Просмотреть - НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова
реклама
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации на правах рукописи ЩЕДРИН Дмитрий Евгениевич ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БИЛАТЕРАЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Специальность -14.01.12.-онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Семиглазов Санкт-Петербург 2015 СОДЕРЖАНИЕ Введение --------------------------------------------------------------------------------3 Глава 1. Обзор литературы ---------------------------------------------------------8 Глава 2. Материалы и методы------------------------------------------------------37 Глава 3. Результаты-------------------------------------------------------------------62 Заключение ----------------------------------------------------------------------------130 Выводы----------------------------------------------------------------------------------140 Практические рекомендации -----------------------------------------------------143 Список литературы------------------------------------------------------------------144 2 Введение Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех возможных онкологических заболеваний у женщин, особенно в возрасте старше 50 лет. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин. (Мерабишвили В.М., 2003; Cемиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин А.М., 2010). В Российской Федерации ежегодно выявляется около 60000 новых случаев РМЖ (Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012; Чиссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М., 2012). По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Несмотря на то, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов – чуть менее 1% в год, все же он в 2 - 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008 и др.). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003 и др.). После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании больных женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000). 3 До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп возникновения больных первичным контралатеральной РМЖ опухоли с и высоким риском профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить с целью предотвратить или своевременно выявить опухоль во второй молочной железе. Цель работы Целью настоящего исследования является улучшение лечения билатерального рака молочной железы. Задачи 1. Изучить влияние наследственных факторов (наличие и количество кровных родственников больных РМЖ, наличие носительства мутаций генов BRCA1, BRCA2) на риски развития метахронного РМЖ. 2. Оценить влияние клинико-патоморфологических факторов (лобулярный в сравнении с протоковым РМЖ, мультицентрический тип роста в сравнении с моноцентрическим, отрицательный статус гормональных [ER-/PR-] рецепторов в сравнении с положительным, гиперэкспрессия HER2 [3+] в сравнении с HER2 [-]) на риск возникновения контралатерального РМЖ. 3. Опираясь на современные представления о биологических подтипах РМЖ изучить влияние различных биологических подтипов первичной опухоли (люминальный-А, люминальный-В [HER2негативный], люминальный-В [HER2-позитивный], HER2- позитивный, трижды-негативный) на частоту и сроки возникновения метахронного РМЖ. 4. Определить группы пациентов, подлежащие более тщательному обследованию контралатеральной молочной железы и профилактическим мероприятиям, определить возможные пути 4 медикаментозной профилактики возникновения метахронного РМЖ. Научная новизна С помощью современных методов иммуногистохимического исследования и определения гистологической степени злокачественности по методике Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis, а также с применением FISH-теста была определена степень экспрессии гормональных рецепторов (ER/PR), наличие, или отсутствие гиперэкспрессии рецепторов HER2, а также гистологическая степень злокачественности, что позволило установить биологические подтипы билатерального РМЖ (люминальный-А, люминальный-В [HER2-негативный], люминальный-В [HER2-позитивный], HER2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и клиническое значение этих признаков среди малоизученной популяции больных с билатеральным РМЖ. Информация получена из базы данных канцер-регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ за период с 2000 по 2013 год. В работе представлены данные о 935 больных РМЖ, прослеженных в течение 10-ти лет, из них 85 больных имели билатеральный синхронный РМЖ (БСРМЖ), а 850 больных имели первичный РМЖ, с последующим развитием метахронного контралатерального поражения у 115 больных. Практическая значимость Данная работа позволила выявить факторы риска билатерального рака молочной железы и подходы к профилактике возникновения метахронного РМЖ. 5 Реализация результатов работы Результаты работы внедрены и используются в практической и научноисследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга. Положения, выносимые на защиту Важнейшими факторами риска возникновения метахронного РМЖ являются наличие 3-х и более кровных родственников, страдающих РМЖ, носительство мутаций генов BRCA1, BRCA2, молодой возраст при диагностике первичного РМЖ (≤ 35 лет), лобулярный гистологический тип первичного РМЖ, мультицентричный тип роста, отрицательный статус гормональных рецепторов (ER-/PR-). У больных с билатеральным синхронным РМЖ наблюдается частое совпадение биологического подтипа опухолей. У больных с билатеральным метахронным РМЖ наблюдается относительно редкое совпадение биологического подтипа первичной и метахронной опухолей. У больных с трижды-негативным подтипом первичной опухоли возникновение метахронного рака противоположной молочной железы любого подтипа (от люминального-А до трижды-негативного) не изменяет неблагоприятный прогноз заболевания. Применение адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет у больных с люминальным-А и люминальным-В (HER2-негативным) подтипами РМЖ позволяет значительно снизить вероятность возникновения метахронного РМЖ. Для больных с ER+ РМЖ (люминальный –А и люминальный-В (HER2) характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронной опухоли в противоположной молочной железе по сравнению с HER2-позитивным и трижды-негативным РМЖ. 6 Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 52 рисунка. Список литературы состоит из 155 источников, в том числе 30 отечественных и 125 зарубежных авторов. 7 Глава 1 Обзор литературы Сегодня рак молочной железы (РМЖ) по прежнему занимает лидирующее положение среди всей возможной онкопатологии женщины. Ежегодно в мире регистрируется выше 1млн 200 тыс. новых случаев этих опухолей (Семиглазов В.Ф с соавт., 2007.). Коэффициент заболеваемости РМЖ остается довольно стабильным на протяжении последних двадцати лет (125 на 100000), количество смертей продолжает снижаться. В результате, количество больных, перенесших лечение по поводу РМЖ продолжает увеличиваться, так в США сейчас живет 2.7 миллиона таких женщин (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2012). 5-летняя относительная выживаемость больных раком молочной железы в Санкт-Петербурге равняется – 71,2% (Мерабишвили В.М., 2007). Самая высокая смертность от РМЖ в странах Западной и Центральной Европы, Центральной и Южной Африке, в США, Россия занимает промежуточное положение. Рак молочной железы (РМЖ) часто проявляется в форме билатерального процесса (БРМЖ). Удивительно, но несмотря на очень высокую степень изученности РМЖ в целом, представления о первичномножественных опухолях данной локализации ограничены. Особый интерес представляют больные уже имеющие в анамнезе первичный РМЖ. По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) составляет от 1 до 3%. (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных перенесших лечение по поводу первичного РМЖ возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Получается, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов – чуть менее 1% в год, что в 2 - 6 раз выше заболеваемости 8 первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008 и др.). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003 и др.). После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании больных женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000). До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп возникновения больных первичным контралатеральной РМЖ опухоли с и высоким риском профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить внутри данных групп с целью предотвращения развития опухоли во второй молочной железе. Опираясь на гипотезу, что некоторые контралатеральные метахронные опухоли вообще являются не диагностированным синхронным РМЖ, представляется актуальным выделение групп пациентов, требующих более пристальной диагностики и наблюдения за противоположной молочной железой. Женщины, перенесшие РМЖ находятся в группе повышенного риска по заболеванию контралатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ). Метахронный РМЖ характеризуется, главным образом, как РМЖ, который диагностирован, по крайней мере, через 3 месяца после постановки диагноза первого РМЖ. В литературе существуют разночтения в определении временного промежутка, когда выявленный контралатеральный РМЖ можно считать метахронным (диапазон от 3 до 12 месяцев), что приводит к разновариантности при оценке рисков. Подавляющее большинство метахронных РМЖ (более 80%) возникают в контралатеральной молочной железе. [Colorado Central Cancer Registry, Unpublished Data]. В 20% случаев метахронный РМЖ возникает в той же молочной органосохраняющих операций (но в другом квадранте). 9 железе после Факторы риска. Наследственные факторы. В большинстве случаев женщины с самым высоким риском возникновения БМРМЖ являются носителями мутантных генов BRCA. Несмотря на то, что только 5-10% случаев РМЖ обусловлены унаследованными мутантными генами BRCA, риск возникновения БМРМЖ среди носителей мутаций может достигать 40% (показатели варьируют от 20 до 42%) (Metcalfe с соавт., 2004, Verhoog с соавт., 2000 и др.). Риск среди носителей так же зависит от возраста: чем младше возраст выявления первичного заболевания, тем выше риск. Исследования Malone с соавт.,.2010 показало, что носители мутаций BRCA, у которых первичное заболевание было выявлено в возрасте младше 35 лет, имели примерно в 3 раза более высокую вероятность заболеть контралатеральным раком, чем носители, у которых первичное заболевание развилось в возрасте от 50 до 54 лет (29% против 10%) (Malone с соавт., 2010.). Семейный анамнез с наличием заболеваний РМЖ у кровных родственников без ассоциации с мутациями BRCA так же повышает риск возникновения БМРМЖ. Десятилетний риск возникновения БМРМЖ среди больных первичным РМЖ не являющихся носителями мутаций гена BRCA, у которых есть один или более близких родственников с РМЖ, в процентном выражении равняется приблизительно 12-13%, что в 3-4 раза выше, чем риск среди женщин со спорадическим первичным РМЖ 3-4% (Yadav с соавт., 2008, Fowble с соавт., 2001, Wang с соавт., 2011 и др.). Исследование показало, что десятилетний риск возникновения БРМЖ так же имеет тенденцию к повышению при увеличении количества кровных родственников страдающих РМЖ: 4% (для пациентов, имеющих одного больного родственника) и 37% (для больных, имеющих трех и более заболевших родственников) (Fowble с соавт. 2001). 10 Возраст при первичной постановке диагноза. В дополнение к семейному анамнезу, более молодой возраст при первичном выявлении РМЖ (до 50 лет или до пременопаузы) неизменно связан с повышенным риском возникновения БМРМЖ (Yadav с соавт., 2008, Sandberg с соавт., 2012, Wang с соавт., 2011 и др.). По данным различных исследований риск неуклонно повышается с уменьшением возраста обнаружения первичного заболевания на каждые 10 лет. Так у женщин, заболевших в возрасте моложе 50 лет показатели заболеваемости БРМЖ варьируют начиная от 30% (для известных спорадических случаев) и увеличиваются в 3 раза у женщин, заболевших в возрасте младше 35 лет относительно заболевших в возрасте старше 50 лет (Sandberg с соавт., 2012, Malone с соавт., 2010, Kurian с соавт., 2009). Повышение риска у более молодых пациентов, перенесших первичный РМЖ, может быть объяснено тем, что более молодые женщины имеют больше шансов дожить до момента выявления БМРМЖ (не погибнув от других причин, не связанных с основным заболеванием) и/или тем, что для заболевших в более молодом возрасте более характерно иметь генетическую предрасположенность (данного факта не зарегистрировано для общей популяции населения). В одном исследовании, изучающем риск возникновения БМРМЖ среди наиболее молодых пациентов, перенесших первичный РМЖ (возраст 30-34 года) было отмечено, что он выше в 50 раз, чем риск заболеть первичным унилатеральным РМЖ в той же возрастной категории у остального населения (Vichapat с соавт., 2011). Однако в этом исследовании не было отражено наличие генетических мутаций, которые обычно повышают показатели для заболевших в более молодом возрасте. Риск увеличивается при сочетании молодого возраста и наличия заболевания в семейном анамнезе по сравнению с риском в другой возрастной группе, или риском только при наличии отягощенного семейного анамнеза (Vichapat с соавт., 2011). 11 Клинико-патоморфологические факторы. Повышение риска БМРМЖ может быть обусловлено некоторыми клинико-патоморфологическими факторами: лобулярный (дольковый) гистологический тип, высокая распространенность процесса, отсутствие рецепторов эстрагенов (ER) и прогестерона (PR), наличие гиперэкспресии рецепторов эпидермального фактора роста HER2-neu. Эти факторы связывают с повышением риска возникновения БМРМЖ (Healy с соавт., 1993, Shi с соавт., 2012 и др.), хотя данные, полученные в ходе исследований варьируют. В последних работах (Kurian с соавт.,.2009 и Saltzman с соавт., 2012.) приводятся данные о повышенном риске возникновения БМРМЖ у женщин, первичный РМЖ которых характеризовался отсутствием эстрогеновых рецепторов (ER), хотя в третьем исследовании (Sandberg, 2012), которое было так же основано на популяционных данных, было показано, что риск развития БМРМЖ был неоднозначным для женщин, у которых при постановке первичного диагноза была выявлена ER-позитивная или ER-негативная опухоль (Sandberg с соавт., 2012.). Несмотря на то, что полученные в этих исследованиях данные относительно влияния гормонального статуса на общую заболеваемость БМРМЖ были разными, во всех трех работах прослеживается вывод, что у женщин, у которых при постановке первичного диагноза были выявлены ER-позитивные опухоли, впоследствии чаще имели БМРМЖ как ER-позитивные, так и ERнегативные, в то время как женщины с ER-негативной первичной опухолью впоследствии чаще имели ER-негативный БРМЖ. Эта тенденция более ярко прослеживается среди пациентов, перенесших первичный РМЖ в более молодом возрасте, у которых чаще всего возникала ER-негативная первичная опухоль, и, как было отмечено выше, БМРМЖ у них развивался чаще. Противоположные данные, полученные в подобных исследованиях, могут частично объясняться вариациями в популяции пациентов (больных) (принимая во внимание распространение по возрасту, расовым/этническим группам), объём выборки, коварианты, доступные для корректировки 12 (например, лечение с адъювантной терапией) и определение метахронного рака (например, время диагностики рака контралатеральной молочной железы относительно первичного от 2 до 3 месяцев, против 6), что усложняет проведение сравнения данных, полученных из разных работ. Методы лечения. Химиотерапия, проводимая женщинам с первичным РМЖ, как показывают данные нескольких ранее проводимых исследований, снижает риск возникновения контралатерального рака на 30-80% (Chen с соавт., 1999, Reding с соавт., 2010 и др.). Есть доказательства, что снижение риска, достигнутое благодаря проведенной химиотерапии, в большей степени относится к женщинам более молодого возраста, которые находятся в пременопаузальном периоде на момент постановки первичного диагноза. Обзор нескольких случайно отобранных исследований установил, что риск появления контралатерального рака среди женщин в возрасте до 50 лет, получавших химиотерапию, был меньше на 33% относительно тех, кто ее не получал, в то время как снижения риска среди женщин более зрелого возраста не наблюдалось (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group). Более того, недавние исследования (Bertelsen с соавт., 2008) показали, что химиотерапия может снижать риск БМРМЖ более чем на 40% у женщин, которым диагноз первичного РМЖ был поставлен в возрасте старше 55 лет, так же снижение риска благодаря химиотерапии становится более ощутимым в течение последующих 10 лет после первичного выявления опухоли. В крупном исследовании (Nichols с соавт., 2011). Из базы данных SEER9 (США) с 1975 по 2006 год, получена информация о 339790 женщинах с первичным поражением молочной железы (средний период наблюдения составил 7,5 лет). 12886 (4%) из этих женщин имели метахронный БРМЖ. Около 40% случаев БРМЖ выявлены в течение 1 - 4 лет от впервые установленного диагноза рака молочной железы, 30% в период между 5 и 9 годами и 30% спустя 10 лет или более. В целом 2430 случаев метахронного 13 БРМЖ (19%) отмечено среди женщин, у которых впервые рак молочной железы диагностирован в возрасте до 45 лет, 6629 (51%) от 45 до 64 лет, и 3827 (30%) между 65 и 84 годами. За период времени, когда стал известен ER статус (после 1990 года), определено 1173505 человеко-лет, выбраны 208064 женщин с первичным инвазивным раком молочной железы и 5044 имевших БРМЖ. Примерно 60% случаев БРМЖ были зарегистрированы среди женщин, у которых первичный рак молочной железы был ER положительный, 24% среди женщин с первым ER-отрицательным раком молочной железы и 17% среди первичных случаев РМЖ с неизвестным статусом ER. Из 2998 диагнозов БРМЖ после ERположительного первичного РМЖ, у 2023 (67%) был совпадающий (или конкордантный) ER-положительный рак второй молочной железы. БРМЖ после ER-отрицательного первого РМЖ (n = 1182) оказались в равных пропорциях: ER-положительный (40%) и ER-отрицательный (43%). Для женщин, чей первичный рак молочной железы был ER положительным, ежегодное снижение с 1990 по 2005 г. равнялось -3,18% в год (95% CI, -4,2 до -2,2). Среди женщин с ER - отрицательным первичным раком молочной железы был, значительный прирост 1,68% в год (95% CI от 0,0 до 3,4), хотя картина была нелинейной и оценки были менее точными изза меньшего объема выборки. Для БРМЖ, диагностированного в период с 1 до 4 лет с ER- позитивным первичным раком молочной железы, ежегодное снижение равнялось -3,71% в год (95% CI, -4,9 до 2,5). Возрастные коэффициенты для БРМЖ в общем не были постоянными, показали ранние и поздние пики заболеваемости в возрасте 30 и 70 лет. Частота БРМЖ на 100 женщин-лет равнялась 0,81, 0,48 и 0,63 для возраста 30, 45 и 70 лет, соответственно. 22% общего снижения частоты БРМЖ в возрасте от 30 до 70 соответствует 0,5% ежегодного сокращения с увеличением возраста больных, в котором диагностирован первичный рак молочной железы. Аналогичные бимодальные картины наблюдались при ERположительных, но не ER-отрицательных формах РМЖ. 14 Анализ свидетельствует о благоприятной временной тенденции в изменении показателей заболеваемости БРМЖ с 1985 года, период времени, который соответствует повсеместному распространению адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в США после результатов исследования NATO в1983 (Mariotto с соавт., 2002, NATO 1983). Кроме того, оказалось, что ежегодная частота БРМЖ более чем на 3% ниже при первичном ERположительном РМЖ. Так же продемонстрировано незначительное снижение заболеваемости БРМЖ при первичном ER-отрицательном РМЖ. Примечательно, что показатели заболеваемости БРМЖ варьируют в зависимости от возраста в котором диагностирован первичный рак молочной железы, демонстрируя общую картину бимодальности снижением темпов заболеваемости приблизительно на 0,5% ежегодного наблюдения при первичном ER-положительном РМЖ. Ранние и поздние пики показателей заболеваемости для БРМЖ в 30 лет и 70 лет, что контрастирует с бимодальностью пиков для первичного рака молочной железы у больных в возрасте 50 и 70 лет (Anderson с соавт., 2009.). Эти результаты согласуются с данными реестра отчетов в США и Европе (Bernstein с соавт., 2003, Bertelsen с соавт., 2009, Hartman с соавт., 2007 и др.), и согласуются с предыдущими сообщениями о постоянной тенденции сокращения частоты БРМЖ от 0,5% до 1% в год (Healey с соавт., 1993, Nichols с соавт., 2011 и др.). Результаты исследования (Nichols с соавт., 2011) подтверждают и расширяют данные предыдущего анализа (Bernstein с соавт., 2003), которые также усмотрели временные тенденции в снижении частоты БРМЖ в США в период с 1984 до 1998 года. Представленный анализ расширен на 8 лет (до 2006 г.) и учитывает изменения в зависимости от ER-статуса первичного РМЖ. 30% снижение показателей заболеваемости БРМЖ между 1980 и 2000 годами было также сообщено в Швеции (Hartman с соавт., 2007,) и предварительные данные указывают на ежегодное 3,5% снижение частоты БРМЖ в период с 1990 по 2001 г. по данным Калифорнийского ракового 15 регистра (Marshall с соавт., 2009). (только часть этого регистра, СанФранциско и Окленд, была включена в текущий анализ). При мета-анализе раннего рака молочной железы ЕВСТСG (Оксфорд) 12 рандомизированных исследований адъювантного применения тамоксифена в течение 5 лет показано снижение риска метахронного БРМЖ на 39% среди женщин с ER-положительным или ER-неизвестным первичным раком молочной железы (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group 2005). Использование тамоксифена получило широкое распространение в США в конце 1980-х годов после испытания NATO (NATO 1983). Использование гормонотерапии при лечении первичного РМЖ достоверно показывает снижение риска возникновения БМРМЖ на 30-50% (Yadav с соавт., 2008, Gao с соавт., 2003, Schaapveld с соавт., 2008, Sandberg с соавт., 2012, Alkner с соавт., 2009 и др.). The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) сообщает, что у женщин с ER-позитивными опухолями, получившими лечение тамоксифеном, отмечено снижение заболеваемости БМРМЖ на 37% относительно женщин, не получавших тамоксифен в течение первых 5 лет (Fisher с соавт.,1996.), что согласуется с ранее опубликованными данными. Есть подтверждение, что снижение риска благодаря тамоксифену становится более очевидным в пременопаузальном возрасте (Alkner с соавт., 2009.). Снижение риска контралатерального рака, обусловленное химиотерапией и гормонотерапией, оказалось аналогичным для носителей мутаций BRCA и тех, у кого их нет (Pierce с соавт., 2006, Reding с соавт., 2010, Narod с соавт., 2000.). Однако большая часть опухолей, ассоциированных с носительством мутаций BRCA и опухолей у молодых женщин с отсутствием мутаций являются ER-негативнимы, поэтому большинство этих больных не получали гормональной терапии, следовательно, оценка ее эффекта в этих группах высокого риска затруднена. Что касается лучевой терапии, большинство предыдущих исследований сходятся во мнении о незначительном влиянии данного метода лечения на 16 риск возникновения БМРМЖ среди как носителей мутаций BRCA, так и тех, кто ими не является (Gao с соавт., 2003, Narod с соавт., 2000 и др.). Образ жизни. Ожирение. Связь между заболеваемостью первичным РМЖ в постменопаузе и ожирением хорошо прослеживается. В публикациях есть подтверждение связи между избыточным весом и низкой выживаемостью при всевозможных видах РМЖ (Sparano с соавт., 2012). И все же вероятной роли ожирения в подобных случаях уделяется мало внимания при изучении заболеваемости БМРМЖ. Мета-анализ 26 исследований, опубликованных до мая 2012 года показал, что риск возникновения БМРМЖ увеличивается на 12%, а риск возникновения прогрессирования заболевания при одностороннем поражении на 14% среди женщин с повышенным индексом массы тела (ИМТ). Авторы утверждают, что клинические исследования по снижению веса для уменьшения риска возникновения БМРМЖ и прогрессирования заболевания среди больных, перенесших первичный РМЖ являются оправданными. Алкоголь. Исследования по влиянию алкоголя на здоровье при онкологических заболеваниях скудны и неоднозначны. Было опубликовано два исследования (Kwan с соавт., 2010, Li CI с соавт., 2009), в которых был выявлен повышенный риск возникновения контралатерального РМЖ и его последующее прогрессирование, но в других исследованиях такой тенденции не обнаружено (Ligibel с соавт., 2012). Подобно проблеме с ожирением, алкоголь является давно установленным фактором риска возникновения первичного РМЖ. Достоверность наличия отрицательного влияния показанная на пациентах перенесших первичный РМЖ убедительна, так как алкоголь влияет на увеличение количества циркулирующих эстрогенов. В последующих исследованиях необходимо 17 выработать рекомендуемую стратегию определения риска для отдельных популяций с умеренным потреблением алкоголя, принимая во внимание потенциальное снижение смертности от других причин, например, сердечных заболеваний. Прогноз. В литературе существует масса противоречивых мнений по поводу прогнозов для больных с СБРМЖ. Большинство авторов сходятся во мнении, что прогноз выживаемости больных СБРМЖ значительно хуже по сравнению с больными с односторонним поражением. При синхронных РМЖ имеется тенденция к повышению риска смерти (Beckmann и соавт., 2011, Carmichael с соавт., 2002, de la Rochefordiere с соавт., 1994, Heron с соавт., 2000 и др.). Однако некоторые из этих исследований использовали исторический контроль. В последних исследованиях указывается на схожий прогноз при синхронных и монолатеральных РМЖ (Irvine с соавт., 2009, Takahashi с соавт., 2005, Verkooijen с соавт., 2007). Единственное исследование типа «случай-контроль», сравнивающее больных с СБРМЖ и монолатеральным РМЖ (МРМЖ) по множеству прогностических параметров, включившее в себя 68 пациентов с СБРМЖ, проведено между 1974 и 2001 годами (Irvine с соавт., 2009). За 20 летний период из 2022 женщин, которым был поставлен первичный диагноз рака молочной железы, 46 (2,3%) имели двустороннее синхронное поражение. Пациенты с СБРМЖ были старше по сравнению с 1976 больными, имевшими одностороннее поражение (в среднем 65,5 лет против 61; р 0,074). Анализ риска наследственности, основанный на семейной истории, показал сходную частоту встречаемости (19,6% против 21,8%: р = 0,858). При сравнении гистологических подтипов определено, что при СБРМЖ чаще встречается дольковая карцинома (23.5% против 14.1% при одностороннем поражении; p = 0.030). Однако различия по таким параметрам как гистологическая степень злокачественности и экспрессия ER были 18 минимальными (G 1/2: 60.7% против 57.7%; p = 0.600) и (87.1% против 84.4%; p = 0.590) соответственно. Принимая во внимание только основные (референсные) очаги, определяется статистически незначимое преобладание более поздних стадий при СБРМЖ по сравнению с односторонним поражением (стадии III/IV: 35.3% против 23.4%; p = 0.150). Референсные очаги, по сравнению с контралатеральными, имели значительно большие размеры (22 мм против 14 мм; p < 0.001) и определяли более позднюю стадию заболевания (стадия III: 21.7% против 4.4%; p = 0.027). В 47.7% случаев опухоли, относящиеся к референсному и контрлатеральному очагам, имели одинаковые стадии. Если брать случаи, когда опухоль располагалась в одном квадранте, или на границе двух квадрантов (т.