БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА А И ЕГО РОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ
реклама
Рецепт, 2005. - №2 (40).- С.21-26. БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА А И ЕГО РОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ СПАСТИЧНОСТИ ПРИ ДЦП. Л.В. Шалькевич, Белорусская медицинская академия последипломного образования А.Н. Яковлев, Минский городской центр медицинской реабилитации для детей с психоневрологическими заболеваниями Детский церебральный паралич (ДЦП) - это гетерогенная по клиническим проявлениям группа синдромов, возникающая вследствие мультифакториального дизонтогенеза центральной нервной системы и характеризующаяся непрогрессирующим нарушением способности сохранять нормальную позу и выполнять произвольные движения. Определение ДЦП исключает прогрессирующие наследственные заболевания нервной системы, в том числе различные метаболические дефекты, поражения спинного мозга и периферических нервов. Популяционно-эпидемиологические исследования показывают, что в индустриально развитых странах частота церебрального паралича составляет 2 - 4 на 1000 населения. Данные о распространенности церебрального паралича по мере развития медицинской науки меняются. Некоторые автор отмечают в последние годы тенденцию к снижению заболеваемости церебральным параличом за счёт улучшения акушерской техники, профилактики и лечебных мероприятий. Другие, наоборот, считают, что на протяжении ряда лет частота церебрального паралича в индустриально развитых странах остается стабильной, что, вероятно, связано с поражением нервной системы преимущественно не во время родов, а в пренатальном периоде. Однако большинство авторов утверждают, что заболевание стало встречаться значительно чаще, и объясняют это снижением смертности среди недоношенных и новорожденных с низкой массой тела, у которых риск развития ДЦП весьма значителен [3,5,6,8]. Детский церебральный паралич занимает значительное место среди инвалидизирующих заболеваний детей и подростков. На преодоление этого тяжелейшего недуга в течение многих лет с большей или меньшей степенью эффективности были направлены усилия специалистов различных профилей. В последнее время в медицинской литературе стали появляться сообщения о новых высокотехнологичных методах лечения детского церебрального паралича. В середине 90-х годов появились первые публикации об использовании препарата Ботокса (Botox®) с целью снижения тонуса мышц, участвующих в 1 построении патологического двигательного стереотипа у больных со спастическими формами ДЦП [17,18]. Названный препарат создан в США на основе токсина ботулизма, который после специальной многоступенчатой обработки в виде фармакологического агента был применен в офтальмологической практике для лечения страбизма и блефароспазма. В настоящее время известны 8 серологических подтипов ботулинического токсина: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Ботулизм у человека могут вызвать серотипы A, B, E, F, G, но самым сильнодействующим является тип А. Краткая история ботулотоксина в качестве лечебного средства следующая: 20-е года прошлого столетия - в Калифорнийском Университете доктором Herman Sommer выделена чистая форма ботулинического токсина типа А. 1946 г. - микробиологом и токсикологом Dr. Edward J. Schants в Висконсинском университете получена изолированная кристаллическая форма препарата. 1949 г. – Burgen с коллегами демонстрирует возможность ботулинического экзотоксина блокировать передачу импульсов в нервно-мышечных синапсах. 1979 г. - Edward J. Schants получает высокоочищенный ботулинический токсин типа А (БТА), пригодный для использования в клинической практике. 1980 г. - калифорнийский офтальмолог A. B. Scott успешно применяет полученный чистый токсин для лечения страбизма у людей. 1984 г. - L. Fruet с соавт. Опубликовали результаты использования препарата при лечении блефароспазма. 