На правах рукописи СИЛУЯНОВА ВАЛЕНТИНА АНАТОЛЬЕВНА АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

На правах рукописи
СИЛУЯНОВА ВАЛЕНТИНА АНАТОЛЬЕВНА
АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
14.00.13-Нервные болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2007
Работа
выполнена
профессионального
в
Государственном
образования
образовательном
«Российский
учреждении
Государственный
высшего
Медицинский
Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
Академик РАМН,
профессор, доктор медицинских наук
Евгений Иванович Гусев
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук профессор
ГУ Научный центр неврологии РАМН
Игорь Алексеевич Завалишин
доктор медицинских наук, профессор
Николай Николаевич Спирин
ГОУ ВПО Ярославская государственная медицинская академия
Ведущее научное учреждение:
ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава
Защита состоится «29» октября 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного
совета К 208.072.01 при Российском государственном медицинском университете по
адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова,1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного
Медицинского Университета по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1
Автореферат разослан «21» сентября 2007 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук, доцент
Л.В. Губский
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Рассеянный склероз (РС) относится к наиболее часто встречающемуся поражению
ЦНС из группы демиелинизирующих заболеваний. По данным ВОЗ РС является наиболее
частой причиной нетрудоспособности в молодом возрасте из-за неврологического
заболевания (Boiko A et al. 2000). Хроническое прогрессирующее течение, поражение
преимущественно
лиц
молодого
и
среднего
возраста,
ранняя
инвалидизация
обуславливают медицинскую и социальную значимость проблемы (Гусев Е.И. и соавт
1983-2001; Завалишин И.А. и соавт 1989, 1995, 2001; Compston AD et al 1998).
РС возникает, как правило, в молодом возрасте. Заболевание имеет волнообразное
течение с периодами обострения и ремиссии, с постепенным
развитием стойкого
неврологического дефицита, в большинстве случаев через 10 лет наблюдается переход к
неуклонному прогрессированию тяжести неврологических нарушений, у 10-15% больных
отмечается первичное прогрессирование.
В последнее время отмечается увеличение
числа случаев атипичных форм РС: РС с ранним (в возрасте моложе 16 лет) и поздним
клиническим дебютом (у лиц старше 45 лет), со злокачественным (достижение стойкого
неврологического дефицита в короткие сроки) и доброкачественным течением болезни –
«мягкий» РС, при котором пациенты в течение значительного времени сохраняют полную
физическую активность и трудоспособность.
Для всех стадий РС характерно сочетание воспалительного демиелинизирующего
процесса с аутоиммунными механизмами развития и нейродегенеративного процесса,
причем механизмы развития последнего пока достаточно не изучены.
Нейродегенеративные изменения могут выявляться не только непосредственно в очагах (в
демиелинизированных аксонах и миелин-образующих олигодендроцитах), но и в нервных
волокнах с относительно сохранным миелином, в нейронах и глиальных клетках в
удалении от очагов демиелинизации (Lucchinetti C. et al. 2001). Принято считать, что
именно эти дегенеративные изменения лежат в основе прогрессирования необратимых
нарушений, приводящих к стойкой инвалидности (Завалишин И.А., Захарова М.Н. 2003).
Совершенствование методов диагностики, наличие атипичных форм РС
обуславливает актуальность исследования особенностей клинических, иммунологических,
рентгенологических характеристик атипичных форм РС, изучение особенностей их
патогенеза, обоснование дифференциально-диагностических и лечебных подходов.
Цель исследования
Комплексное обследование больных с атипичными формами РС и определение
дифференциально-диагностических и прогностических критериев при таких вариантах
развития заболевания.
Задачи исследования
1. Изучить
клинико-анамнестические,
нейропсихологические,
биохимические
и
томографические характеристики РС при начале заболевания в возрасте старше 45 лет.
2. Определить дифференциально-диагностические критерии и наличие связи между
демиелинизирующим и сосудистым характером патологических процессов у больных
РС при начале заболевания в возрасте старше 45 лет и у больных с хронической
ишемической болезнью мозга из той же возрастной группы.
3. Изучить клинико-иммунологические и томографические (МРТ) характеристики
злокачественного течения РС (достижение высокий степени инвалидности при
длительности РС менее 3 лет)
4. Изучить клинико-иммунологические и томографические (МРТ) характеристики
доброкачественного
(«мягкого»)
течения
РС
(сохранение
низких
уровней
инвалидности при длительности РС более 10 лет).
5. Определить клинические и параклинические критерии прогноза развития РС при
атипичных вариантах его течения
Научная новизна
Впервые было проведено комплексное обследование со сравнением клинических,
томографических, биохимических, реологических и иммунологических характеристик
больных «атипичными» редкими формами РС (РС с поздним началом в возрасте 45 лет и
старше, мягкий и злокачественный РС. В результате этого исследования показано
преобладание нейродегенеративного процесса над воспалительным при клиническом
дебюте заболевания в возрасте старше 45 лет. В то же время оценка клинических,
иммунологических, томографических параметров злокачественной формы РС позволило
показать
преобладание
воспалительных
аутоиммунных
процессов
над
нейродегенеративными при этой форме РС.
Впервые была уточнена роль нейроторофического фактора BDNF
и фермента
ММР 9 в иммунопатогенезе атипичных форм РС, в частности высокий уровень BDNF при
мягких формах РС и низкий уровень этого фактора при злокачественных формах
свидетельствует о нейропротективном влиянии BDNF.
Эти данные могут быть
использованы как для прогнозирования тяжести заболевания, так и при изучении новых
методов лечения с использованием нейропротективных лекарственных препаратов
Практическая ценность работы
Выявлены клинико-прогностические особенности мягкого и злокачественного РС:
при дебюте заболевания с расстройств мозжечковых функций или при полисимптомном
дебюте значительно увеличивается риск развития злокачественной формы, при дебюте с
расстройств зрительного нерва или чувствительных нарушений наиболее вероятно
развития доброкачественного РС. При подозрении на злокачественное течение РС
информативно для прогноза определение уровней нейроторофического фактора BDNF и
фермента ММР 9: для злокачественных вариантов характерно повышение уровня ММР9 и
снижение – BDNF. Для позднего начала РС прогностически характерно более тяжелое
течение
заболевания,
что
связано
с
более
выраженным
нейродегенеративным
компонентом в патогенезе патологического процесса.
Катамнестический анализ показал, что понятие «мягкого» РС условно, может быть
применимо к заболеванию на определенный период времени с последующим быстрым
прогрессированием и формированием стойкого неврологического дефицита за короткий
промежуток времени.
Практическое внедрение
Результаты данного исследования внедрены в практику 12,13 неврологических
отделений ГКБ № 1 г. Москвы, а также Московского Городского Центра рассеянного
склероза на базе ГКБ № 11.
Публикации
По материалам диссертации
опубликовано
9 научных работ в центральной
медицинской печати, материалах симпозиумов и конференций.
Апробация работы
Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований
Российского государственного медицинского университета и апробирована на совместной
конференции кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ с курсом ФУВ и ПИЛ по
изучению нарушений мозгового кровообращения, врачей неврологических отделений ГКБ
№ 1, ГКБ №11 и Московского городского центра рассеянного склероза.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, описания материала и
методов исследования, результатов исследований, обсуждения, выводов и списка
литературы. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста,
иллюстрирована 52 таблицами. Указатель литературы содержит 124 работы: 22
отечественных и 102 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика больных и методы исследования.
Основой работы явилось изучение некоторых атипичных форм рассеянного склероза.
