Реконструкция молочной железы
реклама
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации на правах рукописи Петренко Олег Леонидович «Особенности хирургического этапа лечения рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии» Специальность -14.01.12-онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов Санкт-Петербург 2015 Содержание Введение 3 Глава 1. Обзор литературы 5 Глава 2. Материалы и методы 33 Глава 3. Результаты 48 Заключение 78 Выводы 86 Практические рекомендации 88 Список литературы 90 2 Введение. Рак молочной железы (РМЖ) это наиболее часто встречающееся онкологическое заболевание у женщин. В структуре онкологической заболеваемости в России РМЖ занимает первое место. Благодаря более широкому применения маммографии и ультразвукового обследования несколько увеличивается удельный вес относительно ранних стадий РМЖ подвергающихся лечению. Вместе с тем число пациентов с местно распространенными опухолями ( IIB, IIIA стадий.) молочных желез, подвергающихся неоадъювантной терапии с последующим хирургическим этапом лечения остается значимым ( около 35 % по В.М. Мерабишвили, 2012г.). Несмотря на большой арсенал современных противоопухолевых препаратов и совершенство хирургической техники возникают рецидивы опухолей молочной железы, что крайне негативно влияет на ближайшие и отдаленные результаты лечения РМЖ. Цель исследования Улучшить результаты лечения неоадъювантной системной терапии больных и РМЖ адекватного с помощью хирургического вмешательства. Задачи исследования 1. Проанализировать частоту «перехода» неоперабельных опухолей (особенно IIIВ стадии) в операбельные, в том числе частоту органосохраняющих вмешательств после неоадъювантной системной терапии 2. С помощью иммуногистохимического анализа уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов 3 (ER/PR), HER2, анализа гистологической степени злокачественности (G) определить биологические подтипы РМЖ. 3. Определить влияние неоадъювантной химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии на величину клинического ответа опухоли и частоту полного патоморфологического регресса опухоли. 4. Изучить частоту возникновения местных рецидивов после неоадъювантной системной терапии при местнопространённом РМЖ в зависимости от объема операции, величины клинического ответа и степени патоморфологического ответа на лечение. 5. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения, включая показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от биологического подтипа РМЖ и проведенного неоадъювантного лечения. 6. Провести ретроспективный анализ, ранее проведенных в институте рандомизированых клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии при ER-позитивном РМЖ и комбинированной химиотерапии и таргетной (анти-HER2) терапии при HER2-позитивном РМЖ с учетом биологических подтипов РМЖ. Научная новизна В работе проанализированы данные первого в Российской Федерации канцер-регистра, располагающего базой данных более чем на 5000 больных РМЖ, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных получена информация на 753 больных РМЖ (IIB-IIIB клинических стадий), получавших неоадъювантную (предоперационную) терапию с последующим хирургическим лечением (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция) в одном учреждении (НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова) с периодом наблюдения 2х до 10-ти и более лет. Проведена оценка эффективности применения 2 неоадъювантной химиотерапии, эндокринотерапии и таргетного лечения. Изучены основополагающие клинические, патоморфологические и биологические факторы (HER2, ER/PR, гистологическая степень злокачественности), определяющие биологическую принадлежность опухоли: люминальный А и В, HER2-позитивный, трижды негативный РМЖ. Впервые в клинической онкологии проведено прямое сравнение эффективности неоадъювантной эндокринотерапии и химиотерапии с учетом биологических подтипов РМЖ. Практическая значимость Адекватное планирование предоперационной (неоадъювантоной) системной терапии с учетом не только стадии и возраста пациента, но и биологических особенностей заболевания (иммуногистохимические подтипы) позволит улучшить качество и отдаленные результаты как местного (хирургического и лучевого) так и последующего адъювантного лечения РМЖ. Реализация результатов работы Результаты работы используются в практической и научно- исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, и в Санкт-Петрбургском ГУЗ Городском клиническом онкологическом диспансере. Положения, выносимые на защиту 1) У пациентов с местно-распространенным РМЖ проведение неоадъювантной химиотерапии, включавшей антрациклины, и/или таксаны приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения. Эндокринотерапия у постменопаузальных пациентов с ER+/PR+ опухолями приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения. 3 2) Реже всего местный рецидив после неоадъювантной системной терапии и хирургического вмешательства возникает при люминальном А и люминальном В HER2-негативном подтипах РМЖ . 3) У пациентов, подвергшихся органосохраняющему лечению после неоадъювантной химиотерапии возникновение местно-региональных рецидивов было связано с рядом патоморфологических признаков: хирургические края резекции менее 5 мм, мультицентричность, наличие дуктальной карциномы in situ (DCIS) или внутрипротокового компонента (EIC). 4) Больные, достигшие неоадъювантную полного клинического (pCR) ответа на химиотерапию в основном подверглись органосохраняющему лечению с относительно редкими случаями возникновения местных рецидивов. 5) При достижении полного патоморфологического регресса после неоадъювантной химиотерапии местный рецидив выявлен у минимального числа пациентов, подвергавшихся органосохраняющему лечению. 6) При частичном патоморфологическом регрессе (III-IV по Miller-Payne) наиболее высокая частота местных рецидивов наблюдалась после органосохраняющего лечения, особенно при трижды-негативном и HER2-позитивном РМЖ. 7) Выявлена явная тенденция к более высокой частоте объективных клинических ответов и выполнение органосохраняющих операций у пациентов с люминальным А РМЖ, получавших неоадъювантную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с группой пациентов, получавших химиотерапию таксанами и антрациклинами. 8) У пациентов с HER2-позитивным РМЖ безотносительно объема операции наблюдается выживаемости в улучшение группах 5-летней получавших 4 безрецидивной антрациклин-таксан- содержащую неоадъювантную химиотерапию в комбинации с анти HER2 терапию. Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописного текста, включает 24 таблицу и 17 рисунков. Список литературы состоит из 147 источников, в том числе 42 отечественных и 105 иностранных авторов. Глава 1 Обзор литературы Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин, являясь наиболее частой причиной смерти (Давыдов М.И., Аксель С.М., 2009; Мерабишвили В.М., 2009). Среди всех злокачественных новообразований у женщин РМЖ составил в 2009 году 20,1% ( Давыдов М.И., Аксель С.М., 2009). В настоящее время в России ежегодно регистрируется более 60000 новых случаев рака молочной железы и более 23000 смертей при этом ранние стадии РМЖ (I-II) выявляется у 62,1% заболевших. Следует отметить, что за последние 10 лет удельный вес ранних стадий рака молочной железы в России возрос на 10%, увеличилось число больных раком молочной железы, выявленных на профилактических осмотрах (с 14,9 до 21,9%). [Мерабишвили В.М. 2012г ]В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется более 2000 новых случаев РМЖ. В 2002-2005 гг. I стадия РМЖ выявлена у 12,2% заболевших, II стадий у 46,8% (Мерабишвили В.М, 2008г). Выявление заболевания на ранних стадиях и своевременно начатое лечение, несомненно, улучшают прогноз заболевания. Вместе с тем, число пациентов с местно распространенными опухолями ( IIB, IIIA стадий.) молочных желез остается значимым. [около 35 % В.М. Мерабишвили , 2012г.] 5 Несмотря на большой арсенал современных противоопухолевых препаратов и совершенство хирургической техники у многих пациентов возникают местные рецидивы опухолей молочной железы, что крайне негативно влияет на отдаленные результаты лечения РМЖ. В случаях «снижения стадии» опухоли после неоадъювантной терапии хирургическое удаление опухоли, органосохраняющая операция или радикальная мастэктомия с удалением регионарных лимфатических узлов является одним из основных компонентов лечения местно- распространенного (IIB, IIIA) РМЖ. Лечение РМЖ может быть названо радикальным только хирургическое в том случае, вмешательство в если произведено соответствии адекватное индивидуальным особенностям местно-регионарного роста и распространения процесса. По существу, вся история развития хирургического лечения РМЖ отражает поиски оптимальных определялось объемов уровнем знаний оперативного и вмешательства, господствующих которое представлений о заболевании. На протяжении 70 лет операция Холстеда считалась стандартом хирургического лечения РМЖ. С 1948 года начинаются разработки новых оперативных, в частности модифицированных радикальных операций по Пейти и Дайсону с сохранением большой грудной мышцы. После всестороннего анализа клинических испытаний и их результатов стала преобладать тенденция к разработке органосохраняющих операций. Оценить эффективность органосохраняющих, экономных долгое время операций, представляло в частности проблему из-за разнообразия терминологии хирургических вмешательств, значительного числа вариантов лечения, оценки степени распространения опухолевого процесса и недостаточного числа наблюдений у отдельных авторов. Отход от устоявшейся в течение десятилетий агрессивной хирургической тактики можно объяснить следующими причинами (Баженова А.П. и соавт., 1985; Семиглазов В.Ф. и соавторы., 1992; Mossett C и 6 соавторы., 1988; Amalric R. и соавт., 1989; Debniak B., 1997; Rissanen T., 1998): 1. Увеличением числа больных с ранними стадиями рака молочной железы, благодаря постепенному внедрению маммографического скрининга. 2. Широкое применение послеоперационной лучевой терапии и адъювантного системного лечения. 3. Применением неоадювантной системной терапии, снижающей стадию опухоли до. В настоящее время проводится исследования по проведению органосохраняющих операций при местно-распространенном РМЖ после неоадъювантной системной химиотерапии. Предложено клиническое испытание «NO SURGERY» женщины с HER2положительным, ER-отрицательным раком молочной железы на ранней стадии с очевидным pCR (что демонстрируется многочисленными отрицательными биопсиями области возникновения опухоли) в результате антрациклиновой/таксановой химиотерапии в комбинации с двойной блокадой рецептора HER2 с помощью трастузумаба и лапатиниба, или пертузумаба, будут после рандомизации подвергаться или хирургическому вмешательству или лучевой терапии. Это та подгруппа пациентов, в которой был достоверно спрогнозирован pCR и в которой был достигнут наиболее высокий показатель pCR. Существует 3 вида органосохраняющих операций на молочной железе: Наиболее радикальной является квадрантэктомия, которая была описана Veronesi и предусматривает удаление квадранта молочной железы вместе с опухолью и подлежащей фасции большой грудной мышцы и лифодисекцией едином блоке. При этой операции удаляют не менее 1/4 или 1/3 молочной железы, отступая до 3,5 см от края опухоли. При локализации опухоли в медиальных отделах молочной железы операция может быть выполнена из двух разрезов кожи на молочной железе и в подмышечной области. Её 7 выполняют с обязательным интрооперационным патоморфологическим исследованием соскобов с краев резекции молочной железы. Лампэктомия или секторальная резекция. Методика заключается в удалении опухоли и небольшого объема окружающей ткани молочной железы. Секторальная резекция молочной железы наиболее щадящий с точки зрения косметологии метод. Сегментарная резекция занимает переходное место между квадрантэктомией и лампэктомией. Сегмент молочной железы удаляется до фасции большой грудной мышцы, включая кожу над опухолью, отступя от краев опухоли не менее 10 мм. Эта операция по сравнению с квадрантэктомией дает лучшие косметические результаты. Сегментарная резекция описана Aspegren и является операцией выбора в большинстве Скандинавских стран и Европе, лампэктомия широко используется в северной Америке где в соответствии со стандартами NCCN является обязательным проведение послеоперационной лучевой терапии. Понятие «онкопластическая хирургия» предложил Werner Audrescht в Германии в 1990-х гг., использование комбинации пластической хирургии и органосохраняющих операций в лечении РМЖ началось еще в 1980-х гг. во Франции (Jean-Yves Petit, Jean-Yves Bobin и Michel Abbes) (Clough K.B. и соавт. 2003). Цель, которую преследует онкопластическая хирургия улучшение косметических результатов органосохраняющих операций с соблюдением абластики и антибластики за счет использования методик редукционной маммопластики, мастопексии и перемещенных аутологичных лоскутов (Clough K.B. и соавт. 2003). Clough делит онкопластические операции на 2 уровня сложности ( Clough K.B. и соавт. 2010). Уровень I включает в себя удаление менее 20% объема молочной железы с опухолью и закрытие дефектов мобилизованными лоскутами. 8 Уровень II включает удаление от 20 до 50% ткани железы и применение техники ротационных лоскутов, редукционной маммопластики перемещенных аутологичных лоскутов. Преимуществом органосохраняющих онкопластического операций подхода является при расширение выполнении показаний к органосохраняющим операциям при достижении лучших эстетических результатов. Недостатками этого подхода являются большая сложность и длительность операции и связанное с этим увеличение риска осложнений. Тем не менее, по выражению Clough (2010) онкопластическая хирургия — это «третий путь» между стандартными органосохраняющими операциями и мастэктомией. Реконструкция молочной железы В 1963 Cronin и Gerow впервые выполнена отсроченная реконструкция молочной железы с использованием эндопротезов, с силиконовым наполнителем (Cronin T.D. и соавт. 1963). В 1971 г., когда Snyderman и Guthrie (Snyderman R.K. и соавт.1971) описали случай одномоментной реконструкции молочной железы. В 1976 г. Radovan предложил подкожную установку экспандера, в1982 г. (Radovan C. 1982) опубликовал результаты применения своего метода у 68 больных, а так же описал технику установки экспандера. В 1984 г. Becker описал двух объемный экспандер, внешний просвет которого наполнен силиконовым гелем, а внутренняя часть с изменяемым объемом посредством физиологического раствора. Впервые был предложен одноэтапный способ предсказуемого метода достижения реконструкции молочной железы. Использование методики Беккера исключало второй этап, в ходе которого экспандер заменяли на постоянный имплантат. Clough (Clough K.B. и соавт. 2001) оценили, отдаленные результаты реконструкции молочной железы имплантатами и выявили что большинство реконструкций имплантатами были эстетически удовлетворительными 9 только изначально, но со временем эффект прогрессивно ухудшался. Техника использования экспандеров оказалась не предсказуема. Elliot (Elliott L.F и соавт. 1990) назвал ряд недостатков данного метода, в том числе необходимость неотвратимость в частых замены посещениях имплантата. врача, В риск результате дислокации и реконструкции имплантами молочная становиться круглой, и менее анатомичной по сравнению с реконструированной собственными тканями. Это возобновило интерес к восстановлению молочной железы собственными тканями. Реконструкция аутологичными тканями. Первые литературные данные о восстановлении молочной железы аутологичными тканями описаны в конце 1970-х гг. Schneider (Schneider W.J.и соавт. 1977) Muhlbauer (Muhlbauer W. И соавт. 1977) в 1977 г. использовали кожно-мышечный лоскут из широчайшей мышцы спины для реконструкции молочной железы. К 1978 г. была доказана возможность одномоментной реконструкции дефектов молочной железы ауто тканями. Ее применение активно пропагандировали Bostwick (McCraw J.B и соват. 1977). Тем не менее, перемещенные торакодорзальные лоскуты не обеспечивали достаточного объема и часто использовались для покрытия имплантата. К 1987 г. Hokin и Silfverskiold (Bostwick J и соавт. 1980) описали 55 случаев реконструкций молочной железы с использованием кожно-мышечного лоскута широчайшей мышцы спины без имплантата. Реконструкция молочной железы торакодорзальным лоскутом обеспечивала удовлетворительные эстетические результаты у большинства пациентов, но сопровождалась проблемами в донорской зоне. Вид радикальной операции, является определяющим фактором в исходе реконструкции молочной железы. Подход в хирургии молочной железы менялся от «удаления ткани» до «сохранения ткани». 10 Впервые предложенная в 1990 г. Toth и Glafkides подкожная мастэктомия быстро завоевала популярность среди хирургов-маммологов (Toth B.A.и соавт. 1990). Исследования подтвердили эффективность и безопасность подкожной мастэктомии как радикальной операции при РМЖ, Kroll показал сходную частоту рецидивов после подкожной и радикальной мастэктомии (Kroll S.S. и соавт.1999). Использование техники подкожной мастэктомии также привело к сокращению повторных операций и лучшему эстетическому эффекту. В 1982 г. Hartrampf (Hartrampf C.R. и соавт. 1982) предложил использовать поперечно ориентированные лоскуты передней брюшной стенки на прямой мышце живота (TRAM-лоскут) для восстановления молочной железы. Это позволило использовать ткани нижней части живота, кожи и подкожной клетчатки для воссоздания молочной железы и обеспечить более эстетический способ закрытия донорской зоны. TRAM-лоскут на «ножке», является стандартом для реконструкции молочной железы. Реконструкция железы аутологичными тканями после мастэктомии становится все более популярным вариантом, в том числе с использованием микрососудистой техники, особенно при одновременной реконструкции. Реконструкция свободными TRAM и DEPP лоскутами снижает частоту частичных некрозов лоскутов до 2% и уменьшает вероятность липо некрозов (Schusterman M.A. и соавт.1994). В 1979 г. Holmström (Holmström H. 1979) впервые использовал лоскуты, удаляемые ткани при абдоминопластике, как свободный лоскут в реконструкции молочной железы после радикальной мастэктомии. За последние время свободный TRAM-лоскут стал золотым стандартом для реконструкции молочной железы аутологичными тканями. Исследования (Grotting J.C и соавт. 1989) показали более надежное кровоснабжение, отсутствие функциональных нарушений брюшной стенки, использование и лучшее сохранение традиционной техникой на «ножке». 11 «проекции» по сравнению с Blondeel (1999) и Allen (1998) использовали лоскуты с перфорантами ягодичной артерии и глубокой нижней эпигастральной артерии как альтернативу TRAM-лоскуту. Они сложнее, но имеют ряд преимуществ перед TRAM-лоскутом, таких как снижение количества осложнений в донорской зоне. В качестве трансплантатов возможно использовать лоскуты бедра и даже лоскут сальника. Реконструкция сосково-ареолярного комплекса (САК) является завершающим шагом в процессе хирургической реабилитации после мастэктомии. В прошлом реконструкция САК заключалась в пересадке кожи c пигментированных участков тела. Эти методы в настоящее время морально устарели. В начале 1980-х гг. описано множество различных техник реконструкции соска. Среди них: лоскут Little и его модификации, звездчатый лоскут, описанный Аnton и Hartrampf, C-V лоскут по Bostwick, Sлоскут Cronin’а, грибовидный лоскут по Smith и Nelson и другие (Little J.W. 1984) В 1986 г. Becker (Becker H. 1986) предложил татуаж реконструированной САК. Липофилинг при реконструкции молочной железы. Немецкий хирург Gustav Adolf Neuber (1850–1932) в апреле 1893 года впервые подкожно ввел пациенту аутологичный жир (Spear S.L.и соавт. 1989) За последние 30 лет наблюдается возросший интерес к использованию ауто жира как трансплантата при реконструктивных операциях на молочной железе. Принцип «заменить подобное подобным» является ведущим и лежит в основе клинического использования ауто жира для трансплантации, несмотря на недостатки процедуры. До сих пор липофилинг был ограничен двумя факторами. Во-первых, инъекции жира в молочную железу могут привести к липонекрозу, образованию кист и уплотнений, которые могут быть ошибочно приняты за опухолевые инфильтраты и во-вторых, степень реабсорбции инъецированной жировой ткани может быть непредсказуема. Также вызывало опасность введение инъекции жира в зону удаленной опухоли. 