е. относится к обоим квадрантам), то контралатеральная опухоль находилась в тех же областях, что и референсный очаг (зеркальное отображение) в 23 из 43 случаев (53.5%). В то время как большинство референсных очагов были обнаружены больными самостоятельно (самовыявление: 67.4% против 23.9%; p < 0.001), контралатеральные очаги определялись преимущественно лучевыми методами диагностики (52.2% против 8.7%; p < 0.001). Не выявлено достоверных различий между 34 пациентами с СБРМЖ и соответствующими им 100 больными контрольной группы с односторонним поражением в клинических или прогностических переменных. Удельный вес СБРМЖ, составляющий приблизительно 2% от общего числа заболевших инвазивным РМЖ остается стабильной со времени введения билатеральной маммографии в рутинную практику обследования подобных пациентов (Olsson с соавт., 2000). В свете постоянно возрастающей осведомленности в области билатерального рака молочной железы, СБРМЖ все чаще позиционируется как обособленный процесс. Это подтверждают следующие наблюдения: пациенты с СБРМЖ старше (Hartman с соавт., 2005), у них чаще встречается дольковая карцинома (Polednak с соавт., 2003, 19 Kollias с соавт., 1999, и др.), и они имеют большее распространение процесса на момент постановки диагноза, чем пациенты с односторонним поражением (Beckmann с соавт., 2011, Kheirelseid с соавт., 2010, Verkooijen с соавт., 2007.). Существуют явные признаки того, что СБРМЖ представляет собой феномен, который не может быть легко объяснен только генетическими факторами. По мнению (Hartman с соавт., 2005 и Intra с соавт., 2004) его скорее следует рассматривать как проявление мультифокальной злокачественной трансформации в той или иной биологической и гормональной среде. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что риск СБРМЖ увеличивается с возрастом, что коррелирует с аналогичной картиой заболеваемости односторонним РМЖ. В большом шведском популяционном когортном исследовании (Hartmann с соавт., 2005.) обнаружили, что в одном случае из каждой сотни больных раком молочной железы в возрасте 40-49 лет поставлен диагноз СБРМЖ. К возрасту 80 лет этот показатель возрастает до 1 из 40, (т.е. в 2.5 раза). Эти факты указывают на аккумуляцию канцерогенных воздействий окружающей среды, а не генетическую детерминированность. Все больше появляется данных о высокой степени корреляции между гистологическими и биологическими свойствами, такими как статус гормональных рецепторов, гистологическая степень злокачественности и гистологический тип (Intra с соавт., 2004, Huo с соавт., 2011.) при СБРМЖ. Это подтверждает гипотизу о том, что подтипы контрлатеральных опухолей предетерминированы общей (схожей) средой канцерогенеза в молочной железе. Анализ изображений по МРТ при обследовании больных СБРМЖ, демонстрирует статистически значимую корреляцию между очагами обеих молочных желез, показывая схожесть картины процессов неоангиогенеза, гистологического строения и стромальной инвазии (Renz с соавт., 2010). В исследовании (Schmid с соавт., 2011) подтверждена схожесть между 20 билатеральными опухолями в отношении стадии, гистологического подтипа, расположения опухоли и экспрессии ER. Данные (Irvine с соавт., 2009), полученные в тщательно спланированном исследовании «случай-контроль» и определяющие, что исход ранних стадий СБРМЖ сравним с монолатеральным РМЖ, и зависит от биологических свойств опухоли, определяющих худший прогноз. Существование дополнительного контралатерального поражения не представляется существенным прогностическим фактором. Таким образом, при планировании в назначении системной адъювантной терапии необходимо руководствоваться прогностическими факторами, определяемыми биологическими свойствами опухоли как в случае монолатерального, так и билатерального синхронного рака молочной железы. Несколько исследований показало, что БМРМЖ имеет тенденцию к уменьшению степени распространенности процесса на момент обнаружения, диагностика проводится на более раннем этапе, нежели первичный РМЖ, что может быть отчасти объяснено тем, что методы выявления данного процесса стали лучше (Quan с соавт., 2008, Mertens с соавт., 2004). И все же, несмотря на наличие более совершенных методов наблюдения с целью раннего выявления БМРМЖ, большинство предыдущих исследований сообщают, что больные с БМРМЖ чаще погибают от основного заболевания, нежели пациенты с односторонним поражением (Vichapat с соавт., 2011, Shi с соавт., 2012, Sandberg с соавт., 2012 и др.). В нескольких исследованиях приведены данные о небольшой, либо отсутствующей разнице в выживаемости (Wang с соавт., 2011, Heron с соавт., 2000, Kheirelseid с соавт., 2011). В большинстве работ, в которых представлены плохие прогнозы для БМРМЖ, выживаемость была ниже среди женщин более молодого возраста и тех, у которых диагностирован БМРМЖ за короткий промежуток времени после постановки первичного диагноза (период 5 лет и менее) (Vichapat с соавт., 2011, Hartman с соавт., 2007 и др.). Исследования (Hartman с соавт., 2007) 21 сообщают, что женщины, у которых БМРМЖ возник в течение первых 5 лет после постановки первичного диагноза, возраст которых был 50 или менее лет, погибали примерно в 4 раза чаще относительно тех, кто имел одностороннее поражение. Пациенты, у которых был выявлен БМРМЖ позднее 10-ти лет после постановки первичного диагноза, имели более высокую выживаемость, по сравнению с больными, с односторонним поражением. Возможно, что БМРМЖ, обнаруженные в скором времени после постановки первичного диагноза, в реальности могут быть метастазами первого РМЖ (в отличие от истинного БМРМЖ), что может объяснять плохой исход у таких пациентов. Аналогично случаям с унилатеральным РМЖ, степень дифференцировки опухоли, стадия, гистологический тип и статус ER/PR контралатеральной опухоли позволяет прогнозировать уровень выживаемости (Schaapveld с соавт., 2008, Beinart с соавт., 2007.). Установлено, что получение адъювантного лечения (в частности химиотерапия) при лечении первичного РМЖ затрудняет последующую диагностику БМРМЖ (Hartman с соавт., 2007, Alkner с соавт., 2011.). С другой стороны, гормонотерапия, применяемая в качестве адъювантного лечения первичной опухоли (тамоксифен или ингибиторы ароматазы) дает противоречивые ответы на вопрос о выживаемости больных, у которых развился БМРМЖ и зависит от статуса гормональных рецепторов первого РМЖ. Sandberg et al. сообщили, что у женщин с ER-позитивным БМРМЖ, у которых первичный РМЖ был так же ER-позитивным, и которые получали гормонотерапию, был худший прогноз, нежели у женщин, не получавших данного лечения (Sandberg с соавт., 2012.). Полученные данные говорят о том, что устойчивость к гормонотерапии может неблагоприятно сказаться на результатах лечения при БМРМЖ. Стратегии профилактики БМРМЖ. Современная стратегия профилактики БМРМЖ включает в себя профилактическое хирургическое лечение (мастэктомия и овариэктомия) и 22 изменение образа жизни, способствующее общему снижению риска онкологических заболеваний. Профилактическая мастэктомия. Несмотря на то, что по современным рекомендациям большинству женщин контралатеральная профилактическая мастэктомия (КПМ) не показана, пациентки, перенесшие РМЖ, все чаще отдают предпочтение именно этому методу профилактики возникновения БМРМЖ. Частота применения данной операции увеличилась более чем вдвое за последние 10 лет (Jones с соавт., 2009, Tuttle с соавт., 2007.). Утвержденное положение Society for Surgical Oncology (Общества Хирургической Онкологии) о КПМ было пересмотрено в 2007 году, где указаны возможные показания для КПМ для женщин, перенесших РМЖ (Armando E с соавт.). КПМ показана женщинам из группы высокого риска возникновения БМРМЖ, которая включает в себя носителей мутаций BRCA, больных, имеющих отягощенный семейный анамнез, пациентов с чрезвычайно плотной тканью молочной железы, для которых обычное наблюдение с маммографией менее эффективно, и пациентам, которые добровольно выбирают одномоментную билатеральную мастэктомию с последующей реконструкцией мелочных желез. Проведенная КПМ снижает риск развития БМРМЖ более чем на 90% у носителей мутаций BRCA (Herrington с соавт., 2005, van Sprundel с соавт., 2005.) и примерно на 80% у женщин, не попавших в группу высокого риска (McDonnell с соавт., 2001, Peralta с соавт., 2000.). Однако влияние КПМ на выживаемость среди страдающих РМЖ весьма сомнительно (Peralta и др.). Во многих случаях риск метастазирования первичной опухоли намного превышает риск метастазирования БМРМЖ, что резко снижает значимость КПМ (Morrow с соавт., 2011, Arrington с соавт., 2009.). Решение пройти КПМ чаще принимают белые женщины, женщины более молодого возраста и женщины с отягощенным семейным анамнезом, а так же женщины, которые планируют одномоментную полную реконструкцию молочных желез (Jones с 23 соавт., 2009, Morrow с соавт., 2011 и др.). Наиболее частым доводом склоняющим женщину к выбору КПМ является снижение риска БМРМЖ (Frost с соавт., 2005 и др.). Тем не менее, очевидно, что множество женщин переоценивают свой риск и, таким образом, могут не получить никакой выгоды от проведения КПМ (Abbott с соавт., 2011.). Женщины, обратившиеся за консультацией для оценки генетического риска и для тестирования на мутации BRCA, чаще предпочитают КПМ, чем женщины в группе риска, не обращавшиеся за подобной консультацией (Yi с соавт., 2010). Профилактическая овариэктомия. Профилактическая овариэктомия рекомендована женщинам, которые являются носителями мутаций BRCA и показана после завершения репродуктивной функции, с целью снизить риск рака яичников и РМЖ (NCCN 2012), но тем женщинам, у которых нет мутаций BRCA, эта операция рекомендуется крайне редко. Профилактическая билатеральная овариэктомия, как показывает практика, снижает риск возникновения РМЖ у носителей мутаций BRCA примерно на 50% (Rebbeck с соавт., 2002.). Влияние овариэктомии на риск не зависит от терапии тамоксифеном (Narod с соавт., 2000.). Совместное действие тамоксифена и овариэктомии, судя по всему, является более значительным (это выражается в снижении риска БМРМЖ рака более чем на 80%) (Narod с соавт., 2000.). Несмотря на то, что овариэктомия снижает риск РМЖ у носителей мутаций BRCA, до сих пор нет однозначных данных, влияет ли эта операция на снижение смертности этих больных. Образ жизни. Что касается физической активности, как по заключениям нескольких крупных исследований, так и по систематическим обзорам на эту тему, физическая активность у больных, перенесших РМЖ, дает большое преимущество в выживаемости. Мета-анализ данных за последнее время показал, что риск рецидива РМЖ снижается на 24% а риск смерти на 34% 24 (Ibrahim с соавт., 2011). Однако лучшая стратегия для клинического ведения пациентов, перенесших РМЖ до сих пор не определена. К примеру, интервенционные исследования отличались по показателям характера, расположения, протяженности, интенсивности и частоты физической активности, а также по показателям самого пациента (Carmichael с соавт., 2010.). Необходимо получить больше данных, чтобы направлять действия по развитию и определять пользу в различных группах популяции, перенесших РМЖ. Эксперты из таких сообществ, как American Cancer Society (Американское онкологическое общество) (ACS) (Rock CL с соавт., 2012.) и American College of Sports Medicine (Американская коллегия спортивной медицины) (Schmitz с соавт., 2010.), пришли к единому мнению, что активный образ жизни идет на пользу и должен поддерживаться среди женщин, перенесших РМЖ. В дополнение к постоянной физической активности, эксперты рекомендуют держать женщин под наблюдением, чтобы те удерживали постоянный вес и ограничивали потребление алкоголя, что позволит снизить риск развития РМЖ. Несмотря на то, что вышеизложенные факторы тесно связаны с риском РМЖ, нет достаточных данных о том, какое влияние на риск будет оказывать ограничение этих факторов, в частности, среди больных, перенесших первичный РМЖ, находящихся в группе высокого риска развития БМРМЖ. Чтобы оценить эффективность снижения веса и ограничения потребления алкоголя у больных перенесших первичный РМЖ, необходимо проводить больше исследований. Стратегия ранней диагностики БМРМЖ. American Society of Clinical Oncology (Американское общество клинической онкологии) (ASCO), ACS и National Comprehensive Cancer Network (Единая Национальная Онкологическая Сеть) рекомендует женщинам, перенесшим хирургическое и системное лечение, провести маммографию спустя год после первичной постановки диагноза и хотя бы 25 спустя 6 месяцев после окончания лучевой терапии (Ibrahim с соавт. и др.). Впоследствии для увеличения вероятности обнаружения БМРМЖ на ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно, рекомендуется ежегодное выполнение маммографии. Чувствительность маммографии при диагностике БМРМЖ по приведенным данным достигает примерно 70% (Robertson с соавт., 2011), однако этот метод менее эффективен для обследования женщин более молодого возраста (Weinstock с соавт., 2012, Robinson с соавт., 2007.). Есть мнение, что выживаемость повышается благодаря регулярному проведению маммографии (Robertson с соавт., 2011, Lu с соавт., 2009.), но для более точных данных необходимо более длительное наблюдение. МРТ в настоящее время не показано большинству женщин, перенесших первичный РМЖ, так как эффективность МРТ для ранней диагностики среди этой группы пациентов остается не установленной. Руководство NCCN указывает на то, что МРТ необходимо проводить пациентам, у которых риск возникновения БМРМЖ в течение жизни более 20%, который определяется на основе модели, опирающейся на историю семейного анамнеза, например Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation (BOADICEA) model (модель Анализа заболевания молочной железы и яичников и распространенности носительства) (NCCN 2012). Качество выполнения рекомендаций по регулярному проведению маммографии. Регулярное проведение маммографии среди пациентов, перенесших первичное заболевание, в целом, на хорошем уровне, но не идеально. Последние работы показали, что регулярно проводят маммографию в течение 12-18 месяцев после постановки первичного диагноза от 71 до 87% пациентов (Lafata с соавт., и др.). Число пациентов, перенесших первичный РМЖ строго следующих рекомендациям по регулярному выполнению маммографии снижается в более старшей возрастной категории (старше 75 лет) (Obedian с соавт., 2000.), и продолжает снижаться с течением времени. 26 По меньшей мере, в двух недавних исследованиях было отмечено снижение регулярного проведения маммографии от 80% в первый год, до 68% за 4-й год и до 63% за 5-й год после постановки первичного диагноза (Doubeni с соавт., 2006). Кроме того, Doubeni с соавт., 2006 обнаружили, что только 33% больных, регулярно проходили ежегодную маммографию в течение 5 лет после постановки первичного диагноза. Важно отметить, что данные исследования проводились, в первую очередь, среди женщин со страховкой и в возрасте старше 50 лет. Данных о регулярном проведении маммографии пациентов более молодого возраста, у которых нет страховки, намного меньше. Наличие страховки подразумевает строгий скрининг онкологических заболеваний, поэтому более низкий показатель среди незастрахованных больных является закономерным. Также отмечено слишком частое проведение скрининговой маммографии. В последней работе (Tan с соавт.,. 2012) отмечено, что из 370 обследованных с РМЖ в анамнезе 56% выживших прошли маммографию в течение первого года, а 39% заявили, что прошли 2 и более исследования в течение первого года. Поскольку сейчас наблюдение с помощью МРТ не рекомендуется в качестве скринингового метода для женщин с унилатеральным поражением (хотя, как отмечалось ранее, для некоторых женщин МРТ может быть рекомендована по показаниям), есть данные, с помощью которых можно оценить прохождение МРТ и его регулярное проведение среди пациентов с первичным РМЖ, которым МРТ могла быть назначена по показаниям. Текущие проблемы и будущие направления. Стратегии будущего, направленные на снижение риска возникновения и неблагоприятных последствий БМРМЖ, основанные на известных профилях риска, и современных рекомендациях, должны включать в себя непрерывное совершенствование обследования с помощью маммографии, развитие систем для сбора значимой информации по семейному анамнезу, которая может быть использована для выявления женщин из групп 27 повышенного риска, повышение осведомленности среди перенесших лечение по поводу первичного РМЖ и их представителей о возможной наследственной предрасположенности к РМЖ, своевременное направление женщин на консультации для оценки риска и генетического тестирования. Совершенствование методов выявления больных, находящихся в группе повышенного риска из-за отягощенного семейного анамнеза и генетической предрасположенности, имеет большое значение. Необходимо, чтобы эти женщины знали о своих рисках и получили необходимые рекомендации по наблюдению, которые, в некоторых случаях, могут включать в себя профилактическую мастэктомию и овариэктомию. Подобные направления для работы являются довольно перспективными в плане снижения риска возникновения и смертности от БМРМЖ. Повышение качества выполнения рекомендаций по регулярному проведению маммографии. Как было отмечено выше, приверженность к наблюдению при помощи маммографии в период первых 1-2 лет является целесообразной, но в действительности количество исследований, проводимых пациентам имеет тенденцию к снижению со временем. О причинах этого снижения достоверно известно не так много, но можно предположить, что снижение может начаться по достижению отметки в 5 лет. Женщины, возможно, начинают думать, что далее в наблюдении нет необходимости. Пока остается не ясным, какое влияние оказали последние изменения в рекомендациях US Preventive Services Task Force (Профилактическая Комиссия США) по наблюдению в отношении здоровых женщин и женщин со средним риском (данной категории в настоящее время рекомендуется проходить обследование каждые 2 года вместо ежегодного, начиная с возраста 50 лет) на соблюдение рекомендаций среди больных перенесших первичный РМЖ (US Preventive Services Task Force 2009), хотя показатели скрининга за последние годы в популяции США имеют тенденцию к снижению. Если мы будем больше 28 знать о причинах, почему женщины, в частности, перенесшие первичный РМЖ, не продолжают регулярно обследоваться, это поможет найти способы для повышения приверженности к соблюдению регулярности обследования. Так же, как и в обследовании на другие онкологические заболевания, наиболее важным фактором при регулярном скрининге являются рекомендации наблюдающего врача. Проблемой является так же и то, что многие больные, перенесшие РМЖ после окончания лечения переходят под амбулаторное наблюдение участкового терапевта, прекращая наблюдаться у онколога, что может сказаться негативно на продолжении наблюдения. Есть данные, что женщины, находящиеся на учете у онкологов, проходят маммографию намного регулярнее (Field с соавт., 2008). Есть доказательства, что клинические случаи рецидивов среди перенесших первичное заболевание, за которыми наблюдали специалисты, не имеют особых различий с теми случаями рецидивов, когда женщины находились под наблюдением у обычных врачей общей практики (Grunfeld с соавт., 2006.). Крайне важно, чтобы врачи общей практики, у которых под наблюдением находятся больные перенесшие первичный РМЖ, обращали особое внимание на выявление повышенного риска возникновения второй опухоли у этих пациентов, который сохраняется на протяжении 5 лет, поэтому необходимо продолжать ежегодный обследование. Необходимо направить усилия в сторону координации помощи этой группе населения. Обмен данными и информацией между специалистами и лечащими врачами в соответствии с рекомендациями, соблюдение частоты наблюдения, а так же обмен результатами, здравоохранения, полученными могут благодаря обеспечить системе поддержание электронного должного уровня профилактического обследования в будущем. Кроме того, лечащие врачи могут контролировать вес пациентов, а так же другие важные для здоровья показатели (например, физическую активность и употребление алкоголя), расширяя знания о значимости этих факторов. Вторым немаловажным фактором в соблюдении частоты наблюдения и сложной задачей для 29 повышения регулярности финансирование страховой выполнения медицины. маммографии является Существуют низкое государственные программы, которые предоставляют возможность выполнения бесплатной или субсидированной маммографии для незастрахованных женщин, но эти средства ограничены и в настоящее время они выделяются только для перенесших первичное заболевание. Рост приемлемости и доступа Medicaid (государственная программа бесплатной или льготной медицинской помощи) к профилактическим услугам, например, маммографии с помощью Affordable Care Act (реформа здравоохранения), может помочь восполнить этот пробел среди незастрахованных лиц. Улучшение выявления женщин, относящихся к группе высокого риска. Текущие сложности для сбора данных семейного анамнеза, которые могут помочь в выявлении женщин из группы повышенного риска по РМЖ, включают в себя трудности, связанные как с самой системой здравоохранения, так и с врачами. Исследования показали, что лечащие врачи, в основном, собирают краткую информацию по онкологическим заболеваниям, лишь малая доля специалистов фиксируют полноценные данные, чтобы точно оценить риски пациента, например, возраст при диагностировании рака в семье. Большинство врачей не обновляет полученную информацию по анамнезу по истечению длительного времени (Sifri с соавт., 2002, Sweet с соавт., 2002, Tyler с соавт., 2006, Murff с соавт., 2007.). Короткая продолжительность визита пациента, недостаток знаний в генетике и трудность обсуждения сложных генетических вопросов с пациентами были отмечены врачами как факторы, препятствующие достаточному сбору информации по семейному анамнезу, выявлению женщин из группы высокого риска и решению вопроса о методике последующего наблюдения, как отмечено в недавних работах (Houwink с соавт., 2011.). Опрошенные врачи в этом исследовании также отметили, что модернизированные системы, в которых используются данные электронных 30 медицинских карт (ЭМК) помогут улучшить сложившуюся ситуацию. Множество врачей (как онкологов, так и общей практики) на данный момент используют систему ЭМК в качестве средства общения, чтобы собрать информацию о пациенте, включая семейный анамнез, но было разработано всего несколько ЭМК для сбора достаточной, клинически зачимой информации о семейном анамнезе, с помощью которых можно способствовать улучшению определения лучшей методики наблодения того или иного пациента и, в контексте этой статьи, перенесших первичный РМЖ, которые могут быть в группе высокого риска развития БМРМЖ. Детальному обсуждению путей снижения риска и улучшения качества наблюдения подлежит именно эта группа. Стимулировать развитие системы ЭМК, которая собирает достаточную информацию о семейном анамнезе, может расширение семейного анамнеза, уделив ему особое внимание благодаря the American Reinvestment and Recovery Act (Закон о восстановлении экономики и реинвестировании в Америку), который предписывает сбор важных данных о здоровье в электронном виде. Семейный анамнез является основным средством определения наследственных заболеваний. Как указано выше, процентное соотношение пациентов с семейным анамнезом, собранным должным образом, довольно низкое; процент пациентов, определенных в группу высокого риска развития РМЖ, обусловленного генетической предрасположенностью, еще ниже. Исследования показали, что среди пациентов с соответствующими клиническими признаками относительно оценки генетического риска на основании семейного анамнеза или возраста при постановке первичного диагноза, менее 20% получили генетическую консультацию (Sweet с соавт., 2002, Peters с соавт., 2005.). Повышение количества направлений, скорее всего, потребует определенных усилий, чтобы обучить наблюдающих врачей знаниям наследственных признаков развития рака (например, возраст, семейный анамнез, билатеральный рак, несколько онкологических больных среди родственников). Необходимо также избегать упрощения (и, в 31 некоторых случаях, автоматизирования) процесса наблюдения с помощью ЭМК, как было сказано выше. Модели прогнозирования риска. Направлением для улучшения стратегий и повышения уровня выявления женщин из группы высокого риска развития БМРМЖ является развитие новых и улучшение существующих моделей прогнозирования риска. Несмотря на то, что уже есть несколько моделей для проведения оценки развития РМЖ у условно-здоровых женщин (включая модели the Gail, Claus, BRCAPRO, BOADICEA и Tyrer-Cusick), большинство из них не позволяют оценить риск развития БМРМЖ. Только модель BOADICEA учитывает персональную историю онкологических заболеваний и поэтому может быть использована для оценки риска БМРМЖ. Однако достоверность этой модели по точному предсказанию риска ограничивается малым числом примеров (Stahlbom с соавт., 2012). Кроме того, BOADICEA учитывает только индивидуальный и семейный анамнез онкологических заболеваний, не учитывая других факторов риска. Хорошо известно, что молодой возраст при первичной диагностике и отягощенный семейный анамнез повышают риск, но неизвестно, до какой степени сочетание этих факторов, а также других (таких, как гистологический тип опухоли, экспрессия ER/PR, статус HER2, схема лечения, плотность молочной железы), влияют на риск. Кроме того, как показывают исследования, ожирение тесно связано с повышением риска рецидива РМЖ и смертности от данного заболевания. Однако, в настоящее время, в моделях для прогноза риска в клиническом наблюдении пациентов с РМЖ это не учитывается. С новыми моделями станет возможным вычислить риск (абсолютный и относительный) для женщин с различными профилями (например, молодые женщины без семейного анамнеза, страдающие ожирением и у которых диагностирована ERпозитивная опухоль). Эти модели после утверждения смогут быть доступны 32 в интернете (наподобие существующих моделей риска) и, соответственно, доступными врачам и пациентам в клиниках. Расширение использования МРТ для наблюдения. Несмотря на то, что в настоящее время МРТ не показана для наблюдения большинства больных с РМЖ, есть данные, что МРТ в сочетании с маммографией может повысить чувствительность при выявлении БМРМЖ (Robertson с соавт., 2011). ACS в настоящее время рекомендует МРТ как дополнение к маммографии из-за повышения чувствительности при обнаружении раннего рака у неболевших женщин с пожизненным риском 20% или более, который выявлен при моделях, напрямую зависящих от семейного анамнеза (BRCAPRO, Claus and BOADICEA). Новые руководства NCCN включают в себя МРТ, как способ наблюдения, который обычно назначают женщинам с риском возникновения БМРМЖ более 20% (NCCN 2013). Решение ACS не включать больных, перенесших первичный РМЖ в его текущих рекомендациях основывается на предположении, что пожизненный риск для таких пациентов ниже уровня 20% (Saslow с соавт., 2007.). К тому же, эффективность МРТ в обнаружении БМРМЖ не была клинически исследована. В то время как пожизненный риск БМРМЖ может быть ниже 20% для большинства женщин, существуют подгруппы женщин (обсуждаемых здесь), чей риск явно превышает 20%, а также тех женщин, для которых МРТ может быть полезным и экономически выгодным исследованием. При отсутствии клинических исследований, которые могли бы занять несколько лет, установленные модели для прогнозирования риска, о которых говорилось выше, объединив персональный и семейный анамнез онкологических заболеваний, а также другие факторы, может помочь в выявлении женщин, находящихся за порогом риска 20%. 