При этом после анализа более 1500 историй болезней были отобраны 138 пациентов и
сформированы 4 группы:
1. пациенты с поздним дебютом заболеваниям (группа А) n = 30
2. пациенты с «мягким» течением РС (группа Б) n = 24
3. пациенты со «злокачественным» РС (группа В) n =10
4. пациенты с «классическим» РС (группа Г) n = 74
У всех больных был достоверный диагноз РС по критериям Позера (Poser C.M.,
Paty D.W., 1983) и МакДональда (McDonald W., Compston A., et al., 2001). В течение всего
времени наблюдения (2 года) каждый пациент был вызван на кафедру не менее 3 раз.
Среди обследованных 138 больных были 94 (68,1%) женщины и 44(31,9%)
мужчины в возрасте от 17 до 73 лет (в среднем 41,6±1,1). Средняя продолжительность
заболевания на момент исследования составила 10,10,6 года (интервал от 1 года до 30
лет).
Клиническое обследование включало в себя неврологический осмотр с балльной
оценкой степени поражения неврологических функций по шкалам Куртцке EDSS (шкала
инвалидизации), семи шкалам FS (функциональные шкалы поражения отдельных систем)
и SCRIPSS; оценку психоэмоционального статуса по шкале оценки депрессии Бека и
шкале хронической усталости
Лабораторные методы обследования включали в себя:
1. исследование реологических параметров крови:
тромбоцитарный
гемостаз
оценивали по количеству тромбоцитов, спонтанный и индуцированный по методу
Борна при помощи лазерного анализатора Bioba (Россия), сопряженного через
интерфейс с IBM-совместимых компьютером. В качестве индукторов агрегации
использовали адреналин, АДФ. Модифицированным методом Латимера оценивали
фактор формы (дискоидность) тромбоцитов. Исследование фибриногена, протеина С
проводилось
по
унифицированной
методике
на
аппарате
DiaMed
CD4
с
использованием реагентов фирмы DiaMed (Швейцария).
2. исследование антиоксидантной системы крови: антиоксдантную активность плазмы
крови (АОА) определяли с помощью модельной системы гемоглобин-пероксид
водорода-люминол:
системы
для определения АОА плазмы крови с помощью модельной
Нв-Н2О2-ЛМ
регистрировали
контрольную
ХЛ,
затем
строили
калибровочную зависимость по стандартному раствору аскорбиновой кислоты. После
этого
определяли АОА различных образцов плазмы крови, выражая её в
эквивалентной концентрации стандартного антиоксиданта (аскорбиновой кислоты).
Интенсивность
хемилюминесценции
(ХЛ)
определяли
как
разность
между
стимулированной и спонтанной ХЛ и выражали в абсолютных единицах, используя
вторичный эталон СФХМ – 1, представляющий собой радиолюминесцентный
источник света, изготовленный из стекла ЖС – 19 (интенсивность свечения.
Активность клеток (А) оценивали по интенсивности ХЛ, нормированной к количеству
клеток (N) в 0.1 мл крови.
А = (Iакт. - Iсп.) * 714. 103 / Iэт. * N , где
Iакт. - интенсивность активированной ХЛ;
Iсп. - интенсивность спонтаной ХЛ;
Iэт. - интенсивность ХЛ эталона
Концентрацию ТБК-активных продуктов (продукты, реагирующие
с
2-
тиобарбитуровой кислотой) (С) находили по формуле и выражали нмоль ТБКАП на 1 мл
плазмы крови:
С = (D535 – D580) * D /  * l [нмоль/мл],
где  = 156000 M-1см – 1;
l = 1 см;
D = 9.2 разведение плазмы крови.
3. Определение содержания нейротрофического фактора BDNF (Brain- Derived
Neirotrophfic Factor) и матриксной металлопротеиназы 9(MMP9) в сыворотке.
Концентрацию BDNF в сыворотках больных РС определяли твердофазным
иммуноферментным методом (ИФА) с использованием наборов фирмы R&D Systems
(USA) согласно методике производителей. Концентрацию ММР9 также определяли
твердофазным иммуноферментным методом (ИФА) с использованием наборов фирмы
R&D Systems (USA) согласно методике производителей.
4. МРТ головного мозга. Исследование проводилось на аппарате Signa Horison с
мощностью поля 1,5 Т фирмы General Electric в режимах Т1, Т2 axial, Flair, Т1 с
контрастным усилением (магневист в дозе 0,02 ммоль/кг). Произведена оценка
следующих параметров:
1. количество очагов повышенной интенсивности на Т2 изображениях,
2. количество очагов пониженной интенсивности на Т1 изображениях
3. количество очагов, накапливающих контраст на Т1 изображениях
4. степень выраженности атрофии по размерам субарахноидального пространства, с
учетом размеров черепа
В связи с последним показателем все результаты стратифицировались на три варианта
– нет атрофии, есть атрофия, атрофия выраженная.
Неврологический статус всех пациентов оценивался по унифицированным шкалам:
шкала инвалидизации EDSS, функциональная шкала FS, шкала SCRIPSS. Средний балл
по расширенной шкале инвалидизации EDSS составил 3,530,14 балла. Доминирующими
являлись синдромы поражения двигательных путей, мозжечковые нарушения и синдромы
поражения черепно-мозговых нервов. Средний балл по сумме FS во всей группе больных
составил 9,030,4 балла. Средний балл по шкале SCRIPSS у всех 138 больных составил
70,871,4 баллов.
Клинико-демографические характеристики группы пациентов с поздним дебютом РС
У 30 пациентов заболевание впервые проявило себя в возрасте, старше 45 лет (17
женщин и 13 мужчин). Средний возраст в дебюте заболевания в этой группе больных
составил 48,01,03 лет, средний возраст на момент исследования – 56,01,08 лет. Средняя
продолжительность заболевания в этой группе составила 7,40,98 лет. В этой группе
больных преобладали пациенты средней тяжести, средний показатель EDSS в этой группе
составил 4,220,3 баллов. Среднее время достижения EDSS 3 в этой группе пациентов
было 3,740,83 лет.
Клинико-демографические характеристики группы пациентов с «мягким» течением
заболевания.
Мягкое течение РС определяли в тех случаях, если при длительности заболевания
10 лет и более EDSS на момент первого осмотра не превышал 3. Из всех 138 больных 24
(17,4%) пациента имели такой тип течения РС, причем среди них резко преобладали
женщины (22 женщины и 2 мужчин). Средний возраст на момент начала исследования
составил 49,671,65 лет, средний возраст в дебюте заболевания - 28,672,01 лет, средняя
продолжительность заболевания - 18,961,27 лет. Для пациентов этой группы средний
балл EDSS составил 2,000,13 баллов.
Клинико-демографические характеристики группы пациентов со злокачественным
течением заболевания.
«Злокачественное» течение РС определяли при быстром накоплении необратимого
неврологического дефицита, т.е. в течение до 3 лет от начала РС уровень стойкой
инвалидизации по EDSS достигал не более 5,0 баллов. У 10 пациентов человек имели
такое течение РС (6 женщин и 4 мужчин). Средний возраст на момент исследования
составил 29,72,9 лет. Средний возраст в дебюте заболевания в этой группе больных
составил 25,178,55 лет, средняя продолжительность заболевания 1,000,59 лет. Для
пациентов этой группы средний балл EDSS составил 6,150,21 баллов, среднее время
достижения EDSS 3 - 1,20,13 лет. Среднее время достижения EDSS 6 - 2,670,42 лет.
Клинико-демографические характеристики группы пациентов с классическим течением
заболевания.
В группе сравнения 74 пациента (48 женщин и 26 мужчин) имели классический
ремиттирующий или вторично прогрессирующий тип течения РС со средней степенью
скорости накопления неврологического дефицита. Средний возраст в дебюте заболевания
в этой группе больных составил 25,50,9 лет, средний возраст на момент исследования –
34,61,1 лет. Средняя продолжительность заболевания в этой группе составила 9,140,6
лет. В этой группе больных преобладали пациенты средней тяжести, средний показатель
EDSS в этой группе составил 3,450,17 баллов, средний балл суммы FS составил 9,310,5
баллов.