12 Данные, полученные в результате многоцентрового исследования, свидетельствуют о том, что липофилинг после лечения рака молочной железы не приводит к осложнениям, не затрудняет диагностику и не вызывает прогрессирование Липофилинг могут заболевания (Petit J.Y. и соавт. 2011). использовать как финальное совершенствование процедуры реконструкции молочной железы, независимо от методики, применяемой при начальной реконструктивной операции, так и для восстановления объема молочной железы после органосохраняющей операции. Генетическое профилирование выявляет различные биологические подтипы заболевания: Люминальный А: РЭ+/РП+>20%/HER2-/Ki-67 низкий (<20%) Люминальный В: (HER-2–негативный): (РЭ+/РП+>20%//HER2-/Ki-67 >20%высокий) и Люминальный В: (HER-2 –позитивный): РЭ и/или РП – позитивный, любой Ki-67, HER-2–сверхэкспрессирован или амплифицирован (РЭ+/РП+/HER2+), HER-2 – позитивный (не люминальный) HER-2 сверхэкспрессирован или амплифицирован, РЭ и РП отсутствуют. Трижды-негативный: (РЭ-/РП-/HER2-) сверхэкспрессирующий HER-2 (HER2+/ РЭ и РП отсутствуют). Доказано, индивидуальном что определение подтипов прогнозировании РМЖ заболевания. эффективно Индекс в клеточной пролиферации Ki-67 представляет более существенный интерес с точки зрения его стандартизации и воспроизводимости. В пределах предложенной классификации индекс Ki-67 особенно важен в разделении «Люминального А» и «Люминального В» (HER2-негативного) подтипов. Если надежная и достоверная оценка индекса Ki-67 не доступна, в качестве альтернативы в некоторых центрах используется оценка гистологической степени злокачественности (G). Эти клинико-морфологические маркеры, обычно достаточны для практических рекомендаций и планирования лечения РМЖ. 13 Оказалось, что при высокой экспрессии HER2, встречающейся у 20% больных ранним РМЖ, показатели безрецидивной выживаемости снижались до 77% против 95% для остальных больных. Даже РМЖ с I стадией (pT1N0M0) с гиперэкспрессией HER2, риск отдаленного метастазирования в 7,8 раз более высокий, по сравнению с больными РМЖ с РЭ+/HER2-негативным заболеванием. Больные с трижды негативным РМЖ (РЭ-/РП-/HER2-) pT1N0M0 характеризуются высоким риском рецидива заболевания уже в первые 5 лет после «радикального» хирургического лечения. 10 летний прогноз у больных с люминальным А РМЖ при минимальном размере весьма благоприятный (выживаемость выше 90%). С помощью молекулярно-генетического профилирования экспрессии генов удалось идентифицировать несколько подтипов опухоли молочной железы с выделением пяти основных профилей экспрессии генов, разделяющих пациентов на группы с различными фенотипами опухоли и различным прогнозом заболевания. В клинической практике применяются иммуногистохимические методы (ИГХ)–экономически более рентабельные, но уступающие иногда молекулярно-генетическому тестированию. Последние проверки иммуногистохимического статуса молекулярных фенотипов предположили, что панель из пяти биомаркеров: рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PR), HER-2, цитокератины (CK) 5/6, и рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), может предсказывать риск рецидива и отдаленного метастазирования. Недавнее исследование результатов лечения РМЖ подтвердило значимость такого подхода в прогнозировании также и местного рецидива, используя упрощенную иммуногистохимическую панель: РЭ, РП, и HER-2. В то же время упрощенная панель не всегда является достаточной в рутинной практике. К примеру, в настоящее время считается, что трижды-негативный фенотип, т.е. ER-/PR- и HER2- представляет собой гетерогенную группу, состоящую из базально-подобного типа рака молочной 14 железы, и других неклассифицированных типов рака молочной железы и не отождествляться с базально-подобным фенотипом опухоли, как это было предположено первоначально. Экспрессия основных маркеров необходима для более точного определения этой группы опухолей, о чем свидетельствует данные последних исследований. Неблагоприятный прогноз трижды-негативных опухолей был присвоен опухолям на основании экспрессии CK5/6 или EGFR со специфичностью 100% и чувствительностью 76%. В настоящее время вопрос влияния подтипа РМЖ на риск местного и регионарного рецидивирования рассмотрен лишь в небольшом числе исследований. Millar и соавт. (2009) использовали панель из 5 ИГХ характеристик, чтобы подразделить на группы 495 больных РМЖ низкого риска, которым были выполнены органосохраняющие операции. Суммируя случаи местного и регионарного рецидива (34 больных), было обнаружено, что 5-летний риск местно-регионарного рецидивирования HER2- экспрессирующих опухолей достигает 15%, а относящихся к Люминальной группе А – всего 1% (р<0.05). Nguyen с соавт. (2008) проанализировали результаты лечения 793 больных РМЖ, которым были выполнены органосохраняющие операции. С учетом 18 случаев местного рецидива, было обнаружено, что HER2экспрессирующий и трижды-негативный РМЖ, ассоциированы с высоким риском местного рецидива при многофакторном анализе. Haffy и соавт. (2004) выявили более высокий риск местного рецидива у 482 пациентов, которым была выполнена органосохраняющая операция. Наблюдалась небольшая, но статистически достоверная разница в риске регионарного рецидива при трижды-негативном статусе опухоли в сравнении с другими подтипами РМЖ (риск рецидива в течение 5 лет 6% против 1% соответственно). С другой стороны Dent и соавт. (2007) не обнаружили различий в риске местного рецидивирования в вышеназванных подгруппах в когорте 1601 больных. 15 Однако, хотя ИГХ характеристики способны определить различия с точки зрения биологии, их роль в качестве предсказывающих маркеров, кажется, уступает традиционным патоморфологическим переменных, таким как высокая степень злокачественности, размер опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов, прорастание капсулы лимфатического узла. Более того, Mamounas и соавт. (2005) обнаружили, что 25% пациентов гормон-положительных рN0 РМЖ имеются высокий риск рецидива по данным Oncotype Dx (значение шкалы рецидива (RS), больше 30). Данная подгруппа имеет более высокий риск местно-регионарного рецидива по сравнению с подгруппой низкого риска (RS<18) [16% против 4%, соответственно]. При местно-распространенном раке молочной железы неоадъювантное лечение дает возможность оценить биомаркеры как предсказатели (предикторы) ответа на лечение и исхода, а также для оценки возможности проведения органосохраняющих операций. К настоящему времени, разработано несколько прогностических моделей для больных получающих НАХ (Jones и соавт., 2010;Colleoni и соавт., 2009; Guarneri и соавт., 2009). Одним из таких показателей является Ki-67. Более 75% пациентов в настоящее время не достигают столь полного патоморфологического ответа и имеют повышенный риск рецидива заболевания даже при условии прохождения дополнительной системной терапии. Учитывая это прогностическая информация очень важна для планирования последующей терапии после операции, необходима идентификация долгосрочных прогностических факторов у пациентов, не достигших полного регресса (pCR) после неоадъювантного этапа лечения. Экспрессия Ki-67 привлекла внимание в качестве прогностического фактора рака молочной железы, однако ее значимость для пациентов с остаточной злокачественной опухолью после неоадъювантной химиотерапии (НАХ), редко исследовалась. 16 Известно, что число пролифелифелирующих клеток опухоли является существенным фактором в прогнозировании ранней стадии рака молочной железы. Недавние исследования показывают, что уровни Ki-67 в остаточной опухоли прочно ассоциируются с клиническим исходом у пациентов, не достигших полного патоморфологического ответа (Jones и соавт., 2010). Важность определения Ki-67 подтверждается также тем, что низкий индекс Ki-67 наблюдается у пациентов с более благоприятным прогнозом (Kaufmann и соавт., 2006.; Dowsett и соавт., 2005;. Lee и соавт., 2008). Цель исследования (Miglietta и соавт., 2013) заключалась в том, чтобы – более точно определить предективное (предсказательное) значение экспрессии Ki-67 и ER после химиотерапии; а конкретно – выяснить возможную корреляцию между безрецидивной выживаемостью, общей выживаемостью и обоими этими параметрами (ER и Ki-67) у пациентов, не достигших pCR. Авторы определили, что экспрессия ER и Ki-67 оставшаяся после НАХ является важным прогностическим биомаркером, и что на основании этих двух параметров может быть разработана прогностическая модель. Анализ 110 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы последовательно регистрированных в период с 2002 по 2011 г. в клинической базе данных, заполняемой для цели будущих исследований. Включались пациенты с РМЖ в IIB-IIIB стадии, локальное распространение заболевания перед лечением определялось с помощью УЗИ и маммографии; метастазы в подмышечных лимфоузлах подтверждались ультразвуковым исследованием. Образцы опухолевых тканей получались при трепан биопсии перед НАХ, а также после хирургической операции. Полный патоморфологический регресс (pCR) определялось как отсутствие клеток инвазивного рака в молочной железе и подмышечных лимфоузлах. В препаратах опухоли, полученных в результате трепан биопсии и после хирургической операции, определялись следующие параметры: гистологический тип, ER, PR (рецепторы эстрогенов и прогестерона), 17 гистологическая степень злокачественности (G), индекс пролиферации Ki-67, статус HER2. Опухоли молочной железы подразделялись на рак с высоким Ki-67 и с низким Ki-67, используя среднее разделяющее значение >15% от позитивно окрашенных клеток. Позитивность стероидных рецепторов (ER и PR) определялась как >10% клеток опухоли с ядерным окрашиванием. Полное окрашивание мембраны опухолевых клеток >10% принималось в качестве сверхэкспрессии HER2. Пациенты проходили, в среднем, четыре курса НАХ (от 3 до 8); режимы состояли из антрациклинсодержащей химиотерапии (например, эпирубицин 75 мг/м2, последовательное назначение эпирубицина и таксанов, антрациклины, таксаны и трастузумаб при HER2-позетивных опухолях); 5 пациентам старше 70 лет был назначен режим CMF (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторорурацил). Клинические ответы на лечение оценивались в соответствии с критерием WHO (Miller и соавт., 1981). Средний срок наблюдения определялся от даты выполнения мастэктомии или органосохраняющей операции до последнего медицинского визита отмеченного в карте. Общая выживаемость (OS) рассчитывалась с момента проведения хирургической операции до момента смерти (от любых причин) либо до даты последнего наблюдения. Анализ показателей общей выживаемости (OS) проводился с использованием метода Каплана-Мейера. Прогностическое влияние на переменную исхода исследовалось с помощью одномерного и многомерного регрессионного анализа Кокса. Клиническо- патоморфологические переменные в одномерном и многомерном анализе включали: возраст, менструальный статус, размер опухоли, клиническое и патологическое состояние лимфоузлов, гистологический тип, степень злокачественности опухоли, сверхэкспрессия HER2, статус гормональных рецепторов, значение Ki-67 до и после НАХ. 18 110 пациентов с местно-распространенным раком молочной железы прошли хирургическое лечение после НАХ. Органосохраняющие операции (BCS) выполнены у 40% пациентов, а мастэктомия – у остальных 60%. Из шести пациентов достигших pCR после НАХ (5,45%), у пяти были опухоли со сверэкспрессией HER2 и у одного была трижды-негативная опухоль. У всех шести пациентов исходный показатель Ki-67 превышал >15%. Уменьшение размеров первичной опухоли после НАХ было достигнуто у 73 пациентов (66%), лимфоузлы определены как метастатические при проведении операции у 63 пациентов (57%), при этом у 27 пациентов (24%) было обнаружено >3 лимфоузлов пораженных метастазами. Уменьшение опухоли оценивалось посредством УЗИ и маммографии молочной железы до и после неоадъювантного лечения. Уменьшения значения Ki-67 после НАХ наблюдалось только у пациентов с исходным (до НАХ) значением >15%. Из 84 пациентов с высоким уровнем Ki-67 до химиотерапии, 39 (46%) показали снижение до уровня <15% после НАХ; среднее значение Ki-67 у этих пациентов снизилось с 30% (диапазон 15-90%) до 5% (диапазон 0-14%). Разделяющим значением для классификации пациентов как ER- и PgRположительными опухолями было как минимум 10% окрашенных клеток. Первично (до НАХ) ER-положительных и ER-отрицательных опухолей был, соответственно, 82 (75%) и 28 (25%). 80 пациентов в первой группе остались ER-положительными после НАХ, в то время как двое стали ERотрицательными. По показателю экспрессии PR, у 77 из 100 пациентов опухоли были исходно PR-положительными, а у 33 из 110 – отрицательными; после НАХ 10 пациентов стали PR-отрицательными. При многофакторном анализе Cox'а оказалось что уровень Ki-67 >15% после неоадъювантной химиотерапии, экспрессия ER и PR, степень злокачественности опухоли (G) и HER2-негативный статус достоверно влияют на показатели безрецидивной выживаемости (DFS). 19 Для проверки гипотезы, что комбинация статуса ER и значения Ki-67 после химиотерапии может дать более точную прогностическую информацию, была разработана прогностическая модель, в которой регистрировался каждый неблагоприятный прогностический маркер, а финальное значение определялось как сумма имеющихся неблагоприятных маркеров. Используя данную систему расчета было построено 3 кривых выживаемости. В первую группу вошли пациенты (n =17) с Ki-67 ≥ 15% после химиотерапии и ER-негативным статусом до химиотерапии. Во вторую группу (n=46) вошли пациенты либо с Ki-67 ≥ 15% после химиотерапии либо с ER-негативным статусом до химиотерапии. В третью группу (n=47) вошли пациенты с Ki-67 < 15% после химиотерапии и ER-позитивным статусом до химиотерапии. Прогностическая модель оценивалась при анализе безрецидивной и общей выживаемости (DFS и OS). Медиана DFS составила 22 месяца (диапазон от 1 до 50) для первой группы и 67 месяцев (диапазон от 5 до 130) для второй группы. При этом медиана безрецидивной выживаемости (DFS) для третьей группы не была достигнута, поскольку у почти 80% пациентов рецидив заболевания не проявился. В отношении времени выживаемости, медиана общей выживаемости (OS) по группе с высоким риском составила 41 месяц (диапазон от 1 до 50), в то время как вторая и третья группы показали аналогичную форму кривых, так как их медиана общей выживаемости не была достигнута на момент завершения исследования. Данные результаты свидетельствуют о том, что по показателям общей выживаемости пациентов можно разделить на две прогностические группы: в первой находятся пациенты без факторов риска, либо только с одним из них (ER-негативные опухоли либо высокий уровень Ki-67 после химиотерапии) во второй находятся пациенты с обоими факторами риска (ER-+,уровень Ki-67>15%). Кроме того, была проанализирована возможная разница в лечении двух данных групп пациентов. И неоадъювантная и адъювантная терапия была 20 относительно гетерогенной. Однако, группируя терапию в основных группах, получавших неоадъювантную терапию (например, режимы с антрациклинами, или с таксанами, режимы с антрациклинами вместе с таксанами, а также CMF) или получавших адъювантную терапию (лучевую терапию, гормонотерапию, химиотерапию) авторы не смогли продемонстрировать статистических отличий между пациентами с высокого и низкого риска. Иными словами авторы не выявили значений вида системной неоадъювантной и адъювантной терапии в своей прогностической модели для предсказания исхода заболевания. Хотя эстроген-рецептор (ER) отрицательные опухоли гораздо лучше поддаются химиотерапии, прогноз в данной группе пациентов хуже (Colleoni и соавт., 2000. Пролиферирующая часть опухоли, обычно, оценивается с по уровню экспрессии антигена Ki-67, присутствующей во всех фазах клеточного цикла кроме G0. Известно, что число пролиферирующих клеток опухоли является существенным фактором в прогнозировании ранней стадии рака молочной железы. Недавние исследования показывают, что уровни Ki-67 в остаточной опухоли прочно ассоциируются с клиническим исходом у пациентов, не достигших полного патоморфологического ответа(Jones и соавт., 2010). Важность определения Ki-67 подтверждается также тем, что низкий индекс Ki-67 наблюдается у пациентов с более благоприятным прогнозом (Kaufmann и соавт., 2006.; Dowsett и соавт., 2005;. Lee и соавт., 2008). Цель исследования( Miglietta и соавт., 2013) заключалась в том , чтобы – более точно определить предиктивное (предсказательное) значение экспрессии Ki67 и ER после химиотерапии; а конкретно, выяснить возможную корреляцию между безрецидивной выживаемостью, общей выживаемостью и обоими этими параметрами (ER и Ki-67) у пациентов, не достигших pCR. Авторы определили, что экспрессия ER и Ki-67 оставшаяся после НАХ является 21 важным прогностическим биомаркером, и что на основании этих двух параметров может быть разработана прогностическая модель. Значение Ki-67 в качестве промежуточного фармакодинамического прогностического маркера было проанализировано в испытании IMPACТ (Dowsett и соавт., 2005 ). В данном исследовании значение индекса Ki-67 после 2 недель эндокринной терапии более тесно коррелировалось со временем до рецидива по сравнению с исходным значением Ki-67 до неоадъювантной терапии. В исследовании Miglietta (2013) удалось установить с помощью многомерного анализа, что ER-статус вообще (т.е.до и после НАХ), а уровень Ki-67 после НАХ как прогностические факторы ассоциируются независимо показателями безрецидивной и общей выживаемости при местно- распространенном РМЖ. В целом, согласно полученным данным, даже если в опухоли наблюдается значительное снижение Ki-67 после НАХ - если значение индекса Ki-67 остается выше 15%,и то все еще существует значительная пролиферация опухоли, свидетельствующая о ее жизнеспособности, которая может привести к возникновению местных рецидивов либо удаленных метастазов. Стабильно высокий уровень Ki-67 (>15%) после НАХ и ERотрицательный статус определяют группу пациентов с высоким риском и низкой выживаемостью. Кроме того, в исследовании Jones (2010) повышенное значение Ki-67 до НАХ связывалось с более коротким периодом общей выживаемости (OS) только в одномерном анализе и теряло свою значимость в многомерном анализе. В исследовании Miglietta (2013) наоборот, повышенный уровень Ki67 в остаточной опухоли после неоадъювантной химиотерапии связывался с не благоприятным клиническим исходом при многомерном анализе безрецидивной выживаемости (DFS), а также одномерным и многомерным анализом общей выживаемости (OS). 22 Эти результаты соответствуют данным, Jones и соавт., (2009) согласно с которыми в группе из 103 пациентов, получавших НАХ, уровень Ki-67 до и после химиотерапии являлся значимым прогностическим маркером общей выживаемости параметром (OS). Уровни экспрессии рецепторов гормонов в исследовании Miglietta (2013) не изменялись до и после химиотерапии. С другой стороны, в нескольких сообщениях отмечена разница в уровнях экспрессии рецепторов гормонов при сравнении биопсии до химиотерапии и операционных препаратах опухоли после химиотерапии. (van de Ven и соавт., 2011) Последние исследования показали, что маркер пролиферации Ki-67 имел прогностическое значение только при ER-положительном раке молочной железы. Petit и соавт., (2010) в многомерном анализе показали, что уровень экспрессии ER и индекс Ki-67 были единственными предиктивными факторами ответа на неоадъювантную химиотерапию для гормон-рецепторположительных опухолей. Lee и соавт., (2008) показали, что статус ER и индекс пролиферации Ki67 после НАХ явились прогностическими факторами в отношении общей выживаемости (OS). Таким образом снижение индекса Ki-67 и ER-экспрессии после неоадъювантной безрецидивной химиотерапии и общей позволяет выживаемость спрогнозировать у больных показатели с местно- распространенным раком молочной железы. Путем комбинации маркера пролиферации Ki-67 и статуса ER была разработана прогностическая модель, классифицировавшая 15% пациентов как пациентов высокого риска и 85% пациентов как пациентов низкого риска безотносительно достижения pCR. Неоадъювантная химиотерапия хорошо обоснована при лечении местно-распространенного рака молочной железы. Неоадъювантная химиотерапия (НАХ) используется с целью перевода неоперабельных 23 опухолей в операбельные и увеличения шансов выполнения органосохраняющих операций в случаях существенного снижения стадии опухоли. Кроме того НАХ применяется при операбельном (Miglietta и соавт., 2010; Jones и соавт., 2010; Kaufmann и соавт., 2007; Tanei и соавт., 2011). Полный патоморфологический ответ (pCR) после НАХ является хорошим суррогатным маркером для предсказания общей выживаемости. И действительно женщины, достигшие полного патоморфологического ответа (pCR) после НАХ имели достоверно более лучшую выживаемость, нежели женщины с остаточной (резидуальной) карциномой (Colleoni и соавт., 2009; Guarneri и соавт., 2006). Однако, полный регресс (pCR) можно достичь только в 30-40% опухолей с отсутствием экспрессии и эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, и лишь у 2-10% пациентов с эндокринчувствительными опухолями (Petit и соавт.,2010). Современные схемы таргетной неоадъювантной системной терапии демонстрируют впечатляющие полные патоморфологические ответы (pCR) в подгруппах больных раком молочной железы. Первоначально использовалась у пациентов с неоперабельным, местно-распространенным или воспалительной формой рака молочной железы. В настоящее время обосновано применение неоадъювантной химиотерапии у пациентов с операбельным раком молочной железы. Она так же эффективна как и адъювантная химиотерапия судя по показателям общей выживаемости (OS) с дополнительными преимуществами снижения стадии опухоли и возможного анализа химиочувствительности опухоли in vivo (Wolmark и соавт. 