы
«вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают 30-60 мин/сут. Таким образом, путем
ежедневного приема мелатонина можно добиться сдвига суточного цикла «активность-покой»
на несколько часов в ту или другую сторону, что бывает необходимо при трансмеридиональных
перелетах или сменной работе.
Инсульт
Мозговой инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна. Эти
расстройства проявляются изменениями как его структуры, так и циркадных характеристик.
Если в первом случае имеют место качественные изменения, проявляющиеся серьезными
нарушениями механизмов генерации и поддержания сна, то во втором - либо сон становится
полифазным, либо происходит его инверсия (смещение цикла «сон-бодрствование»). Нами
(А.М.Вейн, Я.И.Левин, РЛ.Гасанов, 2000) проведено изучение действия ежевечернего
перорального приема Мелаксена в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного
сна и его объективные характеристики у 15 больных в острейшем периоде ишемического
инсульта. Их показатели сравнивались с таковыми у 15 здоровых добровольцев (контроль),
соответственно подобранных по полу и возрасту. Все исследуемые прошли клиниконеврологическое обследование. Для объективизации динамики восстановления применяли
также Скандинавскую шкалу инсульта. С помощью анкетных методов подробно уточняли
сомнологический анамнез, субъективную оценку сна, уровень депрессии (опросник Бэка),
личностной и реактивной тревоги (шкала Спилбергера). До и после 10-дневного приема
препарата проводилась полисомнография c регистрацией электроэнцефалограммы,
электроокулограммы и электромиограммы. Анализ структуры сна проводился с помощью
программы Центра сомнологических исследований, где кроме стандартных параметров
изучается сегментарная структура сна.
У всех больных регистрировались расстройства сна разной степени выраженности.
Исследования показали, что в результате приема Мелаксена у больных отмечались:
достоверное уменьшение длительности засыпания (с 35 до 21 мин), представленности I стадии
-дремоты (с 12 до 8%), количества сегментов (с 89 до 66), увеличение времени II стадии - (с 32
до 44%). Индекс качества сна (интегративный показатель; чем он ниже, тем лучше структура
сна) снижался с 29 до 24. Однако на фоне улучшения этих показателей сна имело место
некоторое снижение длительности фазы быстрого сна (с 17 до 13%), при этом длительность
глубокого медленного сна («дельта-сна») изменялась незначительно (с 18 до 20%).
Особенностью Мелаксена являлось также то, что при инверсии сна (3 пациента) он
восстанавливал нарушенный биоритм «сон-бодрствование». Отмечалось также достоверное
снижение уровня депрессии. Личностная и реактивная тревожность оставалась без динамики. В
неврологической картине динамики не наблюдалось, что, по-видимому, связано с
недостаточностью этого срока для выявления положительных сдвигов. Сделан вывод, что
Мелаксен оказывает положительное влияние на качество сна при его нарушениях, вызванных
мозговым инсультом.
Но не только улучшение цикла «сон-бодрствование» делает Мелаксен интересным для
применения у больных с инсультом. Целый ряд исследований (как экспериментальных, так и
клинических) выявляет важнейшие свойства мелатонина для лечения этих пациентов:
1. Мелатонин увеличивает церебральную реперфузию у крыс с экспериментальной
артериальной окклюзией.
2. Мелатонин уменьшает мозговой отек у крыс с экспериментальным инсультом.
3. Мелатонин повышает нейропластичность в условиях стресса, вызванного
экспериментальным инсультом.
4. При врожденной гипоплазии эпифиза повышается риск мозгового инсульта и инфаркта
миокарда
5. Изменения иммунного статуса при инсульте, возможно, связано с нарушенной ночной
секрецией мелатонина.
6. Мелатонин повышает нейропластичность у пожилых.
Хроническая церебральная сосудистая недостаточность
Инсомния серьезным образом модифицирует и отягощает клинические проявления и течение
хронической церебральной сосудистой недостаточности (ХЦСН) и требует специального
лечения. С этой целью проведено российское многоцентровое (в 23 неврологических центрах)
открытое несравнительное исследование эффективности и безопасности препарата Мелаксен,
содержащего 3 мг мелатонина.
С помощью клинико-неврологических и анкетных (анкета балльной оценки субъективных
характеристик сна; шкала сонливости - Epworth; анкета для скрининга синдрома апноэ во сне;
госпитальная шкала тревоги и депрессии) методов и протокола нарушений сна
(www.sleepmed.ru) обследованы 2063 пациента с ХЦСН и инсомнией [средний возраст
пациентов - 55,7±9,0 года; женщины - 74,1% мужчины - 25,8%; продолжительность нарушений
сна 49,7±56,2 мес (от 1 до 480 мес)] до, в процессе (14-й день) и после (28-й день) лечения
Мелаксеном. Мелаксен назначался однократно за 40 мин до укладывания в постель в рамках
стандартной комплексной терапии.
Исследованные пациенты характеризовались низким баллом по анкете сна (14,4 балла, норма
- более 21), повышенной дневной сонливостью (8,2 балла, норма -5 и менее), субклинически
выраженными тревогой и депрессией (9,6 и 8,3 балла соответственно). На трудности
поддержания сна жаловались 93,8% пациентов, раннее утреннее пробуждение - 86,5%,
нарушенное засыпание - 80%, дневную сонливость - 70% и на полное отсутствие сна (по
мнению больных) - 8%.
На фоне лечения Мелаксеном уже во время 2-го визита суммарная балльная оценка
субъективных характеристик сна возрастала на 36,6 и 57,7% по окончании лечения, составляя
22,7 балла. При этом уже ко 2-му визиту достоверно снижались баллы по шкалам дневной
сонливости (6,4 балла), апноэ, тревоги (6,1) и депрессии (6,4). В конце лечения все
перечисленные позитивные сдвиги усиливаются и нарастают. Все пациенты завершили курс
терапии. Пациенты и врачи практически одинаково оценивали эффективность и безопасность
препарата. Проведенное исследование демонстрирует эффективность Мелаксена для лечения
нарушений сна по типу инсомнии у больных с ХЦСН в условиях амбулаторной и стационарной
практики, он хорошо переносится и не создает проблем в комплексной терапии этих
пациентов.
Эпилепсия
Достаточное количество исследований свидетельствует о снижении ночной секреторной
активности эпифиза у больных эпилепсией, при этом отмечаются более низкие уровни
мелатонина у больных с частыми приступами.
Исследование содержания мелатонина у взрослых больных эпилепсией с оценкой вечерней
(за 1 ч до сна), ночной концентрации (утром) экскреции мелатонина у 54 больных фокальной
симптоматической эпилепсией в возрасте от 21 до 47 лет показало, что эпилептические
припадки провоцируют снижение концентрации мелатонина в организме. В отличие от
здоровых субъектов пациенты обнаруживают также резкое усиление экскреции с мочой 6сульфатоксимелатонина. Таким образом, в результате подобных сдвигов складывающаяся в
организме недостаточность мелатонина может быть одной из причин повышенной генерации в
мозговой ткани свободных радикалов, которая неизменно сопутствует эпилептическому
процессу. Длительное применение противосудорожных препаратов повышает образование
свободных радикалов, что ведет к оксидантному стрессу с последующей гибелью нейронов.
Повышение концентрации свободных радикалов само по себе ведет к прогрессированию
заболевания (дегенерация нейронов в результате перекисного окисления липидов и снижения
синтеза глутатиона в эпилептическом очаге). С учетом описанных антистрессовых и
антиоксидантных возможностей мелатонина становится понятной необходимость его
применения у этих пациентов. Мелатонин необходимо добавлять к базисной
противосудорожной терапии и в связи с наличием у него нейропротективных свойств как
ингибитора глутаматных рецепторов и активатора ГАМК-рецепторов.
Паркинсонизм
При болезни Паркинсона ночная секреция мелатонина значительно снижается. У больных
паркинсонизмом применяли мелатонин в рамках комплексной терапии. Выявлены улучшение
ночного сна, повышение уровня дневного бодрствования и снижение уровня дневной
сонливости, а также некоторое повышение двигательных возможностей и снижение уровня
депрессии.
