Транексам — антифибринолитический гемостатик
реклама
1 ОБЗОР ТРАНЕКСАМ – АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЙ ГЕМОСТАТИК С.А. Васильев, В.Л. Виноградов, Э.Г. Гемджян Гематологический научный центр РАМН, Москва, Россия TRANEXAM – ANTIFIBRINOLYTIC HEMOSTATIC DRUG S.A. Vasiliev, V.L. Vinogradov, E.G. Gemdjian Hematological Research Center RAMS, Moscow, Russia Транексам – препарат транексамовой кислоты, выпускающийся в РФ под этим названием (в других странах ее препараты выпускают под множеством других названий) [1]. Впрочем, и в России они выпускаются под другими торговыми названиями (циклокапрон и др.). Транексамовая кислота – транс-пара(аминометил)-циклогексанкарбоновая кислота [1, 16]. Гемостатический эффект этого вещества основан на ингибировании фибринолиза, то есть растворения фибриновых волокон. Транексамовая кислота, подобно -аминокапроновой кислоте, является антагонистом лизинового остатка в полипептидной цепи фибринового филамента (нити). Главный фактор фибринолиза – плазмин – существует в плазме крови в виде неактивного предшественника – плазминогена. Для превращения в плазмин необходима фибрин-зависимая активация плазминогена плазминоген-активирующим фактором (тканевым или почечным). Эта реакция требует связывания молекулы плазминогена с фибриновым филаментом по месту лизинового остатка в полипептидной цепи фибрина (плазминоген-активирующий фактор также связывается с фибриновой нитью, но на другом участке). Лизин есть не что иное, как ,-диаминокапроновая кислота. Можно смело утверждать, что связывание с молекулой плазминогена происходит через -аминогруппу, так как -аминогруппа вовлечена в пептидную связь (как у всякой биологической аминокислоты). Вещества, близкие к лизину по химической структуре, способны вместо лизина связываться с плазминогеном, блокируя тем самым взаимодействие последнего с фибрином (феномен конкурентного ингибирования или антагонизма). Казалось бы, наиболее близкие структурные аналоги лизина (а именно таковым и является -аминокапроновая кислота) должны в данном случае обладать наиболее выраженным ингибирующим эффектом. Однако, как показывает практика, транексамовая кислота (ТК) в различных клинических случаях обладает в 10-20 раз более сильным гемостатическим действием, чем -аминокапроновая кислота (ЕАК). При этом побочный эффект либо отсутствует, либо бывает крайне незначителен [1, 40]. 2 Преимущество гемостатического эффекта ТК по сравнению с ЕАК скорее всего объясняется именно транс-конфигурацией молекулы ТК, другими словами, изолированностью -аминогруппы от нейтрализующего ее карбоксила. Имеются сведения, что антифибринолитические агенты (ЕАК и ТК) блокируют лизин-связывающие сайты не только в плазминогене, но и в уже образовавшемся (в каком-то количестве, несмотря на ингибирующий эффект) плазмине, препятствуя тем самым его воздействию на фибрин. Комплексы плазмина с антифибринолитиком быстро инактивируются биологическими ингибиторами фибринолиза – -2- антиплазмином и -2-макроглобулином. И в этом механизме действия ТК обладает аналогичным преимуществом перед ЕАК – прочностью связывания [1, 11]. Дополнительным механизмом гемостатического эффекта ТК является стимуляция синтеза коллагена, благодаря которой увеличивается эластичность фибринового сгустка, что также ускоряет остановку кровотечения. ТК – синтетическая аминокислота, с молекулярной массой 157 дальтон (Да) [34]. Фармакокинетика ее препаратов подробно изучена. Разные авторы свидетельствуют об их быстрой всасываемости (в течение часа при внутривенном введении) и быстром (в течение суток) выведении из организма [1, 2, 5]. Разнообразны и способы применения ТК: внутривенный, пероральный и местный (в виде полосканий рта). Авторы единодушны также в хорошей оценке переносимости препаратов ТК. При оральном применении иногда случались желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея, боли в животе). Скорость внутривенного введения ТК не должна превышать 100 мг в минуту, так как более быстрое введение может вызвать гипотонию и головокружение [1, 15, 37]. Клиническое применение препаратов ТК весьма обширно и многообразно. Приоритетной