2001). В случае успеха большему количеству пациентов можно выполнить органосохраняющие операции на молочной железе. С другой стороны имеется потенциальная возможность избежать многократных циклов неэффективного и токсичного лечения (Heys, 2002; Smith, 2002; von Minckwitz, 2011). В недавнем консенсус-документе экспертов (A. Berruti, и др. 2011) рекомендуется рассматривать неоадъювантную химиотерапию как 24 стандартный подход в лечении операбельного рака молочной железы. Неоадъювантная химиотерапия обеспечивает такую же безрецидивную и общую выживаемость как и адъювантная химиотерапия (D. Mauri и соавт. ,2005; J.H. van der Hage, и соавт. ,2007). Ответ опухоли, в частности морфологический полный ответ на неоадъювантную химиотерапию, может служить в качестве прогностической информацией о безрецидивной и общей выживаемости. (Cortazar, 2012; Kong, 2011; Kuerer, 2008; Rastogi, 2011). Пациенты с pCR после неоадъювантной химиотерапии характеризуются более высокой безрецидивной и общей выживаемостью, а достижение pCR использовали в качестве главной цели во многих испытаниях неоадъювантной терапии. Самый последний и крупнейший мета-анализ неоадъювантной химиотерапии показал, что на прогноз не влияет наличие остаточной опухоли in situ. Поэтому объединение двух классификаций полного регресса (pCR), а именно, отсутствие инвазивной опухоли и рака in situ и метастазов в лимфатических узлах (ypT0 ypN0) и отсутствие инвазии в первичной инвазивной опухоли и метастазов лимфатических узлах, но с остаточной карциномой in situ (ypT0/is ypN0) обеспечивает явное прогностическое преимущество по сравнению со всеми другими оценками патоморфологического ответа Cortazar, и соавт., (2012) предложил полуколичественную оценку степени ответа на неоадъювантную химиотерапию с градуированной шкалой остаточной опухоли (RCB), чтобы предсказывать выживаемость после неоадъювантной химиотерапии. Использовавшиеся шкалы RCB (Residual Cancer Burden) идентифицирует группу пациентов с минимальной остаточной инвазивной опухолью, имеющих благоприятный прогноз. Также, имеет большое значение качество патоморфологического логического исследования (S.E. Pinder, и соавт. 2007). Неоадьювантные исследования первого поколения использовали короткие режимы, основанные на антрациклинах, таких как доксорубицин и циклофосфамид (АС), с показателями pCR на уровне 10-15%. Добавление 25 таксанов в последовательном режиме повышает уровень pCR приблизительно в 2 раза (Bear и соавт. 2006; Earl и соавт. 2009). Увеличение длительности химиотерапии также связывают с увеличением уровня pCR более 4 циклов химиотерапии, соответственно, эффективнее, нежели четыре и менее. У пациентов с опухолью с положительным эстроген-рецепторным статусом (ER) дальнейшее увеличение pCR наблюдается при увеличении продолжительности лечения до 8 циклов (von Minckwitz и соавт., 2011). Адаптация химиотерапии в соответствии с клиническими исходами потенциально способствует ее индивидуализации. В исследовании Aberdeen получено улучшение отдаленных результатов, а также увеличение pCR у пациентов, отвечающих на терапию, которых перевели с антрациклин содержащей химиотерапии на химиотерапию таксановыми препаратами(Heys и соавт. 2002; Smith и соавт. 2002), а исследование Gepar– Trio продемонстрировало улучшение исхода с помощью подхода с адаптацией неоадъювантной химиотерапии по первичному ответу опухоли на лечение( von Minckwitz и соавт., 2011). Показатель pCR значительно отличается в зависимости от подтипа опухоли. Мета-анализ большой выборки из 11695 пациентов в 30 исследованиях (Houssami и соавт., 2012) показал, что у пациентов с HER2отрицательными/гормон-рецептор-положительными опухолями уровень pCR равняется всего 8,3%, повышаясь до 18,7% у гормон-рецептор/HER2положительных, до 31,1% у трижды негативных и до 38,9% у HERпозитивных/гормон-рецептор-негативных пациентов. Стали появляться важные данные о том, что прогностическое значение pCR также изменяется в зависимости от молекулярного подтипа. Полный патоморфологический ответ предсказывает лучший клинический исход, безрецидивную (DFS) и общую выживаемость (ОS) для пациентов с ER-отрицательными опухолями (HER2позитивным и трижды негативным опухолям ), но он не коррелировал с исходами у пациентов с гормон-рецептор-положительными опухолями I и II 26 степени злокачественности (G), которые лечились с помощью адъювантной гормональной терапии (Ohzawa и соавт., 2012; von Minckwitz и соавт., 2012). Приблизительно в 20% случаев первичных раковых опухолей молочных желез наблюдается сверхэспрессия рецептора человеческого эпидермиального фактора роста 2 типа (HER2). Рецептор HER2 является трансмембранной тиразинкиназой, вовлеченной в процесс передачи сигналов в клетке. Сверхэкспрессию связывают с многими клеточными эффектами, которые, предположительно, являются причиной плохого прогноза пациентов с HER2-позитивным заболеванием в отсутствие таргетного лечения. Для активации рецептора необходима гомодимеризация HER2 либо гетеродимеризация HER 1/3 или 4. Активированный рецептор, в свою очередь, активирует сигнальные каскады «вниз по течению». Трастузумаб– моноклональное антитело, которое присоединяется к внеклеточному домену HER2 и блокирует независимую от лиганда димеризации HER2, таким образом, препятствуя прохождению сигналов «вниз по течению» в клетке. Добавление неоадъювантного трастузумаба в современную химиотерапию привело к увеличению показателей pCR с 21-26% до 31,7-65% у пациентов с HER2-позитивным операбельным раком молочной железы без значительного увеличения токсичности (Untch и соавт., 2010; Buzdar и соавт., 2005; Valachis и соавт., 2011). Пациенты с HER2-позитивной опухолью, клинически негативными лимфоузлами, высокой степенью злокачественности опухоли и отрицательным эстроген-рецепторным статусом имели высокую вероятность достижения pCR, (von Minckwitz и соавт., 2012). Испытание TECHNO показало, что достижение pCR при HER+ раке молочной железы, лечение которого проводилось с помощью неоадъювантных антрациклинов, таксанов и трастузумаба, явилось прогностическим признаком улучшения безрецидивной (DFS) и общей выживаемости (ОS), (Untch и соавт., 2011). В пилотном испытании положительным местно NOAH участвовало распространенным 334 и пациента с воспалительным HER2раком молочной железы, которые проходили неоадъювантную химиотерапию с 27 трастузумабом и без него. В испытании NOAH (Gianni и соавт., 2010) также присутствовала компараторная, но не контрольная группа, HER2-негативных пациентов, проходивших одну неоадъювантную химиотерапию. Исследование показало pCR на уровне 16% у HER2-негативных пациентов , 19% у HER2-позетивных пациентов без трастузумаба (контрольная группа) и 38% в группе HER2-позитивныхных пациентов, лечащихся с трастузумабом. Испытание показало 3х летную выживаемость без событий (event free survival) у 56% пациентов в контрольной группе, против 71%, что соответствует уменьшению риска рецидива или прогрессирования на 41%.при добавлении трастузумаба. За повсеместным внедрением трастузумаба – одного из первых методов таргетного лечения, использующегося в общепринятой практике лечения рака молочной железы, последовала разработка других лекарственных препаратов, нацеленных на рецептор HER2. Недавно представленное моноклональное антитело пертузумаб действует путем привязки к HER2 на альтернативном эпитопе, что приводит к блокированию зависимой от лиганда димеризации HER2-3 и имеет эффект, подобный трастузумабу – блокирование трансмембранного сигнализирования посредством HER2. Критическая характеристика пертузумаба – увеличение эффективности в комбинации с трастузумабом. Другой блокатор-лапатиниб действует на внутриклеточный компонент HER1 и HER2, препятствуя тирозинкиназной активности обоих рецепторов и блокируя активацию их последующих мишеней. При раке молочной железы блокада HER2 является наиболее важным направлением активности лапатиниба, а его клиническое использование ограничено использованием при HER2-позитивном раке. Лапатиниб сравнивался с трастузумабом либо использовался в комбинации с ним при таксансодержащей либо антрациклин-таксансодержащей химиотерапии в неоадъювантном режиме. Лапатиниб сам по себе не настолько эффективен как трастузумаб в достижении pCR и, поэтому он и используется, в основном, при двойной блокаде в неоадъювантном режиме в 28 комбинации с трастузумабом (Untch и соавт., 2012). В исследовании NeoALLTO (Baselga и соавт., 2012) 455 пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы химиотерапию после рандомизации паклитакселом в проходили комбинации с неоадъювантную лапатинибом или трастузумабом, либо обоими препаратами одновременно. Полный патоморфологический регресс опухоли (pCR) в комбинированной группе достиг 51,3% в сравнении с 29,5% в группе трастузумаба и 24,7% в группе лапатиниба. Уровень pCR вырос до 61,3% в гормон-рецепторотрицательной (ER-/PR-) подгруппе комбинированного таргетного лечения. В данном испытании в качестве неоадъювантного химиотрепарата использовался один паклитаксел с назначением антрациклинов после операции. В фазе II испытания CHER-LOB 121 больная с HER2-позитивным раком молочной железы II-IIIA стадий после рандомизации получила неоадъювантную таксан-антрациклин содержащую химиотерапию или с трастузумабом, или с лапатинибом или с обоими; pCR являлось основной целью испытания (Guarneri и соавт., 2012). Полный патоморфологический регресс (pCR) достигнут у 28% у леченных трастузумабом, 32% лапатинибом и 48% - комбинацией препаратов. По статусу ER показатели pCR достигли 56,2% (ER-негативные) и 35,7% (ER-позитивные). Кроме того, у 27,2% пациентов, получавших таргетную комбинацию (лапатиниб+трастузумаб), наблюдалась регрессия близкая к pCR (yp >T1a,ypN0). Небольшое испытание с использованием последовательной терапии FEC75 с последующим еженедельным применением паклитаксела с лапатинибом и трастузумабом показало pCR на уровне 78% и 71%, соответственно при ER-позитивных и ER-негативных опухолях (Holmes и соавт., 2011). Мета-анализ неоадъювантных испытаний с использованием лапатиниба, трастузумаба или их комбинации при HER2-позитивных опухолях включает в себя 6 исследований с общим числом пациентов – 1494 человека (Valachis и соавт., 2012). Данный анализ показывает, что пациенты, 29 получавшие комбинацию лапатиниба и трастузумаба имели больше шансов достичь pCR нежели те, которые получали один трастузумаб, а они, в свою очередь, больше шансов достичь pCR, нежели те, кто получал один лапатиниб. Таким образом, результаты подтверждают преимущество двойной блокады рецептора HER2 в группе пациентов, проходящих неоадъювантное лечение. Разброс показателей опухолях от 40 до 81% на фоне pCR при ER-негативных химиотерапии с трастузумабом и лапатинибом, скорее всего, является следствием малой выборки, смешения результатов различных испытаний и патоморфологической оценки, нежели реальной разницей в эффективности режимов лечения. В испытании NeoSPHERЕ (Gianni и соавт., 2012) использовался комбинированный подход с использованием химиотерапии на основе таксанов, пертузумаба и трастузумаба, при котором 417 женщин с первичным HER2-позитивным раком молочной железы после рандомизации проходили неоадъювантное лечение с пертузумабом, трастузумабом, либо их комбинацией, с доцетакселом, а также таргетное лечение комбинацией пертузумаб/трастузумаб без неоадъювантной химиотерапии. Пациенты, которых лечили комбинацией пертузумаб/трастузумаб/доцетаксел, на протяжении 12 недель достигали полный патоморфологический регресс (pCR) на уровне 45,8%, что гораздо выше, нежели те, которые получали таргетную терапию вместе с доцетакселом или одну комбинированную таргетную терапию. Анализ подгрупп показал частоту достижения pCR на уровне 63,2% у женщин с ER-негативными опухолями, получавших двойную анти-HER2 терапию в комбинации с доцетакселом. Данные результаты достигнуты в группе, в которой всего 65% женщин были признаны операбельными до неоадъювантного лечения. В исследовании TRYPHAENA (Schneeweiss и соавт., 2011) рандомизировано 225 женщин с ранней стадией HER2-позитивного рака молочной железы, которым назначался трастузумаб в комбинации с пертузумабом и параллельно или последовательно антрациклин-содержащая 30 химиотерапия, либо химиотерапия без антрациклинов. У ER-негативных пациентов, проходивших таксансодержащую химиотерапию, показатель pCR был на уровне 79,4%, 65% и 83,8%, соответственно, по трем группам. Существуют противоречивые данные о том, какие методы визуализации наилучшим образом определяют пост-неоадъювантное остаточное (резидуальное) заболевание. Потенциальным не инвазивным методом оценки ответа на лечение является магнитно-резонансная томография (Esserman и соавт., 2012). В исследовании точности МРТ в предсказании полного патоморфологического регресса (pCR) её точность оказалась гораздо выше при трижды-негативных и эстроген-рецептор (ER)-/HER2+ подтипах РМЖ в сравнении с люминальными опухолями (73,6% против 27,3%) ( Mc Guire и соавт., 2011). Однако эти данные противоречат данным De Los Santos и соавт. (2011), утверждающим об отсутствии взаимосвязи между подтипом опухоли и способностью МРТ определять остаточные очаги заболевания. Клиническое значение способности определения небольших резидуальных очагов заболевания, подлежащих радиотерапии, неизвестно, и остается опасение, что применение МРТ во всех сферах лечения рака молочной железы увеличивает вероятность ненужной мастэктомии. Маммография и ультразвуковое исследование в комбинации и по отдельности, а также в дополнение к клиническому обследованию, также дают очень различные, противоречивые результаты (Peintinger и соавт., 2006). За исключением ER-позитивных HER2-негативных раковых опухолей низкой/средней степени злокачественности(т.е. люминального А фенотипа), наличие остаточной инвазивной опухоли конкретно там, где клинически наблюдается большой объем опухолевой массы, как правило ассоциируется с плохим клиническим исходом (Cortazar и соавт., 2012; Symmans и соавт., 2007). Это особенно ярко выражено при HER2-позитивном РМЖ. Для этих пациентов необходимо определить стратегию для улучшения отдаленных результатов. В исследование Katherine в настоящее время набираются 31 пациенты с HER2-позитивным РМЖ, у которых не удалось достичь pCR после неоадъювантной химиотерапии и анти-HER2 терапии, и которым назначается стандартный адъювантный трастузумаб или ещё более современная таргетная анти-HER2 терапия трастузумаб-эмтанзином (TMD1). [http://clinicaltrials.gov/show/NCT01772472.] TMD-1 представляет сильнодействующим собой трастузумаб, микротрубочковым цитотоксином связанный с эмтанзином. Присоединяясь к HER2 на поверхности клетки опухоли молочной железы, TDM усваивается, расщепляется и освобождается от цитотоксина, что обеспечивает таргетную доставку цитотоксинов и позволяет достичь впечатляющих результатов в терапии второй линии при лечении метастатических РМЖ (Verma и соавт., 2012). В современной хирургической практике пациентов, которые хорошо поддаются неоадъювантной химиотерапии, зачастую ждут такие же хирургические процедуры на молочной железе и в подмышечной области, как и тех женщин, которые не проходили неоадъювантного лечения без учета его очевидного клинического ответа. Во многих учреждениях адъювантная химиотерапия остается стандартным методом лечения для большинства женщин, которым в принципе химиотерапия показана, и редко или никогда не назначается неоадъювантная терапия. Стабильно высокая частота полного патоморфологического ответа при отдельных подтипах РМЖ поднимает вопросы и у пациента и у хирургаонколога: можно ли избежать или уменьшить объем хирургического вмешательства у пациентов с более чем 80% шансом отсутствия остаточной раковой опухоли в молочной железе? По мнению ряда авторов исключение хирургического вмешательства устраняет риск послеоперационных осложнений, приводящих к значительной болезненности, а также исключает косметические деформации, (Nissen и соавт., 2001; Noguchi и соавт., 1993;.Ververs и соавт., 2001). 32 Получение информированного согласия на проведение операций на молочной железе при вероятном отсутствии опухоли для удаления поднимает интересные вопросы, но адекватных ответов на них в настоящее время пока нет. Полностью осознанные ответы пациентов не возможны из-за отсутствия современных, рандомизированных исследований. Нет информации о пациентах, избежавших хирургического вмешательства в результате таргетного лечения опухолей с высокой частотой pCR. Однако существуют данные о пациентах, проходивших химиотерапию I-II поколений с гораздо более низким показателем pCR (на уровне 15%). Небольшое количество пациентов избежало последующего хирургического вмешательства в связи с полным клиническим ответом (pCR).В самой крупной серии описывается 453 пациента, отобранного для проведения неоадъювантной химиотерапии между 1986 и 1999 гг., из которых у 136 был достигнут полный клинический ответ, 67 из них оперированы, а 69 пациентов подверглись одной лучевой терапии [Ring 2003]. Достоверных отличий безрецидивной выживаемости (DFS) у пациентов, которые подверглись операции и у пациентов, которые прошли только лучевую терапию не наблюдалось (64% против 61% на протяжении 5 лет и 52%; p = 0.7). Аналогично, между этими двумя группами не наблюдалось разницы в долгосрочной безметастатической выживаемости (70% против 75% на протяжении 5 лет; p=0.6). Общая выживаемость на протяжении 5 лет равнялась 74% у тех, кто оперирован и 76% у не оперированных пациентов. Данные результаты сохранялись на протяжении последующих 10 лет (60% против 70%; p=0,9). Объем хирургического вмешательства (мастэктомия против органосохраняющих операций) у оперированных пациентов после химиотерапии, не повлияла на безрецидивную (DFS) и общую выживаемость (OS). Существенной разницы в показателях возникновения местно-региональных рецидивов также не наблюдалось, однако прослеживалась тенденция к повышению вероятности рецидива в группе, не подвергшихся хирургическому вмешательству, в 33 сравнении оперированными (местно-региональный рецидив – 21% против 10% на протяжении 5 лет; p=0,09). Аналогичные результаты получены в французском исследовании (Mauriac и соавт., 1999). Одинаковые безрецидивная (DFS) и общая выживаемость (ОS) в этих исторических данных свидетельствуют о необходимости новых исследований целесообразности хирургии для женщин с HER2-позитивным раком молочной железы, эффективно леченным с помощью таргетной неоадъювантной терапии. Глава 2 Материалы и методы исследования Работа состоит из двух разделов, один из которых включает оценку хирургического этапа лечения пациентов с мерно-распространёнными опухолями, подвергавшихся различным видам неоадъювантной терапии вне рандомизации. Первая (нерандомизированная) часть исследования В первую (нерандомизированную) часть работы включены данные на 351 больную с опухолями расцененными при первичном обследовании неоперабельными или относительно операбельными. 193 пациента из этого числа получали антрациклины или неоадъювантную другие схемы химиотерапию, (CMF), считавшиеся включавшую в те годы стандартными. 147 больных из них (76,1%) достигших частичного или полного клинического ответа на лечение подверглись хирургическому вмешательству. 