Топотекан - ингибитор топоизомеразы I

Топотекан - ингибитор топоизомеразы I- новый противоопухолевый
препарат
М.Б. Бычков
Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Топотекан (Т) - полусинтетический аналог камптотецина - является специфическим
ингибитором
фермента
топоизомеразы
I.
В
предклинических
исследованиях
Т
продемонстрировал выраженную активность in vitro при различных солидных опухолях
(колоректальный рак, рак молочной железы, рак яичников (РЯ), почки, немелкоклеточный
рак легкого - НМРЛ). Выраженная активность была также отмечена in vivo при широком
спектре моделей опухолей животных. При исследованиях на иммунодефицитных мышах
опухолевая регрессия была драматической при постоянном введении Т, а у животных с
перевитым РЯ человека была отмечена 75% регрессия опухолей [1, 2, 3]. При карциноме
Льюиса и меланоме В-16 был также отмечен выраженный эффект при использовании Т
внутрь и парентерально с увеличением медианы выживаемости на 56 и 49%
соответственно.
Активность
Т
при
пероральном
введении
в
предклинических
исследованиях заставила активно изучать его эффективность при пероральном приеме у
онкологических больных [4].
Было проведено большое количество испытаний Т по I фазе при солидных опухолях у
взрослых и детей [5-9], изучались различные схемы введения Т:

внутривенно однократно 1 раз в 21-й день;

внутривенно ежедневно 5 дней подряд через 21 и 28 дней;

24-часовая инфузия 1 раз в неделю через 21 день;

72-часовая инфузия 1 раз в неделю через 14 дней;

120-часовая инфузия 1 раз в 21-й день;

21-дневная длительная инфузия 1 раз в 28 дней;

24-часовая внутрибрюшинная инфузия 1 раз в 28 дней.
Хотя оптимальная доза Т не была определена в предклинических испытаниях,
результаты подтвердили, что снижение эффекта зависит от частоты введения Т и
длительности его применения [10-11]. В клинике наиболее часто эффект был отмечен при
30-минутной инфузии ежедневно в течение 5 дней [12, 13].
Фармакокинетические и фармакодинамические исследования Т в I фазе клинических
испытаний показали, что при 24-часовой инфузии нелинейный фармакокинетический
профиль достигался при дозе 2,5-10 мг/м2 в день с увеличением максимума концентрации
в
плазме
обратно
пропорционально
увеличению
дозы.
Более
предсказуемый
фармакокинетический профиль был отмечен при введении Т в течение 30 мин ежедневно
5 дней подряд в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2 в день [14]. Последние клинические испытания
при оральном введении Т показали, что пик концентрации в плазме достигается в течение
1 ч после приема [15].
Дозолимитирующей
токсичностью
(ДЛТ)
являлась
миелосупрессия,
которая
встречалась при всех схемах лечения. Негематологическая токсичность была умеренной.
ДЛТ с IV степенью нейтропении была отмечена при дозе 2,7 мг/м2 в день. Максимально
толерантная доза (МТД) при которой отмечалась II-III степень нейтропении, была 2,3
мг/м2 в день. Среди легкой негематологической токсичности следует отметить тошноту,
рвоту, усталость, сыпь, понос, алопецию.
При I фазе клинических испытаний была получена полная ремиссия при (НМРЛ) и
нейробластоме, а также при рефрактерной острой лейкемии [16]. Частичный и
минимальный эффект встречался также у больных с рабдомиосаркомой, нейробластомой,
НМРЛ, мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), РЯ, молочной железы, раке толстой кишки
(РТК), пищевода почки [5, 6, 7, 9, 11, 12, 17-21].
Терапевтическая эффективность Т при II фазе клинических испытаний была изучена
при ряде злокачественных опухолей. Так, в США и Европе была показана высокая
активность Т при II линии лечения у больных РЯ и МРЛ. Также был отмечен эффект при
НМРЛ, раке толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы (табл. 1, 2).
В табл. 1 включены наиболее широкие клинические исследования Т с числом
наблюдений не менее 50, а в табл. 2 - адаптированные данные, опубликованные
Carmichael and Ozols, куда включены испытания Т при других злокачественных опухолях
(1994 - 1997). Из этих материалов можно отметить активность Т при НМРЛ (до 23%),
опухолях головы и шеи (до 25%), раке толстой кишки и поджелудочной железы (до 10%),
раке шейки матки (до 20%). Однако число наблюдений в этих группах невелико, и в
настоящее время продолжается накопление клинического материала при этих и других
локализациях рака, при разных режимах Т в моно- и комбинированной химиотерапии
[22].