Результаты исследования
Сравнительные характеристики группы больных с поздним дебютом РС
Из 1500 проанализированных историй РС в возрасте 45 лет и старше начинался
у 30 больных (2%). Клинические особенности РС с поздним дебютом в сравнении с
типичным течением (собственные наблюдения и литературные данные) представлены
в таблице 1.
Полисимптомное начало заболевания при таком варианте течения РС
встречается достоверно чаще СВ=7,39 (CI 1,82-32,28) р0,01. При сравнении с
литературными данными с можно отметить, что у этих больных первым
неврологическим симптомом РС чаще является нижний прогрессирующий парапарез,
(популяционно-основанные данные из Канады сравнение собственных наблюдений с
канадскими и московскими данными р0,007 и р0,0001 соответственно) в отличие от
зрительных, чувствительных нарушений, которыми чаще дебютирует «классический»
РС. Достоверно реже в данной группе отмечено ремиттирующее течение РС СВ=0,07
(CI 0,01-0,35), р0,001 и высокодостоверно выше риск первично-прогрессирующего
течения заболевания СВ=35,5 (CI 6,62-252,9) р0,001, т.е. приблизительно при такой
форме заболевания первичное прогрессирование развивается в 35 раз чаще, чем при
типичном РС.
По данным нашего исследования скорость прогрессирования в группе
пациентов с поздним дебютом достоверно выше по сравнению с типичным РС, как при
достижении уровня EDSS 3, так и уровня EDSS 6, т.е. течение РС было более
злокачественное.
В группе больных с поздним дебютом заболевания в крови пациентов определялось
достоверно более высокое содержание продуктов ПОЛ, антиоксидантная активность и
хемилюминесценция
плазмы не имели достоверных отличий от группы пациентов с
типичным РС. Содержание BDNF и ММР9 в сыворотках этих больных достоверно не
отличался от такового при типичном РС. Количество очагов демиелинизации при МРТисследовании головного и спинного мозга достоверно не отличалось в сравнении с
типичным РС, но при позднем начале РС было больше больных с выраженной атрофией
мозга, что может быть связано как с более высокой активностью дегенеративного
процесса, так и с более старшим средним возрастом пациентов из группы А («позднее»
начало РС).
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики больных с поздним дебютом РС
в сравнении с «типичным» РС.
Поздний
дебют РС (гр.А)
N=30
Возраст на момент исследования
Женщин в % (ж/м)
Средний возраст начала РС (лет)
Средняя длительность РС
56,01,08
56,7/43,3
17/13
48,01,03* ** 
7,400,98* 
Типичное течение РС
Данное
исследование
(гр. Г) N=74
34,61,08
65,8/34,2
48/25
25,50,99
9,140,66
Клиника начала: оптический
2 (6,7%)**
13 (17,8%)
неврит
двигательные нарушения
31 (42,5%)
15(50%)** 
нарушения координации
2 (6,7%)*
6 (8,2%)
нарушения чувствительности
15
(20,5%)
2 (6,7%)
нарушения функций ствола
0
4 (5,5%)
мозга
полисимптомное начало
9 (30%)* **
4 (5,5%)
Течение заболевания:
36 (49,3%)
2 (6,7%)
ремиттирующее
Вторично-прогрессирующее
7 (23,3%)
18 (24,7%)
Первично-прогрессирующее
12 (50%)
0
* - отличие от группы Г с типичным течением РС с p<0,05,
** - отличие от литературных данных по Москве с p<0,05
 - отличие от литературных данных по Канаде с p<0,05
Москва
[Гусев
Е.И.,
Демина
Т.Л., Бойко
А.Н., 1997]
N=520
н.д.
64/36
333/187
33,51,5
6,011,28
Канада
[Weinshenker
BG, 1989]
N=1099
145 (28%)
189(20,1%)
135 (26%)
78 (15%)
124(24%)
72(14%)
220(20,1%)
145(13,2%)
500(45,4%)
142(12.9%)
26(5%)
н.д.
н.д.
722(65,8%)
н.д.
65,8/34,2
722/377
30,50,30
11,90,30
н.д.
205(18,7%)
н.д.
н.д.
н.д. – нет данных
Таблица 2. Сравнительные характеристики биохимических, иммунологических,
рентгенологических параметров в группе пациентов с поздним дебютом.
Показатель
Поздний дебют РС
Типичное течение РС
(гр.А) N=30
(гр. Г) N=74
BDNF
20,12,3
21,50,9
ММР 9
330,165,3
298,980,1
Антиоксидантная активность
0,950,10
0,960,10
Хемилюминесценция плазмы
1,900,20
2,300,30
7,600,60 *
5,200,60
Показатели АОС
Уровень продуктов ПОЛ
МРТ-характеристики
Количество очагов
Больных с выраженной атрофией (%)
8,61,5 (n=20)
13,71,7 (n=31)
10 (33,3%) *
5 (6,8%)
* - отличие от «типичного» РС достоверно с р<0,05
Сравнительные характеристики группы больных с мягким течением РС
По нашим данным в 8,9% случаев РС может протекать с достаточно
медленным прогрессированием, т.е. скорость достижения EDSS не превысила 3 баллов
за 10 лет, т.е. они могут быть расценены как «мягкий» РС. Клинические особенности
РС с мягким течением заболевания в сравнении с типичным течением (собственные
наблюдения и литературные данные) представлены в таблице 3. В данной группе
отмечается резкое преобладание женщин по сравнению с группой сравнения c
типичным течением РС (р=0,02 по тесту Йетса, СВ=5,73 (CI 1,15-38,8). В нашем
исследовании при мягком течении РС отмечено достоверное преобладание в дебюте
оптического неврита (р=0,01, СВ=3,91(CI 1,28-12,02), обратная взаимосвязь мягкого
течения и дебюта с нарушений координации (р=0,01), СВ=0,19 (CI 0,04-0,77).
Таблица 3. Клинико-демографические характеристики больных с «мягким» течением
РС в сравнении с «типичным» РС.
Мягкое
течение
(Гр.Б)
N=24
Возраст на момент исследования
Женщин в % (ж/м)
Средний возраст начала РС (лет)
Средняя длительность РС
Клиника начала: оптический
неврит
двигательные нарушения
нарушения координации
нарушения чувствительности
нарушения функций ствола мозга
полисимптомное начало
Течение заболевания:
ремиттирующее
Вторично-прогрессирующее
Первично-прогрессирующее
Типичное течение РС
Данное
исследование
(гр. Г) N=74
49,71,65 *
91,4/8,3* ** 
22/2
28,72,01
19,01,27
11 (45,8%)* 
34,61,08
65,8/34,2
48/25
25,50,99
9,140,66
13 (17,8%)
Москва
[Гусев
Е.И.,
Демина
Т.Л., Бойко
А.Н., 1997]
N=520
н.д.
333/187
64/36
33,51,5
6,011,28
145 (28%)
3 (12,5%)*
0** 
8 (33,3%)
2 (8,3%)
0
15 (62,5%)
31 (42,5%)
6 (8,2%)
15 (20,5%)
4 (5,5%)
4 (5,5%)
36 (49,3%)
135 (26%)
78 (15%)
124(24%)
72(14%)
26(5%)
н.д.
220(20,1%)
145(13,2%)
500(45,4%)
142(12.9%)
н.д.
722(65,8%)
4 (16,7%)
18 (24,7%)
н.д.
205(18,7%)
0
0
н.д.
н.д.
* - отличие от группы Г с типичным течением РС с p<0,05,
** - отличие от литературных данных по Москве с p<0,05
 - отличие от литературных данных по Канаде с p<0,05
н.д. – нет данных
Канада
[Weinshenker
BG, 1989]
N=1099
н.д.
