1 УДК 576.8.097.3 НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ИНФЕКЦИИ И
реклама
УДК 576.8.097.3 НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ИНФЕКЦИИ И ВИДОВОГО (НАСЛЕДСТВЕННОГО) ИММУНИТЕТА МАЛЫШКИН А.П. Журнал "Иммунология". - №3. – 2007. Ключевые слова: видовой иммунитет, межвидовые отношения, инфекция, восприимчивость, патогенность. Помимо приобретенного специфического иммунитета связанного с функцией лимфоцитов, характерного только для высших животных и не передающегося по наследству существует наследственный специфический или видовой иммунитет (ВИ). Хотя ВИ является врожденным вряд ли целесообразно отождествлять его с врожденными неспецифическими факторами резистентности, такими как комплемент [13,19,29,30,36], кининовая система, макрофаги [17,35,47], нормальные киллеры [16,23,24,25],интерлейкины [20,42,43], бактериолизин [39,44] или TLRs, которым в последнее время уделяется большое внимание [10,27,32,33,45]. Toll-like рецепторы имеют определенную специфичность и реагируют на разные патогены. TLRs найдены у растений, амфибий, рыб и многих других животных. У человека идентифицировано более десяти TLRs. Однако эти врожденные, пусть даже специфические факторы потенциальной резистентности взаимодействуют только с теми патогенами, к которым восприимчив организм, "контролируют" заболеваемость внутри вида, но не сообщают их владельцам ВИ. Специфичность же последнего проявляется в том, что особи определенного вида восприимчивы только по отношению к строго определенным инфекционным заболеваниям и невосприимчивы ко всем остальным. Характерные для ВИ свойства вызывают некоторые вопросы: 1. Какая-либо жизненно важная приспособительная система, однажды появившись в процессе эволюции, есть у всех биологических видов, которым она необходима по образу жизни. Это касается органов зрения, пищеварения, движения, дыхания, иммунной системы и т.д. Если ВИ рассматривать как надежную защитную приспособительную систему (в естественных условиях его надежность является абсолютной), то остается непонятно почему он есть у од- 2 них видов и отсутствует у других. Спектр видового иммунитета видоспецифичен, то есть он является видовым признаком; 2. Известно, что специфичность ВИ не связана с наличием у невосприимчивых организмов специфических видовых противоинфекционных факторов как, например, иммуноглобулины или специфические Т-клетки; 3.При этом существование уже готовых факторов специфического иммунитета (иммуноглобулинов, специфических лимфоцитов и т.д.) заставляют задуматься о том, почему указанные факторы не создают врожденного активного наследственного иммунитета, несмотря на то, что у организма есть для этого потенциальные возможности, которыми мы довольно эффективно пользуемся, применяя вакцинацию. Думается, что эта линия защиты существует "на всякий случай", а именно на случай возникновения инфекционного конфликта, которого может и не быть даже при наличии в организме инфекта, о чем будет сказано ниже; 4. С общебиологической точки зрения удивление вызывает то, что касательно ВИ не наблюдается филогенетической преемственности в отличие от иммунной системы, наличие которой характерно для всех высших животных. Видовым иммунитетом к определенному заболеванию часто наделены представители видов с более низким развитием, но при этом их эволюционные потомки могут быть обойдены соответствующим видовым иммунитетом: для обезьян не характерен, например, полиомиелит, к возбудителям которого восприимчивы люди; 5. Несмотря на отсутствие у растений лимфатического аппарата ВИ характерен и для растений [7]; 6. Гены ВИ к определенным видам возбудителей присутствуют в генотипе тех растений, которые никогда с данными возбудителями не сталкивались (в первичных генцентрах) и, наоборот, отсутствуют у тех видов животных и растений, которые существуют в окружении патогенных микробов [7]; 7. С видовым иммунитетом рождаются, его наличие или отсутствие не зависит от степени зрелости организма и предварительной встречи с антигеном; 8. Все победы на поприще выведения устойчивых к определенным инфекционным заболеваниям сортов растений оказываются временными в силу