Глазунов П.А.

На правах рукописи
ГЛАЗУНОВ
ПЕТР АЛЕКСАНДРОВИЧ
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛА ПРИ РЕВМАТИЧЕСКОЙ
ПОЛИМИАЛГИИ И ГИГАНТОКЛЕТОЧНОМ АРТЕРИИТЕ
14.01.04- внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Российский
национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И.
Пирогова Министерства здравоохранения России» (ГБОУ ВПО РНИМУ им.
Н.И. Пирогова)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор ПОТЕШКИНА Наталия Георгиевна
Официальные оппоненты:
Верткин Аркадий Львович - доктор медицинских наук, профессор (ГБОУ
ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Министерства здравоохранения
России, заведующий кафедрой терапии, клинической фармакологии и скорой
медицинской помощи)
Шостак Надежда Александровна - доктор медицинских наук, профессор
(ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский
университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения России,
профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии им. акад.
А.И.Нестерова)
Ведущая организация:
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного
образования» Министерства здравоохранения России
Защита состоится «___» _________ 2012 года в _____ часов на
заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГБОУ ВПО МГМСУ
Министерства здравоохранения России по адресу: 127473, г. Москва, ул.
Делегатская, д.20.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО
МГМСУ Министерства здравоохранения России по адресу: 127473, г.
Москва, ул. Делегатская, д.20.
Автореферат разослан ________ _________ 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
2
Е.Н. Ющук
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Ревматическая полимиалгия (РПМ) и гигантоклеточный артериит
(ГКА) - частые ревматические заболевания в популяции пациентов старше 50
лет. Их распространенность выше в северных широтах и ниже в южных
[Бунчук Н.В., 2010; Cimmino M.A., 2000]. Этиология этих заболеваний
остается
неизвестной,
однако
рассматриваются
генетическая
предрасположенность и инфекционные агенты. Среди патогенетических
процессов рассматриваются иммунное воспаление, ключевым механизмом
которого является избыточное созревание и повышение активности
дендритных клеток (ДК), переключение созревания с T-лимфоцитов Th1 на
Th2, синтез y-интерферона [Lau A.H., 2003; Oriss T.B., 2005].
На сегодняшний день установлено, что основным регулятором
созревания дендритных клеток является активный метаболит витамина Д –
кальцитриол (КТ) [Griffin M.D., 2001]. Классическая функция КТ – регуляция
кальций-фосфорного обмена, нарушение которой ведет к потере костной
массы, а в конечном итоге к остеопорозу. Существуют данные о повышенном
риске развития остеопороза у больных РПМ/ГКА еще до начала лечения
глюкокортикоидами (ГКС)
[Barnes T.C. 2004; Pulsatelli L., 2007]. Кроме
этого, многочисленные данные свидетельствуют о том, что дефицит КТ
приводит к развитию рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1,
ревматоидного артрита и повышению частоты инфекционных заболеваний
[Deluca H.F., Cantotrna M.T. 2001; Holick M.F., 2007]
В связи с этим,
предположены нарушения функций КТ у больных с РПМ/ГКА.
Действие КТ осуществляется через специальный рецептор к витамину
Д (VDR), стимуляция которого в эксперименте приводит к снижению
воспалительной активности при аутоиммунных процессах [Takeuchi A., 1998;
Holick M.F., 2006 ].
На сегодняшний день единственное рекомендованное лечение РПМ И
ГКА – назначение глюкокортикоидов (ГКС). Лечение ГКС сопряжено с
3
рядом нежелательных явлений, наиболее частыми из которых являются
развитие остеопороза и инфекционных заболеваний, которые имеют
особенно важное значение для пациентов пожилого возраста.
Данные об особенностях нарушений обмена кальция и витамина Д, а
также использование препаратов витамина Д для лечения больных с
РПМ/ГКА в доступной литературе немногочисленны и противоречивы.
В связи с этим изучение нарушений обмена витамина Д, состояния
кальций-фосфорного обмена и оценка влияния медикаментозной стимуляции
рецепторов к кальцитриолу у больных с РПМ/ГКА на течение этих
заболеваний является актуальной проблемой.
Цель работы
Изучение
полимиалгии
нарушений
и
обмена
витамина
гигантоклеточном
Д
артериите
при
и
ревматической
оценка
влияния
альфакальцидола на течение этих заболеваний.
Задачи исследования
1. Модифицировать
методику
проведения
теста
с
пероральной
кальциевой нагрузкой для оценки кишечной абсорбции кальция у
больных
с
ревматической
полимиалгией
и
гигантоклеточном
артериите.
