МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ
ЦЕНТР ЭНДОКРИНОЛОГИИ
На правах рукописи
УДК: 616.43+616-008.9+616.39+616-006.
АЛИМУХАМЕДОВА ГУЛРУХ АЙБЕКОВНА
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АДРЕНАЛЬНЫХ
ИНЦИДЕНТАЛОМ
14.00.03 - Эндокринология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
ТАШКЕНТ-2011
Работа выполнена в лаборатории нейроэндокринологии РСНПМЦ
эндокринологии МЗ РУз
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Халимова Замира Юсуповна
Официальные оппоненты:
доктор биологических наук
Муртазаева Лилия Асановна
доктор биологических наук, профессор
Мухамедов Рустам Султанович
Ведущая организация:
Ташкентская медицинская академия
Защита состоится «____»____________2011г. в ____ часов на заседании
Специализированного совета Д. 087.81.01 при РСНПМЦ эндокринологии МЗ
РУз по адресу: 100125, г. Ташкент, Мирзо-Улугбекский район, ул. Мирзо
Улугбека, 56.
С
диссертацией
можно
ознакомиться
в
библиотеке РСНПМЦ
эндокринологии МЗ РУз.
Автореферат разослан «____»____________2011г.
Ученый секретарь
Специализированного Совета
кандидат медицинских наук
Алиханова Н.М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность работы. Адренальная инциденталома (АИ) (от англ. «incident» - случай, случайность, побочное обстоятельство) - это образование надпочечника (НП), обнаруженное случайно при компьютерной томографии
(КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) или ультразвуковом исследовании
(УЗИ) брюшной полости, проводимых в связи с другими заболеваниями. Начиная
с 80-х годов XX столетия одновременно с развитием эхосонографии, КТ и МРТ,
АИ обнаружены у миллионов жителей планеты, что дало основание говорить о
новой неинфекционной эпидемии – «эндокринной эпидемии», или «эндокринном
СПИДе» (Griffing G.T.,1994). При УЗИ АИ обнаруживаются приблизительно у
0,1% лиц, проходящих профилактические обследования, у 0,4-1,9% пациентов с
«неэндокринными жалобами», более чем у 4% пациентов с установленным ранее
раком (Dunnick N.R. et al.,2002; Mansman G. et al.,2004; Pasak K. et al.,2007).
При абдоминальной КТ, выполненной по другим причинам, надпочечные массы
выявляются у 0,6-2% обследованных пациентов. По данным аутопсий распространенность АИ достигает 8,7% (Ветшев П.С. с соавт.,1998; Boland G.W.L. et
al.,1998; Clark O.H. et al.,1997; Grumbach M.M. et al.,2003). Большинство этих
образований представляют собой доброкачественные узлы, для которых характерно отсутствие гиперсекреции и клинической симптоматики (Ветшев П.С. с
соавт.,2002; Калинин А.П. с соавт.,2005; Майстренко Н.А. с соавт.,2001;
Clark O.H. et al.,1997; Griffing G.T.,1994). Вместе с тем, при целенаправленном
обследовании, можно выявить клинические симптомы гиперфункции НП и изменения гормонального профиля у некоторых больных (Майстренко Н.А. с соавт.,2001; Rossi R. et al.,2000; Mantero F. et al.,2000; Barzon L. et al.,2002; Terzolo M.
et al.,2005; Yoon J. K. et al.,2006). Известно, что кортикальная гиперфункция выявляется при целенаправленном обследовании у 5-20% больных (Майстренко Н.А. с
соавт.,2001; Mantero F. et al.,2000; Kievit J., Haak H.R.,2000; Reincke M.,2000; Rossi R. et al.,2000; Barzon L. et al.,2003; Terzolo M. et al.,2005), а феохромоцитома - у 310% лиц с ИН (Калинин А.П. с соавт.,2004; Kievit J., Haak H.R.,2000; Young
W.F.,2000; Mantero F. et al.,2000; Barzon L. et al.,2003). Именно «немая феохромоцитома» представляет наибольший риск осложнений и преждевременной смерти.
Адренокортикальный рак составляет 4-8% от всех АИ и характеризуется плохим
прогнозом (Mansmann G. et al.,2004.; Lam K.Y., Lo C.Y.,2002). То есть, реальная
опасность АИ связана с тем, что они могут оказаться гормонально-активными и
злокачественными.
В связи с этим перед клиницистом возникает вопрос: являются ли случайно обнаруженные опухоли потенциально опасными для здоровья пациента?
До сих пор тактика ведения таких пациентов широко обсуждается на страницах
медицинской печати (Майстренко Н.А. с соавт.,2001; Щетинин В.В. с соавт.,
2002; Ветшев П.С. с соавт.,2004; Singh P.K., Buch H.N.,2008; Anagnostis P. et al.,
2009; Barzon L., Boscaro M.,2000; Terzolo M., Reimondo G.,2009). Остаются
спорными вопросы о наличии скрытого эндокринного влияния этих новообра-
3
зований на артериальную гипертензию (АГ) и гомеостаз из-за возможности выработки предшественников гормонов (Гончаров Н.В.,2000; Довганюк В.С.,1996;
Куликов Л.К.,2007; Reincke M. et al.,2000; Terzolo M. et al.,2005). Дискутируются вопросы, касающиеся показаний к оперативному лечению или возможности
динамического наблюдения за этими пациентами (Ветшев П.С. с соавт.,1999;
Barzon L. et al., 1999; Rossi R. et al.,2000), нет единого мнения об онкологической настороженности (Колосков В.В,2007; Bornstein S.R. et al.,2000).
Степень изученности проблемы. Анализ современной отечественной и
зарубежной литературы свидетельствует о том, что, несмотря на постоянно
увеличивающееся число публикаций по этой тематике, случайно обнаруживаемые опухоли НП являются относительно новой и недостаточно изученной проблемой эндокринологии и эндокринной хирургии. Единого представления об
этиологии, клинических проявлениях, тактике ведения и лечения таких пациентов в настоящее время не существует. Разнообразие предложенных терминов
(«бессимптомные», «немые», «гормонально-неактивные», «нефункционирующие», «клинически не проявляющиеся»), отсутствие стандартного определения
АИ и согласованных критериев включения затрудняют оценку распространенности, препятствуют разработке унифицированных алгоритмов диагностики и
лечения (Mansmann G. et al., 2004.). Тактика ведения больных при случайном
выявлении образований НП до сих пор не определена, в литературе встречаются самые противоречивые рекомендации по обследованию и лечению больных
с АИ (Ветшев П.С. c соавт.,1999; Copeland P.M.,1997; Barzon L. et al.,2000;
Bondanelli M. et al.,1997; Adler M. et al.,1998; Rossi R. et al.,2000; Grumbadh M.
M. et al.,2003).
Более того, в условиях нашей республики до настоящего времени нацеленного изучения данной патологии не проводилось, не принят алгоритм обследования и ведения пациентов с АИ. Учитывая переход системы здравоохранения
на рыночные отношения, перед медициной появляются новые задачи, с учетом
экономических затрат. Необходимо иметь программу действий, направленных на
раннее выявление больных с АИ, дифференцированное лечение, обеспечение
наблюдения за ними и поиска путей минимизации затрат на ее обеспечение.
Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР. Тема
диссертационной работы включена в тематический план НИР РСНПМЦЭ МЗ
РУз.
Цель исследования: изучение клинических, гормональных, визуализационных и генетических особенностей АИ и разработка оптимальной стратегии
отслеживания для больных со случайно выявленными образованиями в НП.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-гормональные особенности АИ.
2. Оценить ценность УЗИ и КТ диагностических методов определения
наличия масс в НП.
3. Исследовать генотип больных с АИ по полиморфному маркеру
C(-344)T гена CYP11B2.
4
4. Разработать оптимальные стратегии отслеживания больных с АИ с
учетом клинических, гормональных, метаболических, визуализационных и
генетических особенностей АИ.
Объект и предмет исследования: объектом исследования явились адренальные инциденталомы. Предмет исследования - 120 больных, из них 98
больных с АИ в возрасте от 16 до 74 лет и 22 – с АГ без патологии НП, послуживших группой контроля.
Методы исследования: общеклинические, биохимические, гормональные, визуализационные, генетические, гистологические, дополнительные, статистические.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Клинические проявления у больных с АИ, носящие неспецифический характер и в 76% случаев представленные АГ, в 70% - метаболическими
нарушениями. АИ - потенциальные источники гормонально-активных образований НП, протекающие в 41,8% случаев с субклинической гормональной
секрецией (по типу субклинического синдрома Кушинга (ССК) – 21,4%, субклинического гиперальдостеронизма (СГА) – 11,2%, немой феохромоцитомы
– 9,2%).
2. Информативный диагностический комплекс для пациентов с АИ,
включающий клинико-гормональное обследование в сочетании с КТ НП,
позволяющий выявление форм с субклинической гиперфункцией. Зависимость между размерами, КТ-плотностью образований НП и их функциональной структурой.
3. Высокая частота СТ-генотипа при равномерном распределении С- и
Т-аллелей С(-344)Т полиморфного маркера гена CYP11B2 как у больных с
АИ, так и у здоровых лиц, указывающее на отсутствие связи данного носительства с АИ. Носительство СТ- и ТТ-генотипов С(-344)Т полиморфного
маркера гена CYP11B2 сопряжено с более высокими значениями альдостерона в сыворотке крови больных АИ, при этом ТТ-гомозиготы достоверно
отличались низкими значениями калия и высоким уровнем натрия в сыворотке крови. Носительство СТ-генотипа гена CYP11B2 сопряжено с риском
развития нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).
4. Динамическое наблюдение за АИ, основанное на оптимизации стратегии ведения, позволяющее улучшению прогнозов заболевания. Хирургическое лечение АИ улучшает гемодинамику в 64,3%, показатели метаболического контроля в 78,6%, эффективность медикаментозной терапии в 21,4%,
зависящие от природы образования, гормональных и метаболических характеристик.
5. Оптимальный алгоритм диагностики и ведения больных с АИ,
предусматривающий развернутое гормональное исследование в сочетании с
КТ, а в сложных дифференциально-диагностических случаях дополненный
генетическими исследованиями (генотипирование на C(-344)Т гена
CYP11B2) и длительное динамическое наблюдение.
5
Научная новизна. Охарактеризованы клинические, биохимические,
гормональные, КТ особенности АИ и их зависимость от размеров образования.
Установлено, что АИ до 41,8% случаев, имитируя неактивную природу, имеют
субклиническую гормональную активность и могут оказаться злокачественными. Выявлены клинико-гормональные и визуализационные дифференциальнодиагностические критерии АИ, позволяющие на ранних сроках диагностики
определить тактику лечения и ведения. Установлено, что плотностная характеристика АИ зависит не только от размеров, но и от функционального состояния
клеточных структур образования. Впервые оценены результаты 5-ти летнего
проспективного наблюдения с оценкой клинических, гормональных, биохимических и визуализационных показателей у больных с АИ на фоне хирургического лечения и наблюдения. Охарактеризован генотип больных с АИ по полиморфному маркеру C(-344)T гена CYP11B2, определена корреляционная зависимость между генетическими и клинико-метаболическими показателями АИ.
Впервые выявлено, что носительство СТ- и ТТ-генотипов С(-344)Т полиморфного маркера гена CYP11B2 при АИ сопряжено только с более высокими значениями альдостерона в сыворотке крови больных АИ. При этом ТТгомозиготы достоверно отличались низкими значениями калия и высоким
уровнем натрия в сыворотке крови. Носительство СТ-генотипа гена CYP11B2
сопряжено с риском развития НТГ у больных с АИ. При этом, связи носительства данного маркера с образованиями НП не установлено.
Научная и практическая значимость результатов исследования.
Полученные результаты по клиническим, гормональным, компьютернотомографическим и генетическим аспектам АИ будут способствовать глубокому пониманию врачей широкого профиля природы АИ. Разработанный алгоритм диагностики и ведения больных с АИ позволит значительному сокращению многоплановых диагностических процедур и диагностических шагов по
дальнейшему уточнению генеза образования НП, его взаимосвязи с АГ и ассоциированными с АИ метаболическими нарушениями, такими, как нарушение
углеводного обмена (НУО), дислипидемия (ДЛП), ожирение; поможет врачам
общей практики, эндокринологам, радиологам и хирургам в принятии решения
по тактике диагностических мероприятий, ведению и своевременному назначению адекватного лечения данной категории больных.
Реализация результатов. Результаты исследования и разработки
внедрены в практическую деятельность РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научных семинарах РСНПМЦ эндокринологии МЗ
РУз, заседаниях Ученого Совета (2003, 2010), на Международных конференциях: Second International Huaxia Congress of Endocrinology (Hong Kong,
2001), 10th Meeting of the European Neuroendocrin Association (Мюнхен, 2002),
13th Meeting of the European Neuroendocrin Association (Анталия, 2008), на
Республиканских научно-практических конференциях «Актуальные проблемы диагностики, профилактики и лечения эндокринных заболеваний» (Ан6
дижан, 2002, 2008, Ташкент, 2010), на научно-практической конференции
молодых ученых (Ташкент, 2009), в РЦХ на заседании Хирургического общества (Ташкент, 2011). Семинары (апробация работы) были проведены в
Центре Геномных Технологий Института Генетики и ЭБР АН РУз (2011) и в
РСНПМЦЭ МЗ РУз (2011).
Опубликованность результатов. По теме диссертации опубликовано
8 научных работ, в том числе 5 статей и 3 тезиса, изданные в отечественной
(3), в странах СНГ и зарубежной печати (5).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения,
обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций,
списка литературы. Работа изложена на 130 страницах компьютерного текста,
иллюстрирована 16 рисунками, 19 таблицами (из них 7 в приложении). Указатель литературы включает 210 источников, в том числе 119 зарубежных.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Характеристика клинического материала.