быстрого появления восприимчивости к новым штаммам патогенных возбудителей, 3 из чего можно сделать вывод, что отбор идет не в пользу устойчивых, а в пользу восприимчивых сортов [7]; 9. При этом все победы в деле создания новых инсектицидов и других действительно вредных факторов оказываются тоже временными в результате быстрого появления у животных и растений наследственной устойчивости к вредным веществам. Перечисленные факты не укладываются в наши традиционные представления об иммунитете как о системе противоинфекционных механизмов и заставляют предположить, что видовой или наследственный иммунитет явление иного порядка, нежели противостояние. Главное, что обращает на себя внимание это наличие у восприимчивых организмов видовых признаков (или свойств определяющих возможность развития инфекционного процесса) привлекательных для патогенной флоры, как и наличие признаков, определяющих послеродовое заселение организма нормальной флорой. О полезной функции нормальной флоры вполне убедительно свидетельствуют данные из области гнотобиологии [4]. Полезные свойства нормальной флоры настолько необходимы, что перевешивают риск возникновения тяжелых и порой смертельных заболеваний с ее участием: в данном случае "польза" и "вред" шагают рука об руку и проявление того или другого зависит от условий взаимодействия макро-микро. Но поскольку от нормальной флоры пользы больше, чем вреда, то наличие у представителей определенных видов признаков, привлекательных для их нормальной флоры вопросов не вызывает. Недоумение вызывает упорное сохранение признаков привлекательных для патогенной флоры, ибо в процессе эволюции могут сохраняться только полезные признаки. По этому поводу, конечно, можно удовлетвориться мнением, что эволюция человека еще не дошла до той стадии, на которой у него благодаря биологической редукции исчезнут признаки, привлекательные, например, для сибирской язвы. Но ведь многие виды, находящиеся на более низкой ступени развития к сибирской язве невосприимчивы. С другой стороны редкостью не является то, что инфекционный процесс с участием патогенных возбудителей не всегда приводит к развитию заболевания. Известно здоровое носительство многих опасных инфекционных агентов: холеры, лепры, туберкулеза, чумы, брюшного тифа и т.д. [26]. Восприимчивость к инфекции не всегда приводит к развитию заболевания, но возможность развития инфекционного процесса связана именно с восприимчивостью. Что 4 находится в основе восприимчивости к инфекции? Вероятно то, что у восприимчивых видов есть признаки привлекательные для соответствующей флоры. Касательно нормальной флоры такие признаки являются полезными, а как расценивать их наличие относительно патогенной флоры? Учитывая то, что организм заражается только определенными видами нормальной флоры, которая ему необходима, а не всеми возможными видами микробов следует предположить активную избирательную позицию макроорганизма в привлечении нормальной флоры. Однако это справедливо и для патогенных видов микробов, так как макроорганизм восприимчив только к строго определенным инфекциям, механизмы и причины восприимчивости к которым вряд ли отличаются от причин восприимчивости по отношению к нормальной флоре. Даже при поражении иммунной системы ВИЧ развиваются не все возможные инфекционные болезни, а только так называемые ВИЧ-ассоциированные, вызванные возбудителями, к которым вид восприимчив. Необходимо отметить, что восприимчивость только относительно связана с "ассортиментом" питательных веществ макроорганизма, поскольку многие патогенные бактерии растут на питательных средах приготовленных из органов животных тех видов, у которых в естественных условиях они не вызывают заболеваний. При этом понятно, что восприимчивость к инфекции, то есть возможность развития инфекционного процесса, должна обеспечиваться определенным набором питательных веществ организма хозяина. Однако даже их наличие не создает восприимчивости. Она зависит от активных привлекательных признаков для соответствующей флоры, которая в меньшем проценте случаев приводит к развитию заболевания. Это относится и к "нормальной" и к "патогенной" флоре, в связи, с чем все микробы, к которым восприимчив организм, можно назвать условно-патогенными. В этом смысле вряд ли целесообразно делить микроорганизмы по признаку патогенности. По этому поводу И.