111 больных получили неоадъювантную химиотерапию, включающую таксаны. 99 из них (89,1%) подверглись хирургическому вмешательству после достижения частичного или полного клинического ответа. 47 постменопаузальных пациентов с рецептор-положительными РМЖ (ER+ и/или PR+) подверглись неоадъювантной гормонотерапии (ингибиторы ароматазы, иногда тамоксифен) от 3х до 6 месяцев. 45 из них (85%) 34 подверглись хирургическому лечению с продолжением адъювантной гормонотерапии до 3-5 лет. Таким образом 286 из 351 пациента (81,4%) после неоадъювантного системного лечения подверглись хирургическому этапу лечения. Далее мы рассматриваем более подробно все данные, касающиеся именно этих 286 пациентов, включая объем хирургического вмешательства, результаты патоморфологического и, особенно иммуногистохимического исследования опухоли (по материалу трепан-биопсии) и операционного препарата, определение биологического подтипа заболевания и другие признаки, влияющие на частоту местных рецидивов и показатели выживаемости больных. Второй раздел основан на ретроспективном анализе ранее проведенных в отделении клинических испытаниях, в том числе в рамках многоцентровых и международных протоколов. При этом в анализ включались только те пациенты, которые проходили обследование и лечение в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. По сути дела в работе рассматривается только два клинических испытания, начатых 8-10 лет назад. Прежде всего речь идет об изучении эффективности неоадъювантной эндокринотерапии в сравнении с химиотерапией у постменопаузальных женщин с ER-положительным местно-распространенным РМЖ. Второе испытание касалось пациентов с местно-распространенным HER2-позитивным РМЖ. Почему потребовался ретроспективный анализ этих рандомезированных перспективных исследований, результаты которых давно опубликованы? Дело в том, что в этих исследованиях, как и в подобных других испытаниях неоадъювантной ставились сначала узкие задачи: оценка частоты и величины клинического ответа, степени патоморфологических ответов и показателей перехода неоперабельных опухолей в операбельные. Все указанные задачи остаются актуальными и в наше время. Но нас интересуют отдаленные последствия неоадъюванного лечения, сравнивая эффективность различных видов и режимов терапии. Успехи молекулярной генетики и широкое внедрение иммуногистохимических исследований опухоли позволяют определить биологический подтип РМЖ при анализе «ретроспективного материала». Анализ непосредственных и отдаленных результатов неоадъювантной терапии в зависимости от биологического подтипа РМЖ позволяет 35 определить наиболее адекватные и эффективные виды лечения этих опухолей. В работе использована информация о пациентах , полученная из базы данных на более чем 5000 больных раком молочной железы (РМЖ), получавших лечение в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в период с 2000 года по 2012 год. В основу работы были положены как проспективные, так и ретроспективные данные. База данных содержит следующую информацию: 1) возраст пациента на момент начала хирургического лечения или неоадъювантной терапии. 2) результаты диагностических методов исследования (маммография, ультразвуковое исследование молочных желез, пункционная биопсия, трепан-биопсия); 3) вид неоадъювантного системного лечения; 4) эффект неоадъювантного системного лечения по данным маммографии и ультразвукового исследования, оцененный по критериям RECIST 1.1 (частичный регресс, полный регресс, стабилизация, прогрессирование); 5) объем хирургического лечения; 6) гистологическое исследование операционного материала; 7) стадия заболевания согласно клиническим рекомендациям ESMO (2012г.); 8) степень гистологической злокачественности опухоли (G); 9) уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (PR), HER2, Ki67 (если определялись); 10) вид адъювантного лечения; 11) статус больного на протяжении 5, 10-летнего периода наблюдения (жив, умер, причина смерти, дата местно-регионарного рецидива, дата появления отдаленных метастазов и их локализация. 36 Рис.1 ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Пациент с подозрением на РМЖ Обследование пациента: маммография, УЗИ молочных желез, УЗИ брюшной полости, малого таза, рентгенография грудной клетки. При необходимости уточняющие методы обследования ( КТ, МРТ) Трепан биопсия опухоли Верификация диагноза с определением гистологического типа опухоли, степени злокачественности (G), статуса экспрессии HER2, рецепторов эстрогенов, прогестерона и Ki-67. Обследование пациенток включающее в себя: Рентген Стадирование по сTNM маммографию, УЗИ молочных желез, УЗИ брюшной полости, малого рентгенографию полости. Пациентытаза, подлежащие Пациентыбрюшной с отдаленными Пациенты подлежащие неоадъювантной метастазами(M1) хирургическому системной терапии. лечению(I-IIA) При необходимости уточняющие методы обследования ( КТ, T-любое N-любоеM1 (IIB-IIIB) T2N1M0, МРТ) T люб.N2M0, T3 N0-1 M0, T4 N0-2 M0. T1-2 N0-1 Исключение из исследования (включение в другие протоколы) Пациенты включённые в исследование ( n-286) ПХТ с антрациклин содержащими препаратами (эпирубицин, доксорубицин) ПХТ с таксан содержащими препаратами (паклитаксел , таксотер) Стабилизация опухоли ПХТ + анти HER2 терапия (трастузумаб, лапатиниб,) Другие схемы ПХТ (CMF) Частичный ответ опухоли Радикальная мастэктомия + подмышечная лимфодисекция (n-200). Гормонотерапия ( Тамоксифен или ингибиторы ароматазы) Полный клинический ответ опухоли Органосохраняющая операция с подмышечной лимфодисекцией (n-86). Патоморфологическая оценка степени регресса опухоли по Miller-Paine и повторное определение гистологического типа, G, ER, PR, HER2, Ki67. Лучевая терапия с последующим адъювантным системным лечением. 37 Из базы данных НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова отобраны 286 больных с местно-распространённым (Т2-4N0-3M0) РМЖ получавшие неоадъювантную лекарственную терапию, с последующим выполнением хирургического этапа лечения (радикальная мастэктомия или органосохраняющая операция). Непосредственным материалом исследования были истории болезни, амбулаторные карты, протоколы операций, данные телефонного опроса, информация, собранная в клинических отчетах, карт патоморфологического и иммуно-гистохимического исследований. Критерии включения: 1) Гистологически подтвержденный РМЖ с IIB-IIIB стадиями . 2) Отсутствие отдаленных метастазов (M1), подтвержденное дополнительными методами исследований (УЗИ, радиоизотопные исследования (сканирование скелета), компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и малого таза, магнитнорезонансная томография у части больных). 3) Не менее одного измеряемого очага по категориям RECIST 1.1. 4) Фракция выброса левого желудочка ≥ 60%. 5) Нормальные гематологические и биохимические показатели крови. 6) Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого лечения или адекватному наблюдению. 7) Письменное согласие пациента. Критерии исключения: 1) Наличие отдаленных метастазов (М1). 2) Билатеральный РМЖ. 3) Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, включая заболевания сердца по классификации NYHA класс ≥II. 38 4) Беременность и лактация. 5) Синхронные и метахронные злокачественные опухоли других локализаций в анамнезе. 6) Недавнее использование исследуемых препаратов. Период включения в: исследование январь 2000- декабрь 2012г. Возраст больных включенных в группу исследования колебался от 23 лет до 81года, средний возраст пациенток составлял 47 лет. Самая многочисленная группа женщин, 151 (52,8%), принадлежала к возрастному интервалу от 51 года и старше, в группу больных от 41 до 50 лет вошли 92(32,2%) женщины и в группу от 20 до 40 лет вошли 43 женщины (15,0%). ( рис 2). 15.00% 20-40 лет n-43 (15,0%) 52.80% 32.20% 41-50 лет n-92 (32,2%) 51 год и старше n-151 (52,8%) Рис. 2 Распределение пациентов по возрасту. Как указано в дизайне исследования (рис 1) всем пациентам до начала лечения проведена трепан биопсия опухоли молочной железы. Исследование производят под местной анестезией 0,5% раствором новокаина или лидокаина. С помощью специального биопсийного пистолета (система Bard-Magnum) эта процедура позволяет осуществить забор образцом тканей молочной железы достаточные для последующего патоморфологического исследования. Метод применяется для биопсии опухолей молочной железы с использованием стереотаксических адаптеров 39 для фиксации к системным установкам(УЗИ, КТ, МРТ) и при работе вручную (рис 3). Рис 3. Биопсийный пистолет для выполнения трепан биопсии. После гистологической верификации диагноза больные проходили комплексное обследование включающее в себя: маммографию, УЗИ молочных желез, УЗИ брюшной полости, малого таза, рентгенографию грудной клетки, остеосцинтиграфию, компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза. При неясных заключениях УЗИ и маммографии выполняли магнитно резонансная томография (МРТ) молочных желез. Пациенты были разделены на группы в зависимости от клинической стадии (сTNM) заболевания, до проведения неоадъювантной системной терапии (табл. 1). Табл. 1. Распределение пациентов по сTNM до начала неоадъювантной системной терапии. Стадии до операции по cTNM Количество пациентов n (%). T2N1 T3N0 T1N2 T2N2 T3N1 62 (21,7%) 14 (4,9%) 5 (1,7%) 44 (15,4%) 50 (17,5%) 40 T3N2 T4N0 T4N1 T4N2 TлюбаяN3 Всего 30 (10,5%) 12 (4,2%) 34 (11,9%) 5 (10,5%) 5 (1,7%) 286 (100,0%) При патоморфологическом исследовании определялись следующие параметры: 1. Гистологический тип рака – инвазивный протоковый, дольковый и другие особые (формы); 2. Степень инвазии опухоли (инвазивный рак, инвазивный рак с выраженным интрадуктальным компонентом или инвазией жировой клетчатки, мышц или других анатомических структур ); 3. Размер опухоли (в наибольшем измерении); 4. Характер роста опухоли (отграниченный или инфильтрирующий); 5. Оценка степени злокачественности (G) опухоли по Bloom и Richardson в модификации Elston-Ellis (I степень злокачественности – низкая, с суммарным количеством баллов от 3 до 5 баллов; II степень злокачественности – промежуточная – умеренная, степень соответственно 6-7 баллов; III степень злокачественности – высокая, 89 баллов); 6. Количество пораженных метастазами лимфатических узлов/ количество удаленных лимфоузлов. 7. Иммуногистохимическое определение экспрессии рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR). Для оценки результатов экспрессии ER и PR использовалась (Allred Score) балльная шкала, в которой учитывается не только процент окрашенных клеток, но и степень выраженности экспрессии антигена (0-2 балла - негативный результат; 3-5 балла позитивный результат; 6-8 баллов – высокая экспрессия). 41 8. Для оценки экспрессии HER2 использовали градации: 0- отсутствие окрашивания; 1+ - слабое окрашивание мембраны опухолевых клеток; 2+ - средняя интенсивность окрашивания более 10% опухолевых клеток; 3+ - сильная степень окрашивания более 30% опухолевых клеток. Опухоль, оцениваемую как 0 или 1+ считали HER-2отрицательной, а 2+ -потенциально положительный, 3+ положительной по HER2/neu. При окрашивании (2+) препарат опухоли направлялся на FISH-тест для определения амплификации гена и HER2-позитивности. ER и\или PR позитивные опухоли выявлены у 124 пациентов (43,4%), рецептор-негативные опухоли оказались у 162 пациентов (56,6%). На основании ИГХ, степени злокачественности опухоли (G) пациенты были распределены на биологические подтипы РМЖ до проведения системного неоадъювантного лечения (рис 4). Люминальный А n-57 (19,9%) Люминальный B HER2 негативный n-67 (23,4%) 8.70% 41.30% 6.60% Люминальный B HER2 позитивный n-19 (6,6%) 23.40% 19.90% HER2 - позитивный (не люминальный) n-25 (8,7%) Трижды негативный n118 (41,3%) Рис. 4 Биологические подтипы РМЖ по данным имммуногистохимического исследования трепан биопсии (до неоадъювантного системного лечения) Обращает на себя внимание относительно не большой удельный вес люминальных опухолей (49,9%), а люминальный А всего 19,9%. Преобладали опухоли с самым прогностически не благоприятным трижды42 негативным РМЖ (41,3%). В значительной мере это связано с преобладанием IIIB стадии у женщин моложе 50 лет (47,2%). Средний возраст включённых в исследование пациентов равняется 47 годам. Известно, что в молодом возрасте реже встречаются гормонозависимые (ER/PR+) опухоли. В таблице 1 представлена частота местного рецидива при различных биологических подтипах РМЖ в зависимости от объема операции. Хотя достоверных отличий не наблюдается из-за разного числа пациентов в разных подгруппах, всё же просматривается некоторая тенденция и более высокая частота рецидивов у пациентов с HER2–позитивным и трижды негативным подтипами, подвергшихся органосохраняющему лечению (18.2% и 12% соответственно). Учитывая биологический подтип РМЖ пациентам назначалась неоадъювантная системная терапия. В зависимости от вида неоадъювантной системной терапии больные распределены следующим образом: полихимиотерапия (ПХТ) включающая антрациклины у-136 пациентов (47,6%); ПХТ включающая таксаны у 83 пациентов (29,0%); ПХТ плюс таргетная терапия у 16 пациентов (5,6%); другие схемы ПХТ у 11 пациентов (3,8%); Гормонотерапия у 40 пациентов (14,0%) (рис 5). 3.80% 5.60% ПХТ с антрациклинами n136 (47,6%) 14.00% ПХТ с таксанами n-83 (29,0%) 47.60% ПХТ + таргетная терапия n-16 (5,6%) 29.00% Другие схемы ПХТ n-11 (3,8%) Гормонотерапия n-40 (14%) Рис. 5 Неоадъювантное системное лечение 43 Количество предоперационных циклов системного лечения составляло не менее 4х с интервалом 21 день, минимальный срок неоадъювантной гормонотерапии составлял 3 месяца. Был изучен характер клинического ответа опухоли на неоадъювантную системную терапию по градации RECIST 1.1 (2009). Критерии оценки эффективности лечения по шкале RECIST 1.1: 1. Оценка измеряемых очагов поражения: полный ответ - исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 недель; частичный ответ - уменьшение измеряемых очагов на 30% или более; прогрессирование - увеличение на 20% наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения, или появление новых очагов; стабилизация - нет уменьшения, или увеличение на более чем 20 %. 2. Оценка неизмеряемых очагов поражения: полный ответ - исчезновение всех не измеряемых очагов поражения; частичный ответ, нет полного регресса, нет прогрессирования - персистенция одного или более не измеряемых очагов поражения; • прогрессирование - появление одного или более новых очагов поражения или явное прогрессирование существующих неизмеряемых очагов поражения. По окончании неоадъювантной химиотерапии выполнялся хирургический этап лечения (через 3-4 недели после последнего курса химиотерапии, таргетной терапии или гормонотерапии). При патоморфологическом исследовании операционного материала оценивалось: 1) расстояние от края остаточной (резидуальной) опухоли до хирургического края препарата. 2) патоморфологический макро и микроскопический ответ опухоли на неоадъювантное лечение. Для микроскопической оценки степени и характера 44 патоморфоза опухоли применялась классификация Miller и Рауnе, согласно которой выделяют пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию. В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза, и отдельно оценивается состояние региональных лимфатических узлов. После окончания неоадъювантной системной терапии пациентам выполнялся хирургический этап лечения, который заключался в выполнении радикальной мастэктомии по Patety-Dyson или органосохраняющей(по типу сегментарной резекции) операции с подмышечной лимфоаденэктомией. В исследование включено 86 пациентов с местно-распространённым РМЖ и последующим выполнением органосохраняющей операции после неоадъювантной системной терапии. Включено в исследование 200 пациентов с местно-распространённым РМЖ с выполнением радикальной мастэктомии после неоадъювантной системной терапии. Все пациенты после мастэктомии получали лучевую терапию на область послеоперационного рубца до суммарной дозы 40-45 Гр. и зоны регионального лимфооттока (над -подключичные лимфатические узлы ) до 40-42 Гр. Парастернальная группа лимфоузлов облучалась при центральной и внутренней локализации опухоли до 40-42 Гр. Для проведения лучевой терапии использовались: линейный ускоритель SL 75-5E 4 МэВ; гамма-терапевтическая установка «Рокус» Е 1,25 МэВ. Всем больным после органосохраняющих операций рекомендовалась послеоперационная лучевая терапия на оставшуюся ткань молочной железы (суммарная доза 50 гр) и зоны регионального метастазирования(до 40 гр). После хирургического этапа больным рекомендовалась адъювантная системная терапия с учетом патоморфологического заключения, степени ответа по Miller и Рауnе, гистологического типа опухоли, степени злокачественности (G), уровня экспрессии ER, PR, HER2 и повторного ИГХ 45 исследования. В 136 (47,6%) случаях проводилась послеоперационная ПХТ включающая антрациклины, у 44(15,4%) пациентов проведена адъювантная ПХТ включающая таксаны, 32(11,2%) пациента получали ПХТ в комбинации с таргетными препаратами, в 15 (5,2%) случаях назначались прочие схемы ПХТ и в 59 (20,6%) пациентов получали гормонотерапию У 141 пациента с ER + и/или PR+ опухолями молочной железы с рекомендовалась адъювантная гормонотерапия от 2 до 5 лет. Все пациенты получали лучевую терапию на область послеоперационного рубца до суммарной дозы 40-45 Гр. и зоны регионального лимфооттока (над подключичные лимфатические узлы ) до 40-42 Гр. Парастернальная группа лимфоузлов облучалась при центральной и внутренней локализации опухоли до 40-42 Гр. Лучевая терапия назначалась не более чем 45 суток после операции. Для проведения лучевой терапии использовались: линейный ускоритель SL 75-5E 4 МэВ; гамма-терапевтическая установка «Рокус» Е 1,25 МэВ. Всем больным проводилась послеоперационная лучевая терапия на оставшуюся ткань молочной железы (при органосохраняющем варианте лечения) и зоны регионального метастазирования. У 279 пациентов (97,6%) проведена послеоперационная лучевая терапия, у 7 пациентов (2,4%) не проводилась. Вторая (рандомизированная) часть исследования. В ряде рандомизированных исследований (Р024, IMPACT, PROACT) проводилось прямое сравнение эффективности тамоксифена и различных ингибиторов ароматазы. Важным критерием оценки во всех исследованиях являлась частота, с которой удавалось выполнять органосохраняющие операции. Рецепторы стероидных гормонов в опухоли (ЭР и/или ПР) - мишень для эндокринотерапии. Предоперационная химиотерапия может оказаться менее эффективной у постменопаузальных больных при наличии ЭР и/или 46 ПР. По крайней мере, это утверждение справедливо для доксорубицин- или таксан-содержаших схем. Частота полных патоморфологических регрессов (pCR) после проведения неоадьювантной химиотерапии значительно выше среди больных с ЭР негативными, ПР-негативными опухолями, нежели среди больных с опухолями, характеризующимися экспрессией (даже очень низкой) рецепторов стероидных гормонов . В исследовании ECTO - I полный патоморфологический регресс опухоли (pCR) после неоадьювантной химиотерапии наблюдался у 42% больных с ЭР-негативными опухолями по сравнению с 12% в группе ЭРпозитивных больных. До проведения нашего проспективного рандомизированного исследования существовало очень мало (если таковые вообще были) прямых сравнений неоадьювантной эндокринотерапии и неоадьювантной первичной химиотерапии у больных гормоночувствительным РМЖ. На ASCO 2004 (NewOrleans, USA) было признано, что это первое в мире прямое рандомизированное исследование, сравнивающее неоадъювантную эндокрино-терапию с химиотерапией. Режим наблюдения: в последствии пациенты регулярно пригашались на контрольные осмотры и профилактические обследования. Минимальный срок наблюдения при раке молочной железы составляет 5 лет. Осмотр онколога проводился не менее одного раза в 6 месяцев до 2,5 лет, далее ежегодно. Маммография второй молочной железы и оперированной молочной железы в случае органосохраняющего лечения выполнялась один раз в год. УЗИ послеоперационного рубца, второй молочной железы, всех групп региональных лимфатических узлов, органов брюшной полости и малого таза проводился не менее одного раза в 6 месяцев до 2,5 лет, далее ежегодно. Рентгенография в двух проекциях или КТ органов грудной клетки проводился не менее одного раза в 6 месяцев до 2,5 лет, далее ежегодно. 