33 Роль проектов по наблюдению за пациентами, перенесшими первичный РМЖ. Проекты по наблюдению за пациентами, перенесшими первичный РМЖ, как рекомендует Institute of Medicine (Институт Медицины) в своем знаменательном докладе 2005 года «Cancer Survivor: Lost in Transition» являются новой и потенциально крайне важной стратегией улучшения качества наблюдения (From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition. Hewitt, Ganz, 2005). Существующие проекты по наблюдению за пациентами, перенесшими первичный РМЖ, предусматривают план по последующему наблюдению и включают в себя рекомендации по частоте и виду проводимых исследований, а также рекомендации по снижению риска. Физикальное обследование, маммография после завершения лечения, МРТ, консультации генетиков, гинекологический осмотр, костная денситометрия и самостоятельное обследование молочной железы являются набором возможных рекомендаций для постоянного наблюдения в подобной популяции (Khatcheressian с соавт., 2006). Признанными рекомендациями по снижению риска, которые могут быть включены в проекты наблюдения, являются: использование антиэстрогенной терапии, контроль веса, профилактическая мастэктомия, овариэктомия при условии, что они целесообразны с точки зрения генетического риска. Данные проекты также обеспечивают планомерность действий врача, которые оценивают риски после проведенной терапии по поводу впервые выявленного РМЖ (Ganz с соавт., 2009). Достоверных доказательств влияния проектов по наблюдению за пациентами, перенесшими первичный РМЖ, пока не получено, но судя по литературе, исследователи приходят к единому мнению, что эти проекты приемлемы и воспринимаются, как полезные для наблюдения за пациентами данной категории (Houlihan с соавт., 2009, Howell с соавт., 2012.). Пациенты, перенесшие первичный РМЖ, как показывает практика, предпочитают персонализированные, индивидуальные рекомендации (Smith с соавт., 2011, Marbach с соавт., 2011.). Кроме того, по новым данным, образовательная 34 поддержка, наподобие той, которая предусмотрена в проектах наблюдения, может повысить уровень осведомленности самих пациентов о дальнейшем поведении после завершения лечения по поводу первичного РМЖ (Marbach с соавт., 2011, Wiljer с соавт., 2010). Поэтому обеспечение информированности пациентов и врачей первичного звена о стратегиях определения рисков и способах наблюдения с помощью подготовки персональных планов наблюдения онкологами является многообещающим направлением. Перспективы на будущее. Пациенты, перенесшие первичный РМЖ, составляют более 20% из 13 миллионов живущих ныне людей с онкологическими заболеваниями. Ожидается, что это число возрастет до 18 миллионов к 2022 году (American Cancer Society. Cancer Treatment and Survivorship Facts and Figures 2012 2013). Число заболевших РМЖ растет, но при этом растет и количество больных, относящихся к группе высокого риска по развитию БМРМЖ, что определяет высокую важность разработки правильной стратегии по ведению подобных больных. На данный момент «инструменты» обследования, профилактической хирургии и выявления больных, относящихся к группе высокого риска по развитию БМРМЖ нуждаются в усовершенствовании. Исследования по улучшению технологий скрининга и модели прогнозирования рисков являются приоритетными в этой задаче. Нельзя также забывать об изменении образа жизни, чтобы ослабить риск, хотя эффект от этого будет ощутим спустя большой отрезок времени. Наиболее перспективной стратегией улучшения ведения пациентов, перенесших первичный РМЖ, на популяционном уровне, является выявление больных из группы высокого риска развития БМРМЖ, таких, например, которые имеют соответствующий семейный анамнез, ранний возраст при постановке диагноза или являются носителями мутаций гена BRCA. Чтобы провести точную оценку риска, им предлагается наблюдение. Новые возможности в ближайшем будущем, в частности, расширение использования ЭМК, 35 систематизация семейных историй болезни при помощи развивающихся технологий, могут способствовать улучшению находящихся в группе риска развития БМРМЖ. 36 выявления больных, Глава 2 Материалы и методы исследования 2.1. Источники данных. В работе использованы материалы базы данных Ракового регистра отделения опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, включающая данные о 5594 больных, получавших лечение в период с 2000 по 2013 год. База данных содержит полную контактную информацию о пациентах, их возрасте, даты на момент обнаружения заболевания, локализации поражения (односторонняя/билатеральная), даты на момент неоадъювантного лечения и его виды, размерах опухоли до и после неоадъювантного лечения определяемые клинически, маммографически, методом ультразвукового исследования и с помощью МРТ, даты на момент операций, объемы операций, тип роста опухолей (мультифокальный или мультицентрический), гистологические данные (тип гистологического строения, степень гистологической злокачественности, наличие инвазии лимфатических сосудов, наличие внутрипротокового компонента), данные об уровнях экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), рецепторов человеческого эпидермального фактора роста (HER2), стадиях заболевания согласно рекомендациям 7 пересмотра AJCC [Edge, 2010], даты и виды адъювантного лечения, наличие мутаций генов BRCA1, BRCA2, жизненный статус на протяжении 10-летнего периода наблюдения (жива, умерла, причины смерти, местно-регионарный рецидив [дата], отдаленные метастазы [дата, локализация]). Данные для расчета показателей безрецидивной и общей выживаемости больных были получены при периодических осмотрах в отделении амбулаторной диагностики и терапии института, посредством прямых телефонных контактов с больными или их родственниками, а так же из базы данных льготных категорий населения, базы данных ЗАГС’ов и МВД Санкт-Петербурга. 37 При периодических посещениях ранее леченных больных РМЖ в отделении амбулаторной диагностики института, а также по средством телефонных контактов, была получена информация о состоянии пациентов (жив/мертв, дата смерти), выжившие пациенты и родственники умерших опрашивались на предмет полученного лечения, его видов, проводимых контрольных обследованиях, датах появления метастазов и рецидивов, наличие заболевания РМЖ у кровных родственников. В соответствии с задачами исследования были сформированы следующие критерии включения: 1. Наличие метахронного у больной инвазивного билатерального РМЖ, синхронного подтвержденного или данными гистологического исследования. 2. Временной интервал от момента постановки первичного диагноза до момента возникновения поражения контралатеральной молочной железы не менее 180 дней (для больных с билатеральным синхронным РМЖ). 3. Соответствие контралатерального поражения клинико- патоморфологическим критериям. 4. Период наблюдения больной не менее 180 дней. 5. Выполнение хирургического и последующего системного лечения. 6. Выполненное иммуногистохимическое или биохимическое исследование опухоли с целью определения уровня экспрессии рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), HER2. 2.2. Методы диагностики. Первичная диагностика опухолевого процесса проводилась методами физикального осмотра и пальпации, билатеральной маммографии, билатерального УЗИ молочных желез. У части больных выполнялось МРТ молочных желез с контрастным усилением. 38 У больных с минимальным (непальпируемым) РМЖ выполнялась стереотаксическая биопсия. Ультразвуковое исследование молочных желез выполнялось всем пациентам в возрасте до 40 лет. Всем женщинам старше 40 лет выполнялась рентгеновская маммография в двух проекциях: кранио-каудальной и медиолатеральной. При выявлении неясного очага выполнялось МРТ исследование с контрастным усилением. При выявлении очага с признаками злокачественного роста больные подвергались выполнению пункционной биопсии, трепан-биопсии, в том числе под контролем УЗИ, с последующим патоморфологическим исследованием материала. Полученный материал направлялся в патоморфологическую лабораторию для гистологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследования и определения гистологического типа рака, степени злокачественности (G), уровня экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, экспрессии HER2. Пригодность тестов для диагностики рака молочной железы определялась их способностью отличать больных от «здоровых» и оценивалась показателями чувствительности и положительного предсказательного значения. Ввиду малого числа здоровых оценить специфичность и отрицательное предсказательное значение данных методов не представляется возможным. Чувствительность теста – это его способность выявлять заболевание. Чувствительность выражается отношением числа лиц, показавших истинно положительный тест, к числу действительно являющихся носителями искомого заболевания [чувствительность = a / (a+c), см. табл. 2.2.1]. Специфичность характеризует способность теста выявлять лиц, не имеющих болезни, и определяется отношением числа продемонстрировавших истинно отрицательный тест к числу фактически здоровых применительно к патологии, являющейся предметом скрининга [специфичность = d / (b+d), 39 табл. 2.2.1]. В идеале, чувствительность и специфичность должны приближаться к 100%, но в реальности ни один тест, использующийся для диагностики того или иного заболевания, не отвечает этим требованиям в полной мере. Поэтому среди показавших в ходе диагностического обследования положительный тест и направленных для углубленного диагностического исследования будут выявлены лица, в действительности не имеющие предполагаемого заболевания, что свидетельствует о ложно положительном результате данного диагностического метода. С другой стороны, в процессе углубленной диагностики возможно выявление лиц, действительно страдающих данным заболеванием несмотря на то, что диагностический тест у них был отрицательным; в таком случае речь идет о ложно отрицательном результате теста. Чувствительность и специфичность являются противоположными по существу понятиями. В конечном счете, соотношение между уровнями чувствительности и специфичности диагностического теста означает достижение определенного порога точности метода обследования. Возможность специфичностью достижения в баланса значительной мере между чувствительностью определяет и результативность диагностической программы. Следует помнить, что специфичность имеет отношение к большинству лиц, участвующих в скрининге, т.е. к здоровым людям, а чувствительность, наоборот, касается меньшинства, страдающего заболеванием (Семиглазов В.Ф. c соавт., 1992). Важным параметром оценки диагностических тестов является положительное предсказательное значение, которое вычисляется после завершения диагностического обследования лиц. Положительное предсказательное значение – это процент верифицированных случаев опухоли среди лиц с положительными тестами (истинно положительный + ложно положительный [табл.2.2.1]). Наряду с этим существует понятие отрицательного предсказательного значения, определяемого отношением числа здоровых лиц к общему числу имеющих отрицательный тест (истинно 40 отрицательный + ложно отрицательный) [табл. 2.2.1]. Таким образом, показатель «предсказательное значение» характеризует вероятность того, что позитивные или негативные результаты доказаны правильно (Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992; Юнкеров В.И. и соавт.,2002). Высокий уровень отрицательного предсказательного значения теста способствует уменьшению числа «ненужных» и инвазивных диагностических манипуляций, предпринимаемых в рамках углубленного обследования. Таблица 2.2.1. Оценка скрининговых тестов. Диагностический Больные Здоровые тест Истинно Ложно Положительный положительный положительный (a) (b) Ложно Истинно Отрицательный отрицательный отрицательный (c) (d) Всего Всего Положительных тестов (a + b) Всего без болезни (b + d) Всего больных (a + c) Отрицательных тестов (c + d) Всего подвергнуто тесту (a + b + c + d) Чувствительность = a / (a + c) Специфичность = d / (b + d) Положительное предсказательное значение = a / (a + b) Отрицательное предсказательное значение = d / (c + d) 2.3. Методики оценки гистологического материала. Гистологическое исследование. Исследование гистологического материала включало 2 основных этапа: приготовление препарата и собственно микроскопическое исследование, результатом которого является установление диагноза. 41 патоморфологического Приготовление препарата включало 6 этапов: Фиксация 1. — фрагмент ткани обрабатывали с помощью жидкости-фиксатора (формалин). Такая обработка предотвращает распад клеток и разрушение структуры ткани под действием собственных ферментов клеток и процессов гниения, таким образом, сохраняя прижизненную структуру и делая возможным изучение ткани. 2. Проводка — процесс дегидратации (обезвоживания) фрагмента ткани. Проводка осуществлялась путем последовательного погружения ткани в растворы ксилолы и этилового спирта. 3. Заливка — процесс создания блока, достаточно твердого, чтобы быть пригодным для резки (микротомирования). Выполнялась путем заливания фрагмента ткани разогретым парафином. Затем залитую ткань остужают до затвердевания блока. 4. Резка (микротомирование) изготовление тонких срезов на специальном приборе — микротоме. Толщина срезов, предназначенных для световой микроскопии, равнялась 4 — 5 мкм. 5. Окрашивание срезов. Окрашивание позволяет выявить структуру ткани за счет неодинакового химического сродства различных элементов ткани к гистологическим красителям. Окраска выполнялась гематоксилином и эозином. Такой способ позволяет выявить такие структуры ткани, как ДНК и РНК, за счет их связывания с гематоксилином и цитоплазму клеток, которая связывается с эозином. Перед окрашиванием выполнялось монтирование среза на предметное стекло. 6. Заключение. Представляет собой помещение окрашенного среза, монтированного на предметном стекле, под покровное стекло с использованием канадского бальзама, имеющего коэффициент преломления, близкий к таковому у стекла. Микроскопическое исследование осуществлялось световой микроскопии при как минимум 40х увеличении. 42 по средствам Определение рецепторного статуса. Определение гормональных рецепторов (ER/PR), рецепторов HER2 проводилось иммуногистохимическим (ИГХ) методом. В случае получения неопределенных результатов при оценке гиперэкспрессии HER2 (HER2 [2+]) выполнялся FISH-тест. Иммуногистохимическое исследование проводилось на опухолевом материале, полученном при трепан-биопсии, а также на операционном препарате после выполнения хирургического лечения. Оценка экспрессии ER и PR была выполнена полу-количественным методом при помощи Allred scoring system. Оценивалась только ядерная реакция. Результат представлялся в виде суммы двух величин, первая – интенсивность окрашивания опухолевых клеток (0 – отсутствует, 1 – слабая, 2 – умеренная, 3 – выраженная), вторая – количество позитивных опухолевых клеток (0 - нет окрашивания; 1 – при <1%; 2 – 1 – 10 %; 3 – 11 – 33 %; 4 – 34 – 66 %; 5 – 67 – 100 %). Оценка гиперэкспрессии HER2 иммуногистохимическим методом проводилось на материале, фиксированном 10%–м нейтральным формалином в течение 24 часов. После гистологической проводки материал заливался в парафин и затем готовились срезы толщиной 4 мкм. Срезы монтировались на специальные высокоадгезивные стекла (Polysine, Histobond, Sialinised Slaid DAKO) и высушивались в течение 18 часов при температуре 37°С. Для ИГХ определения гиперэкспрессии HER2 при использовании антител как в рабочем разведении, так и концентрированных, необходимым этапом является демаскировка антигена. Восстановление антигенной активности с помощью набора «HercepTest» проводилось в водяной бане, в растворе Epitope Retrieval Solution (DAKO), pH 6,0 при температуре 95–99°С. Депарафинированные и дегидратированные срезы погружали в чашку Коплина с подогретым буфером, помещали в водяную баню при температуре 95–99°С и инкубировали в течение 40 мин. Затем остужали стекла в буфере до комнатной температуры в течение 20 мин. И промывали буфером 2 мин. 43 После демаскировки антигена производилась непосредственно постановка ИГХ реакции. При оценке результатов реакции учитывается экспрессия только в инвазивном компоненте опухоли. Оценка результатов реакции проводится с помощью балльной шкалы оценки – 0, 1+, 2+, 3+, разработанной производителем теста и одобренной FDA/CAP (ASCO). Значение «0» соответствует полному отсутствию продукта реакции или выявлении его на мембранах менее чем 10% клеток опухоли; Значение «1+» соответствует незначительному количеству продукта реакции на части мембраны более чем 10% клеток опухоли; Значение «2+» соответствует умеренному количеству продукта реакции на мембранах более чем 10% клеток опухоли; Значение «3+» Соответствует наличию ярко выраженного продукта реакции на протяжении всей мембраны клетки при окрашивании не менее 30% клеток опухоли. Оценка проводится с использованием светового микроскопа, в основном, при увеличении объектива 10х и лишь в пограничных случаях 1+/2+ – объектива 20х. При статусе опухоли 2+ по экспрессии белка на основании иммуногистохимической реакции нельзя уверенно судить об амплификации гена, поэтому требуется исследование, прямо выявляющее наличие или отсутствие амплификации. Таким методом является in situ гибридизация: при использовании флуоресцентной метки – FISH (флуоресцентная in situ гибридизация). Оценка наличия амплификации гена HER2 проводится путем подсчета сигналов, которыми помечен центромерный участок 17 хромосомы, и сигналов, метящих ген HER. Если их соотношение больше 2, то это свидетельствует о наличии амплификации. Экспрессия HER2 считается позитивной при иммуногистохимической оценке 3+, либо 2+ c последующим подтверждением методом (FISH). 44 Определение степени гистологической злокачественности. Определение степени гистологической злокачественности проводилось по методике Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis. Согласно данной методике производится оценка таких параметров, как образование тубулярных и протоковоподобных структур, число митозов, клеточный полиморфизм с присвоением каждому параметру определенного числа баллов, суммирование баллов и интерпретация результатов. Образование тубулярных и протоковоподобных структур (характеризует нарушение клеточной адгезии): >75% - 1 балл; >10% < 75% - 2 балла; <10% - 3 балла. Число митозов в 10 полях зрения (характеризует скорость прироста ткани): <10 - 1 балл; >10 <20 - 2 балла; >20 митозов - 3 балла. Клеточный полиморфизм (характеризует схожесть, либо различие с нормальной тканью, степень нарушения процессов деления клеток): клетки одного размера и формы, мелкие, с дисперсным распределением хроматина, без ядрышек - 1 балл; небольшой полиморфизм ядер, некоторое укрупнение клеток - 2 балла; ядра крупные, различной формы, с одним или ядрышками, с грубым хроматином - 3 балла. Сумма баллов определяет степень злокачественности: I (G1 низкая) - 3-5 баллов; II (G2 умеренная) - 6-7 баллов; III (G3 высокая) - 8-9 баллов. 45 несколькими 2.4. Методика распределения по молекулярным подтипам. В работе использованы результаты гистологических, ИГХ исследований, а также FISH тестов, полученные при оценке операционного материала. Согласно результатам данных исследований все пациенты, вошедшие в работу, были распределены на 5 групп по молекулярным подтипам РМЖ. Распределение больных на подтипы осуществлялось следующим образом: 1. Люминальный-А: положительные рецепторы эстрогенов (ER) и рецепторы прогестерона (PR) (по Allred), экспрессия HER2 менее 3+. Низкая(G1) и умеренная (G2) степень злокачественности. 2. Люминальный-В (HER2-негативный): положительные рецепторы эстрогенов (ER) и рецепторы прогестерона (PR) (по Allred). Высокая степень злокачественности (G3). 3. Люминальный-В (HER2–позитивный): положительные рецепторы эстрогенов (ER) и рецепторы прогестерона (PR) (по Allred), наличие сверхэкспрессии HER2 (3+). 4. HER2-позитивный: наличие сверхэкспрессии HER2 (3+) или HER2 (2+) с амплификацией HER2 по (FISH) и отсутствие определяемых ER, PR (по Allred). 5. Трижды-негативный: отсутствие определяемых рецепторов стероидных гормонов [ER, PR] (по Allred), либо их низкая экспрессия (2 и менее баллов по Allred), отсутствие гиперэкспрессии HER2 (HER2 [1+], HER2 [2+]) и отрицательный FISH тест. 2.5. Материал исследования. С учетом критериев включения в работу вошли 935 больных. Из них билатеральный синхронный рак молочной железы (БСРМЖ) имели 85 пациентов. На момент постановки диагноза максимальный возраст был 76 лет, минимальный 31 год, средний 54 года. С односторонним поражением было 850 пациентов, из них в течение 10-ти летнего периода наблюдения у 46 115 развился метахронный РМЖ. С односторонним поражением в течение всего периода наблюдения оставались 735 больных. У пациентов с БМРМЖ на момент обнаружения первичной опухоли максимальный возраст составил 81 год, минимальный 29 лет, средний 50.8 лет. Время до возникновения второй опухоли определено в месяцах и составило максимальное 120, минимальное 11, среднее 104.4 месяца. У пациентов, страдающих односторонним поражением, на момент постановки диагноза минимальный возраст составил 24 года, максимальный 84 года, средний 54 года. Критерием, определяющим метахронное заболевание, взят временной интервал от момента возникновения первичного поражения до момента возникновения заболевания в противоположной молочной железе, равный 6ти месяцам. Все больные, у которых поражение контралатеральной молочной железы возникло раньше этого срока, считались страдающими синхронным процессом. Для определения различий между истинным контралатеральным поражением и метастатическим были патоморфологические критерии. Достоверными приняты клинико- признаками считались выявление на маммограммах микрокальцинатов в опухолевом очаге, локализация опухоли в паренхиме ткани молочной железы, развитие опухоли на фоне фиброаденоматоза, выраженная пролиферация эпителия в дольках или протоках, сочетание инвазивной опухоли с компонентом рака in situ, мультицентрический рост опухоли, локализация опухоли во внутренних квадрантах (Попова Р.Т. 1981). Все пациенты с контралатеральным поражением молочных желез, включенные в исследование, соответствовали данным критериям. 2.5.1. Распределение по биологическим подтипам РМЖ. Группа с БМРМЖ (первичная опухоль). Люминальный-А – 55 (47.9%). Люминальный-В (HER2-негативный) – 29 (25.2%). Люминальный-В (HER2-позитивный) – 3 (2.6%). 47 HER2-сверхэкспрессирующий (не-люминальный РМЖ)– 7 (6%). Трижды-негативный – 21 (18.3%). Группа с БМРМЖ (метахронная опухоль). Люминальный-А – 53 (46.1%). Люминальный-В (HER2-негативный) – 28 (24.3%). Люминальный-В (HER2-позитивный) – 2 (1.7%). HER2-сверхэкспрессирующий (не-люминальный РМЖ)– 4 (3.5%). Трижды-негативный – 28 (24.4%). Группа с БСРМЖ (правосторонняя опухоль). Люминальный-А – 31 (36.5%). Люминальный-В (HER2-негативный) – 15 (17.6%). Люминальный-В (HER2-позитивный) – 5 (5.9%). HER2-сверхэкспрессирующий (не-люминальный РМЖ)– 7 (8.2%). Трижды-негативный – 27 (31.8%). Группа с БСРМЖ (левосторонняя опухоль). Люминальный-А – 32 (37.6%). Люминальный-В (HER2-негативный) – 14 (16.5%). Люминальный-В (HER2-позитивный) – 11 (13%). HER2-сверхэкспрессирующий (не-люминальный РМЖ)– 3 (3.5%). Трижды-негативный – 25 (29.4%). Группа с односторонним поражением. Люминальный-А – 325 (38.2%). Люминальный-В (HER2-негативный) – 204 (24.0%). Люминальный-В (HER2-позитивный) – 86 (10.1%). HER2-сверхэкспрессирующий (не-люминальный РМЖ)– 69 (8.1%). Трижды-негативный – 166 (19.6%). 48 Распределение больных по биологическим подтипам в различных группах наглядно представлено на рисунке 2.5.1.1. 60.00% 50.00% 47.90% 46.10% 40.00% 38% 37.60% 36.50% 31.80% 29.40% 30.00% 25.20% 24.40% 24.30% 24% 19.60% 20.00% 18.30% 17.60% 16.50% 13% 10.10% 10.00% 8.20% 6.00% 8.10% 5.90% 3.50% 3% 3.50% 2% 0.00% Первичная опухоль (БМРМЖ) Метахронная опухоль (БМРМЖ) Правосторонняя Левосторонняя Контроль (группа опухоль (БСРМЖ) опухоль (БСРМЖ) с односторонним поражением) Люминальный А Люминальный Б (HER2-) Люминальный Б (HER2+) HER2+ Трижды негативный. Рис. 2.5.1.1. Распределение биологическим подтипам РМЖ. 49 больных различных групп по 2.5.2. Распределение по стадиям заболевания. Группа с БМРМЖ. В группе с БМРМЖ на момент выявления первичной опухоли I стадию имели 39 (33.9%) больных, IIa стадию - 58 (50.4%) больных, IIb стадию - 2 (1.7%) больных, IIIa стадию - 8 (7.0%) больных, IIIb стадию - 8 (7.0%) больных. На момент выявления второй (метахронной) опухоли I стадию имели 41 (35.7%) больных, IIa стадию - 48 (41.7%) больных, IIb стадию - 7 (6.1%) больных, IIIa стадию - 9 (7.8%) больных, IIIb стадию - 6 (7.1%) больных. Группа с БСРМЖ. У больных с БСРМЖ стадия заболевания определяется по очагу, имеющему наибольшее распространение. Таким образом, на момент постановки диагноза I стадию имели 19 (22.4%) больных, IIa стадию - 45 (52.9%) больных, IIb стадию - 6 (7%) больных, IIIa стадию - 9 (10.6%) больных, IIIb стадию - 6 (7.1%) больных (табл. 2.5.2.1). Таблица 2.5.2.1. Распределение больных по стадиям заболевания в группах. БМРМЖ БСРМЖ Стадия Первичный Метахронный n (%) n (%) n (%) I 39 (33.9%) 41 (35.7%) 19 (22.4%) IIa 58 (50.4%) 48 (41.7%) 45 (52.9%) IIb 2 (1.7%) 7 (6.1%) 6 (7%) IIIa 8 (7.0%) 9 (7.8%) 9 (10.6%) IIIb 8 (7.0%) 10 (8.7%) 6 (7.1%) 50 2.5.3. Адъювантная терапия. В соответствии с дизайном исследования была получена информация о адъювантном системном лечении в каждой из групп пациентов в зависимости от биологического подтипа РМЖ. Группа с БМРМЖ (первичная опухоль). Только гормонотерапию получали – 31 (27%) больных. Только химиотерапию – 47 (40.9%) больных. Химиотерапию в сочетании с гормонотерапией – 29 (25.2%) больных. Без лечения – 8 (6.9%) [табл. 2.5.3.1]. Таблица 2.5.3.1. Адъювантная системная терапия первичной опухоли при различных подтипах РМЖ в группе с БМРМЖ. Люм-В Люм-В HER2ТриждыЛюм-А HER2HER2позитивный. негативный нег поз n=55 n=29 n=3 n=7 n=21 Только 26 5 гормонотерапия (47.3%) (17.3%) Только 10 9 7 21 химиотерапия (18.2%) (31%) (100%) (100%) Химиотерапия и 13 13 3 гормонотерапия (23.6%) (44.8%) (100%) 6 2 Без лечения (10.9%) (6.9%) Группа с БМРМЖ (контралатеральная опухоль). Только гормонотерапию получали – 32 (27.8%) больных. Только химиотерапию – 39 (34%) больных. Химиотерапию в сочетании с гормонотерапией – 44 (38.2%) больных (табл. 2.5.3.2). 51 Таблица 2.5.3.2. Адъювантная системная терапия в группе БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Люм-В Люм-В HER2ТриждыЛюм-А HER2HER2позитивный. негативный нег поз n=53 n=28 n=2 n=4 n=28 Только 27 5 гормонотерапия (51%) (17.9%) Только 4 3 4 28 химиотерапия (7.5%) (10.7%) (100%) (100%) Химиотерапия и 22 20 2 гормонотерапия (41.5%) (71.4%) (100%) Группа больных с БСРМЖ. В большинстве случаев правосторонняя и левосторонняя опухоли совпадают по биологическому подтипу, но есть больные, у которых они различаются. В таком случае планирование лечения основывалось на учете более агрессивного подтипа РМЖ (например: химиотерапия при трижды негативном РМЖ одной из молочных желез, с последующей гормонотерапией при люминальном А подтипе противоположной опухоли). Таким образом: Только гормонотерапию получали – 28 (32.9%) больных. Только химиотерапию – 24 (28.2%) больных. Химиотерапию в сочетании с гормонотерапией – 33 (38.9%) больных (рис. 2.5.3.2). 52 Рисунок 2.5.3.2. Адъювантная системная терапия больных БСРМЖ. БСРМЖ 32.90% 36.50% Гормонотерапия Химиотерапия Химиотерапия с последующей гормонотерапией 28.20% 53 Группа больных с односторонним поражением. Только гормонотерапию получали – 253 (29.8%) больных. Только химиотерапию – 319 (37.5%) больных. Химиотерапию в сочетании с гормонотерапией – 239 (28.1%) больных. Таргетную терапию получали 39 (4.6%) пациентов (табл. 2.5.3.3). Таблица 2.5.3.3. Адъювантное лечение в зависимости от биологических подтипов в группе с односторонним поражением. HER2Люм-В Люм-В ТриждыЛюм-А позитивн Вид HER2-нег HER2-поз негативный ый системного лечения N=325 N=204 N=86 N=69 N=166 (38.2%) (24.0%) (10.1%) (8.1%) (19.6%) Только 178 59 16 гормонотерап (54,7%) (29,2%) (18,8%) ия Только 40 42 23 48 166 химиотерапия (12,2%) (20,4%) (26,0%) (69,5%) (100%) Химиотерапия и 107 103 29 гормонотерап (33,1%) (50,4%) (33,9%) ия С таргетной 18 21 терапией (21,3%) (30.5%) 2.5.4. Распределение больных в группах с БМРМЖ и БСРМЖ по количеству кровных родственников, страдающих РМЖ В анализ включены родственники первой и второй степени родства (мать, сестра, бабушка, двоюродная сестра). В группе с БМРМЖ, кровные родственники, страдающие РМЖ (в количестве 1-2 человек) выявлены у 18 (16%) больных, у 50 (43%) больных выявлено 3 и более кровных родственника, страдающих РМЖ. В группе с БСРМЖ, кровные родственники, страдающие РМЖ (в количестве 1-2 человек) выявлены у 16 (18.6%) больных, у 43 (50.4%) больных выявлено 3 и более кровных родственника, страдающих РМЖ (табл. 2.5.4.1). 