Материалом для научного исследования послужил анализ 120 случаев,
включающих 98 пациентов с АИ и 22 больных с АГ без патологии НП, послуживших группой контроля. Все пациенты находились на стационарном и
амбулаторном лечении и наблюдении в клинике РСНПМЦ эндокринологии
МЗ РУз с 2003 по 2008 гг. Из них, в основной группе - мужчин 50 (51%),
женщин 48 (49%), в возрасте от 16 до 74 лет, средний возраст 36,4±1,29 лет.
Контрольная группа была аналогичной по возрасту и полу основной группе.
Для реализации поставленных задач мы распределяли больных на 4
группы (табл.1): по размеру АИ; по наличию субклинической гормональной
активности; по наличию метаболических нарушений; в зависимости от носительства генотипов С(-344)Т полиморфного маркера гена CYP11B2.
Методы исследования.
Общеклиническое обследование (тщательный сбор жалоб, анамнеза болезни и жизни, оценка соматического и эндокринного статусов).
Биохимические методы исследования с определением сывороточного
уровня калия, натрия, хлора, липидного спектра, гликемии натощак и в ходе
орального глюкозотолерантного теста, креатинина и мочевины проводились
на базе биохимической лаборатории РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз.
Гормональные исследования (альдостерон сыворотки крови и активность ренина плазмы в горизонтальном положении, АКТГ, кортизол) проводились методом радиоиммуннологического анализа (РИА) в лаборатории
РИА РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз с использованием стандартных радиоиммуннологических наборов фирмы «Immunotech» (Чехия). Катехоламины суточной мочи определяли биохимическим методом путем колоночной
хроматографии на окиси алюминия (Матлина Э. Ш., Киселева З. М., Софиева
И. Э., 1965).
7
Таблица 1
Клиническая характеристика исследуемых групп
Группы
Количество больных
Абс.
%
По размеру образования:
До 1см
1-3 см
Более 3см
По наличию гормональной активности:
Гормонпозитивные
ССК
СГА
Феохромоцитома
Гормоннегативные
По наличию метаболических нарушений
с метаболическими нарушениями
без метаболических нарушений
По распределению генотипов С(-344)Т полиморфного маркера гена CYP11B2:
СС-генотип
СТ-генотип
ТТ-генотип
57
17
24
58,2
17,4
24,5
41
21
11
9
57
41,8
21,4
11,2
9,2
58,2
68
30
69,3
30,6
18
43
19
22,5
53,75
23,75
Генетическое исследование проводилось на базе РСЦК МЗ РУз в лаборатории АГ и МГИ под руководством проф. Елисеевой М.Р.
Визуализационные методы. Использовали УЗИ, КТ надпочечников.
УЗИ проводили у всех больных на аппаратах «IterSkan 250» фирмы
«Hormann» (Голландия) и «SIM 5000» (Италия) с конвексными и секторными
датчиками частотой 3,5 МГц. КТ выполняли в условиях 1 правительственного стационара на мультиспиральном компьютерном томографе «Brilliance
64» фирмы Phillips, Голландия.
Гистологическое исследование. Для гистологического исследования
материал обрабатывали стандартными методами: срезы окрашивали гемотоксилин-эозином по общепринятой методике.
Из дополнительных методов исследования применяли ЭКГ, УЗДГ сосудов почек, офтальмологические исследования.
Методы статистической обработки результатов. Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel и
STATISTICA-6. Достоверность различий количественных показателей определялась по методу Вилкоксона для несвязанных диапазонов, для качественных значений использовался точный критерий Фишера-Ирвина. Различия
между группами считали статистически значимыми при Р0,05. Корреляционный анализ проведен с применением непараметрического метода ранговой
8
корреляции Спирмена [Вентцель Е.С.,1999; Лемешко Б.Ю., 2005; Петри А.,
Сэбин К., 2010].
Результаты исследований и их обсуждение.
Анализ причин, приведших к случайному выявлению АИ показал, что
у 37,8% АИ выявлена в результате целенаправленного поиска причины АГ, у
23,5% - ожирения и дисфункции гипоталамуса, у 12,2% – на основании жалоб на боли в поясничной области, слабость, немотивированный подъем температуры и снижение массы тела, у 14,2% случайно, при поиске причин патологий со стороны органов брюшной полости, только лишь у 8,1% – для исключения патологии НП и, наконец, у 4% при диспансерном обследовании.
АИ клинически проявлялись неспецифическими жалобами (АГ -76,5%,
головная боль - 80,6%, увеличение массы тела - 59,2%, сухость во рту 26,5%, полиурия – 21,4%, никтурия - 11,2%, слабость – 29,5%, повышение
температуры тела неясного генеза - 2,1%, снижение массы тела - 6,1%, выраженный болевой синдром - 7,1%).
Большинство пациентов с образованиями НП предъявляли жалобы на
АГ с подъемами АД: систолического (САД) от 150 до 280, диастолического
(ДАД) - от 90 до 160мм рт. ст. В среднем уровень САД составил
170,31±3,87мм рт. ст, уровень ДАД - 105,51±2,2мм рт. ст. Длительность АГ в
этой группе составила в среднем 4,76±0,69 лет, что с достоверностью отличалась от контрольной группы (Р<0,05). При этом тщательный анализ жалоб,
субъективных и объективных показателей на первом этапе обследования выявил следующее (рис. 1).
Синдром
АГ;17%
ПЮД;12%
ВСД;12%
ГБ;23%
Заб.почек;
20%
Перименопауза;7%
Стресс;9%
Рис. 1. Структура АГ у больных с АИ по собственным результатам
Таким образом, признаки манифестации АИ могут быть многообразными, неспецифическими. При этом, клинически в 75% случаях АИ могут имитировать АГ, хотя генез АГ только у 1/5 (18,4%) был связан с поражением НП.
Согласно задачам исследовали клинические, гормональные, биохимические показатели в зависимости от размеров образования (рис.2).
9
%58.2
24.5
17.4
до 1см
1-3см
более 3см
Рис. 2. Распределение больных в зависимости от размера образования
У больных с образованиями НП до 1см (57 больных) средний возраст
составил 33,7±2,2года. Длительность АГ составила 3,83±1,01 лет. Следует
отметить, что из 57 больных у 7 (12,3%) имело место субклинически повышенные уровни кортизола, у 4 (7%) – СГА и в 3-х случаях – повышенные
уровни катехоламинов суточной мочи (5,3%). Больные 2 группы с размером
образования от 1 до 3см имели средний возраст 39,8±2,9 лет, длительность
АГ составляла 6,26±2,2 лет. У них в 5 случаях (29,4%) выявлен ССК, в 3
(17,6%) – СГА и у 15 (88,2%) повышенные уровни катехоламинов мочи. С
большими образованиями НП (3 группа) случаи с субклинически повышенными уровнями гормонов достоверно выросли. При этом из 24 случаев у 9
(37,5%) имело место ССК, у 4 (16,7%) – СГА и у 18 (75%) недостоверно повышенные уровни катехоламинов. Средний возраст данных больных составил 39,5±2,85 лет, длительность АГ - 4,21±1,3 лет (табл. 2).