47 Сцинтиграфия костей скелета проводится после окончания лечения, через 1,5 и 3 года, далее по показаниям. Многие пациенты из исследуемой группы наблюдались в онкологических учреждениях по месту жительства. В связи с этим обстоятельством был произведен телефонный опрос пациентов в амбулаторных картах которых отсутствовала информация о состоянии пациента более чем 6 месяцев и при необходимости уточнений больные приглашались на осмотр и обследование в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. Методы статистической обработки. Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере на основе специально созданной базы данных. Для статистической обработки данных использовались пакеты статистических программ STATISTICA v 6.1 и NCSS 2007 v.07.1.5 и табличный процессор Excel. Использовался анализ таблиц сопряженности с помощью статистик хи-квадрат Пирсона, хи-квадрат максимального правдоподобия и точного критерия Фишера. При анализе безрецидивной выживания выживаемости, определялись показатели которые каждом в общей и исследовании рассчитывались по методу Каплана-Мейера (Kaplan – Meyer). При сравнении выживаемости в 2-х группах использовались лог-ранговый критерий, критерий Кокса-Ментеля и критерий Вилкоксона-Пето. Глава 3 Результаты По возрастным группам пациенты распределились следующим образом (табл. 2). Табл. 2 Распределение пациентов по возрасту. 48 Группы по возрасту местный рецидив Всего 20-40 41-50 51+ Всего 4 (9,3%) 5 (5,4%) 8 (5,3%) 17 (5,9%) 43 (15,0%) 92 (32,2%) 151 (52,8%) 286 (100,0%) Рецидивы чаще имели место в возрастной группе от 20 до 40 лет (9,3%), тогда как в остальных группах этот показатель колебался от 5,3 до 5,9%. На основании оценки ИГХ исследования опухолевой ткани, полученной при трепан-биопсии и степени злокачественности опухоли (G) пациенты были определены биологические подтипы РМЖ до проведения системного неоадъювантного лечения. На основании оценки ИГХ исследования опухолевой ткани, полученной при трепан-биопсии были определены биологические подтипы РМЖ до проведения системного неоадъювантного лечения (рис 6). Люминальный А n-57 (19,9%) 8.70% 41.30% 6.60% Люминальный B HER2 негативный n-67 (23,4%) Люминальный B HER2 позитивный n-19 (6,6%) 23.40% 19.90% HER2 - позитивный (не люминальный) n-25 (8,7%) Трижды негативный n118 (41,3%) Рис. 6 Биологические подтипы РМЖ по данным имммуногистохимического исследования (до неоадъювантного системного лечения). 49 Обращает на себя внимание относительно не большой удельный вес люминальных А и В опухолей (49,9%) (рис.6). Преобладали опухоли с прогностически не благоприятным трижды-негативным РМЖ (41,3%). В значительной мере это связано с преобладанием IIIB стадии у женщин моложе 50 лет (47,2%). Средний возраст, включённых в исследование пациентов равняется 47 годам. Известно, что в молодом возрасте реже встречаются гормонозависимые (ER/PR+) опухоли. Рис. 7 Неоадъювантная системная терапия. Всем 286 пациентам отобранным в исследование проводилась НАХ с применением противоопухолевых агентов -таргетных препаратов, антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы, антрациклинов, таксанов и химиотерапевтических препаратов из других групп с доказанной эффективностью для лечения РМЖ (рис.7, табл. 3) Табл. 3 Неоадювантная системная терапия. 50 Схема ПХТ местный рецидив n % Все пациенты n % с антрациклинами с таксанами другие схемы ПХТ ПХТ + таргетная терапия гормонотерапия Всего 9 (6,6%) 3 (3,6%) 2 (18,2%) 1 (6,3%) 2 (5,0%) 17 (5,9%) 136 (47,6%) 83 (29,0%) 11 (3,8%) 40 (5,6%) 40 (14,0%) 286 (100,0%) Чаще всего местные рецидивы развиваются в группе пациентов получавших «другие» схемы химиотерапии (CMF), риск развития рецидива увеличивается до 18,2%. Табл. 4 Местные рецидивы у пациентов с различными схемами ПХТ у пациентов после выполнения радикальной мастэктомии. Схема ПХТ с антрациклинами с таксанами другие схемы ПХТ таргетная терапия гормонотерапия Всего местный рецидив 4 (3,9%) 2 (3,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 6 (3%) Всего по стр. 103 (51,5%) 55 (27,5%) 5 (2,5%) 11 (5,5%) 26 (13,0%) 200 (100,0%) p=0.5 В 200 (69,9%) случаях была выполнена радикальная мастэктомия. В этой группе пациентов было диагностировано 6(3,0%) местных рецидивов. Рецидивы встречались у пациентов которые получали антрациклин содержащие и таксан содержащие режимы ПХТ в 4(3,9%) и 2 (3,6%) случаях соответственно (табл. 4). Табл. 5 Количество местных рецидивов после органосохраняющих операций после различных видов неоадъювантной системной терапии. 51 Схема ПХТ местный рецидив n (%) Всего по стр. n (%) с антрациклинами с таксанами другие схемы ПХТ таргетная терапия Гормонотерапия Всего Р=0.02 5 (15,2%) 1 (3,6%) 2 (33,3%) 1 (20,0%) 2 (14,3%) 11 (12,8%) 33 (38,4%) 28 (32,6%) 6 (7,0%) 5 (5,8%) 14 (16,3%) 86 (100,0%) Органосохраняющие операции были выполнены у 86 (31,1%) пациентов . Выявлено 11 (12,8%) рецидивов РМЖ. Рецидивы встречались при всех неоадъювантных режимах системной терапии (табл. 5). Табл.6 Частота местного рецидива в зависимости от объема операции. объем операции Органосохраняющая операция Мастэктомия Всего местный рецидив n % 11 (12,8%) 6 (3,0%) 17 (5,9%) Всего по стр. n % 86 (30,1%) 200 (69,9%) 286 (100,0%) р=0.001 В таблице № 6, очевиден значимый перевес количества рецидивов у пациентов с органосохраняющими операциями 12,8% в сравнении с радикальными мастэктомиями 3,0%. Общее количество рецидивов в группе исследования составило 5,9%. На основании послеоперационного гистологического исследования выявлено 200 (69,9%) пациентов с инвазивным протоковым РМЖ, количество рецидивов в этой группе составило 13 (6,5%) . Рецидивы также встречались в группе больных с протоковым раком без инвазии In situ из 17 (5,9%) выявленных пациентов наблюдалась у 1 (7.7%) пациента, и в группе с pCR из 44 (15,4%) больных выявлено у 3 (6.8%). 52 У пациентов с инвазивным дольковым раком 21 (7,3%) и дольковым раком без инвазии In situ 4 (1,4%) рецидивы не наблюдались (рис. 9). Табл. 7 Частота местно-региональных рецидивов в зависимости от гистологического строения остаточной (резидуальной) опухоли. Гистологический тип Протоковый инвазивный Протоковый in situ (DCIS) Дольковый инвазивный Дольковый in situ (LCIS) Клетки инвазивной резидуальной карциномы не обнаружены Число пациентов Местно-региональные рецидивы Число n % 13 6.5 200 17 1 7.7 21 0 0 4 0 0 44 3 6.8 Р=0,5 Как видно из таблицы № 7, основная масса рецидивов (76,5%) наблюдалась у пациентов с инвазивной протоковой карциномой. Табл. 8 Стадии после проведения неоадъвантной системной терапии рTNM, по послеоперационному материалу. Стадии pTNM после операции Рецидив опухоли n % Всего пациентов T2N1 T3N0 T0N2 T1N2 T2N2 T3N1 T3N2 T4N0 5 (11,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (5,3%) 1 (5,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 43 (15,0%) 4 (1,4%) 3 (1,0%) 19 (6,6%) 18 (6,3%) 4 (1,4%) 4 (1,4%) 8 (2,8%) 53 n % T4N1 T4N2 TлюбаяN3 T0N1 T0N0 T1N0 T1N1 T2N0 TisN0 Всего 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (7,7%) 1 (12,5%) 0 (0,0%) 3 (6,5%) 4 (10,3%) 1 (2,4%) 0 (0,0%) 17 (5,9%) 2 (0,7%) 3 (1,0%) 13 (4,5%) 8 (2,8%) 25 (8,7%) 46 (16,1%) 39 (13,6%) 42 (14,7%) 5 (1,7%) 286 (100%) В таблице 8, отражено распределение рTNM после неоадъювантной системной терапии на основании патоморфологического исследования, и распределение рецидивов в зависимости от размера остаточной опухоли и количества пораженных лимфатических узлов. Рецидивы опухоли преимущественно встречаются у пациентов с позитивными лимфатическими узлами. Табл. 9 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от биологического подтипа РМЖ в резидуальной (остаточной) опухоли после неоадъювантной терапии. Биологический подтип РМЖ Люминальный А Люминальный В HerЛюминальный В Her+ HER2 + (не люминальный) трижды негативный Всего Число пациентов n 57 67 Местный рецидив n 1 4 Местный рецидив % 1,8 6,0 19 3 15,8 25 1 4,0 118 8 6,8 286 17 5,9 р=0.2 В люминальном А подтипе РМЖ наблюдался всего 1 рецидив при всех видах операций что составляет 1,8% от данного подтипа и 0,35% от 54 исследуемой группы что не является статистически значимой величиной (табл. 9). При сравнительном анализе с другими подгруппами становится ясно что Люминальный А подтип РМЖ является самым безопасной группой для выполнения органосохраняющих операций после НАХ при местнораспространённом раке молочной железы. Табл. 10 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от типа операции при люминальном B (HER2 -) РМЖ. объем операции Число пациентов Местный Местный рецидив n рецидив % Органосохраняющие 14 3 21.4 Мастэктомии 53 1 1.9 Всего 67 4 6.0 n р=0.02 120.00% 98.10% 100.00% 80.00% 78.60% 60.00% Без рецидива С рецидивом 40.00% 21.40% 20.00% 1.90% 0.00% Органосохранящие операции Радикальные мастэктомии Рис. 8 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от типа операции при люминальном B (HER2 -) РМЖ. При люминальном В HER2 негативном подтипе РМЖ имеется достоверная разница в возникновении рецидивов после радикальных 55 мастэктомий и органосохраняющих операций рис. 8, табл. 10. Имеется повышенный риск возникновения рецидивов после органосохраняющих операций. У пациентов с органосохраняющими операциями количество рецидивов доходит до 21,4% в группе пациентов с мастэктомиями это значение равно 1,9%. Табл.11 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от типа операции при люминальном В HER2 позитивном подтипе РМЖ. объем операции Число пациентов Местный n рецидив n Органосохраняющие 6 2 Мастэктомии 13 1 Всего 19 3 Местный рецидив % 33.3 7.7 15.8 p=0.1 100% 90% 80% 70% 60% Рецидив опухоли 50% 92.30% 40% 30% Без рецидива 66.70% 20% 10% 0% Органосохраняющие операции Радикальные мастэктомии Рис. 9 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от типа операции при люминальном В HER2 позитивном подтипе РМЖ. 56 При люминальном В HER2 позитивном подтипе РМЖ достоверной разницы возникновения рецидивов после радикальных мастэктомий и органосохраняющих операций не выявлено, но имеется тенденция к увеличению риска рецидива при выполнении органосохраняющих операций (Табл. 11, рис. 9). Табл. 12 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от типа операции при HER2 позитивном (не люминальном) подтипе РМЖ. объем операции Число пациентов Местный Местный рецидив n рецидив % Органосохраняющие 5 0 0.0 Мастэктомии 20 1 5.0 Всего 25 1 4.0 n р=0.8 100% 0% 99% 98% 5.00% 97% 96% Рецидив 100% Без рецидива 95% 94% 95.00% 93% 92% Органосохраняющие операции Радикальные мастэктомии Рис. 10 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от типа операции при HER2 позитивном (не люминальном) подтипе РМЖ. 57 При анализе HER2 позитивного (не люминального) подтипа РМЖ нет достоверных отличий риска возникновения местного рецидива между радикальными мастэктомиями и органосохраняющими операциями (Рис. 10, Табл. 12). Табл. 13 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от типа операции при трижды негативном подтипе РМЖ. объем операции Число пациентов Местный Местный рецидив n рецидив % Органосохраняющие 50 6 12.0 Мастэктомии 68 2 2.9 Всего 118 8 6.8 n р=0.05 100% 2.90% 98% 96% 94% 12.00% 92% С рецидивом 90% 97.10% Без рецидива 88% 86% 88.00% 84% 82% Органосохраняющие операции Радикальные мастэктомии Рис. 11 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от типа операции при трижды негативном подтипе РМЖ. При трижды негативном подтипе РМЖ имеются некоторые отличия радикальных мастэктомий от органосохраняющих операций, с тенденцией к 58 увеличению количества рецидивов при выполнении органосохраняющих операций с 2,9% при выполнении радикальных мастэктомий до 12,% после органосохраняющих операциях (рис. 11, табл. 13). С точки зрения планирования хирургического этапа лечения представляется чрезвычайно важным достижение с помощью неоадювантной системной терапии полного клинического ответа на лечение. Из 286 больных полный клинический ответ зарегистрирован у 102 (или 35,6%) пациентов, у остальных 184 пациентов (64,3%) отмечен частичный клинический ответ. Как уже указывалось в разделе «материалы и методы» пациенты с прогрессированием и стабилизацией распространенной опухоли не вошли в последующий анализ исследования. Табл. 14 Частота местных рецидивов заболевания при полном (cCR) и частичном (cPR) клиническом ответе в зависимости от объема операции. Тип операции Число пациентов Клинический ответ Полный Частичный Рецидив % n Рецидив % n n 8 9,8% 4 3 75% n Органосохраняющие операции Мастэктомия Всего 85 81 201 286 21 102 2 10 9,5% 180 9,8% 184 4 7 p>0.5 2,2% 3,8% Больные достигшие полного клинического регресс, в основном (81 из 102, или 79,4%) подверглись органосохраняющему лечению с относительно редкими случаями возникновения местных рецидивов за 10 лет наблюдения. Подавляющее число пациентов с частичным клиническим ответом на неоадъювантное лечение (180 из 184 или 97,8%) подверглись мастэктомии , также с редким возникновением местного рецидива (2,2%). 59 Особый интерес представляет оценка частоты местного рецидива заболевания в зависимости от объема операции при полном (pCR) и частичном (3-4-я степень по Miller-Payne) патоморфологическом регрессе опухоли. Полный патоморфологический регресс после неоадювантной химиотерапии достигнут у 65 из 286 больных (т.е. в 22,7% случаев). Местный рецидив опухоли при 10-летнем сроке наблюдения возникли у 2 пациентов (3%). У 2 пациентов (6%), подвергавшихся органосохраняющим операциям. Таким образом, сужение объема хирургического вмешательства до органосохраняющей операции почти не сказывается на риске местного рецидива заболевания (табл. 14). Другая ситуация наблюдается при патоморфологическом регрессе (табл. 15). частичном клиническом и При частичном ответе, (3й-4й степени патоморфологического регресса по Miller-Payne) местный рецидив возник у 15 из 221 пациентов (6,7%). Чаще местные рецидивы (табл. 14) возникали при трижды-негативном и HER2-позитивном РМЖ у пациентов, подвергавшихся органосохраняющему лечению в сравнении с мастэктомией (p<0.05). Полный патоморфологический регресс (pCR) [5 ст. по Miller Paine] достигнут у 65 (22,7%) , резидуальная (остаточная) опухоль [от II до IV степени регресса по Miller Paine] выявлена у 221 (77,3%) пациента. У 33 больных достигших pCR выполнена органосохраняющая операция, у 32 радикальная мастэктомия. Частота возникновения местных рецидивов в группе органосохраняющего лечения равнялась 2(6,0%), у пациентов после радикальных мастэктомий 2 (6,3%) Полученные данные свидетельствуют о том что при достижении полного патоморфологического регресса (pCR) после НАХ риск местного рецидива не зависит от объема хирургического вмешательства. У 221 пациента диагностирован частичный патоморфологический регресс (от II до IV степени по Miller Paine). В 53(24,0%) случаях выполнено 60 органосохраняющее лечение, у 168 (76,0%) произведена радикальная мастэктомия (Рис. 2). В группе органосохраняющего лечения обнаружено 9 рецидивов (17,0%), у пациентов после радикальной мастэктомии обнаружено 2 (1,2%) рецидива Табл. 15 Частота местного рецидива заболевания при полном (pCR) и частичном (по Miller- Payne 3-4 ст.) патоморфологическом регрессе опухоли при различном объеме операции. Тип операции Число пациентов Органосохраняющие операции Мастэктомия Всего 85 Патоморфологический ответ Полный Частичный n Рец. % n Рец. % n n 33 2 6% 52 9 17,3%* 201 286 32 65 0 2 0 3% 169 221 6 3,5%* 15 6,7% * P=0.048 При анализе «классических» патоморфологических признаков, обычно, связываемых с угрозой рецидива (особенно, после органосохраняющего хирургического вмешательства), выяснилось, определяемой остаточной инвазивной что расстояние от опухоли до края хирургического препарата оказалось менее 5 мм у 17,1% пациентов, из всех случаев местного рецидива, мультицентричность опухоли у 11,8%, наличие рядом с резидуальной инвазивной опухолью внутрирпротокового компонента (EIC) или дуктальной карциномы in situ (DCIS) у 11,8% пациентов. Удаление менее 8 подмышечных лимфоузлов у пациентов с метастазами в 4х и более лимфоузлах привело к региональному рецидиву в 11,7% случаев. Отдалённые метастазы в исследуемой группе (286 женщин) выявлены у 68 (23,8%) пациентов, В группе с органосохраняющим лечением отделенные метастазы выявлены у 12 пациентов (14%). У пациентов после мастэктомий 61 отдаленное прогрессирование диагностировано у 56 (28%), то есть в два раза чаще чем после органосохраняющего лечения. Несомненно это связано с более частым выполнением органосохраняющих операций при полном клиническом ответе. Табл. 16 Частота возникновения местно-региональных рецидивов в зависимости от типа послеоперационной (адъювантной) терапии. Адъювантная терапия Количество пациентов n ПХТ с антрациклинами ПХТ с таксанами другие схемы ПХТ ПХТ + таргетная терапия Гормонотерапия Всего 136 44 15 32 59 286 Местный рецидив n (%) 7 (5,1%) 2 (4,5%) 2 (13,3%) 2 (6,3%) 4 (6,8%) 17 (5,9%) р=0.7 Данные таблицы 16 свидетельствуют о том, что разница проведение адъювантной системной терапии с учетом не только первичной стадии но и pTNM (после неоадъювантного лечения) и учёте биологического подтипа РМЖ сопровождается относительно низкой частотой рецидива (5.9%) за 10 лет наблюдения. Табл. 17 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от биологического подтипа РМЖ в резидуальной (остаточной) опухоли после неоадъювантной терапии. Биологический подтип РМЖ Люминальный А Люминальный В Her2Люминальный В Her2+ HER2 + (не люминальный) Число пациентов n 57 67 Местный рецидив n 1 4 Местный рецидив % 1,8 6,0 19 3 15,8 44 4 9.1 62 трижды негативный Всего 118 8 286 17 6,9 5,9 Р<0.5 В таблице № 17 очевидно повышенное количество местных рецидивов у пациентов с Her2+ и трижды негативным РМЖ. Табл. 18 Частота местно-регионального рецидива в зависимости от биологического подтипа РМЖ в резидуальной (остаточной) опухоли после неоадъювантной терапии в зависимости от объема операции. Биологический подтип РМЖ Тип операции Число пациентов n Люминальный А Органосохраняющая Мастэктомия Органосохраняющая 11 46 14 Местный рецидив n % 0 0% 1 1,8% 1 7.1% Мастэктомия 53 3 5.6% Органосохраняющая 11 2 18,2% Мастэктомия 33 2 6% Органосохраняющая 50 6 12% Люминальный В Her2- Her2+* трижды негативный Мастэктомия 68 2 2.9% Всего 286 17 5,9% *Данная группа пациентов не получала таргетную терапию. P=0.098 Из таблицы № 18 и 19 очевидно, что при Her2 позитивный и трижды негативный подтип РМЖ по данным исследования имеют самый высокий риск местно-регионального рецидива (18,2% и 12,0% соответственно). При сравнении люминального А с остальными подтипами показатели местных рецидивов достоверно ниже (1.8% vs 6.9%) Р<0.5. 63 В таблице 18 представлена частота местного рецидива при различных биологических подтипах РМЖ в зависимости от объема операции. Хотя достоверных отличий не наблюдается из-за разного числа пациентов в разных подгруппах, всё же просматривается некоторая тенденция к более высокой частоте рецидивов у пациентов с HER2–позитивным и трижды негативным подтипами, подвергавшихся органосохраняющему лечению (18,2% и 12% соответственно). При люминальном А подтипе РМЖ наблюдался всего 1 рецидив (1,8% ). При сравнительном анализе с другими подгруппами становится ясно что пациенты с люминальным А подтипом РМЖ являются самой безопасной группой для выполнения органосохраняющих операций после НАХ. При люминальном В HER2 негативном подтипе РМЖ имеется достоверная разница в возникновении рецидивов после радикальных мастэктомий и органосохраняющих операций (табл. 19). Имеется повышенный риск возникновения рецидивов после органосохраняющих операций. У пациентов с люминальным В HER2 негативным РМЖ после органосохраняющих операций частота рецидивов доходит до 21,0%, в группе пациентов после мастэктомии рецидивы встречались лишь в 1,9% случаев. При люминальном B Her2+ РМЖ высокая часть местно-региональных рецидивов после органосохраняющего лечения можно объяснить тем что пациенты из этой группы не получали таргетного лечения. 64 Рис 12 Общая безрецидивная выживаемость. На рисунке 12 отражена безрецидивная выживаемость. Возникновение рецидивов первые три года наблюдения не превышает 2%. Наибольший удельный вес (57%) процентов всех местно-региональных рецидивов приходятся на первые пять лет наблюдения, из них (с учетом только местных рецидивов). Рис. 13 Безрецидивная выживаемость в зависимости от объема операций. 