областью применения этих препаратов, вероятно, являются гинекология и акушерство [1, 18, 20, 45, 48]. Классический случай применения ТК – меноррагии, то есть обильные менструальные кровотечения [5, 14, 21, 24]. По определению таковыми считаются менструальные кровопотери от 80 мл крови и выше в течение одного цикла. Исследования показали, что у женщин, подверженных меноррагии, содержание тканевого плазминоген-активирующего фактора в эндометрии в первый день цикла выше, чем у женщин с нормальной кровопотерей. Прием во время цикла ТК (транексама) существенно снижает кровопотерю. По этим показаниям ТК рекомендуется в дозе 15-20 мг на кг массы тела три – четыре раза в сутки от начала цикла до прекращения кровотечений. Доза может быть увеличена при недостаточной эффективности или, наоборот, уменьшена при 3 трудно переносимых кишечных расстройствах. Сокращая кровопотерю, препарат также улучшает качество жизни женщин [1, 5, 20]. Авторы из Китая сообщают еще об одном случае успешного применения препарата ТК (Transamin ®). Речь идет о лечении меноррагии после установления внутриматочной спирали (ВМС) (6). Профилактическое (до вставки ВМС) применение трансамина ® в обычных дозах значительно снижало объем менструальной кровопотери и частоту случаев меноррагии после вставки спирали по сравнению с группой плацебо. Авторы сообщают также о возможности снижения дозы препарата вдвое по сравнению с обычной конкретно для этих целей без снижения эффективности. Очевидно, отечественный транексам не уступает в эффективности трансамину ®. Ряд авторов отмечает положительный эффект ТК при кровопотерях в связи с различными случаями гинекологической хирургии. Это объясняется высоким уровнем тканевого плазминоген-активирующего фактора (тПАФ) в тканях как шейки матки, так и самой матки. Имеется ряд сообщений об успешном применении препаратов ТК при конизации шейки матки, скоблении и удалении матки [1, 18, 23]. Акушерскими показаниями к применению антифибринолитиков, в том числе ТК, могут быть тяжелые родовые кровотечения. Такие кровотечения, как правило, случаются у женщин с патологией гемостаза (например, болезнь Виллебранда); лечение их требует индивидуального подхода. Однако в любом случае в послеродовой период имеет место резкое возрастание фибринолитической активности в крови роженицы. Объясняется это прежде всего снижением уровня ингибитора активатора плазминогена PAI-2 при отделении плаценты. Соответственно, лечение таких кровотечений предполагает применение антифибринолитиков, среди которых препараты ТК занимают явно не последнее место. Единственным противопоказанием может быть применение концентратов активированного протромбинового комплекса (КАПК), например, ФЕЙБА. В таких случаях имеет место риск тромботических осложнений. Применять при этом препараты ТК (как и вообще антифибринолитики) можно лишь в самых крайних случаях и с очень большой осторожностью [1]. Еще одним серьезным показанием к применению препаратов ТК в настоящее время являются желудочно-кишечные кровотечения [1, 31, 36]. Оно основывается на высокой локальной активности фибринолитических ферментов в верхней части желудочно-кишечного тракта. Имеются убедительные статистические данные по снижению частоты повторных кровотечений и хирургических вмешательств и, что самое главное, смертности при применении препаратов ТК в этих случаях. Особый случай желудочно-кишечных кровотечений представляет ангиодисплазия кишечника. Ее клиническому проявлению нередко способствует болезнь Виллебранда. Однако, независимо от того, есть она у больного или нет, препараты ТК по этим показаниям являются эффективным поддерживающим средством [9, 26]. 