Болезнь Альцгеймера
Показано, что при болезни Альцгеймера ночная секреция мелатонина резко снижается. Ряд
исследований позволяет предположить позитивное влияние мелатонина (в рамках
комплексной терапии этих пациентов) на хронобиологические расстройства, такие как
инверсия цикла «сон-бодрствование». Нарушение чувствительности МТ1-типа
мелатонинергических рецепторов, возможно, участвует в снижении секреции таких
нейропептидов, как вазопрессин и вазоинтестинальный пептид в центральной нервной системе
при болезни Альцгеймера.
Фибромиалгия
Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечных болей, депрессии и
инсомнии. Проведено изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина (Мелаксен)
в течение 10 дней на субъективную
оценку качества ночного сна и его объективные характеристики у 11 больных фибромиалгией
(А.М.Вейн, Я.И.Левин, И.Г.Ханунов, 1998-2000). Полисомнография подтвердила нарушения
ночного сна в виде затрудненного засыпания, удлинения латентного периода поверхностного и
парадоксального сна, подавления глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов
сна, увеличения периодов бодрствования и движений во сне и т.д. После завершения курса
лечения отмечалось субъективное улучшение сна, подтвержденное полиграфической
регистрацией: облегчение засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна и т.д.
Отмечались также улучшение самочувствия, снижение уровня депрессии и улучшение тонкой
моторики рук в дневное время. Сделан вывод, что мелатонин оказывает положительное
влияние на качество сна при его нарушениях. У этих же пациентов несколько снизился уровень
боли и депрессия.
Заключение
С учетом описанного многообразия биологических эффектов мелатонина ясно, что далеко не
все его возможности активно используются в современной неврологии и его перспективы
представляются оптимистичными.
Индекс лекарственных препаратов:
Мелатонин: Мелаксен (ЮНИФАРМ, Инк.)
Список использованной литературы
1. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и нарушения познавательной
деятельности головного мозга. РМЖ. 2006; 9: 1657-63.
2. Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология. РМЖ.
2006; 23: 1657-63.
3. Гасанов РЛ. Функционирование мозга в цикле «бодрствование-сон» у больных,
перенесших мозговой инсульт. Ав-тореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2000.
4. Левин ЯИ. и др. Инсомния, современные диагностические и лечебные подходы. М., 2005.
5. Левин ЯИ. Мелатонин (мелаксен) в терапии инсомнии. РМЖ. Человек и лекарство. 2005;
13 (7): 498-501.
6. Левин Я.И. Мелатонин и сосудистые заболевания головного мозга. РМЖ. Неврология и
психиатрия. 2008; 26: 1732-4.
7. Левин ЯИ. Нарушения сна. В кн: Национальное руководство по неврологии. Под ред.
ЕИГусева, АНКоновалова, ВИ.Скворцовой,АБГехт. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009; с.548-65.
8. Левин Я.И. Нейрофизиологические, нейрохимические, вегетативные и
хронобиологические аспекты медицины сна. Рос. физиол. журн. им. ИМ.Сеченова. 2011;
97 (4): 388-403.
9. Олейникова О.М., Карева Е.Н., Богомазова М.А. и др. Эпилепсия и гормон эпифиза:
современное состояние проблемы. Эпилепсия. 2011; 4:22- 7.
10.
Табеева ГР, Левин ЯИ, Короткова СБ., Ханунов ИГ. Лечение фибромиалгии. Журн.
неврол. и психиатр. 1998; 98 (4): 40-3.
11.
Cardinali D, Furio A, Brusco L. Clinical Aspects of Melatonin Intervention in Alzheimer's
Disease Progression Curr Neuropharmacol. 2010; 8 (3): 218-27.
12.
Critchley PH et al. Fatigue and melatonin in Parkinson's disease. Neurol Neurosurg
Psychiatry 1991; 54 (1): 91 -2.
13.
Lemoine P, Nir T, Laudon M et al. Prolonged-release melatonin improves sleep quality
and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal
effects. J Sleep Res 2007; 16:372-80.
14.
Lewy AJ. Light suppresses melatonin secretion in humans. Science 1980;210 (4475):
126j7-9.
15.
Mahlberg R et al. Normative data on the daily profile of urinary 6-sulfatoxymelatonin in
healthy subjects between the ages of 20 and 84. Psychoneuroendocrinology. 2006;31 (5): 63441. Epub 2006Apr 3.
16.
Wade AG, Ford I, Crawford G et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia
patient aged 55-80years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin
2007; 23 (10): 2597-605.
Опубликовано в журнале:
РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ ТОМ 15, No 24, 2007
Мелатонин и неврология
Профессор Я.И. Левин
ММА имени И.М. Сеченова
Мелатонин (N – ацетил – 5 – метокситриптамин) – является индольным соединением,
вырабатываемым эпифизом, сетчаткой и кишечником. Его метаболизм представлен на рисунке
1.
Рис. 1. Метаболизм мелатонина
Мелатонин (М), образно называют «гормоном ночи», «Дракула–гормоном» или
«биохимическим аналогом темноты».
Основные этапы биосинтеза мелатонина и временная динамика его образования сегодня
хорошо изучены (рис. 2). Синтез мелатонина осуществляется в эпифизе, его источником служит
триптофан, который поступает в пинеалоциты из сосудистого русла и через 5–окситриптофан
превращается в серотонин. Лимитирующим фактором в синтезе гормона служит активность
фермента N–ацетилтрансферазы (NАТ), контролирующего образование предшественника – N–
ацетилсеротонина, в дальнейшем при участии гидроксииндол–О–метилтрансферазы (ГИОМТ)
превращающегося в сам мелатонин. Принципиально важным является факт циркадианной
(околосуточной) периодичности выработки в пинеалоците биологически активных соединений.
Синтез мелатонина эффективно происходит только с наступлением темноты и падает в светлую
фазу суток – факт впервые показанный R. Wurtman в 1960 году. Достаточно короткого светового
импульса (силой 0.1–1 lux), чтобы подавить этот процесс. В дневные часы в ткани железы,
напротив, накапливается серотонин.
Рис. 2. Основные этапы биосинтеза мелатонина в эпифизе и нервные пути
регуляции этого процесса (цит. по Арушанян Э. Б., 1991 год с дополнениями).
Дневной ритм продукции мелатонина зависит от активности NАТ в сетчатке, которая в свою
очередь зависит от ионов кальция, дофамина и гамааминомасляной кислоты (ГАМК).
Сетчатка является независимым и важным местом продукции мелатонина, по содержанию
которого она стоит на втором месте после эпифиза. По–видимому, сетчатке принадлежит
определенная роль в поддержании уровня плазменного мелатонина в случае ослабления
эпифизарной активности. Предполагается, что ДА (биохимический аналог света) передает
пигментному эпителию сигнал о свете, а мелатонин (биохимический аналог темноты) – о
темноте, причем баланс между этими двумя нейрогормонами регулирует функцию
пигментного эпителия при изменении адаптации.
На образовании мелатонина заметно сказывается целый ряд внешних и внутренних факторов.
Особенно значимым надо признать длину фотопериода, поскольку величина секреции
находится в обратных отношениях с продолжительностью светового дня. В случае инверсии
светового режима, спустя несколько суток, извращается и суточная динамика уровня
мелатонина. Повреждение любого звена пути регуляции синтеза гормона, начиная с сетчатки,
приводит к снижению ночной секреции мелатонина, распаду циркадианного ритма на
отдельные ультрадианные составляющие. Из эндогенных факторов существенное значение
могут иметь характер гормональной активности, особенно состояние гонад, а также возраст.
Из–за возрастной инволюции железы наблюдается прогрессивное снижение амплитуды и
величины секреции гормона на протяжении суток.
Мелатонин является многофункциональным гормоном, что определяется в том числе и
значительной представленностью его рецепторов в различных образованиях головного мозга.
Наиболее высоки уровень гормона и плотность мелатониновых рецепторов (МТ1, МТ2 и МТ3) в
переднем гипоталамусе (преоптическая, медиобазальная области), за которыми следуют
промежуточный мозг, гиппокамп, стриатум и неокортекс. Через эти рецепторы мелатонин
способен ограничивать поведенческие нарушения, обусловленные стрессом, прямо
вмешиваясь в работу эндокринных центров гипоталамуса и неэндокринных стресс–
организующих структур мозга. Мелатониновые рецепторы описаны в различных эндокринных
органах, начиная с гонад, где их содержание особенно велико, и кончая надпочечниками.