Таблица 2
Частота встречаемости субклинической гормональной
активности в зависимости от размеров образования
До 1см
1-3см
Более 3см
ССК
7 (12,3%)
5 (29,4%)*
9 (37,5%)*
СГА
4 (7%)
3 (17,6%)*
4 (16,7%)*
Феохромоцитома
3 (5,3%)
15 (88,2%)
18 (75%)
Примечание: * - Р < 0,05 по отношению к размеру образований до 1см
Изучение характера и частоты метаболических нарушений в зависимости от размеров образований показало наибольшую частоту нарушений
метаболизма в группе больных с образованиями более 3-х см, что составило
75% по сравнению с двумя другими группами - 66,6% и 70,1% соответственно. При этом расклад метаболических нарушений выглядел следующим образом: повышение индекса массы тела (ИМТ) у 13 (54,2%), ДЛП у 11
(45,8%), НУО – у 8 (33,3%), в том числе нарушение гликемии натощак
10
(НГН) у 3 (12,5%), НТГ у одного (4,1%) и сахарный диабет (СД) у 4 (16,6%).
АГ имели 20 (83,3%) больных. Т.е., как показывает данный фрагмент наших
исследований (рис. 3).
90
I
II
III
контр
75%
80
70
70,1%
60
50
%
66,6%
40
30
20
10
0
АГ
ИМТ
ДЛП
НУО
НГН
НТГ
СД
Рис. 3. Характер и частота встречаемости метаболических нарушений в
зависимости от размеров АИ
Выявили, что с увеличением размеров АИ случаи субклинически повышенных уровней гормонов НП нарастают. В целом независимо от размеров образования среди обследуемого контингента при первоначальном исследовании у 21 (21,4%) был выявлен гиперкортизолизм, у 11 (11,2%) – гиперальдостеронизм и у 79 (80,6%) статистически незначимые повышенные
уровни катехоламинов, которые еще раз подтверждают низкую диагностическую чувствительность катехоламинов в диагностике образований НП.
Для оценки роли субклинической гормональной активности в развитии нарушений метаболизма нами раздельно изучалась частота развития
компонентов метаболического синдрома (МС) у больных с ССК, СГА и
феохромоцитомой. Подобный анализ позволил нам выявить четкую связь
развития метаболических нарушений с повышенными уровнями кортизола.
Более того, у больных в группе гиперальдостеронизмом частота развития
МС была почти также высока, как в группе больных с гиперкортизолизмом.
Но больных с гиперальдостеронизмом отмечала высокая частота АГ, с относительно меньшим нарушением ИМТ и развития СД. Одним из интересных
аспектов АИ является изучение ассоциированных с инциденталомой случаев
катехоламинпродуцирующих опухолей НП, т.е. феохромоцитом. Известно,
что прижизненная диагностика феохромоцитомы крайне сложна, в связи с
11
неспецифическими клиническими проявлениями. В наших случаях из 98 пациентов у 79 (80%) были повышенные уровни адреналина, у 59 (60%) повышение уровня норадреналина и, наконец, у 27 (27,5%) увеличенные концентрации дофамина. Но, при этом, клиническая картина феохромоцитомы
имела место у 7 (7,1%) больных. Так, диагноз феохромоцитома у наших пациентов после оперативного вмешательства был установлен у 9 (9,2%)
больных. Ввиду отсутствия специфичности метода определения уровня катехоламинов, мы сочли не нужным доскональный анализ клинических, биохимических и гормональных показателей во взаимосвязи с данным показателем.
Следующим признаком, по которому мы анализировали клиникопараклинические показатели больных АИ, был факт наличия и отсутствия
МС. Из обследованных 98 пациентов с АИ в 70% случаях (68 больных) имели место метаболические нарушения, которые были представлены в 85,3%
повышением ИМТ, в 58,8% - ДЛП и в 42,6% - НУО.
Резюмируя I этап исследований можно заключить, что размеры АИ
варьируют от 1см (58,2%), 1-3см (17,4%) и более 3см (24,5%). При этом,
преобладающее большинство случаев (58,2%) АИ составляют образования
до 1см. Причем с увеличением размеров случайно выявленных образований
НП случаи субклинической гормональной активности нарастают, и они в
21,4% представлены ССК, в 11,2% - СГА, в 9,2% - немой феохромоцитомой.
Более того, почти у всех (80,6%) имели место повышенные уровни катехоламинов суточной мочи, которые не имели объективного подтверждения.
Анализ метаболических нарушений также обнаружил клинически значимые
отклонения. Из обследованных 98 пациентов с АИ в 70% случаях (68 больных) наблюдались метаболические нарушения. Установили, что частота метаболических нарушений росла с увеличением размеров АИ – от 66,6% у
больных 1 группы до 70,1% и 75% соответственно во 2 и 3 группах больных.
Более того, обнаружена достоверно четкая связь частоты метаболических
нарушений с наличием субклинической гормональной активности, особенно
повышение уровня кортизола и альдостерона. Среди метаболических нарушений наибольшее распространение имели АГ, повышение ИМТ, ДЛП, а
также НУО с их четким преобладанием у пациентов с избыточной секрецией кортизола.
В качестве методов визуализации НП мы использовали УЗИ и КТ,
оценивали их диагностическую ценность. Проведенный анализ показал, что
из 98 случаев у 62 больных (63,3%) по данным УЗИ выявлена гиперплазия и
у 31 (31,6%) - образования НП, в том числе образования до 1см у 7 (22,6%),
у 9 (29%) образования НП от 1 до 3см, у 15 пациентов (48,4%) были зафиксированы образования размером 3см и более. А в 5 (5,1%) случаях обнаружения экстраадренальных образований во всех случаях подтвердились образования НП достаточно больших размеров. Из них, в 2 случаях выявлена АИ
размером до 3 см, у 3 – АИ более 3 см. Таким образом, несмотря на некото12
рую информативность данных УЗИ, в диагностике патологии НП на нее
опираться всецело невозможно, так как она позволяет установить природу
новообразований НП только в 31,6%, когда они имеют значительные размеры. В то время, когда они имеют малые размеры диагностическая значимость УЗИ оказалась достаточно низкой. В таких случаях, по данным УЗИ,
ошибочно констатировалась гиперплазия НП или экстраадреналовые образования. Более того, УЗИ НП не может быть уточняющим методом для выявления патологии НП и по информативности значительно уступает КТ.
КТ НП явилась основным методом диагностики АИ, которая в 100%
выявила образования НП. При этом денситометрические показатели были
четко дифференцированными и позволяли отличить АИ в плане прогноза заболевания, а также зависели от размеров и гормональной природы АИ.
Анализ КТ-показателей АИ в зависимости от размера показал, что при
АИ до 1см, длина НП составила 3,0±0,26/3,06±0,22см, что достоверно было
выше по сравнению с контролем (P<0,01) и (P<0,001), слева и справа соответственно. При этом, и толщина, и высота были в 1,5-2 раза достоверно выше группы здорового контроля, и не отличались от больных с образованием
более 1см. Денситометрические показатели варьировали от 27,1±1,59 до
34,86±2,2 слева и 25,3±1,32 до 38,13±3,06 справа и, в среднем, составили
39,1±1,87 едHU. Эти образования были значительно плотнее, по плотности
уступали только АИ, имеющим размер более 3 см, и в 2,4 раза превышали
аналогичные показатели группы здорового контроля (табл.3).