4 Обычно при желудочно-кишечных кровотечениях препараты ТК применяют в дозе 10 мг на кг массы тела от трех до шести раз в день внутривенно [1]. Носовые кровотечения и кровотечения в полости рта (в связи с прикусом щек и губ или с разрывом уздечки языка), как правило, случаются в раннем детстве и могут иметь самую разную природу [1, 35] Наряду с отсутствием выявленной конкретной причины, они могут быть следствием антикоагулянтной терапии или проявлением различных нарушений гемостаза, таких как болезнь Виллебранда, дисфункции тромбоцитов и, реже, гемофилии [1, 30, 46]. При болезни Виллебранда для купирования таких кровотечений рекомендуется оральное или местное (в виде полоскания рта) применение препаратов ТК индивидуально или в сочетании с десмопрессином или концентратом фактора Виллебранда. Те же средства рекомендуются при оториноларингологических операциях у таких больных [38,46]. При носовых кровотечениях также рекомендуется размешивать раздавленную таблетку ТК (транексама) в растительном масле или в вазелине и вводить лекарство в ноздрю с помощью куска ваты. Какова бы ни была природа носовых и ротовых кровотечений, разные авторы отмечают повышение уровня фибринолитической активности как в плазме крови, так и в слизистой носа больных во время таких кровотечений по сравнению с периодом их отсутствия [1, 38, 46]. Именно этим обосновывается эффективность препаратов ТК при их купировании. Обоснование применения препаратов ТК в стоматологической хирургии восходит к 1960-м годам, когда было показано, что вероятной причиной кровотечений после удаления зубов является местный фибринолиз в зубных альвеолах [1, 32, 50]. С тех пор проведено множество исследований по применению антифибринолитических агентов при удалении зубов или операциях в полости рта у больных болезнью Виллебранда или гемофилией. Уже вначале 1970-х годов было показано, что применение препаратов ТК (1 г три раза в сутки) значительно снижает число кровотечений по сравнению с группой плацебо. Далее было установлено, что число доз концентрата соответствующего фактора у гемофиликов и время их пребывания в стационаре могут быть существенно уменьшены при включении в схему лечения препаратов ТК и антибиотиков. Затем была показана и обоснована эффективность местного применения ТК в виде полосканий рта (наряду с пероральным приемом). При этом у больных легкой формой гемофилии при стоматологических операциях не наблюдалось кровотечений даже в отсутствие заместительной терапии. Далее появились сообщения о существенном снижении необходимого числа доз концентрата фактора Виллебранда при применении ТК в виде полосканий рта в сочетании с фибриновым клеем. Наконец, появились протоколы применения препаратов ТК и других антифибринолитиков при стоматологических операциях у больных гемофилией и болезнью Виллебранда [1]. В настоящее время эти протоколы довольно разнообразны, но всегда их основу составляют 5 антифибринолитические агенты, индивидуально или в сочетании со средствами заместительной терапии или десмопрессином [1, 32, 50]. Очевидно, оральная хирургия еще требует проспективных исследований. Наиболее стандартный современный протокол применения ТК по этим показаниям рекомендует ее в дозах 15 – 20 мг на кг массы тела перед операцией и затем по три раза в сутки в течение 8 – 10 дней орально. Можно применять ее в виде 5% раствора для полоскания рта (10 мл 4 раза в сутки в течение двух дней). Наряду с ТК предполагается использование фибринового клея и других средств, в том числе и заместительная терапия [1]. Имеются убедительные данные об эффективности применения ТК при обширных хирургических вмешательствах. Наглядным примером служат различные ортопедические операции [1, 27, 28]. Так, по имеющимся сведениям, при операциях по полному замещению коленного сустава применение ТК в дозах 10 – 15 мг на кг массы тела снижало общую кровопотерю приблизительно на 50%, благодаря чему существенно уменьшалась необходимость в переливании компонентов крови. При операциях по полному замещению тазобедренного сустава введение ТК в тех же дозах непосредственно перед операцией сокращало общую потерю крови примерно на 25% по сравнению с группой плацебо. Весьма эффективным оказалось применение препаратов ТК при операциях на позвоночнике (артродез позвонков): существенно снижался объем кровопотери во время операции и, соответственно, потребность в гомологичных трансфузиях цельной крови и эритроцитной массы [2]. Кроме того, имеется сообщение об операциях больным гемофилией разной степени тяжести; при введении ТК с 6-8-часовыми перерывами в течение семи дней общий объем кровопотери не превысил такового у