Отдельного обсуждения требует эффективность топотекана при РТК. Так как Т
является
ингибитором
топоизомеразы
I,
можно
было
ожидать
сравнения
его
эффективности при РТК с иринотеканом. И, хотя не было проведено рандомизированных
исследований по изучению активности этих двух ингибиторов топоизомеразы I,
существует очевидность, что иринотекан является более активным.
Тем не менее Т обладает выраженной активностью при РТК при использовании в виде 5
или 21-дневных инфузий. Активность Т сравнима с активностью иринотекана в
сниженных дозах (100 мг/м2 1 раз в неделю). Кроме того, Т имеет очевидное
преимущество с иринотеканом, вызывая минимальную диарею.
Требуются дальнейшие исследования по оценке комбинации Т с 5-ФУ при РТК.
Учитывая данные предклинических исследований по эффективности перорального
приема Т, Eckardt (1999) [23] опубликовал результаты лечения 25 больных МРЛ в дозах 2
- 1,7 мг/м2 (табл. 5) у больных, которым из-за сопутствующих заболеваний и возраста не
было возможности вводить Т внутривенно. Учитывая, что это были больные с
распространенным процессом, достигнутый эффект (36%) следует считать высоким, с
достижением даже полной ремиссии и у 32% - стабилизации процесса. Также на
конференции ASCO (1999) Pawel [24] сообщил о многоцентровом рандомизированном
исследовании по сравнению перорального и внутривенного введения Т в качестве II
линии лечения у 106 больных МРЛ. Авторы сделали заключение о том, что оральный
прием Т сходен по эффективности с внутривенным, при этом было меньше случаев
нейтропении III и IV степени (табл. 3).
Таким образом, результаты I и II фазы клинических испытаний Т при МРЛ являются
обнадеживающими.
Объективный
эффект
удается
достичь
при
контролируемой
токсичности у больных с чувствительным, рефрактерным и рецидивирующим МРЛ.
Объективное
улучшение
на
уровне
36-40%
у
ранее
нелеченных
больных
с
распространенным процессом имеет потенциальное клиническое значение. Сходный
эффект достигается у больных с чувствительной формой заболевания. Кроме того, в 3
испытаниях по II фазе объективный эффект был отмечен у 11% рефрактерных больных.
Предварительные результаты III фазы по сравнительному изучению Т показали, что в
монотерапии он может быть эквивалентен комбинированной химиотерапии по схеме CAV
(табл.4) [25].
Как видно из табл. 4, объективный эффект при лечении Т был отмечен у 25% больных,
а при схеме CAV - у 15%. Наряду с этим время до прогрессирования и медиана
выживаемости были одинаковы, также как частота нейтропений и негематологическая
токсичность. Таким образом, можно сделать важный вывод, что Т по своей активности, по
крайней мере, не уступает эффективности наиболее популярной и стандартной на Западе
схеме комбинированной химиотерапии при МРЛ - схеме CAV.
Топотекан при МРЛ
МРЛ - высокочувствительная к химиотерапии опухоль. При локализованном процессе
объективный эффект удается получить у 70 - 90% больных, а у 40 - 50% - полную
ремиссию. Однако только 10 - 15% пациентов живут 5 лет и более. Более 80% больных с
локализованным процессом и почти всем больным с распространенным процессом в
ближайшее
время
будет
необходима
II
линия
лечения
для
рефрактерного
и
рецидивирующего МРЛ. Однако до настоящего времени не разработаны эффективные
режимы II линии химиотерапии. С этой точки зрения, наиболее перспективными могут
быть новые химиопрепараты, не обладающие перекрестной резистентностью, которые
проходят в настоящее время клинические испытания. Среди них, в первую очередь, это
ингибиторы топоизомеразы I - Т и иринотекан, а также таксаны - таксотер и таксол.
Топотекан как I линия лечения МРЛ
Начальные испытания Т как I линия лечения при МРЛ проводились EORTC у 92
больных. Эффективность Т была 38% в группе чувствительных больных с медианой
выживаемости - 6,9 мес (Ardizzoni и соавт., 1997) [26]. Сходные данные были получены
другими авторами. При этом в среднем у 11% пациентов была получена полная ремиссия,
а у 26% - частичная.
