РФС - РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ

На правах рукописи
АСМАРЯН АЙК ГАРНИКОВИЧ
ЖЕЛЧЕОТВЕДЕНИЕ, ЛУЧЕВАЯ И ХИМИОЛУЧЕВАЯ
ТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ОРГАНОВ
ПАНКРЕАТОБИЛИАРНОЙ ЗОНЫ
(14.01.12 - онкология)
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
www.rncrr.ru
Москва - 2013
Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»
Минобрнауки России (ректор – академик РАО, д.ф.-м.н., профессор В. М. Филиппов)
и ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
(Директор - член-корреспондент РАМН, профессор В.А. Солодкий)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Харченко Наталья Владимировна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Котельников Алексей Геннадьевич,
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН,
ведущий научный сотрудник хирургического отделения опухолей печени и
поджелудочной железы
доктор медицинских наук, профессор Паньшин Георгий Александрович,
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
руководитель отделом лучевой терапии и комбинированных методов лечения
Ведущая организация:
ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.
Герцена» Минздрава России
Защита диссертации состоится «11» ноября 2013 г. в 15.00 часов на заседании
диссертационного совета
Д.208.081.01 при ФГБУ «Российский научный центр
рентгенорадиологии» Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул.
Профсоюзная ,86
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский научный
центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Автореферат разослан «11» октября 2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
З.С. Цаллагова
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. До настоящего времени диагностика и лечение рака органов
панкреатобилиарной зоны (РОПБЗ) остается неудовлетворительными. В 40% случаев это местнораспрастраненные опухоли и в таком же количестве
случаев они
сопровождаются развитием отдаленных метастазов. В мире, в доле рак ассоциированных смертей, смертность от РОПБЗ занимает восьмое место у мужчин и
девятое место у женщин, имея один из высоких коэффициентов соотношения смертности
к заболеваемости – 0.98 (Мелехина О.В., 2009; Ferlay J. et al, 2007).
Механическая желтуха, встречающаяся до 70% случаев при опухолях органов
панкреатобилиарной зоны, не только осложняет диагностику, но и ухудшает течение
заболевания и общее состояние больных. Авторы многих исследований рекомендуют
многообразные методы разрешения опухолевой желтухи. В ряде работ показаны
преимущества и недостатки этих методов, но до сих пор не существует стандартного
подхода к данной проблеме (Долгушин Б. И., 2005; Халецкий И.В., 2008; Lee S. et al,
2007 ; Mansfield S., 2006).
Длительное
и
завуалированное
течение
РОПБЗ,
быстрое
регионарное,
периневральное, внутрибрюшное и отдаленное метастазирование, сложность ранней его
диагностики и морфологической верификации приводит к тому, что заболевание
диагностируется в поздней стадии и лишь у 8-20% больных оказывается возможным
провести радикальные операции (Касумьян С.А. др., 2004; Conroy T. et al, 2011). 5-летняя
выживаемость после радикального хирургического лечения не превышает 3-12,8%, при
комбинированном и комплексном лечении достигая 10-16,2 % (Патютко Ю.И., 2007;
Chauffert B. et al, 2008), а большинство больных подвергаются лишь симптоматическим
хирургическим вмешательствам и лучевой, химио- и химиолучевой терапии (Малярчук
В.И., 2006; Sobrero A. et al, 2011).
В настоящее время нет стандартов лучевого и химиолучевого лечения больных
РОПБЗ (Cartwright T., 2008; Cascinu S. et al 2011; Kimura W., 2007). Значение лучевой
терапии (ЛТ) в лечении больных РОПБЗ остается спорным и продолжает исследоваться
(Макаров Е.С., 2004; Laurent S. et al, 2009). Очень мало трудов, посвященных лучевой
терапии
местно
распространенных,
неоперабельных
опухолей
органов
панкреатобилиарной зоны, а в результатах рандомизированных исследований получены
противоречивые данные (Crane C., 2002; Hoffman P., 2008; Loehrer P., 2008). Но
практически во всех работах, посвященных лучевой терапии РОПБЗ, показано
улучшение результатов общей выживаемости и качества жизни (Cascinu S. et al, 2009;
3
Florence H., 2009; Hazard L., 2009). РОПБЗ относится к химиорезистентным опухолям
(Возный Э.К., 2011; Гарин А.М., 2010; Oettle H., 2007). Из-за скоротечности и высокой
фатальности распространенного заболевания основными критериями для оценки
химиотерапевтических воздействий часто считаются только медиана выживаемости и
проценты одногодичной выживаемости (Гарин А.М., 2010). В некоторых работах
показана эффективность ряда новых химио- и таргетных препаратов (Duffy A. et al, 2011;
Moore M., 2007; Sobrero A. et al, 2011). Однако эти исследования еще продолжаются, и об
их окончательных результатах говорить еще рано.
Таким образом, поздняя и недифференцированная диагностика, технические
трудности
выполнения
послеоперационная
радикальных
летальность,
хирургических
большой
вмешательств
процент
больных,
и
высокая
получающих
консервативное лечение, отсутствие стандартов и критериев для его проведения и
неблагоприятные непосредственные и отдаленные результаты лечения РОПБЗ сделали
изучаемую проблему одной из наиболее сложных и актуальных.
Цель исследования. Улучшение результатов лучевого и химиолучевого лечения
больных раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова
соска, осложненным механической желтухой, путем максимальной реализации
возможностей паллиативных хирургических вмешательств и различных программ
лучевой и лекарственной терапии.
Задачи исследования.
1. Определить эффективность различных способов неотложной и окончательной
декомпрессии желчных протоков у больных раком органов панкреатобилиарной
зоны, осложненным механической желтухой.
2. Изучить возможности комплексного клинико-морфологического исследования
больных раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и
фатерова соска, осложненным механической желтухой.