больных без гемофилии при той же операции и такой же схеме введения ТК [1, 27]. Другие авторы сообщают о почти двукратном снижении объема потери крови у больных гемофилией В, подвергшихся различным артропластическим операциям, при введении ТК параллельно с заместительной терапией по сравнению с контрольной группой (без применения ТК) [1]. Особую сложность представляют ортопедические операции у больных ингибиторными формами гемофилии. При этой патологии крайне важен индивидуальный подход в каждом конкретном случае. Имеется сообщение об успешном местном, оральном и/или внутривенном применении ТК параллельно с минимальными дозами препаратов концентрата активированного протромбинового комплекса (КАПК) у больных гемофилией с высоким титром ингибитора. Авторы констатируют, что при дозах ФЕЙБА 200 мг/кг массы тела антифибринолитические агенты применять уже не следует во избежание возможных тромбоэмболических осложнений. Авторы подчеркивают особую значимость антифибринолитических агентов для больных ингибиторными формами гемофилии [1, 51]. 6 Ингибиторы фибринолиза снижают у больных гемофилией объем кровопотери, частоту геморрагических осложнений и уменьшают необходимое число трансфузий компонентов крови точно так же, как у больных – негемофиликов. Еще одна область применения препаратов ТК – кардиохирургия, в том числе коронарное шунтирование. Недавние публикации сообщают об успешном использовании этих препаратов (наряду с другими антифибринолитиками) при операциях на сердце: помимо обычных преимуществ (сокращения объема потери крови и уменьшения количества доз переливаемых компонентов крови) имеет место уменьшение частоты повторных обследований после операции [3, 4, 7, 8, 12, 13, 17, 19, 29, 39, 41, 49]. Антифибринолитики, в том числе препараты ТК, также успешно применяются при внутримозговых кровотечениях. Противопоказанием может считаться предшествующее применение антиагрегантов, способствующих в этих случаях росту гематомы [25]. При больших операциях (обширных хирургических вмешательствах) ТК рекомендуется в дозах 10 мг/кг массы тела внутривенно три раза в день, причем первая доза должна вводиться непосредственно перед операцией. После операции ТК дается орально в дозах 15 – 20 мг/кг массы тела. Общая продолжительность курса антифибринолитической терапии – 7-10 дней. При полном замещении коленного сустава необходима дополнительная доза ТК непосредственно перед снятием кровоостанавливающего жгута [1, 42 – 44]. Необходимо подчеркнуть крайне важное значение антифибринолитических агентов при операциях на мочевыводящих путях и предстательной железе. Это связано с высоким содержанием в моче почечного плазминоген-активирующего фактора и высокой фибринолитической активностью тканей предстательной железы. Оба обстоятельства создают реальный риск кровотечения при урологической хирургии. Имеются сообщения об эффективном применении антифибринолитиков (в том числе ТК) как дополнительного гемостатического средства при простатэктомии у больных гемофилией и болезнью Виллебранда [51]. При операциях на нижних мочевыводящих путях следует применять ТК в дозах 2 г три раза в день (в день операции и на следующий день) при орошении мочевого пузыря растворами препарата ТК. При малых хирургических вмешательствах требуется только оральное применение ТК в продолжение не более одной недели, причем первая доза дается за два часа до операции [1]. Препараты ТК эффективно применяются как дополнительное средство при лечении самых различных категорий больных препаратами rFVIIa (рекомбинантного активированного фактора VII свертывания крови). В этих случаях ТК, наряду с апротинином, добавляется в состав фибринового клея, успешно используемого при оперативных вмешательствах у больных гемофилией с высоким титром ингибитора. На более поздних этапах лечения препараты ТК эффективны как добавка к rFVIIa при различных случаях ингибирования коагуляционных факторов и при болезни Гланцманна. Имеются сообщения о безопасном и эффективном 7 применении препаратов ТК как добавочного средства при постоянных инфузиях rFVIIa при ингибиторной форме гемофилии А, дефиците фактора XI и врожденном дефиците