1989 г. – государственный орган США Food and Drag Administration разрешает клиническое применение ВТХ-А при страбизме, блефароспазме и гемифасциальном спазме. В качестве лечебного препарата, ботулинический токсин типа А (препараты BOTOX® и Dysport®) зарегистрирован в большинстве стран мира, в 1994 году - в России, а с 30.11.2001 года – в Республике Беларусь (препарат Dysport®). Ботулинический токсин типа А представляет собой смесь различных протеинов, в состав которых входят нейротоксин (биологически активный компонент) и нетоксичные протеины. Нейротоксин состоит из двух полипептидных цепей – легкой, массой 50 кДальтон, и тяжелой, массой 100 кДальтон. Цепи соединены одной дисульфидной группой и одним атомом цинка. Эта особенность структуры молекулы нейротоксина обуславливает её конформационную лабильность и высокую чувствительность к воздействию механических, физических и химических факторов, приводящих к потере биологической активности. При использовании ботулотоксина в качестве 2 терапевтического агента, полипептидные цепи нейротоксина стабилизируются крупными пептидными молекулами гемагглютининов и нетоксичных негемагглютининовых протеинов, большая молекулярная масса которых (730 кДальтон) препятствует как расщеплению нейротоксина, так и быстрой диффузии его в окружающие ткани, обеспечивая тем самым локальность воздействия. В легкой цепи нейротоксина типа А содержится 448 аминокислот, в тяжелой - 848. (Рис.1)* Механизм действия ботулинического токсина типа А заключается в трехстадийной пресинаптической блокаде выброса ацетилхолина из нервной терминали периферического холинергического синапса. Мишенью действия ботулинического нейротоксина являются транспортные белки, а именно синаптосомальный транспортный белок SNAP-25. При проведении локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А, молекулы комплекса достигают нервных терминалий аксонов и прикрепляются к ним. Это первая стадия действия препарата. Затем наступает вторая стадия, которая носит название интернализации (адаптации), когда нейротоксин внедряется в эндоплазму холинергической терминали и распадается на короткую и длинную цепи. Короткая цепь (цинк-зависимая протеаза) необратимо и специфично расщепляет синаптосомальный транспортный белок SNAP-25, предотвращая выход ацетилхолина в синаптическую щель, деполяризацию и мышечное сокращение (третья стадия). В конечном итоге возникает стойкая хемоденервация инъецированной мышцы. [1,2]. Внутримышечное введение ботулотоксина вызывает, по крайней мере, два эффекта: оказывает прямое влияние на экстрафузальные волокна на уровне нервномышечного синапса посредством ингибирования α-мотонейронов; снижет активность интрафузального волокна и 1а-афферентов путем ингибирования γ-мотонейронов. Снижение γ-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и уменьшает активность как мышечных рецепторов растяжения, так и эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. При проведении локальных внутримышечных инъекций терапевтических дозах ботулинический токсин типа А не проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает значимого системного действия. Предполагается наличие минимального пресинаптического захвата и обратного аксонального транспорта ботулотоксина из места его введения, что может служить объяснением наличия дистантных эффектов. 3 Пресинаптическое расщепление транспортного белка нейротоксином является процессом быстрым и необратимым, и занимает около 30-60 минут, и специфический ботулинический антитоксин эффективен лишь в течение получаса после поступления нейротоксина к органам-мишеням [11]. Однако, весь процесс внедрения нейротоксина в эндоплазму холинергической терминали и блокада синаптосомального транспортного белка SNAP-25 занимает от 1-х до 3-х суток. Поэтому максимальный клинический эффект препарата начинает проявляться спустя некоторое время после проведения инъекции: в мелких мышцах лица, гортани, кисти - через 2-7 дней; в крупных мышцах шеи, конечностей и туловища - 7-14 дней; в коже и экзокринных железах - через 1-5 дней. По результатам собственных наблюдений (50), имело место как немедленное (спустя 2 часа после инъекции), так и отсроченное (через 3-4 недели) наступление эффекта. При проведении локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А синтез ацетилхолина и его депонирование в холинергической терминали, а также выделение трофических факторов не нарушаются [16]. Этим объясняется отсутствие развития атрофии мышц (в т.