В.Давыдовский (1956) замечал, что "патогенность не является видовым свойством, поскольку нарушения симбиоза с нормальными или условно-патогенными микробами бывают даже чаще, чем с патогенными". Другое дело, что патогенность имеет видовые особенности, определяющие патогенез и клиническую картину заболевания. Уже в наше время Casadevall и Pirofski [11] рассматривают тот же вопрос в плане двусмысленности терминологии в отношении патогенности. В пользу того, что патогенность определяется не только свойствами самого возбудителя, а зависит от условий взаимодействия 5 с организмом хозяина, свидетельствуют данные, полученные при сравнении геномов Y.pestis и Y.pseudotuberculosis [8]. Авторам не удалось обнаружить каких-либо различий в последовательности нуклеотидов сравниваемых геномов, а исследованные аллели Y.pestis были идентичны таковым Y.pseudotuberculosis. Isenberg [22] основным "виновником" болезни видит макроорганизм с иммунной недостаточностью. Однако довольно часто можно встретить указания на то, что показатели иммунитета при инфекционных заболеваниях и бактерионосительстве не обнаруживают изменений [12,14,31,41]. Патогенность как свойство микробов вызывает много вопросов. Учитывая выраженную зависимость микроорганизмов от организма хозяина, такое свойство как патогенность только понижает приспособленность микробов и, значит, она не может быть "целью" процесса эволюции микроорганизмов. Межвидовые отношения (любые и в том числе отношения между микробами и восприимчивыми видами) возникают только при условии крайней жизненной необходимости таких отношений для обеих сторон [3]. Результат межвидовых отношений должен быть абсолютно надежным, постоянным и необходимым всем особям данного вида как, например, потребление кислорода аэробными организмами. Патогенность нельзя поставить в ряд абсолютно необходимых и постоянных для бактерий свойств: инфицирование не всегда приводит к развитию заболевания, из чего следует, что отношения между микро - и макроорганизмами формировались не ради патогенности и болезней. К факторам патогенности микробов относят многие характеристики патогенов: пили, адгезины, пептидогликан, actin factor polimerisation L.monocytogenes, factor BrkA Bordetella pertussis, AIDA-I adhesion E.colli, cytotoxin Vac A Helicobacter pylori, вещества подавляющие окислительный взрыв фагоцитов (V-W антигены Y.pestis), adenilat cyclase toxin, блокирующий фагоцитоз, а также свойства, позволяющие микробам уходить от губительного воздействия иммунной системы, такие как комплекс укрывательства (общая секреторная тропа – GSP), EHEC-factor и многие другие: антилизоцимная активность, антиинтерфероновая активность, антигистоновая активность [9,1,18,21,28,37,38,46]. Учитывая наличие у микробов данных противоиммунных свойств можно понять причину их выживаемости в условиях макроорганизма, который «нафарширован» различными противоинфекционными факторами. Гораздо сложнее объяснить, почему в случае здорового носительства не 6 возникает болезни, поскольку уход от факторов иммунной системы эквивалентен ее параличу. Во всяком случае, иммунодепрессии способствуют переходу персистенции даже нормальной или условно-патогенной флоры в тяжелые и порой смертельные заболевания (последствия ВИЧ-инфекции, применение иммунодепрессивных препаратов, облучение). Исходя из этих фактов, позволительно сделать вывод, что бактерионосительство (персистенция) связано не с нарушением иммунитета, а с нормальной физиологической направленностью инфекционного процесса в форме здорового носительства. Из этого следует и еще одно предположение: функцией иммунной системы является не «слепое» уничтожение всего чужеродного (представители нормальной и условнопатогенной флоры тоже являются чужеродными субстанциями), а стабилизация инфекционного процесса, предотвращение его перехода в инфекционное заболевание. Исходя из того, что патогенность не свойство микробов, а один из возможных исходов