65,8/34,2
722/377
30,50,30
11,90,30
189(20,1%)
В клинической картине при «мягком» РС отмечены «ожидаемые» отличия тяжести
в сравнении с типичным РС: выраженность степени инвалидизации по шкале EDSS в
данной группе (EDSS=2,000,13) была достоверно ниже, чем при типичном РС а уровень
SCRIPSS (81,32,24) – выше в сравнении с типичным РС (72,31,94). Достоверно менее
выражено при «мягком» РС нарушения пирамидного тракта, расстройства координации, в
меньшей степени страдают черепные нервы (все р=0,05). Также достоверно гораздо реже,
чем при типичном РС, у этих больных встречаются расстройства тазовых функций и
нейропсихологической сфере.
Как и ожидалось, скорость прогрессирования РС в данной группе больных
оказалось высокодостоверно ниже, чем при типичном РС. В таблице 4 представлены
иммунологические, биохимические и рентгенологические характеристики пациентов с
мягким типом течения РС.
Таблица 4. Иммунобиохимические и томографические характеристики пациентов с
«мягким» типом течения
Показатели
Иммунологические
показатели
BDNF
ММР 9
Мягкое течение РС
(гр.Б) N=24
26,72,20*
253,178,7
Показатели АОС
Антиоксидантная
0,800,08
активность
Хемилюминесценция
1,910,40
плазмы
Уровень продуктов ПОЛ
4,860,34
МРТ-характеристики
Количество очагов
7,91,8 (n=12)
Степень выраженности
2 (8,3%)
атрофии
* - отличие от группы Г с типичным течением РС с p<0,05
Типичное течение РС (гр.
Г) N=74
21,50,9
298,980,1
0,960,06
2,280,31
5,150,61
13,71,7 (n=31)
5 (6,8%)
В крови пациентов с мягким РС количество продуктов ПОЛ не имело
достоверных отличий в сравнении с типичным РС, также антиоксидантная активность
и хемилюминесценция плазмы достоверно не отличались от этих же показателей у
пациентов с типичным РС. Уровень содержания в крови нейротрофического фактора
BDNF оказался достоверно выше в группе с мягким течением, чем при типичном РС.
При катамнестическом анализе через три года у пациентов этой группы
отмечается резкое нарастание темпов прогрессирования. Нами повторно обследованы
16 пациентов, средний балл EDSS 3,5  0,55 (средний балл в этой группе на момент
начала исследования EDSS=2,000,13). Таким образом, пациенты с такой формой РС
длительное время сохраняют достаточную физическую активность, но затем
заболевание резко прогрессирует, причем вследствие быстрого перехода ко вторичному
прогрессированию, поэтому такой тип течения нельзя уже назвать «мягким».
Сравнительные характеристики группы больных со злокачественным
течением РС
Из 1500 проанализированных историй РС у 10 больных за это время тяжесть РС по
EDSS превысила 6 балла при длительности РС до 3 лет, т.е. они могут быть расценены
как «злокачественный» РС. Клинические особенности РС со злокачественным
течением заболевания в сравнении с типичным течением представлены в таблице 5.
Таблица 5. Клинико-демографические характеристики больных со «злокачественным»
РС в сравнении с «типичным» РС.
Злокачественное
течение
Типичное течение РС
Возраст на момент исследования
29,72,90
34,61,08
Москва
[Гусев
Е.И.,
Демина
Т.Л., Бойко
А.Н., 1997]
N=520
н.д.
Женщин в % (ж/м)
60/40
6/4
27,03,18
65,8/34,2
48/25
25,50,99
333/187
64/36
33,51,5
65,8/34,2
722/377
30,50,30
3,100,59* 
9,140,66
6,011,28
11,90,30
Клиника начала: оптический
неврит
Двигательные нарушения
0**
13 (17,8%)
145 (28%)
189 (20,1%)
0*
31 (42,5%)
135 (26%)
220 (20,1%)
Нарушения координации
20%
6 (8,2%)
78 (15%)
145 (13,2%)
Нарушения чувствительности
0
15 (20,5%)
124 (24%)
500 (45,4%)
0
4 (5,5%)
72 (14%)
142 (12.9%)
80%* **
4 (5,5%)
26 (5%)
н.д.
Течение заболевания:
ремиттирующее
Вторично-прогрессирующее
0* 
36 (49,3%)
н.д.
722 (65,8%)
0
18 (24,7%)
н.д.
205 (18,7%)
Первично-прогрессирующее
90%*
0
н.д.
н.д.
(Гр. В) N=10
Данное
исследование
(гр. Г) N=74
Средний возраст начала РС (лет)
Средняя длительность РС
Нарушения функций ствола
мозга
Полисимптомное начало
* - отличие от группы Г с типичным течением РС с p<0,05,
** - отличие от литературных данных по Москве с p<0,05
 - отличие от литературных данных по Канаде с p<0,05
Канада
[Weinshenker
BG, 1989]
N=1099
н.д.
н.д. – нет данных
Пациенты
с такой формой
РС
отличались
значительно более тяжелыми
клиническими показателями и более высокой скоростью прогрессирования РС. Отмечены
клинические особенности дебюта при таком варианте течения РС: достоверно реже
встречаются двигательные нарушения (р=0,006 по тесту Фишера); дебют заболевания с
вовлечением сразу нескольких отделов ЦНС (полисимптомное начало) встречается чаще
с высокой достоверностью (р<0,001 по тесту Фишера, СВ=69,0 (CI 8,78-730,9). При
злокачественном
варианте
РС
пациенты
достоверно
чаще
имели
первично-
прогрессирующее течение (р<0,001 по тесту Фишера, СВ=74 (CI 10,56-518,42) и реже ремиттирующий тип течения (р=0,002).
В клинической картине при злокачественном РС оказался достоверно выше
уровень инвалидизации по расширенной шкале EDSS (6,150,21), достоверно ниже
средний балл по шкале SCRIPSS (50,72,26) в сравнении с типичным РС, что
представляется логичным по принципу выделения данной подгруппы. В неврологическом
статусе у этих больных достоверно чаще встречались нарушения двигательных функций,
координаторные расстройства, симптомы поражения ядер ствола головного мозга,
психоэмоциональные нарушения (все р<0,05). При оценке нейропсихологических тестов
отмечается более высокий балл по шкале хронической усталости (51,23,77) (р=0,007) по
показателю депрессии по шкале Бека (15,01,77) (р=0,03).
Особенности иммунологических и биохимических показателей в группе пациентов
со злокачественным течением представлены в таблице 6.
Таблица
6.
Сравнительные
характеристики
иммуно-биохимических
рентгенологических показателей в группе со злокачественным и типичным РС
Злокачественное
Типичное течение РС
течение РС (N=10)
(N=74)
Иммунологические
показатели
BDNF
ММР 9
9,303,70*
523,199,2*
Показатели АОС
Антиоксидантная
0,800,29
активность
Хемилюминесценция
1,910,52
Уровень продуктов ПОЛ
4,601,67
* - отличие от группы Г с типичным течением РС с p<0,05
и
21,50,9
298,980,1
0,960,06
2,280,31
5,150,61
В данной группе пациентов по результатам исследования обнаружено достоверно
более низкое содержание BDNF и высокое содержание ММР9 в сравнении с типичным
РС; показатели антиоксидантной системы не имели достоверных отличий от показателей
при типичном РС.
В отношении МРТ группа больных со «злокачественным» РС оказалась
негомогенной и может быть разбита на две части. У четырех больных на МРТ было
выявлено только несколько, но очень больших по размерам очагов (более 8 см). У
остальных шести больных количество типичных очагов было очень велико (в среднем
20,92,6 на томограмму). Наличие особого типа достоверного РС с огромными очагами на
МРТ сделало необходимым проведение дополнительного анализа только для этой группы
больных (см. далее).
Сравнительные характеристики группы пациентов
с первично-прогрессирующим течением.