54 Таблица 2.5.4.1. Распределение больных в группах с БМРМЖ и БСРМЖ по количеству кровных родственников, страдающих РМЖ. Количество БМРМЖ БСРМЖ кровных родственников, n=115 n=85 18 (16%) 16 (18.6%) 50 (43%) 43 (50.4%) страдающих РМЖ 1–2 родственника 3 и более родственников 2.5.5. Распределение больных в группах с БМРМЖ и БСРМЖ по гистологическому типу. Группа с БМРМЖ. В исследование включены данные патоморфологии первичной опухоли и получили распределение следующим образом: 104 (90.4%) больных имели инвазивный протоковый РМЖ, 6 (5.2%) больных имели инвазивный дольковый РМЖ, 5 (4.4%) имели медуллярный РМЖ. Группа с БСРМЖ. Правосторонняя опухоль: 74 (87%) больных имели инвазивный протоковый РМЖ, 10 (11.8%) больных имели инвазивный дольковый РМЖ, 1 (1.2%) больная имела смешанный протоковый и дольковый рак. Левосторонняя опухоль: 73 (85.8%) больных имели инвазивный протоковый РМЖ, 8 (9.4%) больных имели инвазивный дольковый РМЖ, 1 (1.2%) больная имела медуллярный РМЖ, 1 (1.2%) больная имела криброзный РМЖ, 1 (1.2%) 55 больная имела смешанный инвазивный протоковый и плоскоклеточный РМЖ, 1 (1.2%) больная имела муцинозный РМЖ (табл. 2.5.5.1). Микроскопическая картина патоморфологических видов РМЖ, обнаруженных в исследованных группах представлена на рисунках 2.5.5.1.2.5.5.6. Рис. 2.5.5.1. Инвазивный протоковый РМЖ. Рис. 2.5.5.2. Инвазивный дольковый РМЖ. 56 Рис. 2.5.5.3. Инвазивный медуллярный РМЖ. Рис. 2.5.5.4. Инвазивный криброзный РМЖ. 57 Рис. 2.5.5.5. Инвазивный РМЖ с плоскоклеточной метаплазией. Рис. 2.5.5.6. Инвазивный муцинозный РМЖ. 58 Таблица 2.5.5.1. Распределение больных по гистологическому типу в группах с БМРМЖ и БСРМЖ. Группа больных Инвазив ный протоко вый РМЖ n/% БМРМЖ (первична 104 я (90.4%) опухоль) БСРМЖ (правосто 74 (87%) ронняя опухоль) БСРМЖ (левостор 73 онняя (85.8%) опухоль) n/% n/% n/% n/% n/% Инв. проток овый и инв. плоско клеточ ный РМЖ n/% 6 (5.2%) 5 (4.4%) - - - - - 10 (11.8%) - - - 1 (1.2%) - - 8 (9.4%) 1 (1.2%) 1 (1.2%) - - 1 (1.2%) 1 (1.2%) Инвазив Инв. ный медулл дольков ярный ый РМЖ РМЖ Инв. крибро зный РМЖ Инв. плоско клеточ ный РМЖ Инв. проток овый и инв. долько вый РМЖ Инв. муцин озный РМЖ n/% 2.5.6. Распределение опухолей мультицентрического типа роста РМЖ в группах с БМРМЖ и БСРМЖ. В группе с БМРМЖ мультицентрический рост обнаружен у 30 больных из 115, что составляет 26.3% случаев. В группе с БСРМЖ мультицентрический рост обнаружен у 35 больных из 85 ,что составляет 40.7% случаев (табл.2.5.6.1). Таблица 2.5.6.1. Распределение мультицентрического типа роста РМЖ в различных группах. БМРМЖ БСРМЖ n=115 n=85 Билатерал Билатеральн Общее Общее ьный ый число число мультицен мультицентр случаев случаев трический ический рост рост Мультицент 30 35 рический 5 (4.4%) 19 (22.2%) (26.3%) (40.7%) рост 59 2.5.7. Распределение больных в группах с БМРМЖ и БСРМЖ по наличию мутации генов BRCA1, BRCA2. В группе с БМРМЖ генетические мутации обнаружены у 26 (23%) больных. В группе с БСРМЖ генетические мутации обнаружены у 26 (30%) больных (табл. 2.5.7.1). Таблица 2.5.7.1. Распределение больных в различных группах по наличию мутации генов BRCA1, BRCA2. БМРМЖ БСРМЖ n=115 n=85 Наличие мутации 26 (23%) 26 (30%) BRCA1, BRCA2 2.6. Статистический анализ. Математическая обработка произведена с использованием статистической программы STATISTICA, версия 8.0 (StatSoft, Inc. 2008). Различия в клинических и патоморфологических характеристиках между молекулярными подтипами были оценены с помощью критерия Pearson хиквадрат Фишера (Двойрин В.В., 1985, Иванов О.А., 1997; Петрова Г.В., 2005) и дисперсионного анализа ANOVA. Для сравнения величин объективных ответов так же применялся критерий хи-квадрат. Проводилась оценка общей и безрецидивной выживаемости в каждой лечебной группе. Общая выживаемость определялась как время от даты первичного лечения до даты смерти (безотносительно причины смерти). Показатели безрецидивной выживаемости определялись от даты первичного лечения до даты выявления местно-регионарного рецидива, отдаленных метастазов или даты смерти. Кривые общей и безрецидивной выживаемости были построены с помощью метода множительных оценок Kaplan-Meier. Существенность различий между сравниваемыми группами определялась с помощью критериев Wilkokson, Колмогоров-Смирнов и log-rank test. 60 Для однофакторного и многофакторного анализа факторов прогноза были использованы пропорционального пропорционального полупараметрические риска. риска Программно и 95% модели были Cox рассчитаны доверительные Корреляционный анализ проведен по Kendall Tau. Статистически достоверным считалось значение р<0.05. 61 для расчёта величины интервалы. Глава 3 Результаты 3.1. Факторы относительного риска метахронного РМЖ. 3.1.1. Наследственные факторы. Важнейшим фактором, определяющим возникновение БМРМЖ, является наследственность. В большинстве случаев женщины с самым высоким риском возникновения БМРМЖ являются носителями мутантных генов BRCA. Несмотря на то, что только 5-10% случаев РМЖ обусловлены унаследованными мутантными генами BRCA, риск возникновения БМРМЖ среди носителей мутаций может достигать 40% (показатели варьируют от 20 до 42%) [Metcalfe с соавт., 2004, Verhoog с соавт., 2000 и др.]. Риск среди носителей так же зависит от возраста: чем младше возраст выявления первичного заболевания, тем выше риск. Исследования Malone с соавт. 2010 показало, что носители мутаций BRCA, у которых первичное заболевание было выявлено в возрасте младше 35 лет, имели примерно в 3 раза более высокую вероятность заболеть контралатеральным раком, чем носители, у которых первичное заболевание развилось в возрасте от 50 до 54 лет (29% против 10%) [Malone с соавт., 2010.]. Семейный анамнез с наличием заболеваний РМЖ у кровных родственников без ассоциации с мутациями BRCA так же повышает риск возникновения БМРМЖ. Десятилетний риск возникновения БМРМЖ среди больных первичным РМЖ не являющихся носителями мутаций гена BRCA, у которых есть один или более близких родственников с РМЖ, в процентном выражении равняется приблизительно 12-13%, что в 3-4 раза выше, чем риск среди женщин со спорадическим первичным РМЖ 3-4% (Yadav с соавт., 2008, Fowble с соавт., 2001, Wang с соавт., 2011 и др.). Исследование показало, что десятилетний риск возникновения БРМЖ так же имеет тенденцию к повышению при увеличении количества кровных родственников страдающих РМЖ: 4% (для пациентов, имеющих одного 62 больного родственника) и 37% (для больных, имеющих трех и более заболевших родственников) [Fowble с соавт. 2001]. В исследовании учтены важнейшие анамнестические факторы (РМЖ у кровных родственников 1 степени родства [мать, сестра], мутации генов BRCA, возраст на момент выявления первичного РМЖ), наличие которых у пациента позволяет достоверно судить о вероятной предрасположенности женщины к развитию РМЖ в общем и БМРМЖ в частности. Риск возникновения БРМЖ рассчитан относительно риска развития спорадического РМЖ, равного 4%. Из 115 больных БМРМЖ наличие РМЖ у 1-2 кровных родственников выявлено у 18 (16%) больных, а риск развития БМРМЖ у данной категории составил RR=4. Наличие РМЖ у 3 и более кровных родственников отмечается у 50 (43%) больных, а риск развития БМРМЖ составил RR = 10.75. Мутации генов BRCA выявлены у 26 (23%) больных, риск развития БМРМЖ составил RR = 5.75. Важным фактором возникновения БМРМЖ является молодой возраст выявления первичной опухоли. Так БМРМЖ выявлен у 39 (34%) больных моложе 35 лет, а риск развития БМРМЖ равнялся RR = 8.5 (табл. 3.1.1.1). 63 Таблица 3.1.1.1. Наследственные метахронного РМЖ факторы относительного риска Риск Число больных с метахронного Наследственные факторы риска БМРМЖ РМЖ (10 летний метахронного РМЖ n (%) период наблюдения)* RR РМЖ у кровных родственников 1 1-2 родственника степени родства 3 и более (мать, сестра) родственников Мутации генов BRCA Возраст выявления первичного РМЖ < 35 лет * 18 (16%) 4 50 (43%) 10.75 26 (23%) 5.75 39 (34%) 8.5 Риск развития БМРМЖ в группе с БМРМЖ рассчитан относительно риска развития БМРМЖ у пациентов со спорадическим РМЖ равного 4%. 3.1.2. Клинико-патоморфологические факторы. Повышение риска БМРМЖ может быть обусловлено некоторыми клинико-патоморфологическими факторами: лобулярный (дольковый) гистологический тип, тип роста (мультицентрический, мультифокальный), отсутствие рецепторов эстрагенов (ER-) и прогестерона (PR-). Эти факторы связывают с повышением риска возникновения БМРМЖ (Healy с соавт., 1993, Shi с соавт., 2012 и др.), хотя данные, полученные в ходе исследований варьируют. В последних работах (Kurian с соавт., 2009 и Saltzman с соавт., 2012.) приводятся данные о повышенном риске возникновения БМРМЖ у женщин, первичный РМЖ которых характеризовался отсутствием эстрогеновых рецепторов (ER), хотя в третьем исследовании (Sandberg 2012), 64 которое было так же основано на популяционных данных, было показано, что риск развития БМРМЖ был неоднозначным для женщин, у которых при постановке первичного диагноза была выявлена ER-позитивная или ERнегативная опухоль (Sandberg с соавт., 2012.). Несмотря на то, что полученные в этих исследованиях данные относительно влияния гормонального статуса на общую заболеваемость БМРМЖ были разными, во всех трех работах прослеживается вывод, что у женщин, у которых при постановке первичного диагноза были выявлены ER-позитивные опухоли, впоследствии чаще имели БМРМЖ как ER-позитивные, так и ERнегативные, в то время как женщины с ER-негативной первичной опухолью впоследствии чаще имели ER-негативный БРМЖ. Эта тенденция более ярко прослеживается среди пациентов, перенесших первичный РМЖ в более молодом возрасте, у которых чаще всего возникала ER-негативная первичная опухоль, и, как было отмечено выше, БМРМЖ у них развивался чаще. Противоположные данные, полученные в подобных исследованиях, могут частично объясняться вариациями в популяции пациентов (больных) [принимая во внимание распространение по возрасту, расовым/этническим группам], объём выборки, коварианты, доступные для корректировки (например, лечение с адъювантной терапией) и определение метахронного рака (например, время диагностики рака контралатеральной молочной железы относительно первичного от 2 до 3 месяцев, против 6), что усложняет проведение сравнения данных, полученных из разных работ. Итак, в ходе исследования были выявлены 16 (14%) больных с лобулярным гистологическим типом первичной опухоли, а относительный риск (RR) развития контралатерального поражения составил RR=3.5. Мультицентрический тип роста первичной опухоли выявлен у 30 (26.3%) больных, относительный риск составил RR=6.6. Отрицательный статус гормональных рецепторов (ER, PR) выявлен у 28 (24.3%) больных, относительный риск составил RR=6 (табл. 3.1.2.1). 65 Таблица 3.1.2.1. Клинико-патоморфологические факторы и связанные с ними риски развития опухоли в контралатеральной молочной железе. КлиникоРиск метахронного патоморфологичес Число больных с РМЖ (10 летний кие факторы риска БМРМЖ период наблюдения)* метахронного n (%) RR РМЖ Лобулярный РМЖ Мультицентричны й тип роста 16 (14%) 3.5 30 (26.3%) 6.6 28 (24.3%) 6 Отрицательный статус гормональных рецепторов (ER-/PR-) * Риск развития БМРМЖ в группе с БМРМЖ рассчитан относительно риска развития БМРМЖ у пациентов со спорадическим РМЖ равного 4%. 3.2. Диагностика билатерального РМЖ. Проблема возникновения метахронного РМЖ у некоторых пациентов, перенесших первичный РМЖ заставляет искать наиболее эффективные методы раннего обнаружения мерахронной опухоли. American Society of Clinical Oncology (Американское общество клинической онкологии) [ASCO], ACS и National Comprehensive Cancer Network (Единая Национальная Онкологическая Сеть) рекомендует женщинам, перенесшим хирургическое и системное лечение, провести маммографию спустя год после первичной постановки диагноза и хотя бы спустя 6 месяцев после окончания лучевой терапии (Ibrahim с соавт. и др.). Впоследствии для увеличения вероятности обнаружения БМРМЖ на ранней 66 стадии, когда лечение наиболее эффективно, рекомендуется ежегодное выполнение маммографии. Чувствительность маммографии при диагностике БМРМЖ по приведенным данным достигает примерно 70% (Robertson с соавт., 2011), однако этот метод менее эффективен для обследования женщин более молодого возраста в связи с повышенной плотностью тканей молочных желез (Weinstock с соавт., 2012, Robinson с соавт., 2007.). Последние работы показали, что регулярно проводят маммографию в течение 12-18 месяцев после постановки первичного диагноза от 71 до 87% пациентов (Lafata с соавт., и др.). Число пациентов, перенесших первичный РМЖ строго следующих рекомендациям по регулярному выполнению маммографии снижается в более старшей возрастной категории [старше 75 лет] (Obedian с соавт., 2000.) и продолжает снижаться с течением времени. По меньшей мере, в двух недавних исследованиях было отмечено снижение регулярного проведения маммографии от 80% в первый год, до 68% за 4-й год и до 63% за 5-й год после постановки первичного диагноза (Doubeni с соавт., 2006). Кроме того, Doubeni с соавт., 2006 обнаружили, что только 33% больных, регулярно проходили ежегодную маммографию в течение 5 лет после постановки первичного диагноза. Несмотря на то, что в настоящее время МРТ не показана для наблюдения большинства больных с РМЖ, есть данные, что МРТ в сочетании с маммографией может повысить чувствительность при выявлении ранних форм БМРМЖ (Robertson с соавт., 2011). Всем пациентам, включенным в диссертационную работу были произведены осмотр и пальпация молочных желез, а так же билатеральная маммография и билатеральное УЗИ молочных желез. В случае затруднений в постановке диагноза данными методами выполнялись МРТ молочных желез с внутривенным контрастированием и стереотаксическая биопсия. Так же МРТ выполнялась всем больным, являющимся носителями мутаций генов BRCA1 и BRCA2. 67 Из 935 больных РМЖ, прослеженных до 10 лет и более, только 477 пациентов (51%) подвергались регулярному ежегодному обследованию, включая осмотр и пальпацию, УЗИ и маммографию. Остальные 458 пациентов, несмотря на приглашения районных онкологов, проходили то или иное обследование, только в первые 3-5 лет после окончания лечения. По истечению 5-ти летнего срока у 49% пациентов наблюдались значительные интервалы между инструментальными обследованиями (УЗИ и маммография) как правило превышающие 1 год, а иногда (у 92 [9.8%] пациентов) 2 года. Поэтому несмотря чувствительности и на вполне специфичности удовлетворительные применявшихся показатели диагностических методов (табл. 3.2.1) удельный вес распространенных стадий метахронного РМЖ неоправданно велик именно из-за нерегулярной явки пациентов на периодические инструментальные обследования. Отмечается значительное преобладание I стадиии метахронного РМЖ у пациентов, регулярно (не реже 1 раза в год) проходивших профилактическое обследование второй молочной железы после завершения лечения по поводу первичного РМЖ, по сравнению с больными, не имевшими приверженности к профилактическому обследованию (87% против 13%, соответственно). В данном чувствительности исследовании и проведена положительного оценка предсказательного показателей значения рентгеновской маммографии, ультразвукового исследования молочных желез, пункционной биопсии и трепан-биопсии в диагностике билатерального рака молочной железы. Ввиду малого числа больных, у которых диагноз не был подтвержден по данным гистологического исследования операционного материала, оценить специфичность и отрицательное предсказательное значение данных диагностических методов не представляется возможным. 68 Показатель чувствительности маммографии равнялся 86.1%, ультразвукового метода – 81.3%, МТР с контрастированием – 93.8%, пункционной биопсии – 65.2% трепан-биопсии – 95%. Положительное предсказательное значение при использовании рентгеновской маммографии равнялось 89.5%, ультразвукового исследования – 86.7%, МРТ с контрастированием – 94.5, пункционной биопсии – 97.9% и трепан-биопсии – 98,9% (табл.3.2.1). Таким образом, маммография, УЗИ молочных желез, МРТ молочных желез с контрастированием и трепан-биопсия обладают высокой чувствительностью. Показатель чувствительности пункционной биопсии и цитологического исследования значительно ниже чувствительности трепанбиопсии и гистологического исследования (65.2% против 95%, соответственно, р<0.05). Таблица 3.2.1. Оценка эффективности диагностических тестов Метод Маммог УЗИ МРТ Пункцион рафия молочных молочных ная желез желез. биопсия Чувствительн 86.1 81.3 93.8 65.2 ость, % Положительн ое 86.7 94.5 97.9 предсказатель 89.5 ное значение, % Трепанбиопсия 95 98.9 3.3. Распределение больных по стадиям заболевания в группах c БМРМЖ и БСРМЖ. На рисунке 3.3.1 изображено распределение больных по стадиям заболевания в исследуемых группах. Удельный вес I стадии максимален в группе с БМРМЖ при выявлении второй (метахронной опухоли) и составляет 35.7%. Доля больных с первой стадией на момент постановки первичного диагноза в данной группе составила 33.9%, а в группе с БСРМЖ 69 равняется 22.4%. Удельный вес II стадии максимален в группе с БСРМЖ и составляет 59.9%. Удельный вес II стадии в группе с БМРМЖ схож при сравнении первичной и контралатеральной метахронной опухоли, (52.1% и 47.8%, соответственно, ВОЗ). При оценке распределения больных с III стадией заболевания отмечается приблизительное равенство показателей между первичной и контралатеральной опухолями в группе с БМРМЖ, и группой с БСРМЖ – 14%, 16.5% и 17.7%, соответственно (р>0.05). Рисунок 3.3.1. Распределение исследуемых группах. больных по стадиям заболевания в 70.00% 59.90% 60.00% 52.10% 47.80% 50.00% 40.00% 35.70% 33.90% I 30.00% II 22.40% 20.00% 14% 16.50% 17.70% III 10.00% 0.00% Первичная опухоль Метахронная опухоль БСРМЖ p>0.05 БМРМЖ На рисунках 3.3.2. – 3.3.3 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных группы с БМРМЖ в зависимости от стадии первичной и контралатеральной опухоли. Для первичных опухолей, ранних I и IIa стадий, показатели 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялись 69.2% и 60.3%, соответственно (р=0.87). Естественно, они оказались достоверно выше безрецидивной выживаемости при более распространенных, IIb, IIIa и IIIb стадиях, которая равнялась 12.5% для IIIa и для IIIb стадий (p=0.05). При анализе метахронных опухолей наблюдаются 70 сходные тенденции, однако число больных живущих без прогрессирования заболевания выше. Так, показатели 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных с ранними (I и IIa) стадиями, равнялись 81% и 80% соответственно, а с распространенными - IIb, IIIa, IIIb стадиями, 57.1%, 44.4%, 30%, соответственно. Как и следовало ожидать, достоверное увеличение продолжительности жизни без рецидива заболевания, как и в предыдущей группе, наблюдалось у больных с ранними (I, IIa) в сравнении с распространенными (IIb-IIIb) стадиями [р=0.0150] (pис. 3.3.3). Рисунок 3.3.2. Безрецидивная выживаемость больных в группе с БМРМЖ в зависимости от стадии первичной опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от стадии первичной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Безрецидивная выживаемость 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 p=0.05 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 Время (дни) 71 3000 3500 4000 4500 I IIa IIb IIIa IIIb Рисунок 3.3.3. Безрецидивная выживаемость больных в группе с БМРМЖ в зависимости от стадии контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от стадии контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.015 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 I IIa IIb IIIa IIIb Время (дни) На рисунках 3.3.4.-3.3.5 представлены кривые общей выживаемости больных БМРМЖ в зависимости от стадии первичной и контралатеральной опухоли. Показатели общей выживаемости соответствуют тенденциям безрецидивной выживаемости. Показатели 10-ти летней общей выживаемости в группе первичных ранних стадий (I и IIa) достоверно выше чем при более распространенных опухолях [IIb-IIIb] (р=0.0104). Показатели 10-ти летней общей выживаемости для больных I, IIa, IIb, IIIa и IIIb стадий равнялся 84.6%, 74.1%, 0%, 37.5%, 25%, соответственно. Статистически значимой разницы показателя общей выживаемости для больных с I и IIa стадиями не выявлено (р=0.064), точно так же как и для больных с IIb-IIIb стадиями [р=0.357] (pис. 3.3.4.). Для метахронного контралатерального поражения, показатели 10-ти летней общей выживаемости в группе клинически ранних опухолей (I и IIa), естественно выше чем при более распространенных опухолях [IIb-IIIb] (р=0.0058). Показатели 10-ти летней общей выживаемости для больных I, IIa, IIb, IIIa и IIIb стадий равнялся 97.6%, 87.5%, 71.4%, 66.7%, 50%, соответственно (pис. 3.3.5.). Статистически значимой разницы показателя общей выживаемости для больных с I и IIa 72 стадиями не выявлено (р=0.076), для больных с IIb-IIIb стадиями, так же не выявлено [р=0.234]. (pис. 3.3.5.). Рисунок 3.3.4. Общая выживаемость больных в группе с БМРМЖ в зависимости от стадии первичной опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от стадии первичной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 p=0.0104 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 I IIa IIb IIIa IIIb Время (дни) Рисунок 3.3.5. Общая выживаемость больных в группе с БМРМЖ в зависимости от стадии контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от стадии контралатеральной опухоли. (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 p=0.0058 0,6 0,5 0,4 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 I IIa IIb IIIa IIIb Время (дни) На рисунке 3.3.6 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных РМЖ в группе с билатеральным синхронным РМЖ (БСРМЖ) при 73 различных стадиях. Преобладающими стадиями, как для правосторонних, так и для левосторонних опухолей, были I и IIa. Для правосторонней опухоли распределение по стадиям было следующим: 31 (36.5%) больных имели I стадию, 41 (48.3%) больных имели IIa стадию, 3 (3.5%) больных имели IIb стадию, 4 (4.7%) больных имели IIIa стадию, 6 (7%) больных имели IIIb стадию. Для левосторонней опухоли: 41 (48.3%) больных имели I стадию, 31 (36.5%) больных имели IIa стадию, 3 (3.5%) больных IIb стадию, 6 (7%) больных имели IIIa стадию, 4 (4.7%) больных имели IIIb стадию. Так как прогноз заболевания при БСРМЖ определяется по молочной железе, в которой имеется наибольшее распространение опухолевого процесса ( т.е. стадия рака), то и, соответственно, оценка показателей 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости производилась относительно каждого пациента в целом, а не отдельно для каждой стороны поражения. Для больных с ранней I и IIa стадиями, показатели 10-ти летней безрецидивной выживаемости составили 68.4% и 64.4% соответственно (р=0.60). Естественно, они были выше чем при более распространенных стадиях (IIb, IIIa и IIIb) 33.3%, 33.3%, 16.7%, соответственно (p=0.048). 74 Рисунок 3.3.6. Безрецидивная выживаемость больных в группе с БСРМЖ в зависимости от стадии заболевания (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с БСРМЖ в зависимости от стадии заболевания (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Безрецидивная выживаемость 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 p=0.048 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 I IIa IIb IIIa IIIb Время (дни) На рисунке 3.3.7 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных РМЖ в группе с БСРМЖ в зависимости от стадии заболевания. Для больных с ранней I и IIa стадиями, показатель 10-ти летней общей выживаемости составил 79% и 77.8% соответственно. Статистически значимой разницы показателей общей выживаемости между I и IIa стадиями не получено (р=0.45), но она достоверно выше показателей при более распространенных стадиях IIb, IIIa соответственно (p=0.0144). 75 и IIIb (66.7%, 44.4%, 33.3%), Рисунок 3.3.7. Безрецидивная выживаемость больных в группе с БМРМЖ в зависимости от стадии первичной опухоли (Kaplan-Meier). Кумулятивная пропорциональная выживаемость Общая выживаемость больных РМЖ в группе с БСРМЖ в зависимости от стадии заболевания (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.0144 0,5 0,4 0,3 0,2 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 I IIa IIb IIIa IIIb Время (дни) Если при БСРМЖ в обеих молочных железах определяются самые ранние стадии (I-IIa) прогноз их благоприятен: показатель пятилетней общей выживаемости превышает 80%. Если в обеих, или одной из молочных желез определяется местно-распространенная опухоль, показатель 5-ти летней общей выживаемости не превышает 45% (р=0.048). Таким образом, прогноз больных БСРМЖ определяется более распространенной стадией рака в одной из синхронно пораженных молочных желез. 3.4. Биологические (иммуногистохимические) подтипы билатерального РМЖ. С помощью иммуногистохимического анализа были определены биологические (суррогатные) подтипы синхронного и метахронного билатерального РМЖ. С этой целью в группе с БСРМЖ для каждого из биологических подтипов правой молочной железы произведена оценка структуры биологических подтипов левой молочной железы. В группе с БМРМЖ для каждого из биологических подтипов первичной опухоли произведена аналогичная оценка структуры биологических подтипов контралатеральных опухолей. 76 3.4.1. Распределение по биологическим подтипам левостороннего РМЖ относительно каждого из биологических подтипов правостороннего РМЖ в группе с БСРМЖ. Из 85 больных БСРМЖ у 31(36.5%) выявлен люминальный-А подтип правосторонней опухоли. Ему соответствовали 24 (77.4%) синхронных случая люминального-А подтипа, 5 (16.1%) случаев люминального-В (HER2негативного) подтипа, 2 (6.5%) случая люминального-В (HER2-позитивного) подтипа левосторонней опухоли. Люминальный-В (HER2-негативный) подтип правосторонней опухоли выявлен у 15 (17.6%) больных. Ему соответствовали 6 (40%) синхронных случаев люминального-А подтипа, 8 (53.3%) случаев люминального-В (HER2-негативного) подтипа и 1 (6.7%) случай трижды-негативного подтипа левосторонней опухоли. Люминальный-В (HER2-позитивный) подтип правосторонней опухоли выявлен у 5 (5.9%) больных. Ему соответствовали 5 (100%) случаев одноименного подтипа РМЖ левосторонней опухоли. HER2-сверхэкспрессирующий подтип правосторонней опухоли выявлен у 7 (8.2%) больных. Ему соответствовали 4 (57.1%) случая люминального-В (HER2-позитивного) подтипа и 3 (42.9%) случая HER2позитивного подтипа левосторонней опухоли. Трижды-негативный подтип правосторонней опухоли выявлен у 27 (31.8%) больных. Ему соответствовали 2 (7.4%) случая люминального-А подтипа, 1 (3.7%) случая люминального-В (HER2-негативного) подтипа, 24 (88.9%) случая трижды-негативного подтипа левосторонней опухоли (табл. 3.4.1.1.). 77 Таблица 3.4.1.1. Распределение по биологическим подтипам левостороннего РМЖ относительно каждого из биологических подтипов правостороннего РМЖ в группе с БСРМЖ. Правостороння я опухоль n/(%) молекулярный подтип Люминальный31 А (36.5%) ЛюминальныйВ (HER2- 15 негативный) (17.6%) ЛюминальныйВ (HER25 (5.9%) позитивный) HER2сверхэкспресси 7 (8.2%) рующий Левосторонняя молекулярный подтип опухоль n/(%) * Люминальный-А Люминальный-В (HER2-негативный) Люминальный-В (HER2-позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2-негативный) Люминальный-В (HER2-позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2-негативный) Люминальный-В (HER2-позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2-негативный) Люминальный-В (HER2-позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий 24 (77.4%) 5 (16.1%) 2 (6.5%) 6 (40%) 8 (53.3%) 1 (6.7%) 5 (100%) 4 (57.1%) 3 (42.9%) Трижды-негативный - Люминальный-А 2 (7.4%) Люминальный-В (HER2-негативный) 1 (3.7%) Трижды27 Люминальный-В (HER2-позитивный) негативный (31.8%) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный 24 (88.9%) * % рассчитан относительно количества каждого из биологических подтипов правосторонней опухоли. В целом, из таблицы 3.4.1.1 видно, что синхронно возникают в основном одинаковые биологические (ИГХ) подтипы РМЖ (RR от 1.14 до 8). 