2. Изучить абсорбцию кальция в кишечнике у больных с ревматической
полимиалгией и гигантоклеточном артериите с использованием теста с
пероральной кальциевой нагрузкой.
3. Оценить
влияние
альфакальцидола
в
комплексной
терапии
ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита на
клинико-лабораторные проявления этих заболеваний.
4
Научная новизна
1. Впервые
у
больных
с
ревматической
полимиалгией
и
гигантоклеточным артериитом методически разработан и использован
тест с пероральной кальциевой нагрузкой.
2. Впервые
у
больных
с
ревматической
полимиалгией
и
гигантоклеточным артериитом с помощью теста с пероральной
кальциевой нагрузкой изучены нарушения обмена кальция и витамина
Д.
3. Впервые произведена оценка влияния альфакальцидола на клинические
проявления
ревматической
полимиалгии
и
гигантоклеточного
артериита, воспалительные тесты крови и показатели кальциевого
обмена.
Практическая значимость
В настоящей работе реализован подход к диагностике нарушений
кишечной абсорбции кальция, заключающийся в использовании теста с
пероральной кальциевой нагрузкой. Тест с пероральной кальциевой
нагрузкой является информативный и доступный методом для определения
функциональной активности кальцитриола. Выявленные нарушения как
кишечной абсорбции кальция у больных с РПМ/ГКА, так и недостаточности
функции кальцитриола, позволяет рекомендовать исследование кальция и
витамина Д у этой группы пациентов. В случае обнаружения нарушений
обмена кальция и витамина Д целесообразно включение в комплексную
терапию альфакальцидола, что позволит оказать благоприятное влияние на
течение РПМ/ГКА.
5
Основные положения выносимые на защиту
1. Тест с пероральной кальциевой нагрузкой позволяет оценить степень
кишечной абсорбции кальция у разных возрастных категорий
пациентов.
2. У
пожилых
пациентов
гигантоклеточного
без
артериита
ревматической
и
у
больных
полимиалгии
с
и
ревматической
полимиалгией и гигантоклеточным артериитом отмечается снижение
абсорбции кальция в кишечнике в отличие от здоровых добровольцев
молодого возраста.
3. Включение альфакальцидола 0,5 мкг в сутки в комплексную терапию
пациентов с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным
артериитом улучшило клинические проявления и течение заболеваний,
а также снизило уровни показателей воспаления.
Внедрение в практику
Результаты исследования используются в лечебно-диагностической
работе терапевтических отделений городской клинической больницы №
81, в процессе преподавания кафедры общей терапии ФУВ РНИМУ им.
Н.И. Пирогова.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на восьмой (Москва, 2011 г.),
девятой
межрегиональной
конференции
«Проблемы
современной
ревматологии» (Москва, 2012 г.) и научно-практической конференции
«Терапевтическая школа
отечественной
едицины»
С.П. Боткина и ее вклад в разивтие
(Санкт-Петербург,
2012).
Апробация
диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции
сотрудников кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.
Пирогова Минздравсоцразвития России и врачей ГКБ №81 г. Москвы 29
июня 2012г.
6
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 в
журналах рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки
Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и
состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов
исследования, результатов работы, обсуждения, выводов, практических
рекомендаций
и
отечественных
библиографического
и
119
зарубежных
указателя,
содержащего
источников.
8
Диссертация
иллюстрирована 39 рисунками, 33 таблицами, включает 2 клинических
примера.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования
Исследование проводилась с 2009 по 2012 год на клинической базе
кафедры общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Минздравсоцразвития России в городской клинической больнице №81.
Дизайн исследования представлен в таблице 1.
Таблица 1
Дизайн исследования
Отработка модификации теста с пероральной кальциевой нагрузкой
Здоровые добровольцы
Пациенты пожилого возраста без РПМ/ГКА
группа (II)
группа (I)
n=19
n=10
Возраст: 71,58±8,35
Возраст: 27,79 ± 3,17
Таблица 1 (продолжение)
Дизайн исследования
Оценка кишечной абсорбции кальция у больных с РПМ/ГКА
7
Пациенты пожилого возраста без РПМ/ГКА
Больные с РПМ/ГКА
группа (II)
группа (III)
n=19
n=36
Возраст: 71,58±8,35
Возраст: 73,00+6,97
Оценка эффективности альфакальцидола при РПМ/ГКА
Больные с РПМ/ГКА
Больные с РПМ/ГКА
1 группа – стандартная терапия
2 группа – стандартная терапия
+ альфакальцидол 0,5 мкг/сутки
n=20
n=14
Для отработки методики теста с пероральной кальциевой нагрузкой в
исследование было включено 10 клинически здоровых добровольцев (группа
I) в возрасте 27,79 ± 3,17 (70% женщины).