нормального взаимодействия патогенных, нормальных и условнопатогенных микроорганизмов с восприимчивыми хозяевами, указанные факторы "патогенности" целесообразно рассматривать как наиболее чувствительные звенья нормального инфекционного процесса, которые при определенных условиях способствуют трансформации нормогенеза в патогенез. Для нормального взаимодействия с организмом хозяина тоже нужны и пили и адгезины, и пептидогликан, а факторы "укрывательства" удобнее было бы называть факторами безопасности микробов. В связи с факторами патогенности нельзя обойти стороной токсины во многих случаях определяющих патогенез и клиническую картину заболевания. Токсины сложно устроенные молекулы, на эволюцию которых потребовалось несколько десятков миллионов лет. Токсины и рецепторы восприимчивых организмов, с которыми взаимодействуют токсины, очень точно соответствуют друг другу [6]. В связи с этим предположение, что и токсины и другие факторы патогенности микробов возникли в процессе эволюции для патогенного воздействия на восприимчивые виды, требует признания синхронно-адекватной эволюции возбудителей инфекционных заболеваний и восприимчивых видов, а это значит, что и те и другие появились в процессе эволюции одновременно как, например, холерные вибрионы и человек. При этом известно, что холера, которой болеют только люди, появилась за много миллионов лет до появления че- 7 ловека. И в этом плане гораздо реальнее будет предположение о том, что и токсины и другие факторы патогенности микробов выполняют физиологические функции в микробной клетке, а патогенность есть побочное свойство факторов патогенности. Для этого есть вполне реальные основания. На этот аспект проблемы обратил внимание Ю.В.Вертиев [2]. Он считает, что бактериальные токсины, интерфероны, бактериоцины и гормоны обнаруживают сходство по целому ряду свойств: помимо других сходных качеств они обладают сходной молекулярной организацией, имеют сходные звенья молекулярного механизма действия, все эти вещества токсичны. Совмещение сходства и различия позволяют токсинам проявлять свойства антиметаболитов. Антиметаболиты настолько сходны по своей структуре с метаболитами (нормальными молекулами организма), что могут вмешиваться в процессы метаболизма, но при этом настолько отличаются от метаболитов, что прерывают или извращают физиологические процессы. Токсины бактерий в силу их сходства с метаболитами и отличия от них имеют все характеристики антиметаболитов. Но в данном случае важно то, что их токсическое действие является их побочным свойством, не связанным с их естественной функцией в микробной клетке. По мнению М.В.Супотницкого [6] были бы интересны экспериментальные данные об участии токсинов в функциях микробной клетки, которые не имеют прямого отношения к проявлению патогенных свойств. Таким образом, наличие у восприимчивых организмов активных признаков привлечения как "нормальной", так и "патогенной" флоры заставляют предположить крайнюю необходимость взаимодействия макроорганизма не только с нормальной, но и с патогенной флорой, тем более что восприимчивость не всегда означает развитие заболевания. Ответить на вопрос, для чего необходимы контакты макроорганизма с патогенной для него флорой, пока не представляется возможным. С другой стороны, сохранение в процессе эволюции "вредных" признаков, то есть признаков привлекательных для патогенной флоры, с точки зрения эволюционного учения представляется невозможным. При этом такие признаки существуют, а значит контакты с "патогенной" флорой для макроорганизма необходимы, несмотря на возможность развития заболеваний с ее участием, как, впрочем, и с участием нормальной флоры. В пользу этого мнения можно отнести другие факты и соображения: 8 1. Согласно представлениям синергетики (системологии) взаимоотношения элементов (противоположностей или в данном случае биологических видов) сложной неравновесной системы (живой природы) могут базироваться только на принципе дополнительности или комплементарности, но не на основе антагонизма или конкуренции; 2. Взаимоотношения самонедостаточных, то есть нуждающихся друг в друге видов должны складываться