Более того, образования были неоднородные, имели различную плотность в различных участках образования. При этом КТ картина в целом значительно отличалась у больных с АИ: у лиц с нормальными уровнями кортизола имеется достоверная разница плотности образования в сторону увеличения 43,4±0,7 едHU (P<0,05) по сравнению с гиперкортизолемией 36,5±4,1
едHU, плотностной вариации ткани НП; альдостеронсекретирующие АИ характеризовались большей плотностной вариацией, особенно отличалась
плотность самого образования.
Отдельную группу составили пациенты с картиной феохромоцитомы.
В данную группу мы включили 9 (9,2%) больных, у которых имелась гистологическая верификация диагноза, так как по уровню катехоламинов суточной мочи 79 больных (79,6%) имели отклонения уровня катехоламинов в
сторону их повышения. Результаты наших исследований показали, что в диагностике феохромоцитом определение уровня катехоламинов в крови является неинформативным. Учитывая это, а также согласно рекомендациям Международной согласительной конференции по проблеме инциденталом надпочечников, организованной Национальным Институтом Здоровья США в
2002г. и рекомендациям I Международного симпозиума по феохромоцитоме
(ISP), проведенного в октябре 2005г., мы рекомендуем внедрить в лабораторную диагностику феохромоцитомы определение метанефринов плазмы и су-
13
точной мочи, что позволит значительно улучшить результаты диагностики и
лечения таких больных.
Таким образом, КТ картина АИ зависит не только от размеров образования, но и от функционального состояния клеточных структур образования
НП. Наличие гиперденсивных очагов на фоне значительной гиперплазии
НП косвенно указывало на СГА; гиподенсивные образования, исходящие из
почти что нормальных НП – нацеливают на феохромоцитому. А диффузногиперплазированная ткань НП с обеих сторон с образованием средней плотности от 34,5 до 36,5 едHU, возможно станет объектом для целенаправленных исследований по исключению субклинического кушингоида.
В процессе исследования генотипировано 80 больных узбекской национальности с АИ с целью изучения распределения С(-344)Т полиморфного
маркера гена CYP11B2 и возможной связи указанного полиморфизма с гормональными, биохимическими и морфофункциональными параметрами
анализа. Среди обследованных больных распределение С(-344)Т полиморфного маркера гена CYP11B2 было следующим: ТТ-генотип выявлен у 19
больных (23,75%), СТ-генотип – у 43 (53,75%), СС-генотип – у 18 (22,5%), χ2
=22,538, р=0,000. При этом Т-аллель выявлена в 81 случаев (50,6%), Саллель – 79 (49,4%), χ2=0,013, р=0,911. Анализ полученных результатов указывает на преобладание СТ-гетерозигот по С(-344)Т полиморфному маркеру
гена CYP11B2 у больных узбекской национальности, страдающих АИ.
В группе здоровых лиц подобного рода анализ в распределении генотипов С(-344)Т полиморфного маркера гена CYP11B2 выявил также высокую
частоту СТ-гетерозигот - 30 пациентов (51,7%) и равномерное распределение
гомозиготных форм: ТТ-генотип – 15 пациентов (25,8%), СС-генотип – 13
(22,4%), χ2=13,4, р=0,000. Следует отметить, что как у здоровых, так как и у
больных, частота аллелей С(-344)Т полиморфного маркера гена CYP11B2 не
различалась: Т-аллель была отмечена у 60 (51,7%), С-аллель – у 56 (48,3%),
р=0,69, χ2=0,15.
Описанное распределение С(-344)Т полиморфного маркера гена
CYP11B2 у больных и у здоровых соответствует теоретическому расчету частот генотипов и аллелей по Харди-Вайнбергу.
Распределение генотипов и аллелей С(-344)Т полиморфного маркера
гена CYP11B2 у больных и у здоровых лиц узбекской национальности соответствовало таковому у европеоидов. В отличие от вышесказанного, лица
японской популяции отличаются большей распространенностью ТТгомозигот при отсутствии СС-гомозигот (Matsubara M. et al., 2001). Интересно отметить, что наибольшее носительство ТТ-генотипа и Т-аллеля было зафиксировано у южноафриканцев (Tiago A.D. et al., 2002).
Таким образом, проведенные исследования указывали на различие в
носительстве полиморфных маркеров гена CYP11B2 с учетом этнических
особенностей.
14
Далее, изучили связь между полиморфным маркером С(-344)Т гена
CYP11B2 и АИ, ассоциированными клиническими проявлениями - АГ и метаболическими нарушениями. При этом выявили что, носительство указанных генотипов и аллелей не ассоциировалось со степенью АГ. При проведении сравнительного анализа частоты встречаемости нарушений углеводного
обмена с учетом носительства С(-344)Т полиморфного маркера гена
CYP11B2 отмечена достоверно большая частота НТГ у лиц – носителей СТгенотипа по сравнению с носителями СС-генотипа: 10 (23,6%) против 1
(5,55%) соответственно, χ²=7,324, р=0,026.
Анализ ассоциаций носительства полиморфных маркеров гена
CYP11B2 с параметрами гормонального статуса, электролитного баланса,
показателями липидного спектра крови, выявил что у ТТ-гомозигот по сравнению с СС-гомозиготами были отмечены более высокие средние значения
альдостерона: 85,22±54,8 пг/мл против 55,94±24,17 пг/мл, р=0,045. При этом,
наиболее высокий альдостерон был выявлен у СТ-гетерозигот: 111,4±62,94
пг/мл, что с высокой степенью достоверности отличалось от носителей ССгенотипа (р=0,000). Уровень калия в сыворотке крови достоверно отличался
наименьшими значениями у носителей ТТ-генотипа по сравнению с ССгомозиготами: 4,09±0,39 ммоль/л против 4,47±0,59 ммоль/л (р=0,026). При
этом уровень натрия у ТТ-гомозигот достоверно превышал таковой у СТгетерозигот: 143,05±9,52 ммоль/л против 138,02±7,56 ммоль/л (р=0,03). Полученные результаты объясняются особенностями функционирования калийнатриевого насоса и обратной регулирующей ролью калия в синтезе альдостерона, что нашло наиболее выраженное проявление у носителей ТТгенотипа. Превалирование уровней альдостерона у ТТ-гомозигот и носителей
СТ-гетерозиготного состояния по С(-344)Т-полиморфному маркеру гена
CYP11B2 нашло отражение в характере АГ, очевидно низкорениновой, что
может объясняться наличием достоверных отрицательных корреляций между
ренином и параметрами САД и ДАД. Так, у носителей Т-аллеля: rренин/САД=0,31 и rренин/ДАД=-0,22, у СТ-гетерозигот: rренин/САД=-0,40 и rренин/ДАД=-0,36.