78 3.4.2. Распределение по биологическим подтипам метахронного РМЖ относительно каждого из биологических подтипов первичной опухоли в группе с БМРМЖ. Из 115 больных БМРМЖ у 55 (47.9%) выявлен люминальный-А подтип первичной опухоли. Ему соответствовали 25 (45.5%) случаев люминальногоА подтипа, 18 (32.7%) случаев люминального-В (HER2-негативного) подтипа, 2 (3.6%) случая люминального-В (HER2-позитивного) подтипа, 1 (1.8%) случай HER2-положительного подтипа и 9 (16.4%) случаев триждынегативного подтипа. Люминальный-В (HER2-негативный) подтип первичной опухоли выявлен у 29 (25.2%) больных. Ему соответствовали 16 (55.2%) случаев люминального-А подтипа, 9 (31%) случаев люминального-В (HER2негативного) подтипа, 4 (13.8%) случая трижды-негативного подтипа. Люминальный-В (HER2-позитивный) подтип первичной опухоли выявлен у 3 (2.6%) больных. Ему соответствовали 3 (100%) случая люминального-А подтипа. HER2-сверхэкспрессирующий подтип первичной опухоли выявлен у 7 (6%) больных. Ему соответствовали 4 (57.1%) случаев люминального-А подтипа и 3 (42.9%) случая HER2-сверхэкспрессирующего подтипа. Трижды-негативный подтип первичной опухоли выявлен у 21 (18.3%) больных. Ему соответствовали 5 (23.8%) случаев люминального-А, 1 (4.8%) случай люминального-В (HER2-негативного) подтипа, 15 (71.4%) случаев трижды-негативного подтипа (табл. 3.4.2.1). 79 Таблица 3.4.2.1. Распределение по биологическим подтипам метахронного контралатерального РМЖ относительно каждого из биологических подтипов первичной опухоли в группе с БМРМЖ. Первичная опухоль Контралатеральное поражение n/(%) n/(%) * биологический биологический подтип подтип Люминальный-А 25 (45.5%) Люминальный-В (HER218 (32.7%) негативный) Люминальный55 А Люминальный-В (HER2(47.9%) 2 (3.6%) позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий 1 (1.8%) Трижды-негативный 9 (16.4%) Люминальный-А 16 (55.2%) Люминальный-В (HER29 (31%) Люминальныйнегативный) В (HER2- 29 Люминальный-В (HER2негативный) (25.2%) позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный 4 (13.8%) Люминальный-А 3 (100%) Люминальный-В (HER2Люминальныйнегативный) В (HER23 (2.6%) Люминальный-В (HER2позитивный) позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А 4 (57.1%) Люминальный-В (HER2HER2негативный) сверхэкспресси 7 (6%) Люминальный-В (HER2рующий позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий 3 (42.9%) Трижды-негативный Люминальный-А 5 (23.8%) Люминальный-В (HER21 (4.8%) негативный) Трижды21 негативный Люминальный-В (HER2(18.3%) позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный 15 (71.4%) * % рассчитан относительно количества каждого из биологических подтипов первичной опухоли. 80 Таким образом, в отличие от синхронного БРМЖ, биологические характеристики метахронно возникших опухолей противоположной молочной железы значительно отличаются от первоначальной опухоли (за исключением трижды-негативного РМЖ). 3.5. Безрецидивная и общая выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа РМЖ. На рисунках 3.5.1.-3.5.2 показаны кривые 5-ти и 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных РМЖ в группе с билатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ) в зависимости от биологического подтипа первичной опухоли (рис. 3.5.1) и биологического подтипа контралатеральной метахронной опухоли (рис. 3.5.2). Для первичного РМЖ высокие показатели 10-ти летней безрецидивной выживаемости наблюдают у больных с люминальным-А подтипом опухоли (87.3%), которые снижаются до 79.3% при люминальном-В (HER2-негативном). При трижды-негативном РМЖ показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся лишь 19% (р=0.0034). При люминальном-В (HER2-позитивном), HER2-позитивном подтипах прогрессирование заболевания наступило у всех пациентов, а показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости составил 33% для люминального-В (HER2-позитивного) и 43% для HER2-позитивного (р=0.030). При метахронном РМЖ для люминального-А подтипа, показатель безрецидивной выживаемости также значительно выше остальных подтипов (96.2%), при люминального-В (HER2-негативном) - 89.3%. При триждынегативном подтипе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 46.9% (р=0.0152). При люминальном-В (HER2-позитивном), HER2позитивном подтипах прогрессирование заболевания возникло у всех пациентов в течение 10-ти летнего срока наблюдения, а показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости составил 100% для люминального-В (HER2-позитивного) и 75% для HER2-позитивного (р=0.025). 81 Рисунок 3.5.1. Безрецидивная выживаемость больных в группе с БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа первичной опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа первичной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 p=0.0034 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Люм В (HER2+) HER2+ Трижды нег Время (дни) Рисунок 3.5.2. Безрецидивная выживаемость больных в группе с БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (KaplanMeier). Безрецидивная выживаемость больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 p=0.0125 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Люм В (HER2+) HER2+ Трижды нег Время (дни) На рисунках 3.5.3.-3.5.4 показаны кривые 5-ти и 10-ти летней общей выживаемости больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа первичной (рис. 3.5.3) и контралатеральной опухоли (рис. 3.5.4). При первичногм РМЖ показатель 10-ти летней общей выживаемости у больных с люминальным-А подтипом равнялся 92.7%, при люминальном-В (HER2-негативном) подтипе - 86.2%. При трижды82 негативном РМЖ показатель равнялся 28.6% (р=0.0028). При люминальномВ (HER2-позитивном), HER2-позитивном подтипах все пациенты погибли в течение 10-ти летнего периода наблюдения, а показатель 5-ти летней общей выживаемости составил 65% для больных с люминальным-В (HER2негативным) и 58% для больных с HER2-позитивным подтипами (р=0.043). При метахронном РМЖ для люминального-А подтипа, показатели общей выживаемости которого также значительно выше остальных подтипов, равняются 98.1%. При люминальном-В (HER2-негативном) подтипе - 93%. При трижды-негативном показатель равнялся 53.6% (р=0.031). При люминальном-В (HER2-позитивном) и HER2-позитивном подтипах все пациенты погибли в течение 10-ти летнего срока наблюдения, а показатель 5ти летней общей выживаемости составил 100% для больных с люминальнымВ (HER2-негативным) и 75% для больных с HER2-позитивным подтипами (р=0.0064). Рисунок 3.5.3. Общая выживаемость больных в группе с БМРМЖ в зависимости от подтипа первичной опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от подтипа первичной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.0028 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Время (дни) 83 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Люм В (HER2+) HER2+ Трижды нег Рисунок 3.5.4. Общая выживаемость больных в группе с БМРМЖ в зависимости от подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Кумулятивная пропорциональная выживаемость Общая выживаемость больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 p=0.031 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Люм В (HER2+) HER2+ Трижды нег Время (дни) 3.6. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли, возникшей на фоне каждого из биологических подтипов первичного РМЖ. На рисунке 3.6.1 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Наилучшие отдаленные результаты наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, у которых позже развился так же люмилальный-А подтип опухоли противоположной молочной железы. В этой группе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости достиг 92%, а общей 96%. Дальнейшее изучение данной группы пациентов показало достоверное снижение данного показателя от люминального-В (HER2негативного) до трижды-негативнго подтипа контралатеральной опухоли, который равнялся, для люминального-В (HER2-негативного) 83.3%, для трижды-негативного 44.4% (р=0.05). 84 У всех пациентов, имеющих люминальный-В (HER2-положительный) и HER2-положительный подтипы контралатеральных опухолей прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости составил 50% для больных с люминальным-В (HER2положительным) и 100% для больных с HER2-положительным подтипами РМЖ (р=0.056). В виду малочисленности этих категорий больных, можно отметить лишь тенденции, указывающие на явное снижение показателя безрецидивной выживаемости относительно люминального-А и люминального-В (HER2-негативного) подтипов контралатеральной опухоли. Рисунок 3.6.1. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Безрецидивная выживаемость 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.05 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Люм В (HER2+) HER2+ Трижды нег Время (дни) На рисунке 3.6.2. представлены кривые безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-негативный) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Итак, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости у контралатеральной больных, опухоли имеющих равнялся 85 75%, люминальный-А люминальный-В подтип (HER2- негативный) подтип равнялся 66.7%, трижды-негативный подтип составил лишь 25% (р=0.0635). Рисунок 3.6.2. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2 -) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Censored Complete Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 p=0.0635 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Трижды нег Время (дни) На рисунке 3.6.3 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ, имеющих HER2-положительный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. В данной категории в качестве контралатеральных развились опухоли люминального-А и одноименного, HER2-положительного подтипов. Как при люминальном-А, так и при HER2-положительном подтипах контралатеральных метахронных опухолей в 100% случаев прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти лет наблюдения, 5-ти летняя безрецидивная выживаемость для больных этой группы так же равнялась 0%. Тенденции различия в безрецидивной выживаемости между пациентами с люминальным-А и HER2-положительным подтипами контралатеральной опухоли для данной категории больных так же отсутствуют (р=1.0). 86 Рисунок 3.6.3. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих HER2+ подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих HER2+ подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (KaplanMeier) Complete Censored 0,9 Безрецидивная выживаемость 0,8 0,7 0,6 0,5 p=1.0 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 Люм А HER2+ 2600 Время (дни) На рисунке 3.6.4 представлены кривые безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. В данной категории в качестве контралатеральных развились опухоли люминального-А, одноименного, прогрессирование люминального-В трижды-негативного заболевания подтипов. возникло ранее (HER2-негативного) Во 10-ти всех летнего и случаях срока наблюдения, а 5-ти летняя безрецидивная выживаемость составила 20% у больных с люминальным-А и 22% у больных с трижды-негативным подтипами метахронного РМЖ. Единственная больная с люминальным-В (HER2-негативным) подтипом метахронного РМЖ преодолела этот порог. Тенденции различий в показателе безрецидивной выживаемости, связанные с различием подтипов контралатеральных опухолей отсутствуют (р=0.26). 87 Рисунок 3.6.4. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.26 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Люм А Люм В (HER2-) Трижды нег Время (дни) Все пациенты с люминальным-В (HER2-положительным) подтипом первичной опухоли, имели одноименный подтип контралатеральной опухоли. Прогрессирование заболевания ранее 10-ти и 5-ти летнего срока наблюдения у пациентов данной категории возникло в 100% случаев. 3.7. Общая выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли, возникшей на фоне каждого из биологических подтипов первичного РМЖ. На рисунке 3.7.1 представлены кривые общей выживаемости больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Наилучшие результаты 10-ти летней общей выживаемости демонстрируют больные, имеющие люминальный-А подтип первичной опухоли, на фоне которого развился также люмилальный-А подтип контралатерального поражения и равняются 96%. Дальнейшее изучение данной группы пациентов показало достоверное снижение данного 88 показателя при люминальногм-В (HER2-негативном) (88.9%) и при трижды-негативном подтипе контралатеральной опухоли (66.7%) (р=0.0118). Для пациентов, имеющих люминальный-В (HER2-положительный) и HER2-положительный подтипы контралатеральных опухолей, в виду малочисленности категории, также можно отметить лишь тенденции, указывающие на явное снижение показателя общей выживаемости относительно люминального-А и люминального-В (HER2-негативного) подтипов контралатеральной опухоли (р=0.074). Рисунок 3.7.1. Общая выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.0118 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Люм В (HER2+) HER2+ Трижды нег Время (дни) На рисунке 3.7.2 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2негативный) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Итак, показатель 10-ти летней общей выживаемости для больных, имеющих люминальный-А подтип контралатеральной опухоли достиг 81.25%, люминальный В (HER2негативный) подтип равнялся 77.8%, трижды-негативный подтип - 50%. 89 Прослеживается тенденция к более высоким показателям общей выживаемости при возникновении метахронного люминального-А подтипа по сравнению с другими подтипами (р=0.068). Кумулятивная пропорциональная выживаемость Рисунок 3.7.2. Общая выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БМРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 0,8 p=0.068 0,7 0,6 0,5 0,4 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Трижды нег Время (дни) На рисунке 3.7.3 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных БМРМЖ, имеющих HER2-положительный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли. Как при люминальном-А, так и при HER2положительном подтипах контралатеральных опухолей в 100% случаев гибель пациентов наступила ранее 10-ти лет наблюдения, а 5-ти летняя общая выживаемость составила 50% у больных с люминальным-А и 34% у больных с HER2-позитивным подтипами метахронного РМЖ. Тенденции различия в общей выживаемости между пациентами с люминальным-А и 90 HER2-положительным подтипами контралатеральной опухоли для данной категории больных так же отсутствуют (р=0.216). Рисунок 3.7.3. Общая выживаемость больных БМРМЖ, имеющих HER2+ подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Кумулятивная пропорциональная выживаемость Общая выживаемость больных БМРМЖ, имеющих HER2+ подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 p=0.216 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600 Люм А HER2+ Время (дни) На рисунке 3.7.4 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, контралатеральной в зависимости опухоли. В от данной биологического подтипа категории качестве в контралатеральных развились опухоли люминального-А, люминального-В (HER2-негативного) и одноименного, трижды-негативного подтипов. Во всех случаях пациенты погибли ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а 5-ти летняя общая выживаемость составила 42% у больных с люминальным-А и 60% у больных с трижды-негативным подтипами метахронного РМЖ. Единственная больная данной группы с люминальным-В (HER2-негативным) подтипом мерахронного РМЖ преодолела 5-ти летний период наблюдения. Тенденции различий в показателе общей выживаемости, связанные с 91 различием подтипов контралатеральных опухолей так же отсутствуют (р=0.194). Рисунок 3.7.4. Общая выживаемость больных БМРМЖ, имеющих триждынегативный подтип первичной опухоли в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БМРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 p=0.194 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Люм А Люм В (HER2-) Трижды нег Время (дни) Все пациенты с люминальным-В (HER2-положительным) подтипом первичной опухоли, имели одноименный подтип контралатеральной опухоли. Во всех случаях гибель пациентов наступила ранее 10-ти летнего срока наблюдения. Данные о безрецидивной и общей выживаемости больных БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли, в пределах каждого из биологических подтипов первичного РМЖ обобщенно приведены в таблице 3.7.1. 92 Таблица 3.7.1. Безрецидивная и общая выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от биологического подтипа контралатеральной опухоли, в пределах каждого из биологических подтипов первичного РМЖ. Первичная опухоль биологический подтип ЛюминальныйА n/(%) 55 (47.9%) ЛюминальныйВ (HER2- 29 негативный) (25.2%) ЛюминальныйВ (HER23 (2.6%) позитивный) HER2сверхэкспрессир ующий Триждынегативный 7 (6%) 21 (18.3%) Контралатеральное поражение n/(%) * биологический подтип Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2-сверхэкспрессирующий Трижды-негативный БРВ % ОВ % 25 (45.5%) 92% 96% 18 (32.7%) 83.3% 88.9% 2 (3.6%) 0% 0% 1 (1.8%) 9 (16.4%) 16 (55.2%) 0% 44.4% 75% 0% 66.7% 81.25% 9 (31%) 66.7% 77.8% - - - 4 (13.8%) 3 (100%) 25% 0% 50% 0% - - - - - - 4 (57.1%) 0% 0% - - - - - - 3 (42.9%) 5 (23.8%) 0% 0% 0% 0% 1 (4.8%) 0% 0% - - - 15 (71.4%) 0% 0% * % рассчитан относительно количества каждого из биологических подтипов первичной опухоли. 93 3.8. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли, относительно каждого из биологических подтипов правосторонней опухоли. На рисунке 3.8.1 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БСРМЖ, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Наилучший показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, одновременно с которой развился также люмилальный-А подтип левосторонней опухоли – равняется 87.5%. У больных с люминальным-В (HER2-негативным) подтипом он составил 80%. У больных с люминальным-В (HER2-позитивным) подтипом 50% (р=0.0275). Рисунок 3.8.1. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люм-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 p=0.0257 0,7 0,6 0,5 Люм А Люм ВHER2-) ( Люм В (HER2+) 0,4 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Время (дни) На рисунке 3.8.2 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости негативный) больных подтип БСРМЖ, имеющих правосторонней 94 люминальный-В опухоли, в (HER2- зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Наилучший показатель 10ти летней безрецидивной выживаемости демонстрируют больные, имеющие люминальный-В (HER2-негативный) подтип левосторонней опухоли, который равняется 62.5%. У больных с люминальным-А подтипом данный показатель равнялся 16.7%. У единственного в этой группе больного с трижды-негативным подтипом РМЖ прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти и 10-ти летнего срока наблюдения (р=0.0238). Рисунок 3.8.2. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люм В (HER2-) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Безрецидивная выживаемость 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 p=0.0238 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Трижды нег Время (дни) На рисунке 3.8.3 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БСРМЖ, имеющих HER2-положительный подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. В данной группе пациентов, в качестве левосторонней опухоли, возникли люминальный-В (HER2-положительный) и HER2-положительный биологические подтипы. У всех больных прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего периода наблюдения. Показатель 5-ти летней 95 безрецидивной выживаемости составил 28% у больных с люминальным-В (HER2-позитивным) и 0% у больных с HER2-позитивным подтипами левосторонней опухоли. Отмечается тенденция к более высоким показателям безрецидивной выживаемости у больных с люминальным-В (HER2положительным) биологическим подтипом левосторонней опухоли (р=0.0877). Рисунок 3.8.3. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих HER2+ подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих HER2+ подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 0,9 Безрецидивная выживаемость 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 p=0.0877 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600 Люм ВHER2+) ( HER2+ Время (дни) На рисунке 3.8.4 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БСРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. В данной группе пациентов, в качестве левосторонней опухоли возникли люминальный-А, люминальный-В (HER2-негативный) и одноименный, трижды-негативный, биологические подтипы РМЖ. У всех больных с люминальным-А и люминальным-В (HER2-негативным) подтипами РМЖ, прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти 96 летнего периода наблюдения. У больных с трижды-негативным подтипом левосторонней опухоли выживаемости составил показатель 20.83% 10-ти (р=0.374). летней безрецидивной Показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости составил 50% у больных с люминальным-В (HER2-негативным), 0% у больных с люминальным-А и трижды-негативным подтипами левостороннего РМЖ (р=0.113). Рисунок 3.8.4. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Безрецидивная выживаемость 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.374 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Трижды нег Время (дни) В группе больных с люминальным-В (HER2-положительным) подтипом правостороннего РМЖ у всех в качестве левостороннего РМЖ развился одноименный, люминальный-В (HER2-положительный) подтип РМЖ. У всех больных данной группы прогрессирование заболевания наступило ранее 5-ти и 10-ти летнего периода наблюдения. 97 3.9. Общая выживаемость больных БСРМЖ в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли, относительно каждого из биологических подтипов правосторонней опухоли. На рисунке выживаемости 3.9.1 больных представлены БСРМЖ, кривые имеющих 10-ти летней общей люминальный-А подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Тенденции 10-ти летней общей выживаемости повторяют тенденции 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так больные, имеющие люминальный-А подтип правосторонней опухоли, одновременно с которой развился так же люмилальный-А подтип левосторонней опухоли демонстрируют наилучший показатель 10-ти летней общей выживаемости, равный 91.7%. У больных с люминальным-В (HER2негативным) подтипом показатель составил 80%. У больных с люминальным-В (HER2-позитивным) подтипом 50% (р=0.0169). Рисунок 3.9.1. Общая выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люм-А подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 p=0,0169 0,7 0,6 0,5 0,4 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Время (дни) 98 4000 4500 Люм А Люм ВHER2-) ( Люм В (HER2+) На рисунке выживаемости негативный) 3.9.2 больных подтип представлены БСРМЖ, кривые имеющих правосторонней 10-ти летней люминальный-В опухоли в общей (HER2- зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. Наилучший показатель 10ти летней общей выживаемости демонстрируют больные, имеющие люминальный-В (HER2-негативный) подтип левосторонней опухоли, который равняется 75%. У больных с люминальным-А подтипом данный показатель равнялся 50%. А единственный в этой группе больной с триждынегативным подтипом РМЖ погиб ранее 10-ти летнего срока наблюдения, но пережил 5-ти летний рубеж (р=0.364). Рисунок 3.9.2. Общая выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люминальный-В (HER2-) подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БСРМЖ, имеющих люм В (HER2-) подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Кумулятивная пропорциональная выживаемость 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.364 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Трижды нег Время (дни) На рисунке 3.9.3 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных БСРМЖ, имеющих HER2-положительный подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. 99 В данной группе пациентов, в качестве левосторонней опухоли, возникли люминальный-В (HER2-положительный) и HER2-положительный биологические подтипы. Для пациентов с люминальным-В (HER2- позитивным) подтипом левосторонней опухоли показатель 10-ти летней общей выживаемости составил 25%. Все больные с HER2-положительным подтипом левостороннего РМЖ погибли ранее 10-ти летнего периода наблюдения(р=0.328). Показатель 5-ти летней общей выживаемости составил 50% у больных с люминальным-В (HER2-положительным) и 68% у больных с HER2-положительным подтипами левосторонней опухоли (р=0.650). Рисунок 3.9.3. Общая выживаемость больных БСРМЖ, имеющих HER2+ подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БСРМЖ, имеющих HER2+ подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (KaplanMeier) Complete Censored 0,9 Кумулятивная пропорциональная выживаемость 0,8 0,7 0,6 0,5 p=0.328 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм В(HER2+) HER2+ Время (дни) На рисунке 3.9.4 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных БСРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип опухоли правой молочной железы в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли. 100 В данной группе пациентов, в качестве левосторонней опухоли, возникли люминальный-А, люминальный-В (HER2-негативный) и одноименный трижды-негативный биологические подтипы РМЖ. Все больные с люминальным-А и люминальным-В (HER2-негативным) подтипами РМЖ погибли ранее 10-ти летнего периода наблюдения. У больных с трижды-негативным подтипом левосторонней опухоли показатель 10-ти летней общей выживаемости равнялся 29.17% (р=0.373). Показатель 5ти летней выживаемости составил 50% у больных с люминальным-А подтипом левосторонней опухоли. Единственная пациентка с люминальнымВ (HER2-негативным) подтипом левосторонней опухоли так же преодолела 5-ти летний период наблюдения (р=0.89). Рисунок 3.9.4. Общая выживаемость больных БСРМЖ, имеющих триждынегативный подтип правосторонней опухоли в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БСРМЖ, имеющих трижды-негативный подтип правосторонней опухоли, в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 p=0.373 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм А Люм В (HER2-) Трижды нег Время (дни) В группе больных с люминальным-В (HER2-положительным) подтипом правостороннего РМЖ у всех пациентов развился одноименный, люминальный-В (HER2-положительный) подтип рака левой молочной 101 железы. Все больные данной группы погибли ранее 10-ти летнего периода наблюдения (в первые 5 лет после операции). Данные о 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости больных БСРМЖ в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли, возникшей на фоне каждого из биологических подтипов правостороннего РМЖ обобщенно приведены в таблице 3.9.1. 102 Таблица 3.9.1. Показатели 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости больных БСРМЖ в зависимости от биологического подтипа левосторонней опухоли, возникшей на фоне каждого из биологических подтипов правостороннего РМЖ. Правосторонняя опухоль молекулярный подтип ЛюминальныйА n/(%) 31 (36.5%) ЛюминальныйВ (HER2- 15 негативный) (17.6%) ЛюминальныйВ (HER25 (5.9%) позитивный) HER2сверхэкспрессир ующий Триждынегативный 7 (8.2%) 27 (31.8%) Левосторонняя опухоль n/(%) * биологический подтип БРВ % ОВ % Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2сверхэкспрессирующий Трижды-негативный Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2сверхэкспрессирующий 24 (77.4%) 87.5% 91.7% 5 (16.1%) 80% 80% 2 (6.5%) 50% 50% - - - 6 (40%) 16.7% 50% 8 (53.3%) 62.5% 75% - - - - - - 1 (6.7%) - 0% - 0% - - - - 5 (100%) 0% 0% - - - - - - - - - 4 (57.1%) 0% 25% 3 (42.9%) 0% 0% Трижды-негативный - - - Люминальный-А Люминальный-В (HER2негативный) Люминальный-В (HER2позитивный) HER2сверхэкспрессирующий 2 (7.4%) 0% 0% 1 (3.7%) 0% 0% - - - - - - Трижды-негативный 24 (88.9%) 20.83% 29.17 % 103 3.10. Сроки возникновения метахронного билатерального РМЖ в зависимости от биологического подтипа заболевания. Группа больных с БМРМЖ в зависимости от сроков возникновения контралатеральной опухоли была разделена на три временных интервала: 1ранние (до 3 лет), 2-промежуточные (от 3 до 5 лет) и 3-поздние (больше 5 лет). Из 115 больных БМРМЖ у 45 контралатеральная опухоль возникла в срок до 3 лет, у 30 в промежутке от 3 до 5 лет, у 40 пациентов контралатеральное поражение возникло позднее 5 лет от момента постановки первичного диагноза. Как уже показано в предыдущих разделах, важнейшим аспектом, определяющим агрессивность РМЖ, является его биологический подтип. При люминальном-А подтипе первичной опухоли (55 больных) в срок до 3 лет развитие опухоли в противоположной молочной железе идентифицировано у 6 (10.9%) больных, в период от 3 до 5 лет у 11 (20%) больных, а позднее (более 5 лет) развитие метахронной опухоли зарегистрировано у большинства 38 (69.1%) пациентов (табл. 3.10.1.). При люминальном-В (HER2-негативном) подтипе первичной опухоли (29 больных) в срок до 3 лет развитие опухоли в контралатеральной молочной железе зарегистрировано у 9 (10.9%) больных, в промежуточный период от 3 до 5 лет у большинства (62.1%) больных, позднее развитие метахронного заболевания идентифицировано люминальном-В лишь (HER2-позитивном) у 2 подтипе (6.9%) пациентов. первичной опухоли При (3 больных) в ранние сроки (до 3 лет) поражение контралатеральной молочной железы наступило у подавляющего числа больных (66.7%). При HER2позитивном и трижды-негативном подтипах развитие метахронной опухоли происходило в ранние сроки (до 3 лет, от установления первичного диагноза). 