Тест проводился по следующей методике. Исходно оценивался уровень
общего кальция крови, содержание неорганических фосфатов, альбумина,
мочевой кислоты, щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона в крови, а
так же экскреция с мочой кальция, фосфора и мочевой кислоты за сутки,
предшествовавшие тесту. В день теста в 9:00 каждый пациент получил 1 г
кальция в виде водорастворимого препарата (Кальций Сандоз Форте).
Уровень кальция крови повторно исследовался через 1, 2, 6, 8 и 24 часа после
приема препарата. Концентрация паратгормона повторно измерялась через 2
часа после приема кальция. Суточная моча, собранная в день проведения
теста исследовалась на содержание кальция и фосфора.
После обработки результатов теста с пероральной кальциевой
нагрузкой исследование кишечной абсорбции кальция проведено у 19
пожилых пациентов без РПМ/ГКА (группа II) в возрасте 71,58±8,35 (80% лиц
женского пола), а также у 34 РПМ/ГКА (группа III), средний возраст
73,00+6,97 (82,2% лиц женского пола). Среди пациентов с РПМ/ГКА у 28
больных была диагностирована изолированная РПМ, у 6 человек в сочетании
с ГКА.
Кроме теста с пероральной кальциевой нагрузкой использовались
следующие
методы
обследования:
8
клинический
анализ
крови,
биохимический анализ крови, включающий определение общего кальция,
ионизированного кальция, фосфора, магния, альбумина, мочевой кислоты,
паратиреоидного гормона,
щелочной фосфатазы, с-реактивного белка,
креатинина, мочевины, метаболитов витамина группы D: 1,25-дигидроксихолекальциферол, 25-гидрокси-холекальциферол, общий анализ мочи. Для
исключения остеопороза всем пациентам проводилась денситометрия.
Критериями включения для больных с РПМ/ГКА являлось наличие
установленного ранее или впервые диагноза ревматической полимиалгии
отвечающего критериям ревматической полимиалгии (EULAR , Прага 2001
г.).
Пациенты
с
гигантоклеточным
артериитом
имели
симптомы
ревматической полимиалгии и соответствовали критериям Американской
коллегии ревматологов (ACR), предложенным в 1990 году (исключая данные
биопсии, которая не проводилась). До начала обследования все пациенты
подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Для дальнейшего изучения влияния альфакальцидола на течение
РПМ/ГКА, пациенты с РПМ/ГКА были рандомизированы в две группы
лечения. Тактика терапии случайным образом выбиралась отдельно для
каждого пациента методом конвертов. Пациенты группы 1 получали
традиционное лечение (от 15 мг/сутки до 20 мг/сутки преднизолона + 1г Са
+ Витамина D3 400 Ед/сутки) , группы 2 получали традиционное лечение (от
15 мг/сутки до 20 мг/сутки преднизолона + 1г Са
+ Витамин
D3 400
Ед/сутки) + альфакальцидол 0,5 мгк/сутки. Группы были сопоставимы по
возрасту,
полу,
массе
тела,
биохимическим
показателям
костного
метаболизма и проводимой терапии.
Оценка
проводилась
клинического
с
помощью
состояния
пациентов
компьютеризированного
групп
опросника
лечения
«Связь
кальциевого обмена, остеоартроза и поражения артерий», представляющего
собой сборник шкал и вопросов с возможностью электронного ввода данных
с помощью программы Microsoft Access 2003 и выше. Использовались
следующие шкалы и опросники: визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) для
9
оценки боли в мышцах (0-100 мм), визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) для
оценки скованности в мышцах (0-100 мм), опросник АРС (сумма оценок
боли по шкале 0-5 для всех групп суставов и различных отделов
позвоночника),
опросник
WOMAC:
шкалы
боль,
скованность
и
функциональная способность (0-100 мм).
Динамика состояния пациентов оценивалась через 12, 26 и 52 недели от
начала лечения. На контрольных точках пациентам предлагалось повторно
заполнить изучаемые шкалы. Оценивались следующие показатели: СОЭ,
СРБ, ЩФ, уровень кальция и паратиреоидного гормона.
Методы статистической обработки данных
Статистическая обработка данных результатов проведена с помощью
пакета программ SPSS 9.00 (SPSS Inc., 1998). Для описания данных
использовались методы описательной статистики. Данные представлены в
виде количества случаев (n), средних значений (M), стандартного отклонения
(σ), минимум, максимум или медианы (Me) распределения, долей, квартилей
(25%;75%). При сравнении количественных характеристик независимых
выборок были использованы непараметрические статистические методы
(критерий Манна-Уитни, Крускалла-Уоллиса). Для оценки взаимосвязи
изучаемых количественных признаков был проведен корреляционный анализ
с
использованием
рангового
метода
Спирмена
(непараметрический).
Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
В
соответствии
с
современными
представлениями,
ключевым
моментом патогенеза РПМ/ГКА является избыточное созревание локальных
дендритных
клеток,
что
ведет
к
переключению
ответа
с
иммунотолерантности на иммуногенез. Одним из основных медиаторов
контроля
созревания
дендритных
клеток
является
КТ.
Ввиду
универсальности дефекта действия КТ, предположена пострецепторная
10
блокада его действия. Проверкой данной гипотезы стало изучение
всасывания кальция в тонкой кишке, с помощью теста с пероральной
кальциевой нагрузкой, а также оценка клинического эффекта от препарата
активирующего рецепторы витамина Д – альфакальцидола.
Тест с пероральной кальциевой нагрузкой ранее применялся для
определения этиологии гиперкальциурии и изучения гиперпродукции
паратиреоидного гормона. Однако методика проведения и контроль эффекта
от перорального приема кальция варьировалась, так как разрабатывалась для
каждого конкретного исследования. Поэтому для отработки методики теста с
пероральной кальциевой нагрузкой, тест был проведен у 10 клинически
здоровых добровольцев (группа I) в возрасте 27,79 ± 3,17 лет.
В результате проведенного исследования было установлено, что
наиболее выраженному изменению в ходе теста с пероральной кальциевой
нагрузкой были подвержены следующие показатели. Достоверной реакцией
на кальциевую нагрузку был прирост по сравнению с исходным уровнем
содержания кальция крови через 1 час (увеличение на 5,64 ± 3,36% (p =
0,008)) и 2 часа (увеличение на 6,79 ± 6,45% (р = 0,011)) после начала теста,
а также увеличение площади под кривой концентрации кальция (p < 0,05),
снижение паратгормона через 2 часа (снижение на -42,0 35,1% (р = 0,017)) и
прирост суточной экскреции кальция (на 1,5  1,72 ммоль (р = 0,025)).
Результаты корреляционного анализа показали, что увеличение площади под
кривой тесно коррелирует с нарастанием кальция через 2 часа после
кальциевой нагрузки (r = 0,937, p < 0,001), поэтому оба показателя могут
быть использованы при оценке кальциевого теста.
Достаточно неожиданным оказалось отсутствие корреляционной связи
между приростом содержания кальция через 1 час и 2 часа после приема
кальция (r = 0,233, p > 0,05). Не удалось также выявить корреляций между
разницей этих показателей и каким-либо другим исследуемым фактором.
Среди возможных причин этого явления могут обсуждаться существование
межиндивидуальных вариаций времени начала абсорбции Са в кишечнике
11
или влияние второго процесса, такого как, например, падения концентрации
кальцитриола в ходе теста. В пользу этого предположения может
свидетельствовать выявленное резкое снижение паратгормона, так же как и
повышение концентрации кальция через 2 часа после начала теста. Косвенно
на роль этого механизма может также указывать обнаруженная сильная связь
между приростами экскреции кальция и фосфора измеренная через 24 часа
после перорального приема 1г кальция, так как оба процесса управляются
кальцитриолом.
Таким образом, в клинической практике тест с пероральной кальциевой
нагрузкой дает возможность косвенно оценить состоятельность функций
кальцитриола и функциональных резервов регуляции кальциевого обмена.
Для изучения кишечной абсорбции кальция у пациентов пожилого
возраста была сформирована группа сравнения, состоящая из 19 условно
здоровых
пациентов
(без
РПМ/ГКА
и
остеопороза
по
данным
денситометрии) в возрасте 71,58 ± 8,35 лет (группа II).
Исходный уровень кальция у этих больных был достоверно ниже, чем у
здоровых добровольцев (p=0,048). Достоверно более низкими оставались
значения через 1 час (p=0,001), 2 часа (p=0,003) и 8 часов (p=0,002).
Относительный прирост концентрации кальция через 1 час после начала
теста, у пациентов группы сравнения был достоверно меньше (p=0,001), как и
значения этого показателя через 2 часа после начала теста (p=0,003), а также
через 8 часов (p=0,002). Через 24 часа достоверных различий между
группами не выявлено.
Таким образом, у пациентов пожилого возраста без РПМ/ГКА по
сравнению с группой здоровых добровольцев значительно снижена кишечная
абсорбция кальция (Рисунок 2).