Среди всех обследуемых пациентов мы особо выделили тех, у кого течение
заболевания носило первично-прогрессирующий характер. Эта группа состояла из 22
пациентов, куда вошли преимущественно больные из групп с поздним дебютом РС
(группа А) и со злокачественным течением (группа В). Клинико-демографические
характеристики этой группы в сравнении с типичным РС и любой другой формы
представлены в таблице 7.
В нашем исследовании выявлены следующие особенности такого типа течения
заболевания: дебют заболевания достоверно в более старшем возрасте, чем при типичном
РС и при любом другом типе течения (р0,00001 в обоих случаях). Достоверно реже такой
тип течения дебютирует с чувствительных нарушений в сравнении как с типичным РС,
так и с любым другим типом течения (р0,05 и р0,01 соответственно). При
полисимптомном начале РС такой тип течения развивается достоверно чаще: в этом
случае риск развития первичного прогрессирования увеличивается в 25 раз, СВ=24,92 (CI
5,78-118,24), р<0,001) раза по сравнению с типичным РС и в 19,5 раз СВ=16,5 (CI 5,6870,15), р<0,001) по сравнению с любым другим РС. При оценке неврологического статуса
также выявлены некоторые особенности ППРС: уровень инвалидизации по расширенной
шкале EDSS был достоверно выше в этой группе (EDSS=5,210,35), чем в двух группах
сравнения, также достоверно
более высокий показатель суммы FS (12,41,01) в
сравнении с типичным и с любым другим типом течения РС (все р0,01). При поражении
различных отделов ЦНС при ППРС достоверно чаще страдали двигательные проводящие
пути в сравнении с типичным РС и любым другим типом течения (р0,01), достоверно
реже при ППРС страдают чувствительные проводящие пути в сравнении с типичным РС
(р0,05). В сравнении с любым другим типом течения РС при ППРС реже встречаются
нарушения зрительного нерва (р0,02) и нарушения психоэмоциональной сферы (р0,02).
При оценке нейропсихологических тестов в данной группе достоверно выше оказался
показатель депрессии по шкале Бека в сравнении с типичным РС (р0,01) и с любым
другим типом течения (р0,001), достоверно выше показатель по шкале хронической
усталости в сравнении с типичным РС (р0,03) и с любым другим типом течения
(р0,003)
Таблица 7. Сравнительные клинико-демографические характеристики группы с первичнопрогрессирующим течением заболевания.
ПервичноТипичное течение
прогрессирующий
N=74
N=22
Возраст на момент исследования
Женщин в % (ж/м)
Средний возраст начала РС (лет)
Средняя длительность РС
Клиника начала: оптический неврит
двигательные нарушения
нарушения координации
нарушения чувствительности
нарушения функций ствола мозга
полисимптомное начало
Пирамидная (FS 1)
46,13,07*
45,5/54,5
10/12
41,73,02*
4,550,68*
1(34,5%)*
5(22,7%)*
3(13,6%)
0*
0
13(59,1%)*
3,050,28*
34,61,08
65,8/34,2
48/25
25,50,99
9,140,66
13 (17,8%)
31 (42,5%)
6 (8,2%)
15 (20,5%)
4 (5,5%)
4 (5,5%)
2,300,14
Мозжечковая (FS 2)
Черепно-мозговые нервы (FS 3)
1,860,29
2,180,23*
1,630,11
1,330,01
Чувствительность (FS 4)
0,730,21*
1,220,12
Тазовые функции (FS 5)
1,640,29
1,260,12
Зрение (FS 6)
1,360,29
0,880,11
Психо-эмоциональная сфера (FS 7)
1,500,33
0,680,13
SCRIPSS
Шкала депрессии Бека
Шкала хронической усталости
56,52,80*
15,91,17*
49,03,83*
72,31,94
11,30,68
36,451,91
*- отличие от группы Г с типичным течением РС с p<0,05
Таблица 8. Сравнительные характеристики иммуно-биохимических данных группы с
первично-прогрессирующим течением заболевания.
Первично-прогрессирующее Типичное течение РС
течение N=22
(гр. Г) N=74
Иммунологические показатели
BDNF
16.91.50*
21,50,90
ММР 9
270,276,8
298,980,1
Антиоксидантная активность
0.980.09
0,960,06
Хемилюминесценция плазмы
1.940.53
2,280,31
Уровень продуктов ПОЛ
7,580.76*
5,150,61
Показатели АОС
* - отличие от группы Г с типичным течением РС с p<0,05
Сравнительные иммунологические, биохимические характеристики
группы с
первично-прогрессирующим типом течения РС представлены в таблице 8. При ППРС
оказался достоверно снижен уровень BDNF в сыворотке крови пациентов и достоверно
повышено содержание в крови продуктов ПОЛ в сравнении с типичным РС. Показатели
хемилюминесценции и антиоксидантной активности плазмы, а также уровень ММР9 не
имели достоверных отличий от этих же показателей при типичном РС.
Сравнительные характеристики групп пациентов с высоким и низким содержанием
нейротрофического фактора BDNF.
Дополнительно, учитывая значение нейротрофических факторов в патогенезе РС,
среди всех обследованных пациентов мы выделили две группы больных, в крови которых
определен низкий уровень нейротрофического фактора BDNF (менее 15 нг/мл), и высокий
уровень BDNF (выше 30 нг/мл). Клинико-демографические характеристики этих двух
групп в сравнении с типичным РС представлены в таблице 9.
В группе с низким содержанием BDNF отмечается преобладание
женщин
(63,6%/36,4%) как и при типичном РС, средний возраст в данной группе был 44,24,19
лет, возраст в дебюте заболевания 35,54,01 лет, что оказалось достоверно выше, чем при
типичном РС, длительность заболевания 12,32,87 лет. Средний возраст на момент начала
РС оказался в обеих группах выше, чем в типичном РС, так как при большом содержании
BDNF в группе оказалось много больных с длительным анамнезом РС из-за мягкого
течения заболевания, а при низком – с поздним дебютом. При сравнительном анализе
клиники дебюта в этих двух группах в сравнении с типичным РС выявлено, что в группе
с низким содержанием BDNF полисимптомное начало встречается достоверно чаще, чем
при типичном РС р=0,002, СВ=8,05 (CI 1,79-38,48). При сравнении типов течения в группе
с низким содержанием BDNF достоверно чаще встречается ППРС и реже –
ремиттирующий РС в сравнении с типичным РС и с группой с высоким содержанием
BDNF.
При высоком содержании BDNF в сыворотке крови больные были менее тяжелые по
индексу EDSS. Интересно отметить, что при низком содержании BDNF достоверно выше
был показатель хронической усталости.
Таблица 9. Сравнительные характеристики клинических проявлений в группах с высоким
и низким содержанием BDNF.
Уровень
Уровень
Типичное
течение
BDNF
BDNF
N=73
15нг/мл
30нг/мл
N=22
N=23
EDSS
3,540,56
2,680,38
3,450,17
FS 1
2,250,39
1,920,36
2,300,14
FS 2
FS 3
1,830,37
1,580,40
1,540,23
1,230,23
1,630,11
1,330,01
FS 4
0,920,26
0,460,24*
1,220,12
FS 5
1,080,38
0,690,298
1,260,12
FS 6
0,830,34
0,920,33
0,880,11
FS 7
0,830,30
0,310,24
0,680,13
SCRIPSS
67,35,43
76,74,89
Шкала депрессии Бека
13,31,45
10,51,32
Шкала хронической усталости
50,63,64* **
38,93,83
* - отличие от группы Г с типичным течением РС с p<0,05
72,31,94
11,30,68
36,451,91
** - отличие в группах с высоким и низким уровнем BDNF между собой p<0,05
Обсуждение
Разнообразие клинических форм РС, расширение возрастного промежутка для
дебюта РС (детский РС, поздний РС), принципиально различные темпы
прогрессирования заболевания у определенных групп пациентов, разные сроки
достижения и нарастания инвалидизации у разных групп пациентов свидетельствуют о
разных механизмах развития демиелинизирующего заболевания. Этим обуславливается
интерес к изучению клинических особенностей, патоморфологии, патогенетических
механизмов атипичных форм РС.