Значительная плотность специализированных рецепторов обнаружена и в клетках самого
эпифиза. Повышение концентрации мелатонина в крови с наступлением темноты снижает у
человека температуру тела, уменьшает эмоциональную напряженность, индуцирует сон, а
также незначительно угнетает функцию половых желез, что отражается в задержке
пролиферации опухолевых клеток молочной и предстательной желез. Мелатонин участвует в
гормональном обеспечении околосуточного и сезонного периодизма поведенческой
активности. Мелатонин является одним из самых мощных эндогенных антиоксидантов.
Антиоксидантная активность мелатонина определена во всех клеточных структурах, включая
ядро клетки. Мелатонин обладает протективными свойствами в отношении свободно–
радикального поражения ДНК, белков и липидов. Мелатонин способен связывать свободные
радикалы (гидроксил, свободный кислород, пероксинитрит и т.д.) и стимулировать активность
антиоксидантной системы (ферменты супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза, глутатион
редуктаза, глюкозо–6–фосфат ДГ). Мелатонин обеспечивает защиту клеток мозга по меньшей
мере двумя способами: разложением пероксида водорода до воды и утилизацией свободных
гидроксильных радикалов.
Доказанные биологические эффекты мелатонина многообразны: снотворный,
гипотермический, антиоксидантный, противоопухолевый, адаптогенный, синхронизационный,
антистрессовый, антидепрессантный, иммуномодулирующий.
В настоящее время роль мелатонина эпифиза в таких явлениях, как внутрисуточная и сезонная
ритмика, сон–бодрствование, репродуктивное поведение, терморегуляция, иммунные
реакции, внутриклеточные антиокислительные процессы, старение организма, опухолевый
рост и психиатрические заболевания – представляется несомненной.
Исходя из вышеперечисленных биологических эффектов М следует предположить его важную
роль в терапии многих неврологических заболеваний.
Нарушения цикла «сон–бодрствование». Первые прямые исследования действия мелатонина
на сон человека с использованием полиграфической регистрации были выполнены в 70–е годы
ХХ века. Испытуемым вводили внутривенно большие дозы мелатонина – от 50 мг до 1 г.
Результаты таких исследований были противоречивы: вечернее в/в введение 50 мг мелатонина
здоровым испытуемым вызывало приступ сонливости и значительно сокращало период
засыпания без изменений структуры ночного сна; при утреннем и вечернем оральном приеме
такой же дозы сонливость не наступала; вечерний оральный прием 80 мг мелатонина на фоне
инсомнии, вызванной предъявлением звукового шума, значительно улучшал структуру ночного
сна. Ежедневный прием 1 г мелатонина в течение 6 дней увеличивал представленность стадии
2 медленного сна у здоровых испытуемых, снижал представленность стадии 4 и увеличивал
плотность быстрых движений глаз во время периодов быстрого сна.
В серии исследований P. Lavie с сотр. (1994, 1995) мелатонин (5 мг) достоверно ускорял
засыпание, увеличивал представленность стадии 2 в последующем сне, независимо от времени
его приема и удлинял продолжительность сна.
В наших исследованиях (А.М. Вейн, Я.И. Левин и сотр. 1998–1999 гг.) проведено изучение
действия ежевечернего приема Мелаксена (содержит 3 мг мелатонина) в течение 5 дней на
субъективную оценку качества ночного сна у 40 больных первичной инсомнией (возраст – 25–
75 лет) Среди испытуемых половина была «совами», а половина – «жаворонками». 90%
испытуемых жаловались на трудности засыпания, 70% – на частые ночные пробуждения, 60% –
на поверхностный сон, 50% – на трудности засыпания после пробуждения среди ночи, 65% – на
ранние утренние пробуждения. В качестве причины инсомнии испытуемые чаще всего
называли жизненные события и психический стресс. 2/3 из них уже имели опыт применения
снотворных, обычно бензодиазепинов. За неделю до начала исследований все испытуемые
прекращали прием любых снотворных и успокоительных препаратов. До и после применения
Мелаксена пациенты заполняли анкеты субъективной балльной оценки сна. Полученные
данные подвергались математическому анализу с применением методов непараметрической
статистики. Обнаружено достоверное улучшение субъективных показателей сна по группе в
целом, причем наиболее выраженный эффект состоял в ускорении засыпания; это важный
показатель эффективности Мелаксена в качестве снотворного, поскольку именно этот эффект
неоднократно ранее описан в литературе. В целом эффективность Мелаксена как снотворного
была оценена и врачами, и пациентами одинаково и составила по 5–балльной шкале 3,55.
Безопасность Мелаксена оказалась очень высокой; она также оценена одинаково в 4,9 балла,
что означает, что Мелаксена практически не дает побочных эффектов и осложнений. При
разделении испытуемых на 2 возрастные группы – до 40 лет (20 человек) и старше (20 человек)
– было обнаружено, что эффективность мелатонина одинакова в обеих группах. При
разделении испытуемых на 2 группы по эффекту воздействия Мелаксена на сон – «слабую»
(медиана суммарной балльной оценки качества сна возросла не более, чем на 3 единицы, 20
человек) и «сильную» (возрастание более, чем на 3 балла, 20 человек) – обнаружено, что во
второй достоверно преобладали испытуемые с исходно более резко выраженными
субъективными нарушениями сна. Это означает, что чем хуже исходные субъективные
показатели сна, тем сильнее положительное влияние Мелаксена.
Согласно гипотезе А. Борбели (Borbely) с соавт. (1988), циркадный и гомеостатический
«осцилляторы» являются независимыми друг от друга, так что состояние человека в каждый
данный момент является результатом «алгебраического суммирования» воздействия этих двух
механизмов. В настоящее время теория Борбели является общепризнанной для описания
состояний бодрствования и медленного сна, хотя и остается неприменимой для описания
быстрого – парадоксального – сна.
В соответствии с этой концепцией и исходя из корреляции между субъективно ощущаемым и
объективно подтвержденным ежевечерним нарастанием сонливости, с одной стороны, и
началом роста уровня мелатонина в крови, с другой, предполагается, что циркадные
осцилляции человека, его «биологические часы», определяются деятельностью двух
реципрокных механизмов – выбросом мелатонина эпифизом и ритмической импульсацией
нейронов супрахиазмального ядра (СХЯ). По мнению ряда авторов, роль мелатонина состоит
скорее в открытии так называемых «ворот сна» (sleep gates), в создании «предрасположенности
ко сну», в торможении механизмов бодрствования, чем в прямом воздействии на сомногенные
структуры. Открытию «ворот сна» предшествует период повышенной активации человека – так
называемый «запретный период» («запретная зона» – forbidden zone) для сна, который
довольно резко сменяется «открытием ворот». Имеются некоторые свидетельства в пользу
предположения о том, что эта «запретная временная зона» сна представляет собой пик
ежедневного цикла бодрствования, поскольку сочетается с суточным пиком температуры тела.
Начало секреции мелатонина у человека, приходящаяся обычно на середину «запретного
периода», способствует сглаженному, плавному переходу от бодрствования ко сну.
Однако возникает вопрос – связаны ли мягкие седативные и гипногенные эффекты
мелатонина с его прямым воздействием на мозговые системы поддержания бодрствования и
механизмы медленного сна или же они лишь отражают способность мелатонина вызывать
фазовый сдвиг циркадного осциллятора? Похоже, что оба эффекта имеют место при введении
физиологичных доз мелатонина, причем они могут алгебраически суммироваться друг с другом
в зависимости от момента введения. Из–за высокой насыщенности СХЯ и прилежащих областей
преоптической области высокоаффинными рецепторами мелатонин, этот гормон наряду с
рядом других физических (яркий свет) и биохимических факторов (в числе последних –
нейромедиаторы глутаминовая кислота и серотонин, а также нейропептиды NPY –
«нейропептид–тирозин» и SP – «вещество П») способен оказывать мощные модулирующие
воздействия на активность главного осциллятора в организме млекопитающих. Если мелатонин
вводится в утренние часы, то он вызывает задержку циркадной фазы человека, а если в
вечерние – то, наоборот, сдвиг фазы «вперед». Эти фазовые сдвиги у человека не превышают
30–60 минут в сутки. Таким образом, путем ежедневного приема мелатонина можно добиться
сдвига суточного цикла активности–покоя на несколько часов в ту или другую сторону, что
бывает необходимо при трансмеридианальных перелетах или при сменной работе.