3. Изучить степень функциональных нарушений и морфологических изменений
печени при механической желтухе у больных РОПБЗ и сроки их восстановления
после декомпрессии для возможности проведения специального лечения.
4. Оценить непосредственные результаты лучевого лечения больных раком органов
панкреатобилиарной зоны.
5. Оценить отдаленные результаты лучевого и лекарственного лечения у больных
раком органов панкреатобилиарной зоны.
4
Научная новизна.
С целью уточнения оптимальных сроков
проведения консервативного лечения
изучены функциональные и морфологические параметры состояния печени при РОПБЗ,
осложненном механической желтухой и в процессе ее разрешения.
Проанализированы и уточнены показания к хирургической, эндоскопической и
чрескожной декомпрессии желчных протоков при РОПБЗ, осложненном механической
желтухой, в зависимости от уровня обтурации и вида планируемого лечения.
Проведен детальный анализ различных программ лучевого и химиолучевого лечения
больных РОПБЗ, их непосредственные и отдаленные результаты, осложнения.
Разработан оптимальный подход к проведению лучевого и лекарственного лечения
больных РОПБЗ в зависимости от распространенности опухоли, морфофункциональных
изменений в печени, динамики их восстановления и общего состояния пациентов.
Практическая значимость исследования.
На основании полученных данных разработан алгоритм проведения диагностических
процедур, направленных на морфологическое подтверждение РОПБЗ, осложненного
механической желтухой. Определены критерии применения и технические аспекты
выполнения малоинвазивных методов декомпрессии желчных протоков при РОПБЗ,
осложненном механической желтухой.
Определены оптимальные сроки проведения лучевого и химиолучевого лечения
больным РОПБЗ.
Доказано, что применение лучевой и химиолучевой терапии при неоперабельном
РОПБЗ, осложненном механической желтухой, увеличивает общую выживаемость и
улучшает качество жизни больных.
Основные положения, выносимые на защиту.
Лечение больных с неоперабельным раком органов панкреатобилиарной зоны,
осложненным механической желтухой, включающее декомпрессивные вмешательства с
последующим проведением лучевого и химиолучевого лечения, позволяет улучшить
непосредственные и отдаленные результаты в данной группе больных.
При планировании проведения лучевой терапии больным раком органов
панкреатобилиарной зоны, осложненном механической желтухой, оптимальным
способом
восстановления
пассажа
желчи
в
кишечник
является
чрескожное
наружновнутреннее дренирование желчных протоков.
Внедрение результатов исследования.
Методы декомпрессии желчных протоков при РОПБЗ, осложненном механической
желтухой, а так же схемы лучевого и химиолучевого лечения РОПБЗ применяются в
5
практической работе хирургического и радиологического отделов ФГБУ «РНЦРР»,
городской клинической больницы № 1 города Москвы.
Апробация работы:
Основные положения диссертации доложены на II Евразийской онкологической
конференции (Москва, 2013г.) и Всероссийском конгрессе «Рентгенорадиология в
России. Перспективы развития» (Москва, 2012г.). Апробация диссертации состоялась 27
июня 2013 года на совместном заседании кафедры онкологии и рентгенорадиологии
ФГОУ РУДН и ФГБУ РНЦРР.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в научных
журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 150 страницах
машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических
рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 170
источника, из которых 71 отечественных и 99 иностранных источников. Текст
иллюстрирован 42 таблицами 7 диаграммами и 7 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы. Исследование основано на анализе данных 339 больных
раком органов панкреатобилиарной зоны различной локализации, осложненным
механической желтухой. Все пациенты проходили лечение в Российском Научном
Центре Рентгенорадиологии с 1988 по 2012 годы.
Рак поджелудочной железы (РПЖ) диагностирован у 174 (51,3%), рак внепеченочных
желчных протоков (РВЖП) - у 101 (29,8%) и рак фатерова соска (РФС) - у 64 (18,9%)
больных. У 272 (80,2%) из 339 больных РОПБЗ, осложненным механической желтухой,
изучены функциональные, а у 63 (23,2%) еще и структурные нарушения в печени.
В зависимости от выраженности клинических проявлений холестаза и тяжести
функциональных
нарушений
печени
выделены
2
группы:
больные
с
субкомпенсированной и с выраженной стадией печеночной дисфункции. Группа
больных с субкомпенсированной стадией составила 186 (68,4%) пациентов. К этой
группе
относились
пациенты
с
субклинической
печеночной
энцефалопатией,
минимальными клиническими проявлениями холестаза и печеночной дисфункцией I-II
степени по критерию токсичности по шкале NCIC-CTC. Остальные 86 (31,6%) пациентов
составили группу с выраженной стадией печеночной дисфункции – с III-IV степенью по
критерию
токсичности
по шкале
NCIC-CTC
с
клиническими
проявлениями
энцефалопатии, грубыми функциональными нарушениями печени. Функциональное
состояние печени оценивалось по значениям разных показателей биохимического и
6
клинического
исследования
крови
и
гепатобилисцинтиграфии.
При
гепатобилисцинтиграфии определялись Тmax - время максимального поглощения
препарата в печени, Т1/2 - время полувыведения препарата из печени. Для проведения
исследования использовался препарат 99м Тс-HIDA.
Морфологические изменения в печени изучались световой и электронной
микроскопией. Печеночная ткань, полученная путем тонкоигольной чрескожной
пункционной биопсии для световой микроскопии, окрашивалась гематоксилин-эозином.
Фрагменты
печеночной
ткани
для
электронной
микроскопии
фиксировались
четырехокисью осмия и заключались в смесь метакрилатов.
Декомпрессивные вмешательства выполнялись двухэтапно: на первом этапе
проводилось дренирование желчных протоков, на втором - по мере разрешения желтухи
и улучшения состояния пациентов - применялись долговременное дренирование,
эндопротезирование желчных протоков или наложение билиодигестивных анастомозов.