ч. на гистологическом уровне) даже после многократных повторных инъекций одну и ту же мышцу. Возникшая в результате инъекции ботулотоксина функциональная хемоденервация мышц стимулирует синтез нейротрофических факторов и развитие коллатеральных аксональных терминалий, с образованием новых функционально активных нервномышечных синапсов. Этот процесс начинается уже в первые 2 дня после введения ботулинического токсина и носит название спрутинг. В процессе реиннервации, один из таких нервных отростков создает новый нервно-мышечный синапс, что знаменует окончание клинического эффекта препарата и прекращение срока непосредственного действия ботулотоксина [12,14]. Мышечный тонус восстанавливается, как правило, спустя 3-6 месяцев после инъекции, но иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более. Повторение локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А необходимо приблизительно каждые 4-6 мес. Средняя продолжительность эффективного устранения симптомов спастичности (3-6 месяцев) после локальной внутримышечной инъекции ботулотоксина типа А нередко превосходит время, требующееся для восстановления новых нервно-мышечных синапсов и устранения индуцированного токсином паралича [7,11]. 4 Механизм действия ботулотоксина значительно шире, чем только локальное миорелаксирующее действие. Предполагается действие токсина и на терминали чувствительных волокон различной модальности. В частности, это может объяснить быстрый анальгетический эффект локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А. За счет механизма деафферентации рецепторов мышечных веретен и других видов чувствительных систем, ботулинический токсин типа А может оказывать непрямые эффекты на вышележащие отделы ЦНС. При исследовании моторного потенциала выявлено уменьшение латентных периодов его компонентов, снижение активации париетальной коры и каудальной дополнительной моторной области, изменение реципрокного торможения на уровне спинного мозга у больных с дистонией руки, отдельных компонентов стволовых тригеминальных и слуховых вызванных потенциалов. На фоне лечения ботулотоксином наблюдается достоверное снижение интернейронной гиперактивности, характерной для дистонии, хотя и не достигающей нормальных показателей после первой инъекции. Уменьшение возбудимости спинальных интернейронов может свидетельствовать о воздействии ботулотоксина А на нейрональные системы ЦНС через снижение афферентного потока к спинному мозгу. Такое опосредованное влияние ботулинического токсина типа А на стволовые и спинальные интернейроны может одним из наиболее вероятных объяснений дистантных эффектов, наблюдающихся в терапевтической практике. Клинические ремиссии в течение спастичности, нередко наблюдаемые после инъекции препарата, также, возможно, обусловлены тем, что вызываемая этим препаратом деафферентация рецепторов мышечных веретен способна привести к перестройке в нейродинамическом мышечной гиперактивности. Это позволяет считать локальные внутримышечные инъекции ботулинического токсина типа А средством не только симптоматического, но и патогенетического лечения спастичности. Воздействие ботулинического токсина типа А на афферентные механизмы подтверждается также динамикой болевых проявлений: боль исчезает раньше, чем проявляется полное миорелаксирующее действие препарата [7,10]. Обнаруживаемые нейрофизиологические эффекты ботулинического токсина типа А позволяют объяснить и случаи очень стойкого и длительного эффекта у больных со спастичностью после однократной инъекции, несмотря на то, что непосредственное синаптическое действие препарата ограничивается 3-мя месяцами. Ботулотоксин не может вызвать прямого химического действия на ЦНС, поскольку молекула с массой 150 кДальтон не проникает через гематоэнцефалический барьер. Радиографическими исследованиями выявлен лишь минимальный ретроградный аксональный транспорт по 5 периферическому нерву, иннервирующему инъецированную мышцу. При этом токсин подвергается биодеградации и не способен оказать влияние на функцию нерва. Основными показаниями для использования метода локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А у детей с детским церебральным параличом являются: наличие локальной или региональной спастичности; отсутствие фиксированной контрактуры; снижение объема движений и нарушение двигательной функции, связанное со спастичностью этой мышцы; возраст