Фибромиалгия. Клиническая картина фибромиалгии складывается из мышечных болей,
депрессии и инсомнии. Проведено изучение действия ежевечернего приема 1,5 мг мелатонина
(Мелаксен) в течение 10 дней на субъективную оценку качества ночного сна и его объективные
характеристики у 11 больных фибромиалгией [Вейн А.М., Левин Я.И., Ханунов И.Г., 1998–2000
гг.]. Полисомнография подтвердила нарушения ночного сна в виде затрудненного засыпания,
удлинения латентного периода поверхностного сна и парадоксального сна, подавления
глубокого сна, уменьшения количества завершенных циклов сна, увеличения периодов
бодрствования и движений во сне и т.д. После завершения курса лечения отмечалось
субъективное улучшение сна, подтвержденное полиграфической регистрацией: облегчение
засыпания, укорочение периодов бодрствования внутри сна и т.д. Отмечалось также улучшение
самочувствия, снижение уровня депрессии и улучшение тонкой моторики рук в дневное время.
Сделан вывод, что мелатонин оказывает положительное влияние на качество сна при его
нарушениях. У этих же пациентов несколько снизились уровень боли и депрессия.
Инсульт. Нами [А.М. Вейн, Я.И. Левин, Р.Л. Гасанов 2000 г.] проведено изучение действия
ежевечернего орального приема Мелаксена в течение 10 дней на субъективную оценку
качества ночного сна и его объективные характеристики у 15 больных в острейшем периоде
ишемического инсульта; их показатели сравнивались с таковыми у 15 здоровых добровольцев
(контроль), соответственно подобранных по полу и возрасту. Все исследуемые были
подвергнуты клинико–неврологическому обследованию. Для объективизации динамики
восстановления применяли также Скандинавскую шкалу инсульта (СШИ). С помощью анкетных
методов подробно уточняли сомнологический анамнез, субъективную оценку сна, уровень
депрессии (опросник Бэк), личностной и реактивной тревоги (шкала Спилбергера).
Полисомнографическое обследование до и после 10–дневного приема препарата проводилось
с помощью компьютерного комплекса «Sleep Surfing» c регистрацией ЭЭГ, ЭОГ, ЭМГ. Анализ
структуры сна проводился с помощью программы Центра сомнологических исследований, где
кроме стандартных параметров изучается сегментарная структура сна.
Мозговой инсульт, как правило, приводит к грубым расстройствам ночного сна. Эти
расстройства проявляются как изменениями его структуры, так и циркадных характеристик.
Если в первом случае имеют место качественные изменения, проявляющиеся серьезными
нарушениями механизмов генерации и поддержания сна, то во втором – либо сон становится
полифазным, либо происходит его инверсия (смещение цикла «бодрствование–сон»).
Действительно, у всех больных регистрировались расстройства сна различной степени
выраженности. Исследования показали, что в результате приема мелатонина у больных
отмечались: достоверное уменьшение длительности засыпания (с 35 минут до 21 минуты),
представленности первой стадии – дремоты (с 12% до 8%), количества сегментов (с 89 до 66),
увеличение времени второй стадии – (с 32% до 44%). Индекс качества сна (интегративный
показатель, чем он ниже, тем лучше структура сна) снижался с 29 до 24. Однако на фоне
улучшения этих показателей сна имело место некоторое снижение длительности
парадоксального сна (с 17% до 13%), при этом длительность глубокого медленного сна
(«дельта–сна») изменялась незначительно (с 18% до 20%). Особенностью мелатонина являлось
также то, что при инверсии сна (3 испытуемых) он восстанавливал нарушенный биоритм «сон–
бодрствование». Отмечалось также достоверное снижение уровня депрессии. Личностная и
реактивная тревожность оставались без динамики. В неврологической картине динамики не
наблюдалось, что по видимому, связано с недостаточностью этого срока для выявления
положительных сдвигов. Сделан вывод, что Мелаксен оказывает положительное влияние на
качество сна при его нарушениях, вызванных мозговым инсультом.
Но не только улучшение цикла «сон–бодрствование» делает мелатонин интересным для
применения у больных инсультом. Целый ряд исследований (как экспериментальных, так и
клинических) выявляет важнейшие свойства мелатонина для лечений этих пациентов:
1. мелатонин увеличивает церебральную реперфузию у крыс с экспериментальной
артериальной окклюзией;
2. мелатонин уменьшает мозговой отек у крыс с экспериментальным инсультом;
3. мелатонин повышает нейропластичность в условиях стресса, вызванного
экспериментальным инсультом;
4. при врожденной гипоплазии эпифиза повышается риск мозгового инсульта и инфаркта
миокарда;
5. изменения иммунного статуса при инсульте возможно связано с нарушенной ночной
секрецией мелатонина;
6. мелатонин повышает нейропластичность у пожилых.
Эпилепсия. Достаточное количество исследований свидетельствуют о снижении ночной
секреторной активности эпифиза у больных эпилепсией; при этом отмечаются более низкие
уровни мелатонина у больных с частыми приступами. Таким образом, в результате подобных
сдвигов складывающаяся в организме мелатонина недостаточность может быть одной из
причин повышенной генерации в мозговой ткани свободных радикалов, которая неизменно
сопутствует эпилептическому процессу. Длительное применение противосудорожных
препаратов повышает образование свободных радикалов, что ведет к оксидантному стрессу с
последующей гибелью нейронов. Повышение концентрации свободных радикалов само по
себе ведет к прогрессированию заболевания (дегенерация нейронов в результате ПОЛ и
снижения синетза глутатиона в эпилептическом очаге). С учетом вышеописанных
антистрессовых и антиоксидантнаыхвозможностей мелатонина, становится понятной
необходимость его применения у этих пациентов. Мелатонин необходимо добавлять к
базисной противосудорожной терапии и в связи с наличием у него нейропротективных свойств
как ингибитора глутаматных рецепторов и активатора ГАМК–рецепторов.
Паркинсонизм. При болезни Паркинсона ночная секреция мелатонина значительно
снижается. У больных паркинсонизмом применяли мелатонин в рамках комплексной терапии.
Выявлено улучшение ночного сна, повышение уровня дневного бодрствования и снижение
уровня дневной сонливости, а также некоторое повышение двигательных возможностей и
снижение уровня депрессии. Мелатонин также использовали при лечении психозов, вызванных
дофаминомиметиками. Вместе с тем эти исследования должны быть продолжены.
Болезнь Альцгеймера. Показано, что при болезни Альцгеймера ночная секреция мелатонина
резко снижается. Ряд исследований позволяет предположить позитивное влияние мелатонина
(в рамках комплексной терапии этих пациентов) на хронобиологические расстройства, такие
как инверсия цикла «сон–бодрствование». Нарушения чувствительности МТ1 типа
мелатонинергических рецепторов возможно участвует в снижении секреции таких
нейропептидов, как вазопрессин и вазоинтестинальный пептид в ЦНС при болезни
Альцгеймера.
С учетом вышеописанного многообразия биологических эффектов мелатонина
представляется, что далеко не все его возможности активно используются в современной
медицине и его перспективы достаточно радужны.
Мелатонин: роль в организме, применение в клинике
Анисимов Владимир
Николаевич руководитель отдела
канцерогенеза и
онкогеронтологии НИИ
онкологии им. проф.
Н.Н.Петрова Росздрава,
профессор, доктор
медицинских наук,
президент
Геронтологического
общества Российской
академии наук, член
Совета
Международной
ассоциации
геронтологии и
гериатрии, эксперт
Программы ООН по
старению, главный
редактор журнала
"Успехи геронтологии",
автор более 400
научных работ, в том
числе 19 монографий, 6
изобретений и
патентов.
Основные научные
Всевластный лик, глядящий с вышины!