Топотекан как II линия лечения МРЛ
Т оказался активным препаратом при II линии лечения МРЛ. Так, Perez-Soler и соавт.
(1996) изучали эффективность Т у больных, рефрактерных к схеме ЕР (этопозид +
цисплатин) у 28 больных и отметили объективный эффект у 11% пациентов [27]. Ardizzoni
и соавт. (1997) разделили больных МРЛ на 2 группы (чувствительные и рефрактерные). В
1-й группе эффект наблюдали у 37,8%, а во 2-й - у 6,4% [28].
По данным разных авторов, объективное улучшение может быть достигнуто у 11 - 38%
пациентов.
Т проявил свою активность при метастазах мелкоклеточного рака в мозг. Так, Depierre
отметил объективный эффект у 5 из 9 больных МРЛ с метастазами в мозг, а, по данным
EORTC, из 11 больных, чувствительных к Т, у 4 было отмечено объективное улучшение
при метастазах в мозг [29].
H.Hansen [30] опубликовал данные об эффективности Т в 3 группах больных МРЛ:
нелеченных, чувствительных и рефрактерных (табл. 4). Наибольший эффект отмечен в 1-й
группе-38%. Из 361 больного у 65 достигнуто объективное улучшение, при этом у 11
человек - полная ремиссия.
Топотекан в комбинированной химиотерапии МРЛ
Национальный раковый институт (США) в настоящее время проводит исследование по
комбинации Т с другими цитостатиками, включая циклофосфан, таксол, и с лучевой
терапией. Изучается также роль колониестимулирующих факторов.
Jett и соавт. на VIII конференции по раку легкого в Дублине (1997) сообщили о высокой
эффективности
комбинации
Т
с
таксолом
у
нелеченных
больных
МРЛ
с
распространенным процессом. Из 12 оцененных больных у 2 отмечалась полная ремиссия,
а у 9 - частичная. Общий эффект составил 92%. 1 год прожили 50%, а 2 года - 25%
пациентов. Их предварительное заключение указывало на высокую активность данной
мобилизации у нелеченных больных, которая может стать I линией лечения МРЛ [31].
S. Jakobs и соавт. [32] на конференции ASCO (1999) сообщили о результатах
комбинированной химиотерапии топотекан + таксол у нелеченных больных с
распространенным МРЛ. Эта комбинация оказалась достаточно эффективной: у 6 (21%)
из 29 больных была достигнута полная ремиссия, а у 11(39%) - частичная ремиссия.
Медиана выживаемости превысила 1 год, при умеренных побочных явлениях (табл. 5).
Tweedy и соавт. (1999) [31] использовали комбинацию Т с таксолом при
распространенном МРЛ в качестве I линии лечения у 15 больных. Режим лечения: Т по 1
мг/м2 инфузия внутривенная 30 мин 5 дней 1 раз в 21-й день + таксол 135 мг/м2 3-часовая
инфузия на 5 день с G-CSF 5 мг/кг. Все больные получили не менее 6 циклов лечения.
Эффект был получен у всех 15 больных, причем у 10 была полная ремиссия, а у 5 частичная. Эффект был быстрым и отмечался уже после II цикла лечения. Лишь у 1
больного появились метастазы в мозг. Возможно, что Т препятствовал развитию
метастазов в головной мозг. У 12 из 15 больных отмечалась лейкопения III степени,
которая была без лихорадки и не требовала госпитализации. Данный режим является
очень эффективным при МРЛ.
Cole и соавт. [33] также на конференции ASCO сообщили о I фазе клинических
испытаний комбинации ингибиторов топоизомераз I и II - топотекана и этопозида в
качестве I линии лечения МРЛ. Т вводили от 0,5 мг/м2 до 0,75 мг/м2 до введения
этопозида 5 дней подряд, а этопозид вводили в дозе 60 мг/м2 после введения Т также 5
дней подряд каждые 3 недели. Оценены были 12 больных, у всех была отмечена как
минимум частичная ремиссия. Нейтропения IV степени была у 5 больных (на 9 курсах).
Среди негематологической токсичности была лишь алопеция.
Murren и соавт. (1998) на конференции ASCO в Лос-Анджелесе сообщили о
комбинации Т и циклофосфана с G-CSF у больных с чувствительным рецидивирующим
МРЛ, а также у нелеченных больных. Режим лечения: Т - 1 мг/м2 5 дней подряд,
циклофосфан - 600 мг/м2 в 1 день + G-CSF - 5 мкг/м2. Интервалы между курсами - 3 нед.