В качестве групп сравнения мы отобрали 74 пациента с типичным РС,
наблюдаемых длительное время на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ, а также
для сравнения литературные данные по двум большим исследованиям клинических
характеристик пациентов с РС: исследование, проведенное в 1989 году в Канаде (B.G.
Weinshenker,1989), в котором обследованы 1099 пациентов, наблюдавшихся с 1972 по
1984 год и исследование, проведенное в начале 90-х годов на кафедре неврологии и
нейрохирургии РГМУ, где была собрана информация о 520 пациентах с РС ( Гусев Е.И. и
соавт., 1997)
Одной из атипичных форм РС является РС с дебютом в возрасте старше 45 лет. Частота
его колеблется по данным разных авторов от 3% до 9% (Delalande S, De Seze J, 2002,
Noseworthy J, Paty D, 1983, Гусев Е.И. и соав.,1997). Наиболее частым начальным
неврологическим симптомом при РС с поздним дебютом является прогрессирующий
нижний парапарез, который встречается достоверно чаще (сравнение собственных
наблюдений с канадскими и московскими данными р0,007 и р0,0001 соответственно)
в отличие от зрительных, чувствительных нарушений, которыми чаще дебютирует
«классический» РС (сравнение собственных наблюдений с канадскими и московскими
данными). Также особенностью РС с поздним дебютом является полисимптомное
начало заболевания (достоверное отличие в сравнении с типичным РС в нашем
исследовании и московскими данными).
По данным литературы, в отличие от классической формы РС, которая чаще
встречается у женщин, для такой формы РС характерно равное соотношение мужчин и
женщин
или
даже
преобладание
мужчин
(51-63%),
что
позволило
высказать
предположение о меньшей роли воспалительных и иммунных реакций в патогенезе РС с
поздним дебютом, так как большинство аутоиммунных заболеваний имеет тенденцию к
большей встречаемости у женщин (Завалишин И.А. и соавт., 2002). В нашем
исследовании, хотя имеет место снижение преобладание женщин в группе с поздним
дебютом, это отличие не является статистически достоверным.
По данным И.А.Завалишина и соавт. при появлении симптомов в возрасте 45 лет
первично-прогрессирующий вариант течения РС отмечен у 57% пациентов, в то время как
при начале заболевания в возрасте 50 лет - уже у 75% больных. По нашим данным
достоверно реже эта форма РС имеет ремиттирующий тип течения в сравнении с
канадскими данными.
Необходимо отметить, что темпы прогрессирования инвалидности более выражены
при РС с поздним дебютом. Примерно 25% пациентов с ППРС в течение каждого
последующего года развития заболевания имели ухудшение состояния на один балл по
шкале инвалидизации EDSS (X.Montablan, J.Rio,2001). В нашем исследовании темпы
прогрессирования заболевания в группе с поздним дебютом достоверно выше, это
подтверждается оценкой по шкале EDSS: у пациентов с поздним дебютом РС скорость
достижении уровня EDSS 3 и EDSS 6 достоверно выше по сравнению с типичным РС,
т.е. течение РС было более злокачественное.
По данным нашего исследования при позднем дебюте РС при достоверно меньшей
продолжительности заболевания степень поражения одних и тех же отделов ЦНС либо не
отличается от таких же параметров при типичном РС, либо даже имеет более высокую
степень поражения.
В качестве особенностей клинической картины ППРС (а следовательно и у многих
больных с поздним началом РС) по данным литературы также можно отметить: раннее
наступление прогрессирующего течения из-за нейродегенеративного процесса и частое
преобладание симптомов поражения спинного мозга. В нашем исследовании эти
особенности были в целом подтверждены.
Содержание BDNF и ММР9 в сыворотках больных с поздним началом РС
достоверно не отличался от такового при типичном РС. В то же время у больных с ППРС
ранее было отмечено снижение содержания BDNF в спинномозговой жидкости.
НТФ относятся к наиболее перспективным нейропротекторам, активно
вмешивающимися в генетические механизмы регенерации и апоптоза. Они регулируют
как выраженность процесса программированной клеточной гибели, так и скорость его
протекания. Нейротрофины стимулируют дифференциацию нейронов, поддерживают их
выживание, индуцируют рост дендритов и аксонов в направлении клеток-мишеней,
оказывают влияние на пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов,
воздействуют на активность миелинизации и ремиелинизации (Ашмарин И.П. и соавт.,
1996). В настоящее время разработан ряд высокоинформативных модельных тест-систем,
позволяющих оценить влияние различных НТФ на процесс образования миелина.
В зависимости от нейрональной специфичности выделяют три основные семейства
НТФ: 1) семейство нейротрофинов или фактора роста нервов - ФРН 2) семейство фактора
роста фибробластов – ФРФ 3) семейство трансформирующего ростового фактора бета.
BDNF относится к первому семейству и действует преимущественно на ГАМКергические нейроны переднего и промежуточного мозга, дофаминергические нейроны
черной субстанции, нейроны ретинального ганглия, гиппокампа и мотонейроны. BDNF
стимулирует выживаемость, но не рост поврежденных аксонов. Недавно в эксперименте
было
показано,
что
BDNF
имеет
нейротрофические
эффекты
в
отношении
серотонинергических нейронов, играющих большую роль в регуляции поведенческих и
эмоциональных реакций, в первую очередь, депрессии. Сейчас активно изучается роль
BDNF при РС и в экспериментальных моделях демиелинизации.
Исследование P
Sarchielli и соавторов (2002 г.) показало, что в супернатантах активированных короткоживущих клеточных культур из крови больных с ремиттирующим РС (на всех фазах) и у
контролей концентрация BDNF достоверно выше, чем у больных с прогрессирующими
формами РС. Таким образом, можно предположить наличие при РС нейропротективного
влияния этого НТФ, продуцируемого иммуноцитами. Следовательно, продукция BDNF
иммунокомпетентными клетками крови может быть использована в терапевтических
целях. Исследования доказали существенное повышение уровней продукции этого
фактора у некоторых больных на фоне препаратов из группы DMT (disease modifying
treatment – DMT).
Основой патогенетического лечения РС в настоящее время является снижение
активности иммунопатологического процесса при длительном использовании препаратов
бета-интерферона (б-ИФН) или глатирамера ацетата (ГА). Это лечение, получившее
название «изменяющее течение заболевания» позволяет снизить активность
патологического процесса, частоту и тяжесть обострений, а также замедлить темпы
прироста необратимых неврологических нарушений. Все эффекты препаратов DMT
связаны, в первую очередь, с их иммуномодулирующим и антивоспалительным влиянием.
Сейчас одно из направлений активных исследований методов лечения РС связано с
оценкой выраженности нейропротективного эффекта терапии, с помощью которого
возможно будет предупреждать повреждение и/или восстанавливать пострадавшую
нервную ткань. Опыт применения DMT показывает, что использование этих препаратов в
той или иной степени связано с различными вариантами их нейропротективного
воздействия, в том числе в виде стимуляции продукции BDNF.
Количество очагов демиелинизации при МРТ-исследовании головного и спинного
мозга достоверно не отличалось в сравнении с типичным РС, но при позднем начале РС
было больше больных с выраженной атрофией мозга, что может быть связано как с более
высокой активностью дегенеративного процесса, так и с более старшим средним
возрастом пациентов из группы А («позднее» начало РС).
Достоверно более высокое содержание продуктов ПОЛ у пациентов в данной
группе вероятно, свидетельствует о более активных окислительных процессах в зрелом
возрасте. По данным И.А.Завалишина и соавторов (2003) одним из основных
патохимических механизмов демиелинизации является активация процессов ПОЛ.