65 На рис. 13 представлена 10-летняя безрецидивная выживаемость в зависимости от объема операции (мастэктомия или органосохраняющая операция) p=0.05. Представляется важным изучение отдаленного рецидива заболевания (отдаленного метастазирования) в зависимости от биологического подтипа остаточной (резидуальной) опухоли после неоадъювантной системной терапии. При среднем периоде наблюдения 5.5 года (от 4 до 10 лет) отдаленные метастазы в группе пациентов подвергшихся мастэктомии выявлены у 27% люминальным А и люминальным В (HER2-негативным) и у 30% пациентов с трижды негативным РМЖ. Сведенья о HER2-позитивном РМЖ неоднозначны закономерности из-за малого наблюдались числа у наблюдений. пациентов, Такие же подвергшихся органосохраняющему лечению: отдаленные метастазы наблюдались у 66,7, при трижды негативном РМЖ против 8% у пациентов с люминальными А и В опухолями. Отдалённое метастазирование в исследуемой группе выявлено у 68 (23,8%) пациентов. В группе с органосохраняющим лечением отделенные метастазы выявлены у 12 пациентов (14%). После мастэктомий отдаленное прогрессирование диагностировано у 56 (28%) пациентов, то есть в два раза чаще чем после органосохраняющего лечения. Несомненно это связано с более частым выполнением органосохраняющих операций при полном клиническом ответе т.е. (в 95,2% против 10%) 66 Рис. 14 Показатели 10-летней общей выживаемости в зависимости от вида операций после завершения неоадъювантной терапии р>0.5. Как видно из рис.14 при наблюдении до 4 лет не выявлено достоверных отличий показателей общей выживаемости между группами пациентов подвергшихся органосохраняющему лечению и мастэктомиями (р>0.5). В последующем видна тенденция к более высокой общей выживаемости среди пациентов подвергшихся органосохраняющему лечению (р=0.054). Ретроспективный анализ рандомизированых исследований Неоадъювантная эндокринотерапия в сравнении с неоадъювантной химиотерапией Представленное исследование является открытым рандомизированным испытанием 2В фазы, направленным ежедневной эндокринотерапии на сравнение (эксеместаном или эффективности анастразолом) и химиотерапии (доксорубицин и паклитаксел, каждые 3 недели, 4 цикла) у постменопаузальных больных первичным ER-позитивным РМЖ. 239 больных ER-позитивным и/или PR-позитивным РМЖ (T2N1-2, T3NO-1, T4NOMO) рандомизировались на получение неоадьювантной эндокринотерапии (ЭТ) (анастразол 1 мг/день или эксеместан 25 мг/день в течение 3 месяцев, 121 больная) или химиотерапии (ХТ) (доксорубицин 60 67 мг/м2, паклитаксел 200 мг/м2 , 4 цикла с перерывом в 3 недели, 118 больных). На момент включения больным не представлялось возможным выполнить органосохраняющую операцию из-за большой распространенности процесса. После выполнения органосохраняющей операции все пациентки подвергались лучевой терапии (в дозе 50 Гр в 25 фракций). Средний период наблюдения составил 10,7 года. Частота общего клинического ответа (PR + CR) была одинаковой в группе эндокринотерапии и в группе химиотерапии (65,5% и 63,6%; р > 0,5). Первичный анализ показал одинаковую частоту ответа среди больных, получавших эксеместан и анастразол. Это позволило рассмотреть и проанализировать данные по всем больным, получавшим ингибиторы ароматазы, в единой группе эндокринотерапии. Была отмечена тенденция к более высокой частоте клинического ответа на лечение и выполнения органосохраняющих операций в группе больных с высокой экспрессией ER (значение Allred > 6) в группе эндокринотерапии в сравнении с группой химиотерапии (43% против 24%; р = 0,054; табл.20). Таблица 20. Общая частота объективного ответа (PR + CR) на лечение среди больных с высокой экспрессией ER* Общий ответ на лечение (CR+PR)* Эндокринотерапия (п=70) Ответ по данным 49 (70%) клинического осмотра Ответ по данным 46 (66%) маммографии Выполнение 30 (43%) органосохраняющей операции PR – полный ответ ; CR – частичный ответ Химиотерапия (n = 63) Значение р 38 (60%) 0,068 38 (60%) 0,088 15(24%) 0,054 *Высокий уровень ER определяется как значение Allred ≥ 6 или ≥ 120 ммоль/г. 68 После завершения неоадъювантного лечения среди всех больных, включённых в исследование, у 31 больной (13%) не представлялось возможным выполнить хирургическое вмешательство из-за прогрессирования заболевания (у 12,3 % получавших эндокринотерапию и 13,5% больных, получавших химиотерапию). 22 больным проведено, «переключение» на другой вид лечения: больные, изначально получавшие эндокринотерапию, были переведены на химиотерапию, а больные, изначально получавшие химиотерапию, были переведены на эндокринотерапию. Стабилизация наблюдалась у 21% больных, получавших эндокринотерапию, и у 26% больных, получавших химиотерапию. Анализ соответствии частоты с выполнения характеристиками продемонстрировал тенденцию к органосохраняющих больных до повышении операций начала частоты в лечения выполнения органосохраняющих операций у больных с клинической стадией Т2, ER+, PR+, 70 лет и старше (р= 0,054) после проведения неоадъювантной эндокринотерапии. В первые 5 лет не было отмечено разницы между эндокринотерапией и химиотерапией в отношении частоты местнорегиональных рецидивов и появления отдаленных метастазов (8,2% и 7,6%, соответственно р = 0,99; 14,8% и 15,2%; соответственно р = 0,83). Не было отмечено значимой разницы в показателях 5-летней безрецидивной выживаемости между 121 больной, получавшей неоадьювантную эндокринотерапию, и 118 больными, получавшими химиотерапию: 71,0% и 67,7% соответственно (р > 0,5). После 5,6 года наблюдения были получены данные о 35 «событиях» в группе больных, получавших эндокринотерапию (24 из 66 подвергшихся мастэктомии, и 11 из 55 подвергшихся органосохраняющей операции). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 63,6% после мастэктомии и 72,6% после органосохраняющей операции (р = 0,076). Побочные явления лечения чаще наблюдались среди больных, получавших химиотерапию. Не было отмечено 69 ни одного серьезного нежелательного явления в группе больных, получающих эндокринотерапию. На 14-ой международной конференции по раку молочной железы (St. Gallen), 2015 нами были представлены результаты этого рандомизированного исследования, после иммуногистохимического определения биологических подтипов РМЖ (Semiglazov V., Petrenko O. и соав. 2015). К люминальным были отнесены опухоли высокой экспрессии рецепторов эстрогенов (Allred = >6) HER2-негативные, G1. К люминальным В отнесены опухоли: G2-3, ER+ и/или PR+, HER2±. Большинство пациентов (133 или 55,6%) имели люминальный А подтип (70 пациентов получали эндокринотерапию ингибиторами ароматазы, 63 пациента- химиотерапию (таксаны + антрациклины). Люминальный В (HER2 – негативный) идентифицирован у 75 пациентов (31,4%), 37 пациентов получили эндокринотерапию, 38 пациентов – химиотерапию. Люминальный В (HER2 – позитивный) идентифицирован у 31 пациента (13%), 14 из них получали эндокринотерапию, 17 пациентов – химиотерапию (без анти- HER2 таргетной терапии). Наблюдалась явная тенденция к более высокой частоте объективных клинических ответов и выполнения органосохраняющих операций у пациентов с высокой экспрессией ER (люминальный А РМЖ) у получивших неоадъювантную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с группой пациентов, получавших химиотерапию таксанами и антрациклинами ( 43% против 24%; р=0,054). Исследование показало явную тенденцию к улучшению показателей 10 летней безрецидивной выживаемости при люминальном А подтипе РМЖ в группе пациентов, получавших эндокринотерапию химиотерапией (72,8% против 53,9% р= 0,062) [рис. 15] 70 в сравнении с Рис. 15 10 летняя безрецидивная выживаемость (DFS) у пациентов с люминальным А РМЖ, получавших неоадюъвантную эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией (p=0,062) [Kaplan-Meyer]. Рис. 16 10 летняя безрецидивная выживаемость (DFS) у пациентов с люминальным B РМЖ, получавших неоадюъвантную эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией (p>0,05) [Kaplan-Meyer]. Не выявлено достоверных отличий показателей безрецидивной (DFS) и общей (OS) выживаемости в группе с люминальным В подтипом РМЖ 71 (включая люминальный HER2+ РМЖ) между 51 пациентом, получавшим неоадъювантную эндокринотерапию и 55 женщинами, получавшими химиотерапию (рис. 16). 10-летняя безрецидивная выживаемость (DFS) составили41,0% против 40,0%, общая выживаемость (OS) - 49,9% против 52,7%, соответственно (p> 0,5 ). Следовательно, неоадъювантная эндокринотерапия представляет собой более эффективное лечение, чем цитостатическая химиотерапия у специально отобранных больных с высокой экспрессией рецепторов стероидных гормонов (люминальный А подтип РМЖ). Рандоминзированное исследование эффективности неоадъювантной таргетной терапии в комбинации с химиотерапией против одной химиотерапии. В исследование включено 115 больных с HER2 позитивным заболеванием (в основном T3N0-1 или N2-3, любое T). Пациенты после рандомизации получали неоадъювантную химиотерапию (на основе антрациклинов и таксанов) в комбинации с анти- HER препаратом (трастузумаб) против одной химиотерапии (также на основе антрациклинов и таксанов). Большинство пациентов с HER2 позитивным заболеванием ответило на неоадъювантную терапию. В группе пациентов, получавших анти- HER2 терапию вместе с химиотерапией наблюдался более частый объективный клинический ответ (CR+PR) в сравнении с группой, получавших одну антрациклин и таксан-содержащую химиотерапию (ORR 88% против 78%, р=0.02). В таргетной группе также чаще достигался полный патоморфологический регресс (pCR) [39% против 20%; p=0.02]. Большинство из включенных в протоколы пациентов (83% в группе анти-HER2 терапией и 78% в группе с одной неоадъювантной химиотерапией) подверглись хирургическому вмешательству (табл. 21). 72 Прослеживается явная тенденция к более высокой частоте органосохраняющих операций в группе комбинированного применения антиHER2 терапии и химиотерапии в сравнении с одной химиотерапией (23% против 13% ; р=0.07). Табл. 21 Тип хирургического вмешательства у пациентов с HER2 позитивным заболеванием, получавших неоадъювантную терапию в комбинации с анти-HER2 терапией в сравнении с одной химиотерапией. Анти-HER2 Одна терапия химиотерапия +химиотерапия n=115 n=113 96 (88%) 88 (78%) Число пролеченных больных Подвергшиеся хирургическому вмешательству Органосохраняющие операции 22 (23%) 11 (13%) Мастэктомия 74 (77%) 77 (88%) Не подвергшиеся хирургическому вмешательству из-за прогрессирования или отказа от операции. 19 (17%) 25 (22%) Р=0.07 Значительный интерес представляет анализ ряда факторов до и после неоадъювантной химиотерапии, определяющих возможность выполнения органосохраняющих операций. Как видно из таблицы 22 невоспалительная форма РМЖ и отсутствие экспрессии рецепторов стероидных гормонов предсказали более частое выполнение органосохраняющих операций в группе получавших анти-HER2 терапию вместе с химиотерапией (26% против 14%, р=0.08 и 21 % против 5%, р=0,016, соответственно). 73 Табл. 22 Частота органосохраняющих операций у пациентов HER2 позитивным РМЖ в зависимости от некоторых признаков и вида неоадъювантной терапии. Признаки Воспалительная форма Не воспалительная форма ER+ и/или PR+ ER- PRРазмер опухоли 2,1-5 см. > 5 см Клинический ответ CR+PR Нет (ответа стабилизация) Анти-HER2 терапия+ химиотерапия % ОСО 15 26* Химиотерапия % ОСО 27 21** 29 16 25*** 24 5** 18 10 11*** 0 5 9 14* *p=0.085 ** p=0.016 *** p=0.022 Анализ значения объективного клинического ответа (CR+PR) показал, что более вероятно выполнение органосохраняющих операций при достижении полного или частичного ответа у пациентов, получавших в месте с неоадъювантной химиотерапией анти-HER2 препараты (28% против 11% ; р=0.022). Представляет интерес патоморфологическим и сравнить клиническим характер ответом корреляции (т.е. между вычислить т.н. коэффициент корреляции: pCR/cCR, табл. 23). Сравнение показателей патоморфологического полного ответа с показателями клинического ответа выявило тесную корреляцию между клиническими и патоморфологическими данными. В обеих лечебных группах, пациенты достигшие полного клинического ответа (cCR) имеют большую вероятность достичь и полного патоморфологического регресса опухоли. В целом, пациенты, получавши анти-HER2 терапию плюс химиотерапию и достигшие полного клинического ответа, чаще чем другие 74 (без анти-HER2 терапии) достигают полное совпадение клинического с патоморфологического ответа (67% против 49%, р=0.048). Табл. 23 Взаимосвязь между клиническим ответом и патоморфологическим полным ответом (pCR) у пациентов, подвергшихся хирургическому лечению (индекс корреляции). Патоморфологич Неоадъювантная Неоадъювантная еский химиотарапия + анти-HER2 химиотерапия /клинический терапия ответ Индекс n Индекс n корреляции корреляции pCR/cCR 43/63 0,67 23/47 0,49 pCR/cPR 5/26 0,19 2/27 0,7 pCR/cNR 0/1 0 0/6 0 pCR/cNA 3/6 0,50 1/8 0,13 pCR - полный патоморфологический ответ cCR – клинический полный ответ cPR – клинический частичный ответ cNR – нет ответа (стабилизация) cNA – клинически не оценивался В таблице 24 представлена частота местно-региональных рецидивов в группах пациентов с HER2-позитивным РМЖ, получавших различные виды неоадъювантной терапии. В работе оценена их частота на протяжении 5,5 лет (медиана наблюдения 3,2 года). У пациентов, получавших неоадъювантную анти-HER2 таргетную терапию в комбинации с антрациклин-таксан содержащей химиотерапией не наблюдалось случаев местного рецидива операций при медиане наблюдения 3,5 года. 75 после органосохраняющей Табл. 24 Частота местных рецидивов после органосохраняющих операций и мастэктомий в зависимости от вида неоадъювантной терапии больных HER2позитивным РМЖ. (медана наблюдения 5,5 лет) Органосохраняющие операции Мастэктомия Неоадъювантная химиотарапия + антиHER2 терапия Число Число пациентов пациентов с рецидивом n (%) 22 1 (4,5%) 74 Неоадъювантная химиотарапия Число пациентов 6* (8,1%) 11 77 Число пациентов с рецидивом n (%) 3 (27,2%) 10* (12,9%) *р=0.08 При более длительном периоде наблюдения (медиана наблюдения 5,5 лет) число местно-региональных рецидивов увеличилось, особенно в группе пациентов с HER2-позитивным РМЖ, получавших одну неоадъювантную химиотерапию без таргетной терапии (табл. 24). 5-летние отдаленные результаты лечения изучены у 82 больных, получавших неоадъювантную химиотерапию с анти HER2 терапией и у 83 больных, получавших одну (такую же как в основной группе) химиотерапию. За этот период зарегистрировано 33 события (местно-региональный рецидив, отдаленные метастазы, контралатеральный РМЖ, смерть) в основной (антиHER2) группе т.е. у 40% пациентов и 44 «события» в группе одной неоадъювантной химиотерапией т.е. у 53% пациентов. 76 120% 100% 80% Химиотерапия + таргетная терапия 60% Химиотерапия 40% 20% 0% 12 мес. 24 мес. 36 мес. 48 мес. 60 мес. Рис. 17 Показатели 5-летней выживаемости без событий [EFS] у пациентов получавших химиотерапию + таргетную терапию против химиотреапии. Показатель 5-летней выживаемости без событий [event-free survivalEFS] в группе таргетной терапии равнялся 59,7%, а в группе получавших одну химиотерапию 46,1% (р=0.024) (рис.17). Безотносительно объема операции (мастэктомия или органосохраняющая операция) наблюдаются такие же тенденции к более высокой выживаемости (EFS) в группах пациентов, получивших дополнительно к антрациклин таксаны-содержащей неоадювантной химиотерапии - анти- HER2 терапию. Как уже указывалось, среди HER2-позитивных пациентов у 36% наблюдались ER/PR позитивные опухоли (у 29 пациентов основной и у 30 пациентов из группы одной неоадъювантной химиотерапии). Эти пациенты отнесены в группу люминального В (HER2-позитивного подтипа РМЖ). У пациентов люминальной группы (HER2+/ER+) оказались более низкие показатели без событийной выживаемости (EFS) 5-летней выживаемости 49% в основной (таргетной группе) и 36% в группе одной неоадъювантной химиотерапией [р=0.046]. 77 Такие же тенденции более низкой выживаемости у пациентов люминальным В подтипом (HER2+/ER+) отмечены как после мастэктомии, так и после органосохраняющих операций (т.е. безотносительно объема операции) в группе таргетного неоадъювантного лечения. Таким образом, проведение неоадъювантной системной терапии, вариант который определяется биологическим подтипом РМЖ, в большинстве случаев позволяет выполнить хирургический этап лечения, вплоть до органосохраняющих операций, особенно при люминальном А подтипе заболевания. Заключение Рак молочной железы — самое частое онкологическое заболевание женщин экономически развитых стран. Около 100 случаев РМЖ на 100000 населения регистрируется в странах Европы, в РФ Заболеваемость составила в 2012 г 41,6 и менее 20 случаев—в странах Азии. В 2011 году в целом по России учтено 57 875 случаев рака молочной железы, в том числе, среди женского населения—57534, среди мужского— 341 случай. В структуре онкологической заболеваемости женского населения России рак молочной железы занимает первое место 20,4%. В России ежегодно (2011) от рака молочной железы умирает более 23 000 (23 320) женщин. Благодаря более широкому применения маммографии и ультразвукового обследования несколько увеличивается удельный вес относительно ранних стадий РМЖ подвергающихся лечению. Вместе с тем число пациентов с местно распространенными опухолями (IIB, IIIA стадий) молочных желез, подвергающихся неоадъювантной терапии с последующим хирургическим этапом лечения, остается значимым (около 35 % по В.М. Мерабишвили, 2012г.). Несмотря на большой арсенал современных противоопухолевых препаратов и совершенство хирургической техники возникают рецидивы опухолей 78 молочной железы, что крайне негативно влияет на ближайшие и отдаленные результаты лечения РМЖ. В работе получены следующие результаты: Рецидивы чаще имели место в возрастной группе от 20 до 40 лет (9,3%), тогда как в остальных группах этот показатель колебался от 5,3 до 5,9%. Обращает на себя внимание относительно не большой удельный вес люминальных А и В опухолей (49,9%). Преобладали опухоли с прогностически не благоприятным трижды-негативным РМЖ (41,3%). В значительной мере это связано с преобладанием IIIB стадии у женщин моложе 50 лет (47,2%). Средний возраст включённых в исследование пациентов равняется 47 годам. Известно, что в молодом возрасте реже встречаются гормонозависимые (ER/PR+) опухоли. Чаще всего местные рецидивы развиваются в группе пациентов получавших «другие» схемы химиотерапии (CMF), риск развития рецидива увеличивается до 18,2%. В 200 (69,9%) случаях была выполнена радикальная мастэктомия. В этой группе пациентов было диагностировано 6(3,0%) местных рецидивов. Рецидивы встречались у пациентов которые получали антрациклин содержащие и таксан содержащие режимы ПХТ в 4(3,9%) и 2 (3,6%) случаях соответственно. Органосохраняющие операции были выполнены у 86 (31,1%) пациентов. Выявлено 11 (12,8%) рецидивов РМЖ. Рецидивы встречались при всех неоадъювантных режимах системной терапии. На основании послеоперационного гистологического исследования выявлено 200(69,9%) пациентов с инвазивным протоковым РМЖ, количество рецидивов в этой группе составило 13 (6,5%) . Рецидивы также встречались в группе больных с протоковым раком без инвазии In situ из 17 (5,9%) выявленных пациентов наблюдалась у 1 (7.7%) пациента, и в группе с pCR из 44(15,4%) больных выявлено у 3 (6.8%). 79 У пациентов с инвазивным дольковым раком 21 (7,3%) и дольковым раком без инвазии In situ 4 (1,4%) рецидивы не наблюдались. Рецидивы опухоли преимущественно встречаются у пациентов с позитивными лимфатическими узлами. При сравнительном анализе с другими подгруппами становится ясно что Люминальный А подтип РМЖ является самым безопасной группой для выполнения органосохраняющих операций после НАХ при местнораспространённом раке молочной железы. При люминальном В HER2 позитивном подтипе РМЖ достоверной разницы возникновения рецидивов после радикальных мастэктомий и органосохраняющих операций не выявлено, но имеется тенденция к увеличению риска рецидива при выполнении органосохраняющих операций. При трижды негативном подтипе РМЖ имеются некоторые отличия радикальных мастэктомий от органосохраняющих операций, с тенденцией к увеличению количества рецидивов при выполнении органосохраняющих операций с 2,9% при выполнении радикальных мастэктомий до 12,% после органосохраняющих операциях. Просматривается некоторая тенденция к более высокой частоте рецидивов у пациентов с HER2–позитивным и трижды негативным подтипами, подвергавшихся органосохраняющему лечению (18.2% и 12% соответственно). При люминальном В HER2 негативном подтипе РМЖ имеется достоверная разница в возникновении рецидивов после радикальных мастэктомий и органосохраняющих операций. У пациентов с органосохраняющими операциями количество рецидивов доходит до 21,4% в группе пациентов с мастэктомиями это значение равно 1,9%. Полный патоморфологический регресс после неоадювантной химиотерапии достигнут у 65 из 286 больных (т.