только в рамках комплементарности, дополнительности или взаимной пользы [3]. Хотя от таких терминов как польза и вред, имеющих антропоцентрическую окраску необходимо отказываться: они только уводят нас в сторону. Убедительных примеров межвидового мутуализма или комплементарности можно привести предостаточно. Примеры межвидовой конкуренции во многом умозрительны, тем более что микро - и макроорганизмы конкурентами назвать довольно сложно. Учитывая выраженную зависимость патогенных микробов от организма хозяина, патогенность только понижает приспособленность микробов и значит, она не может поддерживаться эволюционным процессом. Болезнь это конфликтная ситуация (изменение условий взаимодействия) между взаимодействующими комплементарными объектами; 3. Инфекция далеко не всегда приводит к развитию заболевания и, по мнению некоторых авторов, чаще протекает в форме носительства [1]; 4. Факторы патогенности большинства бактерий не сцеплены с их жизненно важными функциями (питание, рост, размножение), кодируются структурами, чужеродными для данного вида микробов [5], авирулентные штаммы жизнеспособны, проявления патогенности всегда связаны с нормальными функциями макроорганизма; 5. Инфекционные болезни не являются постоянным и единственно возможным исходом межвидовых отношений микробов и восприимчивых видов и, следовательно, болезни (патогенность) не могут быть основой (целью) формирования таких отношений; 6. Заразность многих инфекционных заболеваний можно объяснить активным привлечением "патогенных" возбудителей. Самой заразной является нормальная микрофлора, которой заражаются абсолютно все представители определенного вида. И в этом смысле ее можно назвать облигатной 9 нормальной флорой. Возбудители всех остальных заразных заболеваний удобнее отнести к факультативной нормальной флоре, в которой организм нуждается только в определенных случаях. Учитывая приведенные аргументы и факты, напрашивается вывод, что контакты макроорганизма как с нормальной, так и с патогенной для него флорой крайне необходимы, несмотря на возможность развития инфекционного заболевания с их участием. Болезнь – только один из возможных и не самых частых исходов инфекционного процесса. Патогенность представляется побочным свойством бактериальной клетки, не связанным с эволюционным предназначением микроорганизмов. Она является надежным маркером восприимчивости, но не может быть критерием "вреда" или "пользы" взаимоотношений макро- и микроорганизма, как и болезни любого необходимого органа не могут служить критерием его "вредности" или "полезности". Поэтому в центре внимания специалистов должен быть инфекционный процесс как норма (нормогенез как потенциальная основа патогенеза): болезнь, носительство, хронизация процесса или избавление от патогена – это его естественные возможные исходы. В контексте излагаемых взглядов на взаимоотношения "патогенных" микробов и восприимчивых видов видовой иммунитет представляется как отсутствие необходимости нормального взаимодействия (восприимчивости к определенной инфекции) определенных видов животных и растений с определенными видами микробов и, следовательно, как отсутствие принципиальной возможности заболеть с их участием. Гены видового иммунитета - это не гены, продукты которых участвуют в макро-микро-противостоянии как, например, гены иммуноглобулинов, рецепторов Т-клеток или молекул МНС, а гены микробов, в продуктах которых (это могут быть не только вещества, но и определенные процессы) нуждаются восприимчивые виды и ради которых существует восприимчивость. В определенном проценте случаев восприимчивость приводит к развитию инфекционного заболевания, но это уже другой вопрос, касающийся условий перехода нормогенеза в патогенез. Следуя логике, можно предположить, что пересадка определенных генов "патогенных" микробов в восприимчивый организм, который нуждается в продуктах этих генов, в связи, с чем и существует явление избирательной восприимчивости, должна создавать невосприимчивость у восприимчивых видов. В 10 этом не должно быть ничего странного, поскольку одна треть наших генов имеет явные признаки сходства с генами