фактора VII [1]. Нельзя, однако, забывать о том, что в определенных случаях препараты ТК (как и другие средства) требуют серьезных предосторожностей. Так, по недавним данным, у больных лейомиомой матки тромбозы и некрозы (по типу инфаркта и коагуляционные) наблюдались именно в случаях лечения транексамовой кислотой. Впрочем, авторы очень осторожны в конкретных рекомендациях: по их мнению, в подобных случаях следует принимать соответствующие меры в зависимости от течения заболевания. Об отмене препаратов ТК вопрос не ставится [10]. Кроме того, имеются сообщения об усилении дисфункции сосудов головного мозга при ее лечении транексамовой кислотой у подопытных мышей с болезнью Альцгеймера [11]. Еще один опубликованный случай отрицательного действия транексамовой кислоты – развитие первичного тромбоза печеночных вен вскоре после ее введения при трансплантациях аллогенных гемопоэтических стволовых клеток [22]. Более того, имеются данные об отрицательном влиянии ТК на формирование фибрина и регенерацию тканей [47]. Такие редкие исключения должны, тем не менее, приниматься во внимание. Ингибиторы фибринолиза (ТК, ЕАКК) успешно используются внутривенно, орально или местно как для профилактики, так и для лечения самых разнообразных патологических кровотечений. Противопоказанием считается беременность (несмотря на доказанность отсутствия тератогенного действия ТК) и, в еще большей мере, почечные кровотечения и лечение полными дозами КАПК. При нарушении функции почек дозы ТК должны быть снижены. Антифибринолитические препараты приобретают особую значимость в связи с участившимися случаями гемотрансмиссивных заболеваний, так как снижают потребность в переливании компонентов аллогенной крови. Кроме того, они снижают потребность в концентратах факторов свертывания крови, уменьшая тем самым стоимость лечения. ЛИТЕРАТУРА 1. Tengborn L. Fibrinolytic inhibitors in the management of bleeding disorders // Treatment of Hemophilia. – 2007. – № 42. – 15 p. 2. Shapiro F., Zurakowski D., Sethna N. Tranexamic acid diminishes intraoperative blood loss and transfusion in spinal fusions for duchenne muscular dystrophy scoliosis // Spine. – 2007. – Vol. 32, № 20. – P. 2278-2283. 3. Chauhan S., Gharde P., Bisoi A. et al. A Comparison of aminocaproic Acid and Tranexamic Acid in Adult Cardiac Surgery // Ann. Card. Anaesth. – 2004. – Vol. 7, № 1. – P. 40-43. 4. Sodha N.R., Boodhwani M., Sellke F.W. Is there still a role for aprotinin in cardiac surgery? // Drug. Saf. – 2007. – Vol. 30, № 9. – P. 731-740. 8 5. Srinil S., Jaisamrarn U.Treatment of idiopathic menorrhagia with tranexamic acid // Med. Assoc. Thai. – 2005. – Vol. 88, Suppl. 2. – S1-S6. 6. Lin X., Gao E.S., Li D. et al. Preventive treatment of intrauterine device-induced menstrual blood loss with tranexamic acid in Chinese women // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2007. – Vol. 86, № 9. – P. 1126-1129. 7. Hanif M., Nourei S.M., Dunning J. Does the use of topical tranexamic acid in cardiac surgery reduce the incidence of post-operative mediastinal bleeding? // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. – 2004. – Vol. 3, № 4. – P. 603-605. 8. Thiagarajamurthy S., Levine A., Dunning J. Does prophylactic tranexamic acid safely reduce bleeding without increasing thrombotic complications in patients undergoing cardiac surgery? // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. – 2004. – Vol. 3, № 3. – P. 489-494. 9. Vlaar A.P., van Soest E.J., Levi M. et al. A patient with repeated, life-threatening gastro-intestinal haemorrhages treated by means of medication, open surgery, endoscopic surgery, intervention radiology and conservative method // Ned. Tijdschr. Geneeskd. – 2007. – Vol. 151, № 25. – P. 1412-1417. 10. Ip P.P., Lam K.W., Cheung C.L. et al. Tranexamic acid-associated necrosis and intralesional thrombosis of uterine leiomyomas: a clinicopathologic study of 147 cases emphasizing the importance of drug-induced necrosis and early infarcts in leiomyomas // Am. J. Surg. Pathol. – 2007. – Vol. 31, № 8. – P. 1215-1224. 