Повреждающее действие ПОЛ связано с изменением физико-химических свойств
липидного бислоя миелина, что значительно изменяет его проницаемость для различных
протеолитических ферментов и липаз из окружающих макрофагов и микроглии.
Изменения текучести и асимметрии бислоя отражаются на конформационной активности
белков миелина, изменение его асимметрии делает более доступными белки миелина для
различных протеаз. Повреждающее действие вторичных продуктов ПОЛ связано с
олигомеризацией интегральных белков миелина, при этом образование внутри- и
межмолекулярных сшивок приводит к существенной модификации функциональных
свойств белков, снижению их катионного заряда, нарушению липидно-белковых и
межбелковых
взаимодействий.
Прямым
подтверждением
активации
свободнорадикальных процессов при РС является повышение уровня вторичных
продуктов окисления (малонового диальдегида, нитратов/нитритов) в ЦСЖ больных, а
также активности экстрацеллюлярной Cu/Zn супероксиддисмутазы (Завалишин И.А. и
соавт., 2003). По другим литературным источникам ПОЛ является одним их основных
механизмов
нейродегенеративного
процесса,
который
обуславливает
нарастание
необратимого неврологического дефицита при РС. Таким образом, более активное
протекание окислительных процессов в данной группе может быть одной из причин
быстрых темпов прогрессирования и более быстрого накапливания необратимого
неврологического дефицита. По мнению ряда исследователей, развитие окислительного
стресса и эксайтотоксичности наблюдаются именно в тех случаях РС, при которых более
выражен дегенеративный компонент, а не воспалительный (Pitt D. 2002, Li S., Stys P., 2002).
Другой атипичной формой РС является «мягкий» РС, частота встречаемости по
данным разных авторов 15-20%. В нашем исследовании 24 пациента (17,4%) имели такую
форму заболевания. По данным S A Hawkins, G V McDonnell (1998) в результате
проведенного ими исследования длительностью 10 лет, охватывающего 181 пациента с
диагнозом мягкий РС наиболее предрасполагающими факторами для такого типа течения
являются женский пол (соотношение женщины:мужчины 4,1:1) и молодой возраст (на 5,4
года моложе, чем при типичном РС). В нашем исследовании также имело место
достоверное преобладание женщин (сравнение с группой Г, канадскими и московскими
данными), достоверных отличий от типичного РС по возрасту начала заболевания нами не
отмечено. Как по данным зарубежных авторов, так и по нашим результатам одним из
прогностических факторов для развития мягкого РС являются клинические особенности
дебюта заболевания. Некоторые авторы полагают, что оптический неврит является
предопределяющим фактором для развития более мягкого типа течения заболевания.
Обратная взаимосвязь с дебютом в виде расстройств координации или движения, и
наименее благоприятный прогноз при полисимптомном дебюте заболевания (Visscher BR,
et al, 1984).
В нашем исследовании при мягком течении РС отмечено достоверное преобладание в
дебюте РС оптического неврита (собственные наблюдения в сравнении с группой Г и
канадскими данными), реже с нарушения координации (сравнения с московскими и
канадскими данными). В клинической картине при мягком РС отмечены достоверные
отличия в сравнении с типичным РС: реже встречаются выраженные нарушения
функций пирамидного тракта, расстройств координации, в меньшей степени страдают
черепные нервы. Также гораздо реже, чем при типичном РС встречаются расстройства
тазовых функций и психоэмоциональной сферы. При оценке нейропсихологических
тестов (оценка депрессии Бека, шкала хронической усталости) достоверных различий
не получено.
Скорость прогрессирования в данной группе достоверно ниже, чем при типичном РС.
Следует отметить, что из 24 пациентов данной группы только четверо (16,7%) достигли
EDSS 3, причем длительность заболевания у этих пациентов приближается к 20 годам.
При исследовании биохимических показателей мы обнаружили, что уровень
нейротрофического фактора BDNF оказался достоверно выше в группе с мягким
течением, чем при типичном РС, что подтверждает гипотезу о нейропротективном
влиянии этого фактора. Таким образом, можно выдвинуть предположение о
взаимосвязи уровня BDNF и тяжести заболевания. Отличий в содержании фермента
ММР9 получено не было.
Третий вариант течения РС – злокачественный РС, темпы развития и прогрессирования
при котором намного выше в сравнении с другими формами РС. В составе этой группы
мы разделили пациентов на две подгруппы: пациенты, имеющие быстрые темпы
прогрессирования заболевания, как правило, монофазное течение и достаточно
большое количество очагов на МРТ-снимках головного мозга (N=6); вторая также
имела достаточно быстрые темпы прогрессирования и отличалась значительной
тяжестью состояния, но ее особенностью явилось наличие одного (двух) очагов
демиелинизации при МРТ-исследовании, несоответствующих, прежде всего по
размерам обычным очагам при РС (N=6) (двое пациентов из этой группы с
псевдотуморозными очагами имели достаточно хороший регресс симптоматики и не
достигли EDSS 6, по этой причине мы не включили их в группу со злокачественным
РС).
Первая часть больных со злокачественным РС имела много очагов на МРТ и была
более близка к ранее описанным формам злокачественного РС. Гистологические
исследования при злокачественной «стволовой форме РС» (болезни Марбурга) выявили
наличие нисходящей атрофии аксонов спинального тракта у пациента с большим очагом
демиелинизации в стволе мозга, т.е. дистанс-эффекты могут быть обусловлены
поражением вышестоящих отделов мозга и развитием Валлериановой дегенерации. При
таком варианте течения злокачественного РС пациенты чаще имели первичнопрогрессирующее течение и реже - ремиттирующий тип течения. В данной группе
пациентов обнаружено достоверно более низкое содержание BDNF и выше ММР9 в
сравнении с типичным РС; показатели антиоксидантной системы не имели достоверных
отличий от показателей при типичном РС. Таким образом, было подтверждено
существенное участие ростового фактора BDNF в формировании особенностей
клинического течения РС. Для определения прогностических факторов для развития
такого типа течения McAlpine D (1952) определяет два существенных момента, во-первых
длительность периода между первым и вторым обострением, и, затем клинические
особенности дебюта заболевания. Tompson и соавт. (1986 г.) обнаружили взаимосвязь
между коротким периодом первой ремиссии (менее 1 года) и увеличением риска более
быстрого прогрессирования заболевания.
Дополнительно была выделена подгруппа больных с ППРС, достаточно хорошо
охарактеризованная
в
предшествующих
исследованиях.
В
подтверждении
ранее
опубликованных данных мы получили, что дебют ППРС отмечается в более старшем
возрасте, редко - с чувствительных нарушений и чаще – полисимптомно. Эти больные
более тяжелые, с выраженными двигательными нарушениями, у них чаще выявляется
депрессия. При ППРС оказался достоверно снижен уровень BDNF в сыворотке крови
пациентов и достоверно повышено содержание в крови продуктов ПОЛ в сравнении с
типичным РС, что подтверждает участие этих факторов в нейродегенеративном процессе
при ППРС. Показатели хемилюминесценции и антиоксидантной активности плазмы, а
также уровень ММР9 не имели достоверных отличий от этих же показателей при
типичном РС.
Для уточнения роли BDNF были дополнительно выделены две подгруппы в
зависимости от уровня продукции этого ростового фактора. Оказалось, что в группе с
низким содержанием BDNF полисимптомное неблагоприятное начало РС встречается
достоверно чаще, чем при типичном РС. При сравнении типов течения в группе с низким
содержанием BDNF достоверно чаще встречается ППРС и реже – ремитирующий РС в
сравнении с типичным РС и с группой с высоким содержанием BDNF. При высоком
содержании BDNF в сыворотке крови больные были менее тяжелые по индексу EDSS и у
них реже отмечалась
хроническая усталость. Т.е. этот анализ подтвердил большое
значение нейротрофического фактора BDNF в определении типа течения, прогноза РС,
тяжести нейродегенеративного компонента патологического процесса.