12
2.65
2.6
2.55
ммоль/л
2.5
2.45
2.4
2.35
*
*
2.3
2.25
2.2
2.15
Исходно
1 час
2 часа
Группа I
8 часов
24 часа
Группа II
Рисунок 2. Динамики концентрации кальция у пациентов группы I и
группы II
В обеих группах не выявлено достоверных различий между исходными
концентрациями паратгормона, хотя у пациентов старшей возрастной группы
средняя его концентрация превышала нормальные значения. Через 2 часа
после приема кальция в обеих группах отмечено его снижение. Экскреция
кальция с мочой исходно была сопоставима между пациентами изучаемых
групп. Однако после приема кальция в группе пациентов без РПМ/ГКА
отмечено уменьшение этого показателя (p=0,014), тогда как у здоровых
добровольцев, напротив, выделение кальция увеличилось. Различий в
экскреции фосфора до теста не выявлено, после приема 1 г кальция его
экскреция уменьшилась в обеих группах.
Снижение экскреции фосфора
оказалось более выраженным у пациентов пожилого возраста без РПМ/ГКА
(p=0,047). Эти данные дают дополнительную информацию о характере
нарушений
кальций-фосфорного
метаболизма
у
пациентов
старшей
возрастной группы в отличие от здоровых добровольцев.
Для оценки кишечной абсорбции кальция у пациентов с РПМ/ГКА
сформирована группа из 34 пациентов с диагнозом РПМ/ГКА (группа III),
средний возраст 73,00±6,97 лет, у которых проведен тест с пероральной
кальциевой нагрузкой.
13
При сравнении результатов, полученных у пациентов с РПМ/ГКА
(группа III), с результатами пациентов того же возраста и пола без этих
заболеваний (группа II) не выявлено существенных различий. Группы были
сопоставимы по возрасту и полу. Концентрации кальция в обеих группах не
отличались исходно, а также через 1, 2, 8 и 24 часа после начала теста с
пероральной кальциевой нагрузкой.
У пациентов обеих групп исходные значения паратгормона превышали
нормальные, а после приема 1 г кальция синхронно снижались, достоверных
различий между группами не выявлено. Не выявлено отличий между
исходными и измеренными через 24 часа концентрациями кальция в моче. У
пациентов группы III выявлена более низкая исходная экскреция фосфора,
чем у пациентов группы II. В динамике через 24 часа у пациентов c
РПМ/ГКА отмечен прирост концентрации фосфора в моче, тогда как в
группе II он снижался (p=0,006).
Таким образом, у больных с РПМ/ГКА изменения показателей теста с
пероральной кальциевой нагрузкой значимо не отличались от таковых у
пожилых пациентов без РПМ/ГКА.
При сравнении результатов теста пациентов группы I и группы III
выявлены следующие отличия. Концентрация кальция исходно была
достоверно ниже у больных с РПМ/ГКА (p=0,001). Прирост содержания
кальция в
крови через 1 час
был также меньше (p=0,002), как и его
абсолютное содержание (p=0,001) у пациентов с РПМ/ГКА. В этой же группе
относительный прирост концентрации кальция наблюдался и через 2 часа
после начала теста (p=0,001), и через 8 часов (p=0,001). На этих точках
значения кальция оставались достоверно ниже, чем у здоровых добровольцев
(p=0,001 через 2 часа и p=0,001 через 8 часов). Через 24 часа у пациентов с
РПМ/ГКА значения были близкими к исходным, однако при сравнении с
пациентами группы здоровых добровольцев достоверных различий не
получено. Динамика концентраций кальций представлена на рисунке 3.
14
2.61
2.56
ммоль/л
2.51
2.46
2.41
2.36
2.31
†
2.26
Исходно
1 час
Группа I
2 часа
8 часов
Группа II
24 часа
Группа III
Рисунок 3. Динамика концентрации кальция у пациентов группы
I, группы II и группы III (†-достоверность отличий I-II, *достоверность отличий I-III)
Содержание паратгормона исходно в группе РПМ/ГКА превышало
нормальные значения, однако при сравнении со значениями, полученными у
пациентов группы здоровых добровольцев, достоверных различий не
выявлено. После приема 1г кальция у пациентов обеих групп отмечалось
снижение паратгормона,
достоверных
различий
между показателями
изучаемых групп пациентов не выявлено.
Обращает внимание отсутствие прироста экскреции кальция в ходе
теста. Наоборот, содержание кальция в суточной моче после приема кальция
снизилось и достоверно отличалось от значений, полученных у здоровых
добровольцев (p=0,046).