Для устранения обтурационного холестаза 272 больным РОПБЗ, осложненным
механической желтухой, на первом этапе в неотложном порядке проведены
эхоконтролируемые чрескожные и эндоскопические дренирующие вмешательства
(таблица 1).
Таблица 1. Виды декомпрессивных вмешательств у больных РОПБЗ, осложненным
механической желтухой.
Виды дренирования
Локализация опухолей
Число больных
I. Чрескожное наружное:
II. Чрескожное
наружновнутреннее
III.Эндоскопическое
ВСЕГО:
РПЖ
РВЖП
РФС
130(47,8%)
69
31
30
111 (40,8%)
37
48
26
31 (11,4%)
14
10
7
272
120(44,1%)
89(32,7%) 63(23,2%)
При проксимальной и центральной обтурациях проведено чрескожное наружное и
наружновнутреннее дренирование. При дистальном обструкции желчевыведения
выполнена холедохостомия, холецистостомия, одноэтапное наружновнутреннее и
эндоскопическое дренирование желчных протоков.
Для
определения
сроков
восстановления
функционально-морфологического
состояния печени после устранения холестаза прослежена динамика выявленных
нарушений в процессе разрешения желтухи.
По мере ликвидации желчной гипертензии, вторым этапом проводились
окончательные
декомпрессивные
вмешательства
7
(таблица
2).
У
большинства
использовалось долговременное наружновнутреннее дренирование желчных протоков.
Вторым по частоте использования являлся метод восстановления оттока желчи путем
наложения билиодигестивных анастомозов.
Таблица 2. Способы окончательного восстановления оттока желчи у больных РОПБЗ.
Число
Локализация опухолей
Характер вмешательств
больных
РПЖ
РВЖП
РФС
I. Чрескожное наружное
дренирование
II. Долговременное
наружновнутреннее
дренирование
III. Протезирование желчных
протоков
IV. Билиодигестивные
анастомозы
ВСЕГО:
6
(3,2%)
2
2
2
94
(49,7%)
34
39
21
22
15
4
30
12
6
88
68
33
41
(21,7%)
48
(25,4%)
189
Лучевая терапия проводилась в режиме стандартного фракционирования дозы:
разовая очаговая доза (РОД) 2Гр. Главной методологической особенностью явилось то,
что лучевое лечение проводилось методом последовательно сокращающихся полей. При
реализации радикальной программы ЛТ суммарная очаговая дооза (СОД) составила 50 60Гр на весь объем облучаемых тканей и 66 - 70 Гр - на зону первичной опухоли.
Паллиативная программа осуществлялась в тех же условиях и с теми же параметрами
терапевтических пучков, но СОД составляла меньше 50Гр. Самостоятельное лучевое
лечение проведено 66 (49.6%) больным раком поджелудочной железы, 46 (34.6%) –
раком внепеченочных желчных протоков, 21 (15.8%) - раком ампулы фатерова соска.
Радикальную программу лучевой терапии удалось провести 99 (74,4%) больным. У 13
(9,8%) пациентов отмечено обострение сопутствующих заболеваний и у 11 (8,3%) выраженные лучевые реакции, что явились причиной проведения
паллиативной
программы лучевой терапии. Прогрессирование основного заболевания у 2(1,5%),
выраженные лучевые реакции у 5(3,8%) больных,
и обострение сопутствующих
заболеваний у 3(2,2%) стали причиной прекращения терапии на СОД 18-30Гр.
В группу больных с ХЛТ были включены больные, которым была проведена ХТ во
время и\или после и лучевой терапии. При противопоказаниях к радикальному и
лучевому лечению проведено только химиотерапевтическое лечение.
Непосредственные результаты ЛТ у пациентов РОПБЗ оценивались в зависимости от
степени регрессии опухолей. При оценке степени регрессии опухолей использовалась
система RECIST 1.1. Для оценки непосредственных результатов ЛТ в зависимости от
8
подведенной дозы больные были разделены на 2 группы: группа больных, получавших
до СОД 50Гр и группа -
получавших СОД 50-70Гр. В плане непосредственных
результатов лечения так же изучался анальгезирующий эффект ЛТ. В качестве
количественного показателя боли использовалась кратность приема наркотических и
ненаркотических препаратов. Для этого больные были разделены на группы,
принимающих ненаркотические анальгетики до 3х раз в день, больше 3х раз в день,
принимающих наркотические анальгетики 1раз в день и более 1-го раза в день.
Анализ отдаленных результатов лучевого и химиолучевого лечения с учетом стадии,
значений символов Т, N (TNM классификации), непосредственной эффективности
лучевой терапии и подведенной СОД. При анализе рассчитывались медиана
выживаемости, 1- и 3-летняя выживаемость.
Для изучения результатов лечения использовались методы статистического анализа,
реализованного в системах статистического анализа IBM SPSS Statistics 20 и
БИОСТАТИСТИКА. Статистическую обработку результатов исследования проводили с
использованием
методов
непараметрического
и
параметрического
анализа
с
вычислением точного критерия Фишера. Различие групп полагались статистически
значимым при р<0,05. Оценку функции выживаемости проводилось по методу КапланаМейера.
Результаты исследования.
Функциональные нарушения печени у больных РОПБЗ, осложненного механической
желтухой представлены в таблице 3. При изучении морфологических изменений печени
у
пациентов
с
субкомпенсированной
стадией
печеночной
дисфункции,
при
гистологических исследованиях в цитоплазме большинства гепатоцитов было выявлено
содержание глыбок билирубина, а желчные капилляры встречались только в отдельных
полях зрения. При электронной микроскопии выявлялись неспецифические проявления
дистрофии: уменьшение количества митохондрий и шероховатой эндоплазматической
сети, их полиморфизм, липидные включения. Важным моментом является то, что в
большинстве случаев выявлялись внутриклеточные изменения печеночных клеток, хотя
при световой микроскопии клетки выглядели сохранными. При выраженной печеночной
дисфункции гистологическое исследование печени показало расширение билиарных
капилляров с разрушением их стенок. Кроме того, определялись зернистая, белковая,
крупнокапельная и жировая дистрофии гепатоцитов.
