VII. РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА. Антигенраспознающие

VII. РАСПОЗНАВАНИЕ АНТИГЕНА.
Антигенраспознающие рецепторы В-клеток.
Рис. 7.1. Строение В-клеточного рецепторного комплекса.
Функцию антигенраспознающих рецепторов В-лимфоцитов выполняют мембраносвязанные иммуноглобулины (преимущественно IgM). Особенностью мембранного IgM является
наличие трансмембранного гидрофобного и цитоплазматического доменов. Такой рецепторный иммуноглобулин либо непосредственно взаимодействует с белковым или корпускулярным антигеном, либо с антигенными детерминантами на поверхности антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, дендритных клеток).
Мембранный иммуноглобулин, провзаимодействовавший с антигеном, не может сам по
себе активировать ответ В-клеток. Его цитоплазматический участок содержит всего несколько аминокислотных остатков, которые не способны реагировать с внутриклеточными
компонентами. Для переноса сигнала с антригенраспознающего рецептора внутрь клетки
имеются специальные белки с длинным хвостовым участком. Находятся они на клеточной поверхности вблизи от мембранного иммуноглобулина. Всего таких белков два – Igα
(CD79α, специфичный к тому или иному изотипу иммуноглобулинов и Igβ (CD79β, общий
для всех изотипов). Помимо передачи сигнала эти белки способствуют выходу мембранного иммуноглобулина на поверхность клетки.
Агрегация мембранных иммуноглобулинов приводит к взаимодействию различных тирозиновых протеинкиназ с Igα и Igβ. Активированные киназы индуцируют каскад реакций, в
результате которых в клетке накапливаются Са2+-зависимые ферменты и происходит
фосфорилирование внутриклеточных белков. Именно они на заключительном этапе
формирования ответа В-клеток активируют связанные с ДНК белки и таким образом инициируют транскрипцию специфических генов.
Т-клеточный рецепторный комплекс.
Рис. 7.2. Строение Т-клеточного антигенраспознающего комплекса.
Каждая α- и β-цепь (или γ- и δ-цепь) в составе Т-клеточного рецептора (ТКР, TCR) имеет
по одному наружному V- и С-домену, трансмембранный сегмент, содержащий положительно зараженные аминокислотные остатки и короткий цитоплазматический «хвост».
Цепи соединены между собой дисульфидной связью, которую образуют их С-домены
вблизи клеточной мембраны. Функцию передачи сигнала выполняют низкомолекулярные
белки, ассоциированные с ТКР, с общим названием CD3. Каждый из полипептидов, входящих в состав CD3, γ, δ и ε, имеют наружный С-домен (подобный иммуноглобулиновым),
трансмембранный сегмент, содержащий отрицательно заряженный аминокислотный
остаток, и длинный цитоплазматический «хвост». Наличие длинного «хвоста» позволяет
им взаимодействовать с цитоплазматическими белками-трансдукторами после получения
антигенного сигнала. В комплекс CD3 входят также димер ζζ, ηη или ζη. Основной домен
этих белков находится в цитоплазме, с белками-трансдукторами взаимодействует головной домен. Заряды трансмембранных сегментов важны для сборки и экспрессии Тклеточного рецепторного комплекса.
Молекулы главного комплекса гистосовместимости.
Установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный
антиген, а его комплекс с белками, контролируемыми главным комплексом гистосовместимости (МНС).
Рис. 7.3. Структура молекул МНС I и II классов.
Методами рентгеноструктурного анализа выяснена структура молекул I и II классов МНС.
Молекула I класса состоит из тяжелой цепи, включающей три домена (α1, α2, α3), и одной
легкой цепи – β2-микроглобулина. Связывание антигенного пептида молекулой I класса
происходит в антигенсвязывающей щели, образованной α-спиральными участками α1- и
α2-доменов.
Молекула II класса представляет собой гетеродимер, состоящий из двух нековалентно
связанных цепей: α и β, каждая из который включает два домена α 1, α2 и β1 и β2 соответственно. Антигенсвязывающая область, также как и у молекул I класса, образована αспиральными участками. Между молекулами I и II классов видно структурное сходство:
однотипная пространственная организация, общее количество доменов, принцип построения антигенсвязывающей области.
Иммуногенные формы антигена для Т-клеточных рецепторов.
Рис. 7.4. Этапы подготовки антигена (вирусных белков) к взаимодействию с молекулами
МНС I класса.
1 этап – разрушение вирусных белков, находящихся в цитозоле, с помощью протеазного
комплекса – протеасомы;
2 этап – транспорт образовавшихся пептидов во внутреннее пространство эндоплазматического ретикулума (ЭПР), с помощью белков ТАР-1 и ТАР-2, образующих гетеродимер
на эндоплазматической мембране;
3 этап – встреча транспортируемых пептидов с молекулами I класса МНС. Молекулы
МНС стабилизированы специальным белком – калнексином. Образовавшийся комплекс
пептид–молекула I класса МНС готов к дальнейшему транспорту к плазматической мембране;
4 этап – завершающий этап процесса. Через аппарат Гольджи комплекс транспортируется к клеточной поверхности. Таким образом вирусный пептид в комплексе с молекулой I
класса МНС становится доступным (иммуногенным) для его распознавания Т-клеточными
антигенраспознающими рецепторами.
Рис. 7.5. Этапы подготовки антигена к взаимодействию с молекулами МНС II класса.
1 этап – поглощение бактерий или их токсинов фагоцитирующей, способной к презентации антигена клеткой и разрушение захваченного материала до отдельных пептидов в
фаголизосомах;
2 этап – во внутреннем пространстве эндоплазматического ретикулума происходит сборка молекул II класса МНС, которые до встречи с пептидом комплексированы со специальным белком, получившим название инвариантной цепи (Ii-цепь). Этот белок защищает
молекулу II класса от случайной встречи с бактериальными пептидами в эндоплазматическом ретикулуме. Комплекс молекулы II класса с инвариантной цепью покидает эндоплазматический ретикулум в составе вакуоли;
3 этап – вакуоль, содержащая комплекс молекулы II класса с инвариантной цепью сливается с фаголизосомой. Кислые протеазы фаголизосом разрушают белок Ii и таким образом снимают запрет на взаимодействие молекул МНС с бактериальными пептидами. Образовавшийся новый комплекс пептид-молекула II класса в составе секреторной вакуоли
перемещается к мембране клетки, где и распознается Т-хелперами.