Настанет ночь - и взор летит из бездны,
И наши сны, взлелеянные сны
Пронизывает знанием надзвездным.
А. А. Чижевский, Космос
интересы связаны с
изучением
взаимоотношений
процессов старения и
возникновения
злокачественных
новообразований, с
экспериментальной
разработкой новых
подходов к
профилактике рака и
преждевременного
старения.
Содержание
 Введение
 Эпифиз. Биосинтез и биологическая роль
мелатонина
 Световой режим, мелатонин и регуляция
суточных биоритмов
 Свет ночью и репродуктивная
функция
 Мелатонин и сезонные ритмы у животных
и человека
 Антиоксидантная активность мелатонина
 Мелатонин и иммунная система
 Световой режим и рак
 Действие света ночью и
спонтанный канцерогенез у
грызунов
 Воздействие света ночью и
канцерогенез, индуцированный
химическими агентами
 Свет ночью и рост перевиваемых
опухолей
 Влияние генетического или
хирургического нарушения
циркадианного ритма на рост
опухоли
 Темнота и рак
 Влияние мелатонина на развитие
опухолей у животных и человека
 Антистрессорные эффекты мелатонина
 Возрастные изменения секреции
мелатонина
 Перспективы применения мелатонина
в клинической практике
 Нарушения сна и десинхроноз
путешественников
 Сердечно-сосудистая патология:
артериальная гипертензия и
ишемическая болезнь сердца
 Заболевания желудочнокишечного тракта
 Профилактика старения
 Мелатонин: рекомендуемые дозы и
безопасность
 Как повысить и гармонизировать
продукцию собственного мелатонина?
 Рекомендуемая литература
[показать]
Перспективы применения мелатонина в клинической практике
В настоящее время во многих странах выпускаются препараты мелатонина, которые
зарегистрированы или в качестве лекарств, или как БАД (биологически активные добавки). В
мировой медицинской практике уже накоплен некоторый опыт применения мелатонина при
лечении различных заболеваний. На территории РФ зарегистрирован только один
лекарственный препарат мелатонина - Мелаксен® ("Unipharm, Inc.", США), проведены
многочисленные клинические исследования, подтверждающие его эффективность в различных
областях медицины.
Нарушения сна и десинхроноз путешественников
На сегодняшний день получены определенные доказательства влияния мелатонина на
улучшение адаптации при смене часовых поясов (уровень А) и нормализацию сна при
инсомнических нарушениях у людей различных возрастных групп (уровень В).
В отношении трансмеридианных перелетов, когда резкая смена часовых поясов
сопровождается развитием десинхроноза, в отношении профилактического приема
мелатонина с целью устранения десинхроноза разработан ряд конкретных рекомендаций.
Таблица 7. Динамика показателей гериатрической шкалы Сандоз у 30 больных с
нарушениями сна на фоне лечения препаратом Мелаксен в дозе 3-4,5 мг/сутки в
течение 4-х недель
До
лечения
После
лечения
Сон
4,6
2,2
+45%
Ясность сознания
4,7
3,2
+28%
Память на текущие
события
3,9
2,9
+29%
Беспокойство
3,7
2,4
- 38%
Эмоциональная
лабильность
4,1
2,4
- 39%
Депрессия
4,4
2,7
- 33%
Усталость
4,6
2,8
- 38%
Головокружение
3,3
2,7
- 32%
Симптомы
Улучшение после курса
лечения, %
Головная боль
4,0
3,1
- 32%
Контактность
4,3
3,4
+ 20%
Социальная активность
13,85
2,9
+ 22%
Снотворным действие мелатонина можно назвать только условно: он обеспечивает мягкий
седативный эффект, способствует общему расслаблению, снижению реактивности в ответ на
внешние раздражители, что приводит к плавному засыпанию. Образно говоря, мелатонин
открывает "ворота сна" (В.М. Ковальзон, А.М. Вейн, 2004). Седативно-снотворная активность
мелатонина сравнима с эффектом бензодиазепиновых препаратов, однако рациональная доза
мелатонина на 2 порядка ниже, и он свободен от многочисленных побочных эффектов
традиционных синтетических снотворных и успокаивающих средств.
Эффективность, безопасность и хорошая переносимость препарата Мелаксен ® у больных с
нарушениями сна были продемонстрированы в ряде исследований на базе ведущих
российских неврологических клиник, в том числе, Центра сомнологических исследований (Вейн
А. М., Левин Я. И., 1997) и кафедры нервных болезней ММА им. И. М. Сеченова, (Яхно Н.Н.,
1997). Суммарно в результате исследований было установлено, что у больных инсомнией
прием препарата Мелаксен® в дозировке 3-4,5 мг однократно на ночь улучшает ночной сон ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после
утреннего пробуждения. Кроме того, эти исследования показали, что помимо нормализующего
влияния на сон, Мелаксен® оказывает положительное действие на интеллектуальномнестические функции и эмоционально-личностную сферу (таблица 7).
Улучшение в эмоционально-личностной сфере и со стороны интеллектуально-мнестческих
функций у больных инсомнией на фоне терапии мелаксеном выражалось в снижении
эмоциональной лабильности и тревожности, улучшении настроения, повышении ясности
сознания, улучшения памяти на текущие события, уменьшении чувства усталости, повышении
социальной активности и контактности. Исследования, проведенные в Федеральном Центре
сомнологических исследований, также показали эффективность терапии Мелаксеном ® у
больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Было пролечено 15 больных в
острейшем периоде инсульта (из них 12 с ишемическим инсультом) и инсомнией с инверсией
цикла сна (с бодрствованием в ночное время и сонливостью в дневное). Пациенты на фоне
базовой терапии получали Мелаксен® по 3 мг за 30 минут до сна на ночь в течение 14 дней. В
результате исследования было установлено, что на фоне терапии Мелаксеном® по данным
анкет улучшается качество сна, увеличивается суммарная балльная оценка ночного сна и
исчезает дневная сонливость, по данным полисомнографии увеличивается длительность сна,
сокращается время засыпания, уменьшается количество пробуждений из сна. Кроме того,
исследование показало, что Мелаксен® хорошо сочетается с другими лекарственными
препаратами. Исследователи делают вывод, что Мелаксен® является препаратом выбора для
лечений нарушений сна у больных с нарушением мозгового кровообращения.
Сердечно-сосудистая патология: артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца
Специфические рецепторы к мелатонину есть в гладкомышечных клетках и эндотелии
кровеносных сосудов. Мелатонин ингибирует агрегацию тромбоцитов, обеспечивает
кардиопротекторный эффект при реперфузии (восстановление кровообращения в коронарных
сосудах после операций на "сухом" сердце).
В настоящее время бесспорным является нарушение временной организации гемодинамики,
проявляющееся феноменом внутреннего и внешнего десинхроноза циркадианных и
циркасептанных ритмов показателей гемодинамики, у больных артериальной гипертонией (АГ).
При применении препаратов мелатонина больными эссенциальной гипертонией отмечается
эффект снижения уровня диастолического артериального давления в среднем на 30 мм рт. ст.
Подобный эффект, но выраженный гораздо меньше, наблюдается и у здоровых добровольцев.
Очевидно, что фармакологическое действие мелатонина напрямую зависит от исходного тонуса
сосудов.
Рассматривается ряд гипотез по механизму гипотензивного действия мелатонина. Мелатонин,
благодаря синхронизирующим свойствам, способен ликвидировать рассогласование
циркадианных ритмов. Во-вторых, у ряда больных АГ имеет место гиперреактивность гипофизадреналовой системы, функцию которой ограничивает мелатонин. Кроме того, мелатонин
активирует дофаминэргические и ГАМК - эргические механизмы, возможно ослабленные при
АГ. В-третьих, в развитии АГ играет роль снижение продукции ПГЕ2 и других депрессоров. А
мелатонин обладает свойством стимулировать синтез ПГЕ2, простациклина. И, наконец,
мелатонин контролирует активность Са2+ каналов, нарушение деятельности которых считается
одним из ключевых моментов патогенеза АГ.