104 Таблица 3.10.1. Распределение больных по срокам возникновения метахронного РМЖ в зависимости от биологического подтипа первичной опухоли. Сроки возникновения метахронного РМЖ Биологический подтип первичной опухоли Люминальный-А n < 3 лет 3 – 5 лет > 5 лет (%) (ранние) (промежуточные) (поздние) 6 (10.9%) 11 (20%) 38 (69.1%) 9 (31%) 18 (62.1%) 2 (6.9%) 2 (66.7%) 1 (33.3%) - 7 (100 %) - - 21 (100%) - - 55 (47.9%) Люминальный-В 29 (HER2-негативный) (25.2%) Люминальный-В (HER2позитивный) 3 (2.6%) HER2-позитивный 7 (6%) Трижды- 21 негативный (18.3%) Таким образом, для наиболее прогностически благоприятного люминального-А РМЖ характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронного рака противоположной молочной железы. Наоборот, для «агрессивных» биологических подтипов (трижды-негативного и HER2позитивного РМЖ) характерно раннее развитие метахронного рака противоположной молочной железы. На рисунке 3.10.1 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ в зависимости от времени возникновения контралатерального поражения. Наилучшими показателями 10-ти летней безрецидивной выживаемости обладают больные, у которых опухоль в противоположной молочной железе развилась в поздние и промежуточные сроки. Так больные, у которых БМРМЖ развился в поздние (> 5лет) сроки, 105 показатель безрецидивной выживаемости равнялся 85%, в промежуточном периоде (3-5 лет) равнялся 80%. Больные, у которых опухоль в противоположной молочной железе развилась ранее 3 летнего периода наблюдения, имели минимальный показатель безрецидивной выживаемости, равный 24.4% (р=0.00110). Рисунок 3.10.1. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от времени возникновения мерахронной опухоли (KaplanMeier). Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от времени возникновения опухоли во второй молочной железе (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Безрецидивная выживаемость 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.0011 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Ранние (< 3 лет) Промежуточные (3-5 лет) Поздние (> 5 лет) Время (дни) На рисунке 3.10.2. представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных БМРМЖ в зависимости от времени возникновения контралатерального поражения. Тенденции общей выживаемости соответствуют тенденциям безрецидивной выживаемости. В процентном выражении показатель 10-ти летней общей выживаемости для больных с поздним развитием контралатеральной опухоли составил 95%, для больных, у которых контралатеральный РМЖ развился в промежуточный период, составил 86.7% и лишь 31.1% больных, у которых контралатеральный РМЖ развился в срок ранее 3 лет, преодолели 10-ти летний период наблюдения (р=0.00211). 106 Рисунок 3.10.2. Общая выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от времени возникновения мерахронной опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от времени возникновения опухоли во второй молочной железе (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 р=0.00211 0,6 0,5 0,4 0,3 Ранние (< 3 лет) Промежуточные (3-5 лет) Поздние (> 5 лет) 0,2 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Время (дни) Как видно из рисунков, показатель безрецидивной и общей выживаемости увеличиваются пропорционально увеличению времени от момента постановки первичного диагноза до возникновения контралатерального рака. 3.11. Отдаленные результаты лечения больных билатеральным РМЖ в зависимости от адъювантного системной терапии. В качестве адъювантного, все больные получали различные виды системного лечения. В группе с БМРМЖ в качестве системного лечения первичной опухоли химиотерапию 47 гормонотерапию (40.9%) больных, получали 31 химиотерапию (27%) с больных, последующей гормонотерапией 29 (25.2%) больных. Без системного лечения было 8 (6.9%) больных. В качестве системного лечения контралатеральной опухоли гормонотерапию получали 32 (27.8%) больных, химиотерапию 39 (34%) больных, химиотерапию в сочетании с гормонотерапией 44 (38.2%) больных. На рисунке 3.11.1. представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ в зависимости от вида системного лечения первичной опухоли. 107 Наилучшими показателями 10-ти летней безрецидивной выживаемости обладают больные, получавшие в качестве адъювантного системного лечения гормонотерапию 92.5% и химиотерапию с последующей гормонотерапией 81.1%. Среди больных, получавших только химиотерапию 10-ти летний срок жизни свободной от заболевания преодолели лишь 23.7%. У всех больных, оставленных под наблюдение (без какого-либо адъювантного системного лечения) прогрессирование заболевания наступило ранее 10-ти летнего срока наблюдения (р=0.00135). Показатель 5-ти летней выживаемости у больных, не получавших системного лечения, равнялся 76%. Рисунок 3.11.1. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от методов системного лечения первичной опухоли (KaplanMeier). Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от методов системного лечения первичной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Безрецидивная выживаемость 0,9 0,8 0,7 0,6 p=0.00135 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Гормонотерапия Химиотерапия Химиотерапия с гормонетерапией Без лечения Время (дни) На рисунке 3.11.2. представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ в зависимости от вида системного лечения контралатеральной опухоли. Наилучшими показателями 10-ти летней безрецидивной выживаемости обладают больные, получавшие в качестве адъювантного системного лечения гормонотерапию 93.75% и химиотерапию с последующей гормонотерапией 108 86.4%. Среди больных, получавших только химиотерапию показатель равнялся 48.7% (р=0.021). Рисунок 3.11.1. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от методов системного лечения метахронной опухоли (KaplanMeier). Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от методов системного лечения контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 р=0.021 0,7 0,6 0,5 0,4 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Гормонотерапия Химиотерапия Химиотерапия с гормонотерапией Время (дни) На рисунке 3.11.3 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от методов лечения первичной опухоли. Наилучшими показателями 10-ти летней общей выживаемости обладают больные, получавшие в качестве адъювантного системного лечения гормонотерапию 95% и химиотерапию с последующей гормонотерапией 89.2%. Среди больных, получавших только химиотерапию показатель составил 34.2%. Все больные, не получавшие адъювантного системного лечения погибли ранее 10-ти летнего периода наблюдения (р=0.0111). 109 Рисунок 3.11.3. Общая выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от методов системного лечения первичной опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от методов системного лечения первичной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 р=0.0111 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Гормонотерапия Химиотерапия Химиотерапия с гормонотерапией Без лечения Время (дни) На рисунке 3.11.4 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных РМЖ в группе с БМРМЖ в зависимости от методов лечения контралатеральной опухоли. Наилучшими показателями 10-ти летней общей выживаемости обладают больные, получавшие в качестве адъювантного системного лечения гормонотерапию 96.9% и химиотерапию с последующей гормонотерапией 90.9%. Среди больных, получавших только химиотерапию показатель составил 64.1% (р=0.0314). 110 Рисунок 3.11.4. Общая выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от методов системного лечения метахронной опухоли (Kaplan-Meier). Общая выживаемость больных БМРМЖ в зависимости от методов системного лечения контралатеральной опухоли (Kaplan-Meier) Complete Censored Кумулятивная пропорциональная выживаемость 1,0 0,9 0,8 р=0.0314 0,7 0,6 0,5 0,4 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Гормонотерапия Химиотерапия Химиотерапия с гормонотерапией Время (дни) Столь низкий показатель безрецидивной и общей выживаемости у больных получавших только химиотерапию в качестве адъювантного системного лечения по сравнению с больными получавшими только гормонотерапию и химиотерапию с последующей гормонотерапией связан не с самими методами лечения, а с биологическим подтипом опухоли, которому соответствует тот или иной метод системного лечения. На рисунке 3.11.5 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных РМЖ в группе с БСРМЖ в зависимости от методов лечения. В большинстве случаев правосторонняя и левосторонняя опухоли совпадают по биологическому подтипу, но есть больные, у которых они различаются. В таком случае планирование лечения основывалось на учете более агрессивного подтипа РМЖ (например: химиотерапия при трижды негативном РМЖ одной из молочных желез, с последующей гормонотерапией при люминальном-А подтипе противоположной опухоли). 111 Таким образом, химиотерапию 24 гормонотерапию (28.2%) получали больных, 28 (32.9%) химиотерапию в больных, сочетании с гормонотерапией 33 (38.8%) больных. Из графика видно, что 10-ти летняя продолжительность жизни без проявления заболевания максимальна у больных с люминальным-А и люминальным-В (HER2-негативным) подтипами РМЖ, получавших только гормонотерапию (71.43%) и химиотерапию в сочетании с гормонотерапией (66.7%). Минимальна у больных с HER2-позитивным и трижды-негативным подтипами, получавших только химиотерапию (25%), что обусловлено более агрессивными биологическими подтипами опухолей, которым соответствует данный метод лечения (p=0.0015). Рисунок 3.11.5. Безрацидивная выживаемость больных зависимости от методов системного лечения (Kaplan-Meier). БСРМЖ в Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ в зависимости от вида системного лечения (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 р=0.0015 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Гормонотерапия Химиотерапия Химиотерапия с гормонотерапией Время (дни) На рисунке 3.11.6 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости больных РМЖ в группе с БСРМЖ в зависимости от методов лечения. Наилучшими показателями 10-ти летней общей выживаемости обладают больные с люминальным-А и люминальным-В (HER2-негативным) подтипами РМЖ, которые в адъюванте получали только гормональное 112 лечение (82.1%) и химиотерапию в сочетании с последующим гормональным лечением (72.72%). У больных с HER2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ, получавших одну химиотерапию показатель составил (33.3%) (р=0.00310). Рисунок 3.11.6. Общая выживаемость больных БСРМЖ в зависимости от методов системного лечения (Kaplan-Meier). Кумулятивная пропорциональная выживаемость Общая выживаемость больных БСРМЖ в зависимости от методов системного лечения (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 0,8 0,7 р=0.0031 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Гормонотерапия Химиотерапия Химиотерапия с гормонотерапией Время (дни) 3.12. Показатель выживаемости больных 10-ти с летней БРМЖ в безрецидивной рамках ранних и общей (I-IIa) и распространенных (IIb-IIIb) стадий при люминальном-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах, в сравнении с больными, имеющими HER2позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез. Чрезвычайно важным представляется вопрос, что определяет прогноз у больных БРМЖ в наибольшей степени: стадия рака, или биологический подтип? 113 На рисунке 3.12.1 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БСРМЖ в рамках ранних (I-IIa) стадий при люминальном-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными, имеющими HER2-позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез. В рамках одинаковых ранних (I, IIa) стадий у больных БСРМЖ, отличающихся биологическим подтипом опухолей отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 88.9%, а у больных с HER2-позитивным и триждынегативным подтипами РМЖ, лишь - 19% (р=0.00113). Рисунок 3.12.1. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при ранних (I,IIa) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными с аналогичным распространением процесса, имеющими HER2+ и трижды-негативный подтип РМЖ в одной из молочных желез (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при ранних стадиях (I, IIa) с люм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными при I и IIa стадиях с HER2+ и трижды негативным подтипом РМЖ (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 р=0.00113 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Время (дни) 114 Люм-А подтип в обеих молочных железах HER2+ и трижды-негативный подтип в одной, или обеих молочных железах На рисунке 3.12.2 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости данной группы пациентов. Тенденции общей выживаемости повторяют тенденции безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель достиг 94.4%, а у больных с HER2-позитивным и триждынегативным подтипами РМЖ, данный показатель равнялся лишь 28.6% (р=0.0211). Рисунок 3.12.2. Общая выживаемость больных БСРМЖ при ранних (I,IIa) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными с аналогичным распространением процесса, имеющими HER2+ и трижды-негативный подтип РМЖ в одной из молочных желез (Kaplan-Meier). Кумулятивная пропорциональная выживаемость Общая выживаемость больных БСРМЖ при ранних (I, IIа) стадиях с люмА подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными при I и IIa стадиях с HER2+ и трижды-негативным подтипами РМЖ (KaplanMeier) Complete Censored 1,0 0,9 0,8 р=0.0211 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм-А в обеих молочных железах HER2+ и трижды-негативный в одной, или обеих молочных железах Время (дни) На рисунке 3.12.3 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БСРМЖ в рамках распространенных (IIb-IIIb) стадий при люминальном-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными, имеющими HER2-позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез. В рамках распространенных (IIb-IIIb) стадий у больных БСРМЖ, отличающихся биологическим подтипом опухолей, как и у больных с 115 ранними (I, IIa) стадиями, отмечается резкое различие показателя 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, для больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 16.7%. У всех больных с HER2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ, прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего периода наблюдения и не один из пациентов не дожил до этого срока(р=0.0368). Показатель 5-ти летней выживаемости у больных с HER2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ равнялся 38%. Рисунок 3.12.3. Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при распространенных (IIb,IIIb) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными с аналогичным распространением процесса, имеющими HER2+ и трижды-негативный подтип РМЖ в одной из молочных желез (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БСРМЖ при распространенных (IIb-IIIb) стадиях с люм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными при IIb-IIIb стадиях с HER2 + и трижды-негативным подтипами РМЖ (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 Безрецидивная выживаемость 0,9 0,8 0,7 0,6 р=0.0368 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 Люм-А в обеих молочных железах HER2+ и трижды-негативный в одной, или обеих молочных железах Время (дни) Тенденции 10-ти летней общей выживаемости повторяют тенденции безрецидивной выживаемости (рис. 3.12.4). Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 16.7%. Все больные с HER2-позитивным и триждынегативным подтипами РМЖ погибли ранее 10-ти летнего периода наблюдения (р=0.0360). 116 Рисунок 3.12.4. Общая выживаемость больных БСРМЖ при распространенных (IIb,IIIb) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными с аналогичным распространением процесса, имеющими HER2+ и трижды-негативный подтип РМЖ в одной из молочных желез (Kaplan-Meier). Кумулятивная пропорциональная выживаемость Общая выживаемость больных БСРМЖ при распространенных (IIb-IIIb) стадиях с люм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах, в сравнении с больными при IIb-IIIb стадиях с HER2+ и триждынегативным подтипами РМЖ (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 р=0.0360 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 Люм-А в обеих молочных железах HER2+ и трижды-негативный в одной, или обеих молочных железах Время (дни) На рисунке 3.12.5 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ в рамках ранних (I-IIa) стадий при люминальном-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными, имеющими HER2-позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез. В рамках одинаковых ранних (I, IIa) стадий у больных БМРМЖ, отличающихся биологическим подтипом опухолей так же отмечается резкое различие показателя 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель достиг 95.24%, для больных с HER2-позитивным и триждынегативным подтипами РМЖ, данный показатель равнялся 42.9% (р=0.0131). 117 Рисунок 3.12.5. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ при ранних (I,IIa) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными с аналогичным распространением процесса, имеющими HER2+ и трижды-негативный подтип РМЖ в одной из молочных желез (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ при ранних (I,IIa) стадиях с люм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными при I и IIa стадиях с HER2+ и трижды негативным подтипами РМЖ в обеих или одной молочной железе (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 р=0.0131 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм-А в обеих молочных железах HER2+ и трижды-негативный в одной или обеих молочных железах Время (дни) На рисунке 3.12.6 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости данной группы пациентов. Тенденции общей выживаемости так же повторяют тенденции безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 95.24%, для больных с HER2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ, данный показатель равнялся 52.4% (р=0.033). 118 Рисунок 3.12.6. Общая выживаемость больных БСРМЖ при ранних (I,IIa) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными с аналогичным распространением процесса, имеющими HER2+ и трижды-негативный подтип РМЖ в одной из молочных желез (Kaplan-Meier). Кумулятивная пропорциональная выживаемость Общая выживаемость больных БМРМЖ при ранних (I,IIa) стадиях с люм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными при I и IIa стадиях с HER2+ и трижды-негативным подтипами РМЖ в обеих или одной молочной железе (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 р=0.033 0,8 0,7 0,6 0,5 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм-А в обеих молочных железах HER2+ и трижды-негативный в одной или обеих молочных железах Время (дни) На рисунке 3.12.7 представлены кривые 10-ти летней безрецидивной выживаемости больных БМРМЖ в рамках распространенных (IIb-IIIb) стадий при люминальном-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными, имеющими HER2-позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез. В рамках распространенных (IIb-IIIb) стадий у больных БМРМЖ, отличающихся биологическим подтипом опухолей, как и у больных с ранними (I, IIa) стадиями, отмечается резкое различие показателя 10-ти летней безрецидивной выживаемости в пользу больных с люминальным-А подтипом РМЖ. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 50%. У больных с HER2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ 20.6% (р=0.0569). 119 Рисунок 3.12.7. Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ при распространенных (IIb,IIIb) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными с аналогичным распространением процесса, имеющими HER2+ и трижды-негативный подтип РМЖ в одной из молочных желез (Kaplan-Meier). Безрецидивная выживаемость больных БМРМЖ при распространенных (IIb-IIIb) стадиях с люм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах, в сравнении с больными при IIb-IIIb стадиях с HER2+ и триждынегативным подтипами РМЖ а одной, или обеих молочных железах (Kaplan-Meier) Complete Censored Безрецидивная выживаемость 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 р=0.0569 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм-А в обеих молочных железах HER2+ и трижды-негативный в одной, или обеих молочных железах Время (дни) На рисунке 3.12.8 представлены кривые 10-ти летней общей выживаемости данной группы пациентов. Тенденции общей выживаемости повторяют тенденции показателей безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель 10-ти летней общей выживаемости равнялся 75%, у больных с HER2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ, данный показатель равнялся 41.12% (р=0.068). 120 Рисунок 3.12.8. Общая выживаемость больных БМРМЖ при распространенных (IIb,IIIb) стадиях с люминальным-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах в сравнении с больными с аналогичным распространением процесса, имеющими HER2+ и трижды-негативный подтип РМЖ в одной из молочных желез (Kaplan-Meier). Кумулятивная общая выживаемость Общая выживаемость больных БМРМЖ при распростаненных (IIb-IIIb) стадиях с люм-А подтипом РМЖ в обеих молочных железах, в сравнении с больными при IIb-IIIb стадиях с HER2+ и триждынегативным подтипами РМЖ в одной, или обеих молочных железах (Kaplan-Meier) Complete Censored 1,0 0,9 р=0.068 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 Люм-А подтип в обеих молочных железах HER2+ и трижды-негативный в одной, или обеих молочных железах Время (дни) 3.13. Профилактический эффект адъювантной эндокринотерапии. С целью эндокринной выявления терапии при профилактического люминальном-А, эффекта адъювантной люминальном-В (HER2- негативном) и люминальном-В (HER2-позитивном) подтипах РМЖ на возникновение опухоли во второй молочной железе произведено изучение отдаленных результатов гормонального лечения. 121 Дизайн исследования: Эндокринотерапия ±химиотерапия Люм-А Люм-В (HER2-негативный) Люм-В (HER2-позитивный) Без эндокринотерапии ±химиотерапия Время возникновения и биологический подтип метахронного РМЖ Эндокринтерапия Время возникновения и биологический подтип метахронного РМЖ Без эндокринотерапии Среди больных с люминальным-А, люминальным-В (HER2- негативным) и люминальным-В (HER2-позитивным) подтипами первичного РМЖ в качестве адъювантного системного лечения только гормонотерапию получали 31 больных: 26 больных с люминальным-А и 5 больных с люминальным-В (HER2-негативным) подтипами первичного РМЖ. У больных получавших с люминальным-А только подтипом гормонотерапию, первичной одноименный опухоли, подтип контралатерального РМЖ развился лишь у 3, в позднем (>5 лет), периоде наблюдения. У 11 больных возник люминальный-В (HER2-негативный) подтип контралатерального РМЖ, в позднем (>5 лет), периоде наблюдения. У 2 пациентов возник люминальный-В (HER2-позитивный) подтип контралатерального РМЖ, в позднем (>5 лет) периоде наблюдения. У 1 122 пациента возник HER2-негативный подтип контралатеральной опухоли, в позднем (>5 лет), периоде наблюдения. У 9 больных, в качестве контралатерального РМЖ возник трижды-негативный подтип, также в позднем (>5 лет), периоде наблюдения. У больных с люминальным-В (HER2-негативным) подтипом первичной опухоли, получавших только гормонотерапию, у всех пятерых развился одноименный, люминальный-В (HER2-негативный), подтип контралатерального РМЖ, у 1 больной в раннем (<3 лет), у 3 больных в промежуточном (от 3 до 5 лет) и у 1 больной в позднем (>5 лет), периодах наблюдения. Химиотерапию с последующим гормональным лечением получали 29 больных данной группы: 13 больных с люминальным-А, 13 больных с люминальным-В (HER2-негативным) и 3 больных с люминальным-В (HER2позитивным) подтипами первичного РМЖ. У больных с люминальным-А подтипом первичной опухоли, получавших химиотерапию в сочетании с гормонотерапией, одноименный подтип контралатерального РМЖ развился у 7, в позднем (>5 лет), периоде наблюдения. У 6 больных возник люминальный-В (HER2-негативный) подтип контралатерального РМЖ, у 5 в позднем (>5 лет) и у 1 в промежуточном (от 3 до 5 лет), периоде наблюдения. У больны с люминальным-В (HER2-негативным) подтипом первичной опухоли, получавших химиотерапию в сочетании с гормонотерапией, у 4 возник одноименный, люминальный-В (HER2-негативный), подтип контралатерального РМЖ, в промежуточном (от 3 до 5 лет), периоде наблюдения. У 5 больных возник люминальный-А подтип контралатерального РМЖ, у 4 в промежуточном (от 3 до 5 лет) и у 1 в позднем (>5 лет) периодах наблюдения. У 4 больных возник триждынегативный подтип контралатерального РМЖ, у 3 в промежуточном (от 3 до 5 лет) и у 1 в раннем (<3 лет), периодах наблюдения. 123 У больных первичной с опухоли, гормонотерапией, у люминальным-В получавших всех троих (HER2-позитивным) химиотерапию возник в подтипом сочетании люминальный-А с подтип контралатерального РМЖ, у 2 в раннем (<3 лет), у 1 в промежуточном (от 3 до 5 лет), периоде наблюдения. Только химиотерапию получали 19 больных данной группы: 10 больных с люминальным-А, 9 больных с люминальным-В (HER2негативным) подтипами первичного РМЖ. У больных с люминальным-А подтипом первичной опухоли, получавших только химиотерапию, у 9 возник одноименный, люминальныйА, подтип контралатерального РМЖ, в промежуточном (от 3 до 5 лет), периоде наблюдения. У 1 больной возник люминальный-В (HER2негативный) подтип контралатерального РМЖ, в промежуточном (от 3 до 5 лет), периоде наблюдения. У больных с люминальным-В (HER2-негативным) подтипом первичной опухоли, получавших химиотерапию, у 9 возник люминальный-А, подтип контралатерального РМЖ, у 5 в раннем (<3 лет), у 4 в промежуточном (от 3 до 5 лет), периоде наблюдения. Не получавших какого-либо адъювантного системного лечения было 8 больных: 6 больных с люминальным-А, 2 больных с люминальным-В (HER2негативным) подтипами первичного РМЖ. У больных с люминальным-А подтипом первичной опухоли, не получавших системного адъювантного лечения, у 6 больных возник одноименный, люминальный-А, подтип контралатерального РМЖ, в раннем (<3 лет), периоде наблюдения. У больных с люминальным-В (HER2-негативным) подтипом первичной опухоли, не получавших системного адъювантного лечения, у 2 больных возник люминальный-А подтип контралатерального РМЖ, в раннем (<3 лет), периоде наблюдения. 124 Учитывая малочисленность отдельных групп, все они были объединены в две группы: 1. получавшие адъювантную эндокринотерапию (только эндокринотерапию, или после химиотерапии) и 2. не получавшие эндокринотерапию вообще. Сводные данные по биологическим подтипам, частоте и времени возникновения контралатерального РМЖ в зависимости от методов адъювантного системного лечения первичного РМЖ представлены в таблицах 3.13.1.-3.13.2. Изучение факторов риска возникновения РМЖ, его клинических особенностей, биологических характеристик, результатов лечения может рассматриваться в качестве важной модели в программах химиопрофилактики опухолей репродуктивной системы. Из таблицы 3.13.1 видно, что адъювантная эндокринотерапия антиэстрогенами (до 5 лет) у пациентов с положительными гормональными рецепторами (ER+/PR+) снижает риск развития метахронного рака в противоположной молочной железе на половину. 