е. в 22,7% случаев). Местный рецидив опухоли при 10-летнем сроке наблюдения возникли у 2 пациентов (3%). У 2 пациентов (6%), подвергавшихся органосохраняющим операциям. Таким образом, сужение объема хирургического 80 вмешательства до органосохраняющей операции почти не сказывается на риске местного рецидива заболевания. Больные достигшие полный клинический регресс, в основном (81 из 102, или 79,4%) подверглись органосохраняющему лечению с относительно редкими случаями возникновения местных рецидивов за 10 лет наблюдения. Подавляющее число пациентов с частичным клиническим ответом на неоадъювантное лечение (180 из 184 или 97,8%) подверглись мастэктомии , также с редким возникновением местного рецидива (2,2%). При 3й-4й степени патоморфологического регресса по Miller-Payne, местный рецидив возник у 15 из 221 пациентов (6,7%). Чаще местные рецидивы возникали при трижды-негативном и HER2-позитивном РМЖ у пациентов, подвергавшихся органосохраняющему лечению в сравнении с мастэктомией (p<0.05). Полный патоморфологический регресс (pCR) [5 ст. по Miller Paine] достигнут у 65 (22,7%) , резедуальная опухоль [от II до IV степени регресса по Miller Paine] выявлена у 221 (77,3%) пациента. У 33 больных достигших pCR выполнена органосохраняющая операция, у 32 радикальная мастэктомия. Частота возникновения местных рецидивов в группе органосохраняющего лечения равнялась 2(6,0%), у пациентов после радикальных мастэктомий 2 (6,3%) Полученные данные свидетельствуют о том что при достижении полного патоморфологического рекгесса (pCR) после НАХ риск местного рецидива не зависит от объема хирургического вмешательства. При патоморфологических признаках, обычно связываемых с угрозой рецидива, выяснилось, что расстояние от определяемой остаточной инвазивной опухоли до края хирургического препарата оказалось менее 5 мм у 17,1% пациентов из всех случаев местного рецидива, мультицентричность опухоли у 11,8%, наличие рядом с резидуальной инвазивной опухолью внутрирпротокового компонента (EIC) или дуктальной карциномы in situ (DCIS) у 11,8% пациентов. Удаление менее 8 подмышечных лимфоузлов у 81 пациентов с метастазами в 4х и более лимфоузлах привело к региональному рецидиву в 11,7% случаев. Отдалённые метастазы в исследуемой группе (286 женщин) выявлены у 68 (23,8%) пациентов, В группе с органосохраняющим лечением отделенные метастазы выявлены у 12 пациентов (14%). У пациентов после мастэктомий отдаленное прогрессирование диагностировано у 56 (28%), то есть в два раза чаще чем после органосохраняющего лечения. Несомненно это связано с более частым выполнением органосохраняющих операций при полном клиническом ответе. Проведение адъювантной системной терапии с учетом не только первичной стадии но и pTNM (после неоадъювантного лечения) и учёте биологического подтипа РМЖ сопровождается относительно низкой частотой рецидива (5.9%) за 10 лет наблюдения. Her2 позитивный и трижды негативный подтип РМЖ по данным исследования имеют самый высокий риск местно-регионального рецидива (18,2% и 12,0% соответственно). При сравнении люминального А с остальными подтипами показатели местных рецидивов достоверно ниже (1.8% vs 6.9%) Р<0.5. При люминальном В HER2 негативном подтипе РМЖ имеется повышенный риск возникновения рецидивов после органосохраняющих операций. У пациентов с люминальным В HER2 негативным РМЖ после органосохраняющих операций частота рецидивов доходит до 21,0%, в группе пациентов после мастэктомии рецидивы встречались лишь в 1,9% случаев. При люминальном B Her2+ РМЖ высокая часть местно-региональных рецидивов после органосохраняющего лечения можно объяснить тем что пациенты из этой группы не получали таргетного лечения. Возникновение рецидивов первые три года наблюдения не превышает 2%. 82 Наибольший удельный вес (57%) процентов всех местно-региональных рецидивов приходятся на первые пять лет наблюдения, из них (с учетом только местных рецидивов). При среднем периоде наблюдения 5.5 года (от 4 до 10 лет) отдаленные метастазы в группе пациентов подвергшихся мастэктомии выявлены у 27% люминальным А и люминальным В (HER2-негативным) и у 30% пациентов с трижды негативным РМЖ. Сведенья о HER2-позитивном РМЖ неодносзначны из-за малого числа наблюдений. Такие же закономерности наблюдались у пациентов, подвергшихся органосохраняющему лечению: отдаленные метастазы наблюдались у 66,7, при трижды негативном РМЖ против 8% у пациентов с люминальными А и В опухолями. При наблюдении до 4 лет не наблюдается достоверных отличий показателей общей выживаемости между группами пациентов подвергшихся органосохраняющему лечению и мастэктомиями (р>0.5). В последующем видна тенденция к более высокой общей выживаемости среди пациентов подвергшихся органосохраняющему лечению (р=0.054). Ретроспективный анализ рандомизированых исследований Была отмечена тенденция к более высокой частоте клинического ответа на лечение и выполнения органосохраняющих операций в группе больных с высокой экспрессией в группе эндокринотерапии в сравнении с группой химиотерапии (43% против 24%; р = 0,054). Не было отмечено значимой разницы в показателях 5-летней безрецидивной выживаемости между неоадьювантную эндокринотерапию, и больными больными, получавшими получавшими химиотерапию: 71,0% и 67,7% соответственно (р > 0,5). Наблюдалась явная тенденция к более высокой частоте объективных клинических ответов и выполнения органосохраняющих операций у пациентов с высокой экспрессией ER (люминальный А РМЖ) у получивших неоадъювантную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с 83 группой пациентов, получавших химиотерапию таксанами и антрациклинами ( 43% против 24%; р=0,054). Исследование показало явную тенденцию к улучшению показателей 10 летней безрецидивной выживаемости при люминальном А подтипе РМЖ в группе пациентов, получавших эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией (72,8% против 53,9% р= 0,062). Не выявлено достоверных отличий показателей безрецидивной (DFS) и общей (OS) выживаемости в группе с люминальным В подтипом РМЖ (включая люминальный HER2+ РМЖ) между пациентами, получавшими неоадъювантную эндокринотерапию и 55 женщинами, получавшими химиотерапию . 10-летняя безрецидивная выживаемость (DFS) 41,0% против 40,0%. Общая выживаемость (OS) 49,9% против 52,7%, соответственно (p> 0,5 ). Прослеживается явная тенденция к более высокой частоте органосохраняющих операций в группе комбинированного применения антиHER2 терапии и химиотерапии в сравнении с одной химиотерапией (23% против 13% ; р=0.07). Анализ значения объективного клинического ответа (CR+PR) показал, что более вероятно выполнение органосохраняющих операций при достижении полного или частичного ответа у пациентов, получавших в месте с неоадъювантной химиотерапией анти-HER2 препараты (28% против 11% ; р=0.022). У пациентов, получавших неоадъювантную анти-HER2 таргетную терапию в комбинации с антрациклин-таксаны содержащую химиотерапию не наблюдалось случаев местного рецидива после органосохраняющей операций при медиане наблюдения 3,5 лет. Показатель 5-летней выживаемости без событий event-free survival[EFS] в группе таргетной терапии равнялся 59,7%, а в группе получавших одну химиотерапию 46,1% (р=0.024). Безотносительно объема операции (мастэктомия или органосохраняющая операция) наблюдаются такие же 84 тенденции к более высокой выживаемости (EFS) в группах пациентов, получивших дополнительно к антрациклин таксаны-содержащей неоадювантной химиотерапии - анти- HER2 терапию. У пациентов люминальной группы (HER2+/ER+) оказались более низкие показатели без событийной выживаемости (EFS) 5-летней выживаемости 49% в основной (таргетной группе) и 36% в группе одной неоадъювантной химиотерапией [р=0.046]. Такие же тенденции более низкой выживаемости у пациентов люминальным В подтипом (HER2+/ER+) отмечены как после мастэктомии так и после органосохраняющих операций (то есть безотносительно объема операции) в группе таргетного неоадъювантного лечения. Таким образом, проведение неоадъювантной системной терапии, вариант который определяется биологическим подтипом РМЖ, в большинстве случаев позволяет выполнить хирургический этап лечения при люминальном А РМЖ. В работе ставились следующие задачи: 1. Проанализировать частоту «перехода» неоперабельных опухолей (особенно IIIВ стадии) в операбельные, в том числе органосохраняющие вмешательства после неоадъювантной системной терапии 2. С помощью иммуногистохимического рецепторов стероидных гистологической степени гормонов анализа уровня (ER/PR), злокачественности экспрессии HER2, (G) анализа определить биологические подтипы РМЖ. 3. Определить влияние неоадъювантной химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии на величину клинического ответа опухоли и частоту полного патоморфологического регресса опухоли. 4. Изучить частоту возникновения местных рецидивов после неоадъювпнтной системной терапии при местно-распространенном РМЖ 85 в зависимости от объема операции, величины клинического ответа и степени патоморфологического ответа на лечение. 5. Изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения, включая показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от биологического подтипа РМЖ и проведенного неоадъювантного лечения. 6. Провести ретроспективный анализ, включающий иммуногистохимическое определение биологических подтипов РМЖ и отдаленные результаты лечения (от 5 до 10 лет) ранее проведенных в институте рандомизированых клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии при ER-позитивном РМЖ и комбинированной химиотерапии и таргетной (анти-HER2) терапии при HER2-позитивном РМЖ. Выводы 1) У пациентов с местно-распространенным РМЖ проведение неоадъювантной химиотерапии, включавшей антрациклины, приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения в 76,1% случаев, включающей таксаны, 89,1% случаев. Неоадъювантная эндокринотерапия у постменопаузальных пациентов с ER+/PR+ опухолями приводит к снижению клинической стадии и выполнению хирургического этапа лечения в 85% случаев. 2) Реже всего местные рецидивы после неоадъювантной системной терапии и хирургического вмешательства возникает при люминальном А (1,7%) и люминальном В HER2-негативном подтипе РМЖ (5,6%) р=0.098. При HER2 позитивном и трижды негативном подтипе РМЖ рецидивы встречаются в 18,2% и 12,0% соответственно. 3) У пациентов, подвергавшихся органосохраняющему лечению после неоадъювантной химиотерапии риск возникновение местно- региональных рецидивов был связан с рядом патоморфологических признаков: хирургические края резекции менее 5 мм (17,1%), 86 мультицентричность (11,8%), наличие дуктальной карциномы in situ (DCIS) или внутрипротокового компонента (EIC) (11.8%). 4) Больные, достигшие полного клинического ответа на неоадъювантную химиотерапию в основном 79,4% (81 из 102) подверглись органосохраняющему лечению с относительно редкими случаями возникновения местных рецидивов (у 8 из 81 или 9,8% за 10 лет наблюдения) p>0.5. Подавляющее число пациентов с частичным клиническим ответом на неоадъвантную химиотерапию(180 из 184 или 97,5%) подвергались мастэктомии также с низким риском возникновения местного рецидива (2,2%) p>0.5 5) При достижении полного патоморфологического регресса после неоадъювантной химиотерапии местный рецидив выявлен лишь у 6% пациентов, подвергавшихся органосохраняющему хирургическому лечению P=0.048. При частичном патоморфологическом регрессе наиболее высокая частота местных рецидивов наблюдалась после органосохраняющего лечения, особенно при трижды-негативном (18,5%) и HER2-позитивном РМЖ (17,3%) P=0.048. 6) При 10-летнем сроке наблюдения отдаленные метастазы выявлены у 14% пациентов после органосохраняющего лечения и в два раза чаще (28%) у пациентов после радикальной мастэктомии, что связано с преимущественным выполнением органосохраняющих операций у пациентов с полным клиническим ответом (cCR) р>0.5. 7) Выявлена явная тенденция к более высокой частоте объективных клинических ответов и выполнение органосохраняющих операций у пациентов с люминальным А РМЖ, получавших неоадъювантную эндокринотерапию ингибиторами ароматазы в сравнении с группой пациентов, получавших химиотерапию таксанами и антрациклинами(43% против 24%, p=0.059). 8) Рандомизированное исследование показало тенденцию к улучшению показателей выживаемости при люминальном А подтипе РМЖ в 87 группе пациентов, получавших предоперационную эндокринотерапию в сравнении с химиотерапией (72,8% против 53,9%; p=0.062). 9) У пациентов, получавших неоадювантную таргетную терапию (трастузумаб) в комбинации с антрациклин-таксан содержащей химиотерапией местный рецидив после органосохраняющего лечения выявлен лишь в 4,5% случаев, против 27,32% в контрольной группе (p=0.08) при медиане наблюдения 5,5 года. А показатели 5-летней безрецидивной выживаемости в группах получавших дополнительно к антрациклин-таксан-содержащей неоадъювантной химиотерапии - анти HER2 терапию в сравнении с одной химиотерапией ( 59,7% против 46,1; p=0.024). Практические рекомендации При планировании хирургического этапа лечения после неоадъювантной системной терапии следует учитывать величину клинического ответа, определяемую с помощью как физикального метода (пальпации), так и с помощью лучевых методов получения изображения опухоли. Следует иметь в виду, что выполнение органосохраняющих операций возможно при достижение полного клинического ответа (cCR), и, особенно, при люминальном А и люминальном В (HER-2 – негативном) подтипах рака молочной железы. Список опубликованных работ. 1) Семиглазов В.Ф., Комяхов А.В., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Петренко О.Л., Петрова. А.С. // Магнитно-резонансная томография в первичной диагностике и оценке эффективности неоадъювантной терапии у больных раком молочной железы. Эффективная фармакотерапия. Эффективная фармакотерапия. 2015.-10.- с.54-63. 88 2) Воротников В.В., Дашян Г.А., Семиглазов В.Ф., Табагуа Т.Т., Петренко О.Л., Аполлонова В.С., Ван Шу, Труфанова Е.С.. Особенности лечения и течения рака молочной железы у пожилых старше 65 лет. Сборник материалов III конгресса онкологов Узбекистана 14-16 мая 2015. - г. Ташкент. С. 200. 3) Semiglazov, V. F., Dashyan, G. A., Semiglazov, V. V., Petrenko, O.L., Komyahov, A., Paltuev, R. M., & Matzko, D. // (2015). P198 Prognostic value of breast cancer subtypes: from phase 2 randomized trial of neoadjuvant therapy. The Breast, 2015 vol.(suppl.1)24, S92. 4) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Петренко О.Л., Комяхов А.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Семиглазова Т.Ю., Манихас А.Г., Божок А.А., Лалак И.А. неоадъювантной терапии // Органосохраняющее лечение после рака молочной железы Вопросы онкологии 2015-61-№3.- с. 381-386 5) Петренко О.Л, Лалак И.А., Семиглазов В.В., Комяхов А.В. // Особенности хирургического лечения местно распространенного рака молочной железы после неоадъювантной химиотерапии. Вопросы онкологии 2015-61 -№4.-с. 842-846 6) Петренко О.Л. Особенности хирургического лечения местно- распространенного рака молочной железы после неоадъювантной системной терапии. // Учёные записки 2015-3 ст. 112-115 Список литературы: 1. Божок А.А. Оптимизация лечения распространенного рака молочной железы. раннего и местно- Автореф. дис. д-ра мед. наук. – Спб. 2005. 2. Божок А.А, Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и предсказывающие факторы при раке молочной железы. // Вопросы онкологии - 2005. - № 4. - c.434-443. 89 3. Баженова А.П. Показания к операции Patey при раке молочной железы .Хирургия 1971 ,№ 5 с. 131-135 4. Блохин С.Н. Реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы. Дис. .д-ра мед.наук.-М., 2003. 158 с. 5. Василевская В.О., Мартынюк В.В., Пресняков В.Н., Место модифицированных мастэктомий в лечении рака молочной железы .// Юбил.Сб.Науч. Работ онкол.Диспансера Санкт-Петербург.-СПб, 1996. 150с. 6. Волченко H.H. Морфологические факторы прогноза при раке молочной железы: дис.д-ра мед. наук.-М., 1998. 123 с. 7. Дымарский Л.Ю. К истории развития хирургического лечения рака молочной железы, начиная с древнего Египта и до наших дней. // Хирургия. – 1981. - № 4. – С. 111-118. 8. Изотова И. А. Комбинированное и комплексное лечение локализованных и местнораспостраненных форм рака молочной железы: Дис. .д-ра мед.наук.-М. 1992.-322 с. 9. Комбинированное лечение злокачественных опухолей.-М.,. 1982.Вып.2.-С.29-32. 10.Кушлинский Н.Е., Портной С.М., Лактионов К.П.: Рак молочной железы. -М.: Издательство РАМН , 2005. 11.П.В.Криворотько, В.В. Семиглазов, С.В.Канаев, С.Н.Новиков, К.Д.Пеньков, И.В.Никитина, Е.К.Жильцова. Факторы, влияющие на развитие местного рецидива после органосохраняющих операций на молочной железе. // Материалы VIII Международной ежегодной конференции “Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы”.- 2011. – с.21-29. 12. Летягин В.П.: Современные подходы к лечению первичного рака молочной железы. — Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы. Сборник тезисов. Москва 1999г. 90 13. Летягин В.П., Полевая Органосохраняющие и Е.Б. Огнерубов H.A.,Бялик функционально щадящие А.Я. операции в комплексном лечении II6-III6 стадий рака молочной железы // Актуальные вопросы онкологии.-Барнаул, 1992.-Ч.1.-С.133-135. 14.Летягин В.П., Лактионов В.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной железы: (Эпидимиология, классификация, диагностика, лечение, прогноз).-М., 1996. -150 е. 15.Летягин В.П. Опухоли молочной железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз). Москва 2000. -266 с . 16.Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб.- 2009.- с.164-165. 17.Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск второй. Часть 1. // СПб. – 2011. – 350 С. 18.Моисеенко В.М. Современное лекарственное лечение местно- распространенного и метастатического рака молочной железы Текст. / Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. // Изд. «Грифон». СПб.- 1997.124 с. 19.Пак Д. Д. Органосохраняющие, реконструктивно-пластические фукционально-щадящие операции при и комбинированном лечении больных раком молочной железы: Автореф. д-ра мед. наук.М., 1998. 20.Пак Д.Д. Эволюция хирургического лечения рака молочной железы: от расширенных мастэктомий до органосохраняющего лечения. // В кн. V Российская онкологическая конференция. Москва. - 2001. -С. 21-30. 21.Пак Д.Д., Евтягин В.В., Сарибекян Э.К., Ермаков А.В. Органосохраняющие и одномоментные реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы.// Вопр. Онкологии. -2002. -№ 4-5. –С. 615-619. 22.Погодин Е.М. Лечение и факторы прогноза при раке молочной железы II б стадии: Автореф. д-ра мед. наук.-М., 2001. 91 23.Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказывающее значение иммуногистохимических маркёров при онкологических заболеваниях. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.Минск. - 2004. - с.113-116. 24.Портной С.М. Роль местнораспостраненного хирургического и метода диссеминированного в лечении рака молочной железы. Практическая онкология. 2000. С.57-60. 25.Переводчикова Н.И. Стенина М.Б. Лекарственная терапия рака молочной железы Практика Москва 2014. 284 с. 26.Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность). // Практическая онкология. – 2001. – Т.3. №1. с.21-28. 27.Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. – М, 2009. – с.7578, 93-145. 28. Семиглазов В.Ф., Бавли Я.Л., Моисеенко В.М. и др.Адъювантная моно- и полихимиотерапия при раке молочной железы (Рандомизированное исследование) //. Вопр. онкологии.-1985.-№ 12.-С. 29-35. 29.Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы: Профилактика диагностика. Лечение.-Алма-Ата: Галым, 1992.-184 с. 30. Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш, Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы( лечение и профилактика) 2001. 31.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев К.Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы.- Алматы, - 2007. - c.364. 32.Семиглазов В.Ф., Орлова А.А., Нейштадт Э.Л.: Мультицентричные формы рака молочной железы. Л., 1987 с. 26-40 33. Семиглазов В.Ф., Орлов А.А. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы. (Пособие для врачей). // Спб. – 1998. – С.24. 92 34.Семиглазов В.Ф. Неоадъювантная Махниас системная А.Г. Семиглазова терапия рака Т.Ю. молочной И железы др. . Руководство для врачей СПБ 2012 109 с. 35.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Махниас А.Г. Рак молочной железы . Химиотерапия и таргетная терапия . МЕД пресс-информ. 2012 г. 360с. 36.Семиглазов В.Ф. Сесиглазов В.В. Рак молочной железы . Биология, местное и системное лечение. Москва:СИМК, 2014.