При исследовании динамики экскреции фосфора, прирост его в ходе
теста с пероральной кальциевой нагрузкой был выше у пациентов с
РПМ/ГКА (P=0,006), чем у клинически здоровых лиц.
Кальцитриол
является
единственным
известным
гуморальным
фактором, управляющим кишечной абсорбцией кальция в кишечнике и
реабсорбцией в дистальных канальцах почек. Выявленный факт отсутствия
значительного
снижения
кальцитриола
у
пациентов
с
РПМ/ГКА
подтверждают первоначальную гипотезу о недостаточности действия
15
кальцитриола у этих больных. Из этого следует, что недостаточность
эффектов кальцитриола связанна не с абсолютным его дефицитом, а с
реализацией его действия в органах и тканях, что обычно развивается при
нарушении рецепторной чувствительности.
Исходя из того, что альфакальцидол является агонистом рецепторов к
кальцитриолу, который в настоящее время рассматривается не только как
регулятор кальциево-фосфорного метаболизма, но и в качестве гормона
оказывающего
воздействие
на
иммунную
систему
и
имеющего
противовоспалительную активность, представляется важным изучить его
влияние на клинические проявления и течение ревматической полимиалгии.
Для исследования клинических и биохимических показателей на фоне
терапии альфакальцидолом пациенты с РПМ/ГКА были разделены на две
группы лечения. Пациенты группы 1 получали стандартную терапию,
пациенты группы 2 дополнительно получали альфакальцидол в дозе 0,5
мгк/сутки. Исходно группы были сопоставимы по возрасту, полу, росту и
массе тела. Также не отличались клинические данные, полученные с
помощью опросников ВАШ боль и скованность в мышцах, АРС, Quebeck и
WOMAC.
Выраженность болей в мышцах оценивалась с помощью суммарного
показателя ВАШ боли в мышцах (сумма ВАШ боли в мышцах по
анатомическим областям). Уже на 12 неделе наблюдения пациенты,
получавшие альфакальцидол в дополнение к стандартной терапии, отмечали
более значимое облегчение болей в мышцах, чем пациенты, получавшие
стандартное лечение (p= 0,039). Эти различия наблюдались на 24 неделе
наблюдения (p=0,030) и через год (p=0,040).
Выраженность скованности в мышцах оценивалась с помощью
суммарного показателя ВАШ скованности в мышцах (сумма ВАШ
скованности в мышцах по анатомическим областям). После начала лечения
пациенты обеих групп отметили снижение скованности. Исходя из данных,
представленных в таблице 11, можно заключить, что в группе 2 снижение
16
было более выраженными, однако различия между группами не достигали
достоверных значений (рисунок 4).
Рисунок 4. Динамика шкалы ВАШ боли и скованности в мышцах (*достоверность отличий ВАШ боли1-2)
Оценка болей в суставах верхних и нижних конечностей и
позвоночнике, оценивалась с помощью опросника артрологический статус
(АРС). После начала лечения уменьшение боли было отмечено у всех
пациентов. Снижение показателя боли в суставах было достоверно более
выраженно
у
пациентов,
получавших
в
комплексной
терапии
альфакальцидол. Так через 12 недель степень уменьшения боли почти в два
раза превосходило снижение этого показателя в группе 1 (p=0,021). Такие
различия сохранялись и через 24 недели, где отмечалось небольшое
ухудшение в группе 1 и уверенное улучшение в группе 2 (p=0,011). Через 52
недели от начала лечения пациенты группы 2 испытывали достоверно
меньшие боли в суставах верхних и нижних конечностей и позвоночнике
(p=0,006) (рисунок 5).
При изучении данных шкалы Qubeck в процессе лечения не выявлено
достоверных различий между группами лечения. Однако, обращает на себя
17
внимание более выраженная динамика снижения показателей боли в спине у
пациентов, получавших дополнительно альфакальцидол (рисунок 7).
0
-5
0
12 нед
24 нед
52 нед
-10
-15
-20
-25
-30
*
-35
*
-40
*
-45
-50
ё
АРС группа 1
АРС группа 2
Quebeck группа 1
Quebeck группа 2
Рисунок 5. Динамика показателей шкалы АРС в процессе лечения (*достоверность отличий АРС1-2)
Исходно уровень оценки боли в обеих группах был
полностью
сопоставим. После начала лечения на визите 12 недель и последующих 24 и
52 недели было отмечено снижение боли в обеих группах. Наблюдалась
тенденция к большему снижению в группе 2. Однако различия не достигали
достоверных значений (рисунок 6).
Для оценки выраженности и длительности скованности использовалась
шкала скованность опросника WOMAC. Исходные данные, полученные при
заполнении опросника, не отличалась между пациентами исследуемых групп.