Катамнестический
анализ
показал,
что
злокачественный
РС
продолжал
прогрессировать, несмотря на активное лечение (интерфероны, курсы плазмофереза и
митоксантрона).
«Мягкий» РС через некоторое время переставал быть «мягким» (определение
условно на период времени), причем при смене типа течения, скорость накопления
остаточного дефицита была выше, чем при типичном течении РС (возможно, истощение
нейротрофических факторов, позволяющих компенсировать клинику на начальных
этапах).
Выводы:
Проведено комплексное исследование иммунологических, биохимических,
реологических и томографических параметров в группах пациентов с «атипичными»
вариантами течения РС, в результате исследования были сделаны следующие выводы:
1. Клиническими прогностическими критериями благоприятного типа течения РС по
особенностям начала РС достоверно является развитие в дебюте нарушений функций
оптического нерва и расстройств чувствительности, при расстройстве мозжечковых
функций и, еще более вероятно, при полисимптомном начале РС высоко достоверно
увеличивается риск развития злокачественного варианта заболевания.
2. Начало заболевания в позднем возрасте является неблагоприятным прогностическим
критерием вследствие достоверно более быстрого прогрессирования заболевания и
перехода к вторично-прогредиентному течению РС.
3. У пациентов с поздним дебютом РС в клинической картине преобладает
симптоматика постепенного поражения двигательных проводящих путей, более высокий
уровень продуктов ПОЛ в крови, преобладание нейродегенеративного процесса над
воспалительным подтверждается и данными МРТ головного мозга - отмечено
преобладание атрофических процессов над количеством очагов.
4. Развитие злокачественной формы РС достоверно чаще отмечается в молодом возрасте,
сопровождается высоким содержанием ММР 9 в сыворотке, что свидетельствует о
выраженном воспалительно-аутоиммунном патологическом процессе при этом виде
течения РС.
5. Высокий уровень нейротрофического фактора BDNF в крови характерен для
пациентов с мягким типом РС, а низкий уровень - при злокачественном типе РС, что
свидетельствует о важной роли этого фактора в процессах регуляции активности
нейродегенеративного процесса.
6. При первично-прогрессирующем РС в сравнении с «типичным» РС выявлен
достоверно низкий уровень BDNF в сыворотке крови пациентов и повышено содержание
в крови продуктов ПОЛ, что подтверждает участие этих факторов в нейродегенеративном
процессе при таком типе течения РС.
7. Катамнестический анамнез показал, что в большинстве случаев через 20-22 года от
дебюта заболевания «мягкий» тип течения РС сменяется на более активный, причем
темпы прогрессирования выше, чем при классическом типе течения РС.
Практические рекомендации
1. При оценке прогноза заболевания целесообразно учитывать особенности клиники
дебюта заболевания: при развитии в дебюте нарушений функций оптического нерва и
расстройств чувствительности чаще развивается благоприятный тип течения РС, при
расстройстве мозжечковых функций и, еще более вероятно, при полисимптомном
начале увеличивается риск развития злокачественного РС.
2. При дебюте РС в позднем возрасте при планировании патогенетической терапии и
реабилитационной программы необходимо учитывать возможность быстрого перехода
ко вторичному прогрессированию, преобладание двигательных нарушений.
3. При оценке прогноза и определении тактики ведения больных с «мягким» типом
течения РС необходимо учитывать возможность смены типа течения РС в ближайшие 3
года (особенно при длительности РС в районе 20 дет) на более активный, причем
темпы прогрессирования в этих случаях могут быть выше, чем при классическом типе
течения РС.
4. Для прогноза при подозрении на злокачественное течение РС информативно
определение уровней нейроторофического фактора BDNF и фермента ММР9 в
сыворотке крови: для злокачественных вариантов характерно повышение уровня
ММР9 и снижение – BDNF.
Список публикаций по теме диссертации
1. Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, В.М.Девиченский, Т.Г.Алексеева, А.В. Сланова, В.А.Нестерова
(Силуянова), С.Е.Ильина, Г.И.Клебанов «Результаты клинико-биохимического испытания
тыквеола при рассеянном склерозе», Материалы IX Конгресса «Человек и лекарство»
Москва 2002: 121
2. Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, А.В.Сланова, В.А.Нестерова (Силуянова) «Новые данные о
механизмах действия копаксона при рассеянном склерозе у ряда больных отмечено
существенное усиление продукции нейротрофического фактора BDNF». В книге:
«Нейроиммунология. Исследования, клиника, лечение» С.-Петербург 2002 г,78-79
3. Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, А.В.Сланова, В.А.Нестерова (Силуянова) «Особенности клиники
и лечения больных с поздним дебютом рассеянного склероза»,. «Нейроиммунология», том
I, №2, С.-Петербург 2003 г, 24-25
4.Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, А.В.Сланова, В.А.Нестерова (Силуянова), О.Г.Кулакова,
А.Н.Ванина, Г.А.Невинский, О.О.Фаворова, «Комплексный анализ функционального
состояния иммунной системы у больных рассеянным склерозом на различных стадиях
активности патологического процесса», «Нейроиммунология», том I, №2 С.-Петербург
2003г, 80.
5. Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, А.В.Сланова, В.А.Нестерова (Силуянова), О.Г.Кулакова,
О.Б.Тышкевич,
Г.А.Невинский, Б.М.Доронин, Л.П.Коненкова, О.О.Фаворова и др
«Уровни антител к ДНК в крови больных рассеянным склерозом в зависимости от
клинических характеристик заболевания», Журнал неврологии и психиатрии имени
С.С.Корсакова, Специальный выпуск №2 «Рассеянный склероз», 2003 г., 25-33
6 Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, С.В.Петров, В.А.Нестерова (Силуянова) «Механизмы развития
нейродегенеративного процесса при рассеянном склерозе – нейропротективное влияние
препаратов ß-интерферона сегодня и нейротрофические факторы завтра», Журнал
неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова, Специальный выпуск №2 «Рассеянный
склероз», 2003 г., 83-90
7. А.Н.Бойко, Н.Ю.Лащ, В.А.Силуянова, О.Г.Кулакова, О.О.Фаворова, «Клиникоиммунобиохимические
особенности
злокачественного
рассеянного
склероза»,
«Нейроиммунология», том II, №2 С.-Петербург 2004 г., 92
8. А.Н.Бойко, Н.Ю.Лащ, А.В.Сланова, В.А.Силуянова, О.Г.Кулакова, О.О.Фаворова,
«Мониторинг уровня матриксной металлопротеиназы 9 (ММП-9) в оценке уровня
патологического процесса у больных с ремитирующим течением рассеянного склероза»,
«Нейроиммунология», том II, №2 С.-Петербург 2004 г., 94
1. Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, В.А.Силуянова, О.В.Быкова, О.И.Маслова, Г.Воробейчик,
Д.Пати, «Варианты течения и прогноз при рассеянном склероз» в книге: «Рассеянный
склероз и другие демиелинизирующие заболевания» Руководство для врачей под
редакцией И.А.Завалишина, Е.И.Гусева, А.Н.Бойко. М, «Миклош», 2004, 158-190
Список сокращений
BDNF - Brain- Derived Neirotrophfic Factor
DMT - disease modifying treatment
ß-ИФН – ß-интерферон
ММР 9 – матриксная металлопротеиназа 9
АОА – антиоксидантная активность
АОС – антиоксидантная система
ГА – глатирамера ацетат
МРТ - магнитно-резонансная томография
ПОЛ – перекисное окисление липидов
ППРС – первично-прогрессирующий рассеянный склероз
РС – рассеянный склероз
ТБК – тиобарбитуровая кислота
ХЛ - хемилюминесценция