бактерий. Возможно, именно эти гены и определяют видовой иммунитет. Появление трансгенной инженерии позволяет реально взглянуть на такую перспективу, а это открывает иные, более естественные возможности для профилактики и лечения инфекционных заболеваний. Классический подход к профилактике инфекционных заболеваний (вакцинация) представляется не самым благоприятным, поскольку лишает восприимчивый организм того, что ему дают "патогенные" микробы в норме. Классическая вакцинация, таким образом, является грубым вмешательством в межвидовые отношения микробов и восприимчивых видов, что может привести к нежелательным последствиям. Во всяком случае, как было сказано выше, выведение устойчивых к определенным заболеваниям сортов растений приводит к быстрому появлению у них восприимчивости к другим ранее неизвестным инфекционным агентам. Не связано ли появление восприимчивости человека к ВИЧ, возбудителям птичьего гриппа, нанобактериям и другим инфекционным агентам с широким применением вакцинации, то есть с лишением организма возможности взаимодействия с традиционными инфекционными партнерами. Вряд ли вирус иммунодефицита человека появился недавно в связи с естественным или искусственным мутационным изменением его эволюционных предшественников. Можно предположить, что он сосуществовал параллельно с человеком многие тысячи лет, но стал известен нам в связи с появлением восприимчивости к нему человека. То же самое можно предположить и относительно вирусов гриппа, которые как мы полагаем, часто мутируют. Реальнее будет выглядеть предположение, что мы имеем дело с переменной или флюктуирующей восприимчивостью к разным, но сходным по своим свойствам вирусам, которые мы принимаем за один часто мутирующий вирус. Если мы не изменим свое отношение к методам профилактики, то в ближайшем или отдаленном будущем нас ожидают новые инфекционные болезни. Проще все же бороться со старыми. 11 РЕЗЮМЕ Попытка понимания сути видового иммунитета заставляет иначе взглянуть на взаимоотношения "патогенных" микробов и восприимчивых видов. Наличие у представителей восприимчивых видов свойств, определяющих возможность развития инфекционного процесса только с участием строго определенных видов микробов и отсутствие указанных свойств (признаков) у видов с более низким развитием заставляют предположить активную избирательную позицию восприимчивых видов по отношению, как к нормальной, так и к "патогенной" флоре, которая крайне необходима восприимчивым видам, как и наоборот. Необходимость и важность таких отношений только подчеркивается возможностью развития инфекционных заболеваний, являющихся надежным маркером восприимчивости, но не могущих служить критерием "вредности" или "полезности" отношений восприимчивых видов с "патогенными" микробами. На фоне этого видовой иммунитет представляется как отсутствие межвидовых отношений с "ненужными" микробами и, следовательно, как отсутствие принципиальной возможности возникновения заболеваний с их участием. В контексте излагаемых взглядов свойства видового иммунитета, на которые было обращено внимание в начале данной работы, приобретают более понятные контуры. 12 ЛИТЕРАТУРА 1. Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я. Бактерионосительство. – 1996. – Екатеринбург. – 203 с. 2. Вертиев Ю.В. Бактериальные токсины: биологическая сущность и происхождение//Журн. Микробиол. – 1996 - №3 – С.43-46. 3. Малышкин А.П. Приспособленность и самонедостаточность видов//Вестник ОГУ. – 2005. – 10 (48). – С. 18-27. 4.Подопригора Г.И. Медицинская гнотобиология. – Медицинское информационное агентство. – 2003. – 271 с. 5.Сидоренко С.В. Инфекционный процесс как "диалог" между хозяином и паразитом//КМАХ. – 2001. – Т.3, №4. – С.301-315. 6.Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. – М.: Ву- зовская кн. - 2000 – 376 с. 7.Эфроимсон В.П. Иммуногенетика. – М.: Медицина. – 1971. – 336 с. 8.Аchtman M., Zurth K., Morelli G., Torrea G., Guiyoule A., Carniel E. Yersinia pestis , the cause of plague, is a recently emerged clone of Yersinia pseudotuberculosis. – PNAS. – 1999. – 96. – P.14043-14048. 