9
Таблица 3. Функциональные показатели печени у больных РОПБЗ, осложненным
механической желтухой (М±m)
Степень печеночной дисфункции
Показатели
1. Общий билирубин:
 Прямой
 Непрямой
2.Общий белок (г/л)
 Альбумины (%)
 Глобулины (%)
 Альфа 1 (%)
 Альфа 2 (%)
 Бета (%)
 Гамма (%)
3. А/Г коэффициент
4. Мочевина
5. АЛТ
6. АСТ
7. АЧТВ (сек.)
8. Время начала
свертывания
9. Продолжительность
свертывания
10. Протромбин (%)
11. Тmax (мин.)
12. T1/2 (мин.)
Субкомпенсированная
119,7±26,1
88,4 ±18,1
31,3±6,7
71,8±4,1
53,6±4,0
46,4±2,1
2,9 ±0,3
6,7 ±1,8
17,9±1,9
19,9±1,6
1,1 ±0,17
6.8±2,2
66,7±13,3
71,3±17,6
39,4±3, 1
Выраженная
3’88’’±0’31”
5’40”±1’10”
2’47”±0’26”
4’00”±0’53”
81 ±9,2
24,6±1,3
49,7±1,8
61,5 ±2,3 %
-
246,0±38,2
83,6 ±13,6
163,4±21.8
59,8±4,8
46,1%±2,9 %
53,9± 2,7
1,8±0,2
11,6±0,4
10,6±1,3
29,9±3,5
0,8±0,14
10,3±2,1
118,9±24,1
122,1±25,2
51,6±2,8
Как показало морфологическое исследование печени, механическая желтуха
приводит не только к функциональным нарушениям, но и к грубым воспалительнодистрофическим и деструктивно-дегенеративным изменениям клеточных и стромальных
структурах печеночной ткани.
Анализ осложнений после дренирования желчных протоков показал, что тяжелые
осложнения наблюдались у 12,9% (35) больных. В целом осложнения после разных
видов дренирования количественно не отличались: 13,1% (17 из 130 больных) после
чрескожного
наружного,
12,6%
(14
из
111
больных)
после
чрескожного
наружновнутреннего и 12,9% (4 из 31 пациента) после эндоскопического дренирования
желчных протоков. Но они отличались по структуре (таблица 4). Самими частыми из
тяжелых осложнений при чрескожном наружном дренировании были гнойносептические осложнения и печеночная недостаточность, при эндоскопическом
дренировании острый панкреатит. Реже при чрескожном дренировании встречались
желчестечение в брюшную полость, кровотечение и гемобилия. В 6 (2,2%) случаях
развившиеся осложнения привели к смерти пациентов. У 2 (0,7%) больных причиной
10
Таблица 4. Осложнение после дренирования желчных протоков у больных РОПБЗ,
осложненным механической желтухой
Вид Дренирования
Число
Виды осложнений
больных
ЧНД n=130 ЧНВД n=111 ЭД n=31
n=272
1. Панкреатит
7 (2,6%)
2 (1,5%)
3 (2,7%)
2 (6,5%)
2. Гемоторакс
3. Желчеистечение в брюшную
полость
4. Гнойно-септические
5. Кровотечение
6. Гемобилия
7. Печеночная недостаточность
Общее количество осложнений:
2 (0,8%)
1 (0,8%)
1 (0,9%)
-
3 (1,1%)
2 (1,5%)
1 (0,9%)
-
9 (3,3%)
4 (1,5%)
3 (1,1%)
7 (2,6%)
4 (3,1%)
2 (1,5%)
2 (1,5%)
4 (3,1%)
4 (3,6%)
1 (0,9%)
1 (0,9%)
3 (2,7%)
1 (3,2%)
1 (3,2%)
35(12,9%)
17(13,1%)
14(12,6%)
4 (12,9%)
-
смерти явилась прогрессирующая печеночная недостаточность, в остальных 4 случаях –
гемобилия, кровотечение, желчный перитонит (после желчеистечения в брюшную
полость) и абсцедирование печени.
При анализе динамики функциональных нарушений печени выявлено, что их
восстановление при субкомпенсированой печеночной дисфункции наблюдалось на 1216, при выраженной дисфункции - на 20-24 сутки после устранения холестаза. При этом,
восстановление морфологических изменений в печени при субкомпенсированной
печеночной дисфункции происходило на 18-20, при выраженной – только на 26-30 сутки
после устранения холестаза и в основном совпадали с данными гепатосцинтиграфии.
Таким образом, восстановление морфологических изменений в печени происходило в
более поздние сроки, чем функциональных нарушений. Однако, сроки восстановления
функциональных и структурных изменений в печени, как следует из диаграммы 1, не
зависело от вида дренирования (разница между показателями при разных видах
дренирования статистический не значима р=0,89).
После разрешения желтухи главными задачами инструментальных исследований в
диагностике РОПБЗ явились морфологическая верификация диагноза и определение
распространенности опухоли. Морфологические исследования при РОПБЗ проведены
301 больному. 36 пациента c РПЖ и 2 – с РВЖП поступили в клинику морфологически
подтвержденными диагнозами. Надо отметить, что при РПЖ и РВЖП на первом этапе
проводился забор желчи для морфологического исследования. Процедура забора желчи малозатратный, неинвазивный метод, который может выполнить любой врач без
специальной подготовки. Забор желчи производился утром натощак с помощью
11
Диаграмма 1 Динамика разрешения желтухи и функциональных нарушений печени в
зависимости от вида дренирования у больных ООПБЗ
Билирубин
общий
Общий
белок(г/л)
АЛТ (Е\л)
АСТ (Е\л)
АЧТВ (сек.)