ребенка – от 2-х до 6-ти лет; высокий или средний реабилитационный потенциал у пациента. К настоящему времени проведено более 20 клинических испытаний эффективности локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А при лечении спастичности у больных детским церебральным параличом [4,11]. Эффективность этого метода была доказана во всех упомянутых выше клинических испытаниях (в том числе - в двойных слепых, плацебо-контролируемых рандомизированных мультицентровых исследованиях). В результате проведения этих клинических исследований были доказаны следующие положительные результаты применения локальных внутримышечных инъекций ботулотоксина: снижение мышечного тонуса; уменьшение боли; увеличение объема движений в пораженной конечности; расширение возможностей самообслуживания и облегчение ухода за больными; уменьшение выраженности патологических поз; устранение косметического дефекта; улучшение ортезирования; удлинение и улучшение роста мышц, предотвращение укорочения конечностей; предотвращение контрактур и уменьшение их выраженности; отсроченность хирургических операций и уменьшение их объема, подготовка мышцы к хирургическому лечению; изменение нейрональных паттернов движений и моторной программы. Каких-либо серьезных побочных эффектов применения ботулинического токсина типа А ни в одном из данных контрольных исследований не отмечено [9,15,18]. 6 Собственный опыт использования локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А у 50 детей с ДЦП убедительно доказал высокую эффективность и незначительное количество побочных эффектов. Несомненны преимущества лечения двигательных расстройств при детском церебральном параличе методом локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А: эффект - быстрый, локальный, обратимый, контролируемый, высокий, продолжительный; простота, безопасность, хорошая переносимость процедуры, возможность применения ее в амбулаторных условиях; незначительность побочных эффектов и противопоказаний; атравматичность; фармакоэкономическая эффективность. Локальные внутримышечные инъекции ботулинического токсина типа А могут проводиться стационарно и амбулаторно, в условиях процедурного кабинета, врачом, прошедшим специальную подготовку и имеющим разрешение (сертификат) на применение данного метода в медицинской практике. Дозировка и количество и локализация точек для инъекций определяются индивидуально для каждого пациента в соответствии характером, выраженностью и локализацией мышечной гиперактивности. Размер поля хемоденервации, вызываемой локальной внутримышечной инъекцией ботулотоксина типа А, зависит от дозы токсина и объема вводимого раствора. Наилучшие результаты достигаются при равномерном распределении препарата в несколько точек вдоль одной мышцы. Помимо этого, более полная блокада нервных терминалий наступает при инъекции токсина вблизи концевых моторных пластинок периферического нерва. Расчет дозы и выбор точек введения ботулинического токсина типа А основан на длительном опыте применения этого препарата в многочисленных медицинских центрах. Рекомендуемые в литературе схемы введения должны быть индивидуализированы с учетом ряда факторов. В целом, доза прямо пропорционально массе и объему мышцы, в которой требуется снизить двигательную активность. Большие дозы требуются для гипертрофированных или чрезвычайно активных мышц, либо когда требуется максимально длительное действие препарата. Известно, что введение ботулотоксина в мышцы, подвергшиеся ранее частичной хирургической денервации, является менее эффективным [13]. Степень расслабления мышцы определяется, главным образом, дозой введенного ботулинического токсина типа А, но в определенной степени зависит от степени разведения препарата, количества точек введения и их близости к двигательным 7 точкам (зоне максимальной плотности нервно-мышечных синапсов) [17]. Вышеуказанные параметры могут быть особенно значимыми в случае введения в мышцу маленьких доз ботулотоксина типа А. В некоторых сравнительных клинических исследованиях отмечены лучшие результаты лечения и меньшее распространение токсина на прилежащие мышцы при множественных точках инъекций и большей концентрации вводимого раствора ботулинического токсина типа А [19,20]. В заключение необходимо