9.Agaisse H., Burrack L.S., Philips J.A. et al. Genom-Wide RNAi Screen for Host Factors Required for Intracellular Bacterial Infection//Science. - 2005. – Vol.39, № 5738. – P.1248-1251. 10.Branger J., Leemans J.C., Florquin S. et al. Toll-like receptor 4 plays a protective role in pulmonary tuberculosis in mice//Int.Immunol. – 2004. – Vol.16 (3). – P.509-516. 11.Casadevall A., Pirofski L.-A. Host Pathogen Interactions: Basic Concepts of Microbial Commensalism, Colonization, Infection, and Disease. Inf Immun. 2000. – 68. – P.6511-6518. 13 12.Crosdale D.J., Poulton K.V., Ollier W.E., Thomson W., Denning D.W. Mannose- binding lectin gene polymorphisms as a susceptibility factor for chronic necrotizing pulmonary aspergillosis// J. Infect. Dis. -2001.- Vol.184(5).- P.653656. 13.Dempsey P.W., Allison M.E., Akkaraju S. et al. C3d of complement as a molecular adjuvant: bridging innate and aquired immunity//Science. – 1996. – 271 (5247). – P.348-350. 14.Ellis S.M. The spectrum of tuberculosis and non-tuberculous mycobacterial infection// Eur. Radiol. -2004. - Vol. 14, Suppl 3. - P.34-42. 15.Fadok V.A., Bratton D.L., Konowal A. et al. Macrophages That Have Ingested Apoptotic Cells in vitro Inhibit Prominflamatory Cytokine Prodaction Trough Autocrine/Paracrine Mechanisms Involing TGF-b, PGF2, and PAF//J.Clin.Invest. – 1998. – 101,№ 4. - P.890-898. 16.Fernandez N.C., Lozier A., Flament C. et al. Dendritic cells directory trigger NK cell function: Сross-talk relevant in innate anti-tumor immune respons in vivo//Natur Medicin. – 1999. - № 5. – P.405-411. 17.Fiorentino D.F., Zlotnik A., Mossman T.R. et al. IL-10 inhibits cytokine prodaction by activated macrophages//J.Immunol. – 1991. – 147(11). – P.3815-3822. 18.Fisher J.R., LeBlanc K.T., Leong J.M. Fibronectin Binding Protein BBK32 of the Lyme Disease Spirochete Promoutes Bacterial Attechment to Glycosaminoglycans//Infect. and Immun. – 2006. – Vol.74, №1. - P.435-441. 19.Huang J., Kim L.J., Mealey R. et al. Neuronal protection in stroke by an slecglycosylated complement inhibitory protein//Science. – 1999. – 285 (5427). – P.595-599. 20.Huang J.T., Welch J.S., Ricote M. et al. Interleukin-4-depended production of PRAR-I ligands in macrophages by 12/15-lipoxigenase//Nature. – 1999. – 400. – P.378-382. 21.Iandu N., Ceponis P.J., Kato S. et al. Conditioned medium from Enterohemorragic Escherichia coli – Infected T84 Cell Inhibits Signal Transducer and Activator of Translation 1 Activation by Gamma Interferon//Infect. and Immun. – 2006. – Vol.74, №3. – P.1809-1818. 22.Isenberg H.D. Pathogenicity and virulence: another view// Clin Microbiol Rev. - 1988. – 1. - 40-53. 14 23.Larkin J., Renukaradhya G.J., Sriram V. et al. CD 44 Differetially Activates Mous NK T-cells and Conventional T-cells//J.Immunol. – 2006. – 177(1). – P.268-279. 24.Mallevaey T.,Zanneta J.P., Faveeuw C. et al. Activation of Invariant NKT Cells by the Helminth Parasite//J.Immunol. – 2006. – 176(4). – P.2476-2485. 25.Mandelboim O., Lieberman N., Lev M. et al. Recognition of haemagglutinius on virus-infected cells by NKp46 activates lysis by human NK cells//Nature. – 2001. – 409(6823). – P.1055-1060. 26.Marshal J.D. et al. Biology of plague in Vietnam.I.Role of Suncus morinus//Proc. Sci.exp.Biol.Med. – Vol. 124. – 1967. - P.1083-1086. 27.Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A.Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity//Nature. – 1997. – Vol.388 (6640). –P.323-324. 28.Metersky M.L. Bacterial Colonization of the Airways: Mechanisms and Conseqenses//J.Bronchology. – 2005. – 12(4). – P.267-270. 29.Nauta A.J., Roos A., Daha M.R. A Regulatory Role for Complement in Innate Immunity and Autoimmunity//International Archives of Allergy and Autoimmunity. – 2004. – Vol.134, №4. - P.310-32. 30.Nijmeijer R., Lagrand W.K., Lubbers Y.T.P. et al. C-reactive Protein Activates Complement in Infarcted Human Miocardium//Am.J.Pathol. – 2003. – 163 (1). – P.269-275 31.North R.J., Jung Y.J. Immunity to tuberculosis// Annu. Rev. Immunol. -2004.Vol.22. – P.599-623. 32.Philpott D.J., Giardian S.E. The role of Toll-like receptors and Nod proteins in bacterial infection//Mol.Immunol. – 2004. – Vol.41 (11). – P.1099-1108. 