На всех визитах (12, 24 и 52 недели) все пациенты отмечали уменьшение
скованности. У пациентов группы 2 улучшение носило более выраженный
характер, однако различия не достигали достоверных значений.
Для
оценки
функциональной
недостаточности
в
повседневной
деятельности была использована шкала функциональная недостаточность
опросника WOMAC. Исходно пациенты обеих групп демонстрировали
значительное ограничение функций опорно-двигательного аппарата. После
начала лечения на визите 12 недель пациенты обеих групп отмечали
18
улучшение, которое сохранялось на визите 24 и 52 недели. Несмотря на
отсутствие достоверных различий между группами, можно отметить
тенденцию к более выраженной динамике у пациентов, получавших
альфакальцидол в дополнение к стандартной терапии.
При изучении динамики лабораторных показателе у пациентов
изучаемых групп получены следующие результаты.
Исходные
значения
СОЭ
у
пациентов
групп
лечения
были
сопоставимы. Через 12 недель у пациентов получавших альфакальцидол
отмечено более выраженное снижение СОЭ от исходных значений (p=0,039),
чем у пациентов группы 1 (P=0,039). Через 24 недели после начала терапии
снижение СОЭ в группе 2 также было больше (p=0,016). На 52 неделе
снижения СОЭ было более выражено в группе 2 (p=0,004).Исходная
концентрация С-реактивного белка была сопоставима у пациентов обеих
групп. После начала лечения в обеих группах отмечено снижение СРБ через
12 недель. Через 24 недели после начала лечения у пациентов группы 1 в
среднем отмечалось небольшое увеличение СРБ, тогда как в группе 2
сохранялось относительное снижение. Через 52 недели в группе 2
сохранялись более низкие значения от исходных, тогда как в группе 1
отмечалась тенденция к эскалации СРБ. При сравнении значений у
пациентов исследуемых групп достоверных различий не выявлено (рисунок
8).
19
10
0
0
0
12 нед
24 нед
52 нед
-10
*
-20
*
*
-30
-40
-50
СОЭ группа 1
СОЭ группа 2
СРБ группа 1
СРБ группа 2
Рисунок 8. Динамика СОЭ (мм/ч) и СРБ (мг/л) в процессе лечения
В качестве маркера костной резорбции была оценена динамика
щелочной фосфатазы. На визите рандомизации не выявлено различий между
уровнями щелочной фосфатазы в крови у пациентов изучаемых групп. После
начала лечения отмечено снижение концентраций щелочной фосфатазы в
обеих группах, которое наблюдалось и через 24 недели. У пациентов группы
2 снижение также было отмечено через 52 недели. Достоверных различий
между группами не выявлено.
В динамике оценено содержание паратгормона. Исходное содержание
паратгормона не отличалось у пациентов групп лечения. Через 12 недель
после начала терапии снижение паратгормона отмечено у пациентов обеих
групп, которое отмечалось на последующих визитах 24 и 52 недели.
Достоверных отличий между группами не выявлено.
Исходный уровень кальция был сопоставим у пациентов обеих групп.
В процессе лечения в обеих группах отмечен прирост концентраций кальция
на визите 24 недель, и 52 недель. При сравнении значений достоверных
различий между группами не выявлено.
При изучении динамики дозы преднизолона в процессе лечения, у
пациентов группа 2 отмечена тенденция к более быстрому снижению дозы, а
20
также к большему числу пациентов, у которых удалось полностью отменить
преднизолон (рисунок 11).
Рисунок 11. Динамика дозы преднизолона
При изучении корреляций были выявлены достоверные обратные связи
средней и высокой силы между ионизированным кальцием в крови и ВАШ
мышечной скованности и r=-0,726, p=0,005 (рисунок 21) и WOMAC
скованность r=-0,593, p=0,033, что указывает на роль гипокальциемии в
происхождении скелетно-мышечных расстройств (рисунок 12).
Рисунок 12. Связи концентрации ионизированного кальция с
показателями ВАШ мышечной скованности и WOMAC скованность
21
Таким образом, полученные данные, касающиеся анализа первичных и
конечных контрольных точек, дают основания считать, что использование
альфакальцидола позволяет оказать существенное воздействие на течение
РПМ/ГКА.
Обращает на себя внимание отсутствие различий между группами в
динамике показателей кальциевого обмена. В обеих группах наблюдалась
недостоверная тенденция к улучшению показателей кальциевого обмена и
костного метаболизма, на которую использование альфакальцидола не
оказало значимого влияния. Это означает, что воздействие кальцитриола на
течение РПМ/ГКА не может быть отнесено к проявлениям известных
воздействий альфакальцидола на кальциевый обмен.