отметить, что обязательным условием эффективного лечения спастичности с помощью локальных внутримышечных инъекций ботулинического токсина типа А является применение инъекций только как компонента целого комплекса нейрореабилитационных мероприятий, цели которых должны быть четко определены перед началом лечения (симптоматическое лечение, расширение функциональных возможностей или облегчение реабилитирующих процедур). В каждом случае принятие решения о необходимости применения ботулотоксина А должна быть разработана индивидуальная программа реабилитации, учитывающая особенности спастического синдрома у конкретного больного. Введение препарата – не цель, а лишь средство достижения ближайшей задачи – уменьшение спастики, а в результате (конечная задача) – снижение инвалидности и улучшение качества жизни людей, страдающих ДЦП. Литература: 1. Алексеев В.В. Миофасциальный болевой синдром: Применение ботокса / В.В.Алексеев, О.А.Солоха // Неврологический журнал.- 2001.- № 2.- 14с. 2. Артемьев Д.В. Использование ботокса в медицинской практике / Д.В.Артемьев, О.Р.Орлова, А.Э. Моринкова // Неврологический журнал.- 2000.- Том 4, № 1.- С. 34-40. 3. Бадалян Л.О. Детские церебральные параличи / Л.О.Бадалян, Л.Т.Журба, О.В.Тимонина. – Киев «Здоровья», 1988.- 328с. 4. Ботокс в лечение детского церебрального паралича / М. А. Лобов, Е.Д. Белоусова, Н.И. Шаховская, О.Н. Малиновская // Вестник практической неврологии 2001.-№ 6.- 8 с. 5. Восстановительное лечение и реабилитация детей первого года жизни с церебральными нарушениями: Инструкция по применению: Утв. МЗ РБ 11.04.2003г. Рег. №133-1103 / Г.Г.Шанько, Г.А.Шишко, Л.Н.Богданович и др.Минск, 2004. - 26с. 6. Детские церебральные параличи / В.И.Козявкин, М.А.Бабадаглы, С.К.Ткаченко, О.А.Кагмар. – Львiв: Медицина Cвiтy, 1999.- 312с. 7. Орлова О.Р. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике: Руководство для врачей./ О.Р.Орлова, Н.Н.Яхно. - М.: Каталог, 2001.208с. 8 8. Скворцов Н.А. Роль перивентрикулярных областей мозга в нейроонтогенезе в норме и при детских церебральных параличах./ Н.А.Скворцов // М: Альманах "Исцеление", 1999.- № 3.- С. 38-61. 9. Botulinum-toxin A treatment in spasticity of arm and leg. / A.Konstanzer, A.Ceballos-Baumann, J. Dressnandt et al. // Mov. Disord. - 1992. - Vol.7. (Suppl.1). P.137. 10. Carr L. J. etc. Position paper on the use of botulinum toxin in cerebral palsy / L. J. Carr, A. P. Cosgrove, P. Gringra, B.G.R. Neviile// Arch Dis Child. - 1998.- No. 79.- P. 271273. 11. Handbook of botulinum toxin treatment / Ed.: J.Moore .- Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1995. -289p. 12. Holland R.L. Nerve growth in botulinum toxin poisoned muscles./ R.L.Holland, M.C.Brown // Neuroscience. - 1981. - Vol.6. - P.1167-1179. 13. Metzer S. Effect of prior denervation surgery on outcome of botulinum toxin injection for torticollis / S.Metzer, T.Jenkins, V.McClellan // Mov. Disord. - 1992. - Vol.7. (Suppl.1). P.131. 14. Pamphlett R.. Early terminal and nodal sprouting of motor axons after botulinum toxin./ R.Pamphlett // Neural.Sci. - 1989. - Vol.92. - P.181-192. 15. Physiology and management of Spasticity. / Ed.: C.F.O'Brien. - Deerfield: Discovery International, 1996. – 27р. 16. Sellin L.C. The action of botulinum toxin at the neuromuscular junction / L.C. Sellin // Med.Biol. - 1981. - Vol.59. - P.11-20. 17. Shaari C.M. Quantifying how location and dose of botulinum toxin injections affect muscle paralysis./ C.M.Shaari, I.R.Sanders // Muscle Nerve. - 1993. - Vol.16. P.964-969. 18. Simpson D.M. Clinical trials of botulinum toxin in the treatment of spasticity./ D.M.Simpson // Muscle Nerve. - 1997. - Vol.20 (Suppl.6). - P.169-175. 19. Time course of distant effects of local injections of botulinum toxin./ C.G.Garner, А.Straube, T.Witt. et al. // Mov. Disord. - 1993. - Vol.8, №1. - P.33-37. 20. Traditional pharmacological treatment of spasticity. Part I: Local treatments / J.M.Gracies, P.Nance // Muscle Nerve. – Vol. 20. –1997. S61-S91. 9 * Рис.1 Структура Ботулинического токсина типа А: LC – легкая цепь нейротоксинного комплекса HC – тяжелая цепь нейротоксинного комплекса S-S – дисульфидная связь NTNH – нетоксичный негемагглютинин HA – нетоксичный гемагглютинин Zn – молекула цинка 10