Таким образом, носительство С(-344)Т полиморфизма гена CYP11B2
при АИ ассоциировано с параметрами гормонального статуса (альдостерон),
электролитного баланса (уровень калия) и метаболическими нарушениями
(НТГ), но не со случайными образованиями НП. Это доказывает тот факт,
что подобные отклонения АГ во взаимосвязи с нарушениями ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС), электролитов и метаболических показателей не обусловлены с АИ, а носят вторичный характер.
В целях определения выбора тактики ведения нами проводилось проспективное наблюдение 98 больных с АИ в течение 5 лет с ежегодным проведением клинико-гормональных и КТ-исследований (табл. 4).
Итак, из 73 пациентов, находившихся под наблюдением, у 64 (87,7%)
не наблюдалось изменений, у 3 (4,1%) наблюдалась вариация размера образования, у 4 (5,5%) наблюдалась гиперфункция НП без изменения размера
15
Таблица 3
КТ-показатели НП в зависимости от размеров АИ (левый/правый)
Размер образования
До 1см
1-3см
Более 3см
n=57
n=17
n=24
Контроль
n=22
Плотность обра39,1±1,87** 34,14±3,62** 46,26±7,06***
зования, едHU
Наименьшая
27,13±1,59*** 27,4±3,14**
24,6±8,21
18,92±1,2
плотность, едНU 25,3±1,32*** 30,8±3,12**^
20,67±2,2
20,17±1,1
Наибольшая
34,86±2,2***
39±4,53**
32±7,51
23,5±0,95
плотность, едНU 38,13±3,06*** 40,8±3,68**
26,67±1,2^
26±0,88
Длина надпо3±0,26**
2,72±0,47
2,87±0,19**
2,1±0,09
чечника, см
3,06±0,22*** 2,92±0,37*
3,13±0,38**
1,98±0,12
Толщина надпо- 0,76±0,05***
0,66±0,2*
0,8±0,4**
0,39±0,04
чечника, см
0,54±0,04**
0,48±0,08
0,6±0,17
0,38±0,04
Высота надпо- 3,55±0,35*** 3,32±0,4**
3,9±0,51**
1,84±0,15
чечника, см
2,84±0,25*** 2,78±0,22** 7,57±3,78**^
1,63±0,11
Примечание: в знаменателе – данные правого, в числителе – левого
НП; * - P<0,05; ** - P<0,01; *** - P<0,001 – статистическая значимость по
отношению к контролю; ^ - P<0,05; ^^ - P<0,01; ^^^ - P<0,001 - по отношению к 1 группе
Таблица 4
Результаты динамического наблюдения пациентов с АИ
Показатель
САД, мм.рт.ст.
ДАД, мм.рт.ст.
ИМТ, кг/м²
Глюкоза крови,
ммоль/л
Кортизол крови,
нмоль/л
Альдостерон крови,
пг/ml
АРП, нг/мл/час
Калий, ммоль/л
Натрий, ммоль/л
Хлор, ммоль/л
Обследование
первичное
через 1год
через 3 года
через 5 лет
162,88±4,03 146,10±2,58** 142,05±2,11*** 138,97±1,92***
101,23±2,17 93,84±1,43** 91,58±1,24*** 88,77±1,05***
26,49±0,51
26,36±0,57
26,53±0,45
26,41±0,43
4,69±0,08
4,61±0,08
4,80±0,08
4,86±0,09
562,07±19,87 534,14±20,03 505,82±19,01** 449,75±9,84***
95,47±6,15
85,13±5,94
70,29±3,9**
59,17±3,31***
1,27±0,06
4,21±0,06
139,44±0,99
103,69±0,76
1,43±0,05*
4,18±0,06
140,86±1,02
103,87±0,77
1,41±0,05*
4,33±0,06
141,72±0,89
103,92±0,77
1,51±0,04**
4,38±0,06*
142,03±0,88*
103,04±0,61
Примечание: * - Р<0,05; ** - Р<0,01; *** - Р<0,001 – статистическая
значимость по отношению к первичному обследованию
16
образования, и еще у 2 (2,7%) имелось увеличение размера, связанное с гиперфункцией. Ни у одного из пациентов не наблюдалась малигнизации за
время наблюдения.
Хирургическая активность в случае АИ в течение 5 лет выглядела следующим образом (рис. 4).
80
70
73.5
60
50
40
30
14.7
11.8
20
10
0
при перв.осмотре
ч-з 1год
ч-з 3года
0
ч-з 5лет
Рис. 4. Хирургическая активность у больных с АИ по собственным
данным
При этом, причиной проведения оперативного вмешательства при АИ у
3 (4,1%) было наличие образования размером более 3-х см с инвазией образования в близлежащие структуры (почки, сосуды), у 2 (2,7%) наличие увеличения размеров в сочетании с гиперфункцией НП и у 4 (5,5%) гиперфункция НП без изменения размеров образования.
Анализ результатов хирургического лечения АИ у 34 больных выявил
достаточно высокую эффективность оперативного вмешательства. Заметно
улучшение в плане факторов сердечно-сосудистых катастроф, таких как АГ,
НУО и ДЛП после удаления АИ, связанных с субклинической гиперсекрецией гормонов. В подавляющем большинстве оперированных больных с АИ с
субклинической гормональной секрецией отмечался хороший клинический
эффект с регрессией основных симптомов заболевания и снижением основных гормональных показателей. Нормализация АД наблюдалась в 64,3%
случаев, улучшение метаболических показателей – в 78,6% и повышение эффективности медикаментозной терапии - в 21,4%. Ни у одного из 34 оперированных больных по клиническим, лабораторным и инструментальным методам топической диагностики рецидива опухоли выявлено не было.
Руководствуясь полученными результатами, мы разработали алгоритм
диагностики и ведения пациентов с АИ (рис. 5).
17
18
Рис. 5 Алгоритм диагностики и ведения АИ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выводы:
1. АИ выявляются в 37,8% в результате поиска причин АГ, в 23,5% ожирения и дисфункции гипоталамуса, в 14,2% - при патологии органов
брюшной полости, в 12,2% - неспецифических жалоб, в 8,1% - при исключении патологии НП и в 4% - при диспансерном наблюдении. Клинически АИ
характеризуются неспецифическими проявлениями с преобладанием АГ 76,5%, которая, только в 18,4% случаев связана с поражением НП.
2. Размеры АИ варьируют от 1см (58,2%), 1-3 см (17,4%) и более 3 см
(24,5%). Являясь потенциальным источником гормональной активности, АИ
в 21,4% сопровождаются ССК, в 11,2% - СГА, в 9,2% - немой феохромоцитомой. При этом с увеличением размеров образования нарастают случаи
субклинической гормональной активности.
3. Метаболические нарушения при АИ наблюдаются в 70% случаев и
представлены в 85,3% повышением ИМТ, в 58,8% - ДЛП и в 42,6% - НУО.
Частота метаболических нарушений повышается с увеличением размеров
АИ от 66,6% до 75% у больных с образованиями до 1см и более 3см соответственно (Р<0,05). Обнаружена достоверная связь метаболических нарушений с наличием субклинической гормональной активности.