Лечили 21 больного, 87 циклов лечения (в среднем 4 цикла). Из 17 оцененных больных у 2
(12%) была полная ремиссия, у 3 (18%) - частичная. Нейтропения III-IV степени была у 8
человек, 1 больной умер от сепсиса [34].
Sorensen и соавт. (1998) приводят материалы I-II фазы клинических испытаний
комбинации Т и цисплатина альтернирующими курсами с тенипозидом, цисплатином и
винкристином. Альтернирующие циклы повторялись 3 раза. Лечили 13 больных (оценено
10), у 4 (40%) была полная ремиссия, а у 5 (50%) - частичная. Объективный эффект (ОЭ) 90%. Авторы отмечают высокую активность схемы Т + цисплатин [35].
Резюме
Результаты I и II фазы клинических испытаний топотекана при МРЛ являются
обещающими. Т демонстрирует значительную противоопухолевую активность при
чувствительном, рефрактерном и рецидивирующем МРЛ. ОЭ, достигнутый у 39%
нелеченных больных с распространенным процессом, является довольно высоким.
Особенно важно, что при проведении III фазы сравнительного испытания была показана
эквивалентность монохимиотерапии Т и трехкомпонентной комбинации по схеме CAV.
Необходимо дальнейшее изучение Т в комбинированной химиотерапии с другими
цитостатиками при распространенном и локализованном МРЛ в качестве II и I линии
лечения, а также в комбинации с лучевой терапией.
Топотекан при раке яичников
Рак яичников (РЯ) является чувствительной к химиотерапии злокачественной
опухолью.
При
II
фазе
клинических
испытаний
свою
активность
при
РЯ
продемонстрировали циклофосфан, фторурацил, тиофосфамид, доксорубицин, цисплатин,
карбоплатин, ифосфамид, вепезид, таксаны (таксотер и таксол). Их активность колеблется
от 20 до 70%. Стандартной I линией лечения больных с распространенным РЯ является
комбинация циклофосфан + цисплатин (карбоплатин). При рецидиве заболевания или
прогрессировании на фоне I линии лечения иногда использовались такие препараты, как
гексаметилмеламин, ифосфамид, этопозид с эффективностью у 8-26% пациенток, а также
таксол - у 25-27%, гемзар - у 29%, навельбин - у 15% больных.
При РЯ Т изучался в качестве II линии лечения у больных, устойчивых к цисплатину.
ОЭ был отмечен у 14% пациенток, кроме того у 61% отмечена стабилизация процесса
[36]. Hochster и соавт. (1996) сообщили о II фазе изучения Т, в которой он вводился по 0,4
мг/м2 в виде длительной инфузии ежедневно в течение 21 дня у 16 больных, ранее
леченных цитостатиками. ОЭ был достигнут у 37%, токсичность была управляемой [37].
Creemers и соавт. [38] приводят данные большого многоцентрового исследования по II
фазе, где топотекан применяли по 1,5 мг/м2 в течение 5 дней в качестве II линии лечения у
92 больных РЯ. ОЭ был отмечен у 16% (1 полная и 14 частичных ремиссий). Медиана
эффекта была 92 нед.
В работе Armstrong и соавт. (1995) была показана эффективность Т у больных РЯ с
прогрессированием заболевания после 1 и более курсов цисплатинсодержащих схем.
Объективный эффект был отмечен у 14-25% пациенток [39]. Huinink и соавт. (1997)
провели большое рандомизированное исследование по сравнительной оценке Т и таксола
в качестве II линии у больных РЯ с прогрессированием заболевания после I курса
цисплатинсодержащих режимов [40].
Всего в исследование было включено 226 больных РЯ (табл. 6).
Авторы сделали вывод, что Т обладает активностью, как минимум эквивалентной
таксолу по частоте эффекта и в то же время со значительно большим временем до
прогрессирования.
На конгрессе ASCO в Лос-Анджелесе Frasci и соавт. сообщили об эффективности
комбинации топотекан + цисплатин + таксол + нейпоген в качестве I линии лечения или
леченных больных. ОЭ был отмечен у 5 (42%) из 12 больных. Схема лечения была
следующей:
Топотекан 0,75-2,25 мг/м2
Цисплатин 40 мг/м2
раз в неделю
Таксол 85 мг/м2
Нейпоген 5 мкг/кг с 3-го по 5-й день лечения.