ЧНД 8е сутки
66,1
73,3
53,1
60,1
38,3
ЧНВД 8е сутки
69,8
73,8
58,5
63,4
34,4
ЭД 8е сутки
72,2
72,5
63,2
63,2
35,3
ЧНД 16е сутки
20,4
77,6
40,1
48,4
31,9
ЧНВД 16е сутки
22,8
80
40,8
38,2
26,8
ЭД 16е сутки
22,6
78,7
46,8
43,2
28,1
аспирации из желчевыводящего дренажа. При отрицательном результате процедура
повторялась до 3 раз. Таким способом у 78 (60,5%) пациентов из 129 больных РПЖ,
осложненного механической желтухой, было получено морфологическое подтверждение
диагноза рака. Это связано с тем, что при РПЖ, в большинстве случаев, механическая
желтуха развивалась при прорастании опухоли в желчные протоки. При РВЖП,
осложненном механической желтухой, у 80 (80,8%) из 99 больных подтверждение
диагноза было получено с помощью цитологического исследования желчи. При
отрицательном морфологическом результате больным с РПЖ вторым этапом
проводилась чрескожная аспирационная биопсия опухоли под контролем УЗИ или КТ. У
44 (77,2%) из 57 пациентов получено подтверждение диагноза с помощью чрескожной
аспирационной биопсии опухоли. Больным РВЖП вторым этапом проводилась
эндохоледохеальная биопсия. При этом в 12 (85,7%) из 14 случаев подтверждение
диагноза получено таким путем. При РФС у всех пациентов диагноз был подтвержден с
помощью дуоденобиопсии. Так же у 3 пациентов с раком поджелудочной железы, у
которых имелось прорастание опухоли в 12-перстнюю кишку, морфологическое
подтверждение диагноза получено при дуоденобиопсии. Во всех остальных случаях – у
13 (9,4%) пациентов с раком поджелудочной железы и 6 (6,1%) пациентов с раком
внепеченочных желчных протоков диагноз был установлен интраоперационно.
Морфологическое подтверждение диагноза было достигнуто у всех больных (таблица 5).
12
Таблица 5. Морфологические исследования у больных РОПБЗ, осложненным
механической желтухой
Виды
Локализация опухолей
морфологических
РПЖ n=138
РВЖП n=99
РФС n=64
Итого:n=301
исследований
129
1. Цитологическое
исследование желчи
99
228
Пол.
Отр.
Пол.
Отр.
n=78
n=51
n=80
n=19
(60,5%) (39,5%) (80,8%) (19,2%)
3
2. Дуоденобиопсия
Пол.
n=3
(100%)
6+51
3. Чрескожная
пункционная
биопсия
Пол.
Отр.
n=44
n=13
(77,2%) (22,8%)
Пол.
Отр.
n=158
n=70
(69,3%) (30,7%)
64
67
Пол.
Отр.
n=64
n=0
(100%)
-
Отр.
n=0
-
Пол.
n=67
(100%)
1
Пол.
n=1
(100%)
58
Пол.
Отр.
n=45
n=13
(77,6%) (22,4%)
-
Отр.
n=0
14
4. Эндохоледохеальная
биопсия
5. Интраоперационная
биопсия
Отр.
n=0
14
-
Пол.
Отр.
n=12
n=2
(85,7%) (14,3%)
-
Пол.
Отр.
n=12
n=2
(85,7%) (14,3%)
13 (9,4%)
6 (6,1%)
0
19
Пол.
n=13
(100%)
Отр.
n=0
Пол.
n=6
(100%)
Отр.
n=0
0
Пол.
n=19
(100%)
0
Отр.
0
На основании применения комплекса современных диагностических процедур,
включающий
клинико-лабораторные
исследования,
УЗ
и
КТ
томографию,
рентгенографию желудка и 12-перстной кишки, холангиографию и ангиографию,
гастродуоденоскопию и холедохоскопию, у всех больных была установлена клиническая
стадия заболевания.
Среди пациентов раком поджелудочной железы I стадия заболевания выявлена у 23
(13,2%), IIА - у 50 (28,7%), IIВ - у 53 (30,5%), а III и IV стадии заболевания выявлены у 48
(27,4%), по 24 в каждой стадии.
При раке внепеченочных желчных протоков
преобладала II стадия, она выявлена у 46 (45,5%). У 32 (31,7%) установлена I, у 10 (9,9%)
- III, и 13 (12,9%) - IV стадия заболевания. При раке фатерова соска в 38 (59,4%)
наблюдениях диагностирована I, в 18 (28,1%) - II, в 4 (6,3%) - III, в 6 (6,3%) - IV стадии
заболевания.
По нашим данным, результаты применения долговременного наружновнутреннего
дренирования и эндопротезирования при проксимальном и центральном опухолевом
стенозе и применение всех вариантов заключительных декомпрессивных вмешательств
13
при дистальном блоке обеспечили эффективное восстановление пассажа желчи в
кишечник. Уровень осложнений при том или ином методе оказались приблизительно
одинаковыми, а летальных исходов после установки эндопротезов и наложения
билиодигестивных анастомозов не наблюдалось. Однако, при детальном анализе
осложнений и общих и местных реакций у пациентов, которым после декомпрессии
проводилась лучевая терапия, выявлено, что в случаях наложения билиодигестивных
анастомозов осложнения и реакции, являющиеся причиной изменения плана лечения и
проведения паллиативной лучевой терапии, встречаются статистически достоверно чаще,
чем у пациентов с наружновнутренним дренированием (р<0.05) (таблица 6).
Таблица 6. Вид осложнений и лучевых реакции у больных РОПБЗ после ЛТ.