125 Таблица 3.13.1. Частота возникновения билатеральных РМЖ в зависимости от вида адъювантной терапии. Число Число Виды больны Подтип РМЖ больных адъювантной х n терапии n ЛюминальныйА Эндокринотерапи 325 я Химиотерапия ЛюминальныйВ (HER2-)* Эндокринотерапи 204 я Химиотерапия Эндокринотерапи Вся группа ER+ РМЖ 529 я Химиотерапия метахронных (ER+) Метахро нный Значение РМЖ р n (%) 39 285 (13.6%) 40 0.042 10 (25%) 18 162 (11.1%) 42 0.048 9 (21.4%) 57 447 (12.7%) 19 82 0.04 (23.1%) * Больные люминальным-В (HER2-позитивным) РМЖ не включены в таблицу из-за малого числа МРМЖ (3). При люминальном-А подтипе РМЖ проведение адъювантной терапии антиэстрогенами (тамоксифен) до 5 лет снижает риск возникновения метахронного рака противоположной молочной железы на 45.6% (с 25.0% до 13.6%, р=0.042) в сравнении с пациентами не получавшими гормонотерапии. При люминальном-В (HER2-негативном) подтипе РМЖ проведение адъювантной эндокринотерапии снижает риск развития рака противоположной молочной железы на 48.1% (с 21.4% до 11.1%, р=0.048). При оценке всех пациентов с ER+ РМЖ (т.е. люминальный-А и В РМЖ) риск развития метахронного РМЖ снижается на 45.0% (с 23.1% до 12.7%, р=0.04). 126 В таблице 3.13.2 представлено распределение больных метахронным РМЖ с ER+ опухолями в зависимости от продолжительности адъювантной терапии. Таблица 3.13.2. Распределение больных метахронным РМЖ с ER+ опухолями в зависимости от продолжительности адъювантной терапии. Метахронный Гормонотерапия Значение Число больных РМЖ продолжительность р n / (%) 1 год 44 11 (25%) 0.034 2 года 147 31 (21%) 0.045 5 лет 256 15 (5.8%) 0.021 Без гормонотерапии 82 19 (23.1%) 0.012 Как видно адъювантном из таблицы 3.13.2 режиме значительно применение гормонотерапии снижает вероятность в развития метахронного РМЖ даже при терапии в течение 1 года. Отличия нарастают при увеличении продолжительности адъювантной гормонотерапии до 2 лет (25% при применении гормонотерапии в течение 1 года, против 21% при применении гормонотерапии в течение 2-х лет) и профилактический эффект становится максимальным при продолжении лечения в течение 5-ти лет (метахронный РМЖ лишь у 5.8%). Значительное снижение частоты возникновения метахронного РМЖ при применении адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет подтверждается, при сравнении с группой пациентов, не получавших гормонотерапию (23.1% против 5.8% с гормонотерапией в течение 5-ти лет) (р=0.012). Еще более выраженный защитный эффект наблюдается при использовании ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместана). 127 В исследовании 86 постменопаузальных больных получали один из названных ингибиторов ароматазы: 67 из них были отнесены к люминальному-А и 19 пациентов к люминальному-В (HER2-негативному) подтипам РМЖ. Из-за малочисленности группы люминального-В (HER2негативного) подтипа приводятся общие сведения на всех 86 пациентов. При длительном (до 10 лет) наблюдении рак в противоположной молочной железе возник у 9 пациентов (10.4%). В контрольной группе пациентов с ЭР+ опухолями тех же стадий метахронный РМЖ возник у 8 из 44 пациентов (18.1%). Абсолютные отличия равняются 8%, пропорциональные (относительные) отличия в пользу защитного эффекта эндокринотерапии – 57.4% (р=0.056). Как видно из таблицы 3.13.3. для больных с ЭР+ РМЖ (люминальный – А и люминальный-В (HER2 ±) характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронной опухоли в противоположной молочной железе по сравнению с HER2-позитивным и трижды-негативным РМЖ (у 27 из 60, или 45% против 16.6% [10 из 60 пациентов], р=0.01). В то же время при люминальных РМЖ (А и В [HER2-]), получавших адъювантную эндокринотерапию, наблюдается крайне редко раннее (<3 лет) развитие метахронной опухоли по сравнению с не получавших адъювантного гормонального лечения [5.0% против 48.1%] (р<0.05). Таким образом, длительная (до 5 лет) адъювантная эндокринотерапия (антиэстрогенами и/или ингибиторами ароматазы) не только отодвигает еще на 5 лет и более развитие метахронного рака в противоположной молочной железе, но и явно (на 45%-57%) сокращает риск его возникновения. Приведенные результаты подтверждают правомерность использования билатерального МРМЖ в качестве естественной модели в разработке программы профилактики рака молочной железы. 128 Таблица 3.13.3. Распределение больных РМЖ по биологическим подтипам и срокам возникновения метахронного РМЖ в зависимости от вида адъювантной терапии первичного РМЖ. Без Биологический подтип и сроки Эндокринотерапия эндокринотерапии возникновения БРМЖ n=60 n=27 люминальный-А 2 13 люминальный-В 1 (HER2-негативный) <3 лет люминальный-В (HER2-позитивный) HER2-позитивный Трижды-негативный 1 люминальный-А 5 13 люминальный-В 9 1 (HER2-негативный) От 3 до люминальный-В 5 лет (HER2-позитивный) HER2-позитивный Трижды-негативный 3 люминальный-А 11 люминальный-В 16 (HER2-негативный) >5 лет люминальный-В 2 (HER2-позитивный) HER2-позитивный 1 Трижды-негативный 9 129 Заключение Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех онкологических заболеваний у женщин, особенно в возрасте старше 50 лет. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин (Мерабишвили В.М., 2003; Cемиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин А.М., 2010). В Российской Федерации ежегодно выявляется около 60000 новых случаев РМЖ (Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012; Чиссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М., 2012). По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Несмотря на то, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов – чуть менее 1% в год, все же он в 2 - 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003). В работе использованы материалы базы данных Ракового регистра отделения опухолей молочной железы НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, включающая данные о 5594 больных, получавших лечение в период с 2000 по 2013 год. 130 В исследование вошли 935 больных, прослеженные в течение 10 лет и более, на которых имеется вся информация для определения биологического подтипа РМЖ. Из них билатеральный синхронный рак молочной железы (БСРМЖ) выявлен у 85 пациентов. С односторонним поражением было 850 пациентов, из них в течение 10-ти летнего периода наблюдения у 115 выявлен метахронный РМЖ. С односторонним РМЖ в течение всего периода наблюдения оставались 735 больных. Среднее время до выявления второй опухоли составило - 104.4 месяца. Критерием, определяющим метахронное заболевание, взят стандартный временной интервал от даты диагностики первичной опухоли до даты выявления рака в противоположной молочной железе, равный 6-ти месяцам. Все больные, у которых поражение контралатеральной молочной железы возникло раньше этого срока, считались страдающими синхронным РМЖ. Для определения различий между истинным контралатеральным поражением и метастатическим патоморфологические критерии. были Достоверными приняты клинико- признаками БМРМЖ считались выявление на маммограммах микрокальцинатов в опухолевом очаге и вокруг его, локализация опухоли в паренхиме ткани молочной железы, развитие опухоли на фоне фиброаденоматоза, выраженная пролиферация эпителия в дольках или протоках, сочетание инвазивной опухоли с компонентом рака in situ, мультицентричный рост опухоли, локализация опухоли во внутренних квадрантах (Попова Р.Т. 1981). Первичная диагностика рака молочной железы производилась методами физикального обследования (осмотр, пальпация), маммографии, УЗИ молочных желез, у некоторых пациентов выполнялась МРТ молочных желез с контрастированием. При минимальных и непальпируемых опухолях выполнялась стереотаксическая биопсия. Из 935 больных РМЖ, прослеженных до 10 лет и более, только 477 пациентов (51%) подвергались регулярному ежегодному обследованию, включая осмотр и пальпацию, УЗИ и маммографию. Остальные 458 131 пациентов, несмотря на приглашения районных онкологов, проходили то или иное обследование, только в первые 3-5 лет после окончания лечения. По истечению 5-ти летнего срока у 49% пациентов наблюдались значительные интервалы между инструментальными обследованиями (УЗИ и маммография) как правило превышающие 1 год, а иногда (у 92 [9.8%] пациентов) 2 года. Поэтому несмотря чувствительности и на вполне специфичности удовлетворительные применявшихся показатели диагностических методов удельный вес распространенных стадий метахронного РМЖ неоправданно велик именно из-за нерегулярной явки пациентов на периодические инструментальные обследования. Отмечается значительное преобладание I стадиии метахронного РМЖ у пациентов, регулярно (не реже 1 раза в год) проходивших профилактическое обследование второй молочной железы после завершения лечения по поводу первичного РМЖ, по сравнению с больными, не подвергавшимися регулярному маммографическому и УЗИ обследованию (87% против 13%, соответственно). Показатель чувствительности маммографии равнялся 86.1%, ультразвукового метода – 81.3%, МТР с контрастированием – 93.8%, пункционной биопсии – 65.2% трепан-биопсии – 95%. Положительное предсказательное значение при использовании рентгеновской маммографии равнялось 89.5%, ультразвукового исследования – 86.7%, МРТ с контрастированием – 94.5, пункционной биопсии – 97.9% и трепан-биопсии – 98,9%. Таким образом, маммография, УЗИ молочных желез, МРТ молочных желез с контрастированием и трепан-биопсия обладают высокой чувствительностью. Показатель чувствительности пункционной биопсии и цитологического исследования значительно ниже чувствительности трепанбиопсии и гистологического исследования соответственно, р<0.05). 132 (65.2% против 95%, Факторы относительного риска метахронного РМЖ. Наследственные факторы. Из 115 больных БМРМЖ наличие РМЖ у 12 кровных родственников выявлено у 18 (16%) больных, а относительный риск (RR) развития БМРМЖ у данной категории равнялся 4. Наличие РМЖ у 3 и более кровных родственников отмечалось у 50 (43%) больных, а относительный риск развития БМРМЖ равнялся 10.75. Мутации генов BRCA выявлены у 26 (23%) больных, относительный риск развития БМРМЖ (RR) равнялся 5.75. Важным фактором возникновения БМРМЖ является молодой возраст выявления первичной опухоли. Так БМРМЖ выявлен у 10 (9%) больных старше 50 лет и у 39 (34%) больных моложе 35 лет, а относительные риски (RR) равнялись 2.25 и 8.5 соответственно. Клинико-патоморфологические факторы. У больных дольковым РМЖ относительный риск (RR) развития контралатерального поражения (по сравнению с больными протоковым РМЖ) равнялся 3.5. Мультицентричный тип роста первичной опухоли выявлен у 30 (26.3%) больных, относительный риск (RR) (по сравнению с моноцентричным РМЖ) равнялся 6.6. Отрицательный статус гормональных рецепторов (ER-/PR-) наблюдался у 28 (24.3%) больных, относительный риск (в сравнении с ER+ РМЖ) равнялся 6. В группе больных с билатеральным синхронным РМЖ (БСРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов левостороннего РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов правостороннего РМЖ. Кроме того произведено изучение 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов. Наилучший показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости (87.5%) наблюдался у больных, имеющих правосторонней опухоли, одновременно люмилальный-А подтип левосторонней с люминальный-А которой опухоли. развился У подтип также больных с люминальным-В (HER2-негативным) подтипом он равнялся 80%. У больных с люминальным-В (HER2-позитивным) подтипом - 50% (р=0.0275). 133 У больных, имеющих люминальный-В (HER2-негативный) подтип правосторонней опухоли, одновременно с которой развился одноименный подтип левосторонней опухоли показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 62.5% (р=0.0238). В группе больных с билатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов контралатерального РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов первичного РМЖ. Выполнена оценка 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов. Наилучшие отдаленные результаты наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, у которых позже развился так же люмилальный-А подтип опухоли противоположной молочной железы. В этой группе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости достиг 92%, а общей 96%. Дальнейшее изучение данной группы пациентов показало достоверное снижение данного показателя от люминального-В (HER2негативного) [83.3%] до трижды-негативнго подтипа контралатеральной опухоли [44.4%; р=0.05]. У всех пациентов, имеющих люминальный-В (HER2-положительный) и HER2-положительный подтипы контралатеральных опухолей прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости составил 50% для больных с люминальным-В (HER2положительным). У больных, имеющих люминальный-В (HER2-негативный) подтип первичной опухоли, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости, в случае развития люминального-А подтипа контралатеральной опухоли равнялся 75%, люминального-В (HER2-негативного) подтипа - 66.7%, а трижды-негативного подтипа - лишь 25% (р=0.0635). У больных, имеющих HER2-положительный подтип первичной опухоли, в качестве метахронных, развились опухоли люминального-А и одноименного, HER2-положительного подтипов. Как при люминальном-А, 134 так и при HER2-положительном подтипах контралатеральных метахронных опухолей в 100% случаев прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти лет наблюдения. У больных, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в качестве метахронных, развились опухоли люминального-А, люминального-В (HER2-негативного) и одноименного - трижды-негативного подтипов. Во всех случаях прогрессирование заболевания возникло ранее 10ти летнего срока наблюдения, а 5-ти летняя безрецидивная выживаемость равнялась 20% у больных с люминальным-А и 22% у больных с триждынегативным подтипами метахронного РМЖ (р=0.26). В зависимости от сроков возникновения контралатеральной опухоли группа больных с БМРМЖ была разделена на три временных интервала: 1ранние сроки (до 3 лет), 2-промежуточные (от 3 до 5 лет) и 3-поздние (больше 5 лет). Из 115 больных БМРМЖ у 45 (39.1%) контрлатеральная опухоль выявлена в срок до 3 лет, у 30 (26%) в промежутке от 3 до 5 лет, у 40 (34.7%) пациентов контралатеральное поражение возникло позднее 5 лет от момента постановки первичного диагноза. При люминальном-А подтипе первичной опухоли (55 больных) в срок до 3 лет развитие опухоли в противоположной молочной железе идентифицировано у 10.9% больных, в период от 3 до 5 лет у 20% больных, а позднее (более 5 лет) развитие метахронной опухоли зарегистрировано у большинства пациентов (69.1%). При люминальном-В (HER2-негативном) подтипе первичной опухоли (29 больных) в срок до 3 лет развитие опухоли в контралатеральной молочной железе зарегистрировано у 10.9% больных, в промежуточный период от 3 до 5 лет у большинства больных (62.1%), позднее развитие метахронного заболевания идентифицировано лишь у 6.9% пациентов. При люминальном-В (HER2позитивном) подтипе первичной опухоли (3 больных) в ранние сроки (до 3 лет) поражение контралатеральной молочной железы наступило у подавляющего числа больных (66.7%). При HER2-позитивном и трижды135 негативном подтипах развитие метахронной опухоли происходило в ранние сроки (до 3 лет, от установления первичного диагноза). Таким образом, для наиболее прогностически благоприятного люминального-А РМЖ характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронного рака противоположной молочной железы. Наоборот, для «агрессивных» биологических подтипов (трижды-негативного и HER2позитивного РМЖ) характерно раннее развитие метахронного рака. Чрезвычайно важным представляется вопрос, что в большей степени определяет прогноз у больных с билатеральным РМЖ: биологический подтип, или стадия? Проведена оценка показателя 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости больных с БРМЖ в рамках ранних (IIIa) и распространенных (IIb-IIIb) стадий при люминальном-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах, в сравнении с больными, имеющими HER2позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез. В рамках ранних (I, IIa) стадий у больных билатеральным синхронным РМЖ, отличающихся биологическим подтипом опухолей отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 88.9%, а у больных с HER2позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ одной из молочных желез - лишь 19% (р=0.0213). В рамках распространенных (IIb-IIIb) стадий у больных БСРМЖ, как и у больных с ранними (I, IIa) стадиями, отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, для больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 16.7%. У всех больных с и HER2-позитивным прогрессирование трижды-негативным заболевания возникло наблюдения (р=0.0368). 136 ранее подтипами 5-ти летнего РМЖ, сроки В рамках ранних (I, IIa) стадий у больных билатеральным метахронным РМЖ с различными биологическими подтипами опухолей, так же отмечаются достоверные отличия показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель достиг 95.24%, в то же время как у больных с HER2-позитивным или трижды-негативным подтипами РМЖ, данный показатель равнялся 42.9% (р=0.0131). При распространенных (IIb-IIIb) стадиях у больных БМРМЖ, с различными биологическими подтипами опухолей, как и у больных с ранними (I, IIa) стадиями, так же наблюдается достоверное отличие показателя 10-ти летней безрецидивной выживаемости в пользу больных с люминальным-А подтипом РМЖ. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез этот показатель равнялся 50%. У больных же с HER2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ лишь 20.6% (р=0.056). Изучение факторов риска возникновения РМЖ, его клинических особенностей, биологических характеристик, результатов лечения может рассматриваться в качестве важной модели в программах химиопрофилактики опухолей репродуктивной системы. Адъювантная эндокринотерапия антиэстрогенами (до 5 лет) у пациентов с положительными гормональными рецепторами (ER+/PR+) снижает риск развития метахронного рака в противоположной молочной железе на половину по сравнению с получавшими химиотерапию. При люминальном-А подтипе РМЖ проведение адъювантной терапии антиэстрогенами (тамоксифен) до 5 лет снижает риск возникновения метахронного рака противоположной молочной железы на 45.6% (с 25.0% до 13.6%, р=0.042) в сравнении с пациентами получавшими химиотерапию. При люминальном-В (HER2-негативном) подтипе РМЖ проведение адъювантной эндокринотерапии снижает риск развития рака противоположной молочной железы на 48.1% (с 21.4% до 11.1%, р=0.048). 137 При оценке всех пациентов с ЭР+ РМЖ (т.е. люминальный-А и В РМЖ) риск развития метахронного РМЖ снижается на 45.0% (с 23.1% до 12.7%, р=0.04). Применение адъювантной гормонотерапии значительно снижает вероятность развития метахронного РМЖ. Разница нарастает при увеличении продолжительности адъювантной гормонотерапии (25% при применении гормонотерапии в течение 1 года, против 21% при применении гормонотерапии в течение 2-х лет) и становится максимальной при продолжительности лечения в течение 5-ти лет (5.8%, р=0.021). Значительное снижение частоты возникновения метахронного РМЖ при применении адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет подтверждается при сравнении с группой пациентов, не получавших гормонотерапию (23.1% без гормонотерапии, против 5.8% с гормонотерапией в течение 5-ти лет) (р=0.012). Еще более выраженный защитный эффект наблюдается при использовании ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан). В исследовании 86 постменопаузальных больных получали один из известных ингибиторов ароматазы: 67 из них были отнесены к люминальному-А и 19 пациентов к люминальному-В (HER2-негативному) подтипам РМЖ. Из-за малочисленности группы люминального-В (HER2негативного) подтипа приводятся общие сведения на всех 86 пациентов. При длительном (до 10 лет) наблюдении рак в противоположной молочной железе возник у (10.4%) пациентов. В контрольной группе пациентов с ER+ опухолями тех же стадий метахронный РМЖ возник у (18.1%) пациентов. Абсолютные отличия равняются 8%, пропорциональны (относительные) отличия в пользу защитного эффекта эндокринотерапии – 57.4% (р=0.056). Таким образом, длительная (до 5 лет) адъювантная эндокринотерапия (антиэстрогенами и/или ингибиторами ароматазы) не только отодвигает еще на 5 лет и более развитие метахронного рака в противоположной молочной железе, но и явно (на 45%-57%) сокращает риск его возникновения. 138 Приведенные результаты подтверждают правомерность использования БМРМЖ в качестве естественной модели химиопрофилактики рака молочной железы. 139 в разработке программ Выводы 1. Факторами относительного риска возникновения билатерального метахронного РМЖ являются наличие мутации генов BRCA1 и BRCA2 (ОР=5.75), наличие РМЖ у 3 и более кровных родственников (ОР=10.75), молодой возраст (≤ 35 лет)(ОР=8.5). Риск выше у пациентов с дольковым РМЖ по сравнению с протоковым (ОР=3.5), при мультицентричном типе роста (ОР=6.6) и у пациентов с отсутствием экспрессии рецепторов стероидных гормонов (ОР=6.0). 2. У больных билатеральным синхронным РМЖ, отмечается частое совпадение биологического подтипа опухолей: при люминальном-А в 77.4% случаев, при люминальном-В (HER2-негативном) в 53.3% случаев, люминальном-В (HER2-позитивном) в 100% случаев, HER2позитивном (3+) – в 57.1% случаев, трижды-негативном подтипе в 88.9% случаев. 3. У больных билатеральным метахронным РМЖ, наблюдается относительно редкое совпадение биологического подтипа первичной и метахронной опухоли: в 45.5% при люминальном-А подтипе, в 31% при люминальном-В (HER2-негативном) подтипе. Только при триждынегативном подтипе, как и в случаях синхронного возникновения опухоли, чаще всего (71.4%) сохраняется тот же биологический подтип. 4. При билатеральном метахронном РМЖ наиболее благоприятные отдаленные результаты наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, у которых позже возник так же люминальный-А подтип опухоли молочной железы. В этой группе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости достиг 92%, а показатель общей выживаемости – 96%. При возникновении других подтипов (люминальный-В [HER2-негативный], трижды140 негативный) показатели 10-ти летней безрецидивной выживаемости снижаются до 83.3% и до 44.4%, соответственно (р=0.05). 5. У больных с трижды-негативным подтипом первичной опухоли возникновение метахронного рака противоположной молочной железы любого подтипа (от люминального-А до трижды-негативного) не изменяет неблагоприятный прогноз заболевания. Показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся лишь 20% при люминальном-А подтипе и 22% при трижды-негативном раке. Ни один из пациентов не дожил до 10 лет. 6. У больных билатеральным синхронным РМЖ прогноз заболевания и отдаленные результаты лечения определяются не только стадией опухоли в одной из молочных желез, но и биологическим подтипом опухоли. При совпадении благоприятного подтипа – люминального-А рака в обеих молочных железах, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 87.5%, а показатель общей выживаемости достигает 91.7%. При возникновении в одной из молочных желез трижды-негативного или HER2-позитивного РМЖ при любом подтипе рака противоположной молочной железы, показатели 10-ти летней выживаемости не превышали 20.83%. 7. Для 69% пациентов с люминальным-А подтипом РМЖ характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронного рака противоположной молочной железы. Наоборот, для большинства пациентов с «агрессивнми» биологическими подтипами (триждынегативный и HER2-позитивный) РМЖ характерно раннее развитие метахронного рака противоположной молочной железы (<3 лет). 8. При люминальном-А подтипе РМЖ проведение адъювантной терапии антиэстрогенами (тамоксифен) до 5 лет снижает риск возникновения метахронного рака противоположной молочной железы на 45.6% (с 25.0% до 13.6%, р=0.042) в сравнении с пациентами не получавшими гормонотерапии. 141 При оценке всех пациентов с ЭР+ РМЖ (т.е. люминальных-А и В) риск развития метахронного РМЖ, благодаря адъювантной гормонотерапии, снижается на 45.0% (с 23.1% до 12.7%, р=0.04). 142 Практические рекомендации 1. Высокая частота местно-распространенных метахронных РМЖ (16.5%) связана прежде всего с нерегулярным прохождением пациентами профилактических обследований (физикальное, УЗИ и маммография) особенно через 5 лет после окончания лечения первичного РМЖ. 2. При планировании лечения больных билатеральным (синхронным и метахронным) раком молочной железы следует учитывать не только стадию заболевания, но и биологический подтип опухоли в обеих молочных железах. 3. У больных с люминальными А и В подтипами РМЖ следует рекомендавать длительную (5 лет) адъювантную эндокринотерапию (тамоксифеном без относительно возраста или ингибиторами ароматазы в постменопаузальном возрасте) снижающую метахронного РМЖ. 143 риск возникновения Список литературы 1) Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических исспытаний. – М., 1985. – 144с. 2) Завалишина Л.Э., Франк Г.А.Морфологическое исследование HER2 статуса. Методика и атлас.// М.Media Medica. – 2006. 98с. 3) обработки Иванов О.А., Сухарев А.Е., Старинский В.В., Егоров С.Н. Метод базы данных онкологических больных (выживаемости). Методические рекомендации . – М., 1997, - 23с. 4) Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб.- 2007.- с.164-165. 5) Петрова Г.В., Грецова О.П. Харченко Н.В. Методы расчета показателей выживаемости // Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваеомость и смертность)/ Ред. В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. – М., 2005. – С.246-254 6) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев К.Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы. // Алматы, - 2007. - c.364. 7) Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Манихас А.Г., Бессонов А.А., Ермаченкова А.М., Щедрин Д.Е., Табагуа Т.Т., Гречухина И.А., Криворотько П.В., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Коларькова В.В. Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления) // Фарматека.-2011.-№7.-с.14-20. 8) Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок А.А., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев Р.М., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова А.М., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов А.А., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецепторположительного РМЖ // Материалы VIII Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СПб.-2011.-с.117-133. 144 Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок А.А., 9) Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев Р.М., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова А.М., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов А.А., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерапии гормон-рецептор-положительного рака молочной железы // Вопросы онкологии.-2011.-Том 57.-№4.-с.567-577. 10) Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Зернов К.Ю., Никитина И.В., Божок А.А., Щедрин Д.Е., Семиглазова Т.Ю., Ермаченкова А.М., Гречухина И.А., Дашян Г.А. Ранний рак молочной железы: прогностическое значение биологических подтипов (Анализ кумулятивной базы данных ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития) // Злокачественные опухоли.-2012.-Том 2.№2.-с.12-18. 11) Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.Ф., Гершанович М.Л., Божок А.А., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Мацко Д.Е., Семенов И.И., Иванов В.Г., Понамарева О.И., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Криворотько П.В., Донских Р.В., Зернов К.Ю., Бараш Н.Ю., Жильцова Е.К., Ткаченко Е.В., Васильев А.Г., Латипова Д.Х., Тарасенкова А.А., Лукьянчикова В.С., Щедрин Д.Е., Ермаченкова А.М., Бессонов А.А. Таргетная терапия в лечении местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 // Вопросы онкологии.-2011.-Том 57.-№6.-с.790. 12) Берштейн Л.М., Семиглазов В.Ф., Щедрин Д.Е., Соколенко А.П. Скрытые и явные нарушения углеводного обмена и билатеральный рак молочной железы // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: 8-я международная ежегодная конференция «Белые ночи СанктПетербурга».