Немногочисленные клинические исследования были посвящены изучению уровня
мелатонина у больных ИБС. Эти исследования свидетельствуют: у больных со стенокардией
ночная продукция мелатонина значительно снижена. Причем, чем тяжелее форма ИБС, тем
ниже уровень мелатонина. Особенно низок уровень мелатонина у больных с высоким риском
возникновения инфаркта миокарда и летального исхода. Giroffi L. с соавт. (2000) изучали
уровень мелатонина в моче у больных ишемической болезнью сердца в сравнении со
здоровыми лицами. Результаты исследования показали, что больные с ИБС имеют низкую
продукцию мелатонина, по сравнению со здоровыми лицами. Кроме этого, уровень
мелатонина был ниже в группе с нестабильной стенокардией, т.е. чем выше риск
возникновения инфаркта миокарда, тем ниже уровень мелатонина в моче. Другие
исследования также свидетельствуют о снижении уровня мелатонина до низких цифр при
состоянии, близком к развитию инфаркта миокарда. Авторы определяли уровень мелатонина в
моче в ночное время у больных с ангиографически подтверждённой коронарной болезнью, а
также исследовали эффект бета-адреноблокаторов (БАБ) на уровень мелатонина. При этом
учитывали, что большинство пациентов получают БАБ и имеются работы, указывающие на
снижение уровня мелатонина под влиянием БАБ. Закотник и соавт., (1999) показали, что
продукция мелатонина у больных ИБС уменьшается, однако, как утверждают эти
исследователи, снижение мелатонина может быть предрасполагающим фактором для
возникновения ИБС, или ИБС сама по себе способствует уменьшению синтеза мелатонина.
Вместе с тем, этот вопрос остаётся дискутабельным.
Мелаксен® в лечении артериальной гипертензии.
Российскими исследователями З.М.Заславской и соавт. в течение ряда лет проводились
исследования, посвященные изучению эффективности мелатонина в виде монотерапии и в
комплексном лечении мелатонином с антигипертензивными и антиангинальными препаратами
у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца.
У обследуемых лиц с артериальной гипертонией отсутствовала суточная ритмичность ряда
исследованных параметров гемодинамики (ДАД, ЧСС, ДП), обращал на себя внимание сдвиг
средних акрофаз САД и АД ср. на ночные часы. Эти данные указывали на нарушение временной
организации кровообращения с явлениями внутреннего и внешнего десинхроноза у
обследуемых лиц. Мелаксен® в дозе 3 мг назначали данным пациентам однократно в сутки в
22.00. До и после 10-дневного курса терапии мелатонином изучали суточный профиль
артериального давления (АД), числа сердечных сокращений (ЧСС), двойного произведения
(ДП), параметры центральной гемодинамики. В результате исследования было установлено, что
среднесуточный уровень систолического артериального давления (САД) под влиянием лечения
снизился от 161.4±7.9 до 1 35.02±5.9 мм рт.ст., диастолического артериального давления (ДАД)
снизился с 90.1±6.6 до 76.1±5.5 мм рт.ст. (р<0,05). Среднее артериальное давление (АД ср.)
снизилось со 112.6±6.9 до 95.7±4.4 мм рт.ст. (р<0.05). ЧСС уменьшилось с 71.5±3.3 до 63.4±4.7
ударов в 1 минуту (р<0.05). Общее периферическое сопротивление сосудов статистически
достоверно снизилось с 1845.5±196.5 до 1477.9±111.2 дин/сек/см-5 (р<0.05). Удельное
периферическое сопротивление сосудов (УПСС) имело тенденцию к снижению. Работа сердца
(А) уменьшилась с 0.12±0.003 до 0.105±0.004 Дж (р<0.05). Двойное произведение (ДП)
снизилось со 132.5±9.96 до 88.4±7.96 усл.ед. (р<0.05).
Приведенные данные свидетельствуют о гипотензивном эффекте мелатонина,
обеспечиваемым снижением общего периферического сопротивления (ОПС). Следует также
отметить отрицательный хронотропный эффект и существенное уменьшение энергетических
затрат миокарда, о чем свидетельствует снижение работы сердца и двойного призведения.
Стойкий гипотензивный эффект наступал в среднем на 5 сутки (5.7±0.3). Кроме того, в
исследовании было установлено, что Мелаксен в дозе 3 мг нормализует нарушенную до этого
циркадную гемодинамику. Так, отсутствующие до воздействия мелатонином ритмы, под
влиянием лечения - появляются (ДАД, ЧСС, ДП), а признаки внутреннего и внешнего
десинхроноза ликвидируются, восстанавливается синхронизация циркадианных ритмов
гемодинамики. Аналогичные результаты были получены и при использовании более высоких
дозировок Мелаксен® у больных АГ (Мелаксен 6мг однократно на ночь в течение 10 дней).
Этими же исследователями было выявлено усиление эффективности терапии АГ у пожилых
больных в случае сочетания стандартных гипотензивных средств (каптоприла, эналаприла,
моксинидина, лозартана) с Мелаксеном® (3-6 мг/сут) по сравнению с монотерапией
стандартными гипотен-зивными средствами.
Таким образом, включение мелатонина в схемы лечения АГ у больных пожилого возраста
позволяет не только усилить эффективность терапии стандартными антигипертензивными
средствами, но и нормализовать нарушенную циркадную гемодинамику. Кроме того, данная
терапия позволяет эффективно устранить нарушения сна, нередко присутствующих у пациентов
с АГ, особенно в пожилом возрасте.
Мелаксен® в комплексном лечении ишемической болезни сердца (ИБС).
Известно, что большую роль в нарушении метаболизма миокарда играют, не только
внутрисердечная гемодинамика, но и активизация перекисного окисления липидов (ПОЛ), а
также истощение, а затем и угнетение антиоксидантной защиты (АОЗ) и, как следствие этого нарушение баланса в системе оксиданты/антиоксиданты с развитием окислительного стресса.
Мелатонин является сильным и довольно эффективным инактиватором свободных радикалов.
Он взаимодействует с высокотоксичными гидроксильными радикалами, защищая клетки от
гидроксильного повреждения. Подобно индольным производным триптофана, мелатонин в
качестве донора и акцептора электронов вовлекается в их перенос и за счет детоксикации
свободных радикалов ограничивает интенсивность пероксидазных процессов.
Ряд авторов, в экспериментальных исследованиях на изолированных сердцах крыс, показали,
что мелатонин приводит к уменьшению количества свободных радикалов, защищая миокард в
период постишемической реперфузии, уменьшает размеры инфаркта миокарда и сокращает
длительность желудочковой тахикардии, а также обладает почти нейтральным эффектом в
отношении параметров гемодинамики и коронарного кровотока.
Кроме этого, мелатонин влияет на ПОЛ и активность антиоксидантных (АО) ферментов,
уменьшая уровень малонового диальдегида и повышая активность Сu, Zn-
супероксиддисмутазы и содержание глутатиона.
В рамках исследования влияния мелатонина на течение ИБС и ее осложнения Р.М.Заславской
и соавт. изучена группа больных пожилого возраста с ИБС, стабильной стенокардией II-III ФК
(СС), перенесших инфаркт миокарда и страдающих сердечной недостаточностью (СН) II-III ФК по
классификации МУНА. Все больные этой группы получали стандартную терапию в сочетании с
Мелаксеном®. В результате проведенного исследования было установлено, что Мелаксен® в
суточных дозах 3 и 6 мг на фоне стандартного лечения (нитраты, β-адреноблокаторы,
ингибиторы АПФ, антиагреганты и мочегонные препараты) у пожилых больных ИБС, стабильной
стенокардией II-III ФК, перенесших инфаркт миокарда и страдающих сердечной
недостаточностью II-III ФК, оказывает выраженный антиангинальный и антиишемический
эффекты, значительно улучшая клиническую симптоматику, уменьшает количество эпизодов
депрессии и элевации сегмента SТ почти до полного их исчезновения.
Более высокая доза Мелаксена - 6 мг существенно улучшает систолическую функцию левого
желудочка, что не происходит при приеме Мелаксена® в дозе 3 мг. Кроме этого, влияние
Мелаксена® в дозах 3 мг и 6 мг на ПОЛ проявляется достоверным снижением уровня МДА.