11. Paul J., Strickland S., Melchor J.P. Fibrin deposition accelerates neurovascular damage and neuroinflammation in mouse models of Alzheimer's disease // J. Exp. Med. – 2007. – Vol. 204, № 8. – P. 1999-2008. 12. Maddali M.M., Rajakumar M.C. Tranexamic Acid and primary coronary artery bypass surgery: a prospective study // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. – 2007. – Vol. 15, № 4. – P. 313-319. 13. Mehr-Aein A., Sadeghi M., Madani-Civi M. Does tranexamic Acid reduce blood loss in off-pump coronary artery bypass? // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. – 2007. – Vol. 15, № 4. – P. 285 -289. 14. Kouides P.A., Kadir R.A. Menorrhagia associated with laboratory abnormalities of hemostasis: epidemiological, diagnostic and therapeutic aspects // J. Thromb. Haemost. – 2007. – Vol. 5, Suppl 1. – P. 175-182. 15. Greaves M., Watson H.G. Approach to the diagnosis and management of mild bleeding disorders // J. Thromb. Haemost. – 2007. – Vol. 5, Suppl 1. – P. 167-174. 16. Duangrat C., Wongsri K., Pongpaibul Y. Spectrofluorimetric determination of tranexamic acid in hydrogel patch formulations by derivatization with naphthalene-2,3-dicarboxaldehyde/cyanide // J. Cosmet. Sci. – 2007. – Vol. 58, № 3. – P. 215-227. 17. Casati V, D'Angelo A, Barbato L. et al. Perioperative management of four anaemic female Jehovah's Witnesses undergoing urgent complex cardiac surgery // Br. J. Anaesth. – 2007. – Vol. 99, № 3. – P. 349-352. 18. Fernandez H., Gervaise A. Dysfunctionnal uterin bleedings // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). – 2007. –Jun 13; [Epub ahead of print]. 9 19. Brown J.R., Birkmeyer N.J., O'Connor G.T. Meta-analysis comparing the effectiveness and adverse outcomes of antifibrinolytic agents in cardiac surgery // Circulation. – 2007. – Vol. 115, № 22. – P. 2790-2792. 20. Milsom I. The levonorgestrel-releasing intrauterine system as an alternative to hysterectomy in peri-menopausal women // Contraception. – 2007. – Vol. 75, Suppl. – S. 152-154. 21. Hurskainen R., Grenman S., Komi I. et al. Diagnosis and treatment of menorrhagia // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2007. – Vol. 86, № 6. – P. 749-757. 22. Mori T., Aisa Y., Shimizu T. et al. Hepatic veno-occlusive disease after tranexamic acid administration in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Am. J. Hematol. – 2007. – Vol. 82, № 9. – P. 838-839. 23. Caglar G.S., Tasci Y., Kayikcioglu F. et al. Intravenous tranexamic acid use in myomectomy: A prospective randomized double-blind placebo controlled study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2007. – May 10; [Epub ahead of print]. 24. Duckitt K. Medical management of perimenopausal menorrhagia: an evidence-based approach // Menopause Int. – 2007. – Vol. 13, № 1. – P. 14-18. 25. Sorimachi T., Fujii Y., Morita K. Et al. Predictors of hematoma enlargement in patients with intracerebral hemorrhage treated with rapid administration of antifibrinolytic agents and strict blood pressure control // J. Neurosurg. – 2007. – Vol. 106, № 2. – P. 250-254. 26. Leontiadis G.I., Howden C.W. Pharmacologic Treatment of Peptic Ulcer Bleeding // Pharmacologic Treatment of Peptic Ulcer Bleeding. 27. Molloy D.O., Archbold H.A., Ogonda L. Et al. Comparison of topical fibrin spray and tranexamic acid on blood loss after total knee replacement: a prospective, randomised controlled trial // J. Bone Joint. Surg. Br. – 2007. – Vol. 89, № 3. – P. 306-309. 28. Coppola A., Simone C.D., Palmieri N.M. et al. Recombinant activated factor VII for hemostatic cover of orthopedic interventions in a girl with thrombocytopenia with absent radii syndrome // Blood Coagul. Fibrinolysis. – 2007. – Vol. 18, № 2. – P. 199-201. 29. Mangano D.T., Miao Y., Vuylsteke A. et al. Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery // JAMA. – 2007. – Vol. 297, № 5. – P. 471-479. 30. Fernandez-L. A., Garrido-Martin E.M., Sanz-Rodriguez F. et al. Therapeutic action of tranexamic acid in hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT): regulation of ALK-1/endoglin pathway in endothelial cells // Thromb. Haemost. – 2007. – Vol. 97, № 2. – P. 254-262. 