-2011.-с.217. 13) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Клетсель А.Е., Жильцова Е.К., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Мацко Д.Е., Брянцева Ж.В., Никитина И.В., 145 Щедрин Д.Е., Берштейн Л.М. Предоперационная (неоадъювантная) эндокринотерапия рака молочной железы // Эффективная фармакотерапия.-2013.-№6.-с.18-23. 14) Семиглазов В.Ф., Иванова О.А., Щедрин Д.Е. Влияет ли увеличение дозы кселоды в комбинации с доцетакселом на эффективность лечения больных диссеминированным раком молочной железы // 6 съезд онкологов и радиологов стран СНГ: Материалы съезда,1-4 октября. Душанбе.-2010.-с.153. 15) Щедрин Д.Е. Билатеральный рак молочной железы (эпидемиологические аспекты) // Вопросы онкологии.-2013.-Том 59.-№3.с.393-396. 16) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Палтуев Р.М., Мигманова Н.Ш., Щедрин Д.Е., Гречухина И.А., Бессонов А.А., Пеньков К.Д., Мерабишвили В.М. Рак молочной железы у мужчин. // Фарматека. – 2010. - № 6. – Т. 200. – с. 40-45. 17) Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев Р.М., Иванова О.А., Табагуа Т.Т., Щедрин Д.Е., Криворотько П.В., Мигманова Н.Ш., Гречухина И.А. Антикоагулянты в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии у больных злокачественными опухолями // Фарматека.-2010.№6(200).-с.21-29. 18) Иванова О.А., Щедрин Д.Е., Иванцов А.О. Есть ли связь между чувствительностью к химиотерапии таксанами и уровнем экспрессии молекулярных маркеров у больных распространенным РМЖ // 7-я международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рмж» материалы конференции. СПб.-2010.-с.36. 19) Иванова О.А. Щедрин Д.Е. Есть ли смысл увеличивать дозу капецитабина в комбинации с доцетакселом при лечении больных диссеминированным РМЖ // 7-я международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рмж» материалы конференции. СПб.2010.-с.36-37. 146 20) Божок А.А. Оптимизация лечения раннего и местно- распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. докт. мед. наук.СПб., 2005. 21) Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Прогностические и предсказывающие факторы при раке молочной железы // Вопр. онкол.2005.-№4.-С.434-443. 22) Имянитов Е.Н. Герцептин: механизм действия // Соврем. онкол.- 2009.-№11.-С.9-14. 23) Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы / В кн.: «Новое в терапии рака молочной железы». Под ред. Н.И. Переводчиковой.-М., 1998.-С.25-31. 24) Пожарисский предсказывающее К.М., значение Леенман Е.Е. Прогностическое иммуногистохимических маркеров и при онкологических заболеваниях / Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.-Минск.-2004.-С.113-116. 25) Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы.-М., 2009.- С.93-103, 105-132. 26) Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность) // Практ. онкол.-2001.-Т.3.-№1.-С.21-28. 27) Семиглазов В.Ф., Орлов А.А. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы.-СПб., 1998.С.24. 28) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы.-М.: МИА, 2008.-288 с. 29) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Обоснование показаний к различным видам терапии ранних стадий рака молочной железы (по материалам Сан-Галлена. 2009).-М., 2009.-62 с. 30) Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний.-М.: Практическая медицина, 2011.-512 с. 147 31) Abbott A, Rueth N, Pappas-Varco S, Kuntz K, Kerr E, Tuttle T. Perceptions of contralateral breast cancer: an overestimation of risk .Ann. Surg. Oncol. 2011; Voi.18(11): pp 3129-3136. 32) Alkner S, Bendahl PO, Ferno M, Manjer J, Ryden L. Prediction of outcome after diagnosis of metachronous contralateral breast cancer. BMC Cancer 2011; Vol.11: pp. 114. 33) Alkner S, Bendahl PO, Ferno M, Nordenskjold B, Ryden L. Tamoxifen reduces the risk of contralateral breast cancer in premenopausal women: results from a controlled randomised trial. Eur. J. Cancer 2009; Vol.45(14): pp. 2496-2502. 34) American Cancer Society (ACS). Guidelines for the early detection of breast cancer. www.cancer.org/healthy/findcancerearly/ cancerscreeningguidelines / american-cancer-society-guidelines-for-the-early-detection-of-cancer (Accessed November 2012) 35) American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2012. American Cancer Society, GA, USA 2012. 36) American Cancer Society. Cancer Treatment and Survivorship Facts and Figures 2012—2013. American Cancer Society, GA, USA 2012. 37) American Society of Clinical Oncology (ASCO). Clinical practice guidelines. Breast cancer follow-up and management after primary treatment: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update (5 November 2007). www.asco.org/ASCOv2/ Practice+%26 + Guidelines / Guidelines/ Clinical+Practice+Guidelines / Breast+Cancer+Follow- up+and+Management +After+Primary+Treatment% 3 A+Americans-Society + of+ Clinical+Oncology+ Clinical+Pra ctice+Guideline+Update (Accessed October 2012) 38) Armando E, Giuliano AE, Boolbol S et al. Society of Surgical Oncology: position statement on prophylactic mastectomy. Approved by the Society of Surgical Oncology Executive Council, March 2007. Ann. Surg. Oncol. 2007; Vol.14(9): pp. 2425-2427. 148 39) Arrington AK, Jarosek SL, Virnig BA, Habermann EB, Tuttle TM. Patient and surgeon characteristics associated with increased use of contralateral prophylactic mastectomy in patients with breast cancer. Ann. Surg. Oncol. 2009; Vol.16(10): pp. 2697-2704. 40) Beckmann KR, Buckingham J, Craft P, et al. Clinical characteristics and outcomes of bilateral breast cancer in an Australian cohort. Breast 2011. Vol.20(2): pp. 158-64. 41) Beinart G, Gonzalez-Angulo AM, Broglio К et al. Clinical course of 771 patients with bilateral breast cancer: characteristics associated with overall and recurrence-free survival. Clin. Breast Cancer 2007; Vol.7(11): pp. 867-874. 42) Bernestein JL, Thompson WD, Risch N, Holford TR. Risk factors predicting the incidence of second primary breast cancer among women diagnosed with a first primary breast cancer. Am. J. Epidemiol.1992; Vol.136(8): pp. 925936. 43) Bernstein JL, Lapinski RH, Thakore SS, et al: The descriptive epidemiology of second primary breast cancer. Epidemiology 2003; Vol.14: pp. 552-558. 44) Bertelsen L, Bernstein L, Olsen JH et al.; Women's Environment, Cancer and Radiation Epidemiology Study Collaborative Group. Effect of systemic adjuvant treatment on risk for contralateral breast cancer in the Women's Environment, Cancer and Radiation Epidemiology Study. J. Natl Cancer Inst. 2008; Vol.100(1): pp. 32-40. 45) Bertelsen L, Meilemkjaer L, Christensen J, et al: Age-specific incidence of breast cancer in breast cancer survivors and their first-degree relatives. Epidemiology 2009; Vol.20: pp. 175-180. 46) Carmichael AR, Bendall S, Lockerbie L, et al. The long-term outcome of synchronous bilateral breast cancer is worse than metachronous or unilateral tumours. Eur J Surg Oncol 2002; Vol.28(4): pp. 388-91. 149 47) Carmichael AR, Daley AJ, Rea DW, Bodwen SJ. Physical activity and breast cancer outcome: a brief review of the evidence, current practice, and future direction. Eur. J. Surg. Oncol. 2010; Vol.36: pp. 1139-1148. 48) Chen Y, Thompson W, Semenciw R, Mao Y. Epidemiology of contralateral breast cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Rrev. 2008; Vol.8: pp. 855-861. 49) de la Rochefordiere A, Asselain B, Scholl S, et al. Simultaneous bilateral breast carcinomas: a retrospective review of 149 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; Vol.30(1): pp. 35-41. 50) Doubeni CA, Field TS, Ulcickas Yood M et al. Patterns and predictors of mammography utilization among breast cancer survivors. Cancer 2006; Vol.106(11): pp 2482-2488. 51) Druesne-Pecollo N, Touvier M, Barrandon E et al. Excess body weight and second primary cancer risk after breast cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Breast Cancer Res. Treat. 2012; Vol.135(3): pp. 647-654. 52) Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Effects of chemotherapy and hormonal therару for early breast cancer on recurrence and 15year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 2005; Vol.365: pp. 1687-1717. 53) Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; Vol.365(9472): pp.1687-1717. 54) Field TS, Doubeni C, Fox MP et al. Under utilization of surveillance mammography among older breast cancer survivors. J. Gen. Intern. Med. 2008; Vol.23(2): pp.158-163. 55) Fisher B, Dignam J, Bryant J et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and 150 estrogen receptor positive tumors. J. Natl Cancer Inst. 1996; Vol.88(21): pp.15291542. 56) Fowble B, Janlon A, Freedman G, Nicolaou N, Anderson P. Second cancers after conservative surgery and radiation for stages I-II breast cancer: identifying a subset of women at increased risk. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Rhys. 2001; Vol.51(3): pp.679-690. 57) From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition. Hewitt M, Ganz P (Eds). The National Academies Press, Washington, DC, USA 2005. 58) Frost MH, Slezak JM, Tran NV et al. Satisfaction after contralateral prophylactic mastectomy: the significance of mastectomy type, reconstructive complications, and body appearance. J. Clin. Oncol. 2005; Vol.23: pp.7849-7856. 59) Ganz P. Quality of care and cancer survivorship: the challenge of implementing the institute of medicine recommendations. J. Oncol. Pract. 2009; Vol.5(3): pp.101-105. 60) Gao X, Fisher SG, Emami Б. Risk of second primary breast cancer in the contraleral breast in women treated for early-stage breast cancer: a populationbased study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Rhys. 2003; Vol.56(4): pp.1038-1045. 61) Graves KD, Peshkin BN, Halbert CH, DeMarco ТА, Isaacs C, Schwartz MD. Predictors and outcomes of contralateral prophylactic mastectomy among breast cancer survivors. Breast Cancer Res. Treat. 2007; Vol.104(3): pp.321-329. 62) Grunfeld E, Levine MN, Julian JA et al. Randomized trial of long- term follow-up for early-stage breast cancer: a comparison of family physician versus specialist care. J. Clin. Oncol. 2006; Vol.24(6): pp.848-855. 63) Hackshaw A, Roughton M, Forsyth S et al. Long-term benefits of 5 years of tamoxifen: 10-year follow-up of a large randomized trial in women at least 50 years of age with early breast cancer. J. Clin. Oncol. 2011; Vol.29(13): pp.1657-1663. 151 64) Hartman M, Czene K, Reilly M et al. Incidence and prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. J. Clin. Oncol. 2007; Vol.25(27): pp.4210-4216. 65) Hartman M, Czene K, Reilly M, et al. Genetic implications of bilateral breast cancer: a population based cohort study. Lancet Oncol 2005; Vol.6(6): pp.377-82. 66) Hartman M, Czene K, Reilly Mf et al: Incidence and prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. J Clin Oncol 2007; Vol.25: pp.4210-4216. 67) Healey EA, Cook EF, Orav EJ, et al: Contralateral breast cancer: Clinical characteristics and impact on prognosis. J Clin Oncol 1993; Vol.11: pp.1545-1552. 68) Healy EA, Cook EF, Orav EJ, Schnitt SJ, Conolly JL, Harris JR. Contralateral breast cancer: clinical characteristics and impact on prognosis. J. Clin. Oncol. 1993; Vol.11(8): pp.1545-1552. 69) Heron DE, Komarnicky LT, Hyslop T, et al. Bilateral breast carcinoma: risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease. Cancer 2000; Vol.88(12): pp.2739-2750. 70) Herrington LJ, Barlow WE, Yu О et al. Efficacy of prophylactic mastectomy in women with unilateral breast cancer: a Cancer Research Network project. Clin. Oncol. 2005; Vol.23(19): pp.4275-4286. 71) Houlihan NG. Transitioning to cancer survivorship: plans of care. Oncology 2009; Vol.23(Suppl. 8): pp.42-48. 72) Houwink E, van Luijk S, Hennenman L, van der Vleuten C, Dinant GJ, Cornel MC. Genetic educational needs and the role of genetics in primary care: a focus group study with multiple perspectives. BMC Fam. Pract. 12, 5 (2011). 73) Howell D, Hack TF, Oliver TK et al. Models of care for post- treatment follow-up of adult cancer survivors: a systematic review and quality appraisal of the evidence. J. Cancer Surviv. 2012; Vol.6(4): pp.359-371. 152 74) Huo D, Melkonian S, Rathouz PJ, et al. Concordance in histological and biological parameters between first and second primary breast cancers. Cancer 2011; Vol.117(5): pp.907-915. 75) Ibrahim EM, Al-Homaidh A. Physical activity and survival after breast cancer diagnosis: meta-analysis of published studies. Med. Oncol. 2011; Vol.28(3): pp.753-765. 76) Intra M, Rotmensz N, Viale G, et al. Clinicopathologic characteristics of 143 patients with synchronous bilateral invasive breast carcinomas treated in a single institution. Cancer 2004; Vol.101(5). pp.905-912. 77) Irvine T, Allen DS, Gillett C, et al. Prognosis of synchronous bilateral breast cancer. Br J Surg 2009; Vol.96(4): pp.376-380. 78) Jobsen JJ, van der Palen J, Ong F, et al. Synchronous, bilateral breast cancer: prognostic value and incidence. Breast 2003; Vol.12(2). pp.83-88. 79) Jones NB, Wilson J, Kotur L, Stephens J, Farrar WB, Agnese DM. Contralateral prophylactic mastectomy for unilateral breast cancer: an increasing trend at a single institution. Ann. Surg. Oncol. 2009; Vol.16(10): pp.2691-2696. 80) Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ et al.; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology 2006 update of breast cancer management and follow-up guidelines in the adjuvant setting. J. Clin. Oncol. 2006; Vol.24(31): pp. 5091-5097. 81) Kheirelseid EA, Jumustafa H, Miller N et al. Bilateral breast cancer: analysis of incidence, outcome, survival and disease characteristics. Breast Cancer Res. Treat. 2011; Vol.26(1): pp.131-140. 82) Kheirelseid EA, Jumustafa H, Miller N, et al. Bilateral breast cancer: analysis of incidence, outcome, survival and disease characteristics. Breast Cancer Res Treat 2010; Vol.126(l): pp.131-40. 83) Kirova YM, Stoppa-Lyonnet D, Savignoni A, Sigal-Zafrani B, Fabre N, Fourquet A; Institut Curie Breast Cancer Study Group. Risk of breast cancer recurrence and contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2 153 mutation status following breast-conserving surgery and radiotherapy. Eur. J. Cancer 2005; Vol.41(15): pp.2304-2311. 84) Kollias J, Ellis IO, Elston CW, Blarney RW. Prognostic significance of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. World J. Surg. 2001; Vol.225(9): pp.1117-1124. 85) Kollias J, Ellis IO, Elston CW, et al. Clinical and histological predictors of contralateral breast cancer. Eur J Surg Oncol 1999; Vol.25(6): pp.584-9. 86) Kollias J, Ellis IO, Elston CW, et al. Prognostic significance of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. World J Surg 2001; Vol.25(9): pp.1117-24. 87) Kurian AW, McClure LA, John EM, Horn-Ross PL, Ford JM, Clarke CA. Second primary breast cancer occurrence according to hormome receptor status. J. Natl Cancer Inst. 2009; Vol.101(15): pp.1058-1065. 88) Kwan ML, Kushi LH, Weltzien E et al. Alcohol consumption and breast cancer recurrence and survival among women with early stage breast cancer: the life after cancer epidemiology study. Clin. Oncol. 2010; Vol.28: pp.4410-4416. 89) Lafata JE, Simpkins J, Schultz L et al. Routine surveillance care after cancer treatment with curative intent. Med. Care 2005; Vol.43(6): pp.592-599. 90) Levi F, Randimbison L, Te VC, et al. Prognosis of bilateral synchronous breast cancer in Vaud, Switzerland. Breast 2003; Vol.12(2): pp.89-91. 91) Li CI, Daling JR, Porter PL, Tang MT, Malone KE. Relationship between potentially modifiable lifestyle factors and risk of second primary contralateral breast cancer among women diagnosed with estrogen-receptor positive invasive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2009; Vol.27: pp.5312-5318. 92) Ligibel J. Lifestyle factors in cancer survivorship./. Clin. Oncol. 2012; Vol.30: pp.3697-3704. 93) Lu W, Schaapveld M, Jansen L et al. The value of surveillance mammography of the contralateral breast in patients with a history of breast cancer. Eur. J. Cancer 2009; Vol.45(17): pp.3000-3007. 154 94) Malone KE, Begg CB, Haile RW et al. Population-based study of the risk of second primary contralateral breast cancer associated with carrying a mutation in BRCA1 or BRCA2.J. Clin. Oncol. 2010; Vol.28(14): pp.2404-2410. 95) Marbach TJ, Griffie J. Patient preferences concerning treatment plans, survivorship care plans, education, and support services. Oncol. Nurs. Forum 2011; Vol.38(3): pp.335-342. 96) Mariotto A, Feuer EJ, Harlan LC, et al: Trends in use of adjuvant multi-agent chemotherapy and tamoxifen for breast cancer in the United States: 1975-1999. J Natl Cancer Inst 2002; Vol.94: pp.1626-1634. 97) Marshall SF, Ziogas A, Castaneda J, et al: Changing incidence of second primary breast cancer in California. Am J Epidemiol 2009; Vol.169: pp.4. 98) McDonnell SK, Schaid DJ, Myers JL et al. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer. J. Clin. Oncol. 2001; Vol.9(19): pp.3938-3943. 99) Mertens WC, Hilbert V, Makari-Judson G. Contralateral breast cancer: factors associated with stage and size at presentation. Breast J. 2004; Vol.10(4): pp.304-312. 100) Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J. Clin. Oncol. 2004; Vol.22(12): pp.23328-23335. 101) Morrow M. Prophylactic mastectomy of the contralateral breast. Breast 20 (Suppl. 3) 2011; pp.108-110. 102) Murff HJ, Greevy RA, Syngal S. The comprehensiveness of family cancer history assessments in primary care. Community Genet. 2007; Vol.10(3): pp.174-180. 103) Narod SA, Brunet JS, Ghadirian P et al.; Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study Lancet 2000; Vol.356(9245): pp.1876-1881. 155 104) National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical practice guidelines in oncology. Guidelines for detection, prevention and risk reduction: breast cancer. www. nccn. org/professionals / physician_gls/f_ guidelines, asp (Accessed October 2012) 105) National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical practice guidelines in oncology. Breast cancer. Version 3 (2012). www.nccn.org/professionals / physician_gls / pdf/breast.pdf (Accessed January 2013) 106) NATO: Controlled trial of tamoxifen as adjuvant agent in management of early breast cancer: Interim analysis at four years by Nolvadex Adjuvant Trial Organisation. Lancet 1983; Vol.1: pp.257-261. 107) Nichols H., de Gonzales A.: J. Clin. Oncol. 2011; Vol.29: pp.15641569. 108) Nsouli-Maktabi HH, Henson DE, Younes N, Young HA, Cleary SD. Second primary breast, endometrial and ovarian cancers in black and white breast cancer survivors over a 35-year time span. Breast Cancer Res. Treat. 2011; Vol.129: pp.963-969. 109) Obedian E, Fischer DB, Haffty BG. Second malignancies after treatment of early-sage breast cancer: lumpectomy and radiation therapy versus mastectomy. J. Clin. Oncol. 2000; Vol.18(12): pp.2406-2412. 110) Olsson S, Andersson I, Karlberg I, et al. Implementation of service screening with mammography in Sweden: from pilot study to nationwide programme. J Med Screen 2000; Vol.7(l): pp.14-8. 111) Peralta EA, Ellenhorn JD, Wagman LD, Dagis A, Andersen JS, Chu DZ. Contralateral prophylactic mastectomy improves the outcome of selected patients undergoing mastectomy for breast cancer. Am. J. Surg. 2000; Vol.180(6): pp.439-445. 112) Peters N, Domchek SM, Rose A, Polis R, Stopfer J, Armstrong K. Knowledge, attitudes, and utilization of BRCA1/2 testing among women with early-onset breast cancer. Genet. Test. 2005; Vol.9(1): pp.48-53. 156 113) Peto J, Mack TM: High constant incidence in twins and other relatives of women with breast cancer. Nat Genet 2000; Vol.26: pp.411-414. 114) Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer. J. Clin. Oncol. 2006; Vol.24(16): pp.2437-2443. 115) Polednak AP. Bilateral synchronous breast cancer: a population-based study of characteristics, method of detection, and survival. Surgery 2003; Vol.133(4): pp.383-9. 116) Quan G, Pommiers SJ, Pommier RF. Incidence and outcomes of contralateral breast cancers. Am. J. Surg. 2008; Vol.195: pp.645-650. 117) Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL et al.; Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N. Engl. J. Med. 2002; Vol.346(21): pp.1616-1622. 118) Reding KW, Bernstein JL, Langholz BM et al.; WECARE Collaborative Study Group. Adjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers in a population-based study of risk of contralateral breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2010; Vol.123(2): pp.491498. 119) Renz DM, Bottcher J, Baltzer PA, et al. The contralateral synchronous breast carcinoma: a comparison of histology, localization, and magnetic resonance imaging characteristics with the primary index cancer. Breast Cancer Res Treat 2010; Vol.120(2): pp.449-59. 120) Robertson C, Ragupathy A, Boachie С et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of different surveillance mammography regimens after the treatment for primary breast cancer: systematic reviews registry database analyses and economic evaluation. Health Technol. Assess. 2011; Vol.15(334): pp.1-322. 121) Robertson C, Ragupathy SKA, Boachie С et al. Surveillance mammography for detecting ipsilateral breast tumour recurrence and metachronous 157 contralateral breast cancer: a systematic review. Eur. Radiol. 2011; Vol.21: pp.2484-2491. 122) Robinson A, Speers C, Olivotto I, Chia S. Method of detection of new contralateral primary breast cancer in younger versus older women. Clin. Breast Cancer 2007; Vol.7(9): pp.705-709. 123) Rock CL, Doyle C, Demark-Wahnefried W et al. Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors. CA Cancer J. Clin. 2012; Vol.62: pp.242-274. 124) Salloum RG, Hornbreook MC, Fishman PA, Rizwoller DP, O'Keeffe MC, Lafata JE. Adherence to surveillance care guidelines after breast and colorectal cancer treatment with curative intent. Cancer 2012; Vol.118(22): pp.5644-5651. 125) Saltzman BS, Malone KE, McDougall JA, Daling JR, Li CI. Estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2-neu expression in first primary breast cancers and risk of second primary contralateral breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2012; Vol.135(3): pp.849-855. 126) Sandberg ME, Hall P, Hartman M et al. Estrogen receptor status in relation to risk of contralateral breast cancer - a population-based cohort study. RLoS One 2012; Vol.7(10): pp.465-35. 127) Sandberg ME, Hartman M, Klevebring D et al. Prognostic implications of estrogen receptor pattern of both tumors in contralateral breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2012; Vol.134(2): pp.793-800. 128) Saslow D, Boetes C, Burke W et al. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J. Clin. 2007; Vol.57(2): pp.75-89. 129) Schaapveld M, Visser O, Louwman WJ et al. The impact of adjuvant therapy on contralateral breast cancer risk and the prognostic significance of contralateral breast cancer: a population based study in The Netherlands. Breast Cancer Res. Treat. 2008; Vol.110(1): pp.189-197. 158 130) Schmitz KH, Courneya КS, Matthews С et al. American College of Sports Medicine roundtable on exercise guidelines for cancer survivors. Med. Sci. Sports Exerc. 2010; Vol.42(7): pp.1409-1426. 131) Shi Y, Xia Q, Peng R et al. Comparison of clinicopathological characteristics and prognoses between bilateral and unilateral breast cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012; Vol.138: pp.705-714. 132) Sifri RD, Wender R, Paynter N. Cancer risk assessment from family history: gaps in primary care practice. J. Fam. Pract. 2002; Vol.51(10) pp.856. 133) Smith SL, Singh-Carlson S, Downie L, Payeur N, Wai ES. Survivors of breast cancer: patient perspectives on survivorship care planning. J. Cancer Surviv. 2011; Vol.5(4) pp.337-344. 134) Sparano JA, Wang M, Zhao F et al. Obesity at diagnosis is associated with inferior outcomes mm Reviews the role of obesity and breast cancer outcomes. 135) Stahlbom AK, Johansson H, Liljegren A, von Wachenfeldt A, Arver B. Evaluation of the BOADICEA risk assessment model in women with a family history of breast cancer. Fam. Cancer 2012; Vol.11(1): pp.33-40. 136) Surveillance Epidemiology and End Results (SEER). Cancer statistics. http: //seer, cancer.gov/statistics (Accessed October 2012) 137) Sweet KM, Bradley TL, Westman JA. Identification and referral of families at high risk for cancer susceptibility. J. Clin. Oncol. 2002; Vol.20(2): pp.528-537. 138) Takahashi H, Watanabe K, Takahashi M, et al. The impact of bilateral breast cancer on the prognosis of breast cancer: a comparative study with unilateral breast cancer. Breast Cancer 2005; Vol.12(3): pp.196-202. 139) Tan AS, Moldovan-Johnson M, Gray SW, Hornik RC, Armstrong K. An analysis of the association between cancer-related information seeking and adherence to breast cancer surveillance procedures. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2012; Vol.22(1): pp.167-174. 159 140) Tuttle TM, Habermann EB, Grund EH, Morris TJ, Virnig BA. Increasing use of contralateral prophylactic mastectomy for breast cancer patients: a trend toward more aggressive surgical treatment. J. Clin. Oncol. 2007; Vol.25(33): pp.5203-5209. 141) Tutttle TM, Abbott A, Arrington A, Rueth N. The increasing use of prophylactic mastectomy in the prevention of breast cancer. Curr. Oncol. Rep. 2010; Vol.12(1): pp.16-21. 142) Tyler CV, Snyder CW. Cancer risk assessment: examining the family phyisician's role. J. Am. Board Fam. Med. 2006; Vol.19(5): pp.468-477. 143) US Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann. Intern. Med. 2009; Vol.151(10): pp.716-726. 144) Vaittinen P, Hemminki K: Risk factors and age-incidence relationships for contralateral breast cancer. Int J Cancer 2000; Vol.88: pp.9981002. 145) van Sprundel TC, Schmidt MK, Rookus MA et al. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br. J. Cancer 2005; Vol.93(3): pp.287292. 146) Verhoog LC, Brekelmans CT, Seynaeve C, Meijers-Heijboer EJ, KlijnJG. Contralateral breast cancer risk is influenced by the age at onset in BRCA1-associated breast cancer. Br. J. Cancer 2000; Vol.83(3): pp.384-386. 147) Verkooijen HM, Chatelain V, Fioretta G, et al. Survival after bilateral breast cancer: results from a population-based study. Breast Cancer Res Treat 2007; Vol.105(3): pp.347-57. 148) Viattinen P, Hemminki K. Risk factors and age incidence relationships for contralateral breast cancer. Int. J. Cancer 2000; Vol. 88: pp.9981002. 160 149) Vichapat V, Garmo H, Holmberg L et al. Prognosis of metachronous contralateral breast cancer: importance of stage, age and interval time between the two diagnoses. Breast Cancer Res. Treat. 2011; Vol.130(2): pp.609-618. 150) Vichapat V, Garmo H, Holmqvist M et al. Tumor stage affects risk and prognosis of contralateral breast cancer: results from a large Swedishpopulation-based study. Clin. Oncol. 2012; Vol.30(28): pp.3478-3485. 151) Wang T, Liu H, Chen KX, Xun P, Li HX, Tang SC. The risk factors and prognosis of bilateral primary breast cancer: a comparative study with unilateral breast cancer. Oncol. Res. 2011; Vol.19(3-4): pp.171-178. 152) Weinstock C, Bigenwald R, Hochman T, Sun P, Narod SA, Warner E. Outcomes of surveillance for contralateral breast cancer in patients less than age 60 at the time of initial diagnosis. Curr. Oncol. 2012; Vol.19(3): pp.l60-l64. 153) Wiljer D, Urowitz S, Frasca E et al. The role of a clinician-led reflective interview on improving self-efficacy in breast cancer survivors: a pilot study. J. Cancer Educ. 2010; Vol.25(3): pp.457-463. 154) Yadav ВS, Sharma SC, Patel FD, Ghoshal S, Kapoor RK. Second primary in the contralateral breast after treatment of breast cancer. Radiother. Oncol. 2008; Vol.86(2): pp.171-176. 155) Yi M, Hunt KK, Arun BK et al. Factors affecting the decision of breast cancer patients to undergo contralateral prophylactic mastectomy. Cancer Prev. Res. 2010; Vol.3(8): pp.1026-1034. 161