Авторы делают заключение, что, принимая во внимание широкий спектр биологической
активности мелатонина, включающий его антиоксидантное, проантиоксидантное,
антистрессорное воздействия, а также нормализующее влияние на хроноструктуру параметров
гемодинамики и вазодилатирующий эффект, включение в комплексную терапию больных ИБС
мелатонина представляется целесообразным.
Заболевания желудочно-кишечного тракта
Присутствие мелатонина обнаружено на всем протяжении желудочно-кишечного тракта,
более того, как мы уже упоминали выше, в некоторых клетках происходит синтез этого гормона.
Мелатонин оказывает влияние на моторику органов пищеварительной системы, на
микроциркуляцию и пролиферацию клеток слизистой оболочки. У больных язвенной болезнью
выявлены грубые нарушения суточного ритма продукции мелатонина. И, наверное, не случайно
обострение язвенной болезни наблюдается чаще всего в весеннее время года. Этот период
характеризуется не только возможным авитаминозом, но и перестройкой светового режима,
что неизбежно отражается на деятельности эпифиза.
В рамках научной тематики лаборатории "Хрономедицина и новые технологии в клинике
внутренних болезней" ММА им. И.М. Сеченова уже более 10 лет проводится работа по
изучению роли мелатонина в патогенезе и клинике внутренних болезней, в том числе,
язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) и синдрома раздраженного кишечника
(СРК). Исследователями (Малиновская Н.К., Рапопорт С.И., Кветной И.М., Райхлин И.М.) было
установлено, что при обострении ЯБДК комбинированная терапия блокаторами протоновой
помпы (омепразол) в сочетании с лекарственным препаратом мелатонина (Мелаксен ®)
обеспечивает более выраженный клинический эффект по сравнению с монотерапией
омепразолом.
Комбинированная терапия достоверно уменьшает степень активности и выраженности
антрального гастрита с восстановлением практически до контрольных значений соотношения
клеток, продуцирующих гастрин и соматостатин и внутриклеточного содержания этих гормонов,
что свидетельствует о достижении более глубокой ремиссии на комбинированной терапии в те
же сроки, что и на монотерапии омепразолом. При глубокой ремиссии (практически полном
выздоровлении) происходит восстановление суточных ритмов продукции мелатонина.
Обнадеживающие результаты получены этими же исследователями по изучению
эффективности экзогенного мелатонина в лечении синдрома раздраженной кишки (СРК).
Лечение СРК с применением Мелаксена® оказалось более эффективным, чем другие схемы
терапии, что нашло свое подтверждение при гистологическом и электронно-микроскопическом
исследовании слизистой оболочки толстой кишки. Было определено, что базисная терапия +
Мелаксен® более эффективна, чем базисная терапия + психотропные средства и только
базисная терапия в плане нормализации стула и улучшения сна у больных СРК.
Базисная терапия + Мелаксен® сопоставима по эффективности с базисной терапией +
психотропные средства при купировании болевого и диспептического синдромов у больных
СРК, нормализации их психического статуса, улучшении качества жизни.
Профилактика старения
Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности
светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и, в конечном
счете, на скорости старения. В ряде работ было показано, что нарушение фотопериодичности
может приводить к существенному уменьшению продолжительности жизни.
Американские исследователи М. Хард и М. Ральф обнаружили, что золотистые хомячки с
особой мутацией в гене, отвечающем за генерацию ритмических сигналов в
супрахиазматическом ядре гипоталамуса (а именно этими сигналами задается ритм продукции
мелатонина), имели на 20% меньшую продолжительности жизни, чем контрольные. Когда же в
головной мозг старых мутантных хомячков имплантировали клетки гипоталамуса плодов
здоровых хомячков, было отмечено восстановление нормальной продолжительности жизни
(рис.7).
Разрушение супрахиазматических ядер приводит к сокращению продолжительности жизни
животных. В этих ядрах проявляет свою активность целый набор уже упоминавшихся генов,
называемых "часовыми" генами или гена- ми циркадианого ритма. Нарушение функции одного
из циркадианых генов, Реr2, вызывает преждевременное старение и увеличивает
чувствительность мышей к развитию опухолей. Мутации в другом гене циркадианого ритма,
Сlock, у мышей приводит к развитию ожирения и метаболического синдрома, а также к
преждевременным нарушениям овуляторного цикла и снижению плодовитости.
В многочисленных исследованиях показана способность мелатонина замедлять процессы
старения и увеличивать продолжительность жизни лабораторных животных - дрозофил,
плоских червей, мышей, крыс.
Определенный оптимизм вызывают публикации о способности мелатонина повышать
устойчивость к окислительному стрессу и ослаблять проявления некоторых ассоциированных с
возрастом заболеваний людей, таких как макулодистрофия сетчатки, болезнь Паркинсона,
болезнь Альцгеймера, сахарный диабет.
Необходимы дальнейшие всесторонние клинические испытания мелатонина, которые, как
нам представляется, существенно расширят его применение для лечения и профилактики
возрастных заболеваний и, в конечном счете, преждевременного старения.
Мелатонин: рекомендуемые дозы и безопасность
Физиологические дозы мелатонина составляют 0,1-0,5 мг. Их прием в вечернее время
обеспечивает повышение уровня гормона в крови нормального физиологического уровня.
Принятые на сегодня терапевтические дозы мелатонина в составе лекарственных препаратов
и БАД составляют 3-5 мг. При применении внутрь пик концентрации гормона наблюдается
через час, и достаточно высокий уровень в плазме крови сохраняется на протяжении 3-7 часов.
Большинство клинических исследований проведено с использованием этих дозировок.
Таблица 6. Группы риска при приеме мелатонина
(R.J. Reiter, J. Robinson, 1995)
Факторы
Прием стероидных препаратов
(кортизон, преднизолон,
дексаметазон)
Теоретический риск
Мелатонин понижает активность этих лекарств
Беременность
Мелатонин не испытывался на беременных
женщинах
Кормление грудью
Небольшое количество гормона попадает в грудное
молоко
Психические заболевания
Большие дозы мелатонина, принятые в дневное
время, могут спровоцировать обострение
Склонность к аллергии
Аутоиммунные заболевания
Лимфомы, лейкозы
Мелатонин является иммуностимулятором и может
спровоцировать развитие гиперчувствительности
Мелатонин может стимулировать развитие опухолей
Многочисленные исследования подтвердили отсутствие токсического действия у мелатонина.
Однако это не служит гарантией от побочных последствий его длительного применения в
больших дозах (3-5 и более мг). В связи с этим такие суточные дозы препарата следует
принимать курсами длительностью не более 3-4-х недель.
Кроме возможного нарушения суточного ритма при приеме препарата во внеурочное время,
в этом случае могут возникнуть и серьезные эндокринные нарушения.
Не следует забывать, что избыточная продукция мелатонина вызывает гипогонадизм у
мужчин и аменорею у женщин. Особенно чувствительны к действию мелатонина дети.
Необходимо помнить и о возможном взаимодействии мелатонина с другими лекарствами,
имеющими общие с ним метаболические пути. Инактивация мелатонина происходит в печени с
участием микросомальных оксидаз и цитохрома Р450. Любое лекарственное средство,
подавляющее или активизирующее эту систему, будет оказывать влияние на уровень
циркулирующего мелатонина, и наоборот.
Как повысить и гармонизировать продукцию собственного мелатонина?
(R.J. Reiter, J. Robinson, 1995)
 Каждый день выкраивать время для того, чтобы побыть на солнце (на свету). Если это
невозможно - создать оптимальный режим искусственного дневного света.
 Не засиживаться за компьютером или телевизором за полночь. Длительность ночного
сна должна быть достаточной для того, чтобы утром ощущать себя бодрым и
отдохнувшим. Многим для этого требуется более чем 8 часов.
 Не включать ночью свет в спальне, на окна повесить плотные шторы, не пропускающие
свет с улицы. В крайнем случай, можно надевать на глаза повязку из ткани, не
пропускающей свет.
 По возможности отказаться от ночной работы и длительных трансмеридианных
перелетов.
 Бросить курить, ограничить потребление алкоголя.
 По возможности исключить прием лекарств, снижающих уровень мелатонина.