Вид декомпрессии желчных протоков
Вид осложнений
БДА
Наружно
эндопротезирование
(n=25)
внутренный (n=72)
(n=10)
6 24,0%
Анастомозит
2 8,0%
1 1,4%
1 10,0%
Гипербилирубинемия
2 8,0%
6 8,3%
1 10,0%
Холангит
4 16,0%
6 8,3%
1 10,0%
Боли в животе
12 48,0%
22 30,6%
4 40,0%
Тошнота рвота
Изменение плана лечения и
8 32,0%
8 11,1%
3 30,0%
паллиативная ЛТ
Лечение больных неоперабельным РОПБЗ включало проведение лучевой терапии
(ЛТ), химиолучевой терапии (ХЛТ) и химиотерапии (ХТ).
При анализе непосредственных результатов лучевой терапии полная и частичная
регрессия была выявлена в 28,8% случаях, а при раке фатерова соска - в 42,1%. В
основном была достигнута стабилизация (62,5%), а прогрессирование наблюдалось
только в 8,8% случаев (таблица 7).
Таблица 7. Непосредственные результаты лучевой терапии у больных РОПБЗ .
Ответ на лучевую
терапию
Полная регрессия
Частичная регрессия
Стабилизация
заболевания
Прогрессирование
заболевания
Число
больных
125
5 (4,0%)
31 (24,8%)
Локализация опухолей
РПЖ
РВЖП
РАФС
62
44
19
2 (3,2%)
1 (2,3%)
2 (10,5%)
15(24,2%)
10(22,7%)
6 (31,6%)
78 (62,4%)
40(64,5%)
28(63,6%)
10(52,6%)
11 (8,8%)
5 (8,1%)
5 (11,4%)
1 (5,3%
Как показало наше исследование, непосредственные результаты лучевой терапии
оказались лучше при подведении большей СОД (рисунок 1). Несмотря на то, что
доля больных, у которых наблюдалась стабилизация заболевания, в группах
получавших ЛТ в дозах СОД 50-70Гр и до 50 Гр, практически одинакова,
14
Рисунок 1. Непосредственные результаты лучевой терапии у больных РОПБЗ в
зависимости от ее дозы (CR - полная регрессия, PR - частичная регрессия, SD стабилизация заболевания, PD - Прогрессирование заболевания).
прогрессирование заболевания наблюдалось достоверно чаще у больных, получавших до
СОД 50Гр (р=0,01). Полный ответ был получен только в группе пациентов, получавших
СОД 50-70Гр.
В плане непосредственных результатов лечения нами так же анализировался
анальгезирующий эффект лучевой терапии (таблица 8). До лучевого лечения 77 (57,2%)
больных преимущественно раком головки поджелудочной железы (39 больных 50.7%)
постоянно принимали нестероидные обезболивающие (ННАС), а у 27 (20,3%) больных
боли купировались только применением наркотических анальгетиков (НАС). Количество
Таблица 8. Прием анальгетиков больными РОПБЗ до и после ЛТ.
До ЛТ
n=133
После ЛТ
n=133
Наличие
болевого
синдрома
ННАС <х3 в
день
ННАС >х3 в
день
НАС х1 в
день
НАС >х1 в
день
104(78,2%)
29(21,8%)
48(36,1%)
14 (10,5%)
13 (9,8%)
40 (30,1%)
21(15,8%)
14(10,5%)
2 (1,5%)
3 (2,3%)
пациентов, у которых болевой синдром купировался приемом наркотических
анальгетиков, после лучевой терапии уменьшилось больше, чем в пять раз (27 больных
до и 5 - после). У половины больных, у которых сохранялись боли после ЛТ, они
купировались приемом нестероидных противовоспалительных анальгетиков менее 3 раз
в сутки. При исследовании нами общего состояния больных РОПБЗ перед и после
лучевой терапией (рисунок 2) было установлено, что у большинства пациентов РОПБЗ
(59,4%) общее состояние перед ЛТ оценивалась 50; 60% активности по шкале
Карновского, а у 27,1% - всего 30; 40%. После лучевой терапии пациенты, у которых
общее состояние оценивалось 70; 80% по шкале Карновского , оказалось в 2раза больше,
15
Рисунок 2. Общее состояние пациентов с РОПБЗ до и после лучевой терапии.
чем до начало лечения. Пациенты с общим состоянием в 90% были только после лучевой
терапии.
При анализе токсичности химиолучевого лечения (таблица 9) выявилось, что частота
токсических реакции практически совпадала с таковой при самостоятельной лучевой
терапии - 65,9% и 60,8% соответственно. Однако доля тяжелых осложнений при
химиолучевой терапии была значима высокая р<0.05(таблица 9).
Таблица 9.Частота и характер токсических реакций после ЛТ и ХЛТ.
Лучевая терапия
(n=133)
Химиолучевая терапия
(n=44)
81 (60,9%)
29 (65,9%)
Гематологическая токсичность
(лейкопения, анемия и
тромбоцитопения III, IV ст.)
16 (12,0%)
13 (29,5%)
Диспептические расстройства
(рвота, диарея)
17 (12,8%)
12 (27,3%)
Эрозии и язвы желудка и 12пр.
кишки
16 (12,0%)
12 (27,3%)
2 (1,5%)
4 (9,1%)
Токсические реакции
Общие и местные реакции
Почечная недостаточность I-IIст.
При оценке общей выживаемости (таблица 10). лучшие результаты наблюдались при
раке фатерова соска: медиана выживаемости после лучевой терапии составила 19,9 мес.,
3-летняя выживаемость - 18,9%. При раке внепеченочных желчных протоков эти
показатели были чуть хуже - 12,1 мес., 12,9%, а при раке поджелудочной железы медиана
выживаемости составило всего 8,8 мес.. С нарастанием стадии заболевания отмечалось
ухудшение отдаленных результатов, особенно у больных с IIIст. заболевания. Никто из
больных этой группы не дожил 3-х лет.