Авторы отмечают высокую эффективность данного еженедельного режима лечения.
При этом доза Т 2,0 мг/м2 делилась вместе с еженедельными введениями цисплатина и
таксола, что позволило интенсифицировать режим лечения всеми тремя препаратами [41].
Speyer и соавт. (1998) сообщили о результатах комбинированного лечения Т +
цисплатин в качестве I линии лечения 13 больных РЯ. Оценено 9 пациенток с
измеряемыми очагами. У 4 (44%) из 9 была полная ремиссия, у 3 (30%) - частичная, ОЭ 74%. Режим лечения: Т - 0,3 мг/м2 14 дней + цисплатин 75 мг/м2 в 1 день [42].
Оральный путь введения Т изучался в работе Clarke-Pearson и соавт. (1999) в качестве II
линии лечения РЯ в дозах 2,3 мг/м2 5 дней каждые 3 нед у 116 пациенток, имевших
рецидив или безуспешно лечившихся цисплатинсодержащими схемами химиотерапии. У
21 (18%) отмечен выраженный эффект (3 полные и 18 частичных ремиссий. Медиана
времени до прогрессирования - 15,1 нед. Данные этого исследования показывают, что Т
при приеме внутрь является активным препаратом для II линии лечения РЯ, а результаты
сходны с внутривенным введением [43].
Gore и соавт. (1998) изучали Т в рандомизированном многоцентровом исследовании по
III фазе, где сравнивали эффективность оральный и внутривенный пути введения Т [44]. В
исследование было включено 270 больных РЯ III-IV стадии (131 - внутривенно и 139 per
os) у больных, получавших ранее платинсодержащие схемы лечения. Эффект оценен у 121
больной (табл. 7).
Как видно из табл. 7, эффективность лечения при обоих путях введения Т была
одинаковой, однако анемия при внутривенном введении была в 2 раза чаще, а
нейтропения - в 3 раза чаще, чем при пероральном введении.
Bookman и соавт. (1998) [45] провели большое рандомизированное исследование по
изучению эффективности Т у больных РЯ в качестве II линии лечения у ранее
получавших платинсодержащие схемы химиотерапии и таксол. 139 больных были
разделены на 2 группы: 1-я - 62 больных, получавшие ранее 1 схему химиотерапии, 2-я 77 больных, получавших ранее 2 режима химиотерапии (табл. 8). Авторы сделали вывод о
том, что Т в монохимиотерапии в дозе 1,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 дней обладает
активностью
при
лечении
больных
с
рецидивами
РЯ,
у
которых
отмечено
прогрессирование после I или II линии лечения с платиной или таксолом. ДЛТ нейтропения, которая была предсказуемой и короткой.
Таблица 1. Результаты клинического применения Т при некоторых злокачественных
опухолях (сводные данные 1995 - 1998 гг).
Злокачественные опухоли
Число больных
Объективный эффект, %
РЯ
353
14 - 23
МРЛ
318
11 - 92
НМРЛ
115
0 - 23
Рак поджелудочной железы
61
7 - 10
РТК
138
0 -10
Таблица 2. Активность Т при других злокачественных опухолях.
II фаза клинических испытаний (Carmichael, Ozols, 1997)
Число больных
Эффективность
Автор, год
Рак шейки матки
22
4
Noda, 1996
Герминогенные опухоли
15
-
Pug, 1995
Опухоли головы и шеи
16
4
Robert, 1994
Опухоли головы и шеи
29
-
Smith, 1996
Меланома
17
1 (ПР)
Kraut, 1995
Мезотелиома плевры
22
-
Maksymuk, 1995
Рак предстательной железы
34
1
Hudes, 1995
Рак почки
15
-
Law, 1994
Саркома мягких тканей
29
3
Bramwell, 1995
Таблица 3. Многоцентровые рандомизированные исследования по II фазе клинических
испытаний Т внутрь и внутривенно как II линия лечения чувствительных больных
МРЛ (J. Von Pawel et al, 1999)
Режимы лечения
2,3 мг/м2 1-5-й дни через
каждые 21 день внутрь
1,5 мг/м2 1-5-й дни через
каждые 21 день внутривенно
Число
больных
ПР ЧР
ОЭ,
Медиана до
%
прогрессирования, нед
52
1
11 23,1
14,9
54
2
6
13,1
14,8
Примечание. Здесь и в табл. 4: ПР - полная ремиссия;ЧР - частичная ремиссия; ОЭ общий эффект.