Таким
образом,
полученные
результаты
изучения
динамики
показателей теста с пероральной кальциевой нагрузкой подтверждают
важную роль нарушения обмена витамина Д в патогенезе РПМ/ГКА.
Накопленные данные об отсутствии снижения уровней кальцитриола и
кальцидиола в крови при выявленных нарушениях обмена кальция,
позволяют предположить в качестве ключевого дефекта резистентность
различных тканей и органов к кальцитриолу.
Полученные данные дают
основания для включения альфакальцидола в комплексную терапию
РПМ/ГКА, однако, для определения оптимальной дозы альфакальцидол и
длительности терапии нужны дополнительные исследования. По данным,
полученным в исследовании, введение альфакальцидола в схему лечения
РПМ/ГКА может сопровождаться достижением лучшего качества жизни,
более стойкой ремиссии.
ВЫВОДЫ
1. Для оценки кишечной абсорбции кальция у больных с ревматической
полимиалгией и гигантоклеточным артериитом адаптирован тест с
преоральной
кальциевой
нагрузкой
чувствительных точек.
22
с
определением
наиболее
2. Наиболее
чувствительными
показателями
для
оценки
степени
кишечной абсорбции кальция являются концентрации кальция в крови
через 1 и 2 часа, концентрации паратгормона через 2 часа, изменение
экскреции кальция и фосфора через 24 часа после начала теста с
пероральной нагрузкой.
3. У
пожилых
пациентов
без
ревматической
полимиалгии
и
гигантоклеточного артериита и остеопороза наблюдается нарушение
кишечной абсорбции кальция в отличие от здоровых добровольцев.
4. У больных с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным
артериитом по сравнению с пациентами тогоже возраста и пола без
ревматической
полимиалгии
и
гигантоклеточного
артериита
и
остеопороза не получено различий по показателям теста с пероральной
кальциевой нагрузкой при сниженном уровне общего кальция и
отсуствии абсолютного дефицита кальцидиола и кальцитриола.
5. Применение альфакальцидола в дозе 0,5 мкг в комплексной терапии
ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита в сутки
улучшает клинические проявления и течение заболеваний, а также
уменьшает выраженность воспалительного процесса по данным
лабораторных тестов, но не оказывает влияния на показатели
кальциевого обмена (уровни общего кальция , щелочной фосфатазы,
паратиреоидного гормона).
Практические рекомендации:
1. У больных с РПМ/ГКА целесообразно исследование кальциевого
обмена с целью выявления его нарушений.
2. При РПМ/ГКА целесообразно проведение теста с пероральной
кальциевой нагрузкой для определения физиологической активности к
кальцитриолу.
23
3. Больным с РПМ/ГКА целесообразно включение в комплексную
терапию альфакальцидола, что позволит оказать благоприятное
влияние на течение заболевания.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Жиляев Е.В., Глазунов А.В., Потешкина Н.Г., Глазунов П.А. Оценка
кишечной абсорбции кальция с помощью перорального теста //
Материалы восьмой научно-практической конференции «Проблемы
современной ревматологии».-2011- С. 46-52.
2. Жиляев Е.В., Глазунов А.В., Кузнеченко Д.И., Глазунов П.А., Кардава
Х.А. Изменение абсорбции кальция в кишечнике при ревматической
полимиалгии
и
остеопорозе
//
Материалы
восьмой
научно-
практической конференции «Проблемы современной ревматологии».2011.- С. 53-61.
3. Жиляев Е.В., Глазунов А.В., Кузнеченко Д.И., Глазунов П.А., Кардава
Х.А. Особенности абсорбции кальция в кишечнике.// Материалы
научно-практической
конференции
«Заболевания
поджелудочной
железы – проблема терапевтов, хирургов, реаниматологов».-2011.- С.
34-36
4. Жиляев Е.В., Глазунов А.В., Глазунов П.А., Прохорова Е.Г.,
Потешкина Н.Г. Значение нарушений обмена витамина D для
патологии сердечно-сосудистой системы/// XIII научно-практическая
конференция «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечнососудистой системы». – 2011. – С. 339-346.
5. Жиляев Е.В., Глазунов А.В., Потешкина Н.Г., Глазунов П.А., Кардава
Х.А. Пероральный кальциевый тест как диагностический инструмент.//
Медицинский вестник МВД.- 2011- Т. LIII.- № 4.- С. 21-24.
6. Жиляев Е.В., Глазунов А.В., Глазунов П.А.. Клиническое значение и
нарушения кальциевого обмена// Клиническая медицина.- 2011.№4.- С. 13-18.
24