16
Таблица 10. Выживаемость больных с РОПБЗ после ЛТ в зависимости от стадии
заболевания.
Локализация
опухолей
1. РПЖ
IВ стадия
IIА стадия
IIВ стадия
III стадия
2. РВЖП
IВ стадия
IIА стадия
IIВ стадия
3. РФС
IВ стадия
IIА стадия
IIВ стадия
III стадия
Медиана
выживаемости
(в месяцах)
8,8
10,5
9,2
5,9
5,1
12,1
13,2
12,2
9,4
19,9
21,6
20,5
19,1
17,0
Число
больных
66
9
29
23
5
46
19
10
17
21
8
5
6
2
3-летняя
выживаемость (%)
6,1
11,1
7,1
4,3
12,9
19,9
10,0
5,9
18,9
24,8
20,1
16,6
-
Анализ отдаленных результатов ЛТ показал, что медиана выживаемости
пациентов после ЛТ зависит от степени регрессии опухолей и суммарной очаговой дозы
лучевой терапии (таблица 11). При полной и частичной регрессии медиана выживаемости у
пациентов раком поджелудочной железы составила 11,2 месяца, при стабилизации
заболевания – 6,3 месяцев, а при прогрессировании никто из пациентов не дожил до полугода
(p<0,05).
Таблица 11. Медиана выживаемости больных РОПБЗ после ЛТ в зависимости от
непосредственных результатов
Медиана выживаемости (в месяцах)
Ответ на лучевую терапию
РПЖ
n=62
РВЖП
n=44
РАФС
n=19
Полная и Частичная регрессия
11,2
14,2
24,4
Стабилизация заболевания
6,3
12,1
19,1
Прогрессирование заболевания
2,9
6,1
3,8
Аналогичные тенденции наблюдались и при РВЖП и РФС. Никто из больных РПЖ и
РФС получавшие ЛТ меньше 50 Гр не дожил до 3-х лет, а 3-летняя выживаемость в группе
получавших СОД 50-70 Гр при РПЖ составила 8,1%, при РФС - 24,9%.
После ХЛТ так же лучшие результаты наблюдались при раке фатерова соска: медиана
выживаемости составила 22,4 мес., 3-летняя выживаемость - 16,7%, при раке поджелудочной
железы эти показатели составили всего 9,5 месяцев и 7,4% соответственно (таблица 12).
17
Таблица 12. Выживаемость больных РОПБЗ после ХЛТ.
Локализация Число
Медиана выживаемости
опухолей
больных
(в месяцах)
РПЖ
РВЖП
РФС
27
11
6
3-летняя выживаемость (%)
9,5
13,2
22,4
7,4
18,1
16,7
При анализе отдаленных результатов ХЛТ у пациентов РПЖ при наличии
регионарных метастазов медиана выживаемости составила 8,0 месяцев, 3-летняя
выживаемость составила 7,1%, а при их отсутствии – 9,7 месяцев и 7,7% соответственно
(таблица 13).
Таблица 13. Выживаемость больных РПЖ после ЛТ и ХЛТ в зависимости от значения
символа N.
ЛТ
ХЛТ
ЛТ
ХЛТ
Медиана
Медиана
3-летняя
3-летняя
выживаемости
выживаемости
выживаемость
выживаемость
(в месяцах)
(в месяцах)
(%)
(%)
T2-4N0M0
9,3
9,7
7,6
7,7
T2-4N1M0
5,1
8,0
3,8
7,1
Сравнение этих результатов с таковыми у пациентов после лучевой терапии показало,
что у больных раком поджелудочной железы с поражением регионарных лимфоузлов,
применение химиолучевой терапии значительно улучшает отдаленные результаты
лечения (p<0,05) (рисунок 3, 4).
Рисунок 3. Выживаемость больных РПЖ после ЛТ и ХЛТ при N0.
18
Рисунок 4. Выживаемость больных РПЖ после ЛТ и ХЛТ при N1
Анализ отдаленных результатов после химиотерапии показал, что рак фатерова соска
имеет более благоприятное течение: медиана выживаемости и годичная выживаемость
при опухолях этой локализации составили 11,4 месяцев и 50% соответственно, а при раке
внепеченочных желчных протоков эти показатели были 6,9 месяцев и 35,7%
соответственно. Из пациентов с раком поджелудочной железы, до полугода прожили
меньше половины, а годичная выживаемость составила 12,9%. Однако, эти показатели
значительно выше, чем у пациентов, которым не проводилось специальное лечение
(p>0,05) (таблица 13). Эти различия оказались статистически недостоверными, и
свидетельствуют лишь о тенденциях выявленных закономерностей, для более точной
оценки нужны более масштабные исследования. Выживаемость пациентов с
отдаленными метастазами оказалась практически в два раза ниже, чем при их отсутствии.
Таблица 13.Выживаемость больных РОПБЗ после ХТ и паллиативных хирургических
вмешательств.
Локализация
опухолей
1. РПЖ


T2-4N0-1M0
T2-4N0-1M1
2. РВЖП
3. РФС
ХТ - Медиана
выживаемости
(в месяцах)
4,3
4,8
3,3
6,9
11,4
ХТ - 1-годичная
выживаемость (%)
12,9
21,4
5,9
35,7
50
ПХВ - Медиана
выживаемости
(в месяцах)
2,9
3,4
2,1
5,1
6,2
ПХВ - 1-годичная
выживаемость
(%)
10,0
16,6
Таким образом, применение лучевого и химиолучевого лечения у больных
неоперабельным
РОПБЗ,
осложненным
механической
желтухой,
после
декомпрессивных вмешательств позволяет достичь регрессии опухоли, а в отдельных
случаях - ее полной резорбции, исчезновения или уменьшения болевых ощущений,
улучшения качества жизни. Лучшие результаты наблюдаются у больных РФС.