Таблица 4. Результаты III фазы клинических испытаний по сравнению Т и схемы
CAV в качестве II линии лечения МРЛ (Schiller J., 1997)
Т
CAV
Число больных
64
61
Число курсов
239
195
ПР
0
0
ЧР
16/25
9/15
ОЭ
16/25
9/15
Объективный эффект (абс/%):
Время до прогрессирования, нед
11,1
11,9
Медиана выживаемости, нед
21,7
23,1
Нейтропения (от числа курсов)
63
67
Инфекц. лихорадка или сепсис (от числа курсов)
7,5
9,7
Тромбоцитопения (от числа курсов)
32
9
Негематологическая (от числа больных)
30
33
Токсичность III-IV степени (%):
Таблица 5. Т + Таксол - активная комбинация у нелеченных больных с
распространенным МРЛ (Jacobs S.A. et al, 1999)
Режимы лечения
Число
ПР
больных
ЧР
Медиана
ОЭ, %
выживаемости, нед
Т- 1 мг/м2 5 дней
Таксол – 135 мг/м2
24-часовая инфузия в
29
6
(21%)
11(39%)
17
(60%)
54
5-й день
Примечание. Побочные явления при данной схеме лечения составили: нейтропения III
степени - 90% циклов; тромбоцитопения IV степени - 18% циклов.
Таблица 6. Результаты III фазы клинических испытаний по сравнению Т и схемы
CAV в качестве II линии лечения МРЛ (Schiller J., 1997)
Показатель
Топотекан (n=112)
Таксол (n=114)
Полная ремиссия
4,5%
2,6%
Частичная ремиссия
16%
11,4%
ОЭ
20,5%
14%
Стабилизация
29,5%
35,5%
Прогрессирование
35%
49%
Длительность ремиссии (медиана)
25,9 нед
21,6 нед
Выживаемость
63 нед
53 нед
Медиана до прогрессирования
18,9 нед
14,7 нед
Таблица 7. Многоцентровое рандомизированное исследование по сравнению эффекта
Т внутрь и внутривенно у больных РЯ в качестве II линии лечения (Gore M. et al, 1998)
Побочные явления, %
Число
Способ введения Т
внутрь 2,3 мг/м2 5 дней
Внутривенно 1,5 мг/м2 5
дней
больных
ОЭ,%
А
Т
Н
IV
IV
IV
степени
степени
степени
56
21,4
1,4
12,5
19,6
65
21,5
2,8
12,8
57,4
Примечания: А - анемия, Т - тромбоцитопения, Н -нейтропения
Таблица 8. Эффективность Т в качестве II линии лечения РЯ (Bookman M., 1998)
1-я группа (n=62)
2-я группа (n=77)
Всего (n=139)
абс/%
абс/%
%
Эффективность
С эффектом:
Полная ремиссия
1/1,6
0/0
0,8
Частичная ремиссия
7/11,3
11/14,3
12,9
ОЭ
8/12,9
11/14,3
13,7
Стабилизация
20/32,3
18/23,4
27,3
Прогрессирование
30/48,4
40/51,9
50,4
Нет данных
4/6,5
8/10,4
8,6
Всего
54/87,1
66/85,7
86,3
Без эффекта:
Литература:
1. Burris H.A., Hanauske A.R., Randall K.J. et al. Activity of topotecan, a new
topoisomerase I inhibitor, against tumor colony-forming units in vitro. J. Nat. Cancer
Inst. 1992; 84: 1816-20.
2. Kaufmann S.H., Reereboom D., Buckwalter C.A. et al Cytotoxic effect of topotecan
combined with various anticancer agents in human cancer cell lines. J. Nat. Cancer Inst.
1996; 88: 734-41.
3. Pratesi G., Tortoreto M., Corti C. et al. Successful local regional therapy with topotecan
of intraperitoneally growing human ovarian carcinoma xenografts. Br. J. Cancer 1995;
71: 525-8.
4. McCabe F.L., Johnson R.K. Comparative activity of oral and parenteral topotecan in
murine tumors models. Cancer Invest. 1994; 12: 308-13.