-352с. 37.Сонимская .М., Адамян А.Т., Пушкарев C.B. Опыт использования неоадъювантной предоперационной химиотерапии в комплексном лечении больных раком молочной железы // Актуальные вопросы клинической онкологии: Тез. докл.-Томск.,1989. 38.Черенков В.Г., Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы: как снизить риск и сохранить грудь.// Москва: Спец. Изд-во мед. книг, 2014. – 192с. 39.Шомова М.В. Местнораспространенный рак молочной железы (лечение и факторы прогноза): Автореф. д-ра мед. наук.-М.,1999. 40.Цветков А.Н.,Петровский Д.А.,Ермаков Н.В. Влияние 6 курсов НАПХТ на эффективность неоадъювантного лечения рака молочной железы. 41.Харченко В.П. Маммология Национальное руководство. ГЕОТАР- Медиа Москва 2009 г. 328 с. 42.American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2011. Atlanta, Ga: American Cancer Society, July 27, 2011. 43.Allen R.J. (1998) The superior gluteal artery perforator flap. Clin Plast Surg., 25: 293–302. 44.de Azambuja E, Cardoso F, de Castro Jr G, et al. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. Br J Cancer 2007vol. 96-pp.1504–13. 45.Becker H. (1986) The use of intradermal tattoo to enhance the final result of nipple-areola reconstruction. Plast Reconstr Surg., 77: 673–676. 46.Barton F.E., Jr. (1982) Latissimus dermal-epidermal nipple reconstruction. Plast Reconstr Surg., 70: 234–237. 93 47.Brent B., Bostwick J. (1977) Nipple-areola reconstruction with auricular tissues. Plast Reconstr Surg., 60: 353–361. 48.Blondeel P.N. (1999) The sensate free superior gluteal artery perforator (SGAP) flap: a valuable alternative in autologous breast reconstruction. Br J Plast Surg., 52: 185–193. 49.Bostwick J., III, Schlefan M. (1980) The latissimus dorsi musculocutaneous flap: a one-stage breast reconstruction. Clin Plast Surg., 7: 71–78. 50.Becker H. (1984) Breast reconstruction using an inflatable breast implant with detachable reservoir. Plast Reconstr Surg., 73: 678–683. 51.Birnbaum L., Olsen J.A. (1978) Breast reconstruction following radical mastectomy, using custom designed implants. Plast Reconstr Surg., 61: 355– 363. 52.Bayraktar S, Gonzalez-Angulo AM, Lei X, et al. Efficacy of neoadjuvant therapy with trastuzumab concurrent with anthracycline- and nonanthracycline-based regimens for HER2-positive breast cancer. Cancer 2012 May 1;118 vol. 9.-pp 2385–93. 53.Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, openlabel, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012 Feb vol. 18;379(9816) . -pp 633–40. 54.Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005 Jun 1;23vol. 16.-pp3676–85. 55.Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006 May 1; 24 vol. 13.-2019–27. 94 56.Berruti A, Generali D, Kaufmann M, et al. International expert consensus on primary systemic therapy in the management of early breast cancer: highlights of the Fourth Symposium on Primary Systemic Therapy in the Management of Operable Breast Cancer, Cremona, Italy (2010). J Natl Cancer Inst Monogr 2011;2011 vol. 43.-pp147–51. 57.Cronin K.A., Ravdin P.M., Edwards B.K. (2009) Sustained lower rates of breast cancer in the United States. Breast Cancer Res Treat., 117: 223–224. 58.Canfell K., Banks E., Moa A.M., Beral V. (2008) Decrease in breast cancer incidence following a rapid fall in use of hormone replacement therapy in Australia. Med J Aust., 188: 641–644. 59.Clough K.B. et al. (2003) Oncoplastic techniques allow for extensive resections for breast-conserving therapy of breast carcinomas. Ann Surg, 237: 26–34. 60.Clough K.B., Kaufman G.J., Nos C. et al. (2010) Improving breast cancer surgery: a classification and quadrant per quadrant atlas for oncoplastic surgery. Ann Surg Oncol.,179(5): 1375–91. 61.Cronin T.D., Gerow F.J. (1963) Augmentation mammaplasty: a new “natural feel” prosthesis. Amsterdam: In: Transactions of the Third International Congress of Plastic and Reconstructive Surgery; Excerpta Medica. 62.Clough K.B., O’Donoghue J.M., Fitoussi A.D. et al. (2001) Prospective evaluation of late cosmetic results following breast reconstruction: II. Tram flap reconstruction. Plast Reconstr Surg., 107: 1710–1716. 63.Cure H, Amat S, Penault-Llorca F, et al. Prognostic value of residual node involvement in operable breast cancer after induction chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2002 vol.76-pp.37–45. 64.Colleoni M, Bagnardi V, Rotmensz N, et al. A risk score to predict diseasefree survival in patients not achieving a pathological complete remission after preoperative chemotherapy for breast cancer. Ann Oncol 2009 vol. 20pp. 1178–84. 95 65.Colleoni M, Minchella I, Mazzarol G, et al. Response to primary chemotherapy in breast cancer patients with tumors not expressing estrogen and progesterone receptors. Ann Oncol 2000 vol.11-pp 1057–9. 66.Czerny V. (1895) Plastic replacement of the breast with a lipoma. Chir Kong Verhandl., 2: 216. 67.Cortazar PZL, Untch M, Mehta K, et al. Meta-analysis results from the Collaborative trials in neoadjuvant breast cancer (CTNeoBC). [103s abst]. Cancer Res 2012;72 vol. 24.-pp:S1–S11. 68.Dowsett M, Nielsen TO, A’Hern R, et al. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the international Ki67 in breast cancer working group. J Natl Cancer Inst 2011;103:1656–64. 69.Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. Short-term changes in Ki-67 during neoadjuvant treatment of primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen alone or combined correlate with recurrence-free survival. Clin Cancer Res 2005 vol.11-pp.951s–8s. 70.De Los Santos J, Bernreuter W, Keene K, et al. Accuracy of breast magnetic resonance imaging in predicting pathologic response inCancer 2011 Oct;11 vol. 5.-pp 312–9. 71.Earl AV HM, Hiller L, Fenwick N, et al. for NeotAnGo Investigators. NeotAnGo: a neoadjuvant randomised phase III trial of epirubicin/cyclophosphamide (EC) and paclitaxel (T) gemcitabine (G) in the treatment of women with high-risk early breast cancer (EBC): first report of the primary endpoint e pathological complete response (pCR). J Clin Oncol 2009;27 vol. 15.-pp 522. 72.Esserman LJ, Berry DA, DeMichele A, et al. Pathologic complete response predicts recurrence-free survival more effectively by cancer subset: results 96 from the I-SPY 1 TrialeCALGB 150007/150012, ACRIN 6657. J Clin Oncol 2012 Sep 10;30 vol. 26.-pp 3242–9. 73.Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991; 19:403–10. 74.Ellis MJ, Miller WR, Tao Y, et al. Aromatase expression and outcomes in the P024 neoadjuvant endocrine therapy trial. Breast Cancer Res Treat 2008 vol.116-pp.371–8. 75.Elliott L.F., Hartrampf C.R. Jr. (1990) Breast reconstruction: progress in the past decade. World J Surg., 14: 763–775. 76.Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A, et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor receptor 2positive operable breast cancer: results of the randomized phase II CHERLOB Study. J Clin Oncol 2012 Jun 1;30 vol. 16.-pp 1989–95. 77.Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors. J Clin Oncol 2006 vol. 24-pp.1037–44. 78.Guarneri V, Piacentini F, Ficarra G, et al. A prognostic model based on nodal status and Ki-67 predicts the risk of recurrence and death in breast cancer patients with residual disease after preoperative chemotherapy. Ann Oncol 2009 vol.20-pp.1193–8. 79.Grotting J.C., Urist M.M., Maddos W.A., Vasconez L.O. (1989) Conventional TRAM flap versus free microsurgical TRAM flap for immediate breast reconstruction. Plast Reconstr Surg., 83: 828–841. 80.Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012 Jan; vol. 13(1).pp 25–32. 97 81.Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH Trial): a randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010 Jan vol. 30;375.-pp 377–84. 82.Gilles H.D, Millard D.R. (1957) Principles and Art of Plastic Surgery. Boston: Little Brown & Company. 83.Holmström H. (1979) The free abdominoplasty flap and its use in breast reconstruction. Scand J Plast Reconstr Surg., 13: 423–427. 84.Hartrampf C.R. Jr. (1987) Breast reconstruction with a transverse abdominal island flap. A retrospective evaluation of 335 patients. Perspect Plast Surg., 1: 123. 85.Hartrampf C.R., Scheflan M., Black P.W. (1982) Breast reconstruction with a transverse abdominal island flap. Plast Reconstr Surgery, 69: 216–225. 86.Hokin J.A., Silfverskiold K.L. (1987) Breast reconstruction without an implant: Results and complications using an extended latissimus dorsi flap. Plast Reconstr Surg., 79: 58–66. 87.Höhler H. (1977) Carcinoma of the breast. Reconstructive surgery. Langenbecks Arch Chir., 345: 78–86. 88.Hayward J. (1983) In: Harris J.R., Hellman S., Silen W., editor. Conservative Management of Breast Cancer. Philadelphia: Lippincott. The Guy’s Hospital trials on breast conservation. 89.Holmes YMN FA, Espina VA, Liotta LA, et al. Correlation of molecular effects and pathologic complete response to preoperative lapatinib and trastuzumab, separately and combined prior to neoadjuvant breast cancer chemotherapy. J Clin Oncol 2011; vol.29(Suppl.):29. [abstr 506]. 90.Houssami N, Macaskill P, von Minckwitz G, Marinovich ML, Mamounas E. Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Eur J Cancer 2012 Dec;48 vol. 18.-pp 3342–54.Heys SDHA, Sarkar TK, Ogston KN, et al. 98 Neoadjuvant docetaxel in breast cancer: 3-year survival results from the Aberdeen trial Aberdeen Breast Group. Suppl. X. Clin Breast Cancer 2002 Oct;3(S2) pp:69–74. 91.http://clinicaltrials.gov/show/NCT01772472. 92.Jones RL, Salter J, A’Hern R, et al. Relationship between oestrogen receptor status and proliferation in predicting response and longterm outcome to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. BreastCancer Res Treat 2010. – vol.119- pp.315–23. 93.Jones RL, Smith IE. Neoadjuvant treatment for early-stage breast cancer: opportunities to assess tumour response. Lancet Oncol 2006 vol.7-pp 869– 74. 94.Jones RL, Salter J, A’Hern R, et al. The prognostic significance ok Ki67 before and after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2009 vol.116-pp.53–68 95.Kroll S.S., Khoo A., Singletary S.E. et al. (1999) Local recurrence risk after skin-sparing and conventional mastectomy: a 6-year follow-up. Plast Reconstr Surg.,104: 421–425. 96.Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD, et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives 2006. Ann Oncol 2007 vol. 18-pp.1927–34. 97.Kuerer HM, Newman LA, Smith TL, et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999 Feb;17 vol. 2.-pp 460–9. 99 98.Kong X, Moran MS, Zhang N, Haffty B, Yang Q. Meta-analysis confirms achieving pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy predicts favourable prognosis for breast cancer patients. Eur J Cancer 2011 Sep;47 vol. 14.-pp:2084–90. 99.Lee J, Im YH, Lee SH, et al. Evaluation of ER and Ki-67 proliferation index as prognostic factors for survival following neoadjuvant chemotherapy with doxorubicin/docetaxel for locally advanced breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2008 vol. 61-pp.569–77. 100. Little J.W. (1984) Nipple areola reconstruction. Clin Plast Surg., 11: 351–364. 101. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemictreatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005 Feb 2;97 vol. 3.-pp 188–94. 102. McGuire KP, Toro-Burguete J, Dang H, et al. MRI staging after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: does tumor biology affect accuracy? Ann Surg Oncol 2011 Oct;18 vol. 11.-pp 3149–54. 103. Mauriac L, MacGrogan G, Avril A, et al. Neoadjuvant chemotherapy for operable breast carcinoma larger than 3 cm: a unicentre randomized trial with a 124-month median follow-up. Institut Bergonie Bordeaux Groupe Sein (IBBGS). Ann Oncol 1999 Jan;vol. 10(1).-pp 47–52. 104. Miglietta L, Vanella P, Canobbio L, et al. Prognostic value of estrogen receptor and Ki-67 index after neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer expressing high levels of proliferation at diagnosis. Oncology 2010.-vol.79- pp.255–61. 105. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer treatment. Cancer 1981 vol.47-pp.207–21. 106. McCraw J.B., Horton C.E., Grossman J.A. et al. (1987) An early appraisal of the methods of tissue expansion and the transverse rectus 100 abdominis musculocutaneous flap in the reconstruction of the breast following mastectomy. Ann Plast Surg.,18: 93–113. 107. Muhlbauer W., Olbrisch R. (1977) The latissimus dorsi myocutaneous flap for breast reconstruction. Chir Plast (Berlin), 4: 27. 108. Noguchi M, Saito Y, Nishijima H, et al. The psychological and cosmetic aspects of breast conserving therapy compared with radical mastectomy. Surg Today 1993;23 vol. 7.-pp 598–602. 109. Nissen MJ, Swenson KK, Ritz LJ, Farrell JB, Sladek ML, Lally RM. Quality of life after breast carcinoma surgery: a comparison of three surgical procedures. Cancer 2001 Apr 1;91 vol. 7.-pp 1238–46. 110. Pinder SE, Provenzano E, Earl H, Ellis IO. Laboratory handling and histology reporting of breast specimens from patients who have received neoadjuvant chemotherapy. Histopathology 2007 Mar; 50vol. 4.-pp 409–17. 111. Ohzawa H, Sakatani T, Niki T, Yasuda Y, Hozumi Y. Pathological responses and survival of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer who received neoadjuvant chemotherapy including trastuzumab. Breast Cancer 2012 Oct 30. http://dx.doi.org/10.1007/s12282-012-0424-4. [epub ahead of print]. 112. Petit J.Y., Lohsiriwat V., Clough K.B., Sarfati I. et al. (2011) The oncologic outcome and immediate surgical complications of lipofilling in breast cancer patients: a multicenter study — Milan-Paris-Lyon experience of 646 lipofilling procedures. Plast Reconstr Surg., 128(2): 341–6. 113. Petit T, Wilt M, Velten M, et al. Semi-quantitative evaluation of estrogen receptor expression is a strong predictive factor of pathological complete response after anthracycline-based neo-adjuvant chemotherapy in hormonal-sensitive breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010 vol.124pp.387–91. 114. Parkin D.M. (2009) Is the recent fall in incidence of post-menopausal breast cancer in UK related to changes in use of hormone replacement therapy? Eur J Cancer., 45: 1649–1653. 101 115. Peintinger F, Kuerer HM, Anderson K, et al. Accuracy of the combination of mammography and sonography in predicting tumor response in breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oncol 2006 Nov;13(11):1443–9. 116. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, et al. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 2008 Feb 10;26 vol. 5.-pp:778–85. 117. Radovan C. (1982) Breast reconstruction after mastectomy using the temporary expander. Plast Reconstr Surg., 69: 195–208. 118. Robbins T.H. (1979) Rectus abdominis myocutaneous flap for breast reconstruction. Aust N Z J Surg., 49: 527–530. 119. Ring A, Webb A, Ashley S, et al. Is surgery necessary after complete clinical remission following neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer? J Clin Oncol 2003 Dec 15;21 vol. 24.- pp 4540–5. 120. Semiglazov, V. F., Dashyan, G. A., Semiglazov, V. V., Petrenko, O.L., Komyahov, A., Paltuev, R. M., & Matzko, D. (2015). P198 Prognostic value of breast cancer subtypes: from phase 2 randomized trial of neoadjuvant therapy. The Breast, 2015 vol.(suppl.1)24, S92. 121. Shchepotin I., Sydorchuk O., Motuzyuk I. (2010) Conception of choice the operation to breast cancer patients — Results of treatment 1199 patients. Eur J Canс Suppl., 8(3): 137. 122. Spear S.L., Convit R., Little J.W. (1989) 3rd Intradermal tattoo as an adjunct to nipple-areola reconstruction. Plast Reconstr Surg., 83: 907–911. 123. Scheflan M., Dinner M.I. (1983) The transverse lower rectus abdominis operation for breast reconstruction. Plast Reconstr Surg., 72: 819. 124. Schneider W.J., Hill H.L., Brown R.G. (1977) Latissimus dorsi myocutaneous flap for breast reconstruction. Br J Plast Surg., 30: 277–281. 102 125. Steyerberg EW. In: Clinical prediction model. A practical approach to development, validation and updating. New York: Springer Edition; 2009, pp. 94–6. 126. Slamon D, EiermannW, RobertN, et al. Adjuvant trastuzumab inHER2- positive breast cancer. N Engl J Med 2011 Oct vol. 6;365(14).pp1273–83. 127. Schneeweiss ACS, Hickish T, Harvey V, et al. Neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab concurrent of sequential with an anthracycline containing or concurrent with an anthracycline free regime: a randomized phase II study (TRYPHAENA). Cancer Res 2011;71(24 Suppl.): 112s–3s. 128. Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, et al. Measurement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2007 Oct 1;25 vol. 28.-pp 4414–22. 129. Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002 Mar 15;20vol. 6-pp1456–66. 130. Tanei T, Shimomura A, Shimazu K, et al. Prognostic significance of Ki67 index after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2011 vol. 37-pp. 155–61. 131. Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, noncross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: long-term results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004 vol.22-pp.2294–302. 132. Tanzini I. (1906) Spora il mio nuova processo di amputazione della mammella. Riforma Medica., 22: 757. 133. Teimourian B., Adham M.N. (1983) Louis Ombredanne and the origin of muscle flap use for immediate breast mound reconstruction. Plast Reconstr Surg., 72: 907–910. 103 134. Toth B.A., Glafkides M.C. (1990) Immediate breast reconstruction with deepithelialized TRAM-flaps: Techniques for improving breast reconstruction Plast. Reconstr. Surg. 135. Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012 Feb;13 vol. 2.-pp135–44. 136. Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro Study. J Clin Oncol 2010 Apr 20;28(12):2024–31. Untch M, Fasching PA, Konecny GE, et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the TECHNO Trial of the AGO and GBG Study Groups. J Clin Oncol 2011 Sep 1;29 vol. 25.-pp 3351–7. 137. von Minckwitz GBJ, Costa S, Denkert C, et al. Neoadjuvant chemotherapy adapted by Interim response improves overall survival of primary breast cancer patients e results of the GeparTrio trial. [Abstract]. Cancer Res 2011 December 15;71 vol. 24.-pp:103s. 138. van der Hage JH, vdVC, Mieog SJSD. Preoperative chemotherapy for women with operable breast cancer. Cochrane Database Syst Rev Pub2 2007; vol. 2. Art. No.: CD005002. 139. von Minckwitz GKM, Kuemmel S, Fasching PA, et al. GBG and AGOB Study Groups. Correlation of various pathologic complete response (pCR) definitions with long-term outcome and the prognostic value of pCR in various breast cancer subtypes: results from the German neoadjuvant meta-analysis. J Clin Oncol 2011;vol. 29(Suppl.). [abstr 1028]. 140. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, et al. Definition and impact of pathologic complete response on 104 prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012 May 20;30 vol. 15.-pp 1796–804. 141. van de Ven S, Smit VT, Dekker TJ, Nortier JW, Kroep JR. Discordances in ER, PR and HER2 receptors after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Cancer Treat Rev 2011 vol.37-pp.422–30. 142. Valachis A, Mauri D, Polyzos NP, Chlouverakis G, Mavroudis D, Georgoulias V. Trastuzumab combined to neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive breast cancer: a systematic review and metaanalysis. Breast 2011 Dec;20 vol. 6.-pp 485–90. 143. Valachis A, Nearchou A, Lind P, Mauri D. Lapatinib, trastuzumab or the combination added to preoperative chemotherapy for breast cancer: a meta-analysis of randomized evidence. Breast Cancer Res Treat 2012 Oct; vol. 135(3).-pp 655–62. 144. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2- positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012 Nov 8;367 vol. 19.- pp 1783–91. 145. Ververs JM, Roumen RM, Vingerhoets AJ, et al. Risk, severity and predictors of physical and psychological morbidity after axillary lymph node dissection for breast cancer. Eur J Cancer 2001 May; vol. 37(8).- pp 991–9. 146. Wolmark N, Wang J, Mamounas E, Bryant J, Fisher B. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001. Vol.30. pp:96–102. 147. Yerushalmi R, Woods R, Ravdin PM, Hayes MM, Gelmon KA. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential. Lancet Oncol 2010 vol.11-pp.174–83. 105