19
ВЫВОДЫ
1. Применение чрескожных наружных, наружновнутренних и эндоскопических
эндобилиарных декомпрессивных вмешательств при дистальной и чрескожных
декомпрессивных вмешательств при проксимальной и центральной обструкции
желчных протоков при раке органов панкреатобилиарной зоны обеспечивают
эффективное устранение холестаза с минимальным риском развития осложнений и
летальных исходов. В качестве способов окончательного восстановления пассажа
желчи в кишечник при планировании проведения лучевой терапии должно
применяться чрескожное наружновнутреннее дренирование желчных протоков.
2. Комплексное применение современных методов диагностики, таких как
клинико-лабораторные исследования, УЗ и КТ томография, рентгенография желудка
и 12-перстной кишки, холангиография, ангиография, гастродуоденоскопия и
холедохоскопия, позволяет определить местное, регионарное и отдаленное
распространение РОПБЗ, осложненного механической желтухой. При раке
внепеченочных желчных протоков и поджелудочной железы, осложненном
механической желтухой, цитологическое исследование желчи является основным,
неинвазивным, малозатратным методом морфологической диагностики.
3. Механическая желтуха приводит не только к функциональным нарушениям,
но также к грубым воспалительно-дистрофическим и деструктивно-дегенеративным
изменениям
в
клеточных
и
стромальных
структурах
печеночной
ткани.
Восстановление функциональных нарушений печени, вызванных желтухой,
наблюдается на 12-16 сутки после устранения холестаза у больных с
субкомпенсированной и на 20-24 - с выраженной печеночной дисфункцией.
4. Непосредственные результаты лучевой терапии у пациентов с РОПБЗ зависят
от подведенной суммарной очаговой дозы. Радикальная программа лучевой терапии с
применением метода последовательно сокращающихся полей при РОПБЗ,
осложненного механической желтухой, позволяет достичь регрессии опухолей, а в
отдельных случаях - их полной резорбции, исчезновения или уменьшения болевых
ощущений, улучшения качества жизни.
5. Лучшие отдаленные результаты после проведения лучевого и химиолучевого
лечения наблюдались у пациентов раком фатерова соска. Медиана выживаемости и 3-
20
летняя выживаемость после ЛТ у этих пациентов составили 19,9 месяцев и 18,9%
соответственно, у пациентов раком поджелудочной железы - 8,8 месяцев и 6,1% и
при раке внепеченочных желчных протоков - 12,1 месяцев и 12,9% соответственно. С
нарастанием стадии заболевания отмечалось ухудшение отдаленных результатов.
Достоверно лучшие отдаленные результаты наблюдаются при полной или частичной
регрессии опухоли. ХЛТ рекомендуется проводить пациентам с более высоким
индексом общего состояния и при регионарном распространении опухоли.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
Для морфологического подтверждения диагноза при раке внепеченочных желчных
протоков и поджелудочной железы, осложненных механической желтухой, необходимо
проводить цитологическое исследование желчи. При трехкратном отрицательном
результате последующие действие таковы: при раке поджелудочной железы 2 этапом
применять чрезкожную пункционную биопсию, при раке внепеченочных желчных
протоков - эндохоледохеальную биопсию. При раке фатерова соска – дуоденобиопсия
является методом выбора.
2.
В зависимости от оснащенности медицинского учреждения у больных РОПБЗ,
осложненным механической желтухой, при проксимальной и центральной обтурациях
желчных
протоков
могут
быть
использованы
чрескожное
наружное,
наружновнутреннее, а при дистальном - чрескожное и эндоскопическое дренирование
желчных протоков.
3.
При планировании проведения лучевой терапии больных раком органов
панкреатобтлиарной зоны, осложненным механической желтухой, чрескожное
наружновнутреннее дренирование является методом выбора.
4.
Лучевое и химиолучевое лечение больных РОПБЗ, осложненным механической
желтухой, целесообразно начинать на 16-18 сутки после устранения холестаза у больных
с субкомпенсированной и на 24-28 - с выраженной печеночной дисфункцией. При
проведении лучевой терапии должны применяться корригирующее инфузионное,
антибактериальное, гепато-, гастропротекторное, антисекреторное симптоматичечкое
лечение, для предупреждения осложнений и уменьшения лучевых реакций, что даст
возможность провести радикальную программу лучевой терапии.
21
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Харченко В.П., Солодкий В.А., Чхиквадзе В.Д., Хмелевский Е.В., Елтышев Н.А.,
Кунда М. А.,. Запиров Г.М, Тазин В.Н., Асмарян А.Г. Диагностика, комбинированное,
комплексное и лучевое лечение рака головки поджелудочной железы.// Вестник
Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2012 .- №12.- С.
2. Асмарян А.Г. Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Елтышев Н.А., Кунда М.А.
Разрешение механической желтухи при опухолях панкреатобилиарной зоны. //
Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. – 2013. - №14.
3.
Асмарян
А.Г.,
Харченко
Н.В.
Лучевая
терапия
неоперабельного
панкреатобилиарного рака. Непосредственные и отдаленные результаты. // Врачаспирант. - 2013. - №5 (60).- С.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ЛТ
лучевая терапия
НАС
наркотические анальгетические средства
ННАС
ненаркотические анальгетические средства
ПХВ
паллиативные хирургические вмешательства
РВЖП
рак внепеченочных желчных протоков
РОД
разовая очаговая доза
РОПБЗ
рак органов панкреатобилиарной зоны
РПЖ
рак поджелудочной железы
РФС
рак фатерова соска
СОД
суммарная очаговая доза
ХЛТ
химиолучевая терапия
ХТ
химиотерапия
ЧНВД
чрескожное наружновнутреннее дренирование
ЧНД
чрескожное наружное дренирование
ЭД
эндоскопическое дренирование
22