4. Основным методом визуализации АИ является КТ, которая у 100%
больных выявляет образования, по сравнению с УЗИ НП (31,6%). Позволяет
оценить изменения длины, толщины и высоты НП (Р<0,01, Р<0,001 соответственно слева и справа), денситометрических характеристик (Р<0,001) и
структуры железы, размеров образования и наличия субклинической гормональной активности, достоверно отличающиеся от группы здорового контроля.
5. У больных АИ, а также у здоровых лиц узбекской национальности
отмечена высокая частота СТ-генотипа при равномерном распределении С- и
Т-аллелей С(-344)Т полиморфного маркера гена CYP11B2, что указывает на
отсутствие связи данного носительства с АИ. При этом носительство СТ и
ТТ-генотипов С(-344)Т полиморфного маркера гена CYP11B2 сопряжено с
более высокими значениями альдостерона в сыворотке крови больных АИ,
при этом ТТ-гомозиготы достоверно отличались низкими значениями калия
и высоким уровнем натрия в сыворотке крови; носительство СТ-генотипа гена CYP11B2 сопряжено с риском развития НТГ у больных с АИ, что указывает на их вторичный характер, не ассоциированный с АИ.
6. Анализ корреляционных связей между параметрами АД и гормональным статусом указывает на гипорениновый характер АГ, ассоциированной с носительством Т-аллеля С(-344)Т полиморфного маркера гена
CYP11B2 и проведение симптоматической медикаментозной их терапии.
7. Проспективные наблюдения АИ в течение 5 лет позволили своевременно выявить динамические изменения размеров образований, появление
гормональной активности (12,3%), что послужило своевременному их удале19
нию. Хирургическое вмешательство является методом выбора в лечении АИ,
позволяющее нормализации АД в 64,3% случаев, улучшению метаболического контроля в 78,6% и повышению эффективности медикаментозной терапии в 21,4%.
8. Разработан и внедрен алгоритм диагностики и ведения больных с
АИ, включающий клинические, гормональные, визуализационные, генетические характеристики образования НП, способствующий выбору оптимальной
стратегии ведения больных с АИ.
Практические рекомендации:
1. Пациентов со случайно выявленными образованиями НП рассматривать как потенциальные источники гормонально-активных образований НП и
проводить клинико-гормональные и КТ исследования ежегодно в течение 5
лет. В случае наличия субклинической гормональной активности, размеров
образования 3см и более рекомендовать оперативное лечение.
2. При случайном выявлении образований НП проводить клиникобиохимические (определение сывороточного уровня калия, натрия, хлора,
липидного спектра, гликемии натощак и в ходе ОГТТ, креатинина и мочевины), гормональные (альдостерон крови, АРП в горизонтальном положении,
АКТГ, кортизол крови, а также метанефрины плазмы и суточной мочи), КТисследования и определить дальнейшую тактику их ведения.
3. Для улучшения прогноза болезни в периоде наблюдения необходимо
проведение комплекса мер, направленных на улучшение гемодинамики
(нормализация АД) и метаболического контроля (улучшение углеводного
обмена, восстановление веса).
4. Определение катехоламинов в суточной моче в лабораторной диагностике феохромоцитомы малоинформативно, поэтому, не следует всецело
опираться на их результаты при постановке диагноза. Для лабораторной диагностики феохромоцитомы необходимо внедрить определение метанефринов
плазмы и суточной мочи, что позволит значительно улучшить результаты диагностики и лечения таких больных.
5. С целью топической и дифференциальной диагностики случайно выявленных новообразований НП необходимо проводить КТ НП с внутривенным контрастированием, не опираясь на данные УЗИ. Выявленное при первичном УЗИ объемное образование НП требует обязательного подтверждения диагноза с помощью КТ в комплексе с клинико-биохимическими и гормональными анализами.
6. В случае обнаружения тенденции роста 1см в год или появления
субклинической гормональной активности рекомендовать оперативное вмешательство.
20
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
1. Khalimova Z.Yu., Alimoukhamedova G.A. Clinical courses of arterial
hypertension in different adrenal gland tumors. // Hong Kong Medical Journal. Hong Kong, 2001. - Vol. 7. – №4. - P 183.
2. Туракулов Я.Х., Халимова З.Ю., Алимухамедова Г.А. Некоторые вопросы диагностики артериальных гипертензий надпочечникового генеза. //
Вестник врача общей практики. – Самарканд, 2002. - №3. - С. 8-11.
3. Alimoukhamedova G.A., Turakulov Y.K., Khalimova Z.Yu. Adrenal incidentalomas upon arterial hypertension. // 10th Meeting of the European Neuroendocrin Association.- Munich, 2002. – P.4.
4. Алимухамедова Г.А., Туракулов Я.Х., Халимова З.Ю. Компьютернотомографическая характеристика надпочечниковых образований с синдромом артериальной гипертензии. // Проблемы биологии и медицины. – Самарканд, 2003. - №2-1(30). - С.80-83.
5. Халимова З.Ю., Алимухамедова Г.А. Эффективность препарата
Индап у больных с надпочечниковой артериальной гипертензией. // Проблемы биологии и медицины. – Самарканд, 2005. - №2 (40). - С. 85-87.
6. Alimoukhamedova G.A., Khalimova Z.Yu. Clinical-computertomographic characterization of adrenal aldosteron-secreting tumors. // 13th Meeting of the European Neuroendocrin Association. - Antalya, 2008. – P.3.
7. Khalimova Z.Yu., Alimoukhamedova G.A. Indap (Indapamid) in the
combined therapy of patients with adrenal arterial hypertension. // 13th Meeting of
the European Neuroendocrin Association. - Antalya, 2008. - PS-68.
8. Алимухамедова Г.А., Халимова З.Ю. Дисметаболический синдром у
больных с надпочечниковой артериальной гипертензией. // Врач-аспирант. Воронеж, 2009. - №7(34). - С. 512-517.
9. Халимова З.Ю, Алимухамедова Г.А. Клинико-гормональные особенности феохромоцитом. // Проблемы биологии и медицины. - Самарканд,
2010. - № 1(60). С. 11-14.
10. Алимухамедова Г.А., Халимова З.Ю., Исмаилов С.И. Клиникогенетические аспекты адренальных инциденталом. // Международный Эндокринологический журнал. – Донецк, 2010. - № 5(29). – С.23-28.
21
РЕЗЮМЕ
диссертации Алимухамедовой Гулрух Айбековны на тему:
«Клинико-генетические аспекты адренальных инциденталом»
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
по специальности 14.00.03 - Эндокринология
Ключевые слова: надпочечник, инциденталома, полиморфизм гена
CYP11B2, артериальная гипертензия, гормонально-неактивные образования.
Объекты исследования: больные с адренальными инциденталомами.
Цель работы: изучение клинических, гормональных, визуализационных и генетических особенностей адренальных инциденталом (АИ) и разработка оптимальной стратегии отслеживания для больных со случайно выявленными образованиями в надпочечниках (НП).
Методы исследования: общеклинические, биохимические, гормональные, визуализационные, генетические, гистологические, дополнительные, статистические.