31. Leontiadis G.I., Howden C.W. Pharmacologic Treatment of Peptic Ulcer Bleeding // Curr. Treat. Options Gastroenterol. – 2007. – Vol. 10, № 2. – P. 134-142. 10 32. Aframian D.J., Lalla R.V., Peterson D.E. Management of dental patients taking common hemostasis-altering medications // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. – 2007. – Vol. 103, Suppl: S45. – P. 1-11. 33. Adamsen S., Bendix J., Kallehave F. et al. Clinical practice and evidence in endoscopic treatment of bleeding peptic gastroduodenal ulcer // Scand. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 42, № 3. – P. 318-323. 34. El-Aroud KA, Abushoffa AM, Abdellatef HE. Spectrophotometric and spectrofluorimetric methods for the determination of tranexamic acid in pharmaceutical formulation // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). – 2007. – Vol. 55, № 3. – P. 364-367. 35. Trotter MI, De R, Drake-Lee A. Evidence-based management of epistaxis in adults // Br. J. Hosp. Med. (Lond). – 2006. – Vol. 67, № 12. –P. 651-653. 36. Higuchi K., Watanabe T., Tanigawa T. et al. Are gastroprotective drugs useful for gastric ulcer healing: reevaluation using current ICH E9 guidelines // Inflammopharmacology. – 2007. – Vol. 15, № 1. – P. 18-21. 37. Chingale A., Eisenhut M., Gadiraju A. et al. A neonatal presentation of factor V deficiency: a case report // BMC Pediatr. – 2007. – Vol. 21, №7. – P. 8. 38. Gunaydin B., Ozkose Z., Pezek S. Recombinant activated factor VII and epsilon aminocaproic acid treatment of a patient with Glanzmann's thrombasthenia for nasal polipectomy // J. Anesth. – 2007. – Vol. 21, № 1. – P. 106-107. 39. Nassar M.I., Martínez R., Llana R. et al. Small flexible drains after cardiac surgery. Efficacy and safety of a new system // Cir. Esp. – 2007. – Vol. 81, № 1. – P. 28-30. 40. Levy J.H. Anti-inflammatory strategies and hemostatic agents: old drugs, new ideas // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. – 2007. – Vol. 21, № 1. – P. 89-101. 41. Mehr-Aein A., Davoodi S., Madani-Civi M. Effects of tranexamic Acid and autotransfusion in coronary artery bypass // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. – 2007. – Vol. 15, № 1. – P. 49-53. 42. Bechstein W.O., Strey C. Local and systemic hemostasis in surgery // Chirurg. – 2007. – Vol. 78, № 2. – P. 95-96, 98-100. 43. Molenaar I.Q., Warnaar N., Groen H. et al. Efficacy and safety of antifibrinolytic drugs in liver transplantation: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Transplant. – 2007. – Vol. 7, № 1. – P. 185 -194. 44. Baric D., Biocina B., Unic D. et al. Topical use of antifibrinolytic agents reduces postoperative bleeding: a doubleblind, prospective, randomized study // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2007. – Vol. 31, № 3. – P. 366-371. 45. Sarris I., Arafa A., Konaris L. et al. Topical use of tranexamic acid to control perioperative local bleeding in gynaecology patients with clotting disorders: two cases // Haemophilia. – 2007. – Vol. 13, № 1. – P. 115-116. 46. Giuffrè G., Caputo G., Misso S. et al. Platelet-rich plasma treatment and hemostasis in patients with hemorrhagic risk // Minerva Stomatol. – 2006. – Vol. 55, № 11-12. – P. 599-609. 11 47. Furst W, Banerjee A, Redl H. Comparison of structure, strength and cytocompatibility of a fibrin matrix supplemented either with tranexamic acid or aprotinin // J. Biomed. Mater. Res. B. Appl. Biomater. – 2007. – Vol. 82, № 1. – P. 109- 114. 48. Demers C., Derzko C., David M. et al. Gynaecological and obstetric management of women with inherited bleeding disorders // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 2006. – Vol. 95, № 1. – P. 75-87. 49. Royston D, van Haaften N, De Vooght P. Aprotinin; friend or foe? A review of recent medical literature // Eur. J. Anaesthesiol. – 2007. – Vol. 24, № 1. – P. 6-14. 50. Patatanian E., Fugate S.E. Hemostatic mouthwashes in anticoagulated patients undergoing dental extraction // Ann. Pharmacother. – 2006. – Vol. 40, № 12. – P. 2205-2210. 51. Astedt B., Sheppard B.L., Soma H. Tranexamic acid: a potent inhibitor of fibrinolysis. – ADIS International: Osaka, 1991. – 30 p.