5. Saltz L., Sirott M., Young C. et al. Phase I clinical and pharmacology study of topotecan
given daily for 5 consecutive days to patients with advanced solid tumors, with attempt at
dose intensification using recombinant granulocyte colony stimulating factor. J. Nat.
Cancer Inst. 1993; 15: 1499-507.
6. Wall J.G., Burris H.A., Hoff D.D. et al. A phase I clinical and pharmacokinetic study of
the topoisomerase I inhibitor topotecan given as an intravenous bolus every 21 days.
Anticancer Drugs 1992; 3: 337-45.
7. Verweij J., Lund b., Beinen J. et al. Phase I and pharmacokinetics study of topotecan, a
new topoisomerase I inhibitor. Ann. Oncol. 1993; 4: 673-8.
8. Gerrits C.J., Burris H., Schellens J.H.M. et al. 5 days of once daily oral topotecan, a
phase I study in adults. Ann. Oncol. 1996; 7: 6050 (abstr).
9. Greemers G.J., Gerrits C.J., Eckardt J.R. et al. Phase I and pharmacologic study of oral
topotecan administered twice daily for 21 days to adults patients with solid tumors. J.
Clin. Oncol. 1997; 15: 1087-93.
10. Johnson R.K., McCabe F.L., Fancette L.F. et al. SKF 104864, a water soluble analog of
camptothecin with a broad spectrum of activity in preclinical models. Proc. Amer. Assoc.
Cancer Res. 1989; 30: 623 (abstr).
11. Slichenmyer W.J., Rowinsky E.K., Donehower R.C. et al. The current status of
camptothecin analogues as antitumor agents. J. Nat. Cancer. Inst. 1993; 85: 271-91.
12. Rowinsky E.K., Grocjkov L.B., Hendricks C.B. et al. Phase I and pharmacologic study of
topotecan. A novel topoisomerase I inhibitor. J. Clin. Oncol. 1992; 10: 647-56.
13. Tubergen D., Pratt C., Stewart C. et al. Phase I study of topotecan in children with
refractory solid tumors. A Pediatric Oncology Study Group study. Proc. Am. Soc. Clin.
Оncol. 1994; 13: 167 (abstr).
14. Van Warmerdam L.J.C., Huinink B., Rodehuis S. et al. Phase I clinical and
pharmacokinetics study of topotecan administered by a 24-hour infusion J. Clin. Oncol.
1995; 13: 1768-76.
15. Schellens J.H.M., Creemers G.J., Beijnen J.H. et al. Bioavailability and pharmacokinetics
of oral topotecan. A new topoisomerase I inhibitor. Br. J. Cancer 1996; 73: 1268-71.
16. Rowinsky E.K., Adjei A., Donehover R.C. et al. Phase I and pharmacodinamic study of
the topoisomerase I inhibitor topotecan in patietns with refractory acute leukemia. J. Clin.
Oncol. 1994; 12: 2193-203.
17. Robert F., Wheeler R.H., Molthorp D.C. et al. Phase II study of topotecan in advanced
head and neck cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1994; 13: 281 abstr.
18. Chang A.Y., Garrow G., Boros L. et al. Clinical and laboratory studies of topotecan in
breast cancer. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14: 105.
19. Sinha B.K. Topoisomerase inhibitors a review of their therapeutic potential in cancer.
Drugs 1995; 49: 11-9.
20. Carmichael J., Gordon A., Malfetano J. et al. Topotecan, a new active drugs, versus
paclitaxel in advanced ovarian carcinoma. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1996; 15: 283
abstr.
21. Noda K., Sasaki h., Yamamoto T. et al. Phase II trial of topotecan for cervical cancer of
the uterus. Proc. Am. Clin. Oncol. 1996; 15: 280.
22. Carmihael J., Ozols R.F., Topotecan, an active new neoplastic agent: review and current
status. Exp. Opin. Invest. Drugs 1997; 6(5): 593-608.
23. Eckardt J., Palmer M.C., Fanucchi M. et al. Oral topotecan as single agent first-line
treatment for patients with extensive disease SCLC. Proc. ASCO 1999; 18: 1935.
24. Pawel J., Gatzemeir U., Harstrick A. et al. A multicenter randomized phase II study of
oral topotecan versus IV topotecan for second line therapy in sensitive patients with small
cell lung cancer. Proc. ASCO 1999; 18: 1819.