 Включить в рацион продукты, богатые антиоксидантами, кальцием, магнием,
никотиновой кислотой и пиридоксином или принимать витаминно-минеральные
комплексы.
 Съесть на ночь банан, кусочек индейки, цыпленка, мягкий сыр, пригоршню тыквенных
семечек, миндальных орехов. Все эти продукты богаты триптофаном (предшественник
мелатонина).
 Каждый день выделять время для медитации, аутотренинга или прогулки.
Всероссийская научно-практическая конференция
50 ЛЕТ ИССЛЕДОВАНИЙ МЕЛАТОНИНА: ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Санкт-Петербург, 24-25 апреля 2008 г
Дом ученых им. М. Горького РАН (Дворцовая наб., 26)
ПРОГРАММА
24 апреля 2008 г., четверг
09:00 – 10:00 Регистрация участников
10:00 – 10:20 Открытие конференции
Заседание 1
МЕЛАТОНИН И ГОМЕОСТАЗ
Председатели: Ноздрачев А.Д., Анисимов В.Н., Дворецкий Д.П.
10:20 – 10:40 Анисимов В.Н., Попович И.Г., Забежинский М.А., Виноградова И.А., Алимова
И.Н., Батурин Д.А., Заварзина Н.Ю., Пискунова Т.С., Семенченко А.В., Анисимов С.В., Мусатов
С.А., Панченко А.В., Розенфельд С.В., Веснушкин Г.М., Плотникова Н.А. (Санкт-Петербург,
Петрозаводск, Саранск )
Мелатонин как геропротектор и антиканцероген
10:40 – 11:00 Кветной И.М., Коновалов С.С., Полякова В.О., Кветная Т.В., Князькин И.В.,
Трофимов А.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Сливкин В.А., Костючек И.Н., Клещев М.А., Сопова
Е.С., Тафеев Ю.А. (Санкт-Петербург)
Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроиммуноэндокринной регуляции
гомеостаза
11:00 – 11:20 Хавинсон В.Х., Малинин В.В. (Санкт-Петербург)
Пептидная регуляция старения и мелатонин
11:20 – 11.40 Перерыв
Заседание 2
МЕЛАТОНИН В ФУНКЦИИ И ПАТОЛОГИИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
Председатели: Скоромец А.А., Арушанян Э.Б., Левин Я.И.
11:40 – 12:00 Левин Я.И. (Москва)
Мелатонин и неврология
12:00 – 12:20 Дворецкий Д.П., Ярцев В.Н., Караченцева О.В. (Санкт-Петербург)
Мелатонин и нейрогенный тонус сосудов
12:20 – 12:40 Арушанян Э.Б. (Ставрополь)
Мелаксен как психотропное средство
12:40 – 13:00 Нестерова М.В. (Екатеринбург)
Мелатонин в лечении хронической ишемии мозга
13:00 – 13:20 Тихомирова О.В., Зыбина Н.Н., Фролова М.Ю., Маматова Н.Т. (СанктПетербург)
Суточные колебания мелатонина при дисциркуляторной энцефалопатии
13:20 – 13:40 Перцов С.С. (Москва)
Нейронные механизмы действия мелатонина при эмоциональных стрессорных нагрузках.
13:40 – 14:40 Перерыв
Заседание 3
МЕЛАТОНИН И СВЕТОВОЙ РЕЖИМ
Председатели: Хавинсон В.Х., Кветной И.М.
14:40 – 15:00 Арутюнян А.В., Козина Л.С. (Санкт-Петербург)
Полифункционально антиоксидантное действие мелатонина
15:00 – 15:20 Виноградова И.А. (Петрозаводск)
Световой режим, мелатонин и старение
15:20 – 15:40 Борисенков М.Ф. (Сыктывкар)
Взаимодействие в системе «опухоль-хозяин-среда»: роль фотопериода
15:40 – 16:00 Рагозин О.Н., Бочкарёв М.В., Сметаненко Т.В. (Ханты-Мансийск)
Десинхроноз ритмов артериального давления и функциональная активность эпифиза в
условиях измененного фотопериодизма в Северном регионе
16:00 – 16:20 Иванов С.В. (Сыктывкар)
Мелатонин – возможный участник лунасенсорного квантового лимитирования программы
онтогенеза
16:20 – 16.40 Перерыв
Заседание 4
МЕЛАТОНИН – ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Председатели: Арутюнян А.В., Горанский А.И.
16:40 – 17:00 Анисимов С.В. (Санкт-Петербург)
Генетические аспекты биологии мелатонина
17:00 – 17:20 Горанский А.И., Виноградова И.А., Барсукова Е.Ю. (Петрозаводск)
Влияние мелатонина на функции почек у крыс при нарушении светового режима
17:20 – 17.40 Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х. (Сочи-Адлер, Санкт-Петербург)
Мелатонин и гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система (ГГАС)
25 апреля 2008 г., пятница
Заседание 5
МЕЛАТОНИН В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ - 1
Председатели: Рапопорт С.И., Баллюзек М.Ф.
09:30 – 10:00 Рапопорт С.И., Вознесенская Л.А. (Москва)
Мелатонин – вчера, сегодня, завтра в клинике внутренних болезней
10:00 – 10:20 Бондаренко Л.А. (Харьков)
Мелатонин, полиэндокринопатии и болезни цивилизации
10:20 – 10:40 Кветная Т.В., Прощаев К.И., Гриненко Т.Н., Антропова О.Е., Гилева В.В., Антропов
А.В., Голубицкая Е.С. (Санкт-Петербург, Новополоцк, Белгород)
Мелатонин – биологический маркер соматической полиморбидной патологии и
эффективности ее терапии
10:40 – 11:00 Заславская Р.М., Щербань Э.А., Логвиненко С.И. (Москва)
Влияние мелатонина на циркадианную организацию артериального давления и частоты
сердечных сокращение у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной
гипертензией
11:00 – 11:20 Перерыв
Заседание 6
МЕЛАТОНИН В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ - 2
Председатели: Бондаренко Л.А., Заславская Р.М.
11:00 – 11:40 Баллюзек М.Ф., Гриненко Т.Н., Кветная Т.В., Кветной И.М. (Санкт-Петербург)
Перспективы использования мелатонина в диагностике метаболического синдрома у
пациентов пожилого и старческого возраста
11:40 – 12:00 Евсюкова Е.В. (Санкт-Петербург)
Мелатонин и аспириновая бронхиальная астма
12:00 – 12:20 Евсюкова И.И., Ковальчук-Ковалевская О.В., Андреева А.А., Додхоев Д.С.,
Третьякова М.Б., Зубжицкая Л.Б. (Санкт-Петербург)
Роль мелатонина в раннем онтогенезе человека
12:20 – 12.:40 Мальцева Л.И., Гарипова Г.Х., Гафарова Е.А. (Казань)
Возможности применения препарата мелатонина «Мелаксен» у больных с
гиперпластическими процессами эндометрия
12:40 – 14:00 Перерыв
Заседание 7
МЕЛАТОНИН И ЗДОРОВЬЕ
Председатели: Илюха В.А., Гончарова Н.Д., Евсюкова И.И.
14:40 – 15:00 Илюха В.А., Белоус А.В., Виноградова И.А., Ильина Т.Н.,
Калинина С.Н., Хижкин Е.А. (Петрозаводск)
Является ли влияние мелатонина на антиоксидантную систему уравнением со многими
неизвестными?
15:00 – 15:20 Шемеровский К.А. (Санкт-Петербург)
Циркадианные ритмы и здоровье человека
15:20 – 15:40 Каратеев А.Е. (Москва)
Первый опыт применения мелатонина у больных ревматическими заболеваниями: данные
клинических исследований
15:40 – 16:00 Кузник Б.И., Патеюк А.В., Баранчугова Л.М., Колесниченко Л.Р., Козлова М.Ю.,
Ключерева Н.Н., Кустовская Е.М., Лиханов И.Д., Малкова И.Ф., Русаева Н.С. (Чита)
Влияние препаратов эпифиза на течение физиологических функций в условиях нормы и
патологии
16:00 – 16:30 Круглый стол: Перспективы применения мелатонина в клинике
Анисимов В.Н., Баллюзек М.Ф., Кветной И.М., Рапопорт С.И., Хавинсон В.Х.