33..Quesnimaux V., Fremond C., Jacobs M. et al. Toll-like receptors pathways in the immune respons to mycobacterial//Microbes Infect. – 2004. – Vol. 6 (10). – P.946-959. 34..Reeves E.P., Messina C.G.M., Doyle et al. Correlation betweem Glyotoxin Production and Virulens of Aspergillus fumigatus in Galleria//Mycopathologia. – 2004. – Vol.158, №1. – P.73-79. 15 35..Shah P.K., Falk E., Badimon J.J. et al. Human monocyte-derived macrophages induce collagen breakdown in fibrous caps of atherosclerotic plaques. Potential role of matrix-degrading metalloproteinases and implications for plaque rupture//Circulation. – 1995. – 92(6). – P.1565-1569. 36..Sjoberg A.P., Trouw L.A., McGrath F.D.G. Regulation of Complement Activation by C-Reactive Protein: Targeting of the Inhibitory Activity of C4b-Binding Protein//J.Immunol. – 2006. – 176 (12). – P.7612-7620. 37..Stathopoulos C., Hendrixon D.R., Thanassi D.G. et al. Secretion of virulence determinants by the general secretory pathway in gram-negative pathogens: an evolving story//Microbes Infect. – 2000. – 2(9). – P.1061-1072. 38.Stebbins C.E., Galan J.E. Structural mimicry in bacterial virulens// Nature. – 2001. – 412. – P.701-705. 39.Telesmanich N.R., VinokurN.I., Nepomniashcaia N.B. et al. Bacteriae properties of the Vibrio cholerae non 01 bacterioly- sin//Zh.Microbiol.Epidemiol.Immunol/ - 2000. -№ 5. – P.84-86. 40.Thiel S., Vorup-Jensen T., Stover C.M. et al. A second serine protease associated with mannan-binding lectin that activates complement//Nature/ - 1997. – 386. – P.506-510. 41.Tomee J.F., Dubois A.E., Koeter G.H. et al. Specific IgG4 responses during chronic and transient antigen exposure in aspergillosis// Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1996. – Vol. 153(6 Pt 1) - P.1952-1957. 42.Trinchieri G. Interleukin 12: a cytokine at the interface of inflammation and immunity//Adv.Immunol. – 1998. – 70:83. – P.243. 43.Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D et al. An investigation of polymorphism in the interleukin 10 gene promouter//Eur.J.Immunogenet. – 1997. – 24(1). – P.1-8. 44.Wago H., Kanazawa M., Kano K. et al. Host defense system in the protocoel of planaria//Developmental and Comparative Immunology. – 1998. – Vol.22,№ 1. –P.133.- 133(1). 45.Wang J.E., Warris E.A., Ellingsen P.F. et al. Involvement of CD 14 and Tolllike receptors in activation of human monocytes by Aspergillus fumigatus hyphe//Infect.Immun. – 2001. – Vol. 69. – P.2402-2406. 16 46.Weingart Ch.L., Weis A.A. Bordetella pertussis Virulens Factors Effect Phagocytosis by Human Neutrophils//Infect. and Immun. – 2000. – Vol.68, №3. – P. 1735-1739. 47.Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski G. C-Reactive Protein-Mediated Low Density Lipoprotein Uptake by Macrophages//Circulation. – 2001. – 103. – P.1194. 17 РЕФЕРАТ Наличие у восприимчивых организмов активных признаков привлечения как "нормальной", так и "патогенной" флоры заставляют предположить крайнюю необходимость взаимодействия макроорганизма не только с нормальной, но и с "патогенной" флорой, тем более что восприимчивость не всегда означает развитие заболевания. Ответить на вопрос, для чего необходимы контакты макроорганизма с "патогенной" для него флорой, пока не представляется возможным. С другой стороны, сохранение в процессе эволюции "вредных" признаков, то есть признаков привлекательных для "патогенной" флоры, с точки зрения эволюционного учения представляется невозможным. При этом такие признаки существуют, а значит контакты с "патогенной" флорой для макроорганизма необходимы, несмотря на возможность развития заболеваний с ее участием, как, впрочем, и с участием "нормальной" флоры. На фоне излагаемого предположения наследственный специфический или видовой иммунитет представляется как отсутствие нормальных межвидовых отношений между определенными макро- и микроорганизмами, что исключает возможность развития заболевания с участием данных микробов. 18 Адрес для корреспонденции: Малышкин Александр Петрович, 460044, г. Оренбург, ул. Конституции, 13/1, кв. 216. Тел. 36 58 20, malishkin_54@yahoo.com