Полученные результаты и их новизна: Охарактеризованы клинические, биохимические, гормональные, КТ особенности АИ и их зависимость от
размеров образования. Выявлены клинико-гормональные и визуализационные
дифференциально-диагностические критерии АИ, позволяющие на ранних сроках диагностики определить тактику лечения и ведения больных. Впервые оценены результаты 5-ти летнего проспективного наблюдения с оценкой клинических, гормональных, биохимических и визуализационных показателей у больных с АИ на фоне хирургического лечения и наблюдения. Охарактеризован генотип больных с АИ по полиморфному маркеру C(-344)T гена CYP11B2, определена корреляционная зависимость между генетическими и клиникометаболическими показателями АИ. Впервые выявлено, что носительство СТ- и
ТТ-генотипов С-344Т полиморфного маркера гена CYP11B2 при АИ сопряжено
только с более высокими значениями альдостерона в сыворотке крови больных
АИ. При этом, связи носительства данного маркера с образованиями НП не
установлено.
Практическая значимость: Полученные результаты по клиническим,
гормональным, компьютерно-томографическим и генетическим аспектам АИ
позволят глубокому пониманию врачей широкого профиля о природе АИ.
Разработанный алгоритм диагностики и ведения больных с АИ позволит значительному сокращению многоплановых диагностических процедур и диагностических шагов по дальнейшему уточнению генеза образования надпочечника и его взаимосвязи с АГ и ассоциированными с АИ метаболическими
нарушениями.
Степень внедрения и экономическая эффективность: результаты
исследования и разработки внедрены в практическую деятельность РСНПМЦ
эндокринологии МЗ РУз.
Область применения: эндокринология, терапия, хирургия, онкология.
22
Тиббиёт фанлари номзоди илмий даражасига
талабгор Алимухамедова Гулрух Айбековнанинг
14.00.03 – Эндокринология ихтисослиги бўйича
«Адренал инциденталомаларнинг клиник-генетик мезонлари»
мавзусидаги диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Таянч (энг муҳим) сўзлар: буйрак усти бези, инциденталома, CYP11B2
гени полиморфизми, артериал гипертензия, гормонально-нофаол хосилалар.
Тадқиқот объектлари: адренал инциденталома мавжуд беморлар.
Тадқиқот мақсади: Адренал инциденталоманинг клиник, гормонал,
визуализацион ва ирсий хусусиятларини ўрганиш ва тасодифан буйрак усти
бези ўсмалари аниқланган беморлар учун оптимал кузатув стратегиясини
ишлаб чиқиш.
Тадқиқот усуллари: умумклиник, биокимёвий, қонни гормонал
текшируви, визуализацион, ирсий, гистологик, қўшимча, статистик.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: АИ нинг клиник,
биокимёвий, гормонал, КТ хусусиятлари ва уларни ўсма хажми билан
боғлиқлиги тавсифланди. Ташхислашнинг эрта муддатларида беморларни
даволаш тактикасини аниқлашга имкон берувчи АИ ни клиник-гормонал ва
визуализацион таққосий-ташхисий мезонлари аниқланди. Илк марта АИ
мавжуд беморларни жаррохлик даволаш ва 5 йил давомидаги кузатув
муддатларида клиник, гормонал, биокимёвий ва визуализацион кўрсаткичларни
бахолаш орқали проспектив кузатиш натижалари бахоланди. CYP11B2 гени С(344)Т полиморф маркери бўйича АИ бор беморларнинг генотипи тавсифланди,
АИ нинг ирсий ва клиник-метаболик кўрсаткичлари ўртасида корреляцион
боғлиқлик аниқланди. Биринчи марта қон зардобида альдостерон миқдори
юқори бўлган АИ бор беморларда CYP11B2 гени полиморф маркери С-344Т
СТ- ва ТТ-генотиплари ташувчанлиги кўпроқ кузатилиши аниқланди. Бунда
ушбу маркер ташувчанлиги буйрак усти бези ўсмалари хосил бўлиши билан
боғлиқлиги аниқланмади.
Амалий аҳамияти: АИнинг клиник, гормонал, компьютер-томографик
ва ирсий мезонлари бўйича олинган натижалар кенг шифокорлар оммасига АИ
табиатини чуқурроқ тушунишга имкон беради. АИ мавжуд беморларни
даволаш ва ташхислаш бўйича ишлаб чиқилган алгоритм буйрак усти бези
ўсмалари генезини ва АИ билан метаболик бузилишларни ассоциациялашган
шаклларини АГ билан ўзаро боғлиқлигини аниқлашга қаратилган кўп сонли
ташхисий муолажалар кетма-кетлигини сезиларли равишда қисқартиришга
имкон беради.
Татбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги: тадқиқот
натижалари ЎзР ССВ РИЭИАТМ фаолиятига тадбиқ қилинган.
Қўлланиш соҳаси: эндокринология, терапия, хирургия, онкология.
23
RESUME
Thesis of Alimoukhamedova Gulrukh Aybekovna
on the scientific degree competition of the candidate of sciences
in medicine on specialty 14.00.03 – Endocrinology, subject:
“Clinical-genetic aspects of adrenal incidentalomas”
Keywords: adrenal gland, incidentaloma, polymorphism of gene CYP11B2,
arterial hypertension, hormonal-inactive tumors.
Subjects of research: patients with tumors of adrenal glands.
Purpose of work: analysis of clinical, hormonal, visualizing and genetic
features of adrenal incidentalomas (AI) and working out of optimum management
strategy for patients with casually revealed tumors of adrenal glands (AG).
Methods of research: clinical, biochemical, hormonal researches of blood,
visualizing, genetic, functional, histological, statistical.
The results obtained and their novelty: Clinical, biochemical, hormonal,
CT features of AI and their dependence on the tumor size are characterized. Clinical-hormonal and visualizing differential-diagnostic criteria of AI are revealed, that
allows defining tactics of treatment and management on the early stages of diagnostics. For the first time, results of 5 year prospective observation which included
estimation of clinical, hormonal, biochemical and visualizing indices in patients
with AI receiving surgical treatment and monitoring, are estimated. The genotype
of patients with AI on polymorphic marker C(-344)T gene CYP11B2 is characterized, correlation dependence between genetic and clinical-metabolic indicators of
AI is defined. For the first time it is revealed, that St - and TT-genotypes С-344Т
of polymorphic marker of gene CYP11B2 carriage in AI is attended only by higher
serum aldosterone levels in patients with AI. At that, no relation of the carriage of
the given marker with AG tumors is established.
Practical value: the results on clinical, hormonal, computer-homographic
and genetic aspects of AI obtained will allow doctors to understand deeper a wide
profile of AI nature. The developed algorithm of diagnostics and management of
patients with AI will allow reducing considerably multiplane diagnostic procedures
and diagnostic steps on the further specification of AG tumors and its interrelations
with arterial hypertension and associated with AI metabolic disorders.
Degree of embed and economic effectivity: the research results and workings are introduced in practical activities of RSSPMCE under the MoH of the Republic of Uzbekistan.
Field of application: endocrinology, therapy, surgery, oncology.
24