25. Schiller J.H., Von Powel J., Clarke P. et al. Preliminary results of a randomized phase III
trial of topotecan versus CAV as a second line therapy of SCLC. Lung Cancer 1997; 18:
13.
26. Ardizzoni A., Hansen H., Dombernowsky P. et al. Topotecan, a new active drug in the
second line treatment of SCLC: A phase II study in patients with refractory and sensitive
disease. J. Clin. Oncol 1997; 15: 2090-96.
27. Perez-Soler R., Glisson B., Lee J.S. et al. Treatment of patients with small cell lung
cancer refractory to etoposide and cisplatin with the topoisomerase I poison topotecan. J.
Clin. Oncol. 1996; 14: 2785-90.
28. Schiller J.K., Kim K., Hutson P. et al. Phase II study of topotecan in patients with
extensive stage small-cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 2345-52.
29. Depierre A., Pawel J., Hans K. et al. Evaluation of topotecan in relapsed SCLC. A
multicenter phase II study. Lung Cancer 1997; 18: 126a.
30. Hansen H.H., Dombernowsky P., Ardizzoni A. Topotecan, active drug in SCLC in the
second-line treatment SCLC. Lung Cancer 1997; 18: 139.
31. Tweedy C.P., Andrews D.F., Ball T. Topotecan and paclitaxel in extensive stage small
cell lung cancer as initial therapy. Proc. ASCO 1999; 18: 2025.
32. Jacobs S., Jett J., Chandra P. et al. topotecan and paclitaxel an active couplet, in untreated
extensive disease SCLC. Proc. ASCO 1999; 18: 1814.
33. Cole J., Rinaldi D., Lormand N. et al. A phase I-II of topotecan and gemcitabine for
patients with previously treated SCLC. Proc. ASCO 1999; 18: 1927.
34. Murren J., Kraut E., Balcerzak S. et al. Phase II trial of topotecan and cyclophosphamide
with G-CSF in high-risk small cell lung cancer. Proc. ASCO 1998; 17: 1907.
35. Sorensen M., Jensen P., Seghested M. Phase I-II study of topotecan and cisplatin
alternating with carboplatin, teniposide and vincristine in previously untreated patients
with small-cell lung cancer. Proc. ASCO 1998; 17: 1931.
36. Kudelka A.P., Tresukosol D., Edwards C.L. et al. Phase II study of intravenous topotecan
as a 5-day infusion for refractory epithelial ovarian carcinoma. J. Clin. Oncol. 1996; 14:
1552-57.
37. Hochster H., Speyer J., Wader S. et al. Active of topotecan 21 days infusion in platinumtreated ovarian cancer and pharmacodinamics of topo-1 depletion. Ann. Oncol. 1996; 7:
326.
38. Creemers G.J., Boils M., Gore M. et al. topotecan, an active drug in the second line
treatment of epithelial ovarian cancer: result of a large European phase II study. J. Clin.
Oncol. 1996; 3056-61.
39. Armstrong D., Rowinsky E., Donehower R. et al. A phase II study trial of topotecan as
salvage therapy in epithelial ovarian cancer. Proc. AACR 1995; 14: 275.
40. Huinink W.B., Gore M., Carmichael J. et al. Topotecan versus paclitaxel for the
treatment of recurrent epithelial ovarian cancer. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 2183-93.
41. Frasci G., Comella P., Carteni G. et al. Cisplatin-topotecan-paclitaxel weekly
administration in ovarian and small cell lung cancer. Proc. ASCO,1998; 17: 924.
42. Speyer J., Hochster H., Runowicz C. et al. First line therapy of ovarian cancer with
cisplatin and prolonged infusion topotecan. Proc. ASCO 1998; 17: 1352.
43. Clarke-Rearson D.L., Van Le L., Iveson T. et al. A phase II study of oral topotecan as a
single agent, second-line therapy, administered for 5 days in patients with advanced
ovarian cancer. Proc ASCO 1999; 18: 1421.
44. Gore M., Rustin g., Calvert H. et al. A multicenter randomized phase II study of
topotecan administered intravenously or orally for advanced epithelial ovarian carcinoma.
Proc. ASCO 1990; 17: 1346.
45. Bookman M.A., Malmstrom H., Boils G. et al. Topotecan for the treatment of advanced
epithelial ovarian cancer: an open-label phase II study in patients treated after prior
chemotherapy that contained cisplatin or carboplatin and paclitaxel. J. Clin. Oncol. 1998;
16: 3345-52.